JP6853782B2 - 新規二環性複素環化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、二環性複素環化合物に関する。より詳細には、本発明は、キヌレニン−アミノ基転移酵素２（Ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ Ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ−ＩＩ：以下、ＫＡＴ−ＩＩと記すこともある）阻害作用を有し、認知障害、神経変性疾患、または統合失調症に対する医薬として有用な新規二環性複素環化合物およびその用途に関する。
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（以下、ＮＭＤＡＲと記すこともある）およびニコチン性アセチルコリン受容体（以下、ｎＡＣｈＲと記すこともある）は、いくつかの認知機能過程に関与していることが知られている。そして、ＮＭＤＡＲまたはｎＡＣｈＲの活性化は、統合失調症、認知症、うつ病、ストレス脆弱性をはじめとするいくつかの精神疾患を改善することが、動物での研究から示されている（ＮＭＤＡＲに関して：非特許文献１参照、ｎＡＣｈＲに関して：非特許文献２および３参照）。
キヌレン酸（ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ ａｃｉｄ；以下、ＫＹＮＡと記すこともある）は、脳内でキヌレニン経路により産生される内在性のトリプトファン代謝物である。トリプトファンがインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）等により代謝されてキヌレニンを生成し、キヌレニンが代謝されてＫＹＮＡを生成する。キヌレニンからＫＹＮＡを生成する反応を触媒する酵素は、４種知られている。すなわち、キヌレニン−アミノ基転移酵素１、２、３、および４である。これらのうち、脳内でのＫＹＮＡ産生に主要な役割を果たしているのはＫＡＴ−ＩＩであり、ＫＡＴ−ＩＩノックアウトマウスにおいて、野生型マウスと比較して海馬におけるＫＹＮＡ濃度が有意に減少することが知られている（非特許文献４参照）。
ＫＹＮＡは、ＮＭＤＡＲおよびニコチン性アセチルコリンα７受容体（以下、α７ｎＡＣｈＲと記すこともある）のアンタゴニストであることが知られている。このため、ＫＹＮＡは、脳内で主としてα７ｎＡＣｈＲを介してＧＡＢＡニューロン、グルタミン酸ニューロンの前シナプス活性制御に、ＮＭＤＡＲを介してグルタミン酸ニューロンの後シナプス活性制御に関与すると考えられている（非特許文献５、６および７参照）。
従って、ＫＡＴ−ＩＩ阻害薬は、脳内ＫＹＮＡ濃度の低下に基づくＮＭＤＡＲおよび／またはｎＡＣｈＲの活性化を通じて統合失調症、注意欠陥／多動性障害、アルツハイマー病、大うつ病等の中枢性疾患の治療に有用であることが期待される。ＫＡＴ−ＩＩおよび／またはＫＹＮＡと認知症、うつ病、またはストレス脆弱性との関連性を記載した文献としては、例えば、以下のものが報告されている。
哺乳類での研究においては、脳内ＫＹＮＡ濃度が増加することにより文脈学習や作業記憶などの認知機能の障害が起きることが確認されており、ＫＹＮＡ濃度の上昇が統合失調症などの認知機能障害に関与する可能性が議論されている（非特許文献８−１０参照）。
Ｒ． Ｓｃｈｗａｒｃｚらは、ＫＹＮＡをげっ歯類の脳内に局所注入することで、その部位におけるドーパミン、アセチルコリン、またはグルタミン酸の放出が抑制されることを示しており、脳内でのＫＹＮＡの生成を減弱させることで統合失調症の認知機能を改善できる可能性が提案されている（ドーパミンに関して：非特許文献１１参照、アセチルコリンに関して：非特許文献１２参照、グルタミン酸に関して：非特許文献１３参照）。
統合失調症患者や双極性障害患者における脳脊髄液中のＫＹＮＡ濃度が、健常ボランティアや精神疾患を有さない患者に比べて、有意に高いことが報告されており、ＫＹＮＡが統合失調症や双極性障害の病態生理学に関与することが支持される結果となっている（統合失調症に関して：非特許文献１４参照、双極性障害に関して：非特許文献１５参照）。
ＫＡＴ−ＩＩ阻害剤を投与すると脳内透析液（ｂｒａｉｎ ｄｉａｌｙｓａｔｅｓ）中のＫＹＮＡ濃度が用量依存的に低下することや、ＫＡＴ−ＩＩ阻害剤がうつ病のモデルの一種である無快楽症モデル（ａｎｈｅｄｏｎｉａ ｍｏｄｅｌ）［慢性軽度ストレス（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｉｌｄ ｓｔｒｅｓｓ）］において活性を有することが報告されており、ＫＡＴ−ＩＩ阻害剤が統合失調症の認知機能や陰性症状に適している可能性が報告されている（非特許文献１６参照）。
自閉症スペクトル障害マウスの一種であるＢＴＢＲマウスでは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに比べて、内側前頭前皮質においてＫＹＮＡ濃度が高くなっていることが報告されている（非特許文献１７参照）。
アルツハイマー病患者の死後脳では、認知症ではない対照群と比較して、被殻（ｐｕｔａｍｅｎ）および尾状核（ｃａｕｄａｔｅ ｎｕｃｌｅｕｓ）においてＫＹＮＡ濃度が有意に高いことが知られている。ＫＹＮＡによるＮＭＤＡＲの阻害がアルツハイマー病患者の記憶障害、学習および認知機能の原因となる可能性が報告されている（非特許文献１８参照）。
虚血性脳血管障害（脳梗塞）患者においては、キヌレニン／トリプトファンの比が大きい患者ほど認知機能が低下していることが報告されており、ＩＤＯ活性上昇に特徴づけられる炎症性の反応と、脳血管性認知症が関連することが示唆されている（非特許文献１９参照）。
ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）感染患者のうちＨＩＶ脳症（ＨＩＶ ｉｎ ｂｒａｉｎ）等のサブグループの死後脳において、前頭皮質でのキヌレン酸の濃度が、対照群に比べて有意に増加していることが報告されている。また、キヌレン酸産生を低下させることが抗認知症薬として役立ち得ることが示唆されている（非特許文献２０参照）。
ＫＡＴ−ＩＩ阻害活性を有する化合物としては、例えば、以下の化合物が報告されている。
Ｒ． Ｓｃｈｗａｒｃｚらは、ＫＡＴ−ＩＩ阻害活性を有する新規キヌレニン誘導体が脳の加齢に関連している認知障害と周産期脳障害の治療に有効であることを開示している（特許文献１参照）。
Ｍ． Ｍ． Ｃｌａｆｆｅｙらや、Ａ． Ｂ． Ｄｏｕｎａｙらは、以下の式で表される化合物が、ＫＡＴ−ＩＩ阻害化合物であり、統合失調症ならびに他の神経変性および／または神経障害に関連する認知欠損の治療に有用であることを開示している（特許文献２−４参照）。
Figure 0006853782
しかしながら、本発明の化合物のような二環性複素環化合物がＫＡＴ−ＩＩ阻害作用を有することは報告されていない。
なお、Ｐｉｃｈｏｔａらは、（Ｓ）−２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを開示しているが、当該化合物が成中間体として用いることができることを開示しているだけであり、ＫＡＴ−ＩＩ阻害作用やその他の薬理活性を有することについては何ら開示していない。また、当該特許文献は、抗菌剤および抗生物質として有用なペプチジルデホルミラーゼ（ＰＤＦ）のインヒビターである新規化合物に関するものであり、ＫＡＴ−ＩＩ阻害作用を有する化合物については何ら記載されていない（特許文献５参照）。
国際公開第１９９５／００４７１４号 国際公開第２０１０／１４６４８８号 国際公開第２０１２／０７３１４３号 国際公開第２０１３／１８６６６６号 国際公開第２００７／０７７１８６号
R. G. M. Morris等「フィロソフィカル・トランザクションズ・オブ・ザ・ロイヤル・ソサイエティ・オブ・ロンドン (Philosophical transactions of the Royal Society of London」 329巻、187-204頁、1990年 E. X. Albuquerque等「フィジオロジカル・レビューズ (Physiological Reviews)」 89巻、73-120頁、2009年 D. S. McGehee「トレンズ・イン・ニューロサイエンシズ (Trends in Neurosciences)」 25巻、171-172頁、2002年 M. C. Potter等「ニューロサイコファーマコロジー (Neuropsychopharmacology)」 35巻、1734-1742頁、2010年 R. Schwarcz等「ネイチャー・レビューズ・ニューロサイエンス (Nature Reviews Neuroscience)」 13巻、465-477頁、2012年 M. Alkondon等「ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス (The Journal of Neuroscience)」 24巻、4635-4648頁、2004年 G. Henderson等「ジャーナル・オブ・フィジオロジー (Journal ofPhysiology)」 430巻、189-212頁、1990年 A. C. Chess等「ビヘイビュラル・ブレイン・リサーチ (Behavioural Brain Research)」 170巻、326-332頁、2006年 A. C. Chess等「シゾフレニア・ブレティン (Schizophrenia Bulletin)」 33巻、797-804頁、2007年 A. C. Chess等「ビヘイビュラル・ブレイン・リサーチ (Behavioural Brain Research)」 201巻、325-331頁、2009年 A. Rassoulpour等「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー (Journal of Neurochemistry)」 93巻、762-765頁、2005年 A. Zmarowski等「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス (European Journal of Neuroscience)」 29巻、529-538頁、2009年 H.-Q. Wu等「ジャーナル・オブ・モレキュラー・ニューロサイエンス (Journal of Molecular Neuroscience)」 40巻、204-210頁、2010年 K. R. Linderholm等「シゾフレニア・ブレティン (Schizophrenia Bulletin)」 38巻、426-432頁、2012年 S. K. Olssona等「バイポーラー・ディスオーダーズ (Bipolar Disorders)」 14巻、719-726頁、2012年 B. Campbell等「アドバンシング・ドラッグ・ディスカバリー・フォー・シゾフレニア(Advancing Drug Discovery for Schizophrenia)」The New York Academy of Sciences 2011年3月9日−11日 （ファイナル・プログラム、17-18頁) S. M. McTighe等「プロス・ワン (PLoS ONE)」 8巻、e62189、2013年 H. Baran等「ジャーナル・オブ・ニューラル・トランスミッション (Journal of Neural Transmission)」 106巻、165-181頁、1999年 A. B. Gold等「ジャーナル・オブ・ニューロインフラメーション(Journal of Neuroinflammation)」 8巻、17、2011年 H. Baran等「インターナショナル・ジャーナル・オブ・トリプトファン・リサーチ (International Journal of Tryptophan Research)」 5巻、49-64頁、2012年
本発明が解決しようとする目的は、ＫＡＴ−ＩＩに対する優れた阻害作用を有する新規化合物、その製造方法、その使用、並びに前記化合物を含有する医薬組成物等を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、優れたＫＡＴ−ＩＩ阻害作用を有する新規二環性複素環化合物を見出し、本願を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0006853782

［式中、環Ａは、置換されていてもよい芳香族基であり、
Ｘ１は、ＣＲ１、または窒素原子であり、
式（Ｉ）における下式：
Figure 0006853782

で示される部分は、以下のＡ）またはＢ）であり、
Ａ）
Figure 0006853782
が、二重結合であって、
Ｘ２が、窒素原子、またはＣＲ２であり、
Ｘ３が、窒素原子、またはＣＲ３である；
Ｂ）
Figure 0006853782
が、単結合であって、
Ｘ２が、ＮＲ２であり、
Ｘ３が、カルボニルである；
Ｘ４は、硫黄原子、酸素原子、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｚ１は、酸素原子、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、または単結合であり（ここで、左端は環Ａとの結合を示し、右端は隣接するカルボニルとの結合を示す。）、
Ｚ２およびＺ３は、一方がＣＨであり他方が窒素原子であるか、共に窒素原子であり、
Ｒ１は、以下の式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、または（ｉ−ｃ）：
Figure 0006853782
で表される基であり、
Ｒ２は、以下の式（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、または（ｉｉ−ｃ）：
Figure 0006853782
で表される基であり、
Ｒ３は、以下の式（ｉｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ｂ）、または（ｉｉｉ−ｃ）：
Figure 0006853782
で表される基であり、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して隣接するＺ２およびＺ３と一緒になって、置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成し、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は互いに結合して隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルカンを形成し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｄは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、シアノ、ハロゲン原子、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ３ｃは、置換されていてもよいアルキル、シアノ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン原子、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ｎは、０または１である。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩［ただし、２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、またはその薬理的に許容し得る塩は除く］に関する。
また、本発明は前記式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）とも記す）、またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者（治療または予防の対象とする個体）に投与することからなるＫＡＴ−ＩＩが関与する各種疾患（例えば、統合失調症）の治療または予防方法に関する。
また、本発明は前記化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる医薬組成物、ならびに当該医薬組成物の製造のための前記化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の使用に関する。
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩は優れたＫＡＴ−ＩＩ阻害作用を奏するため、これを有効成分として含有する医薬組成物は、ＫＡＴ−ＩＩが関与する各種疾患（例えば、統合失調症）の予防または治療のために有用である。
本明細書において用いる各用語の定義は以下の通りである。
用語「アルキル」は、炭素数１−６（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
用語「アルケニル」は、１または２個の炭素−炭素二重結合を有している炭素数２−６（Ｃ２−Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、具体例としては、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
用語「アルキレン」は、炭素数１−６（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状の二価の飽和炭化水素基を意味し、具体例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、ブチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１，１，２，２−テトラメチルエチレン、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
用語「アルキリデン」は、炭素数１−６（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素であって二重結合によって分子の残部と結合する基を意味し、具体例としては、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、３−８員（Ｃ３−Ｃ８）の単環の脂環式飽和炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
用語「シクロアルカン」は、３−８員（Ｃ３−Ｃ８）の単環の脂環式飽和炭化水素を意味し、具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
用語「アリール」は、環構成炭素数６−１１（Ｃ６−Ｃ１１）の単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味し、具体例としては、フェニル等の単環式のアリール；ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル等の一部飽和されていてもよい環構成炭素数９−１１（Ｃ９−Ｃ１１）の二環式のアリールが挙げられる。
用語「アレーン」は、環構成炭素数６−１１（Ｃ６−Ｃ１１）の単環式または二環式の芳香族炭化水素を意味し、具体例としては、ベンゼン等の単環式のアレーン；ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インデン、インダン等の一部飽和されていてもよい環構成炭素数９−１１（Ｃ９−Ｃ１１）の二環式のアレーンが挙げられる。
用語「非芳香族複素環基」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−１２員の単環式もしくは二環式の非芳香族複素環基を意味し、具体例としては、アゼチジニル、ピロリジル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ホモピペリジル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チアゾリジル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１または２個含む４−７員の単環式の非芳香族複素環基；アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクチル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む６−１２員の二環式の非芳香族複素環基が挙げられる。
用語「含窒素非芳香族複素環基」は、少なくとも１個の窒素原子を含む前記非芳香族複素環基を意味し、具体例としては、アゼチジニル、ピロリジル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ホモピペリジル、ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チアゾリジル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクチルが挙げられる。
用語「非芳香族複素環」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−１２員の単環式もしくは二環式の非芳香族複素環を意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、モルホリン、ホモモルホリン、チアゾリジン等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１または２個含む４−７員の単環式の非芳香族複素環；アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクタン等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む６−１２員の二環式の非芳香族複素環が挙げられる。
用語「含窒素非芳香族複素環」は、少なくとも１個の窒素原子を含む前記非芳香族複素環を意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ジヒドロイミダゾール、イミダゾリジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、モルホリン、ホモモルホリン、チアゾリジン、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む５−１１員の単環式または二環式の芳香族複素環基を意味し、具体例としては、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む５−６員の単環式のヘテロアリール；インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、チエノピリジル、チアゾロピリジル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリダジル、チアジアゾロピリジル、チアジアゾロピリミジニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリダジル、トリアゾロピリジル等の一部飽和されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む８−１１員の二環式のヘテロアリールが挙げられる。
用語「含窒素ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素原子を含む前記ヘテロアリールを意味し、具体例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル等の５−６員の単環式の含窒素ヘテロアリール；インドリニル、イソインドリニル、チエノピリジル、チアゾロピリジル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリダジル、チアジアゾロピリジル、チアジアゾロピリミジニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリダジル、トリアゾロピリジル等の一部飽和されていてもよい８−１１員の二環式の含窒素ヘテロアリールが挙げられる。
用語「ヘテロアレーン」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む５−１１員の単環式または二環式の芳香族複素環を意味し、具体例としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む５−６員の単環式のヘテロアレーン；インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾジオキソラン、チエノピリジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピリダジン、チアジアゾロピリジン、チアジアゾロピリミジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピリドピリミジン、ピリミドピリダジン、トリアゾロピリジン等の一部飽和されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む８−１１員の二環式のヘテロアレーンが挙げられる。
用語「含窒素ヘテロアレーン」は、少なくとも１個の窒素原子を含む前記ヘテロアレーンを意味し、具体例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等の５−６員の単環式の含窒素ヘテロアレーン；インドリン、イソインドリン、チエノピリジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピリダジン、チアジアゾロピリジン、チアジアゾロピリミジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピリドピリミジン、ピリミドピリダジン、トリアゾロピリジン等の８−１１員の二環式の含窒素ヘテロアレーンが挙げられる。
用語「芳香族基」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含んでいてもよい５−１１員の単環式または二環式の芳香族基を意味し、具体例としては、前記アリール、ヘテロアリールが挙げられ、より具体的には、フェニル等の単環式のアリール；ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル等の一部飽和されていてもよい環構成炭素数９−１１（Ｃ９−Ｃ１１）の二環式のアリール；ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む５−６員の単環式のヘテロアリール；インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、チエノピリジル、チアゾロピリジル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリダジル、チアジアゾロピリジル、チアジアゾロピリミジニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピリドピリミジニル、ピリミドピリダジル、トリアゾロピリジル等の一部飽和されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む８−１１員の二環式のヘテロアリールが挙げられる。
用語「芳香環」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含んでいてもよい５−１１員の単環式または二環式の芳香環を意味し、具体例としては、前記アレーン、ヘテロアレーンが挙げられ、より具体的には、ベンゼン等の単環式のアレーン；ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インデン、インダン等の一部飽和されていてもよい環構成炭素数９−１１（Ｃ９−Ｃ１１）の二環式のアレーン；ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む５−６員の単環式のヘテロアレーン；インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾジオキソラン、チエノピリジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピリダジン、チアジアゾロピリジン、チアジアゾロピリミジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピリドピリミジン、ピリミドピリダジン、トリアゾロピリジン等の一部飽和されていてもよい炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む８−１１員の二環式のヘテロアレーンが挙げられる。
用語「環」は、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含んでいてもよい５−１１員の単環式または二環式の環を意味し、具体例としては、前記シクロアルカン、アレーン、非芳香族複素環、ヘテロアレーンが挙げられる。
用語「ハロゲン原子」または「ハロゲノ」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
用語「アルコキシ」は、前記炭素数１−６（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに酸素原子が結合した基を意味し、具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
用語「アルコキシフェニル」は、１、２、または３個の前記アルコキシで置換されたフェニルを意味し、具体例としては、メトキシフェニル、ジメトキシフェニルが挙げられる。
用語「ハロゲノアルキル」は、１−７個のハロゲン原子で置換された前記アルキルを意味し、具体例としては、トリフルオロメチルが挙げられる。
用語「アルカノイル」は、前記炭素数１−６（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状のアルキルにカルボニルが結合した炭素数２−７（Ｃ２−Ｃ７）の基を意味し、具体例としては、アセチル、プロパノイル、ブチリル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。
用語「アラルキル」とは、前記環構成炭素数６−１１（Ｃ６−Ｃ１１）の単環式または二環式の芳香族炭化水素基に前記炭素数１−６（Ｃ１−Ｃ６）の直鎖状または分枝鎖状のアルキレンが結合した基を意味し、具体例としては、フェニルメチルが挙げられる。
用語「非芳香族複素環オキシ」は、前記炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−１２員の単環式もしくは二環式の非芳香族複素環基に酸素原子が結合した基を意味し、具体例としては、アゼチジニルオキシ、ピロリジルオキシ、ピラゾリジニルオキシ、ピペリジルオキシ、ホモピペリジルオキシ、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、ジヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロチエニルオキシ、ジヒドロイミダゾリルオキシ、イミダゾリジニルオキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、モルホリニルオキシ、ホモモルホリニルオキシ、チアゾリジルオキシが挙げられる。
用語「治療」は、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対して本発明化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩、またはこれらを有効成分としてなる医薬組成物を投与する行為を意味する。従って、既に病気や疾患や症状を発症した個体に対し、症状等の悪化防止や発作防止や再発防止のために、本発明化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩、またはこれらを有効成分としてなる医薬組成物を投与する行為は「治療」の一態様である。
本明細書において、下式：
Figure 0006853782
で示される部分は、アミンオキシドを意味し、下式：
Figure 0006853782
で示される部分構造と同一意味を有する。
本明細書において用いる各略号は、別段の定義がない限り、以下の意味を有する。
Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｄ： 重水素（２Ｈ）
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ塩酸塩： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＡＴＵ： Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ一水和物： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ： メタクロロ過安息香酸
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）： ２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
以下に、前記式（Ｉ）で表される化合物中の各記号について、具体例を示しつつ説明する。
環Ａで示される「置換されていてもよい芳香族基」における芳香族基は、前記で定義された通りであり、その具体例としては、アリール、またはヘテロアリールが挙げられる。好ましいアリール、またはヘテロアリールとしては、フェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジル、インドリニル、テトラヒドロキノリル、チエノピリジル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソラニル、またはトリアゾロピリジルが挙げられ、この内、フェニル、またはインダニルがより好ましく、フェニルがとりわけ好ましい。
Ｘ１は、前記で定義された通りであり、この内、ＣＲ１が好ましい。
Ｘ４は、前記で定義された通りであり、この内、硫黄原子、または−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。
Ｚ１は、前記で定義された通りであり、この内、酸素原子、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｏ−が好ましく、酸素原子、または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−ＮＨ−がより好ましい。
Ｚ２およびＺ３は、前記で定義された通りであり、好ましくは、一方がＣＨであり他方が窒素原子である。
Ｒ４またはＲ５が「置換されていてもよいアルキル」である場合、当該基のアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
Ｒ４またはＲ５が「置換されていてもよいシクロアルキル」である場合、当該基のシクロアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、より好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
Ｒ４およびＲ５が互いに結合して隣接するＺ２およびＺ３と一緒になって「置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環」を形成する場合、当該基の含窒素非芳香族複素環部分は前記で定義された通りであり、この内、炭素原子以外に、少なくとも１個の窒素原子を含む、酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−１２員の単環式もしくは二環式の非芳香族複素環基が好ましく、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チアゾリジン、またはアザビシクロ［３．１．０］ヘキサンがより好ましく、ピロリジン、またはチアゾリジンがとりわけ好ましく、ピロリジンが最も好ましい。
Ｒ６またはＲ７が「置換されていてもよいアルキル」である場合、当該基のアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
Ｒ６またはＲ７が「置換されていてもよいシクロアルキル」である場合、当該基のシクロアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、より好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
Ｒ６またはＲ７の好ましい例としては、水素原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ６シクロアルキルが挙げられ、より好ましくは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
Ｒ６およびＲ７が互いに結合して隣接する炭素原子と一緒になって「置換されていてもよいシクロアルカン」を形成する場合、当該基のシクロアルカン部分は前記で定義された通りであり、この内、Ｃ３−Ｃ８シクロアルカンが好ましく、より好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルカンである。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄが「置換されていてもよいアルキル」である場合、当該基のアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄが「置換されていてもよいシクロアルキル」である場合、当該基のシクロアルキル部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、より好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄが「置換されていてもよいアリール」である場合、当該基のアリール部分は前記で定義された通りであり、好ましくはフェニルである。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄが「置換されていてもよい非芳香族複素環基」である場合、当該基の非芳香族複素環基部分は前記で定義された通りであり、好ましくは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む４−１２員の単環式もしくは二環式の非芳香族複素環基が挙げられる。この内、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、またはオキサアザビシクロ［３．２．１］オクチルがより好ましく、アゼチジニル、ピロリジル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、またはオキサアザビシクロ［３．２．１］オクチルがとりわけ好ましい。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄが「置換されていてもよいヘテロアリール」である場合、当該基のヘテロアリール部分は前記で定義された通りであり、好ましくは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を１−４個含む５−６員の単環式が挙げられる。この内、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、またはピリミジニルより好ましく、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはピリジルがとりわけ好ましい。
Ｒ３ｃが「置換されていてもよいアルコキシ」である場合、当該基のアルコキシ部分は前記で定義された通りであり、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシである。
Ｒ１ａの好ましい例としては、水素原子、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン原子、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよいヘテロアリールが挙げられる。この内、水素原子、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン原子、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、または置換されていてもよいヘテロアリールであって、ピラゾリル、トリアゾリル、およびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールがより好ましい。この内、水素原子；１または２個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ハロゲン原子、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン原子；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；１、２、または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル；テトラヒドロピラニル；１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいピラゾリル；トリアゾリル；またはピリジルがさらに好ましい。
Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃの好ましい例としては、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキルが挙げられる。この内、Ｃ１−Ｃ６アルキルがより好ましい。
Ｒ１ｄの好ましい例としては、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基が挙げられる。この内、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいテトラヒドロピラニルがより好ましい。この内、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはテトラヒドロピラニルがさらに好ましい。
Ｒ２ａの好ましい例としては、水素原子、置換されていてもよいアルキル、シアノ、ハロゲン原子、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよいヘテロアリールが挙げられる。この内、水素原子、置換されていてもよいアルキル、シアノ、ハロゲン原子、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい非芳香族複素環基であって、オキセタニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基、または置換されていてもよいヘテロアリールであって、ピラゾリル、イミダゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選ばれるヘテロアリールがより好ましい。この内、水素原子；シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン原子、ピペリジニル、および１個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルからなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；シアノ；ハロゲン原子；１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；フェニル；１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいオキセタニル；１、２、または３個のシアノで置換されていてもよいテトラヒドロピラニル；１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいピラゾリル；１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル；または１個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリルがさらに好ましい。
Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃの好ましい例としては、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキルが挙げられる。この内、Ｃ１−Ｃ６アルキルがより好ましい。
Ｒ２ｄの好ましい例としては、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基が挙げられる。この内、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいオキセタニルがより好ましい。この内、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはオキセタニルがさらに好ましい。
Ｒ３ａの好ましい例としては、水素原子、置換されていてもよいアルキル、シアノ、ハロゲン原子、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよいヘテロアリールが挙げられる。この内、水素原子、置換されていてもよいアルキル、シアノ、ハロゲン原子、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環基であって、アゼチジニル、ピロリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、およびオキサアザビシクロ［３．２．１］オクチルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基、または置換されていてもよいヘテロアリールであって、オキサジアゾリル、およびピリジルからなる群から選ばれるヘテロアリールがより好ましい。この内、水素原子；シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；シアノ；ハロゲン原子；１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；アゼチジニル；ピロリジル；テトラヒドロピラニル；１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいモルホリニル；ホモモルホリニル；オキサアザビシクロ［３．２．１］オクチル；１個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリル；またはピリジルがさらに好ましい。
Ｒ３ｂの好ましい例としては、水素原子、または置換されていてもよいアルキルが挙げられる。この内、水素原子；または１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルがより好ましい。
Ｒ３ｃの好ましい例としては、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシが挙げられる。この内、１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；またはＣ１−Ｃ６アルコキシがより好ましい。
Ｒ３ｄの好ましい例としては、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよい非芳香族複素環基が挙げられる。この内、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であって、アゼチジニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基がより好ましい。この内、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン原子、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；フェニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいアゼチジニル；またはテトラヒドロピラニルがさらに好ましい。
前記した式（Ｉ）中の各記号または各記号の組合せで定義される「環」または「基」が、「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい芳香族基」、「置換されていてもよいアルコキシ」」、「置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環」または「置換されていてもよいシクロアルカン」である場合、これらの「環」または「基」は非置換であるか、或いはそれぞれの「環」または「基」の置換可能な位置に１個以上の同一または異なる置換基を有する。前記「環」または「基」が置換基を有する場合、その数は、好ましくは１−７個、より好ましくは１、２、または３個である。
前記した「環」または「基」の置換基としては、特に指定のない限り、
（１）１または２個のアルキルで置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、および、１、２もしくは３個のアルコキシで置換されていてもよいフェニル、からなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいアルキル（好ましくは、１または２個のアルキルで置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、および、１、２もしくは３個のアルコキシで置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる同一または異なる１、２または３個の基で置換されていてもよいアルキル）；
（２）シアノ；
（３）アルコキシカルボニル；
（４）アルキリデン；
（５）アルキル、アルコキシアルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシカルボニルおよびフェニルアルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ；
（６）ヒドロキシ；
（７）１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ（好ましくは、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ）；
（８）アルカノイルオキシ；
（９）非芳香族複素環オキシ（好ましくは、テトラヒドロピラニルオキシ）；
（１０）オキソ；
（１１）アルキルスルホニル；
（１２）フェニルスルホニル；
（１３）ハロゲン原子；
（１４）シクロアルキル；
（１５）１、２または３個のアルコキシで置換されていてもよいアリール（好ましくは、１、２または３個のアルコキシで置換されていてもよいフェニル）；
（１６）アルキル、アルコキシカルボニルおよびアルコキシからなる群から選ばれる同一または異なる１、２または３個の基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、アルキル、アルコキシカルボニルおよびアルコキシからなる群から選ばれる同一または異なる１、２または３個の基で置換されていてもよい非芳香族複素環基であって、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基）；または
（１７）アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（好ましくは、１個のアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリル、ピリジル、または、１もしくは２個のオキソで置換されていてもよいイソインドリニル）が挙げられる。これらの内、より好ましくは、
（１）アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいアルキル（好ましくは、アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる同一または異なる１、２または３個の基で置換されていてもよいアルキル）；
（２）シアノ；
（３）アルコキシカルボニル；
（４）１または２個のアルキルで置換されていてもよいアミノ；
（５）ヒドロキシ；
（６）アルコキシ；
（７）非芳香族複素環オキシ（好ましくは、テトラヒドロピラニルオキシ）；
（８）オキソ；
（９）ハロゲン原子；
（１０）シクロアルキル；
（１１）非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基）；または
（１２）１または２個のアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール（好ましくは、１個のアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリル、またはピリジル）が挙げられる。
以下に、前記した各記号または各記号の組合せで定義される「環」または「基」における置換基を、より具体的に説明する。
環Ａ（置換されていてもよい芳香族基）における好ましい置換基としては、
（１）ハロゲン原子、１または２個のアルキルで置換されていてもよいアミノ、および、アルコキシからなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいアルキル（好ましくはハロゲン原子、１または２個のアルキルで置換されていてもよいアミノ、および、アルコキシからなる群から選ばれる同一または異なる１、２または３個の基で置換されていてもよいアルキル）；
（２）シアノ；
（３）ハロゲン原子；
（４）１または２個のアルキルで置換されていてもよいアミノ；または
（５）１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ（好ましくは１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ）が挙げられる。
上記の内、より好ましい置換基としては、（１）１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、（２）シアノ、または（３）ハロゲン原子が挙げられる。
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルキル」である場合、ならびにＲ４およびＲ５が互いに結合して隣接するＺ２およびＺ３と一緒になって「置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環」を形成する場合、当該基または環上の好ましい置換基としては、それぞれ、
（１）ヘテロアリール（好ましくは、ピリジル）；
（２）ハロゲン原子；
（３）アルコキシカルボニルおよびフェニルアルコキシカルボニルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ；または
（４）アルコキシが挙げられる。
これらの内、（１）ピリジル、（２）アルコキシ、または（３）ハロゲン原子がより好ましい。
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ「置換されていてもよいアルキル」、または「置換されていてもよいシクロアルキル」である場合、ならびに、Ｒ６およびＲ７が互いに結合して隣接する炭素原子と一緒になって「置換されていてもよいシクロアルカン」を形成する場合、当該基または環上の好ましい置換基としては、それぞれ、ハロゲン原子、またはアルコキシが挙げられる。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが、それぞれ「置換されていてもよいアルキル」である場合、ならびに、Ｒ３ｃが「置換されていてもよいアルコキシ」である場合、当該基の好ましい置換基としては、特に指定のない限り、それぞれ、
（１）シアノ；
（２）アルコキシカルボニル；
（３）アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシアルキルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ；
（４）ヒドロキシ；
（５）１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ（好ましくは、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ）；
（６）アルカノイルオキシ；
（７）非芳香族複素環オキシ（好ましくは、テトラヒドロピラニルオキシ）；
（８）オキソ；
（９）アルキルスルホニル；
（１０）フェニルスルホニル；
（１１）ハロゲン原子；
（１２）シクロアルキル；
（１３）１、２または３個のアルコキシで置換されていてもよいアリール（好ましくは、１、２または３個のアルコキシで置換されていてもよいフェニル）；
（１４）１、２または３個のアルコキシで置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、１、２または３個のアルコキシで置換されていてもよい非芳香族複素環基であって、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基）；または
（１５）アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（好ましくは、１個のアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリル、ピリジル、または、１もしくは２個のオキソで置換されていてもよいイソインドリニル）が挙げられる。これらの内、より好ましくは、
（１）シアノ；
（２）アルコキシカルボニル；
（３）１または２個のアルキルで置換されていてもよいアミノ；
（４）ヒドロキシ；
（５）アルコキシ；
（６）非芳香族複素環オキシ（好ましくは、テトラヒドロピラニルオキシ）；
（７）オキソ；
（８）ハロゲン原子；
（９）シクロアルキル；
（１０）非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基）；または
（１１）１または２個のアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール（好ましくは、１個のアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリル、またはピリジル）が挙げられる。
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが、それぞれ「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、または「置換されていてもよいヘテロアリール」である場合、当該基の好ましい置換基としては、特に指定のない限り、それぞれ、
（１）１もしくは２個のアルキルで置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、および、１、２もしくは３個のアルコキシで置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる同一または異なる１−７個の基で置換されていてもよいアルキル（好ましくは、１もしくは２個のアルキルで置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン原子、および、１、２もしくは３個のアルコキシで置換されていてもよいフェニルからなる群から選ばれる同一または異なる１、２または３個の基で置換されていてもよいアルキル）；
（２）シアノ；
（３）アルコキシカルボニル；
（４）アルキル、アルコキシアルキル、ハロゲノアルキルおよびアルコキシカルボニルからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいアミノ；
（５）ヒドロキシ；
（６）１−７個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ（好ましくは、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ）；
（７）アルカノイルオキシ；
（８）非芳香族複素環オキシ（好ましくは、テトラヒドロピラニルオキシ）；
（９）オキソ；
（１０）アルキルスルホニル；
（１１）フェニルスルホニル；
（１２）ハロゲン原子；
（１３）シクロアルキル；
（１４）１、２または３個のアルコキシで置換されていてもよいアリール（好ましくは、１、２または３個のアルコキシで置換されていてもよいフェニル）；
（１５）１、２または３個のアルコキシで置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、１、２または３個のアルコキシで置換されていてもよい非芳香族複素環基であって、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基）；または
（１６）アルキルおよびオキソからなる群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいヘテロアリール（好ましくは、１個のアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリル、ピリジル、または、１もしくは２個のオキソで置換されていてもよいイソインドリニル）が挙げられる。これらの内、より好ましくは、
（１）１、２または３個のアルコキシで置換されていてもよいアルキル；
（２）シアノ；
（３）アルコキシカルボニル；
（４）１または２個のアルキルで置換されていてもよいアミノ；
（５）ヒドロキシ；
（６）アルコキシ；
（７）非芳香族複素環オキシ（好ましくは、テトラヒドロピラニルオキシ）；
（８）オキソ；
（９）ハロゲン原子；
（１０）シクロアルキル；
（１１）非芳香族複素環基（好ましくは、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルからなる群から選ばれる非芳香族複素環基）；または
（１２）１または２個のアルキルで置換されていてもよいヘテロアリール（好ましくは、１個のアルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリル、またはピリジル）が挙げられる。
本発明の一つの実施態様（以下、実施態様Ａと略記する場合がある）としては、前記式（Ｉ）におけるＸ４が硫黄原子である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
本発明の他の実施態様（以下、実施態様Ｂと略記する場合がある）としては、前記式（Ｉ）におけるＸ４が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
上記実施態様Ａ、Ｂを含む本発明の好ましい実施態様（以下、実施態様Ｃと略記することがある）を具体的に示せば、前記式（Ｉ）における下式：
Figure 0006853782
で示される部分（以下、部分構造Ａと略記する場合がある）が、下式（ｉｖ−ａ）、（ｉｖ−ｂ）、（ｉｖ−ｃ）、（ｉｖ−ｄ）、または（ｉｖ−ｅ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される基である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
前記実施態様Ｃの化合物の内、部分構造Ａが、下式（ｉｖ−ａ１）、（ｉｖ−ｂ）、または（ｉｖ−ｃ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される基である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩がより好ましい。
上記実施態様Ａ、Ｂを含む本発明の他の実施態様（以下、実施態様Ｄと略記する場合がある）としては、部分構造Ａが、上記式（ｉｖ−ａ）で表される基である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
前記実施態様Ｄの化合物の内、部分構造Ａが、下式（ｉｖ−ａ１）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される基である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩がより好ましい。
上記実施態様Ａ、Ｂを含む本発明の他の実施態様（以下、実施態様Ｅと略記する場合がある）としては、部分構造Ａが、下式（ｉｖ−ｂ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される基である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
上記実施態様Ａ、Ｂを含む本発明のさらに他の実施態様（以下、実施態様Ｆと略記する場合がある）としては、部分構造Ａが、上記式（ｉｖ−ｃ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される基である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
上記実施態様Ａ、Ｂを含む本発明の他の実施態様（以下、実施態様Ｇと略記する場合がある）としては、部分構造Ａが、上記式（ｉｖ−ｄ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される基である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
上記実施態様Ａ、Ｂを含む本発明のさらに他の実施態様（以下、実施態様Ｈと略記する場合がある）としては、部分構造Ａが、上記式（ｉｖ−ｅ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される基である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
前記実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈを含む本発明の好ましい実施態様（以下、実施態様Ｊと略記することがある）を具体的に示せば、前記式（Ｉ）における下式：
Figure 0006853782
で示される部分（以下、部分構造Ｂということがある）が、下式（ｖ−ａ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
実施態様Ｊの化合物においては、Ｒ４およびＲ５が互いに結合して隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成する化合物がより好ましい。この内、置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環としては、１、２、または３個のハロゲン原子で置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環であって、ピロリジン、およびチアゾリジンからなる群から選ばれる含窒素非芳香族複素環がとりわけ好ましい。
実施態様Ｊの他の化合物としては、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および単環式のヘテロアリール（例えばピリジル）からなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいアルキル；または（ｂ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである化合物が挙げられる。
前記実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈを含む本発明の他の好ましい実施態様（以下、実施態様Ｋと略記することがある）を具体的に示せば、前記式（Ｉ）における
部分構造Ｂが、下式（ｖ−ａ１）：
Figure 0006853782
［式中、Ｚ４は、ＣＨ２、ＣＦ２、または硫黄原子である。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
実施態様Ｋの化合物においては、Ｚ４がＣＨ２である化合物がより好ましい。
前記実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈを含む本発明の好ましい実施態様（以下、実施態様Ｌと略記することがある）を具体的に示せば、前記式（Ｉ）における部分構造Ｂが、下式（ｖ−ａ２）：
Figure 0006853782
で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
前記実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈを含む本発明の他の好ましい実施態様（以下、実施態様Ｍと略記することがある）を具体的に示せば、前記式（Ｉ）における部分構造Ｂが、下式（ｖ−ａ３）：
Figure 0006853782
で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
前記実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈを含む本発明の他の好ましい実施態様（以下、実施態様Ｎと略記することがある）を具体的に示せば、前記式（Ｉ）における部分構造Ｂが、下式（ｖ−ａ４）：
Figure 0006853782
で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
前記実施態様Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎを含む本発明の好ましい実施態様（以下、実施態様Ｏと略記することがある）としては、Ｚ１が−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−ＮＨ−である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
実施態様Ｏの化合物の内、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、水素原子、またはアルキルであるか、あるいは、Ｒ６およびＲ７が互いに結合して隣接する炭素原子と一緒になってシクロアルカンを形成する化合物がより好ましい。
前記実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈを含む本発明のさらに他の好ましい実施態様（以下、実施態様Ｐと略記することがある）を具体的に示せば、前記式（Ｉ）における部分構造Ｂが、下式（ｖ−ｂ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
前記実施態様Ｐの化合物の内、Ｒ４およびＲ５が互いに結合して隣接する窒素原子および炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成する化合物がより好ましく、Ｒ４およびＲ５が互いに結合して隣接する窒素原子および炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいピロリジンを形成する化合物がとりわけ好ましい。
実施態様Ｐの化合物の内、さらに、Ｚ１が、酸素原子、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−ＮＨ−、である化合物がより好ましい。
前記実施態様Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐを含む本発明の好ましい実施態様を具体的に示せば、環Ａが、式（ｖｉ）：
Figure 0006853782
で表される基であり、
ここで、環Ａ−１は、Ｃ６−Ｃ１１の単環式もしくは二環式のアリールであり、
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、シアノ、またはハロゲン原子であり、
Ｒ１が、以下の式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、または（ｉ−ｃ）：
Figure 0006853782
で表される基であり、
Ｒ１ａが、（ａ）水素原子；（ｂ）アミノ（該アミノは１または２個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、単環式の非芳香族複素環オキシ、ハロゲン原子、および単環式の非芳香族複素環基からなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）ハロゲン原子；（ｄ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（ｅ）１、２、または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル；（ｆ）単環式の非芳香族複素環基；または（ｇ）１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ１ｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１ｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１ｄが、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（ｂ）単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒ２が、以下の式（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、または（ｉｉ−ｃ）：
Figure 0006853782
で表される基であり、
Ｒ２ａが、（ａ）水素原子；（ｂ）シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ（該アミノは、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン原子、単環式の非芳香族複素環基、および単環式のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）シアノ；（ｄ）ハロゲン原子；（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（該アルキルは、１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；（ｆ）フェニル；（ｇ）シアノ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基；または（ｈ）１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ２ｂが、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２ｃが、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２ｄが、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（ｂ）単環式の非芳香族複素環基であり、
Ｒ３が、以下の式（ｉｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ｂ）、または（ｉｉｉ−ｃ）：
Figure 0006853782
で表される基であり、
Ｒ３ａが、（ａ）水素原子；（ｂ）シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）シアノ；（ｄ）ハロゲン原子；（ｅ）１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；（ｆ）１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい単環式または二環式の非芳香族複素環基；または（ｇ）１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい単環式のヘテロアリールであり、
Ｒ３ｂが、（ａ）水素原子；または（ｂ）１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３ｃが、（ａ）１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；または（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３ｄが、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン原子、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（ｃ）フェニル；または（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基である化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の具体例を非限定的に例示すれば、後記実施例に記載された化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。これらの内、好ましい化合物またはその薬理的に許容し得る塩としては、例えば、
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド （実施例１０）；
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド （実施例１８）；
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（７−エトキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド （実施例１９）；
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（７−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド （実施例２３）；
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−（１−メチルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド （実施例３１）；
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−［Ｎ’−（７−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−メチルアミノ］プロピオンアミド （実施例３６）；
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［６−（２−シアノプロパン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド （実施例１１３）；
（Ｒ）−１−［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−カルボキサミド （実施例１４８）；および
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（６−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド （実施例１９２）からなる群から選ばれる化合物、またはその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）は、互変異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）は、エナンチオマー、ジアステレオマー等の立体異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）は、互変異性体や立体異性体の混合物またはそれぞれ純粋なもしくは実質的に純粋な異性体を包含する。
化合物（Ｉ）がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態で得られる場合、これらをこの技術分野で慣用の方法、例えば、クロマトグラフィー、分別結晶法で分離することができる。
本発明は、１個または複数の原子が１個または複数の同位体で置換された化合物（Ｉ）を包含する。同位体としては、例えば、２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃが挙げられる。
化合物（Ｉ）の薬理的に許容し得る塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；マグネシウム、カルシウム等の第２族金属塩；アルミニウムまたは亜鉛との塩；アンモニア、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチル−グルコサミン、トリエタノールアミン、デヒドロアビエチルアミン等のアミンとの塩；塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
さらに、化合物（Ｉ）の薬理的に許容し得る塩には、化合物（Ｉ）の分子内塩、水和物、溶媒和物を包含する。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は優れたＫＡＴ−ＩＩ阻害活性を有する。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を含有する医薬組成物は、ＫＡＴ−ＩＩ活性の阻害により病態の改善が見込まれる疾患または症状（例えば、認知症、うつ病、ストレス脆弱性）の治療または予防のために有用である。このような疾患または症状として、より具体的には、例えば、統合失調症、双極性障害、注意欠陥／多動性障害、アルツハイマー病、大うつ病、自閉症、脳血管性認知症、ＨＩＶ脳症、加齢に伴う認知機能障害が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を含有する医薬組成物は、統合失調症、注意欠陥／多動性障害、アルツハイマー病、または大うつ病の治療または予防のために有用であり、とりわけ統合失調症の治療または予防のために有用である。
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者（治療または予防の対象とする個体）に投与する治療または予防方法も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。
また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の、ＫＡＴ−ＩＩ阻害作用を有する医薬の製造のための使用も、前記目的に適用され、本発明に含まれる。
本発明によれば、化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、以下の方法で製造することができるが、これに限定されるものではない。
以下に述べる化合物（Ｉ）の各製造工程において、化合物に含まれる官能基の保護が必要な場合には、慣用の方法により、官能基を適宜保護することができる。保護基およびそれらの使用の一般的な記述は、T.W.Greeneら、“Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, New York, 2006に記載されている。保護基は、慣用の方法を用いて、その後の工程で除去し得る。
［化合物（Ｉ）の製造］
化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉ−ａ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物と、式（ＩＩＩ−ａ）：
Figure 0006853782
［式中、Ｇ１は、脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物を、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
Ｇ１で表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素原子等）、置換されていてもよいアリールオキシ（メトキシフェニルオキシ等）が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等のアミンが挙げられる。
溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリル；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は０〜１５０℃、好ましくは２０〜９０℃で実施することができる。
化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉ−ｂ）：
Figure 0006853782
［式中、Ｇ２は、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、または単結合を示し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、前記化合物（ＩＩ）と式（ＩＩＩ−ｂ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物を、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等のアミンが挙げられる。
溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素が挙げられる。
本反応は０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃で実施することができる。
あるいは、化合物（Ｉ−ｂ）は、以下に記載する方法にしたがって、前記化合物（ＩＩ）から製造することができる。化合物（ＩＩ）をカルボニル化剤と反応させて反応性中間体を得る。さらに、当該反応性中間体を式（ＩＩＩ−ｃ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物と反応させることにより化合物（Ｉ−ｂ）を製造することができる。
化合物（ＩＩ）とカルボニル化剤の反応は、溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
カルボニル化剤としては、例えば、トリホスゲン、ホスゲン、カルボニルジイミダゾールが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミンが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられる。本反応は−２０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
得られた反応性中間体と化合物（ＩＩＩ−ｃ）の反応は、溶媒中、塩基の存在下に実施することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン等のアミンが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素が挙げられる。本反応は０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃で実施することができる。
化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉ−ｃ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 0006853782
［式中、Ｇ３は脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物を、溶媒中、硫化剤の存在下に反応させることにより製造することができる。
Ｇ３で示される脱離基としては、例えば、臭素原子等のハロゲン原子が挙げられる。硫化剤としては、例えば、ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ：２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル、ヘキサメチルリン酸トリアミドが挙げられる。
本反応は５０〜１８０℃、好ましくは１００〜１８０℃で実施することができる。
化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉ−ｇ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物は、式（ＸＩ）：
Figure 0006853782
［式中、Ｅ１は、脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物と、式（ＸＩＩ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物を、溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下に反応させることで製造することができる。
Ｅ１で表される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（臭素原子等）、置換されていてもよいアルキルスルフィニル（メチルスルフィニル、ベンジルスルフィニル等）、置換されていてもよいアルキルスルホニル（メチルスルホニル、ベンジルスルホニル等）が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；ピリジン等のアミン；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は６０℃〜１８０℃、好ましくは１００℃〜１５０℃で実施することができる。
化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉ−ｈ）：
Figure 0006853782
［式中、Ｅ２は、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、または単結合を示し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、以下に記載する方法にしたがって、前記化合物（ＸＩ）から製造することができる。
化合物（ＸＩ）と式（ＸＩＩＩ−ａ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物を反応させ式（ＸＩＶ−ａ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物を得る。この化合物（ＸＩＶ−ａ）を、式（ＸＶ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物と反応させることにより化合物（Ｉ−ｈ）を製造することができる。
化合物（ＸＩＶ−ａ）は、前記、化合物（Ｉ−ｇ）を化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩ）から製造する方法と同様に、化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩＩ−ａ）を反応させることで製造することができる。
化合物（Ｉ−ｈ）は、化合物（ＸＩＶ−ａ）と化合物（ＸＶ）を、溶媒中、活性化剤の存在下または非存在下、縮合剤の存在下、塩基の存在下に反応させることで製造することができる。
縮合剤としては、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ一水和物）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミンが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン
等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は０℃〜８０℃、好ましくは１０〜４０℃で実施することができる。
あるいは、化合物（Ｉ−ｈ）は、以下に記載する方法にしたがって、前記化合物（ＸＩ）から製造することができる。
化合物（ＸＩ）と式（ＸＩＩＩ−ｂ）：
Figure 0006853782
［式中、Ｅ３はカルボン酸の保護基を示し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物を反応させ、式（ＸＩＶ−ｂ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物を得る。この化合物（ＸＩＶ−ｂ）のＥ３を除去することで、化合物（ＸＩＶ−ａ）を得る。これを前記化合物（ＸＶ）と反応させることにより化合物（Ｉ−ｈ）を製造することができる。
Ｅ３で表される保護基としては、例えば、置換されていてもよいアルキル（ｔｅｒｔ−ブチル等）が挙げられる。
化合物（ＸＩＶ−ｂ）は、前記、化合物（Ｉ−ｇ）を化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩ）から製造する方法と同様に、化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩＩ−ｂ）を反応させることにより製造することができる。
化合物（ＸＩＶ−ａ）は、化合物（ＸＩＶ−ｂ）のＥ３の種類に応じて、酸処理、塩基処理等の慣用の方法を用いることで製造することができる。
例えば、Ｅ３がｔｅｒｔ−ブチルである化合物（ＸＩＶ−ｂ）の脱保護反応は、溶媒中、酸の存在下に実施することができる。
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩化水素が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素が挙げられる。本反応は０℃〜１００℃で実施することができる。
化合物（Ｉ−ｈ）は、前記のとおり、化合物（ＸＩＶ−ａ）と化合物（ＸＶ）を、溶媒中、活性化剤の存在下または非存在下、縮合剤の存在下、塩基の存在下に反応させることで製造することができる。
また、上記製法で製造された化合物（Ｉ）について、慣用の方法により置換基の相互変換を行なってもよい。置換基の相互変換の方法として、具体的には、以下の方法１〜３８が挙げられる。
これらの方法は、化合物（Ｉ）を製造する間に得られた中間体化合物についても適用することができる。
方法１：
置換基として置換されていてもよいアミノ、基の結合手が窒素原子である置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基、または基の結合手が窒素原子である置換されていてもよい含窒素ヘテロアリールを有する化合物（Ｉ）は、例えば、置換基としてハロゲン原子（塩素原子等）を有する対応化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、アセトニトリル等のアルキルニトリル）中、塩基（例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属）の存在下に、対応する置換されていてもよいアミン、置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基、または置換されていてもよい含窒素ヘテロアレーンと反応させて、アミノ化することにより製造することができる。
方法２：
炭素−炭素二重結合を有する化合物（Ｉ）を、水素雰囲気下に、溶媒（例えば、エタノール等のアルキルアルコール）中、パラジウム炭素の存在下に接触還元することにより、当該部分が炭素−炭素単結合の化合物（Ｉ）を製造することができる。
方法３：
置換基としてＮＨを有する化合物（Ｉ）は、アルコキシフェニルメチル基で置換された窒素原子を有する化合物（Ｉ）を、溶媒中、酸の存在下に、水素化剤の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸が挙げられる。水素化剤としては、例えば、トリエチルシラン等のトリアルキルシランが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、溶媒量の上記酸、溶媒量の上記トリアルキルシラン、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
方法４：
Ｒ１ａ、Ｒ２ａまたはＲ３ａがハロゲン原子である化合物（Ｉ）は、Ｒ１ａ、Ｒ２ａまたはＲ３ａが水素原子である化合物（Ｉ）を、溶媒中、ハロゲン化剤の存在下に反応させることにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、対応するＮ−ハロゲノスクシンイミドが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミドが挙げられる。
方法５：
Ｒ１ａが置換されていてもよいピラゾリルである化合物（Ｉ）は、Ｒ１ａがヒドラジノである化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、エタノール等のアルキルアルコール、水、またはこれらの混合溶媒）中、対応する１，３−ジオキシプロパン化合物またはそのテトラアルコキシアセタール誘導体の存在下、酸（例えば、塩化水素等の無機酸）の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
方法６：
置換基として置換されていてもよいシクロプロパンを有する化合物（Ｉ）は、置換基として対応する置換されていてもよいアルケニルである化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、トルエン等の芳香族炭化水素）中、ヨウ化メチレンの存在下、ジエチル亜鉛の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法７：
置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてアルカノイルオキシを有する化合物（Ｉ）を慣用の方法により加水分解することにより製造することができる。
加水分解は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水、またはこれらの併用）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド）存在下に、置換基としてアルカノイルオキシを有する化合物（Ｉ）を反応させることにより実施することができる。
方法８：
置換基としてヒドロキシメチルを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてアルコキシカルボニルを有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法９：
置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてメトキシを有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、塩化メチレン等のハロゲノ炭化水素）中、三臭化ホウ素の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法１０：
置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてハロゲン（例えば、フッ素原子）を有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、アセトニトリル等のアルキルニトリル、水、またはこれらの混合溶媒）中、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属）の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法１１：
置換基としてオキソを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素）中、酸化剤（例えば、二酸化マンガン）の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法１２：
置換基として置換されていてもよいアルコキシを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド）中、対応する置換されていてもよいアルキルハライド（例えば、ヨウ化アルキル）存在下、塩基（例えば、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属）の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法１３：
置換基として置換されていてもよいアルコキシを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子）を有する化合物（Ｉ）を、溶媒量の対応する置換されていてもよいアルキルアルコール存在下、塩基（例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、対応するナトリウムアルコキシド等のアルカリ金属アルコキシド）の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法１４：
置換基として置換されていてもよいアリールオキシを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてハロゲン原子（例えば、塩素原子）を有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド）中、対応する置換されていてもよいヒドロキシアレーン存在下、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法１５：
置換基として置換されていてもよいアミノを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてハロゲン原子（例えば、塩素原子）を有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、アセトニトリル等のアルキルニトリル）中、対応する置換されていてもよいアミンの存在下、塩基（例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属）の存在下、添加剤（例えば、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属）の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
方法１６：
置換基として置換されていてもよいアミノ、基の結合手が窒素原子である置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基、または基の結合手が窒素原子である置換されていてもよい含窒素ヘテロアリールを有する化合物（Ｉ）は、以下に記載する方法にしたがって、置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）から製造することができる。置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、塩化メチレン等のハロゲノ炭化水素）中、メタンスルホニルクロリドの存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン）の存在下に反応させることにより対応する置換基としてメタンスルホニルオキシを有する化合物を得る。これを、溶媒（例えば、アセトニトリル等のアルキルニトリル）中、対応する置換されていてもよいアミン、置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基、または置換されていてもよい含窒素ヘテロアレーンの存在下、添加剤（例えば、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属）の存在下または非存在下に反応させることにより置換基として置換されていてもよいアミノを有する化合物（Ｉ）を製造することができる。
方法１７：
置換基としてカルボベンゾキシアミノを有する化合物（Ｉ）は、以下に記載する方法にしたがって、置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）から製造することができる。置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル、トルエン等の芳香族炭化水素、またはこれらの混合溶媒）中、ジフェニルリン酸アジドの存在下、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンの存在下、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下に反応させることにより対応する置換基としてアジ基を有する化合物を得る。これを、溶媒（例えば、メタノール等のアルキルアルコール）中、塩化スズ（ＩＩ）の存在下に反応させることにより置換基としてアミノを有する化合物を得る。これを、溶媒（例えば、アセトン等のジアルキルケトン、水、またはこれらの混合溶媒）中、Ｎ−（カルボベンゾキシ）スクシンイミドの存在下、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム等の炭酸アルカリ金属）存在下に反応させることにより置換基としてカルボベンゾキシアミノを有する化合物（Ｉ）を製造することができる。
方法１８：
置換されていてもよいアルキルアミノを有する化合物（Ｉ）は、ＮＨを有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、塩化メチレン等のハロゲノ炭化水素）中、対応するカルボニルを有する化合物の存在下、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物）の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法１９：
ＮＨを有する化合物（Ｉ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、塩化メチレン等のハロゲノ炭化水素、溶媒量の下記の酸、またはこれらの混合溶媒）中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法２０：
ＮＨを有する化合物（Ｉ）は、カルボベンゾキシアミノを有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、塩化メチレン等のハロゲノ炭化水素）中、トリメチルシリルヨージド等のヨードトリアルキルシランの存在下に反応させることにより製造することができる。
方法２１：
置換基として置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基を有する化合物（Ｉ）は、置換基としてハロゲン原子（例えば、塩素原子）を有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、アセトニトリル等のアルキルニトリル）中、対応する置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環化合物の存在下、塩基（例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属）の存在下、添加剤（例えば、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリ金属）の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
方法２２：
置換基として置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基を有する化合物（Ｉ）は、置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）を、溶媒中、置換基に対応するアルコールの存在下、ホスフィン化合物の存在下、アゾジカルボン酸化合物の存在下、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
方法２３：
置換基として置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基を有する化合物（Ｉ）は、例えば、置換基としてハロゲン原子（臭素原子等）を有する化合物（Ｉ）を、溶媒中、Ｍ１Ｂ（ＯＧ４ａ）（ＯＧ４ｂ）またはＭ１ＢＦ３Ｋ［式中、Ｍ１は、対応する置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、Ｇ４ａおよびＧ４ｂは、それぞれ、水素原子またはアルキルであるか、あるいは互いに結合してアルキレンを形成する。］存在下、塩基の存在下、パラジウム化合物存在下、ホスフィン化合物の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
方法２４：
Ｒ２が以下の式（ｉｉ−ｍ−１）：
Figure 0006853782
［式中、Ｍ２ａおよびＭ２ｂは、それぞれ、置換されていてもよいアルキルであるか、あるいは、Ｍ２ａおよびＭ２ｂが互いに結合して隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルカンまたは置換されていてもよい非芳香族複素環を形成し、Ｍ３は、シアノまたはアルコキシカルボニルである。］で表される化合物（Ｉ）は、Ｒ２が以下の式（ｉｉ−ｍ−２）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物を、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、Ｍ２ａおよびＭ２ｂに対応するハロゲン化物の存在下、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法２５：
置換基としてヒドロキシメチルを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてカルボキシを有する化合物（Ｉ）を、以下に示す方法で変換することにより製造することができる。
置換基としてカルボキシを有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、カルボニルジイミダゾールの存在下に反応させ、対応するイミダゾリルカルボニルを有する化合物を得る。
次いで、このイミダゾリルカルボニルを有する化合物を、溶媒（例えば、テトラヒドロフランと水の混合溶媒）中、還元剤（例えば、ホウ素化水素ナトリウム）の存在下に反応させることにより、置換基としてヒドロキシメチルを有する化合物（Ｉ）を製造することができる。
方法２６：
置換基としてハロゲン原子（例えば、臭素原子）を有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）で処理し、次いで、水で処理することにより、ハロゲン原子が水素原子に置換された化合物（Ｉ）を製造することができる。
方法２７：
置換基としてハロゲン原子（例えば、臭素原子）を有する化合物（Ｉ）を、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム）で処理し、次いで、ケトン化合物と反応させることにより、対応する第三級アルコールである化合物（Ｉ）を製造することができる。
方法２８：
置換基としてカルボキシを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてアルコキシカルボニルを有する化合物（Ｉ）を、アルコキシカルボニルの種類に応じて酸または塩基で加水分解することにより製造することができる。アルコキシカルボニルがメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の第一級アルキルカルボキシまたは第二級アルキルカルボキシである場合、この加水分解は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル、対応するアルキルアルコール、および水の混合溶媒）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属）の存在下に実施することができる。アルコキシカルボニルがｔ−ブトキシカルボニル等の第三級アルキルカルボキシである場合、この加水分解は、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン等のエーテル、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素）中、酸（例えば、塩化水素、トリフルオロ酢酸）の存在下に実施することができる。
方法２９：
置換基としてカルボキシを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてシアノを有する化合物（Ｉ）を、溶媒中、酸で処理することにより製造することができる。
方法３０：
置換基として置換されていてもよいアミノカルボニルを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてカルボキシを有する化合物（Ｉ）を、溶媒中、対応する置換されていてもよいアミンの存在下、活性化剤の存在下または非存在下、縮合剤の存在下、塩基の存在下に反応させることで製造することができる。
方法３１：
置換されていてもよいカルボニルアミノを有する化合物（Ｉ）は、アミノを有する化合物（Ｉ）を、溶媒中、対応する置換されていてもよいカルボン酸の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、縮合剤の存在下、塩基の存在下に反応させることで製造することができる。
あるいは、置換されていてもよいカルボニルアミノを有する化合物（Ｉ）は、アミノを有する化合物（Ｉ）を、溶媒中、対応する置換されていてもよいカルボン酸の反応性誘導体の存在下、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法３２：
置換基としてシアノを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてハロゲン原子（例えば、臭素原子）を有する化合物（Ｉ）を、溶媒中、シアン化合物（例えば、シアン化亜鉛、シアン化第一銅）の存在下、パラジウム化合物の存在下または非存在下、ホスフィン化合物の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
方法３３：
置換基としてシアノを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてアミノカルボニルを有する化合物（Ｉ）を、溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物の存在下、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法３４：
置換基としてアルコキシカルボニルを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてカルボキシを有する化合物（Ｉ）を、溶媒量の対応するアルキルアルコール存在下、酸の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法３５：
置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）を、以下に示す方法で変換することにより、当該部位が水素原子の化合物（Ｉ）を製造することができる。
置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）を、溶媒中、メタンスルホニルクロリドの存在下、塩基の存在下に反応させることにより対応する置換基としてメタンスルホニルオキシを有する化合物を得る。次いで、このメタンスルホニルオキシを有する化合物を、溶媒中、ギ酸の存在下、パラジウム化合物（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）の存在下に反応させることにより、当該部位が水素原子の化合物（Ｉ）を製造することができる。
方法３６：
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを有する化合物（Ｉ）は、カルボキシを有する化合物（Ｉ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール中、ジフェニルリン酸アジドの存在下、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
方法３７：
置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）は、置換基としてハロゲン原子を有する化合物（Ｉ）を、以下に示す方法で変換することにより製造することができる。
置換基としてハロゲン原子（例えば、臭素原子）を有する化合物（Ｉ）を、溶媒中、ビス（ピナコラト）ジボロンの存在下、パラジウム化合物の存在下、ホスフィン化合物の存在下または非存在下に反応させることにより、対応するホウ酸ピナコールエステル化合物を得る。このホウ酸ピナコールエステル化合物を、溶媒中、酸化剤の存在下に反応させることにより、置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）を製造することができる。
方法３８：
置換基として臭素原子を有する化合物（Ｉ）は、置換基としてヒドロキシを有する化合物（Ｉ）を、溶媒中、三臭化リンの存在下に反応させることにより製造することができる。
［中間体化合物の製造］
本発明における前記化合物（ＩＶ）は、例えば、以下のスキーム１で示す方法により製造することができる。
スキーム１：
Figure 0006853782
［スキーム中、記号は前記と同義である。］
工程１−１：
化合物（１−１）と化合物（１−２）を、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下に反応させることにより化合物（ＩＶ）を製造することができる。
縮合剤としては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ブチル、クロロギ酸イソブチル等のクロロギ酸アルキルエステルが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミンが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテルが挙げられる。
本反応は−２０〜６０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
本発明における前記化合物（ＩＩ）は、例えば、以下のスキーム２で示す方法によりカルボベンゾキシを有する化合物（Ｉ−ｚ）から製造することができる。
スキーム２：
Figure 0006853782
［スキーム中、記号は前記と同義である。］
工程２−１：
化合物（Ｉ−ｚ）を慣用の方法により脱カルボベンゾキシすることにより化合物（ＩＩ）を製造することができる。
化合物（ＩＩ）は、例えば、化合物（Ｉ−ｚ）を、溶媒中、シラン化合物の存在下または非存在下に、ヨードシランで処理することにより製造することができる。
ヨードシランとしては、例えば、トリメチルシリルヨージド等のヨードトリアルキルシランが挙げられる。シラン化合物としては、例えば、トリエチルシラン等のトリアルキルシランが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリルが挙げられる。
本反応は０〜５０℃、好ましくは、１０〜３０℃で実施することができる。
また、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ−ｚ）を、水素雰囲気下、溶媒（例えば、メタノール）中、水酸化パラジウム炭素で処理することにより製造することができる。
あるいは、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ−ｚ）を、溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸、またはこれらの混合溶媒）中、酸（例えば、臭化水素−酢酸溶液、硫酸−酢酸溶液）で処理することにより製造することができる。
本発明における前記化合物（ＸＩ）のうち、式（ＸＩ−ａ）：
Figure 0006853782
［式中、Ｅ１ａはハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、または置換されていてもよいアルキルスルホニルを示し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、例えば、以下のスキーム３で示す方法により製造することができる。
スキーム３：
Figure 0006853782
［式中、Ｌ１ａは置換されていてもよいアルキルを示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（３−１）を化合物（３−２）またはその反応性誘導体と反応させて化合物（３−３）を得る。これを環化させて化合物（３−４）を得る。これを酸化させることにより化合物（ＸＩ−ａ）を製造することができる。
あるいは、化合物（３−５）を化合物（３−２）またはその反応性誘導体と反応させて化合物（３−６）を得る。これを環化させることにより化合物（ＸＩ−ａ）を製造することができる。
工程３−１：
化合物（３−３）は、化合物（３−１）と化合物（３−２）を、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
縮合剤としては、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）等のカルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等のウロニウム塩が挙げられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ一水和物）が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン等のアミドが挙げられる。
本反応は０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃で実施することができる。
あるいは、化合物（３−３）は、化合物（３−１）と上記化合物（３−２）の反応性誘導体を、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミンが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリル；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃で実施することができる。
ここで、化合物（３−２）の反応性誘導体は、市販されている反応性誘導体を用いることができる。
あるいは、化合物（３−２）の反応性誘導体は、化合物（３−２）またはその塩を、溶媒中または無溶媒で、ハロゲン化剤の存在下、活性化剤の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルが挙げられる。活性化剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリルが挙げられる。
本反応は０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃で実施することができる。
工程３−２：
化合物（３−４）は、化合物（３−３）を、アンモニウム塩および酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
アンモニウム塩としては、例えば、ギ酸アンモニウム等のカルボン酸アンモニウム塩が挙げられる。酸としては、例えば、酢酸等のカルボン酸化合物が挙げられる。
本反応は８０〜１８０℃、好ましくは１００〜１５０℃で実施することができる。
工程３−３：
Ｅ１ａが置換されていてもよいアルキルスルフィニルまたは置換されていてもよいアルキルスルホニルである化合物（ＸＩ−ａ）は、化合物（３−４）を、溶媒中、酸化剤で処理することにより製造することができる。
酸化剤としては、例えば、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素が挙げられる。
本反応においてＥ１ａが置換されていてもよいアルキルスルフィニルである化合物（ＸＩ−ａ）を製造する場合は、酸化剤の使用量は、化合物（３−４）１モルに対して０．９〜１．５モル、好ましくは１．０〜１．２モルである。また、Ｅ１ａが置換されていてもよいアルキルスルホニルである化合物（ＸＩ−ａ）を製造する場合は、酸化剤の使用量は、化合物（３−４）１モルに対して２．０〜５．０モル、好ましくは２．４〜３．５モルである。本反応は−２０〜３０℃、好ましくは−１０〜３０℃で実施することができる。
工程３−４：
化合物（３−６）は、工程３−１と同様に、化合物（３−５）と化合物（３−２）またはその反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。
工程３−５：
化合物（ＸＩ−ａ）は、工程３−２と同様に、化合物（３−６）を、アンモニウム塩および酸の存在下、反応させることにより製造することができる。
本発明における前記化合物（ＸＩ）のうち、式（ＸＩ−ｂ）：
Figure 0006853782
［式中、Ｒ１ｘはハロゲン原子、または以下の式（ｉ−ｃｘ）：
Figure 0006853782
で表される基を示し、Ｒ１ｄｘは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環基を示し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、例えば、以下のスキーム４で示す方法により製造することができる。
スキーム４：
Figure 0006853782
［式中、Ｌ２ａは脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（４−１）を化合物（４−２）と反応させて化合物（４−３）を得る。これを環化させて化合物（４−４）を得る。これを、化合物（４−５ａ）、化合物（４−５ｂ）、または化合物（４−５ｃ）と反応させて化合物（４−６）を得る。これを酸化させることにより化合物（ＸＩ−ｂ）を製造することができる。
あるいは、化合物（４−７）を化合物（４−２）と反応させて化合物（４−８）を得る。これを環化させて化合物（４−９）を得る。これを、化合物（４−５ａ）、化合物（４−５ｂ）、または化合物（４−５ｃ）と反応させることにより化合物（ＸＩ−ｂ）を製造することができる。
工程４−１：
化合物（４−３）は、化合物（４−１）と化合物（４−２）を、溶媒中、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテルが挙げられる。
本反応は０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃で実施することができる。
工程４−２：
化合物（４−４）は、化合物（４−３）を、溶媒中、塩基で処理することにより製造することができる。
塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルキルアルコール；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル；水；または、これらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は０〜５０℃、好ましくは１０〜３０℃で実施することができる。
工程４−３：
Ｒ１ｘがハロゲン原子である化合物（４−６）は、化合物（４−４）とＲ１ｘに対応した化合物（４−５ａ）を反応させることにより製造することができる。
Ｒ１ｘに対応した化合物（４−５ａ）としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンが挙げられる。化合物（４−５ａ）として、オキシ塩化リン、またはオキシ臭化リンを用いる場合、本反応は、無溶媒で、塩基の存在下または非存在下に実施することができる。塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のＮ，Ｎ−ジアルキルアニリンが挙げられる。
本反応は８０〜２００℃、好ましくは１００〜１２０℃で実施することができる。
Ｒ１ｘが式（ｉ−ｃｘ）で示される化合物（４−６）は、化合物（４−４）とＲ１ｘに対応した化合物（４−５ｂ）を、溶媒中、ホスフィン化合物の存在下、アゾジカルボン酸化合物の存在下、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。
ホスフィン化合物としては、例えば、トリブチルホスフィン等のトリアルキルホスフィン、トリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンが挙げられる。アゾジカルボン酸化合物としては、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド等のアゾジカルボン酸ジアミド、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジアルキルが挙げられる。塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリンが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテルが挙げられる。
本反応は０〜１２０℃、好ましくは１５〜８０℃で実施することができる。
あるいは、Ｒ１ｘが式（ｉ−ｃｘ）で示される化合物（４−６）は、化合物（４−４）とＲ１ｘに対応した化合物（４−５ｃ）を、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
Ｌ２ａとしては、例えば、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。溶媒は、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミドが挙げられる。
本反応は０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃で実施することができる。
工程４−４：
Ｅ１ａが置換されていてもよいアルキルスルフィニルまたは置換されていてもよいアルキルスルホニルである化合物（ＸＩ−ｂ）は、スキーム３の工程３−３と同様に、化合物（４−６）を、溶媒中、酸化剤で処理することにより製造することができる。
工程４−５：
化合物（４−８）は、工程４−１と同様に、化合物（４−７）と化合物（４−２）を、溶媒中、反応させることにより製造することができる。
工程４−６：
化合物（４−９）は、工程４−２と同様に、化合物（４−８）を、溶媒中、塩基で処理することにより製造することができる。
工程４−７：
化合物（ＸＩ−ｂ）は、工程４−３と同様に、化合物（４−９）と、化合物（４−５ａ）、化合物（４−５ｂ）、または化合物（４−５ｃ）を反応させることにより製造することができる。
本発明における前記化合物（ＸＩ）のうち、式（ＸＩ−ｃ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物は、例えば、以下のスキーム５で示す方法により製造することができる。
スキーム５：
Figure 0006853782
［式中、Ｅ７はメチレンまたは酸素原子を示し、Ｌ３ａはアルキルを示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（５−１）を化合物（５−２ａ）または化合物（５−２ｂ）と反応させて化合物（５−３）を得る。これを酸化させることにより化合物（ＸＩ−ｃ）を製造することができる。
あるいは、化合物（５−４）を化合物（５−２ａ）または化合物（５−２ｂ）と反応させることにより化合物（ＸＩ−ｃ）を製造することができる。
工程５−１：
化合物（５−３）は、化合物（５−１）と化合物（５−２ａ）を、溶媒（例えば、キシレン）中または無溶媒で、酸無水物（例えば、無水酢酸）の存在下または非存在下に、酸（例えば、パラトルエンスルホン酸）の存在下または非存在下に反応させることにより製造することができる。本反応は６０〜１８０℃、好ましくは１００〜１５０℃で実施することができる。
あるいは、化合物（５−３）は、化合物（５−１）と化合物（５−２ｂ）を、溶媒（例えば、エタノール等のアルキルアルコール）中、酸（例えば、塩酸）の存在下に反応させることにより製造することができる。本反応は０〜６０℃、好ましくは１０〜４０℃で実施することができる。
工程５−２：
Ｅ１ａが置換されていてもよいアルキルスルフィニルまたは置換されていてもよいアルキルスルホニルである化合物（ＸＩ−ｃ）は、スキーム３の工程３−３と同様に、化合物（５−３）を、溶媒中、酸化剤で処理することにより製造することができる。
工程５−３：
化合物（ＸＩ−ｃ）は、工程５−１と同様に、化合物（５−４）を化合物（５−２ａ）または化合物（５−２ｂ）と反応させることにより製造することができる。
本発明における前記化合物（ＸＩ）のうち、式（ＸＩ−ｄ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物は、例えば、以下のスキーム６で示す方法により製造することができる。
スキーム６：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］
化合物（６−１）を化合物（６−２）と反応させて化合物（６−３）を得る。これを酸化させることにより化合物（ＸＩ−ｄ）を製造することができる。
あるいは、化合物（６−４）を化合物（６−２）と反応させることにより化合物（ＸＩ−ｄ）を製造することができる。
工程６−１：
化合物（６−３）は、化合物（６−１）と化合物（６−２）を、溶媒中、反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、溶媒量の化合物（６−２）、水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
本反応は５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で実施することができる。
工程６−２：
化合物（ＸＩ−ｄ）は、スキーム３の工程３−３と同様に、化合物（６−３）を、溶媒中、酸化剤で処理することにより製造することができる。
工程６−３：
化合物（ＸＩ−ｄ）は、工程３−１と同様に、化合物（６−４）と化合物（６−２）を、溶媒中、反応させることにより製造することができる。
あるいは、化合物（ＸＩ−ｄ）は、例えば、以下のスキーム７で示す方法により製造することができる。
スキーム７：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］
化合物（７−１）を化合物（７−２）またはその反応性誘導体と反応させて化合物（７−３）を得る。これを環化させて化合物（７−４）を得る。これを酸化させることにより化合物（ＸＩ−ｄ）を製造することができる。
あるいは、化合物（７−５）を化合物（７−２）またはその反応性誘導体と反応させて化合物（７−６）を得る。これを環化させることにより化合物（ＸＩ−ｄ）を製造することができる。
工程７−１：
化合物（７−３）は、スキーム３の工程３−１と同様に、化合物（７−１）と化合物（７−２）またはその反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。
工程７−２：
化合物（７−４）は、化合物（７−３）を、酸（例えば、酢酸）および塩基（例えば、酢酸ナトリウム）の存在下に反応させることにより製造することができる。
本反応は８０〜１８０℃、好ましくは１００〜１５０℃で実施することができる。
あるいは、化合物（７−４）は、化合物（７−３）を、溶媒（例えば、メタノール等のアルキルアルコール、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合物）中、塩基（例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属）の存在下、過酸化物（例えば、過酸化水素）の存在下に反応させることにより製造することができる。
本反応は０〜５０℃、好ましくは１０〜４０℃で実施することができる。
工程７−３：
Ｅ１ａが置換されていてもよいアルキルスルフィニルまたは置換されていてもよいアルキルスルホニルである化合物（ＸＩ−ｄ）は、スキーム３の工程３−３と同様に、化合物（７−４）を、溶媒中、酸化剤で処理することにより製造することができる。
工程７−４：
化合物（７−６）は、スキーム３の工程３−１と同様に、化合物（７−５）と化合物（７−２）またはその反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。
工程７−５：
化合物（ＸＩ−ｄ）は、工程７−２と同様に、化合物（７−６）を反応させることにより製造することができる。
本発明における前記化合物（ＸＩ）のうち、式（ＸＩ−ｅ）：
Figure 0006853782
［式中、Ｅ１ｂは置換されていてもよいアルキルスルフィニルまたは置換されていてもよいアルキルスルホニルを示し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、例えば、以下のスキーム８で示す方法により製造することができる。
スキーム８：
Figure 0006853782
［式中、Ｌ５ａは脱離基を示し、Ｌ３ｂはアルキルを示し、Ｌ６ａはアルカリ金属を示し、Ｅ４は脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（８−１）を化合物（８−２）と反応させて化合物（８−３）を得る。これを化合物（８−４）と反応させて化合物（８−５）を得る。これを酸化させることにより化合物（ＸＩ−ｅ）を製造することができる。
工程８−１：
化合物（８−３）は、化合物（８−１）と化合物（８−２）を、溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド）中、反応させることにより製造することができる。
Ｌ５ａで示される脱離基としては、例えば、臭素原子等のハロゲン原子が挙げられる。本反応は、８０〜２００℃、好ましくは１００〜１５０℃で実施することができる。
工程８−２：
化合物（８−５）は、化合物（８−３）と化合物（８−４）を、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
Ｅ４で示される脱離基としては、例えば、Ｌ１ａＯ−ＳＯ３−で示されるアルコキシスルホニルオキシ、ハロゲン原子が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミドが挙げられる。
本反応は、−２０〜６０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
工程８−３：
化合物（ＸＩ−ｅ）は、スキーム３の工程３−３と同様に、化合物（８−５）を、溶媒中、酸化剤で処理することにより製造することができる。
本発明における前記化合物（ＸＩ）のうち、式（ＸＩ−ｆ）：
Figure 0006853782
［式中、Ｅ１ｃはハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、例えば、以下のスキーム９、１０で示す方法により製造することができる。
スキーム９：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］
工程９−１：
化合物（８−３）と化合物（９−１）を、溶媒中、反応させることにより化合物（ＸＩ−ｆ）を製造することができる。
化合物（９−１）で示されるハロゲン化剤としては、例えば、塩化スルフリル等の塩素化剤が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素が挙げられる。
本反応は、０〜８０℃、好ましくは２０〜６０℃で実施することができる。
スキーム１０：
Figure 0006853782
［式中、Ｅ５は置換されていてもよいアリールを示し、Ｅ６は置換されていてもよいアルキルを示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（１０−１）を化合物（１０−２）と反応させて化合物（１０−３）を得る。これを環化させて化合物（１０−４）を得る。これを変換させて化合物（１０−５）を得る。これをハロゲン化させることにより化合物（ＸＩ−ｆ）を製造することができる。
また、化合物（１０−５）を化合物（１０−６）と反応させて化合物（１０−７）を得る。これのＸ１、Ｘ２、またはＸ３を変換することで、変換した化合物（１０−７）を得る。これを脱保護することによりＸ１、Ｘ２、またはＸ３を変換した化合物（１０−５）を得ることができる。
工程１０−１：
化合物（１０−３）は、化合物（１０−１）と化合物（１０−２）を、溶媒中、反応させることにより製造することができる。
Ｅ５で示される置換されていてもよいアリールとしては、例えば、フェニルが挙げられる。化合物（１０−２）としては、市販されているものを用いることができる。あるいは、対応するカルボン酸クロリドとチオシアン酸アンモニウムから調製することができる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトン等のジアルキルケトンが挙げられる。
本反応は２０〜１００℃、好ましくは４０〜８０℃で実施することができる。
工程１０−２：
化合物（１０−４）は、化合物（１０−３）を、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、ナトリウムアルコキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミドが挙げられる。
本反応は８０〜１８０℃、好ましくは１００〜１５０℃で実施することができる。
工程１０−３：
化合物（１０−５）は、化合物（１０−４）のＥ５の種類に応じて、酸処理、塩基処理等の慣用の方法で処理することにより製造することができる。
Ｅ５がフェニルの場合、化合物（１０−５）は、化合物（１０−４）を、溶媒（例えば、水）中、酸（例えば、硫酸）で処理することにより製造することができる。
本反応は６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で実施することができる。
工程１０−４：
化合物（ＸＩ−ｆ）は、化合物（１０−５）を、溶媒中、亜硝酸化合物の存在下、ハロゲン化剤の存在下に反応させることにより製造することができる。
亜硝酸化合物としては、例えば、亜硝酸ｔ−ブチル等の亜硝酸アルキルが挙げられる。ハロゲン化剤としては、例えば、対応するハロゲン化第二銅が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリルが挙げられる。
本反応は４０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃で実施することができる。
工程１０−５：
化合物（１０−７）は、化合物（１０−５）と化合物（１０−６）を、溶媒中、酸の存在下に反応させることにより製造することができる。
酸としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸等のアリールスルホン酸が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が挙げられる。
本反応は６０〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で実施することができる。
得られた化合物（１０−７）について、慣用の方法によりＸ１、Ｘ２、またはＸ３の相互変換を行える。相互変換の方法として、具体的には、前記の方法１〜３８が挙げられる。
工程１０−６：
化合物（１０−５）は、化合物（１０−７）を、溶媒（例えば、水）中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することにより製造することができる。
本発明における前記化合物（ＸＩ）のうち、式（ＸＩ−ｇ）：
Figure 0006853782
［式中、Ｒ３ｘはハロゲン原子、または以下の式（ｉｉｉ−ｃｘ）：
Figure 0006853782
で表される基を示し、Ｒ３ｄｘは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環基を示し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、例えば、以下のスキーム１１で示す方法により製造することができる。
スキーム１１：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］
化合物（１１−１）を化合物（１１−２ａ）、化合物（１１−２ｂ）、または化合物（１１−２ｃ）と反応させて化合物（１１−３）を得る。これを酸化させることにより化合物（ＸＩ−ｇ）を製造することができる。
工程１１−１：
化合物（１１−３）は、スキーム４の工程４−３と同様に、化合物（１１−１）と、化合物（１１−２ａ）、化合物（１１−２ｂ）、または化合物（１１−２ｃ）を反応させることにより製造することができる。
工程１１−２：
化合物（ＸＩ−ｇ）は、スキーム３の工程３−３と同様に、化合物（１１−３）を、溶媒中、酸化剤で処理することにより製造することができる。
本発明における前記化合物（ＸＩ）のうち、式（ＸＩ−ｈ）：
Figure 0006853782
［式中、Ｅ８はアルキルを示し、その他の記号は前記と同義である。］で表される化合物は、例えば、以下のスキーム１２で示す方法により製造することができる。
スキーム１２：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］
化合物（１２−１）を化合物（１２−２）またはその反応性誘導体と反応させて化合物（１２−３）を得る。これを環化させて化合物（１２−４）を得る。これを酸化させることにより化合物（ＸＩ−ｈ）を製造することができる。
あるいは、化合物（１２−５）を化合物（１２−２）またはその反応性誘導体と反応させて化合物（１２−６）を得る。これを環化させることにより化合物（ＸＩ−ｈ）を製造することができる。
工程１２−１：
化合物（１２−３）は、スキーム３の工程３−１と同様に、化合物（１２−１）と化合物（１２−２）またはその反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。
工程１２−２：
化合物（１２−４）は、化合物（１２−３）を、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテルが挙げられる。
本反応は、３０〜１１０℃、好ましくは５０〜９０℃で実施することができる。
工程１２−３：
Ｅ１ａが置換されていてもよいアルキルスルフィニルまたは置換されていてもよいアルキルスルホニルである化合物（ＸＩ−ｈ）は、スキーム３の工程３−３と同様に、化合物（１２−４）を、溶媒中、酸化剤で処理することにより製造することができる。
工程１２−４：
化合物（１２−６）は、スキーム３の工程３−１と同様に、化合物（１２−５）と化合物（１２−２）またはその反応性誘導体を反応させることにより製造することができる。
工程１２−５：
化合物（ＸＩ−ｈ）は、工程１２−２と同様に、化合物（１２−６）を、溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。
本発明における前記化合物（ＸＩＩ）のうち、式（ＸＩＩ−ａ）：
Figure 0006853782
［式中、記号は前記と同義である。］で表される化合物は、例えば、以下のスキーム１３で示す方法により製造することができる。
スキーム１３：
Figure 0006853782
［式中、Ｌ７はアルキルオキシカルボニルまたはアラルキルオキシカルボニルを示し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物（１３−１）を化合物（ＸＶ）と反応させて化合物（１３−２）を得る。化合物（１３−２）のＬ７を除去することにより化合物（ＸＩＩ−ａ）を製造することができる。
工程１３−１：
化合物（１３−２）は、化合物（Ｉ−ｈ）を化合物（ＸＩＶ−ａ）と化合物（ＸＶ）から製造する方法と同様に、化合物（１３−１）と化合物（ＸＶ）を反応させることにより製造することができる。
工程１３−２：
化合物（ＸＩＩ−ａ）は、化合物（１３−２）を、Ｌ７の種類に応じて、酸処理、水素添加等の慣用の方法を用いて除去することにより製造することができる。
その他、前記製造方法（［化合物（Ｉ）の製造］、および［中間体化合物の製造］）の原料化合物は、市販されているか、あるいは当業者に周知の方法で容易に製造し得る。
以下に、実施例等を挙げて本願発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例等に記載の％は、特段の記載が無い限り、重量％を意味し、カラムクロマトグラフィーにおける溶媒比は体積比を意味する。
実施例１：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−（ピロリジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例１６６で得た化合物（２００ｍｇ）、参考例４７１で得た化合物（３６０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．００ｇ）およびＮ−メチルモルホリン（１．００ｍＬ）の混合物を１２０℃で３０分間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
以下に実施例２から１８を示す。これら化合物は、参考例１６６の代わりに以下表中の出発原料を使用し、必要に応じて参考例４７１の代わりに適切な化合物を使用して、実施例１と同様の方法により得た。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
実施例１９：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（７−エトキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例１６５で得た化合物（６５０ｍｇ）、参考例４７１で得た化合物（７００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｇ）および１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）の混合物を６５℃で１時間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３０／７０）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（７６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
以下に実施例２０〜２２を示す。これら化合物は参考例１６５の代わりに以下表中の出発原料を使用して実施例１９と同様の方法により得た。
Figure 0006853782
実施例２３：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（７−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例１８９で得た化合物（１６７ｍｇ）、参考例４７１で得た化合物（１６８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７１ｍｇ）およびＴＨＦ（１．００ｍＬ）の混合物を１００℃で４０分間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜０／１００）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（１７１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
以下に実施例２４〜６２を示す。これら化合物は、参考例１８９の代わりに以下表中の出発原料を使用し、必要に応じて参考例４７１の代わりに適切な化合物を使用して実施例２３と同様の方法により得た。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
実施例６３：
（Ｒ）−１−［７−（アゼチジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−Ｎ−ベンジルピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例９３で得た化合物（５７．０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１０．０ｍＬ）に氷冷下、ｍＣＰＢＡ（６９−７５％ｗ／ｗ、６０．０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。
得られた残渣に、参考例４７１で得た化合物（７０．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）を加え、反応混合物を１２０℃で６時間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下、水を反応混合物に加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３９５［Ｍ＋Ｈ］＋
以下に実施例６４〜６７を示す。これら化合物は参考例９３の代わりに以下表中の出発原料を使用して、実施例６３と同様の方法により得た。
Figure 0006853782
実施例６８：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−｛７−［（プロパン−２−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例１１３で得た化合物（９６５ｍｇ）の塩化メチレン溶液（５．００ｍＬ）に氷冷下、ｍＣＰＢＡ（６９−７５％ｗ／ｗ、１０１ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。
得られた残渣に、参考例４７１で得た化合物（９６．３ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ）およびＴＨＦ（１．００ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下水を反応混合物に加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（６５．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
以下に実施例６９〜７５を示す。これら化合物は参考例１１３の代わりに以下表中の出発原料を使用して、実施例６８と同様の方法により得た。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
実施例７６：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−（２−シアノプロパン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例１２９で得た化合物（５３．０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（５．００ｍＬ）に氷冷下、ｍＣＰＢＡ（６９−７５％ｗ／ｗ、５０．０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。
得られた残渣に、参考例４７１で得た化合物（６０．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）を加え、反応混合物を１２０℃で１時間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下、水を反応混合物に加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（３４．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
以下に実施例７７〜８８を示す。これら化合物は参考例１２９の代わりに以下表中の出発原料を使用して、実施例７６と同様の方法により得た。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
実施例８９：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−（シクロブチルオキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例１８３で得た化合物（２６０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１３．０ｍＬ）に、（Ｄ）−プロリン（２３０ｍｇ）および炭酸カリウム（４２０ｍｇ）を加え、反応混合物を７０℃で１．５時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にし、塩化ナトリウムを加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣のＤＭＦ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０ｍｇ）、ベンジルアミン（１７０ｍｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（３００ｍｇ）およびＨＯＢｔ一水和物（２４０ｍｇ）を加えて、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（１０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
以下に実施例９０〜９６を示す。これら化合物は、参考例１８３の代わりに以下表中の出発原料を使用し、必要に応じて（Ｄ）−プロリン及び／又はベンジルアミンの代わりに適切な化合物を使用して、実施例８９と同様の方法により得た。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
実施例９７：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−｛７−シクロプロピル−５−［（ピペリジン−１−イル）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
実施例５７で得た化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．００ｍＬ）に氷冷下、トリエチルアミン（０．０４１０ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０２１０ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＭＦ（１．００ｍＬ）で希釈し、ピペリジン（０．０７２０ｍＬ）のＤＭＦ溶液（１．００ｍＬ）に０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、標記化合物（６４．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
以下に実施例９８及び９９を示す。これらの化合物はピペリジンの代わりに適切な化合物を使用して、実施例９７と同様の方法により得た。
Figure 0006853782
実施例１００：
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（７−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例１８９で得た化合物（１５０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３．００ｍＬ）に、（Ｓ）−チアゾリジン−４−カルボン酸（１２５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２８ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、ベンジルアミン（０．１３７ｍＬ）、ＥＤＣ塩酸塩（２４０ｍｇ）およびＨＯＢｔ一水和物（１９１ｍｇ）を加えて、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０１：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−エチル−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
実施例１０２：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−エチル−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
実施例８５で得た化合物（３００ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン溶液（３．００ｍＬ）に、炭酸カリウム（５１６ｍｇ）および［１，２，３］トリアゾール（０．１３０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で６時間加熱撹拌した。さらに炭酸カリウム（２０８ｍｇ）および［１，２，３］トリアゾール（０．０８６０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で６時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃａｐｃｅｌｐａｋ Ｃ１８；０．０５％トリフルオロ酢酸−水／アセトニトリル＝５５／４５〜４５／５５）で精製し、高極性化合物（実施例１０１；３１．７ｍｇ）、および低極性化合物（実施例１０２；５８．４ｍｇ）を得た。
実施例１０１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７−エチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
実施例８５で得た化合物（５００ｍｇ）のエタノール溶液（１０．０ｍＬ）に室温でヒドラジン一水和物（０．６１７ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で５時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し粘体（４３８ｍｇ）を得た。得られた粘体（２００ｍｇ）のエタノール溶液（５．００ｍＬ）に室温でアセチルアセトン（０．１０４ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、標記化合物（１７３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０４：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
実施例８６で得た化合物（１００ｍｇ）を実施例１０３と同様の方法により処理して標記化合物（５７．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０５：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−エチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
実施例８５で得た化合物（５００ｍｇ）のエタノール溶液（１０．０ｍＬ）に室温でヒドラジン一水和物（０．６１７ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で５時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し粘体（４３８ｍｇ）を得た。得られた粘体（２１０ｍｇ）のエタノール溶液（１０．０ｍＬ）に室温で１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（０．０８８０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱撹拌した。さらに濃塩酸（０．０２８０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９８／２）で精製し、標記化合物（１８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０６：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−シクロプロピル−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
実施例８７で得た化合物（７７．０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１．００ｍＬ）に室温でジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液、０．５００ｍＬ）を加え、反応混合物を５０℃で１４時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に、水を加えて、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜１００／０）で精製し、標記化合物（３９．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０７：
（Ｒ）−１−｛７−［（アゼチジン−３−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝−Ｎ−ベンジルピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
実施例２２で得た化合物（３７０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１０．０ｍＬ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより標記化合物（１３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０８：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−｛７−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
実施例１０７で得た化合物（１３０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２．００ｍＬ）に氷冷下、ホルマリン（３５−３８％ｗ／ｗ、０．１１ｍＬ）を添加し、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６４ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了確認後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（７０．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４２５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０９：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（５，６−ジメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782

参考例４７０で得た化合物（７０．０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（３．００ｍＬ）に氷冷下、ｍＣＰＢＡ（６９−７５％ｗ／ｗ、８５．０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。
残渣のＤＭＦ溶液（３．００ｍＬ）に、（Ｄ）−プロリン（４７．０ｍｇ）および炭酸セシウム（２０６ｍｇ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を濃塩酸で中和し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９６０ｍＬ）、ベンジルアミン（０．０６００ｍＬ）、ＥＤＣ塩酸塩（１０５ｍｇ）およびＨＯＢｔ一水和物（８４．０ｍｇ）を加えて、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製した。減圧濃縮した後に得られた生成物に酢酸エチル−ヘキサン（５０：５０）を加え、固体を濾取、乾燥し、標記化合物（７２．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１０：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（６−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例２８９で得た化合物（２２．０ｍｇ）、参考例４７１で得た化合物（２４．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２．０μＬ）およびＴＨＦ（０．１００ｍＬ）の混合物を１２０℃で４時間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜９／１００）で精製し、得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（５３．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
以下に実施例１１１〜１３０を示す。これらの化合物は参考例２８９の代わりに以下表中の出発原料を使用し、必要に応じて参考例４７１の代わりに適切な化合物を使用して、実施例１１０と同様の方法により得た。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
実施例１３１：
（Ｒ）−１−（６−エチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0006853782
参考例２９１で得た化合物（１６５ｍｇ）、参考例４７２で得た化合物（２１５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３４μＬ）およびＴＨＦ（５００μＬ）の混合物を１２０℃で４時間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣の酢酸エチル溶液（５．００ｍＬ）に塩化水素（４．０ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、２００μＬ）を室温で加え、そのまま１０分間撹拌した。生成した固体を濾取し乾燥することにより標記化合物（２２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
以下に実施例１３２〜１３４を示す。これらの化合物は参考例２９１の代わりに以下表中の出発原料を使用し、参考例４７２の代わりに適切な化合物を使用して、実施例１３１と同様の方法により得た。
Figure 0006853782
実施例１３５：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（６−シアノ−７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例４０９で得た化合物（２００ｍｇ）、参考例４７１で得た化合物（１９０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０６ｍｇ）およびＴＨＦ（１．００ｍＬ）の混合物を１２０℃で４時間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（１９３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３６：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（７−シアノ−６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例４１０で得た化合物（１１５ｍｇ）、参考例４７１で得た化合物（１２２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０μＬ）およびＴＨＦ（５００μＬ）の混合物を１２０℃で１．５時間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（１６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
以下に実施例１３７〜１６１を示す。これらの化合物は参考例４１０の代わりに以下表中の出発原料を使用し、必要に応じて参考例４７１の代わりに適切な化合物を使用して、実施例１３６と同様の方法により得た。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
実施例１６２：
（Ｒ）−１−（６−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例２７７で得た化合物（１００ｍｇ）、参考例４７２で得た化合物（２４８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１８μＬ）およびＮ−メチルピロリドン（６００μＬ）の混合物を１５０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６３：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［６−フルオロ−７−（メトキシメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例３６２で得た化合物（１７０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１０．０ｍＬ）に氷冷下、ｍＣＰＢＡ（６９−７５％ｗ／ｗ、１７０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に０．１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣に参考例４７１で得た化合物（２１０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１０μＬ）および１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）の混合物を１２０℃で５時間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４０１［Ｍ＋Ｈ］＋
以下に実施例１６４〜１６９を示す。これらの化合物は参考例３６２の代わりに以下表中の出発原料を使用して、実施例１６３と同様の方法により得た。
Figure 0006853782
実施例１７０：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
実施例１４２で得た化合物（１８０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４７．０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１２８ｍｇ）および２−（１−メチルピラゾール−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランのＤＭＦ溶液（４．００ｍＬ）を、８０℃で１０時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０〜０／１００）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（４０．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７１：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−｛６−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例４２２で得た化合物（２３０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１２．０ｍＬ）に、（Ｄ）−プロリン（１６５ｍｇ）と炭酸カリウム（３００ｍｇ）を加え、反応混合物を７０℃で１．５時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で酸性にし、塩化ナトリウムを加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣のＤＭＦ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ）、ベンジルアミン（１２０ｍｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（２１５ｍｇ）およびＨＯＢｔ一水和物（１７０ｍｇ）を加えて、反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル）で精製した。得られた生成物に酢酸エチルを加え、固体を濾取、乾燥し、標記化合物（９０．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７２：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−｛６−［２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
実施例１５６で得た化合物（１９２ｍｇ）のエタノール溶液（１．００ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（１１０ｍｇ）を加え、反応混合物を７０℃で１３時間加熱撹拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣のＤＭＦ溶液（０．４００ｍＬ）に、ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（７３．０μＬ）およびパラトルエンスルホン酸一水和物（６．００ｍｇ）を加え、反応混合物を１１０℃で９時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、標記化合物（７１．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７３：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例３８８で得た化合物（３０．０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（２．００ｍＬ）に氷冷下、トリフルオロ酢酸（１７．０μＬ）、ｍＣＰＢＡ（６９−７５％ｗ／ｗ、２８．０ｍｇ）を添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣に参考例４７１で得た化合物（２１．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．０μＬ）およびＴＨＦ（５００μＬ）を加え、反応混合物を１２０℃で２．５時間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（１７．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７４：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−エチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例３９２で得た化合物（２００ｍｇ）を実施例１７３と同様の方法により処理して標記化合物（２２９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４４７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７５：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−シクロプロピル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0006853782
実施例１６６で得た化合物（１３０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３．００ｍＬ）に０℃でトリエチルアミン（７０．０μＬ）およびメタンスルホニルクロリド（３０．０μＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。同温でピペリジン（９０．０ｍｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。水を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣の酢酸エチル溶液（５．００ｍＬ）に塩化水素（４．０ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液、４０．０μＬ）を室温で加え、混合物を同温で１０分間撹拌した。生成した固体を濾取し乾燥することにより標記化合物（３８．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４７６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７６：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−｛７−シクロプロピル−６−［（ジメチルアミノ）メチル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0006853782
実施例１６６で得た化合物（１７６ｍｇ）を実施例１７５と同様の方法により処理して標記化合物（３８．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７７：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（６−シアノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例４３２で得た化合物（２．２６ｇ）のＤＭＦ溶液（７５．０ｍＬ）にベンジルアミン（１．４０ｍＬ）、ＥＤＣ塩酸塩（２．３７ｇ）、ＨＯＢｔ一水和物（１．８９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応終了確認後、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で１回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０〜０／１００）で精製し、標記化合物（１．５７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
以下に実施例１７８〜１８２を示す。これらの化合物はベンジルアミンの代わりに適切な化合物を使用して、実施例１７７と同様の方法により得た。
Figure 0006853782
実施例１８３：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
実施例１７７で得た化合物（１．５６ｇ）のエタノール溶液（３０．０ｍＬ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（７１６ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．５０ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を５０℃で１．５時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、水を加えて、生成した固体を濾取、乾燥した。得られた固体の酢酸溶液（５．００ｍＬ）に無水酢酸（４３０μＬ）およびパラトルエンスルホン酸一水和物（１０．０ｍｇ）を加え、反応混合物を９０℃で２．５時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に溶媒を減圧留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８４：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（５，６−ジメチル−４−オキシド［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例２９９で得た化合物（２００ｍｇ）のジクロロエタン溶液（２．７０ｍＬ）に氷冷下、ｍＣＰＢＡ（６９−７５％ｗ／ｗ、２７７ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に０．１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製した。得られた化合物のＴＨＦ溶液（１．００ｍＬ）に参考例４７１で得た化合物（２０３ｍｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４０μＬ）を加え、反応混合物を１２０℃で２時間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（２４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８５：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例４５１で得た化合物（１５０ｍｇ）、参考例４７１で得た化合物（３９０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍＬ）およびピリジン（２．４０ｍＬ）の混合物を１３０℃で４時間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（２２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
以下に実施例１８６〜１９１を示す。これらの化合物は参考例４５１の代わりに以下表中の出発原料を使用し、必要に応じて参考例４７１の代わりに適切な化合物を使用して、実施例１８５と同様の方法により得た。
Figure 0006853782
実施例１９２：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（６−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例４５８で得た化合物（１４９ｍｇ）、参考例４７１で得た化合物（１５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４２μＬ）およびＴＨＦ（７００μＬ）の混合物を１２０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了確認後、氷冷下、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え固体を濾取することにより標記化合物（１９３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９３：
（Ｒ）−２−（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 0006853782
参考例４５９で得た化合物（１．０５ｇ）およびローソン試薬（７１０ｍｇ）のヘキサメチルリン酸トリアミド溶液（５．００ｍＬ）を、１８０℃で３０分間加熱撹拌した。反応混合物を放冷後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（７８９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９４：
（Ｒ）−２−（６−エチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 0006853782
参考例４６０で得た化合物（２．７９ｇ）を実施例１９３と同様の方法により処理して標記化合物（２．３０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９５：
（Ｒ）−２−（５，６−ジメチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 0006853782
参考例４６１で得た化合物（１０．７ｇ）を実施例１９３と同様の方法により処理して標記化合物（６．００ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９６：
１−［（Ｒ）−２−（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−フェニルエタノン
Figure 0006853782
参考例４６２で得た化合物（７２．０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３．００ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２．０ｍｇ）およびフェニルアセチルクロリド（５２．０ｍｇ）を室温で加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（６５．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９７：
（Ｒ）−２−（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸フェニル
Figure 0006853782
参考例４６２で得た化合物（２００ｍｇ）を実施例１９６と同様の方法により処理して標記化合物（１１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９８：
１−［（Ｒ）−２−（６−エチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−２−フェニルエタノン
Figure 0006853782
参考例４６３で得た化合物（９０．０ｍｇ）を実施例１９６と同様の方法により処理して標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９９：
（Ｒ）−２−（５，６−ジメチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸フェニル
Figure 0006853782
参考例４６４で得た化合物（２００ｍｇ）を実施例１９６と同様の方法により処理して標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２００：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例４６２で得た化合物（２００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１０．０ｍＬ）にイソシアン酸ベンジル（１３０ｍｇ）を氷冷下で滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（２４８ｍｇ）を得た。
実施例２０１：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（５，６−ジメチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例４６４で得た化合物（２００ｍｇ）を実施例２００と同様の方法により処理して標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０２：
（Ｒ）−Ｎ−［（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］−２−（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド
Figure 0006853782
トリホスゲン（７３．０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０．０ｍＬ）にピリジン（６７．０μＬ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。参考例４６２で得た化合物（９０．０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２５０ｍｇ）および（Ｒ）−１−アミノインダン（２８００ｍｇ）を室温で加え、反応混合物を同温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
実施例２０３：
（Ｒ）−２−（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−ピロリジン−１−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例４６２で得た化合物（９０．０ｍｇ）を実施例２０２と同様の方法により処理して標記化合物（２０．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０４：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（４−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１３５ｍｇ）、参考例４６８で得た化合物（９８．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３２μＬ）およびＴＨＦ（３．００ｍＬ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応終了確認後、水を反応混合物に加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製することにより標記化合物（４５．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３６８，３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０５：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド
Figure 0006853782
実施例２０４で得た化合物（４５．０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５２μＬ）およびＮ−メチルピロリジン（１．５０ｍＬ）の混合物にジメチルアミン塩酸塩（２０．０ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応終了確認後、飽和塩化アンモニウム水を反応混合物に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製した。得られた生成物に酢酸エチルを加え、固体を濾取し、標記化合物（２０．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３７７，３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１：
４−アミノ−５−シアノ−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール
Figure 0006853782
シアニミドジチオ炭酸モノメチル一カリウム（１０．０ｇ）のアセトン懸濁溶液（１００ｍＬ）に氷冷下、クロロアセトニトリル（４．９０ｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。室温でトリエチルアミン（１．８０ｇ）を加え、反応混合物を同温で３日間撹拌した。水を加え、析出した生成物を濾取した。得られた生成物をエタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより、標記化合物（９．５０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１７２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２：
２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
Figure 0006853782
参考例１で得た化合物（４．１０ｇ）、ギ酸（２３．０ｍＬ）および水（１．２０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、析出した生成物を濾取した。得られた生成物をエタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより、標記化合物（３．９０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２００［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３：
Ｎ−［５−シアノ−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロアセトアミド
Figure 0006853782
参考例１で得た化合物（２．００ｇ）のＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（１．０５ｇ）および無水ジフルオロ酢酸（２．３０ｇ）を加え、反応混合物を同温で３時間撹拌した。反応終了確認後クエン酸水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（２．６０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４：
Ｎ−［５−シアノ−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Figure 0006853782
参考例１で得た化合物（５．５０ｇ）を参考例３と同様の方法により処理して標記化合物（６．２０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５：
Ｎ−［５−シアノ−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メトキシアセトアミド
Figure 0006853782
参考例１で得た化合物（２．５０ｇ）のピリジン溶液（１２．０ｍＬ）に氷冷下、メトキシアセチルクロリド（１．６０ｇ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。反応終了確認後、クエン酸水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（３．６０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２４４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６：
Ｎ−［５−シアノ−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例１で得た化合物（４２８ｍｇ）を参考例５と同様の方法により処理して標記化合物（５１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７：
Ｎ−［５−シアノ−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−メトキシプロパンアミド
Figure 0006853782
３−メトキシプロピオン酸（１．７２ｇ）のジクロロエタン溶液（２３．０ｍＬ）に氷冷下、オキサリルクロリド（１．５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を参考例１で得た化合物（２．００ｇ）のピリジン溶液（１０．０ｍＬ）に氷冷下加え、室温で２時間撹拌した。反応終了確認後、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、標記化合物（２．００ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８：
５−（ジフルオロメチル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
Figure 0006853782
参考例３で得た化合物（２．４０ｇ）および酢酸ナトリウム（５．５３ｇ）の酢酸溶液（２５．０ｍＬ）を、１３０℃で２．５時間加熱撹拌した。氷冷した後、析出した生成物を濾取、乾燥することにより標記化合物（１．５３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９：
２−（メチルスルファニル）−５−（トリフルオロメチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
Figure 0006853782
参考例４で得た化合物（７．５０ｇ）を参考例８と同様の方法により処理して標記化合物（３．５２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０：
５−（メトキシメチル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
Figure 0006853782
参考例５で得た化合物（３．４２ｇ）のメタノール溶液（６０．０ｍＬ）に室温でジメチルスルホキシド（４．５０ｍＬ）、炭酸カリウム（１２．０ｇ）および過酸化水素（３０−３５％ｗ／ｗ、９．１０ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で２時間撹拌した。氷冷した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を３．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にした後、析出した生成物を濾取し、乾燥することにより標記化合物（２．６５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２４４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１：
５−（２−メトキシエチル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
Figure 0006853782
参考例７で得た化合物（２．００ｇ）を参考例１０と同様の方法により処理して標記化合物（１．３０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２：
２−（メチルスルファニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
Figure 0006853782
参考例６で得た化合物（４９３ｍｇ）を参考例１０と同様の方法により処理して標記化合物（４１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３：
７−クロロ−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例２で得た化合物（３．９０ｇ）に室温でオキシ塩化リン（１３．０ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。氷冷後、反応混合物を氷水に少量ずつ注ぎ、析出した生成物を濾取した。得られた生成物をエタノール、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより、標記化合物（３．２０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１８，２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例１３と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
参考例１９：
４−アミノ−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006853782
シアニミドジチオ炭酸モノメチル一カリウム（５．００ｇ）のエタノール溶液（１５．０ｍＬ）に室温で、クロロアセトアミド（２．８０ｇ）を加え、反応混合物を１．５時間加熱還流した。室温まで冷却した後にナトリウムメトキシド（１．６０ｇ）を加え、反応混合物をさらに３時間加熱還流した。エタノールを減圧留去した後に水を加え、析出した生成物を濾取、乾燥することにより、標記化合物（２．７０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１９０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０：
５−メチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
Figure 0006853782
参考例１９で得た化合物（２．７０ｇ）のエタノール溶液（１５．０ｍＬ）に室温でアセチルアセトン（２．５０ｇ）、および２．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５．００ｍＬ）を加え、反応混合物を１２時間加熱還流した。氷冷下、水を加え、析出した生成物を濾取、乾燥することにより標記化合物（１．８５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２１：
４−アミノ−５−（シクロプロパンカルボニル）−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール
Figure 0006853782
シクロプロピルメチルケトン（１．８０ｇ）のメタノール溶液（１２．０ｍＬ）に氷冷下臭素（１．１０ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で１０分間撹拌した。水（６．００ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮することによりブロモメチルシクロプロピルケトン（３．４８ｇ）を得た。シアニミドジチオ炭酸モノメチル一カリウム（３．０２ｇ）のアセトン溶液（３０．０ｍＬ）に室温でブロモメチルシクロプロピルケトン（３．４８ｇ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（０．７４０ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。生成物を濾取した後、水で洗浄、乾燥することにより標記化合物（３．２９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例２１と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
参考例３５：
Ｎ−［５−（シクロプロピルカルボニル）−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］ホルムアミド
Figure 0006853782
ギ酸（０．３５２ｍＬ）および無水酢酸（０．７７１ｍＬ）の混合溶液を５０℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、参考例２１で得た化合物（５００ｍｇ）を加え、反応混合物を１１０℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６０／４０）で精製することにより標記化合物（５３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例３５と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
参考例４７：
Ｎ−［５−アセチル−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メトキシアセトアミド
Figure 0006853782
参考例３３で得た化合物（１５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（３．００ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（３．００ｍＬ）およびメトキシアセチルクロリド（０．０８７０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了確認後、混合物に水を加えた後にクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜４０／６０）で精製することにより標記化合物（１１９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例４７と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
参考例５９：
Ｎ−［５−アセチル−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Figure 0006853782
参考例３３で得た化合物（１．６７ｇ）のジクロロメタン溶液（３０．０ｍＬ）に氷冷下、ピリジン（７８０ｍｇ）および無水トリフルオロ酢酸（２．０５ｇ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。反応終了確認後クエン酸水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮することにより標記化合物（２．４８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例５９と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
参考例６３：
３−メトキシ−Ｎ−［２−（メチルスルファニル）−５−プロパノイル−１，３−チアゾール−４−イル］プロパンアミド
Figure 0006853782
３−メトキシプロピオン酸（４．６０ｇ）のジクロロエタン溶液（３０．０ｍＬ）に氷冷下、オキサリルクロリド（４．９０ｍＬ）およびＤＭＦ（２滴）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を参考例２２で得た化合物（４．５０ｇ）のピリジン溶液（５０．０ｍＬ）に氷冷下加え、室温で２時間撹拌した。反応終了確認後、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製し、標記化合物（１．８５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例６３と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
参考例７１：
Ｎ−｛［５−アセチル−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−４−イル］カルバモイル｝−２，２，２−トリクロロアセトアミド
Figure 0006853782
参考例３３で得た化合物（５．００ｇ）のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ）に氷冷下、イソシアン酸トリクロロアセチル（４．２２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了確認後、固体を濾取、乾燥することにより標記化合物（９．５１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３７６、３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７２：
２，２，２−トリクロロ−Ｎ−｛［２−（メチルスルファニル）−５−プロパノイル−１，３−チアゾール−４−イル］カルバモイル｝アセトアミド
Figure 0006853782
参考例２２で得た化合物（５．００ｇ）を参考例７１と同様の方法により処理して標記化合物（９．４７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３９０、３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７３：
７−メチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
Figure 0006853782
参考例７１で得た化合物（９．５０ｇ）のメタノール溶液（２００ｍＬ）に室温で２．０ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で３時間撹拌した。反応終了確認後、室温で酢酸（２４．０ｍＬ）を加え、固体を濾取した。濾液を減圧濃縮した後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣を、先に得た固体と合わせて５０％エタノール−水を加え、固体を濾取、乾燥することにより標記化合物（５．３３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７４：
７−エチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
Figure 0006853782
参考例７２で得た化合物（９．４７ｇ）を参考例７３と同様の方法により処理して標記化合物（５．３０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７５：
７−シクロプロピル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン
Figure 0006853782
参考例２１で得た化合物（１．００ｇ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）に氷冷下、イソシアン酸トリクロロアセチル（０．７２０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応終了確認後、室温で２．０ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１５．０ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で３時間撹拌した。反応終了確認後、反応混合物を減圧濃縮し、室温で１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した。生成物を濾取、乾燥することにより標記化合物（９２６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７６：
５，７−ジメチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン
Figure 0006853782
４−アミノ−５−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン（２．００ｇ）およびエチルキサントゲン酸カリウム（５．０９ｇ） のＮ−メチルピロリドン溶液（１０．０ｍＬ）を１２０℃で５．５時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸および水を加えた。析出した固体を濾取し水で洗浄後、減圧乾燥することにより標記化合物（８８３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１９８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７７：
２−クロロ−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−６−メチルピリミジン
Figure 0006853782
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（３．２６ｇ）のアセトニトリル溶液（１００ｍＬ）に室温で、トリエチルアミン（５．５８ｍＬ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（３．３７ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜４０／６０）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（３．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９４，２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７８：
４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−２−エトキシ−６−メチルピリミジン
Figure 0006853782
参考例７７で得た化合物（１．５０ｇ）および、ナトリウムエトキシド（２１ｗ／ｗ％エタノール溶液、３．８０ｍＬ）のエタノール溶液（５０．０ｍＬ）を、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製した。得られた生成物にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（９９１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７９：
５−ブロモ−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−２−エトキシ−６−メチルピリミジン
Figure 0006853782
参考例７８で得た化合物（６７２ｍｇ）のクロロホルム溶液（２０．０ｍＬ）に室温で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３９４ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製することにより標記化合物（８３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３８２、３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８０：
４−アミノ−５−ブロモ−２−エトキシ−６−メチルピリミジン
Figure 0006853782
参考例７９で得た化合物（１．１４ｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（１５．０ｍＬ）を２時間加熱還流した。室温まで冷却した後に反応混合物を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取することにより標記化合物（６３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２３２、２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８１：
５−エトキシ−７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２（３Ｈ）−チオン
Figure 0006853782
参考例８０で得た化合物（６２９ｍｇ）を参考例７６と同様の方法により処理して標記化合物（３４７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８２：
２−（メチルスルファニル）−７−（ピロリジン−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例１３で得た化合物（５００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に室温でトリエチルアミン（４７０ｍｇ）およびピロリジン（１８０ｍｇ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。反応終了確認後、水を加えて、混合物を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、標記化合物（４２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３９６［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例８２と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
参考例１０３：
２−（メチルスルファニル）−７−フェノキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例１３で得た化合物（２００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．００ｍＬ）に氷冷下、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、４１．０ｍｇ）およびフェノール（９６．０ｍｇ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。反応終了確認後、水および１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、混合物を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０４：
７−エトキシ−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例２で得た化合物（３．３０ｇ）のＴＨＦ溶液（７０．０ｍＬ）に室温でトリフェニルホスフィン（５．７０ｇ）、エタノール（１．１５ｇ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、１３．５ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で２時間撹拌した。反応終了確認後、水を加えて、混合物を塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製し、標記化合物（９４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例１０４と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
参考例１１３：
２−（メチルスルファニル）−７−（プロパン−２−イルオキシ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例２で得た化合物（３９８．５ｍｇ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（１．００ｍＬ）混合溶液に室温でトリブチルホスフィン（４．４４ｍＬ）、２−プロパノール（１．３９ｍＬ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３．０９ｇ）を加え、反応混合物を８０℃で２０時間加熱撹拌した。反応終了確認後、室温まで冷却し、水を加えて、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）で精製し、標記化合物（９６．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２４２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例１１３と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
参考例１１９：
７−シクロプロピル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例３５で得た化合物（５３８ｍｇ）、酢酸（１．００ｍＬ）およびギ酸アンモニウム（１．４０ｇ）の混合溶液を１２０℃で１．５時間加熱撹拌した。反応終了確認後、室温まで冷却した後に水を加えて、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、標記化合物（３１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例１１９と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
参考例１５５：
７−シクロプロピル−５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例１５４で得た化合物（１０３ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．７０ｍＬ）に氷冷下、トリエチルアミン（０．０６９０ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０３５０ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＭＦ（１．００ｍＬ）で希釈し、ジメチルアミン（２．０ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液、０．６１０ｍＬ）のＤＭＦ溶液（１．００ｍＬ）に０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了確認後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜０／１００）で精製し、標記化合物（７２．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５６：
７−メチル−２−（メチルスルファニル）−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例７３で得た化合物（２１３ｍｇ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（３．００ｍＬ）混合溶液に室温でトリブチルホスフィン（０．３７０ｍＬ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．１４６ｍＬ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２５８ｍｇ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱撹拌した。反応終了確認後、室温まで冷却した後に水を加えて、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜４０／６０）で精製し、標記化合物（１６６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５７：
７−エチル−２−（メチルスルファニル）−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例７４で得た化合物（４５５ｍｇ）を参考例１５６と同様の方法により処理して標記化合物（１２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５８：
７−シクロプロピル−２−（メチルスルファニル）−５−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例７５で得た化合物（３００ｍｇ）を参考例１５６と同様の方法により処理して標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５９：
５−エトキシ−７−エチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例７４で得た化合物（２２７ｍｇ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に室温で炭酸カリウム（４１５ｍｇ）およびヨウ化エチル（０．２４１ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で２時間撹拌した。反応終了確認後、水を加えて、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製し、標記化合物（７８．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６０：
５−クロロ−７−メチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例７３で得た化合物（２．００ｇ）に室温でＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（３．００ｍＬ）およびオキシ塩化リン（１３．７ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。氷冷後、反応混合物を氷水に少量ずつ注ぎ、析出した生成物をクロロホルムに溶解した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後にクロロホルムで２回抽出した。、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、標記化合物（１．８５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２３２、２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６１：
５−クロロ−７−エチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例７４で得た化合物（９６１ｍｇ）を参考例１６０と同様の方法により処理して標記化合物（９４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２４６、２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６２：
５−クロロ−７−シクロプロピル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例７５で得た化合物（９００ｍｇ）を参考例１６０と同様の方法により処理して標記化合物（２５５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５８、２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６３：
５，７−ジメチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例７６で得た化合物（６３０ｍｇ）の１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８．００ｍＬ）に室温で硫酸ジメチル（０．３６０ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。反応終了確認後、反応混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０〜０／１００）で精製し、標記化合物（４４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６４：
５−エトキシ−７−メチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例８１で得た化合物（３４７ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．００ｍＬ）に室温で炭酸カリウム（２５３ｍｇ）およびヨウ化メチル（０．１２０ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で３時間撹拌した。反応終了確認後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６０／４０）で精製し、標記化合物（３４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２４２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６５：
７−エトキシ−２−（メチルスルフィニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例１０４で得た化合物（９３０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（３５．０ｍＬ）に氷冷下、ｍＣＰＢＡ（６９−７５％ｗ／ｗ、１．１０ｇ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、標記化合物（９００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２４４［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例１６５と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
参考例２２１：
７−シクロプロピル−５−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル］−２−（メチルスルフィニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例１５５で得た化合物（１３２ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（０．０７００ｍＬ）の塩化メチレン溶液（６．００ｍＬ）に氷冷下、ｍＣＰＢＡ（６９−７５％ｗ／ｗ、１１９ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、標記化合物（９５．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２２：
２−（４−メトキシベンジルアミノ）−４，５−ジメチルピリジン
Figure 0006853782
ＷＯ２００５／０２８４４４記載の方法で合成した４，５−ジメチル−２−フルオロピリジン（７０８ｍｇ）および４−メトキシベンジルアミン（２．３９ｍＬ）の混合物を、１５０℃で１５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製することにより標記化合物（４２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２３：
５−ブロモ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−メチルピリジン
Figure 0006853782
５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジン（２．７０ｇ）を参考例２２２と同様の方法により処理して標記化合物（４．１３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３０７，３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２４：
２−アミノ−５−シクロプロピルピリジン
Figure 0006853782
２−アミノ−５−ブロモピリジン（３．００ｇ）、シクロプロピルボロン酸（２．２３ｇ）、炭酸セシウム（１６．９ｇ）およびジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（１．２８ｇ）の１，４−ジオキサン（１１．５ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下１０時間加熱還流した。室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製し、標記化合物（１．２８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１３５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２５：
２−アミノ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン
Figure 0006853782
２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．００ｇ）、２−（プロパン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４６ｇ）、リン酸三カリウム（５．５２ｇ）およびジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（４２７ｍｇ）のトルエン（１１６ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下１１時間加熱還流した。室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製し、標記化合物（８８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１３５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２６：
２−アミノ−５−エテニルピリジン
Figure 0006853782
２−アミノ−５−ブロモピリジン（５．００ｇ）を参考例２２５と同様の方法により処理して標記化合物（２．４０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１２１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２７：
５−エテニル−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−メチルピリジン
Figure 0006853782
参考例２２３で得た化合物（２．５０ｇ）を参考例２２５と同様の方法により処理して標記化合物（１．５９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２８：
２−アミノ−５−（プロパン−２−イル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例２２５で得た化合物（８８０ｍｇ）のエタノール溶液（２０．０ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加え、反応混合物を、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜４０／６０）で精製し、標記化合物（５８５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１３７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２９：
２−アミノ−５−エチルピリジン
Figure 0006853782
参考例２２６で得た化合物（２．４０ｇ）を参考例２２８と同様の方法により処理して標記化合物（２．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３０：
５−エチル−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−メチルピリジン
Figure 0006853782
参考例２２７で得た化合物（１．６０ｇ）を参考例２２８と同様の方法により処理して標記化合物（１．６２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３１：
２−アミノ−４，５−ジメチルピリジン
Figure 0006853782
参考例２２２で得た化合物（４２１ｍｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（４．００ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。反応終了確認後、反応混合物を濃縮し得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮することにより標記化合物（２４２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３２：
２−アミノ−５−エチル−４−メチルピリジン
Figure 0006853782
参考例２３０で得た化合物（１．５９ｇ）を参考例２３１と同様の方法により処理して標記化合物（１．２９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１３７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３３：
２−クロロ−５−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン
Figure 0006853782
（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（１５．０ｇ）のＤＭＦ溶液（２５０ｍＬ）に、０℃でヨウ化メチル（３３．５ｇ）および水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、８．６５ｇ）を加え、反応混合物を同温で１．５時間撹拌した。氷冷下、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）で精製し、標記化合物（１５．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１８１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３４：
２−クロロ−５−（１−シアノシクロブチル）ピリジン
Figure 0006853782
（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（１．５０ｇ）を参考例２３３と同様の方法により処理して標記化合物（１．００ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１９３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３５：
２−クロロ−５−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン
Figure 0006853782
（６−クロロピリジン−３−イル）アセトニトリル（２．００ｇ）を参考例２３３と同様の方法により処理して標記化合物（１．２５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３６：
１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
Figure 0006853782
ＷＯ２００３／９９７９３記載の方法で合成した（６−クロロピリジン−３−イル）酢酸メチル（２．５５ｇ）を参考例２３３と同様の方法により処理して標記化合物（１．５７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３７：
２−クロロ−５−（１−ヒドロキシメチルシクロプロピル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例２３６で得た化合物（１．４７ｇ）のジエチルエーテル溶液（３０．０ｍＬ）に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（２６４ｍｇ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。氷冷下、水（２６４μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２６４μＬ）を加え、混合物を珪藻土で濾過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜２０／８０）で精製し、標記化合物（９６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１８４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３８：
２−クロロ−５−（１−メトキシメチルシクロプロピル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例２３７で得た化合物（１．０３ｇ）のＤＭＦ溶液（４０．０ｍＬ）に、０℃でヨウ化メチル（９５２ｍｇ）および水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、２４６ｍｇ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜６０／４０）で精製し、標記化合物（９７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１９８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３９：
２−アミノ−５−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例２３３で得た化合物（１５．３ｇ）、ベンゾフェノンイミン（１８．４ｇ）、酢酸パラジウム（９４９ｍｇ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５．２６ｇ）および炭酸セシウム（４１．３ｇ）の１，４−ジオキサン（３３０ｍＬ）混合物を、８０℃で２時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、ベンゾフェノンイミン（４．５９ｇ）、酢酸パラジウム（４７４ｍｇ）および（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２．６３ｇ）を追加し、反応混合物を８０℃で３時間加熱還流した。氷冷下酢酸エチルを加え、混合物を珪藻土でろ過した。溶媒を減圧留去した後に氷冷下、メタノール（２００ｍＬ）、水（１４．０ｍＬ）および濃塩酸（２８．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後に１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２７０ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルムで１回洗浄した。水層を２０％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製し、標記化合物（９．０７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１６２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４０：
２−アミノ−５−（１−シアノシクロブチル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例２３４で得た化合物（１．００ｇ）を参考例２３９と同様の方法により処理して標記化合物（５９１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１７４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４１：
２−アミノ−５−（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例２３５で得た化合物（１．２５ｇ）を参考例２３９と同様の方法により処理して標記化合物（８５１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４２：
２−アミノ−５−（１−メトキシメチルシクロプロピル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例２３８で得た化合物（９７４ｍｇ）を参考例２３９と同様の方法により処理して標記化合物（５０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１７９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４３：
Ｎ−［（３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモチオイル］ベンズアミド
Figure 0006853782
チオシアン酸アンモニウム（５．９６ｇ）およびベンゾイルクロリド（１１．０ｇ）のアセトン溶液（２２．０ｍＬ）を、５分間加熱還流した。室温まで冷却した後、２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジン（１４．１ｇ）のアセトン溶液（２２．０ｍＬ）を加え、反応混合物を３．５時間加熱還流した。室温まで冷却した後、水を加え、生成した固体を濾取、乾燥することにより標記化合物（２２．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３５０，３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４４：
Ｎ−［（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）カルバモチオイル］ベンズアミド
Figure 0006853782
２−アミノ−３，５−ジブロモピリジン（２５．０ｇ）を参考例２４３と同様の方法により処理して標記化合物（３９．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４５：
Ｎ−［（３，５−ジブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）カルバモチオイル］ベンズアミド
Figure 0006853782
２−アミノ−３，５−ジブロモ−６−メチルピリジン（５．０５ｇ）およびイソチオシアン酸ベンゾイル（３．２５ｇ）のアセトン溶液（１４．０ｍＬ）を、８時間加熱還流した。室温まで冷却した後ジイソプロピルエーテルを加え、生成した固体を濾取、乾燥することにより標記化合物（６．６７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４２８，４３０，４３２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４６：
Ｎ−（６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0006853782
参考例２４３で得た化合物（２２．６ｇ）およびナトリウムメトキシド（６．９６ｇ）のＮ−メチルピロリドン溶液（１６０ｍＬ）を、１２０℃で３時間加熱撹拌した。０℃まで冷却した後、反応混合物を１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、さらに水を追加した。生成した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより標記化合物（１１．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４７：
Ｎ−（６−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0006853782
参考例２４４で得た化合物（１５．０ｇ）を参考例２４６と同様の方法により処理して標記化合物（７．４６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３３４，３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４８：
Ｎ−（６−ブロモ−５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド
Figure 0006853782
参考例２４５で得た化合物（６．６７ｇ）を参考例２４６と同様の方法により処理して標記化合物（１．７９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３４８，３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４９：
２−アミノ−６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
濃硫酸（１４４ｍＬ）−水（６１．８ｍＬ）混合溶液に参考例２４６で得た化合物（１１．１ｇ）を０℃で加え、反応混合物を１２０℃で１．５時間加熱撹拌した。０℃まで冷却した後、水酸化ナトリウム（２８０ｇ）を加えた。生成した固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥することにより標記化合物（５．５８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１６６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５０：
２−アミノ−６−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例２４７で得た化合物（４．４６ｇ）を参考例２４９と同様の方法により処理して標記化合物（２．４２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２３０，２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５１：
２−アミノ−６−ブロモ−５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例２４８で得た化合物（１．７９ｇ）を参考例２４９と同様の方法により処理して標記化合物（１．１１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２４４，２４６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５２：
６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例２５０で得た化合物（２．００ｇ）、ｎ−ヘキサン−２，５−ジオン（２．０４ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６５ｍｇ）のトルエン溶液（１６．０ｍＬ）を、終夜加熱還流した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、標記化合物（１．５０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３０８，３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５３：
６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例２５１で得た化合物（１．１１ｇ）を参考例２５２と同様の方法により処理して標記化合物（９７７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３２２，３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５４：
２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−（１−ヒドロキシシクロブチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例２５２で得た化合物（５００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６７ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、１．１６ｍＬ）およびシクロブタノン（１４８ｍｇ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。室温まで昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜２０／８０）で精製し、標記化合物（３４４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３００［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５５：
２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例２５２で得た化合物（４００ｍｇ）を参考例２５４と同様の方法により処理して標記化合物（１３４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５６：
２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−（１−メトキシシクロブチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例２５４で得た化合物（２４４ｍｇ）のＤＭＦ溶液（６．００ｍＬ）に、０℃でヨウ化メチル（１３９ｍｇ）および水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、３６．０ｍｇ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、標記化合物（１８７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５７：
２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−（３−メトキシオキセタン−３−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例２５５で得た化合物（１３４ｍｇ）を参考例２５６と同様の方法により処理して標記化合物（１３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５８：
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例２５２で得た化合物（５００ｍｇ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５３３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９３．７ｍｇ）および炭酸ナトリウム（５１６ｍｇ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）−水（０．５００ｍＬ）混合溶液を、窒素雰囲気下８０℃で８時間加熱撹拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、標記化合物（３９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５９：
２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例２５８で得た化合物（３４１ｍｇ）のメタノール溶液（４．００ｍＬ）に、１０％パラジウム炭素（６８０ｍｇ）を加え、反応混合物を、水素雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過した後に減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、標記化合物（７０．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２６０：
６−シアノメチル−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例２５３で得た化合物（８８５ｍｇ）、（トリメチルシリル）アセトニトリル（１．１３ｍＬ）、フッ化亜鉛（４２６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）（２２８ｍｇ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２５５ｍｇ）のＤＭＦ（６．６０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下９０℃で７時間加熱撹拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜４０／６０）で精製し、標記化合物（６２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２６１：
６−（２−シアノプロパン−２−イル）−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例２６０で得た化合物（３３５ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３．００ｍＬ）に、０℃でヨウ化メチル（３３８ｍｇ）および水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１０５ｍｇ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。氷冷下、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、標記化合物（２５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２６２：
２−アミノ−６−（１−ヒドロキシシクロブチル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例２５４で得た化合物（２０４ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）−水（５．００ｍＬ）混合溶液を５０℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取し、乾燥することにより標記化合物（８５．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例２６２と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
参考例２６７：
２−アミノ−３−ブロモ−５−シクロプロピルピリジン
Figure 0006853782
参考例２２４で得た化合物（１．２８ｇ）のアセトニトリル溶液（４０．０ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７０ｇ）を０℃で加え、反応混合物を同温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）で精製し、標記化合物（１．２９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１３，２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例２６７と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
参考例２７７：
６−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−チオン
Figure 0006853782
参考例２６７で得た化合物（１．０９ｇ）とエチルキサントゲン酸カリウム（２．０５ｇ）のＮ−メチルピロリドン溶液（５．５０ｍＬ）を１５０℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸と水を加えた。析出した固体を濾取し水で洗浄後、減圧乾燥することにより標記化合物（９９６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例２７７と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
参考例２８９：
２−クロロ−６−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例２７７で得た化合物（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．３０ｍＬ）に室温で塩化スルフリル（０．６００ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で３時間撹拌し、さらに６０℃で１時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、標記化合物（２２．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１１，２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例２８９と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
参考例３０１：
２−クロロ−６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
アセトニトリル（２８．０ｍＬ）に室温で亜硝酸ｔ−ブチル（１．０８ｍＬ）および塩化第二銅（９７６ｍｇ）を加え、反応混合物を６０℃で３０分間加熱撹拌した。参考例２４９で得た化合物（１．００ｇ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱撹拌した。０℃まで冷却した後、２８％アンモニア水（３８．６ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、標記化合物（４１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１８５，１８７［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例３０１と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
参考例３０８：
５−シアノ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−メチルピリジン
Figure 0006853782
参考例２２３で得た化合物（５００ｍｇ）、シアン化亜鉛（３８３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４９ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１８１ｍｇ）および水（６６．０μＬ）のＤＭＦ溶液（６．６０ｍＬ）を、窒素雰囲気下１２０℃で１９時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に水加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム）で精製し、標記化合物（３５３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３０９：
３−ブロモ−５−シアノ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−メチルピリジン
Figure 0006853782
参考例３０８で得た化合物（３５３ｍｇ）のアセトニトリル溶液（８．００ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４８ｍｇ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。０．１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）で精製し、標記化合物（４１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３３２，３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３１０：
２−アミノ−３−ブロモ−５−シアノ−４−メチルピリジン
Figure 0006853782
参考例３０９で得た化合物（４１３ｍｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（３．００ｍＬ）を室温で１．５時間撹拌した。反応終了確認後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム）で精製し、標記化合物（２５８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１２，２１４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３１１：
４−シアノ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン
Figure 0006853782
２−クロロ−４−シアノピリジン（２０．０ｇ）および４−メトキシベンジルアミン（４１．０ｍＬ）の混合物を、１５０℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製することにより標記化合物（６．２９ｇ）を得た。
参考例３１２：
５−ブロモ−４−シアノ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３１１で得た化合物（４．１２ｇ）を参考例３０９と同様の方法により処理して標記化合物（４．６９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３１８，３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３１３：
４−シアノ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−メチルピリジン
Figure 0006853782
参考例３１２で得た化合物（３００ｍｇ）、メチルトリフルオロホウ酸カリウム（２５３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５４．０ｍｇ）および炭酸カリウム（２８７ｍｇ）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）−水（１．５０ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下１２０℃で９時間加熱撹拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜６０／４０）で精製し、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３１４：
３−ブロモ−４−シアノ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−メチルピリジン
Figure 0006853782
参考例３１３で得た化合物（１４５ｍｇ）を参考例３０９と同様の方法により処理して標記化合物（１３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３３２，３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３１５：
２−アミノ−３−ブロモ−４−シアノ−５−メチルピリジン
Figure 0006853782
参考例３１４で得た化合物（５８７ｍｇ）を参考例３１０と同様の方法により処理して標記化合物（３３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１２，２１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３１６：
２−アミノ−３−ブロモ−４−メチルピリジン
Figure 0006853782
２−アミノ−３，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（２．００ｇ）のＴＨＦ溶液（４０．０ｍＬ）に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６７ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、９．０ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。水を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜６０／４０）で精製し、標記化合物（１．００ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１８７，１８９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３１７：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン
Figure 0006853782
２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−カルボン酸（５．００ｇ）のＴＨＦ溶液（５０．０ｍＬ）に室温でカルボニルジイミダゾール（７．００ｇ）を加え、反応混合物を７０℃で１時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム（５．４０ｇ）の水溶液（１５０ｍＬ）に０℃で加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物を１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後に、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（３．９０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１６２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３１８：
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン
Figure 0006853782
２−クロロピリジン−４−カルボン酸（５．００ｇ）を参考例３１７と同様の方法により処理して標記化合物（４．００ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１４４，１４６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３１９：
２−クロロ−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３１７で得た化合物（３．９０ｇ）のＤＭＦ溶液（８０．０ｍＬ）に、０℃でヨウ化メチル（５．２０ｇ）および水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１．００ｇ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜８０／２０）で精製し、標記化合物（３．５７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１７６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３２０：
２−クロロ−４−（メトキシメチル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３１８で得た化合物（４．００ｇ）を参考例３１９と同様の方法により処理して標記化合物（４．００ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１５８，１６０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３２１：
２−アミノ−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３１９で得た化合物（３．５７ｇ）、ベンゾフェノンイミン（４．１０ｇ）、酢酸パラジウム（２３０ｍｇ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．３０ｇ）および炭酸セシウム（１０．０ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（７０．０ｍＬ）を、８０℃で６時間加熱還流した。氷冷下、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣にＴＨＦ（５０．０ｍＬ）、６．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０．０ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を同温で２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで洗浄した。水層を６．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（１．７６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１５７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３２２：
２−アミノ−４−（メトキシメチル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３２０で得た化合物（３．５０ｇ）を参考例３２１と同様の方法により処理して標記化合物（１．５０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１３９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３２３：
２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ−４−（メトキシメチル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３２１で得た化合物（１．７６ｇ）を参考例３０９と同様の方法により処理して標記化合物（７３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２３５，２３７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３２４：
２−アミノ−３，５−ジブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３２２で得た化合物（１．５０ｇ）のアセトニトリル溶液（１００ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．９０ｇ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。０．１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜７５／２５）で精製し、標記化合物（２．９０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９５，２９７，２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３２５：
２−アミノ−３−ブロモ−４−（メトキシメチル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３２４で得た化合物（２．００ｇ）を参考例３１６と同様の方法により処理して標記化合物（５２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１７，２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３２６：
２−アミノ−３，５−ジブロモ−４−エチルピリジン
Figure 0006853782
２−アミノ−４−エチルピリジン（５．００ｇ）を参考例３２４と同様の方法により処理して標記化合物（６．９０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２７９，２８１，２８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３２７：
２−クロロ−４−エトキシピリジン−５−カルボン酸エチル
Figure 0006853782
２，４−ジクロロピリジン−４−カルボン酸メチルエステル（５．００ｇ）のエタノール溶液（２００ｍＬ）に、０℃でナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液、８．３ｇ）を加え、反応混合物を同温で６時間撹拌した後室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、標記化合物（３．３０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２３０，２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３２８：
２−クロロ−４−エトキシピリジン−５−カルボン酸
Figure 0006853782
参考例３２７で得た化合物（３．３０ｇ）のエタノール溶液（３３．０ｍＬ）に、０℃で１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１６．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。０℃で１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１６．０ｍＬ）を加えた後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、標記化合物（２．７４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２０２，２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３２９：
２−クロロ−４−エトキシ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３２８で得た化合物（２．７４ｇ）を参考例３１７と同様の方法により処理して標記化合物（２．３５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１８８，１９０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３３０：
２−クロロ−４−エトキシ−５−（メトキシメチル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３２９で得た化合物（２．３５ｇ）を参考例３１９と同様の方法により処理して標記化合物（２．１０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２０２，２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３３１：
２−アミノ−４−エトキシ−５−（メトキシメチル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３３０で得た化合物（２．１０ｇ）を参考例３２１と同様の方法により処理して標記化合物（１．００ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１８３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３３２：
２−アミノ−３−ブロモ−４−エトキシ−５−（メトキシメチル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３３１で得た化合物（１．００ｇ）を参考例３０９と同様の方法により処理して標記化合物（１．３４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２６１，２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３３３：
２−クロロ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン
Figure 0006853782
２−クロロピリジン−５−カルボキサミド（４．２０ｇ）およびジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１０．０ｇ）の混合物を、１２０℃で３時間加熱撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．２４ｇ）、１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３３．０ｍＬ）および酢酸（３０．０ｍＬ）の混合溶液を加えた。さらに１，４−ジオキサン（３０．０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で３時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後水を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（３．６６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１９６，１９８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３３４：
２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３３３で得た化合物（１．５０ｇ）を参考例３１１と同様の方法により処理して標記化合物（２．１０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３３５：
２−アミノ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３３４で得た化合物（２．１０ｇ）を参考例３１０と同様の方法により処理して標記化合物（１．１８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１７７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３３６：
２−アミノ−３−ブロモ−５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３３５で得た化合物（１．１８ｇ）を参考例３０９と同様の方法により処理して標記化合物（１．２２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５５，２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３３７：
２−クロロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン
Figure 0006853782
２−クロロ−４−シアノピリジン（８．００ｇ）のエタノール溶液（１６０ｍＬ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（９．６０ｇ）およびトリエチルアミン（１４．６ｇ）を室温で加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、水を加えて、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残渣に酢酸（１００ｍＬ）、無水酢酸（１１．８ｇ）およびパラトルエンスルホン酸一水和物（１．１０ｇ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に溶媒を減圧留去し、水を加えて、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、標記化合物（７．２９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１９６，１９８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３３８：
２−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３３７で得た化合物（７．２９ｇ）を参考例３１１と同様の方法により処理して標記化合物（２．６４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３３９：
３，５−ジブロモ−２−（４−メトキシベンジルアミノ）−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３３８で得た化合物（２．６４ｇ）を参考例３２４と同様の方法により処理して標記化合物（２．３０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４５３，４５５，４５７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３４０：
２−アミノ−３，５−ジブロモ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン
Figure 0006853782
参考例３３９で得た化合物（２．３０ｇ）を参考例３１０と同様の方法により処理して標記化合物（１．４５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３３３，３３５，３３７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３４１：
２−アミノ−３−ブロモ−５−シアノピリジン
Figure 0006853782
２−アミノ−５−シアノピリジン（１０．０ｇ）のクロロホルム溶液（１６０ｍＬ）に０℃で臭素（４．５０ｍＬ）および水（４０．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、標記化合物（１５．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１９８，２００［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３４２：
２−アミノ−５−ブロモ−４−エチルピリジン
Figure 0006853782
２−アミノ−４−エチルピリジン（５．００ｇ）を参考例３０９と同様の方法により処理して標記化合物（８．３３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２０１，２０３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３４３：
２−アミノ−５−シアノ−４−エチルピリジン
Figure 0006853782
参考例３４２で得た化合物（７．３０ｇ）のＮ−メチルピロリドン溶液（３０．０ｍＬ）に室温でシアン化第一銅（６．５０ｇ）を加え、反応混合物を１８０℃で８時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、少量のアンモニア水を加え、混合物を酢酸エチルで４回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、固体を濾取し、乾燥することにより標記化合物（３．８０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１４８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３４４：
２−アミノ−３−ブロモ−５−シアノ−４−エチルピリジン
Figure 0006853782
参考例３４３で得た化合物（４．２８ｇ）を参考例３０９と同様の方法により処理して標記化合物（６．５１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２６，２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３４５：
６−シアノ−７−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−チオン
Figure 0006853782
参考例３１０で得た化合物（２５８ｍｇ）およびエチルキサントゲン酸カリウム（４８９ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン溶液（３．００ｍＬ）を１５０℃で３時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸と水を加えた。析出した固体を濾取し水で洗浄後、減圧乾燥することにより標記化合物（２１３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２０８［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例３４５と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
参考例３５２：
６−シアノ−７−メチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３４５で得た化合物（８６０ｍｇ）の１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（４．６０ｍＬ）に室温で硫酸ジメチル（４７１μＬ）を加え、反応混合物を同温で３０分間撹拌した。反応終了確認後、水を加えた。生成した固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜５０／５０）で精製し、標記化合物（５７６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例３５２と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
参考例３６０：
７−シアノ−６−メチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３１５で得た化合物（３２８ｍｇ）とエチルキサントゲン酸カリウム（６２１ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン溶液（３．００ｍＬ）を１２０℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸と水を加えた。析出した固体を濾取し水で洗浄後、減圧乾燥した。得られた固体の１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍＬ）に室温で硫酸ジメチル（１３５μＬ）を加え、反応混合物を同温で３０分間撹拌した。反応終了確認後、水を加えた。生成した固体を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製し、標記化合物（５７６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２２［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例３６０と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
参考例３６７：
６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３５７で得た化合物（２．０７ｇ）のエタノール溶液（５０．０ｍＬ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．７５ｇ）およびトリエチルアミン（４．００ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を５０℃で１２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、水を加えて、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残渣に酢酸（１０．０ｍＬ）、無水酢酸（１．６０ｍＬ）およびパラトルエンスルホン酸一水和物（７３．０ｍｇ）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、固体を濾取、乾燥することにより、標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３６８：
６−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３５３で得た化合物（８００ｍｇ）を参考例３６７と同様の方法により処理して標記化合物（４４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３６９：
６−メチル−７−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３６０で得た化合物（１．０５ｇ）を参考例３６７と同様の方法により処理して標記化合物（２３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３７０：
７−エチル−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３６６で得た化合物（５００ｍｇ）を参考例３６７と同様の方法により処理して標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３７１：
６−ヒドロキシ−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３５８で得た化合物（２．００ｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．９２ｇ）、酢酸パラジウム（１３８ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５８４ｍｇ）および酢酸カリウム（３．０１ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（３０．０ｍＬ）を、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加え、０℃で３０％過酸化水素水（４．００ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。３０％過酸化水素水（４．００ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに１．５時間撹拌した。０℃でチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を３０分間撹拌し、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物（８１１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１９９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３７２：
２−（メチルスルファニル）−６−［（オキセタン−３−イル）オキシ］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３７１で得た化合物（１５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（４．００ｍＬ）に室温でトリフェニルホスフィン（２９９ｍｇ）、３−ヒドロキシオキセタン（８４．０ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｍｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、６００μＬ）を加え、反応混合物を７０℃で１２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、標記化合物（２０１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３７３：
２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 0006853782
参考例３５７で得た化合物（２．０７ｇ）に酢酸（５．００ｍＬ）、硫酸（５．０ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で２８時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に水（１００ｍＬ）を加え、生じた固体を濾取、乾燥することにより標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３７４：
Ｎ’−アセチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボヒドラジド
Figure 0006853782
参考例３７３（７３０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ）に、室温でアセチルヒドラジド（２５０ｍｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（６８０ｍｇ）、ＨＯＢｔ一水和物（５２０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．００ｍＬ）を加えて、反応混合物を同温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物（６４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３７５：
６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３７４で得た化合物（２１０ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１２．０ｍＬ）に、室温でオキシ塩化リン（１７０ｍｇ）を加え、反応混合物を８０℃で６時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、固体を濾取、乾燥し、標記化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２６５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３７６：
２−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］プロパン酸メチル
Figure 0006853782
参考例３５３で得た化合物（２．３０ｇ）に酢酸（８．００ｍＬ）、硫酸（１２．０ｍＬ）および水（８．００ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で５時間加熱撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後に２０％水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残渣のメタノール溶液（３０．０ｍＬ）に０℃で硫酸（４９２μＬ）を加え、反応混合物を１５時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、標記化合物（２．１８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３７７：
２−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］プロパン酸
Figure 0006853782
参考例３７６で得た化合物（５００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）に室温で１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．６０ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した後に１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３．６０ｍＬ）で中和し、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、標記化合物（３６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３７８：
２−メチル−２−［２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］プロパンアミド
Figure 0006853782
参考例３７７で得た化合物（３６０ｍｇ）のジクロロメタン懸濁液（３０．０ｍＬ）に０℃でオキサリルクロリド（３４０ｍｇ）およびＤＭＦ（２滴）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、２８％アンモニア水溶液（５．００ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）の混合溶液に０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。生成した固体を濾取、乾燥し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３７９：
６−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３７８で得た化合物（１２０ｍｇ）およびジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１．７０ｇ）の混合物を、１２０℃で３時間加熱撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３８．０ｍｇ）、１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５５０μＬ）および酢酸（１．００ｍＬ）の混合溶液を加えた。さらに１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後水を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜３０／７０）で精製し、標記化合物（８０．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３８０：
７−エチル−５−ヒドロキシ−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
Figure 0006853782
参考例２２で得た化合物（５．００ｇ）に室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６０ｍＬ）を加え、さらにエチルマロニルクロリド（６．３０ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。水を加え、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残渣のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に室温でカリウムｔ−ブトキシド（５．５４ｇ）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後に１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。生成した固体に酢酸エチルを加え、混合物を攪拌した後、固体を濾取、乾燥し、標記化合物（５．６０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３８１：
７−エチル−２−（メチルスルファニル）−５−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
Figure 0006853782
参考例３８０で得た化合物（２．００ｇ）のジクロロメタン溶液（４０．０ｍＬ）に０℃でトリエチルアミン（１．１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１０．０ｍｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３０ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。水を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜８０／２０）で精製し、標記化合物（２．０６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４３１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３８２：
７−エチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
Figure 0006853782
参考例３８１で得た化合物（２．０６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５０ｍＬ）、ギ酸（２７０μＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５５０ｍｇ）のＮ−メチルピロリドン溶液（４０．０ｍＬ）を、１００℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５〜７０／３０）で精製し、標記化合物（９７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２８３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３８３：
７−エチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 0006853782
参考例３８２で得た化合物（１．０２ｇ）を参考例３７７と同様の方法により処理して標記化合物（８０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３８４：
７−エチル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３８３で得た化合物（２００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２．００ｍＬ）に室温でＥＤＣ塩酸塩（３０１ｍｇ）、ＨＯＢｔ一水和物（２４０ｍｇ）およびアセトアミドオキシム（１１６ｍｇ）を加え、反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。反応終了確認後、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で１回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製することにより標記化合物（５１．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３８５：
７−エチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例３８３で得た化合物（３００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（５．００ｍＬ）に室温でＥＤＣ塩酸塩（３４０ｍｇ）、ＨＯＢｔ一水和物（２７０ｍｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７２ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１０μＬ）を加え、反応混合物を同温で終夜撹拌した。反応終了確認後、水を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で１回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製することにより標記化合物（３０６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３８６：
７−エチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボアルデヒド
Figure 0006853782
参考例３８５で得た化合物（１５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５．００ｍＬ）に０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、６００μＬ）を加え、反応混合物を同温で４０分間撹拌した。反応終了確認後、反応混合物を１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で１回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより標記化合物（１０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２３９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３８７：
７−エチル−６−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３８６で得た化合物（１７０ｍｇ）のｔ−ブタノール溶液（７．００ｍＬ）に室温でＮ−メチルエチレンジアミン（６８．０μＬ）を加え、反応混合物を同温で３０分間撹拌した。炭酸カリウム（２３６ｍｇ）およびヨウ素（２１７ｍｇ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で１回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製することにより標記化合物（１６３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３８８：
７−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３８７で得た化合物（８２．０ｍｇ）のクロロホルム溶液（３．００ｍＬ）に室温で二酸化マンガン（２８６ｍｇ）を加え、反応混合物を５０℃で５．５時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製することにより標記化合物（３７．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３８９：
６−アミノ−７−エチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３８３で得た化合物（１．００ｇ）のｔ−ブタノール溶液（６０．０ｍＬ）に室温でジフェニルリン酸アジド（１．３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（８２０μＬ）を加え、反応混合物を９０℃で３時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後に水を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣に室温でジクロロメタン（３０．０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１５．０ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、標記化合物（３３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３９０：
Ｎ−［７−エチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］ホルムアミド
Figure 0006853782
無水酢酸（３４０μＬ）およびギ酸（５４０μＬ）の混合溶液を室温で３時間撹拌した。参考例３８９で得た化合物（３２４ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２．００ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、標記化合物（４７．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３９１：
Ｎ−［７−エチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル］−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミド
Figure 0006853782
参考例３９０で得た化合物（３４０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３．００ｍＬ）に室温でクロロアセトン（３２０μＬ）およびヨウ化カリウム（２２．０ｍｇ）を加え、反応混合物を同温で３日間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、標記化合物（３５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３９２：
７−エチル−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３９１で得た化合物（３４７ｍｇ）の酢酸溶液（３．００ｍＬ）に室温で酢酸アンモニウム（４３２ｍｇ）を加え、反応混合物を１２０℃で２．５時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、炭酸カリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、標記化合物（２３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３９３：
２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチル
Figure 0006853782
参考例３５７で得た化合物（５．００ｇ）を参考例３７６と同様の方法により処理して標記化合物（７５４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３９４：
６−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３９３で得た化合物（２５０ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５．００ｍＬ）に０℃で水素化リチウムアルミニウム（４０．０ｍｇ）を加え、反応混合物を同温で３０分間撹拌した。０℃で、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、標記化合物（７５．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３９５：
６−（メトキシメチル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３９４で得た化合物（７１．０ｍｇ）のＤＭＦ溶液（３．００ｍＬ）に、０℃でヨウ化メチル（３７．０μＬ）および水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、１６ｍｇ）を加え、反応混合物を同温で２．５時間撹拌した。氷冷下、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、標記化合物（４５．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３９６：
６−（シアノメチル）−７−メチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３５９で得た化合物（１．２４ｇ）、（トリメチルシリル）アセトニトリル（１．８５ｍＬ）、フッ化亜鉛（６９９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）（４６７ｍｇ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５０．０ｍｇ）のＤＭＦ（８．００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下９０℃で５時間加熱撹拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（１９９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３９７：
６−（２−シアノプロパン−２−イル）−７−メチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３９６で得た化合物（２２７ｍｇ）のＤＭＦ溶液（２．５０ｍＬ）に、０℃でヨウ化メチル（１４４μＬ）および水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、８５．０ｍｇ）を加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。氷冷下、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５〜３５／６５）で精製し、標記化合物（６５．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３９８：
７−ブロモ−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
Figure 0006853782
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．４０１−４０６（１９８４）記載の方法で合成した７−ヒドロキシ−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾール［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル（３．００ｇ）のＤＭＦ溶液（２２．０ｍＬ）に、０℃で三臭化りん（３．３０ｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。氷冷下、水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（３．３０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３３３，３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３９９：
７−シクロプロピル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチル
Figure 0006853782
参考例３９８で得た化合物（２００ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（７８．０ｍｇ）、炭酸セシウム（５９０ｍｇ）およびジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（４５．０ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（６．００ｍＬ）を、窒素雰囲気下５時間加熱還流した。室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製し、標記化合物（６５．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４００：
７−シクロプロピル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
Figure 0006853782
参考例３９９で得た化合物（１．７８ｇ）を参考例３７７と同様の方法により処理して標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４０１：
７−シクロプロピル−６−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例４００で得た化合物（６００ｍｇ）のＴＨＦ溶液（１０．０ｍＬ）に室温でカルボニルジイミダゾール（５５０ｍｇ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、この反応混合物を水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ）の水溶液（２０．０ｍＬ）に０℃で加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物を１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後に酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（４６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４０２：
７−シクロプロピル−６−（メトキシメチル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例４０１で得た化合物（４６０ｍｇ）を参考例３９５と同様の方法により処理して標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４０３：
７−シクロプロピル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例４００で得た化合物（３２０ｍｇ）を参考例３７８と同様の方法により処理して標記化合物（１４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４０４：
６−シアノ−７−シクロプロピル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例４０３で得た化合物（１４０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（４．００ｍＬ）に０℃でトリエチルアミン（１４６μＬ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１７０μＬ）を加え、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜６０／４０）で精製し、標記化合物（８９．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４０５：
７−シクロプロピル−６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例４０４で得た化合物（４００ｍｇ）を参考例３６７と同様の方法により処理して標記化合物（５１．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４０６：
７−シクロプロピル−６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例４００で得た化合物（１００ｍｇ）を参考例３８４と同様の方法により処理して標記化合物（６３．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４０７：
Ｎ’−アセチル−７−シクロプロピル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボヒドラジド
Figure 0006853782
参考例４００で得た化合物（５００ｍｇ）を参考例３７４と同様の方法により処理して標記化合物（５２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４０８：
７−シクロプロピル−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例４０７で得た化合物（２５０ｍｇ）を参考例３７５と同様の方法により処理して標記化合物（１５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３０５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４０９：
６−シアノ−７−メチル−２−（メチルスルホニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３５２で得た化合物（５７６ｍｇ）の塩化メチレン溶液（１２．０ｍＬ）に氷冷下、ｍＣＰＢＡ（６９−７５％ｗ／ｗ、１．４３ｇ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に０．１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９０／１０）で精製し、標記化合物（４２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４１０：
７−シアノ−６−メチル−２−（メチルスルフィニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
参考例３６０で得た化合物（１４３ｍｇ）の塩化メチレン溶液（４．００ｍＬ）に氷冷下、ｍＣＰＢＡ（６９−７５％ｗ／ｗ、１７８ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に０．１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、標記化合物（１２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例４１０と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
参考例４３１：
（Ｒ）−１−（６−シアノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Figure 0006853782
参考例４３０で得た化合物（２．８０ｇ）、Ｄ−プロリン ｔ−ブチルエステル（２．１４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５．０ｍＬ）の混合物を１２０℃で３時間加熱撹拌した。一晩静置し、水を加えた。生成した固体を濾取、乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（２．７７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４３２：
（Ｒ）−１−（６−シアノ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸
Figure 0006853782
参考例４３１で得た化合物（２．４５ｇ）のジクロロメタン溶液（１５．０ｍＬ）に０℃でトリフルオロ酢酸（１５．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、生成した固体にジエチルエーテルを加え、混合物を攪拌し、固体を濾取、乾燥することにより、標記化合物（２．２６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４３３：
２−アミノ−５，６−ジメチルピラジン
Figure 0006853782
２，３−ブタンジオン（１．５５ｇ）および酢酸ナトリウム（４．７２ｇ）の水溶液（４０．０ｍＬ）を、２−アミノアセトアミジン二臭化水素酸塩（４．２４ｇ）のメタノール溶液（４０．０ｍＬ）に、−３０℃で１０分間かけて加えた。さらに３．６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７．０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、さらに室温で終夜撹拌した。メタノールを減圧留去した後に水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）で精製し、標記化合物（４１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１２４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４３４：
２−アミノ−５−エテニルピラジン
Figure 0006853782
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２０１２，１３２３−１３３９（２０１２）記載の方法で合成した２−アミノ−５−ブロモピラジン（２．９９ｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．００ｇ）、炭酸セシウム（４．３７ｇ）およびジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（３９５ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（３３．０ｍＬ）を、窒素雰囲気下１４時間加熱還流した。室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０〜０／１００）で精製し、標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１２２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４３５：
２−アミノ−５−シクロプロピルピラジン
Figure 0006853782
２−アミノ−５−ブロモピラジン（２．９９ｇ）を参考例４３４と同様の方法により処理して標記化合物（１．０７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１３６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４３６：
２−アミノ−５−エチルピラジン
Figure 0006853782
参考例４３４で得た化合物（１．４０ｇ）および１０％パラジウム炭素（１．４０ｇ）のメタノール（４５．０ｍＬ）混合物を、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過、濃縮し、標記化合物（１．４０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１２４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４３７：
２−アミノ−３−ブロモ−５，６−ジメチルピラジン
Figure 0006853782
参考例４３３で得た化合物（５１９ｍｇ）のアセトニトリル溶液（８．００ｍＬ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７４９ｍｇ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）で精製し、標記化合物（６１９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２０２，２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４３８：
２−アミノ−３−ブロモ−５−エチルピラジン
Figure 0006853782
参考例４３６で得た化合物（１１０ｍｇ）を参考例４３７と同様の方法により処理して標記化合物（７０．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２０２，２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４３９：
２−アミノ−３−ブロモ−５−シクロプロピルピラジン
Figure 0006853782
参考例４３５で得た化合物（５７０ｍｇ）を参考例４３７と同様の方法により処理して標記化合物（３１２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１４，２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４４０：
６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−チオン
Figure 0006853782
ＵＳ５８６６５６８Ａ１記載の方法で合成した２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピラジン（２．００ｇ）およびエチルキサントゲン酸カリウム（３．４１ｇ）のＮ−メチルピロリドン溶液（１０．０ｍＬ）を１５０℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２０ｍＬ）を加えた。析出した固体を濾取し水で洗浄後、減圧乾燥することにより標記化合物（１．７５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１８４［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の表には、対応化合物を参考例４４０と同様の方法により処理して得た化合物を示す。
Figure 0006853782
参考例４４４：
６−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
ＥＰ２３５１７４４Ａ１記載の方法で合成した２−アミノ−６−ブロモ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（８．００ｇ）、ｎ−ヘキサン−２，５−ジオン（８．１０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６５８ｍｇ）のトルエン（８６．０ｍＬ）混合物を、終夜加熱還流した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、標記化合物（８．３３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３０９，３１１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４４５：
２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−フェニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
参考例４４４で得た化合物（８００ｍｇ）、フェニルボロン酸（３７９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８０ｍｇ）および２．０ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（７．５０ｍＬ）の１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下１００℃で３時間加熱撹拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、標記化合物（６３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；３０７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４４６：
２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−エトキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
参考例４４４で得た化合物（８００ｍｇ）およびナトリウムエトキシド（２０％エタノール溶液、１．６８ｇ）のエタノール溶液（２０．０ｍＬ）を、８０℃で２．５時間加熱撹拌した。室温に冷却後、エタノールを減圧留去し、水を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８０／２０）で精製し、標記化合物（６２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２７５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４４７：
２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
参考例４４４で得た化合物（５００ｍｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（２６４ｍｇ）、酢酸パラジウム（３６．０ｍｇ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２０１ｍｇ）および炭酸セシウム（２．１１ｇ）の１，４−ジオキサン（６．００ｍＬ）混合物を、８０℃で３時間加熱還流した。氷冷下水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜６０／４０）で精製し、標記化合物（１．７６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４４８：
２−アミノ−６−フェニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
参考例４４５で得た化合物（６３０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１４．０ｍＬ）−水（１４．０ｍＬ）混合溶液を６０℃で８時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、クロロホルムを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、固体を濾取し、乾燥することにより標記化合物（４５６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４４９：
２−アミノ−６−エトキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
参考例４４６で得た化合物（６２３ｍｇ）を参考例４４８と同様の方法により処理して標記化合物（３５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１９７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４５０：
２−アミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
参考例４４７で得た化合物（２９５ｍｇ）を参考例４４８と同様の方法により処理して標記化合物（２０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１９６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４５１：
２−クロロ−６−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
参考例４４０で得た化合物（１．７５ｇ）のジクロロメタン溶液（４０．０ｍＬ）に室温で塩化スルフリル（６．００ｍＬ）を加え、反応混合物を同温で３時間撹拌した。反応混合物を５．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、標記化合物（１．５７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１８６，１８８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４５２：
２−クロロ−５，６−ジメチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
参考例４４１で得た化合物（２７０ｍｇ）を参考例４５１と同様の方法により処理して標記化合物（２３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２００，２０２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４５３：
２−クロロ−６−エチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
参考例４４２で得た化合物（３９５ｍｇ）を参考例４５１と同様の方法により処理して標記化合物（１９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２００，２０２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４５４：
２−クロロ−６−フェニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）に室温で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５７μＬ）および塩化第二銅（３２３ｍｇ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱撹拌した。参考例４４８で得た化合物（４５６ｍｇ）を加え、反応混合物を６０℃で４時間加熱撹拌した。０℃まで冷却した後、２８％アンモニア水を加え、混合物をジクロロメタンで４回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製し、標記化合物（４８．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２４８，２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４５５：
２−クロロ−６−エトキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
参考例４４９で得た化合物（３５０ｍｇ）を参考例４５４と同様の方法により処理して標記化合物（２０９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１６，２１８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４５６：
２−クロロ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
参考例４５０で得た化合物（２０９ｍｇ）を参考例４５４と同様の方法により処理して標記化合物（４８．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１５，２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４５７：
６−シクロプロピル−２−メチルスルファニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
参考例４４３で得た化合物（２０９ｍｇ）の１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．２０ｍＬ）に室温で硫酸ジメチル（１１４μＬ）を加え、反応混合物を同温で３０分間撹拌した。反応終了確認後、水を加え生成した固体を濾取、乾燥し、標記化合物（２０３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４５８：
６−シクロプロピル−２−メチルスルフィニル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
Figure 0006853782
参考例４５７で得た化合物（２０３ｍｇ）の塩化メチレン溶液（８．００ｍＬ）に氷冷下、ｍＣＰＢＡ（６９−７５％ｗ／ｗ）（１５６ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜５０／５０）で精製し、標記化合物（１４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２４０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４５９：
（Ｒ）−２−［（３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 0006853782
Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−プロリン（１．３４ｇ）のＴＨＦ溶液（２０．０ｍＬ）にトリエチルアミン（８２０ｍｇ）、クロロギ酸イソブチル（８１０ｍｇ）を０℃で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（８２０ｍｇ）および２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリジン（１．００ｇ）を室温で加え、反応混合物を８０℃で１２時間加熱撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（１．０５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４１８，４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６０：
（Ｒ）−２−［（３−ブロモ−５−エチルピリジン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 0006853782
参考例２６９で得た化合物（１．８０ｇ）を参考例４５９と同様の方法により処理して標記化合物（２．７９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４３２，４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６１：
（Ｒ）−２−［（３−ブロモ−５，６−ジメチルピリジン−２−イル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
Figure 0006853782
２−アミノ−３−ブロモ−５，６−ジメチルピリジン（５．００ｇ）を参考例４５９と同様の方法により処理して標記化合物（１０．７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；４３２，４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６２：
６−メチル−２−［（Ｒ）−ピロリジン−２−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
実施例１９３で得た化合物（５８６ｍｇ）に３０％臭化水素酸−酢酸溶液（３．３０ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を同温で１時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム（２００ｍＬ）を加え、氷冷下、混合物を１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水層をクロロホルムで１回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；酢酸エチル／メタノール＝１００／０〜９５／５）で精製し、標記化合物（７２．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６３：
６−エチル−２−［（Ｒ）−ピロリジン−２−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
実施例１９４で得た化合物（２．３０ｇ）を参考例４６２と同様の方法により処理して標記化合物（８５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６４：
５，６−ジメチル−２−［（Ｒ）−ピロリジン−２−イル］［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
Figure 0006853782
実施例１９５で得た化合物（６．００ｇ）を参考例４６２と同様の方法により処理して標記化合物（６５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６５：
２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0006853782
２，６−ジフルオロピリジン−３−カルボン酸（３．４１ｇ）のジクロロエタン溶液（２８．０ｍＬ）に室温で塩化チオニル（９．１６ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣のジエチルエーテル溶液（４６．０ｍＬ）に０℃で２８％アンモニア水（４．６０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、標記化合物（３．０５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１５９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６６：
２−アミノ−６−フルオロピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0006853782
参考例４６５で得た化合物（３．０４ｇ）のホルムアミド溶液（２０．０ｍＬ）に０℃でアンモニアガスを吹き込み、反応混合物を室温で１７時間静置した。水（約３０ｍＬ）を加え、生じた固体を濾別し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え固体を濾別した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜２５／７５）で精製し、標記化合物（９３０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１５６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６７：
７−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0006853782
参考例４６６で得た化合物（９２８ｍｇ）およびオルトギ酸トリエチル（３０．０ｍＬ）の混合物を、１５０℃で８時間撹拌した。パラトルエンスルホン酸（５２．０ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに１５０℃で７時間撹拌した。室温まで冷却後、ヘキサンを加え、生じた固体を濾取し、乾燥することにより標記化合物（８８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１６６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６８：
４−クロロ−７−フルオロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン
Figure 0006853782
参考例４６７で得た化合物（２７０ｍｇ）にオキシ塩化リン（３．０５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１３ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、ジエチルエーテルを加え、さらに氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、固体を濾取し、標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１８４，１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４６９：
４−アミノ−Ｎ−メチル−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 0006853782
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１３６１−１３６６（１９８４）．記載の方法で合成した４−アミノ−２−（メチルスルファニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（４００ｍｇ）のＤＭＦ溶液（１０．０ｍＬ）にＥＤＣ塩酸塩（６０４ｍｇ）、ＨＯＢｔ一水和物（４８２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５０ｍＬ）およびメチルアミン（１２ｍｏｌ／Ｌ水溶液、０．３５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、標記化合物（２６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７０：
５，６−ジメチル−２−（メチルスルファニル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
Figure 0006853782
参考例４６９で得た化合物（２６０ｍｇ）をオルト酢酸トリエチル（１．４０ｍＬ）に加え、反応混合物を１２０℃で１時間加熱後、無水酢酸（１．４０ｍＬ）を加えて、反応混合物をさらに１２０℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後に溶媒を減圧留去した。残渣にキシレン（４．００ｍＬ）およびパラトルエンスルホン酸（少量）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。室温まで冷却した後に水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０〜０／１００）で精製し、標記化合物（６３．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７１：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジルピロリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0006853782
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−プロリン（４．００ｇ）のＤＭＦ溶液（４０．０ｍＬ）にベンジルアミン（２．００ｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（５．４０ｇ）、ＨＯＢｔ一水和物（４．３０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６０ｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了確認後、水（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で１回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０〜５０／５０）で精製し、濃縮した。得られた生成物をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、塩化水素（４．０ｍｏｌ／Ｌ １，４−ジオキサン溶液、５０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了確認後、溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え固体を濾取することにより、標記化合物（３．８０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７２：
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ピロリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0006853782
４−フルオロベンジルアミン（３．１９ｍＬ）を参考例４７１と同様の方法により処理して標記化合物（５．３１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７３：
（Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩
Figure 0006853782
（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（４３．２ｇ）を参考例４７１と同様の方法により処理して標記化合物（８３．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；２１９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７４：
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（Ｎ’−メチルアミノ）プロピオンアミド 塩酸塩
Figure 0006853782
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン（２．００ｇ）およびベンジルアミン（１．２７ｇ）を参考例４７１と同様の方法により処理して標記化合物（２．１５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ；１９３［Ｍ＋Ｈ］＋
薬理学的実験
ＫＡＴ−ＩＩ阻害試験
被検化合物
上記実施例に記載の化合物を、ＫＡＴ−ＩＩ阻害試験に用いた。
ヒト組換えＫＡＴ−ＩＩの調製
ヒト組換えＫＡＴ−ＩＩは以下のように調製した。
ヒトＫＡＴ−ＩＩをコードする遺伝子（Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ：ＡＦ４８１７３８．１）のＮ末にＨｉｓタグ、マルトース結合タンパク質タグを付加し、得られた遺伝子を大腸菌用発現ベクターであるｐＥＴ３２（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社）に組み込んだ。このプラスミドを用いて形質転換したＢＬ２１（ＤＥ３）大腸菌（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、６９４５０）が生成したヒト組換えＫＡＴ−ＩＩをアミロースレジンカラム（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ社、＃８００−２１Ｌ）を用いて精製した。
試験方法
ヒト組換えＫＡＴ−ＩＩに対する被検化合物の阻害作用を以下の方法により決定した。
３．０μｍｏｌ／Ｌキヌレニン、１０μｍｏｌ／Ｌピリドキサールリン酸、２．０ｎｇ／μＬヒト組換えＫＡＴ−ＩＩ、および１５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−酢酸緩衝液（ｐＨ８．０）を含む反応液（４５μＬ）に、調製した各被検化合物の１０％ジメチルスルホキシド溶液（５μＬ）を添加し、３７℃で１時間反応させた。反応後、５０％トリクロロ酢酸（５μＬ）を添加して反応を停止した。
生成したキヌレン酸を、高速液体クロマトグラフィーを用いて以下のように定量した。酵素反応液を、３０℃に保温したオクタデシルシラン逆相カラム（ＳＣ−５ＯＤＳ、エイコム社；移動相：２５０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸亜鉛、５０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウム、および５．０％アセトニトリル（ｐＨ６．２））によって分離し、励起波長３５４ｎｍ、検出波長４６０ｎｍの蛍光検出器（ＲＦ−２０Ａｘｓ、島津製作所）を用いてキヌレン酸を定量した。検量線は外部標準法によって毎回作成した。各被検化合物は、各濃度において二重測定で試験した。酵素のみの反応で生成したキヌレン酸を１００％として被検化合物各濃度存在下におけるキヌレン酸量を％変換し、得られた値をＳ字曲線に回帰しＩＣ５０を算出した。
結果
各被検化合物のＩＣ５０値を下記の表に示す。
Figure 0006853782
Figure 0006853782
Figure 0006853782
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、ＫＡＴ−ＩＩ阻害作用を示す。従って、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩は、ＫＡＴ−ＩＩが関与する各種疾患（例えば、統合失調症）の予防または治療に有用である。
本出願は、日本国で２０１５年１０月２２日に出願された特願２０１５−２０８１７６号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006853782
    ［式中、環Ａは、置換されていてもよい芳香族基であり、
    Ｘ１は、ＣＲ１、または窒素原子であり、
    式（Ｉ）における下式：
    Figure 0006853782
    で示される部分は、以下のＡ）またはＢ）であり、
    Ａ）
    Figure 0006853782
    が、二重結合であって、
    Ｘ２が、窒素原子、またはＣＲ２であり、
    Ｘ３が、窒素原子、またはＣＲ３である；
    Ｂ）
    Figure 0006853782
    が、単結合であって、
    Ｘ２が、ＮＲ２であり、
    Ｘ３が、カルボニルである；
    Ｘ４は、硫黄原子、酸素原子、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ｚ１は、酸素原子、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、または単結合であり（ここで、左端は環Ａとの結合を示し、右端は隣接するカルボニルとの結合を示す。）、
    式（Ｉ）における下式：
    Figure 0006853782
    で示される部分が、
    （１）式（ｖ−ａ）：
    Figure 0006853782
    で表される基；
    （２）式（ｖ−ａ１）：
    Figure 0006853782
    で表される基、ここで、Ｚ４は、ＣＨ２、ＣＦ２、または硫黄原子である；または
    （３）式（ｖ−ｂ）：
    Figure 0006853782
    で表される基、ここで、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して隣接する窒素原子および炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいピロリジンを形成する；
    であり、
    Ｒ１は、以下の式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、または（ｉ−ｃ）：
    Figure 0006853782
    で表される基であり、
    Ｒ２は、以下の式（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、または（ｉｉ−ｃ）：
    Figure 0006853782
    で表される基であり、
    Ｒ３は、以下の式（ｉｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ｂ）、または（ｉｉｉ−ｃ）：
    Figure 0006853782
    で表される基であり、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであるか、
    あるいは、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して隣接するＺ２およびＺ３と一緒になって、置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成し、
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであるか、
    あるいは、Ｒ６およびＲ７は互いに結合して隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルカンを形成し、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｄは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、シアノ、ハロゲン原子、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
    Ｒ３ｃは、置換されていてもよいアルキル、シアノ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン原子、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
    ｎは、０または１である。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩［ただし、２−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、またはその薬理的に許容し得る塩は除く］。
  2. Ｘ４が、硫黄原子である請求項１に記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  3. Ｘ４が、−ＣＨ＝ＣＨ−である請求項１に記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  4. 式（Ｉ）における下式：
    Figure 0006853782
    で示される部分が、式（ｉｖ−ａ）、（ｉｖ−ｂ）、（ｉｖ−ｃ）、（ｉｖ−ｄ）、または（ｉｖ−ｅ）：
    Figure 0006853782
    で表される基である請求項１〜３のいずれか一に記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  5. 式（Ｉ）における下式：
    Figure 0006853782
    で示される部分が、式（ｉｖ−ａ１）、（ｉｖ−ｂ）、または（ｉｖ−ｃ）：
    Figure 0006853782
    で表される基である請求項４に記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  6. Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および単環式のヘテロアリールからなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいアルキル；または（ｂ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである請求項１に記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  7. Ｚ１が−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−ＮＨ−である、請求項１または６に記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  8. 環Ａが、式（ｖｉ）：
    Figure 0006853782
    で表される基であり、
    ここで、環Ａ−１は、Ｃ６−Ｃ１１の単環式もしくは二環式のアリールであり、
    Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、シアノ、またはハロゲン原子であり、
    Ｒ１が、以下の式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、または（ｉ−ｃ）：
    Figure 0006853782
    で表される基であり、
    ここで、Ｒ１ａは、（ａ）水素原子；（ｂ）アミノ（該アミノは１または２個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、単環式の非芳香族複素環オキシ、ハロゲン原子、および単環式の非芳香族複素環基からなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）ハロゲン原子；（ｄ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（ｅ）１、２、または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル；（ｆ）単環式の非芳香族複素環基；または（ｇ）１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい単環式のヘテロアリールであり、
    Ｒ１ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１ｄは、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（ｂ）単環式の非芳香族複素環基であり、
    Ｒ２が、以下の式（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、または（ｉｉ−ｃ）：
    Figure 0006853782
    で表される基であり、
    ここで、Ｒ２ａは、（ａ）水素原子；（ｂ）シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、アミノ（該アミノは、１または２個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン原子、単環式の非芳香族複素環基、および単環式のヘテロアリール（該ヘテロアリールは、１個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）シアノ；（ｄ）ハロゲン原子；（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（該アルキルは、１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよい）、シアノ、ヒドロキシ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；（ｆ）フェニル；（ｇ）シアノ、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基；または（ｈ）１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい単環式のヘテロアリールであり、
    Ｒ２ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２ｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ２ｄは、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（ｂ）単環式の非芳香族複素環基であり、
    Ｒ３が、以下の式（ｉｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ｂ）、または（ｉｉｉ−ｃ）：
    Figure 0006853782
    で表される基であり、
    ここで、Ｒ３ａは、（ａ）水素原子；（ｂ）シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）シアノ；（ｄ）ハロゲン原子；（ｅ）１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル；（ｆ）１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい単環式または二環式の非芳香族複素環基；または（ｇ）１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよい単環式のヘテロアリールであり、
    Ｒ３ｂは、（ａ）水素原子；または（ｂ）１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３ｃは、（ａ）１、２、または３個のＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；または（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
    Ｒ３ｄは、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン原子、およびＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；（ｃ）フェニル；または（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルからなる群から選ばれる１、２、または３個の基で置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基である、請求項１−７のいずれか一に記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  9. （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミノ）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−メチル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（７−エトキシ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（７−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［７−（１−メチルシクロプロピル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−［Ｎ’−（７−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ’−メチルアミノ］プロピオンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−［６−（２−シアノプロパン−２−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
    （Ｒ）−１−［６−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；および
    （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（６−シクロプロピル［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドからなる群から選ばれる化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  10. 式（Ｉ）：
    Figure 0006853782
    ［式中、環Ａは、置換されていてもよい芳香族基であり、
    Ｘ１は、ＣＲ１、または窒素原子であり、
    式（Ｉ）における下式：
    Figure 0006853782
    で示される部分は、以下のＡ）またはＢ）であり、
    Ａ）
    Figure 0006853782
    が、二重結合であって、
    Ｘ２が、窒素原子、またはＣＲ２であり、
    Ｘ３が、窒素原子、またはＣＲ３である；
    Ｂ）
    Figure 0006853782
    が、単結合であって、
    Ｘ２が、ＮＲ２であり、
    Ｘ３が、カルボニルである；
    Ｘ４は、硫黄原子、酸素原子、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
    Ｚ１は、酸素原子、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、または単結合であり（ここで、左端は環Ａとの結合を示し、右端は隣接するカルボニルとの結合を示す。）、
    式（Ｉ）における下式：
    Figure 0006853782
    で示される部分が、
    （１）式（ｖ−ａ）：
    Figure 0006853782
    で表される基；
    （２）式（ｖ−ａ１）：
    Figure 0006853782
    で表される基、ここで、Ｚ４は、ＣＨ２、ＣＦ２、または硫黄原子である；または
    （３）式（ｖ−ｂ）：
    Figure 0006853782
    で表される基、ここで、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して隣接する窒素原子および炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいピロリジンを形成する；
    であり、
    Ｒ１は、以下の式（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、または（ｉ−ｃ）：
    Figure 0006853782
    で表される基であり、
    Ｒ２は、以下の式（ｉｉ−ａ）、（ｉｉ−ｂ）、または（ｉｉ−ｃ）：
    Figure 0006853782
    で表される基であり、
    Ｒ３は、以下の式（ｉｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ｂ）、または（ｉｉｉ−ｃ）：
    Figure 0006853782
    で表される基であり、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであるか、
    あるいは、Ｒ４およびＲ５は互いに結合して隣接するＺ２およびＺ３と一緒になって、置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成し、
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであるか、
    あるいは、Ｒ６およびＲ７は互いに結合して隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルカンを形成し、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｄは、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、シアノ、ハロゲン原子、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
    Ｒ３ｃは、置換されていてもよいアルキル、シアノ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン原子、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよいヘテロアリールであり、
    ｎは、０または１である。］で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩を含有する医薬組成物。
  11. ＫＡＴ−ＩＩが関与する疾患の治療または予防剤である請求項１０に記載の医薬組成物。
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