RU2677667C2 - Соединения n-пирролидинилмочевины, n'-пиразолилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина как ингибиторы киназы trka - Google Patents
Соединения n-пирролидинилмочевины, n'-пиразолилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина как ингибиторы киназы trka Download PDFInfo
- Publication number
- RU2677667C2 RU2677667C2 RU2015122414A RU2015122414A RU2677667C2 RU 2677667 C2 RU2677667 C2 RU 2677667C2 RU 2015122414 A RU2015122414 A RU 2015122414A RU 2015122414 A RU2015122414 A RU 2015122414A RU 2677667 C2 RU2677667 C2 RU 2677667C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- phenyl
- methoxyethyl
- pyrrolidin
- Prior art date
Links
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 title claims abstract description 54
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- -1 n'-pyrazolyl-urea Chemical compound 0.000 title description 112
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 4
- MZVRPCYUUFGMLJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylurea Chemical compound NC(=O)NN1CCCC1 MZVRPCYUUFGMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical class NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 256
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 91
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 45
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 373
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 90
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 82
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 62
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 57
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 37
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 12
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 11
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 5
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- ANEOJIUIPPUTQX-WIOPSUGQSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(1-methyl-2-oxopyrimidin-5-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=CN(C)C(=O)N=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 ANEOJIUIPPUTQX-WIOPSUGQSA-N 0.000 claims description 3
- NTQGPSRRYSMWTO-RPLLCQBOSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(6-methylpyridin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(C)=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 NTQGPSRRYSMWTO-RPLLCQBOSA-N 0.000 claims description 3
- WQPRCYVUHUSLFA-RPLLCQBOSA-N 1-[5-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl]-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]-3-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(NC3CC3)=NC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 WQPRCYVUHUSLFA-RPLLCQBOSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- IUKLNTHZUWBZRJ-NZQKXSOJSA-N 1-(5-acetyl-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl)-3-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C(C)=O)=NN1C1=CC=CC=C1 IUKLNTHZUWBZRJ-NZQKXSOJSA-N 0.000 claims description 2
- GKAUSTAEDXFJCT-SIKLNZKXSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-(4-methyl-5-methylsulfonyl-2-phenylpyrazol-3-yl)urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(S(C)(=O)=O)=NN1C1=CC=CC=C1 GKAUSTAEDXFJCT-SIKLNZKXSA-N 0.000 claims description 2
- WAVNMMLXWLOSLR-SQJMNOBHSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=NN(C)C(=O)C=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 WAVNMMLXWLOSLR-SQJMNOBHSA-N 0.000 claims description 2
- CERDWPHMJKWGLA-RPLLCQBOSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(2-methylpyridin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C(=NC=CC=2)C)=NN1C1=CC=CC=C1 CERDWPHMJKWGLA-RPLLCQBOSA-N 0.000 claims description 2
- FLKZLZMTCVZYCC-RPLLCQBOSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(5-methylpyridin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=C(C)C=NC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FLKZLZMTCVZYCC-RPLLCQBOSA-N 0.000 claims description 2
- JJHKOIBJUOTVJS-JYFHCDHNSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[5-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound C1=NC(OCC)=NC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C(NC(=O)N[C@H]2[C@@H](CN(CCOC)C2)C=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1C JJHKOIBJUOTVJS-JYFHCDHNSA-N 0.000 claims description 2
- ACPZENAXIQTOLJ-WIOPSUGQSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[5-(2-fluoropyridin-3-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C(=NC=CC=2)F)=NN1C1=CC=CC=C1 ACPZENAXIQTOLJ-WIOPSUGQSA-N 0.000 claims description 2
- RRKXQRAOXXYMBK-RPLLCQBOSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[5-(5-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=C(OC)C=NC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 RRKXQRAOXXYMBK-RPLLCQBOSA-N 0.000 claims description 2
- AGUFJHVZLHGSIG-JYFHCDHNSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[5-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(OC)=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AGUFJHVZLHGSIG-JYFHCDHNSA-N 0.000 claims description 2
- OORAUAXPIQEJOQ-UKILVPOCSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C=C(F)C=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=NN(C)C(=O)C=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 OORAUAXPIQEJOQ-UKILVPOCSA-N 0.000 claims description 2
- LVFMSSMPAIQDMW-IZZNHLLZSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C=C(F)C=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(C)=NC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 LVFMSSMPAIQDMW-IZZNHLLZSA-N 0.000 claims description 2
- KFQWLAXYPQROSD-IZZNHLLZSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[5-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound C1=NC(OCC)=NC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C(NC(=O)N[C@H]2[C@@H](CN(CCOC)C2)C=2C=C(F)C=C(F)C=2)=C1C KFQWLAXYPQROSD-IZZNHLLZSA-N 0.000 claims description 2
- OJEPSMXBXPWTMJ-LOSJGSFVSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C=C(F)C=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(OC)=NC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 OJEPSMXBXPWTMJ-LOSJGSFVSA-N 0.000 claims description 2
- LXKGUWLCGOGWNY-IZZNHLLZSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3-chlorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(Cl)C=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=CN(C)C(=O)C=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 LXKGUWLCGOGWNY-IZZNHLLZSA-N 0.000 claims description 2
- PGBJLERRUPSDJC-IZZNHLLZSA-N 1-[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=CC(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(C)=NC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PGBJLERRUPSDJC-IZZNHLLZSA-N 0.000 claims description 2
- GVULIULYZZWSNC-RPLLCQBOSA-N 1-[5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]-3-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(=NC=2)C2CC2)=NN1C1=CC=CC=C1 GVULIULYZZWSNC-RPLLCQBOSA-N 0.000 claims description 2
- PBDQDQDAZLXWAJ-RRPNLBNLSA-N 1-[5-(2-cyclopropylpyrimidin-5-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]-3-[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=CC(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(=NC=2)C2CC2)=NN1C1=CC=CC=C1 PBDQDQDAZLXWAJ-RRPNLBNLSA-N 0.000 claims description 2
- POIQVYGUNADDCX-IZZNHLLZSA-N 1-[5-(2-ethoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]-3-[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound C1=NC(OCC)=NC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C(NC(=O)N[C@H]2[C@@H](CN(CCOC)C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C POIQVYGUNADDCX-IZZNHLLZSA-N 0.000 claims description 2
- CILRFSDUTLBRRZ-RPLLCQBOSA-N 1-[5-(5-cyanopyridin-3-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]-3-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=C(C=NC=2)C#N)=NN1C1=CC=CC=C1 CILRFSDUTLBRRZ-RPLLCQBOSA-N 0.000 claims description 2
- SHWAUSFZKFPOOT-RRPNLBNLSA-N 1-[5-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl]-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]-3-[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=CC(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=NC(NC3CC3)=NC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 SHWAUSFZKFPOOT-RRPNLBNLSA-N 0.000 claims description 2
- 208000034331 Squamous cell carcinoma of the stomach Diseases 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000496 gastric squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 19
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 17
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 15
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 111
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 98
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 58
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 56
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 47
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 37
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 35
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 32
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 29
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 29
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 17
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- ZMCGJMHVCOACEF-GXFFZTMASA-N (3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC=C(F)C(F)=C1 ZMCGJMHVCOACEF-GXFFZTMASA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 14
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- MZUSCPDSQJSBSY-UHFFFAOYSA-N (6-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=N1 MZUSCPDSQJSBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 11
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 9
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 9
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- QTQZQIYWGIQHHR-QWHCGFSZSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 QTQZQIYWGIQHHR-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 8
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 7
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 7
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000026749 regulation of bone remodeling Effects 0.000 description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 7
- GNWBLLYJQXKPIP-ZOGIJGBBSA-N (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-n,n-diethyl-6,9a,11a-trimethyl-7-oxo-2,3,3a,3b,4,5,5a,8,9,9b,10,11-dodecahydro-1h-indeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(CC)CC)[C@@]2(C)CC1 GNWBLLYJQXKPIP-ZOGIJGBBSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IWWQROMVQSKLDE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(methoxymethyl)-n-(trimethylsilylmethyl)ethanamine Chemical compound COCCN(COC)C[Si](C)(C)C IWWQROMVQSKLDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IUURCNSBVAESQR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methyl-2-phenyl-1h-pyrazol-5-one Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(N)N1C1=CC=CC=C1 IUURCNSBVAESQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 5
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 5
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- AWFLFCUEMZCTSP-QWHCGFSZSA-N (3r,4s)-3-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)-4-nitropyrrolidine Chemical compound [O-][N+](=O)[C@@H]1CN(CCOC)C[C@H]1C1=CC=C(F)C=C1 AWFLFCUEMZCTSP-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 4
- QREMSDXRGJWNST-QWHCGFSZSA-N (3s,4r)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC(F)=CC(F)=C1 QREMSDXRGJWNST-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 4
- GRZLJCLJVRXLLP-GXFFZTMASA-N (3s,4r)-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 GRZLJCLJVRXLLP-GXFFZTMASA-N 0.000 description 4
- ZTVHJKAWOVGJTF-CQSOCPNPSA-N (3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC=CC(F)=C1 ZTVHJKAWOVGJTF-CQSOCPNPSA-N 0.000 description 4
- VRFSQVFSQAYHRU-AATRIKPKSA-N 1-fluoro-4-[(e)-2-nitroethenyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 VRFSQVFSQAYHRU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 description 4
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKRHOLKYEHISDV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-amine Chemical compound NC1=C(C)C(Br)=NN1C1=CC=CC=C1 KKRHOLKYEHISDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- IGWKPIIVNXZWMT-VHSXEESVSA-N (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound COCCN1C[C@H]([C@@H](C1)c1cc(F)c(F)c(F)c1)C(O)=O IGWKPIIVNXZWMT-VHSXEESVSA-N 0.000 description 3
- PHRNRZZMLWTRDB-CQSOCPNPSA-N (3s,4r)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 PHRNRZZMLWTRDB-CQSOCPNPSA-N 0.000 description 3
- WXBOUFZFJFRVCW-DLBZAZTESA-N (3s,4r)-1-benzyl-4-phenylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C([C@H]([C@@H](C1)C=2C=CC=CC=2)N)N1CC1=CC=CC=C1 WXBOUFZFJFRVCW-DLBZAZTESA-N 0.000 description 3
- UJTJVEMQVWUKCS-HNNXBMFYSA-N (4R)-4-phenyl-3-[(E)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)prop-2-enoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H]1N(C(OC1)=O)C(C=CC1=CC(=C(C(=C1)F)F)F)=O UJTJVEMQVWUKCS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- QDMNNMIOWVJVLY-QMMMGPOBSA-N (4r)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1OC(=O)N[C@@H]1C1=CC=CC=C1 QDMNNMIOWVJVLY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- GWTDXPQBXSUNSH-GHTZIAJQSA-N 1-(5-bromo-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl)-3-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(Br)=NN1C1=CC=CC=C1 GWTDXPQBXSUNSH-GHTZIAJQSA-N 0.000 description 3
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- CQYRYBXTWCXMAX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-methylsulfonyl-2-phenylpyrazol-3-amine Chemical compound N1=C(S(C)(=O)=O)C(C)=C(N)N1C1=CC=CC=C1 CQYRYBXTWCXMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHQFFYOICJWMMA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-amine Chemical compound C1=NC(OC)=NC=C1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C(N)=C1C GHQFFYOICJWMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILAIFMQMPGUFTC-UHFFFAOYSA-N 5-(5-amino-4-methyl-1-phenylpyrazol-3-yl)-1,3-dimethylpyridin-2-one Chemical compound CC1=C(N)N(C=2C=CC=CC=2)N=C1C=1C=C(C)C(=O)N(C)C=1 ILAIFMQMPGUFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCONSDJEHRFYFF-UHFFFAOYSA-N 5-(5-amino-4-methyl-1-phenylpyrazol-3-yl)-1-methylpyridin-2-one Chemical compound CC1=C(N)N(C=2C=CC=CC=2)N=C1C=1C=CC(=O)N(C)C=1 BCONSDJEHRFYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXPXVAAVEQJUCA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-amino-4-methyl-1-phenylpyrazol-3-yl)-1-methylpyrimidin-2-one Chemical compound CC1=C(N)N(C=2C=CC=CC=2)N=C1C=1C=NC(=O)N(C)C=1 AXPXVAAVEQJUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GXWBLPVKFBEOMR-GXTWGEPZSA-N 5-[(3r,4s)-4-amino-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-2-fluorobenzonitrile Chemical compound C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC=C(F)C(C#N)=C1 GXWBLPVKFBEOMR-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 3
- MMDSDLIMYXFOHZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-methyl-1-phenylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound N1=C(C(O)=O)C(C)=C(N)N1C1=CC=CC=C1 MMDSDLIMYXFOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVRLVTVCMHRKMG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-methoxy-n,4-dimethyl-1-phenylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound NC1=C(C)C(C(=O)N(C)OC)=NN1C1=CC=CC=C1 ZVRLVTVCMHRKMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- 206010011796 Cystitis interstitial Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N [(e)-3-chloroprop-1-enyl]benzene Chemical compound ClC\C=C\C1=CC=CC=C1 IWTYTFSSTWXZFU-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 3
- DOHIIYWAVNJMJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyano-2-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(C)C#N DOHIIYWAVNJMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZWXEKKSMFXYJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-amino-4-methyl-1-phenylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound NC1=C(C)C(C(=O)OCC)=NN1C1=CC=CC=C1 RZWXEKKSMFXYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- MZESFRKCTLGKSF-UHFFFAOYSA-N phenyl N-(5-bromo-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl)carbamate Chemical compound Cc1c(Br)nn(c1NC(=O)Oc1ccccc1)-c1ccccc1 MZESFRKCTLGKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBVSBTLEIACECG-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-methyl-5-(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1N=C(C2=CN(C)C(=O)C=C2)C(C)=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 GBVSBTLEIACECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NSFIAKFOCAEBER-QZTJIDSGSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical class C1=CC(C)=CC=C1[C@@](O)(C(O)=O)[C@](O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 2
- PDIBCWHTVSRHEN-QWHCGFSZSA-N (3R,4S)-3-(4-chlorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)-4-nitropyrrolidine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1CN(C[C@H]1[N+](=O)[O-])CCOC PDIBCWHTVSRHEN-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- AVGXWVJGZDJWIA-CQSOCPNPSA-N (3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidin-3-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COCCN1C[C@@H](N)[C@@H](C1)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F AVGXWVJGZDJWIA-CQSOCPNPSA-N 0.000 description 2
- BVUNFAAOQWGVQX-SJORKVTESA-N (3r,4s)-1-benzyl-3-nitro-4-phenylpyrrolidine Chemical compound C([C@@H]([C@H](C1)C=2C=CC=CC=2)[N+](=O)[O-])N1CC1=CC=CC=C1 BVUNFAAOQWGVQX-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- PTYOOBMZMFYKKB-FAJLARSSSA-N (3s,4r)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 PTYOOBMZMFYKKB-FAJLARSSSA-N 0.000 description 2
- IXGQUXCUXKOKND-QWHCGFSZSA-N (3s,4r)-4-(4-chlorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC=C(Cl)C=C1 IXGQUXCUXKOKND-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- NXJMLAYANQKFJH-QKLQHJQFSA-N (4R)-3-[(3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrrolidine-3-carbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound COCCN1C[C@H]([C@@H](C1)C1=CC(=C(C(=C1)F)F)F)C(=O)N1C(OC[C@H]1C1=CC=CC=C1)=O NXJMLAYANQKFJH-QKLQHJQFSA-N 0.000 description 2
- WYEZQPWAQLECQX-HBMCJLEFSA-N (4r)-3-[(3s,4r)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidine-3-carbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](CN(C2)CCOC)C(=O)N2C(OC[C@H]2C=2C=CC=CC=2)=O)=CC=CC=C1 WYEZQPWAQLECQX-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 2
- ZMTJOECYHJFCGL-MOEXGYKKSA-N (4r)-3-[(e)-3-(3,5-difluorophenyl)prop-2-enoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound FC1=CC(F)=CC(\C=C\C(=O)N2C(OC[C@H]2C=2C=CC=CC=2)=O)=C1 ZMTJOECYHJFCGL-MOEXGYKKSA-N 0.000 description 2
- MIIFSZKISYAQCQ-KRWDZBQOSA-N (4r)-4-phenyl-3-(3-phenylprop-2-enyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound N1([C@@H](COC1=O)C=1C=CC=CC=1)CC=CC1=CC=CC=C1 MIIFSZKISYAQCQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- RJIDSVJDKGCEFC-UHFFFAOYSA-N (5-amino-4-methyl-1-phenylpyrazol-3-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound NC1=C(C)C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=NN1C1=CC=CC=C1 RJIDSVJDKGCEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- FMIXMIIQMWKVLQ-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC1=CC(\C=C\C(Cl)=O)=CC(F)=C1F FMIXMIIQMWKVLQ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYLZKEAKTKRGKT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-one Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 WYLZKEAKTKRGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJDARGGNKJXLBC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-4-methyl-1-phenylpyrazol-3-yl)ethanone Chemical compound NC1=C(C)C(C(=O)C)=NN1C1=CC=CC=C1 GJDARGGNKJXLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCIDEPHJYIOTSY-RPLLCQBOSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[5-(1,5-dimethyl-6-oxopyridin-3-yl)-4-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=CN(C)C(=O)C(C)=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 MCIDEPHJYIOTSY-RPLLCQBOSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 2
- BEBAVVKEBVLKBH-GXTWGEPZSA-N 2-fluoro-5-[(3r,4s)-1-(2-methoxyethyl)-4-nitropyrrolidin-3-yl]benzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)[C@@H]1CN(CCOC)C[C@H]1C1=CC=C(F)C(C#N)=C1 BEBAVVKEBVLKBH-GXTWGEPZSA-N 0.000 description 2
- MQXGRLLKUKVNSU-ONEGZZNKSA-N 2-fluoro-5-[(e)-2-nitroethenyl]benzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\C1=CC=C(F)C(C#N)=C1 MQXGRLLKUKVNSU-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- HCWFKVHARKTZKK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(trimethylsilylmethyl)ethanamine Chemical compound COCCNC[Si](C)(C)C HCWFKVHARKTZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 2
- RIARAGIYISCOJY-UONOGXRCSA-N 3-[(3r,4s)-4-amino-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-5-fluorobenzonitrile Chemical compound C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC(F)=CC(C#N)=C1 RIARAGIYISCOJY-UONOGXRCSA-N 0.000 description 2
- MJDZWYNXMPFSJE-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(C#N)=C1 MJDZWYNXMPFSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- IXGAHBAKWGXVLG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-(6-methylpyridin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-amine Chemical compound CC1=C(N)N(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(C)N=C1 IXGAHBAKWGXVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000016718 Chromosome Inversion Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical group F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001028827 Homo sapiens Myosin phosphatase Rho-interacting protein Proteins 0.000 description 2
- 101000800847 Homo sapiens Protein TFG Proteins 0.000 description 2
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 2
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100037183 Myosin phosphatase Rho-interacting protein Human genes 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPTMLGZAIWQCPC-DLBZAZTESA-N N-[(3S,4R)-1-benzyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@H]([C@@H](C1)C1=CC=CC=C1)NC(C(F)(F)F)=O FPTMLGZAIWQCPC-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150056950 Ntrk2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102100033661 Protein TFG Human genes 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 2
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 2
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 2
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940090100 cimzia Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940036571 iodine therapy Drugs 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 2
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229950011410 pacritinib Drugs 0.000 description 2
- HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N pacritinib Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(C=3)=CC=CC=3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEGLRNLEEDBVTH-QWHCGFSZSA-N tert-butyl (3s,4r)-3-amino-4-phenylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 UEGLRNLEEDBVTH-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- NBHRSXYNDPQZMB-JKSUJKDBSA-N tert-butyl N-[(3S,4R)-1-(2-methoxyethyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound COCCN1C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C1)c1cccc(c1)C(F)(F)F NBHRSXYNDPQZMB-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 2
- LHJIFKOZQQKXJQ-JKSUJKDBSA-N tert-butyl n-[(3s,4r)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound C1N(CCOC)C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 LHJIFKOZQQKXJQ-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 2
- ZLFBUCKGGYNPOM-QWHCGFSZSA-N tert-butyl n-[(3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC(F)=C1 ZLFBUCKGGYNPOM-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- YJOOGAYDRUKEAZ-QWHCGFSZSA-N tert-butyl n-[(3s,4r)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YJOOGAYDRUKEAZ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- OQKMVLIVAWGYRD-QWHCGFSZSA-N tert-butyl n-[(3s,4r)-4-phenylpyrrolidin-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CNC[C@H]1C1=CC=CC=C1 OQKMVLIVAWGYRD-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 2
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000015533 trkA Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010064884 trkA Receptor Proteins 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- VTPBKJXRYUDPAJ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxypyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound CCOC1=NC=C(B(O)O)C=N1 VTPBKJXRYUDPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUHZIUAREWNXJT-UHFFFAOYSA-N (2-fluoropyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1F YUHZIUAREWNXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N (2-methoxypyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound COC1=NC=C(B(O)O)C=N1 YPWAJLGHACDYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWKMYNQPIICYNV-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=NC=CC=C1B(O)O TWKMYNQPIICYNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFYBTLOLWSABAU-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(B(O)O)=CC=N1 UFYBTLOLWSABAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFIAKFOCAEBER-ROUUACIJSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@](O)(C(O)=O)[C@@](O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N (2z)-2-[(5z)-5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole Chemical compound COC1=C\C(=C/2N=C3C=CC=CC3=C\2)N\C1=C/C=1NC(C)=CC=1C CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N 0.000 description 1
- BUDQKFNVINZMNK-VZCPBZATSA-N (3S,4R)-4-(2,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC1=C(C=CC(=C1)F)[C@H]1[C@@H](CN(C1)CCOC)N BUDQKFNVINZMNK-VZCPBZATSA-N 0.000 description 1
- YRHVSCGWQBZVKI-VZCPBZATSA-N (3S,4R)-4-(2,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COCCN1C[C@@H](N)[C@@H](C1)C1=C(F)C=CC(F)=C1 YRHVSCGWQBZVKI-VZCPBZATSA-N 0.000 description 1
- FDDATJPEVKESSD-QWHCGFSZSA-N (3s,4r)-1-(2-methoxyethyl)-4-phenylpyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(CCOC)C[C@@H](C(O)=O)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 FDDATJPEVKESSD-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- NUAVFZXWZMQMIP-JHEYCYPBSA-N (3s,4r)-4-(3,5-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC(F)=CC(F)=C1 NUAVFZXWZMQMIP-JHEYCYPBSA-N 0.000 description 1
- QQKPLLNPVHZKPU-QWHCGFSZSA-N (3s,4r)-4-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC(F)=CC(Cl)=C1 QQKPLLNPVHZKPU-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- QHGJZOBCYADEOC-QWHCGFSZSA-N (3s,4r)-4-(3-chlorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1 QHGJZOBCYADEOC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- FQONKHNPTSGQPQ-GXFFZTMASA-N (3s,4r)-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine Chemical compound C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 FQONKHNPTSGQPQ-GXFFZTMASA-N 0.000 description 1
- NUEZBHVIYDLJLN-CQSOCPNPSA-N (3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(CCOC)C[C@@H](N)[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 NUEZBHVIYDLJLN-CQSOCPNPSA-N 0.000 description 1
- ISDFOFZTZUILPE-UHFFFAOYSA-N (5-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CN=CC(B(O)O)=C1 ISDFOFZTZUILPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REONQWGHSQHTAC-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CN=CC(B(O)O)=C1 REONQWGHSQHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N (6-methoxypyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=N1 DHADXDMPEUWEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PHIWFMZBVZFEQJ-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(3,4,5-trifluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 PHIWFMZBVZFEQJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HLVDWMSYSIMRNI-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(3,4-difluorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1F HLVDWMSYSIMRNI-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- MBAWRXICVNIUGY-OWOJBTEDSA-N (e)-3-(3,5-difluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC(F)=CC(F)=C1 MBAWRXICVNIUGY-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GLBIKPKWQDIQCJ-ZZXKWVIFSA-N (e)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(\C=C\C(Cl)=O)C=C1 GLBIKPKWQDIQCJ-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- PCTZLSCYMRXUGW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2-pentafluorobutane Chemical group [CH2]CC(F)(F)C(F)(F)F PCTZLSCYMRXUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGWSPKXEEQXVHG-RPLLCQBOSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3,4-difluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(2-methylpyridin-4-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C=2C=C(C)N=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 YGWSPKXEEQXVHG-RPLLCQBOSA-N 0.000 description 1
- UYGCBIIGGFORRP-JYFHCDHNSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(Cl)C(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=CN(C)C(=O)C=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 UYGCBIIGGFORRP-JYFHCDHNSA-N 0.000 description 1
- HZBNQIBPVYMQMJ-IZZNHLLZSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3-chloro-5-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(Cl)C=C(F)C=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=CN(C)C(=O)C=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 HZBNQIBPVYMQMJ-IZZNHLLZSA-N 0.000 description 1
- XODKLVJQCWOBJF-IZZNHLLZSA-N 1-[(3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=CN(C)C(=O)C=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 XODKLVJQCWOBJF-IZZNHLLZSA-N 0.000 description 1
- MCKZUAZNJKWECZ-JYFHCDHNSA-N 1-[(3s,4r)-4-(4-chloro-3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=C(F)C(Cl)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=CN(C)C(=O)C=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 MCKZUAZNJKWECZ-JYFHCDHNSA-N 0.000 description 1
- SVFQUMDXMLLEOP-UKILVPOCSA-N 1-[(3s,4r)-4-(4-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl]-3-[4-methyl-5-(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)-2-phenylpyrazol-3-yl]urea Chemical compound N([C@@H]1CN(C[C@H]1C=1C=CC(F)=CC=1)CCOC)C(=O)NC1=C(C)C(C2=NN(C)C(=O)C=C2)=NN1C1=CC=CC=C1 SVFQUMDXMLLEOP-UKILVPOCSA-N 0.000 description 1
- GLJATYFHELDGEA-AATRIKPKSA-N 1-chloro-4-[(e)-2-nitroethenyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\C1=CC=C(Cl)C=C1 GLJATYFHELDGEA-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- AHEWRBUHRNOCKA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-n-(trimethylsilylmethyl)propan-2-amine Chemical compound COCC(C)NC[Si](C)(C)C AHEWRBUHRNOCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJUNZKOKAXJGRQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IJUNZKOKAXJGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPVEJBNHMWPEC-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(trifluoromethyl)pyrazole Chemical compound N1=C(C(F)(F)F)C=CN1C1=CC=CC=C1 AKPVEJBNHMWPEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004463 2,4-dimethyl-thiazol-5-yl group Chemical group CC=1SC(=C(N1)C)* 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- DVGWUOHIWJBHKY-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(C2CC2)N=C1 DVGWUOHIWJBHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-formylbenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1C#N MOFRJTLODZILCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- COBZMDPXIDGRHY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine Chemical compound C1=NC(C)=NC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 COBZMDPXIDGRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOZKIOYKGZPDKP-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SOZKIOYKGZPDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IADLVSLZPQYXIF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(C#N)=C1 IADLVSLZPQYXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- BOIKCRIMIQAFQJ-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=CC(C#N)=C1 BOIKCRIMIQAFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKDMBENXMCKUQT-UHFFFAOYSA-N 5-(5-amino-4-methyl-1-phenylpyrazol-3-yl)-1H-pyrimidin-2-one hydrochloride Chemical compound Cl.Cc1c(N)n(nc1-c1cnc(=O)[nH]c1)-c1ccccc1 ZKDMBENXMCKUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102100032312 Brevican core protein Human genes 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- 101800004419 Cleaved form Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067601 Dysmyelination Diseases 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000731086 Homo sapiens Brevican core protein Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000850794 Homo sapiens Tropomyosin alpha-3 chain Proteins 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 101150077556 LMNA gene Proteins 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 101150004487 NFASC gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035414 Neurofascin Human genes 0.000 description 1
- 101710189786 Neurofascin Proteins 0.000 description 1
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010026552 Proteome Proteins 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 240000006413 Prunus persica var. persica Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010041549 Spinal cord compression Diseases 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 1
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 1
- 102100033080 Tropomyosin alpha-3 chain Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- DOMVCVWHLRXZSV-DLBZAZTESA-N [(3S,4R)-1-benzyl-4-phenylpyrrolidin-3-yl]carbamic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@H]([C@@H](C1)C1=CC=CC=C1)NC(O)=O DOMVCVWHLRXZSV-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- SIISYXWWQBUDOP-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanethione Chemical compound N=1C=CNC=1C(=S)C1=NC=CN1 SIISYXWWQBUDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 208000024883 bone remodeling disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N chloromethyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCl OOCUOKHIVGWCTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MIHRVXYXORIINI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanopropionate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C#N MIHRVXYXORIINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N n-(methoxymethyl)-1-phenyl-n-(trimethylsilylmethyl)methanamine Chemical compound COCN(C[Si](C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 RPZAAFUKDPKTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNCUDGRKLRQDMW-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=N1)=CN=C1NC1CC1 QNCUDGRKLRQDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000019382 nerve compression syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229950006584 obatoclax Drugs 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 1
- 108010075398 prelamin A Proteins 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- KFTZCNLLRKFMQH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CCNC1 KFTZCNLLRKFMQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960000714 sipuleucel-t Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- PIAOLBVUVDXHHL-VOTSOKGWSA-N β-nitrostyrene Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/14—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы I, или его стереомерам, таутомерам или фармацевтически приемлемым солям, где кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации, и R, R, R, R, R, R, X, Кольцо В и Кольцо С определены в формуле изобретения. Соединения формулы I являются ингибиторами киназы TrkA и применяются для лечения таких заболеваний, как боль, рак, воспаление/воспалительные заболевания, нейродегенеративные заболевания, некоторые инфекционные заболевания, синдром Шегрена, эндометриоз, диабетическая периферическая нейропатия, простатит или синдром тазовой боли. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл., 31 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, к способам получения этих соединений и к применению этих соединений в терапии. В частности, оно относится к соединениям пирролидинилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, которые проявляют ингибирующую активность в отношении киназы TrkA, и которые применяют для лечения боли, рака, воспаления/воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли.
В настоящее время в схемах лечения при болевых состояниях применяют несколько классов соединений. Опиоиды (например, морфин) имеют несколько недостатков, в том числе вызывают рвоту, запор и имеют отрицательные эффекты на дыхание, а также склонность к привыканию. Нестероидные противовоспалительные анальгетики (NSAID, такие как СОХ-1 или СОХ-2 типов) также имеют недостатки, в том числе недостаточную эффективность для лечения сильной боли. Кроме того, ингибиторы СОХ-1 могут вызывать язвы слизистой оболочки. Таким образом, существует постоянная потребность в новых и более эффективных способах лечения для облегчения боли, особенно хронической.
Trk представляют собой высокоаффинные рецепторные тирозинкиназы, которые активируются группой растворимых факторов роста, называемых нейротрофинами (NT). Семейство Trk-рецепторов состоит из трех членов: TrkA, TrkB и TrkC. К нейротрофинам относятся: (i) фактор роста нервов (NGF), который активирует TrkA, (ii) нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и NT-4/5, которые активируют TrkB, и (iii) NT3, который активирует TrkC. Trk широко экспрессируются в нервной ткани и участвуют в поддержании, передаче сигнала и выживании нервных клеток (Patapoutian, А. et al., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).
По результатам многочисленных доклинических исследований боли на животных была продемонстрирована эффективность ингибиторов пути Trk/нейротрофина. Например, при исследованиях воспалительной и нейропатической боли на животных была показана эффективность антагонистических антител NGF и TrkA, таких как RN-624, (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. и Woolf, C. J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) и животных моделей нейропатической боли (Ramer, М. S. и Bisby, М. А. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999); Herzberg, U. et al., Pain 79, 265-274 (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y. S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120).
Кроме того, было показано, что NGF, секретируемый опухолевыми клетками и макрофагами, проникающими в опухоль, непосредственно стимулируют TrkA, расположенные на периферических болевых волокнах. С применением различных моделей опухолей у мышей и крыс было показано, что нейтрализация NGF моноклональными антителами ингибирует связанную с раком боль до той степени, которая является аналогичной или выше наблюдаемой при самой высокой переносимой дозе морфина. Поскольку киназа TrkA может служить в качестве медиатора NGF-управляемых биологических ответов, ингибиторы TrkA и/или других киназ Trk могут обеспечить эффективное лечение хронических болевых состояний.
Последние данные также показывают, что избыточная экспрессия, активация, усиление и/или мутация киназ Trk связаны со многими видами рака, в том числе нейробластомой (Brodeur, G. М., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), раком яичников (Davidson. В., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), колоректальным раком (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), меланомой (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinology 2008, 3 (1), pp. 32-36), раком головы и шеи (Yilmaz, Т., et al., Cancer Biology and Therapy 2010, 10 (6), pp.644-653), карциномой желудка (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterology 2003, 9 (7), pp.1431-1434), раком легких (Ricci A., et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 25 (4), pp.439-446), раком молочной железы (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp.1939-1947), глиобластомой (Wadhwa, S., et al., Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp.181-188), медуллобластомой (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008, 7 (5), pp.1932-1944), секреторным раком молочной железы (Euthus, D.M., et al., Cancer Cell 2002, 2 (5), pp.347-348), раком слюнных желез (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp.428-430), папиллярной карциномой щитовидной железы (Greco, A., et al., Molecular and Cellular Endocrinology 2010,321 (1), pp.44-49) и миелоидной лейкемией у взрослого (Eguchi, М., et al., Blood 1999, 93 (4), pp.1355-1363). В доклинических моделях рака неселективные низкомолекулярные ингибиторы TrkA, В и С являются эффективными как в ингибировании роста опухоли, так и остановке метастазирования опухоли (Nakagawara, А. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. и Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351).
Кроме того, ингибирование пути нейротрофина/Trk, как было показано, является эффективным при лечении доклинических моделей воспалительных заболеваний антителами NGF или неселективными низкомолекулярными ингибиторами TrkA. Например, ингибирование пути нейротрофина/Trk имеет отношение к доклиническим моделям воспалительных заболеваний легких, в том числе астмы (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacology & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), интерстициального цистита (Hu Vivian Y; et al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), синдрома боли мочевого пузыря (Liu, Н.-Т., et al., (2010) BJU International, 106 (11), pp.1681-1685), воспалительных заболеваний кишечника, в том числе язвенного колита и болезни Крона (Di Mola, F. F, et al., Gut (2000) 46(5), 670-678) и воспалительных заболеваний кожи, таких как атопический дерматит (Dou, Y.-C, et al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), экземы и псориаза (Raychaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819).
Рецептор TrkA также считается имеющим решающее значение в процессе заболевания паразитарной инфекцией Trypanosoma cruzi (болезнь Шагаса) у хозяина-человека (de Melo-Jorge, М. et al., Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).
Ингибиторы Trk также могут найти применение для лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы в кости. Метастазы в кости являются частым осложнением рака, которое наблюдается у до 70 процентов пациентов с поздними стадиями рака груди или предстательной железы и у около 15-30 процентов пациентов с раком легких, толстой кишки, желудка, мочевого пузыря, матки, прямой кишки, щитовидной железы или почек. Остеолитические метастазы могут вызвать сильную боль, патологические переломы, опасную для жизни гиперкальциемию, компрессию спинного мозга и другие компрессионные нейропатии. По этим причинам метастазирование в кости является серьезным и дорогостоящим в лечении осложнением рака. Таким образом, средства, которые могут индуцировать апоптоз пролиферирующих остеобластов, были бы очень желательными. Экспрессия рецепторов TrkA наблюдается в области формирования костной ткани в мышиных моделях перелома кости (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Кроме того, локализация NGF наблюдалась почти во всех клетках формирования костной ткани (K. Asaumi, et al.). В последнее время было показано, что ингибитор Trk ингибирует передачу сигнала, активируемую связыванием нейротрофинов со всеми тремя рецепторами Trk в остеобластах hFOB человека (J. Pinski, et al., (2002) 62, 986-989). Эти данные подтверждают обоснованность применения ингибиторов Trk для лечения заболеваний ремоделирования костной ткани, таких как метастазы в кости у больных раком.
Ингибиторы Trk также могут найти применение для лечения заболеваний и расстройств, таких как синдром Шегрена (Fauchais, A.L., et al., (2009) Scandinavian Journal of Rheumatology, 38(1), pp.50-57), эндометриоз (Barcena De Arellano, M.L., et al., (2011) Reproductive Sciences, 18(12), pp.1202-1210; Barcena De Arellano, et al., (2011) Fertility and Sterility, 95(3), pp.1123-1126; Cattaneo, A., (2010) Current Opinion in Molecular Therapeutics, 12(1), pp.94-106), диабетическая периферическая нейропатия (Kim, H.C., et al., (2009) Diabetic Medicine, 26 (12), pp.1228-1234; Siniscalco, D., et al., (2011) Current Neuropharmacology, 9(4), pp.523-529; Ossipov, M.H., (2011) Current Pain and Headache Reports, 15(3), pp.185-192), простатит и синдром тазовой боли (Watanabe, Т., et al., (2011) BJU International, 108(2), pp.248-251; и Miller, L.J., et al., (2002) Urology, 59(4), pp.603-608).
Известно несколько классов низкомолекулярных ингибиторов киназ Trk, которые, как указывают, применимы для лечения боли или рака (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3), 305-319).
В международной публикации заявки WO 2010/032856 приведены соединения, представленные формулой
где кольцо В представляет собой ароматическое кольцо, кольцо D представляет собой ароматическое кольцо, a L представляет собой NR3, NR3C(R4aR4b), О или OC(R4aR4b), которые, как утверждают, являются антагонистами тахикининовых рецепторов.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что соединения пирролидинилмочевины, тиомочевины, гуанилина и цианогуанилина являются ингибиторами TrkA и являются пригодными для лечения расстройств и заболеваний, таких как боль, в том числе хроническая и острая боль. Соединения по настоящему изобретению применяют для лечения множественных типов боли, в том числе воспалительной боли, нейропатической боли и боли, связанной с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости. Кроме того, соединения по настоящему изобретению применяют для лечения рака, воспаления или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли и заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы в кости.
или их стереомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, где Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации, a R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd, X, Кольцо В и Кольцо С являются такими, как это определено в данном документе.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются способы лечения заболевания или расстройства, модулированного с помощью TrkA, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте реализации изобретения заболевание и расстройства включают хронические и острые боли, включая, но не ограничиваясь воспалительной болью, нейропатической болью и болью, связанной с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости. В другом варианте реализации изобретения заболевание и расстройства включают, но не ограничиваются раком, воспалением или воспалительными заболеваниями, нейродегенеративными заболеваниями, некоторыми инфекционными заболеваниями, синдромом Шегрена, эндометриозом, диабетической периферической нейропатией, простатитом или синдромом тазовой боли и заболеваниями, связанными с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, такими как остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы в кости. В одном варианте реализации изобретения лечение включает лечение млекопитающего соединением по настоящему изобретению в комбинации с дополнительным терапевтическим средством.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения по настоящему изобретению для применения в терапии.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения по настоящему изобретению для применения при лечении заболеваний и расстройств, таких как хроническая и острая боль, включая, но не ограничиваясь воспалительной болью, нейропатической болью и болью, связанной с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости. В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются соединения по настоящему изобретению для применения при лечении заболеваний и расстройств, выбранных из рака, воспалений или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли, и заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы в кости.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается применение соединения по настоящему изобретению в производстве лекарственного препарата для лечения заболеваний и расстройств, таких как хроническая и острая боль, включая, но не ограничиваясь воспалительной болью, нейропатической болью и болью, связанной с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагается применение соединения по настоящему изобретению в производстве лекарственного препарата для лечения заболевания и расстройств, выбранных из рака, воспаления или воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли, и заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы в кости.
В другом аспекте настоящего изобретения предлагаются интермедиаты для получения соединений Формулы I.
Еще один аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений по настоящему изобретению.
Подробное описание сущности изобретения
Предлагаемое в данном документе представляет собой соединения и их фармацевтические составы, которые применяют для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых с помощью TrkA.
Иллюстративное соединение по настоящему изобретению (см. Таблицу В ниже), как было установлено, является высокоселективным по отношению к TrkA на панели из 230 других киназ в концентрации 10 мкМ. Кроме того, соединения по настоящему изобретению, такие как те, которые приведены в Таблице А ниже, как было установлено, являются по меньшей мере в 1000 раз более избирательными по отношению к TrkA, по сравнению с р38α.
В одном варианте реализации изобретения предлагается соединение Формулы I:
или его стереомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или про лекарства, где:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н и (1-3C)алкила,
или Rc и Rd независимо выбраны из Н и (1-3C)алкила, и Ra и Rb вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо;
X представляет собой О, S, NH или N-CN;
R1 представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3 С сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-6С)алкил, (1-3Салкиламино)(1-3С)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, гидрокси(1-3C алкокси)(1-6С)алкил, ди(1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-3Cалкокси)трифтор(1-6С)алкил, гидрокситрифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-3C алкокси)(1-6С)алкил или гидроксикарбонил(1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
R2 представляет собой Н, F или ОН;
Кольцо В представляет собой Ar1 или hetAr1;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;
hetAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила;
Кольцо С представляет собой
R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar2, hetCyc1, (3-7С)циклоалкил, hetAr2 или карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком С5-С8;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;
hetCyc1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;
hetAr представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;
Rm представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора, или (3-4С)циклоалкил;
Rn представляет собой (1-3C)алкил;
Rq представляет собой (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
Rx представляет собой (1-6С)алкил, галоген, CN, гидрокси(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, (3-6С циклоалкил)СН2-, (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонил, NH2, (1-6С алкил)амин, ди(1-6С алкил)амин или трифтор(1-3C)алкокси;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4;
m равен 0, 1, 2 или 3;
Ry представляет собой F или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
p равен 0,1 или 2;
Rz представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора; и
R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3C алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилсульфанил, фенил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси], (3-4С)циклоалкил, амин, аминокарбонил или трифтор(1-3C алкил)амид.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I включают соединения, где R4 является отличным от (1-6С алкил)SO2- и (1-6С алкил)С(=O)-.
Следует понимать, что в тех случаях, когда последовательно встречаются два или более радикала, то для того, чтобы определить название заместителя, присоединенного к структуре, сначала называют радикал, который считают концевым, а затем называют радикал, который считают прикрепленным к структуре, о которой идет речь. Так, например, радикал «алкоксиалкил» присоединен к структуре, о которой идет речь, с помощью алкильной группы.
Термины «(1-6С)алкил», «(1-4С)алкил» и «(1-3C)алкил», как используется в данном документе, соответствуют насыщенным линейным одновалентным углеводородным радикалам из от одного до шести атомов углерода, от одного до четырех атомов углерода и от одного до трех атомов углерода, соответственно, или разветвленным насыщенным одновалентным углеводородным радикалам, содержащим от трех до шести атомов углерода, от трех до четырех атомов углерода или три атома углерода, соответственно. Примеры включают, но не ограничиваются метилом, этилом, 1-пропилом, 2-пропилом, 1-бутилом, 2-метил-1-пропилом, 2-бутилом, 2-метил-2-пропилом, 2,2-диметилпропилом, 1-пентилом, 2-пентилом, 3-пентилом, 2-метил-2-бутилом, 3-метил-2-бутилом, 3-метил-1-бутилом, 2-метил-1-бутилом, 1-гексилом, 2-гексилом, 3-гексилом, 2-метил-2-пентилом, 3-метил-2-пентилом, 4-метил-2-пентилом, 3-метил-3-пентилом, 2-метил-3-пентилом, 2,3-диметил-2-бутилом и 3,3-диметил-2-бутилом.
«(1-6С)Алкилсульфанил», как используется в данном документе, соответствует группе (1-6С алкил)8-, где радикал присоединен к атому серы, а часть (1-6С алкил) является такой, как определено выше. Примеры включают метилсульфанил (CH3S-) и этилсульфанил (CH2CH2S-).
«(1-4С)Алкокси», «(1-3C)алкокси» и «(1-6С)алкокси» соответствуют радикалу -OR, где R представляет собой (1-4С)алкил, (1-3C)алкил, (1-6С)алкил или (2-6С)алкил, соответственно, как определено выше. Примеры включают метокси, этокси и тому подобные.
«(1-4С Алкоксикарбонил)(1-6С)алкил» означает группу (1-6С)алкил, как определено в данном документе, где один из углеродов является замещенным группой (1-4С алкокси)карбонил, как определено в данном документе.
«(1-3C Алкокси)трифтор(1-6С)алкил» означает группу (1-6С)алкил, как определено в данном документе, где один из углеродов является замещенным тремя атомами фтора, а другой углерод является замещенным группой (1-3C)алкокси, как определено в данном документе.
«(1-4С Алкоксикарбонил)(1-3C алкокси)(1-6С)алкил» означает группу (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, как определено в данном документе, где один из атомов углерода является замещенным одной группой (1-4С алкоксикарбонил, например, группой алкил-O-С(=O)-.
«Амин» означает группу -NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода или (1-3C)алкила, как определено в данном документе. Примеры включают H2N-, CH3NH-, (CH3)2N и подобные.
«Амино(1-6С)алкил» означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, где один из атомов углерода является замещенным одной группой -NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода или (1-3C)алкила, как определено в данном документе. Примеры включают аминометил, метиламиноэтил, 2-этиламино-2-метилэтил и подобные.
«Аминокарбонил» означает радикал RR'NCO-, где R и R' независимо представляют собой водород или (1-6С)алкил, как определено в данном документе. Примеры включают H2NCO-, диметиламинокарбонил и подобные.
«Аминокарбонил(1-6С)алкил» означает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, где один из атомов углерода замещен одной аминокарбонильной группой, как определено в данном документе, например, 2-аминокарбонилэтил, 1-, 2- или 3-диметиламинокарбонилпропил и подобные.
«Гидроксикарбонил» означает НОС(=O)-.
«Циано(1-6С)алкил» означает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, замещенный группой циано (CN).
«(3-бС)Циклоалкил» означает циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
«Ди(1-3C алкокси)(1-6С)алкил» означает группу (1-6С)алкил, как определено в данном документе, где каждый из двух углеродов замещен одной группой (1-3C)алкокси, как определено в данном документе.
«Дигидрокси(2-6С)алкил» означает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести атомов углерода, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода, замещенный двумя гидрокси (ОН) группами, при условии, что две гидрокси группы расположены не на одном и том же атоме углерода.
«Галоген», как используется в данном документе, означает F, Cl, Br или I.
«Гетероцикл» относится к насыщенной или частично ненасыщенной циклической системе, имеющей один или несколько гетероатомов в цикле, как указано для конкретной гетероциклической группы, где гетероцикл является, необязательно замещенным заместителями, как определено для этой конкретной гетероциклической группы.
«Гетероарил» относится к 5-6-членной ненасыщенной циклической системе, имеющей один или несколько гетероатомов в цикле, как указано для конкретной гетероарильной группы, где гетероарил является, необязательно замещенным заместителями, как определено для этой конкретной гетероарильной группы.
«Гидрокси(1-6С)алкил» и «гидрокси(1-4С)алкил» означают линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода или от одного до четырех атомов углерода, соответственно, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести атомов углерода или из от трех до четырех атомов углерода, соответственно, где один из атомов углерода замещен гидроксильной (ОН) группой.
«Гидрокси(1-3C алкокси)(1-6С)алкил» означает группу (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, как определено в данном документе, где один из углеродов является замещенным гидроксильной группой.
«Монофтор(1-6С)алкил», «дифтор(1-6С)алкил» и «трифтор(1-6С)алкил» соответствуют группе (1-6С)алкил, как определено в данном документе, где один-три атома углерода замещены, соответственно, фтористой группой.
«Тетрафтор(2-6С)алкил» и «пентафтор(2-6С)алкил» соответствуют линейному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от двух до шести атомов углерода, или разветвленному насыщенному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от трех до шести атомов углерода, причем от четырех до пяти атомов водорода замещены, соответственно, фтористой группой.
«(Трифторметокси)(1-6С)алкил» означает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, замещенных одной группой CF3O-.
«Трифтор(1-3C алкил)амид» означает группу (1-3C алкил)С(=O)NH-, где один из углеродов является замещенным тремя атомами фтора.
«Трифтор(1-3C)алкокси» означает группу (1-3C)алкокси, как определено в данном документе, где один из атомов углеродов замещен тремя атомами фтора.
«(1-3C Сульфанил)(1-6С)алкил» означает линейный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести атомов углерода, замещенный одной группой (1-3C)S-.
Следует отметить, что соединения по настоящему изобретению могут содержать группы, которые могут существовать в таутомерных формах, например, гетероатом, замещенный гетероарильными или гетероциклическими группами и подобными, проиллюстрированными в следующих общих и частных примерах:
где Y'=О, S или NR и хотя одну форму называют, предлагают, отображают и/или описывают в данном документе, а все таутомерные формы предназначены для того, чтобы по определению содержаться под таким названием, описанием, раскрытием и/или пунктом формулы настоящего изобретения.
В одном варианте реализации Формулы I, Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н и метила. В одном варианте реализации изобретения Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой водород. В одном варианте реализации изобретения Ra представляет собой метил, a Rb, Rc и Rd представляют собой водород. В одном варианте реализации изобретения Ra и Rb представляют собой метил, а Rc и Rd представляют собой водород. В одном варианте реализации изобретения Ra, Rb и Rc представляют собой водород, a Rd представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения Ra и Rb представляют собой водород, а Rc и Rd представляют собой метил.
В одном варианте реализации изобретения Rc и Rd независимо выбраны из Н и (1-3C)алкила, a Ra и Rb вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.
В одном варианте реализации изобретения X представляет собой О.
В одном варианте реализации изобретения X представляет собой S.
В одном варианте реализации изобретения X представляет собой NH.
В одном варианте реализации изобретения X представляет собой N-CN.
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, например, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил и 2-метоксипропил. Конкретные примеры включают 2-метоксиэтил и 2-метоксипропил, которые имеют структуры:
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой 2-метоксиэтил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой (трифторметокси)(1-6С)алкил, например, (трифторметокси)этил, (трифторметокси)пропил и подобные. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой (трифторметокси)этил.
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой (1-3C сульфанил)(1-6С)алкил, например метилсульфанилэтил, этилсульфанилэтил и подобные. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой метилсульфанилэтил.
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил или трифтор(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой 1,3-дифторпроп-2-ил, 2,2-дифторэтил, 4,4,4-трифторбутил или 2,2,2-трифторэтил, которые имеют структуры:
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой тетрафтор(2-6С)алкил или пентафтор(2-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой 3,3,4,4,4-пентафторбутил.
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой циано(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой 2-цианоэтил.
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой аминокарбонил(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой аминокарбонилметил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой метиламинокарбонилметил, который имеет формулу MeNHC(=O)CH2-.
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой гидрокси(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой 2-гидроксиэтил или 2-гидроксипропил.
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой дигидрокси(2-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой структуру:
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой (1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой метил, этил или пропил.
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой (1-3C алкиламино)(1-3C)алкил, который представляет собой группу (1-3C)алкил, замещенную группой (1-3C алкил)амин, например, группой (1-3C алкил)NH-, такой как метиламин. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой (2-метиламино)этил.
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой метоксикарбонилметил, который имеет структуру:
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой амино(1-6С)алкил, например, метиламино(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой 2-метиламиноэтил.
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой гидрокси(1-3C алкокси)(1-6С)алкил. Примеры включают гидроксиметокси(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 выбран из структур:
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой ди(1-3C алкокси)(1-6С)алкил. Примеры включают диметокси(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой 1,3-диметоксипроп-2-ил, который имеет структуру:
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой (1-3C алкокси)трифтор(1-6С)алкил. Примеры включают метокситрифтор(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой 3,3,3-трифтор-2-метоксипропил.
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой гидрокситрифтор(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой 3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил.
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой (1-4С алкоксикарбонил)(1-3C алкокси)(1-6С)алкил. Примеры включают (метоксикарбонил)метокси(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой группу, которая имеет структуру:
В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой гидроксикарбонил(1-3C алкокси)(1-6С)алкил. Примеры включают (метоксикарбонил)гидрокси(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой группу, которая имеет структуру:
В одном варианте реализации изобретения R1 выбран из (1-3C алкокси)(1-6С)алкила, дифтор(1-6С)алкила и трифтор(1-6С)алкила.
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой Н.
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой F.
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой ОН.
В одном варианте реализации Формулы I, Кольцо В представляет собой Ar1, где Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN. В одном варианте реализации изобретения Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, (1-4С)алкокси и CN. В одном варианте реализации изобретения Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, О, CF3, МеО и CN.
В одном варианте реализации изобретения Кольцо В, если представлено в виде Ar1, выбрано из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 3,4-дифторфенила, 3,5-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 3,4,5-трифторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 3-трифторметилфенила, 3-метоксифенила, 3-хлор-4-фторфенила, 4-хлор-3-фторфенила, 3-хлор-5-фторфенила, 3-циано-5-фторфенила, 2-цианофенила, 4-цианофенила и 3-циано-4-фторфенила.
В одном варианте реализации изобретения Кольцо В представляет собой Ar1, где Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами. В одном варианте реализации изобретения Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими F или Cl. В одном варианте реализации изобретения Ar1 представляет собой 3-фторфенил, 4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 3,4,5-трифторфенил, 3-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-5-фторфенил или 4-хлор-3-фторфенил.
В одном варианте реализации Формулы I, Кольцо В представляет собой hetAr1, где hetAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила. В одном варианте реализации изобретения Кольцо В представляет собой hetAr1, где hetAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила. Примеры Кольца В содержат пиридиловые, тиофенильные, тиазолильные, оксазолильные и изоксазолильные кольца, необязательно замещенные 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила. В одном варианте реализации изобретения Кольцо В представляет собой пиридиловое, тиофенильное, тиазолильное, оксазолильное, изоксазолильное кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила.
В одном варианте реализации изобретения Кольцо В, если представлено в виде hetAr1, выбрано из пирид-4-ила, пирид-3-ила, пирид-2-ила, 5-фторпирид-3-ила, тиен-2-ила, тиазол-2-ила, 2,4-диметилтиазол-5-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-5-ила, 5-хлорпирид-3-ила, 5-фторопирид-2-ила, 3-фторпирид-4-ила и 1-метилпиразол-4-ила, которые имеют структуры:
В одном варианте реализации изобретения Кольцо В представляет собой пиридиловое кольцо, необязательно замещенное 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена.
Далее будет сделана ссылка на Кольцо С:
В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой Н.
В одном варианте реализации изобретения R представляет собой (1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой метил или этил.
В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой гидрокси(1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой 2-гидроксиэтил.
В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой Ar2, где Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила. В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 3-(гидроксиметил)фенил, 3-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил и 3-хлор-2-фторфенил. Конкретные примеры R3, если представлен в виде Ar2, включают фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил и 4-метилфенил.
В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой фенил.
В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой hetCyc1, где hetCyc1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее в кольце 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О. В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой пирролидинильное, тетрагидрофуранильное, имидазолидинильное, пиперидинильное, пиперазинильное, тетрагидропиранильное или морфолинильное кольцо. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил.
В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой (3-7С)циклоалкил. В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой циклогексил.
В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой hetAr2, где hetAr2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил или пиридазинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой пиразолил, пиридил или пиридазинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена. В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой 1-метил-1Н-пиразол-4-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиридазинил или 3-хлорпирид-5-ил.
В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком С5-С8. Пример включает структуру:
В одном варианте реализации изобретения R3 выбран из Ar2, hetAr2 и (1-6С)алкила. В одном варианте реализации изобретения R3 выбран из Ar2 и hetAr2.
В одном варианте реализации изобретения R3 выбран из Ar2.
В одном варианте реализации Формулы I R4 выбран из (1-6С алкил)SO2-, (1-6С алкил)С(=O)- и из структур:
где Rm, Rq, Ry, Rz и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации Формулы I R4 выбран из (1-6С алкил)SO2- и (1-6С алкил)С(=O)-.
В одном варианте реализации Формулы I R4 представляет собой (1-6С алкил)SO2-. В одном варианте реализации изобретения R4 представляет собой CH3SO2-.
В одном варианте реализации Формулы I R4 представляет собой (1-6С алкил)С(=O)-. В одном варианте реализации изобретения R4 представляет собой СН3С(=O)-.
В одном варианте реализации Формулы I R4 выбран из структур:
где Rm, Rq, Ry, Rz и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации Формулы I R4 представляет собой
где Rm, Ry и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации изобретения p равен 0. В одном варианте реализации изобретения p равен 1. В одном варианте реализации изобретения R4 имеет структуру:
В одном варианте реализации Формулы I, R4 представляет собой
где Rz, Ry и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой (1-3C)алкил. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой CF3. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой циклопропил или циклобутил. В одном варианте реализации изобретения p равен 0. В одном варианте реализации изобретения p равен 1. В одном варианте реализации изобретения R4 имеет структуру:
В одном варианте реализации Формулы I, R4 представляет собой
где Rz, Ry и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой (1-3C)алкил. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой CF3. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой циклопропил или циклобутил. В одном варианте реализации изобретения p равен 0. В одном варианте реализации изобретения p равен 1.
В одном варианте реализации Формулы I R4 представляет собой
где Rz, Ry и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой (1-3C)алкил. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой CF3. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой циклопропил или циклобутил. В одном варианте реализации изобретения p равен 0. В одном варианте реализации изобретения p равен 1.
В одном варианте реализации Формулы I R4 представляет собой
где Rz, Ry и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой (1-3C)алкил. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой CF3. В одном варианте реализации изобретения Rz представляет собой циклопропил или циклобутил. В одном варианте реализации изобретения p равен 0. В одном варианте реализации изобретения p равен 1.
В одном варианте реализации Формулы I R4 выбран из структур:
где Rq, Ry и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации изобретения R4 представляет собой (1-3C)алкил. В одном варианте реализации изобретения Rq представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения R4 представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора. В одном варианте реализации изобретения Rq представляет собой CF3. В одном варианте реализации изобретения p равен 0. В одном варианте реализации изобретения p равен 1.
В одном варианте реализации Формулы I R4 выбран из структур:
где Rq, Ry и p являются такими, как определено для Формулы I. В одном варианте реализации изобретения Rq представляет собой (1-3C)алкил. В одном варианте реализации изобретения Rq представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения Rq представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора. В одном варианте реализации изобретения Rq представляет собой CF3. В одном варианте реализации изобретения p равен 0. В одном варианте реализации изобретения p равен 1.
В одном варианте реализации Формулы I R4 выбран из структур:
где Rn, Rq, Rx, Ry, пит являются такими, как определено для Формулы I.
В одном варианте реализации изобретения Rq представляет собой (1-3C)алкил. В одном варианте реализации изобретения Rq представляет собой метил. В одном варианте реализации изобретения Rq представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора. В одном варианте реализации изобретения Rq представляет собой CF3.
В одном варианте реализации изобретения Rx представляет собой фтор, метил, этил, метокси, этокси, циано или циклопропил.
В одном варианте реализации изобретения п равен 0 или 1.
В одном варианте реализации изобретения m равен 0 или 1.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой Н.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой (1-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой метил, этил, пропил, изопропил или бутил. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой метил.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил или пентафтор(2-6С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой фторметил, 2-фторэтил, дифторметил, 2,2-дифторэтил, 1,3-дифторпроп-2-ил, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил, 1,1,2,2-тетрафторпропил или 2,2,3,3,3 -пентафторпропил.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой галоген. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой F. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой Cl. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой Br.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой CN.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой (1-4С)алкокси. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой метокси или этокси.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой гидрокси(1-4С)алкил. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой гидроксиметил или 3-гидроксипропил.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой (1-4С алкил)ОС(=O)-. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой СН3СН2ОС(=O)-.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой (1-6С)алкилсульфанил. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой метилсульфанил (MeS-).
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из F, Cl, метила, этила, метокси и этокси. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой фенил.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой (3-4С)циклоалкил. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой циклопропил. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой циклобутил.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой амин. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой NH2.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой аминокарбонил. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой H2NC(=O)-.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой трифтор(1-3C алкил)амид. В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой CF3C(=O)NH-.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой Н, галоген, CN, (1-6С)алкил, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-6С)алкилсульфанил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой Н, галоген, CN, (1-6С)алкил, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой Н, галоген или (1-6С)алкил.
В одном варианте реализации изобретения R5 представляет собой Н, метил, Cl или Br.
В одном варианте реализации изобретения Формула I содержит соединения, где: Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в тиране-конфигурации;
Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой Н;
X представляет собой О;
R1 представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
R представляет собой Н;
Кольцо В представляет собой Ar1;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;
Кольцо С представляет собой
R3 представляет собой Ar2;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;
R4 выбран из структур:
Rm представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора, или (3-4С)циклоалкил;
Rn представляет собой (1-3C)алкил;
Rq представляет собой (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
Rx представляет собой (1-6С)алкил, галоген, CN, гидрокси(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонил, NH2, (1-6С алкил)амин, ди(1-6С алкил)амин, трифтор(1-3C)алкокси или трифтор(1-6С)алкил;
n равен 0,1, 2, 3 или 4;
m равен 0, 1, 2 или 3;
Ry представляет собой F или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
p равен 0,1 или 2;
Rz представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора; и
R5 представляет собой (1-6С)алкил.
В одном варианте реализации изобретения Формула I содержит соединения, где:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой Н;
X представляет собой О;
R1 представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
R2 представляет собой Н;
Кольцо В представляет собой Ar1;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами;
Кольцо С представляет собой формулу
R3 представляет собой фенил;
R4 выбран из структур:
Rm представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора, или (3-4С)циклоалкил;
Rn представляет собой (1-3C)алкил;
Rq представляет собой (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
Rx представляет собой (1-6С)алкил, галоген, CN, гидрокси(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-бС)циклоалкил, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонил, NH2, (1-6С алкил)амин, ди(1-6С алкил)амин, трифтор(1-3C)алкокси или трифтор(1-6С)алкил;
n равен 0,1,2, 3 или 4;
m равен 0,1,2 или 3;
Ry представляет собой F или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
p равен 0,1 или 2;
Rz представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора; и
R5 представляет собой (1-6С)алкил.
В одном варианте реализации Формулы I предлагаются соединения в соответствии с Формулой IA, в которой:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н и (1-3C)алкила,
или Rc и Rd независимо выбраны из Н и (1-3C)алкила, a Ra и Rb вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.
X представляет собой О, S, NH или N-CN;
R1 представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3C сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-6С)алкил, (1-3C алкиламино)(1-3C)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, гидрокси(1-3C алкокси)(1-6С)алкил, ди(1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-3C алкокси)трифтор(1-6С)алкил, гидрокситрифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-3C алкокси)(1-6С)алкил или гидроксикарбонил(1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
R2 представляет собой Н, F или ОН;
Кольцо В представляет собой Ar1 или hetAr1;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;
hetAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила;
Кольцо С представляет собой формулу С-1
R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar2, hetCyc1, (3-7С)циклоалкил, hetAr2 или карбоциклическое кольцо с внутренним мостиком С5-С8;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;
hetCyc1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;
hetAr2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;
R4 выбран из структур:
Rm представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора или (3-4С)циклоалкил;
Rq представляет собой (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
Ry представляет собой F или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
p равен 0, 1 или 2;
Rz представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора; и
R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3C алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилсульфанил, фенил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси], (3-4С)циклоалкил, амин, аминокарбонил или трифтор(1-3C алкил)амид.
В одном варианте реализации Формулы IA Ra, Rb, R° и Rd представляют собой Н.
В одном варианте реализации Формулы IA X представляет собой О.
В одном варианте реализации Формулы IA R1 представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил.
В одном варианте реализации Формулы IA R2 представляет собой Н.
В одном варианте реализации Формулы IA Кольцо В представляет собой Ar1, где Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN.
В одном варианте реализации Формулы IA R3 представляет собой Ar2, где Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила.
В одном варианте реализации Формулы IA R5 представляет собой (1-6С)алкил.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы IA содержат соединения, в которых:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой Н;
X представляет собой О;
R1 представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
R2 представляет собой Н;
Кольцо В представляет собой Ar1;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;
Кольцо С представляет собой
R3 представляет собой Ar2;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;
R4 выбран из структур:
Rm представляет собой (1-3C)алкил, замещенный 1-3 атомами фтора, или (3-4С)циклоалкил;
Rq представляет собой (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
Ry представляет собой F или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
p равен 0,1 или 2;
Rz представляет собой (3-4С)циклоалкил или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора; и
R5 представляет собой (1-6С)алкил.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы IA содержат соединения, в которых:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой Н;
X представляет собой О;
R1 представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
R2 представляет собой Н;
Кольцо В представляет собой Ar1;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами;
Кольцо С представляет собой
R3 представляет собой фенил;
R4 выбран из структур:
R5 представляет собой (1-6С)алкил.
В другом варианте реализации Формулы I предлагаются соединения в соответствии с Формулой IB, в которой:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
Ra, Rb, Rc и Rd независимо выбраны из Н и (1-3C)алкила,
или Rc и Rd независимо выбраны из Н и (1-3C)алкила, a Ra и Rb вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют циклопропильное кольцо.
X представляет собой О, S, NH или N-CN;
R1 представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3C сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, циано(1-6С)алкил, аминокарбонил(1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, дигидрокси(2-6С)алкил, (1-6С)алкил, (1-3C алкиламино)(1-3C)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-6С)алкил, амино(1-6С)алкил, гидрокси(1-3C алкокси)(1-6С)алкил, ди(1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-3C алкокси)трифтор(1-6С)алкил, гидрокситрифтор(1-6С)алкил, (1-4С алкоксикарбонил)(1-3C алкокси)(1-6С)алкил или гидроксикарбонил(1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
R2 представляет собой Н, F или ОН;
Кольцо В представляет собой Ar1 или hetAr1;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;
hetAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила;
Кольцо С представляет собой
R3 представляет собой Н, (1-6С)алкил, гидрокси(1-6С)алкил, Ar2, hetCyc1, (3-7С)циклоалкил, hetAr или карбоциклическое кольцо С5-С8 с внутренним мостиком;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;
hetCyc1 представляет собой 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N и О;
hetAr2 представляет собой 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и необязательно замещенное одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из (1-6С)алкила и галогена;
R4 выбран из структур:
Rn представляет собой (1-3C)алкил;
Rq представляет собой (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
Rx представляет собой (1-6С)алкил, галоген, CN, гидрокси(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-6С)циклоалкил, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонил, NH2, (1-6С алкил)амин, ди(1-6С алкил)амин, трифтор(1-3C)алкокси или трифтор(1-6С)алкил;
n равен 0,1,2, 3 или 4;
m равен 0,1,2 или 3;
Ry представляет собой F или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
p равен 0,1 или 2; и
R5 представляет собой Н, (1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил, пентафтор(2-6С)алкил, галоген, CN, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкил, (1-3C алкокси)(1-4С)алкил, (1-4С алкил)ОС(=O)-, (1-6С)алкилсульфанил, фенил [необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси], (3-4С)циклоалкил, амин, аминокарбонил или трифтор(1-3C алкил)амид.
В одном варианте реализации Формулы IB Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой Н.
В одном варианте реализации Формулы IB X представляет собой О.
В одном варианте реализации Формулы IB R1 представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил.
В одном варианте реализации Формулы IB R2 представляет собой Н.
В одном варианте реализации Формулы IB Кольцо В представляет собой Ar1, где Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN.
В одном варианте реализации Формулы IB R3 представляет собой Ar2, где Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила.
В одном варианте реализации Формулы IB R5 представляет собой (1-6С)алкил.
В одном варианте реализации Формулы IB Rx выбран из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, CN и циклопропила.
В одном варианте реализации Формулы IB n равен 0 или 1.
В одном варианте реализации Формулы IB n равен 0 или 1.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы IB включают соединения, в которых:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой Н;
X представляет собой О;
R1 представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
R2 представляет собой Н;
Кольцо В представляет собой Ar1;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN;
Кольцо С представляет собой
R3 представляет собой Ar2;
Ar2 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена и (1-6С)алкила;
R4 выбран из структур:
Rq представляет собой (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
Rx представляет собой (1-6С)алкил, галоген, CN, гидрокси(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, (3-бС)циклоалкил, (3-6С циклоалкил)СН2- (3-6С циклоалкил)С(=O)-, (1-3C алкокси)(1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкилсульфонил, NH2, (1-6С алкил)амин, ди(1-6С алкил)амин, трифтор(1-3C)алкокси или трифтор(1-6С)алкил;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4;
m равен 0, 1,2 или 3;
Ry представляет собой F или (1-3C)алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора;
p равен 0,1 или 2; и
R5 представляет собой (1-6С)алкил.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы IB включают соединения, в которых:
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой Н;
X представляет собой О;
R1 представляет собой (1-3C алкокси)(1-6С)алкил;
R2 представляет собой Н;
Кольцо В представляет собой Ar1;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими галогенами;
Кольцо С представляет собой
R3 представляет собой фенил;
R4 выбран из структур:
R5 представляет собой (1-6С)алкил.
Как отмечалось, Кольцо В и фрагмент -NH-C(=X)-NH- Формул I, IA и IB находятся в тиране-конфигурации по отношению к пирролидиновому кольцу, относительная стереохимия которого может быть проиллюстрирована общей структурой А и структурой В:
В одном варианте реализации Формул I, IA и IB, Кольцо В и фрагмент -NH-C(=X)-NH- имеют абсолютную транс-конфигурацию, которая может быть проиллюстрирована общими структурами С и D:
Следует иметь в виду, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько центров асимметрии и, таким образом, могут быть получены и выделены в виде смеси изомеров, например, рацемической смеси, или в энантиомерно чистой форме.
Кроме того, следует отметить, что соединения Формулы I или их соли могут быть выделены в виде сольватов и, соответственно, любой такой сольват входит в объем настоящего изобретения. Например, соединения Формулы I могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, например, водой, этанолом и подобными им.
Соединения Формулы I включают их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, соединения Формулы I также включают другие соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями и которые применяют в качестве интермедиатов при получении и/или очистке соединений Формулы I и/или для разделения энантиомеров соединения Формулы I. Конкретные примеры солей включают хлористоводородные соли и трифторацетатные соли.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I включают форму свободного основания соединений из Примеров 1-31 или их фармацевтически приемлемые соли.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I включают хлористоводородные соли соединений из Примеров 1-31.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I включают трифторацетатные соли соединений из Примеров 1-31.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что вещество или композиция является совместимым химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащими состав, и/или с млекопитающим, подлежащим лечению ими.
В настоящем изобретении также предлагается способ получения соединения Формулы I или его соли как определено в данном документе, который включает:
(a) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу II
с соответствующим соединением, которое имеет формулу III
в присутствии карбонилдиимидазола или трифосгена и основания; или
(b) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой S, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу II
с соответствующим соединением, которое имеет формулу III
в присутствии ди(1Н-имидазол-2-ил)метантиона и основания; или
(c) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу II
с соответствующим соединением, которое имеет формулу IV
где L1 представляет собой уходящую группу, в присутствии основания; или
(d) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу V
где L2 представляет собой уходящую группу, с соответствующим соединением, которое имеет формулу Ш
в присутствии основания; или
(e) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, активацию соответствующего соединения, которое имеет формулу VI
дифенилфосфорилазидом, с последующим приведением в контакт активированного интермедиата с соответствующим соединением, которое имеет формулу III
в присутствии основания; или
(f) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу II
с соответствующим соединением, которое имеет формулу VII
в присутствии основания; или
(g) в случае соединения Формулы I, где X представляет собой О, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу VIII
с соответствующим соединением, которое имеет формулу III
в присутствии основания; или
(h) в случае соединения Формулы I, где R1 представляет собой (трифторметокси)(1-6С)алкил, (1-3C сульфанил)(1-6С)алкил, монофтор(1-6С)алкил, дифтор(1-6С)алкил, трифтор(1-6С)алкил, тетрафтор(2-6С)алкил или пентафтор(2-6С)алкил, приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу IX
с соответствующим соединением, которое имеет (трифторметокси)(1-6С)алкил-L3, (1-3C сульфанил)(1-6С)алкил-L3, монофтор(1-6С)алкил-L3, дифтор(1-6С)алкил-L3, трифтор(1-6С)алкил-L3, тетрафтор(2-6С)алкил-L3 или пентафтор(2-6С)алкил-L3, где L представляет собой уходящий атом или уходящую группу, в присутствии основания; или (i) приведение в контакт соединения, которое имеет формулу X:
где L4 представляет собой Br или OTf, a R1, Ra, Rb, Сс, Rd, R2, R3 и R5 являются такими, как определено для Формулы I, при условии, что R5 не является галогеном, с соответствующим бороновым эфиром или бороновой кислотой, которые имеют формулу:
соответственно, в присутствии палладиевого катализатора и основания; и необязательно, удаление защитных групп и, необязательно, получение его фармацевтически приемлемой соли.
В приведенных выше способах, термин «соответствующий» означает, что определения для «соответствующего соединения» являются такими, как определено для Формулы I, если не указано иное.
Ссылаясь на способ (а), основание может быть основанием типа амина, например, триэтиламином или диизопропилэтиламином. Подходящие растворители включают дихлорметан, дихлорэтан, ТГФ, ДМАА и ДМФА. Реакцию обычно осуществляют при температуре окружающей среды.
Ссылаясь на способ (b), основание может быть основанием типа амина, например, триэтиламином или диизопропилэтиламином. Подходящие растворители включают дихлорметан, дихлорэтан, ТГФ, ДМАА и ДМФА. Реакцию обычно осуществляют при температуре окружающей среды.
Ссылаясь на способ (с), уходящая группа может быть, например, фенокси или 4-нитрофенокси. Основание может быть основанием типа амина, например, триэтиламином или диизопропилэтиламином. Подходящие растворители включают ДМАА, ДМФА и ДХЭ. Реакцию обычно осуществляют при температуре окружающей среды.
Ссылаясь на способ (d), уходящая группа может быть, например, фенокси или 4-нитрофенокси. Основание может быть основанием типа аминов, например, триэтиламином или диизопропилэтиламином. Подходящие растворители включают ДХЭ, ДМАА и ДМФА. Реакцию обычно осуществляют при температуре окружающей среды.
Ссылаясь на способ (е), основание может быть основанием типа амина, например, триэтиламином или диизопропилэтиламином. Подходящие растворители включают толуол и ДМФА. Реакцию обычно осуществляют при повышенных температурах, например, при температуре кипения растворителя.
Ссылаясь на способ (f), основание может быть основанием типа амина, например, триэтиламином или диизопропилэтиламином. Подходящие растворители включают ДХМ, ДХЭ, ДМФА и ТГФ. Реакцию обычно осуществляют при температуре от около 0°C до температуры окружающей среды.
Соединение Формулы VII может быть получено с помощью приведения в контакт соединения Формулы III с карбонатом бис(трихлорметила) в присутствии основания, например, аминового основания.
Ссылаясь на способ (h), основание может быть основанием типа амина, например, триэтиламином или диизопропилэтиламином. Подходящие растворители включают ДМФА, ДМАА и ТГФ. Реакцию обычно осуществляют при температуре от температуры окружающей среды до 60°C.
Ссылаясь на способ (i), реакцию обычно осуществляют в присутствии лиганда, например PPh3, или трициклогексилфосфина. Подходящие палладиевые катализаторы содержат Pd2dba3 или Pd(PPh3)4. Подходящие основания содержат карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или фосфат калия. Примеры подходящих растворителей включают диоксан, толуол или DME. Реакцию обычно осуществляют при температуре 80-110°C.
Аминогруппы в соединениях, описанных в любом из указанных выше способов, могут быть защищены любой подходящей аминозащитной группой, например, как описано в Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры аминозащитных групп включают ацильную и алкоксикарбонильную группы, например, /ире/и-бутоксикарбонил (ВОС) и [2-(триметилсилил)этокси]метил (SEM). Аналогичным образом, карбоксильные группы могут быть защищены с помощью любой удобной карбоксилзащитной группы, например, как описано в Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры карбоксилзащитных групп включают (1-6С)алкильные группы, например, метил, этил и трет-бушя. Спиртовые группы могут быть защищены любой удобной спиртозащитной группой, например как описано в Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Примеры спиртозащитных групп включают бензил, тритил, силиловые простые эфиры и подобные им.
Соединения формул II, III, III, IV, V, VI, VII и VIII предлагаются в соответствии с дополнительными аспектами настоящего изобретения. В одном варианте реализации изобретения соединения формул II, III, III, IV, V, VI, VII и VIII применяют в качестве интермедиатов для синтеза соединений Формулы I.
В одном варианте реализации вышеописанных способов (а), (b), (с) и (f), где кольцо В представляет собой Ar1, a Ra, Rb, Rc, Rd и R2 представляют собой водород, отдельный энантиомер интермедиата II, называемый энантиомер 1 II-А, получают с помощью хиральной кристаллизации перед применением. Соответственно, в одном варианте реализации изобретения способ получения энантиомера 1 II-А включает:
получение рацемического транс II-А
где Кольцо В и группа NH2 находятся в транс-конфигурации; Кольцо В представляет собой Ar1 или hetAr1; Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, CF3, CF3O-, (1-4С)алкокси, гидрокси(1-4С)алкила, (1-6С)алкила и CN; a hetAr1 представляет собой 5-6-членный гетероарил, содержащий в кольце 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, S и О, и необязательно замещенный 1-2 группами, независимо выбранными из (1-6С)алкила, галогена, ОН, CF3, NH2 и гидрокси(1-2С)алкила; указанный способ включает:
обработку рацемического транс II-А ди-n-толил-D-винной кислотой с получением соли ди-n-толил-D-винной кислоты рацемического транс II-А;
перекристаллизацию соли ди- п-толил-D-винной кислоты транс II-А с получением соли ди-п-толил-D-винной кислоты энантиомера 1 транс II-А; и
обработку соли ди-п-толил-D-винной кислоты энантиомера 1 транс II-А неорганическим основанием с получением свободного основания энантиомера 1 транс II-А, который имеет абсолютную конфигурацию, подобную приведенной:
В одном варианте реализации энантиомера 1 транс II-А R1 представляет собой 2-метоксиэтокси, Кольцо В представляет собой 4-фторфенил, а рацемический транс II-А получают способом, который включает:
приведение в контакт 4-фторбензальдегида с нитрометаном в присутствии уксусной кислоты и ацетата аммония с получением (Е)-1-фтор-4-(2-нитровинил)бензола
приведение в контакт (Е)-1-фтор-4-(2-нитровинил)бензола с 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамином в присутствии каталитического количества кислоты (например, TFA) с получением транс-3-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидина
обработку транс-3-(4-фторфенил)-1 -(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидина оксидом платины (IV) или никелем Ренея в атмосфере водорода с получением транс-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина
где 4-фторфенил и аминогруппа находятся в транс-конфигурации.
В одном варианте реализации энантиомер 1 транс II-А R1 представляет собой 2-метоксиэтокси, а Кольцо В представляет собой 3,4-дифторфенил.
В одном варианте реализации изобретения неорганическое основание представляет собой гидроксид щелочного металла, например, гидроксид натрия.
Аналогичный способ, как описано выше, может быть выполнен с применением ди-п-толил-L-винной кислоты, с получением энантиомера 2 II-А:
где R1 и Кольцо В являются такими, как это определено в данном документе. В одном варианте реализации энантиомера 2 транс II-А R1 представляет собой 2-метоксиэтокси, а Кольцо В представляет собой 4-фторфенил. В одном варианте реализации энантиомера 2 транс II-А R1 представляет собой 2-метоксиэтокси, а Кольцо В представляет собой 3,4-дифторфенил.
Способность соединений по настоящему изобретению действовать в качестве ингибиторов TrkA может быть продемонстрирована с помощью анализа, описанного в Примере А.
Соединения Формулы I применяют для лечения боли, рака, воспаления/воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, некоторых инфекционных заболеваний, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I применяют для лечения боли, в том числе хронической и острой боли. Например, соединения Формулы I применяют для лечения различных типов боли, в том числе воспалительной боли, нейропатической боли и боли, связанной с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I применяют для лечения острой боли. Острая боль, как это определено International Association for the Study of Pain, происходит в результате заболевания, воспаления или повреждения ткани. Этот тип боли, как правило, возникает внезапно, например, после травмы или хирургического вмешательства, а также может сопровождаться тревогой или стрессом, и ограничен заданным периодом времени и тяжести. В некоторых случаях она может стать хронической.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I применяют для лечения хронической боли. Хроническая боль, как это определено в International Association for the Study of Pain, как полагают многие, представляет собой болезнь саму по себе. Она может становиться намного сильнее за счет экологических и психологических факторов. Хроническая боль сохраняется в течение более длительного периода, чем острая боль, и устойчива к воздействию большинства медицинских процедур, в целом более 3 месяцев и дольше. Она может и часто вызывает серьезные проблемы для пациентов.
Соединения Формулы I также применяют для лечения рака. Конкретные Примеры включают нейробластому, рак яичников, поджелудочной железы, толстой кишки и предстательной железы.
Соединения Формулы I также применяют для лечения воспаления и некоторых инфекционных заболеваний. Например, соединения Формулы I применяют для лечения интерстициального цистита (1С), синдрома болезненного мочевого пузыря (PBS), недержания мочи, астмы, атопического дерматита и псориаза.
Соединения Формулы I также применяют для лечения нейродегенеративного заболевания у млекопитающего, которое включает введение указанному млекопитающему одного или несколько соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного нейродегенеративного заболевания. В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I могут также применяться для лечения демиелинизации и дисмиелинизации с помощью промотирования миелинизации, выживаемости нейронов и дифференцирования олигодендроцитов с помощью блокирования взаимодействия Sp35-TrkA. В одном варианте реализации изобретения нейродегенеративное заболевание представляет собой рассеянный склероз. В одном варианте реализации изобретения нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона. В одном варианте реализации изобретения нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
Соединения Формулы I также применяют для лечения некоторых инфекционных заболеваний, например, инфекции Trypanosoma cruzi у млекопитающего.
Соединения Формулы I также применяют для лечения синдрома Шегрена у млекопитающего.
Соединения Формулы I также применяют для лечения эндометриоза у млекопитающего.
Соединения Формулы I также применяют для лечения диабетической периферической нейропатии у млекопитающего.
Соединения Формулы I также применяют для лечения простатита у млекопитающего.
Соединения Формулы I также применяют для лечения синдрома тазовой боли у млекопитающего.
Соединения Формулы I также применяют для лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани, таких как остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы в кости.
Как используется в данном документе, термины «лечить» или «лечение» соответствуют терапевтическим или паллиативным мерам. Благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются полным или частичным облегчением симптомов, связанных с расстройством или состоянием, снижением степени заболевания, стабилизацией (т.е., не ухудшением) состояния заболевания, задержкой или замедлением прогрессирования заболевания, улучшением или временным облегчением состояния заболевания и ремиссией (частичной или полной), либо обнаруживаемой, либо необнаруживаемой. «Лечение» может также означать продление жизни, по сравнению с ожидаемым выживанием, при условии неполучения лечения.
В одном варианте реализации изобретения соединения Формулы I применяют для предотвращения заболеваний и расстройств, как определено в данном документе. Термин «предотвращение», как используется в данном документе, означает предотвращение появления, рецидива или распространения, целиком или частично, заболевания или состояния, описанного в данном документе, или его симптома, и заключается во введении соединения Формулы I до появления симптомов.
Соответственно, один из вариантов реализации изобретения предлагает способ лечения боли у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанной боли. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой хроническую боль. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой острую боль. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой воспалительную боль, нейропатическую боль или боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ предотвращения боли у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для предотвращения указанной боли. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой хроническую боль. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой острую боль. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой воспалительную боль, нейропатическую боль или боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного рака.
В одном варианте реализации изобретения предлагается способ лечения пациента с диагнозом рак, у которого наблюдается нарушение регуляции TrkA, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте реализации изобретения нарушение регуляции TrkA включает избыточную экспрессию TrkA дикого типа (аутокринную активацию).
В одном варианте реализации изобретения нарушение регуляции TrkA включает одну или несколько транслокаций или инверсий хромосом, что приводит к слияниям гена TrkA. В одном варианте реализации изобретения нарушение регуляции представляет собой результат генетических транслокаций, в которых экспрессированный белок представляет собой слитый белок, содержащий остатки от отличных от TrkA белков и белков TrkA и, как минимум, домен киназы TrkA. В одном варианте реализации изобретения слитый белок TrkA представляет собой LMNA-TrkA, TFG-TrkA, ТРМ3-TrkA, CD74-TrkA, NFASC-TrkA, MPRIP-TrkA, BCAN-TrkA или TPR-TrkA, где:
LMNA | = Преламин-А/С; |
TFG | = Белок TRK-слитого гена; |
ТРМ3 | = Тропомиозин альфа-3; |
CD74 | = Гамма цепь антигена тканевой совместимости |
HLAII класса
NFASC | = Неурофасцин; |
MPRIP | = Белок MPRIP; |
BCAN | = Капсидный белок бревикан; и |
TPR | =Нуклеопротеин TPR |
В одном варианте реализации изобретения нарушение регуляции TrkA включает одну или несколько делеций, вставок или мутаций в белке TrkA. В одном варианте реализации изобретения нарушение регуляции включает делению одного или нескольких остатков в белке TrkA, что приводит к конститутивной активности киназы TrkA. В одном варианте реализации изобретения делеция содержит делецию остатков 303-377 в изоформе 2 TrkA.
В одном варианте реализации изобретения нарушение регуляции TrkA включает изменение сплайсинга, в котором, в качестве альтернативы, экспрессированный белок представляет собой альтернативно расщепленный вариант TrkA, который имеет один или несколько остатков, удаленных в результате конститутивной активности киназы TrkA. В одном варианте реализации изобретения альтернативно расщепленная форма TrkA с конститутивной активностью имеет делеций экзонов 8, 9 и 11, что приводит к тому, что экспрессированный белок теряет остатки 192-284 и 393-398, по сравнению с изоформой 2 TrkA.
Виды рака, определенные как имеющие нарушение регуляции TrkA (см. литературные ссылки, ниже; также см. www.cancer.gov и www.nccn.org), включают:
(А) Виды рака, у которых нарушение регуляции TrkA включает одну или несколько транслокаций или инверсий хромосом, что приводит к слияниям гена TrkA, в том числе:
(B) Виды рака, у которых нарушение регуляции TrkA включает одну или несколько делеций, вставок или мутаций в белке TrkA, в том числе:
(C) Виды рака, обусловленные избыточной экспрессией TrkA дикого типа (аутокринная активации), в том числе:
В одном варианте реализации изобретения предлагается способ лечения пациента с диагнозом рак, который имеет нарушение регуляции TrkA, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, причем рак выбран из немелкоклеточного рака легких, папиллярной карциномы щитовидной железы, мультиформной глиобластомы, острой миелоидной лейкемии, колоректальной карциномы, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, рака предстательной железы, нейробластомы, карциномы поджелудочной железы, меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи и карциномы желудка.
В одном варианте реализации изобретения соединения по настоящему изобретению применяют для лечения рака в сочетании с одним или более дополнительных терапевтических средств или способов, которые имеют такой же, или иной механизм действия.
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) выбрано из таргетированных на рецепторные тирозинкиназы терапевтических средств, в том числе кабозантиниба, кризотиниба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба, нилотиниба, пазопаниба, пертузумаба, регорафениба, сунитиниба и трастузумаба.
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) выбрано из ингибиторов пути сигнала трансдукции, в том числе ингибиторов пути Ras-Raf-MEK-ERK (например, сорафениба, траметиниба, вемурафениба), ингибиторов пути PI3K-Akt-mTOR-S6K (например, эверолимуса, рапамицина, перифозина, темсиролимуса) и модуляторов каскада реакций апоптоза (например, обатоклакса).
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) выбрано из цитотоксических химиотерапевтических средств, в том числе триоксида мьппьяка, блеомицина, кабазитаксела, капецитабина, карбоплатина, цисплатина, циклофосфамида, цитарабина, дакарбазина, даунорубицина, доцетаксела, доксорубицина, этопозида, фторурацила, гемцитабина, иринотекана, ломустина, метотрексата, митомицина С, оксалиплатина, паклитаксела, пеметрекседа, темозоломида и винкристина.
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) выбрано из ангиогенез-таргетированных способов лечения, в том числе афлиберцепта и бевацизумаба.
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) выбрано из иммуно-таргетированных средств, в том числе альдеслейкина, ипилимумаба, ламбролизумаба, ниволумаба, сипулеуцела-Т.
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) выбрано из средств, активных по отношению к пути TrkA, в том числе NGF-таргетированных биофармацевтических препаратов, таких как антитела NGF и ингибиторы panTrk.
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство или терапия представляют собой лучевую терапию, в том числе терапию радиоактивным йодом, наружную дистанционную лучевую терапию и терапию радием 223.
В одном варианте реализации изобретения дополнительное терапевтическое средство(-а) включает любой из перечисленных выше способов лечения или терапевтических средств, которые являются стандартами лечения при раке, при том что рак имеет нарушение регуляции TrkA.
В одном варианте реализации изобретения предлагается способ лечения рака у пациента, включающий введение указанному пациенту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с по меньшей мере одной дополнительной терапией или терапевтическим средством, выбранным из лучевой терапии (например, терапии радиоактивным йодом, наружной дистанционной лучевой терапии, терапии радием 223), цитотоксических химиотерапевтических средств (например, триоксида мьппьяка, блеомицина, кабазитаксела, капецитабина, карбоплатина, цисплатина, циклофосфамида, цитарабина, дакарбазина, даунорубицина, доцетаксела, доксорубицина, этопозида, фторурацила, гемцитабина, иринотекана, ломустина, метотрексата, митомицина С, оксалиплатина, паклитаксела, пеметрекседа, темозоломида, винкристина), тирозинкиназо-таргетированной терапии (например, афатиниба, кабозантиниба, цетуксимаба, кризотиниба, дабрафениба, эрлотиниба, гефитиниба, иматиниба, лапатиниба, нилотиниба, пазопаниба, панитумумаба, пертузумаба, регорафениба, сунитиниба, трастузумаба), модуляторов апоптоза и ингибиторов сигнальной трансдукции (например, эверолимуса, перифозина, рапамицина, сорафениба, темсиролимуса, траметиниба, вемурафениба), иммуно-таргетированньгх терапий (например, альдеслейкина, интерферона альфа-2b, ипилимумаба, ламбролизумаба, ниволумаба, преднизона, сипулеуцела-Т) и ангиогенез-таргетированных терапий (например, афлиберцепта, бевацизумаба), причем количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, в сочетании с дополнительной терапией или терапевтическим средством, является эффективным при лечении указанного рака. Указанные дополнительные терапевтические средства могут быть введены с одним или несколькими соединениями по настоящему изобретению в качестве части той же самой или разных лекарственных форм, с помощью одних и тех же или различных путей введения и на тех же или различных режимах применения в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, известной специалистам в данной области техники.
Помимо этого, в данном документе предлагается (i) фармацевтическая комбинация для лечения рака у пациента, нуждающегося в этом, которая содержит (а) соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, (b) дополнительное терапевтическое средство и (с), необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения опухолевого заболевания, причем количества соединения или его соли и дополнительного терапевтического средства являются вместе с тем эффективным при лечении указанного рака; (ii) фармацевтическая композиция, содержащая подобную комбинацию; (Ш) применение подобной комбинации для получения лекарственного средства для лечения рака; и (iv) промышленная упаковка или продукт, содержащий такую комбинацию в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения; и способ лечения рака у нуждающегося в этом пациента.
В одном варианте реализации изобретения комбинированная терапия представляет собой терапию для лечения рака, выбранного из немелкоклеточного рака легкого, папиллярной карциномы щитовидной железы, мультиформной глиобластомы, острой миелоидной лейкемии, колоректальной карциномы, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, рака предстательной железы, нейробластомы, карциномы поджелудочной железы, меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи и карциномы желудка.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения воспаления или воспалительного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного воспаления. В одном варианте реализации изобретения воспалительное заболевание представляет собой воспалительные заболевания легких (например, астму), интерстициальный цистит, синдром боли мочевого пузыря, воспалительные заболевания кишечника (в том числе неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) и воспалительные заболеваний кожи, например, атопический дерматит.
В одном варианте реализации изобретения способ лечения воспаления или воспалительного заболевания или расстройства включает введение соединения по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами. Примеры дополнительных средств включают анти-ТЫР-терапии (например, моноклональным антителом, таким как инфликсимаб (Remicade), адалимумаб (Humira), цертолизумаб пегол (Cimzia) и голимумаб (Simponi), или циркулирующим слитым белком рецептора, например, этанерсептом (Enbrel)), антиметаболитом и антифолатным лекарственным средством (например, Methotrexate) или таргетированными ингибиторами киназы (например, ингибиторами Ruxolitinib, Tofacitinib, CYT387, Lestaurtinib, Pacritinib и TGI01348 семейства JAK).
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения инфекции Trypanosoma cruzi у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанной инфекции Trypanosoma cruzi.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения синдрома Шегрена у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного синдрома.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения эндометриоза у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного эндометриоза.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения диабетической периферической нейропатии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанной диабетической периферической нейропатии.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения простатита у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного простатита.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения синдрома тазовой боли у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного синдрома тазовой боли.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения нейродегенеративного заболевания у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного нейродегенеративного заболевания.
Другой вариант реализации изобретения предлагает способ лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, одного или нескольких соединений Формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для лечения указанного заболевания. В одном варианте реализации изобретения болезнь представляет собой остеопороз, ревматоидный артрит и метастазы в кости.
В одном варианте реализации изобретения способ лечения заболеваний, связанных с нарушением регуляции ремоделирования костной ткани у млекопитающего, включает введение ингибитора TrkA по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами или терапиями. Примеры дополнительных терапевтических средства или терапий включают анти-TNF-терапии (например, моноклональным антителом, таким как инфликсимаб (Remicade), адалимумаб (Humira), цертолизумаб пегол (Cimzia) и голимумаб (Simponi), или с циркулирующим слитым белком рецептора, например, этанерсептом (Enbrel)), антиметаболитом и антифолатным лекарственным средством (например, Methotrexate) или таргетированными ингибиторами киназы (например, ингибиторами Ruxolitinib, Tofacitinib, CYT387, Lestanrtinib, Pacritinib и TGI 01348 семейства JAK).
Как используется в данном документе, «эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для (i) лечения конкретного заболевания, состояния или расстройства, которое может быть вылечено с помощью соединения Формулы I или (ii) ослабления, улучшения или устранения одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в данном документе.
Количество соединения Формулы I, которое будет соответствовать подобному количеству, будет варьироваться в зависимости от факторов, например, от конкретного соединения, патологического состояния и его тяжести, идентификационных характеристик (например, массы) млекопитающего, нуждающегося в лечении, но тем не менее может быть определено обычным специалистом в данной области техники.
Как используется в данном документе, термин «млекопитающее» относится к теплокровному животному, которое имеет заболевание или имеет склонность к развитию заболевания, описанного в данном документе, и включает, но не ограничивается морскими свинками, собаками, кошками, крысами, мышами, хомяками и приматами, включая человека.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в сочетании с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами, которые имеют такой же или отличающийся механизм действия. Примеры дополнительных терапевтических средств включают противовоспалительные соединения, стероиды (например, дексаметазон, коартизон и флутиказон), анальгетики, например, NSAID (например, аспирин, ибупрофен, индометацин и кетопрофен), опиоиды (например, морфин) и химиотерапевтические средства.
Также в данном документе предлагается фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество: (а) по меньшей мере одного соединения Формулы I; и (b) по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из противовоспалительных соединений, стероидов (например, дексаметазона, кортизона и флутиказона), анальгетиков, например, NSAID (например, аспирина, ибупрофена, индометацина и кетопрофена) и опиоидов (например, морфина) для использования при лечении боли у млекопитающего, причем (а) и (b) могут быть в отдельных лекарственных формах или в одной и той же лекарственной форме.
Термин «фармацевтическая комбинация», как используется в данном документе, относится к фармацевтической терапии, получаемой при смешивании или объединении более чем одного активного ингредиента, и включает фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что по меньшей мере одно из соединений Формулы I и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят пациенту одновременно в виде одного целого или дозировки. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что по меньшей мере одно из соединений Формулы I и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство вводят пациенту в виде отдельных форм одновременно или последовательно с переменными промежутками времени между ними, причем такое введение обеспечивает эффективные уровни двух или более соединений в организме пациента. Это относится и к смешанным терапиям, например, введению трех или более активных ингредиентов.
Помимо этого, в данном документе предлагается способ лечения боли у млекопитающего, включающий совместное введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества: (а) по меньшей мере одного соединения Формулы I; и (b) по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, выбранного из противовоспалительных соединений, стероидов (например, дексаметазона, кортизона и флутиказона), анальгетиков, например, NSAID (например, аспирина, ибупрофена, индометацина и кетопрофена), опиоидов (например, морфина), антагонистов рецептора кальцитонин-ген-регулирующего пептида, подтипселективных модуляторов ионных каналов, противосудорожных средств (например, Pregabalin и габапентина), двойных ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефринина (например, дулоксетина, венлафаксина и милнаципрана) и трициклических антидепрессантов (например, амитриптилина, нортриптилина и дезипрамина).
Термин «совместное введение» охватывает введение выбранных терапевтических средств отдельному пациенту и предполагает включение схем лечения, в которых средства вводят одним и тем же или различными способами введения, одновременно или в ра3Ное время. Этот термин охватывает введение двух или более средств в организм млекопитающего таким образом, что оба средства и/или их метаболиты присутствуют у млекопитающего одновременно. Он включает одновременное введение в отдельных композициях, введение в разное время в отдельных композициях и/или введение в композиции, в которой присутствуют оба средства. В одном варианте реализации изобретения соединение(-я) по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство(-а) вводят в одной композиции. В одном варианте реализации изобретения соединение(-я) по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство(-а) смешивают в композиции.
Также в данном документе предлагается лекарственный препарат, содержащий соединение Формулы I для лечения боли у млекопитающего в комбинации с дополнительным терапевтическим средством, выбранным из противовоспалительных соединений, стероидов (например, дексаметазона, кортизона и флутиказона), анальгетиков, например, NSAID (например, аспирина, ибупрофена, индометацина и кетопрофена) и опиоидов (например, морфина).
Также в данном документе предлагается лекарственный препарат, содержащий терапевтическое средство, выбранное из противовоспалительных соединений, стероидов (например, дексаметазона, кортизона и флутиказона), анальгетиков, например, NSAID (например, аспирина, ибупрофена, индометацина и кетопрофена) и опиоидов (например, морфина) для лечения боли у млекопитающего в комбинации с соединением Формулы I.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены любым удобным способом, например, в желудочно-кишечный тракт (например, ректально или орально), нос, легкие, мускулатуру или сосудистую систему, трансдермально или дермально. Соединения могут быть введены в любой удобной для введения форме, например, таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, аэрозолей, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, которые являются стандартными для фармацевтических препаратов, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и дополнительные активные средства. Если желательно парентеральное введение, композиции должны быть стерильными и в форме раствора или суспензии, подходящей для инъекции или инфузии. Такие композиции образуют дополнительный аспект настоящего изобретения.
Другой состав может быть получен с помощью смешивания соединения, описанного в данном документе, и носителя или вспомогательного вещества. Подходящие носители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области и описаны подробно в, например, Ansel, Howard С, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Составы могут также содержать один или несколько буферов, стабилизирующих средств, поверхностно-активных веществ, смачивающих средств, смазывающих средств, эмульгаторов, суспендирующих средств, консервантов, антиоксидантов, кроющих средств, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов, разбавителей и других известных добавок для обеспечения элегантной презентации лекарственного средства (например, соединения, описанного в данном документе, или его фармацевтической композиции) или для помощи в производстве фармацевтической продукции (например, лекарственного препарата).
Соответственно, другой аспект настоящего изобретения предлагает фармацевтическую композицию, которая содержит соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в данном документе выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении боли у млекопитающего. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой хроническую боль. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой острую боль. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой воспалительную боль, нейропатическую боль или боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости.
Согласно другому варианту реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении рака у млекопитающего.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении воспаления или воспалительного заболевания или расстройства у млекопитающего. В одном варианте реализации изобретения воспалительное заболевание представляет собой воспалительные заболевания легких (например, астму), интерстициальный цистит, синдром боли мочевого пузыря, воспалительные заболевания кишечника (в том числе неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) и воспалительные заболеваний кожи, например, атопический дерматит.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении инфекционных заболеваний, например, инфекции Trypanosoma cruzi у млекопитающего.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении синдрома Шегрена у млекопитающего.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении эндометриоза у млекопитающего.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении диабетической периферической нейропатии у млекопитающего.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении простатита у млекопитающего.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении синдрома тазовой боли у млекопитающего.
В другом варианте реализации настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для применения при лечении нейродегенеративного заболевания у млекопитающего.
Согласно дополнительному аспекту, настоящее изобретение предлагает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль для производства лекарственного препарата, применяемого для лечения состояния, выбранного из боли, рака, воспаления, нейродегенеративного заболевания или инфекции Trypanosoma cruzi. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой хроническую боль. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой острую боль. В одном варианте реализации изобретения боль представляет собой воспалительную боль, нейропатическую боль или боль, связанную с раком, хирургическим вмешательством или переломом кости. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой рак. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой воспаление. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой нейродегенеративное заболевание. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой инфекцию Trypanosoma cruzi. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой синдром Шегрена. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой эндометриоз. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой диабетическую периферическую нейропатию. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой простатит. В одном варианте реализации изобретения состояние представляет собой синдром тазовой боли.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. В примерах, описанных ниже, все температуры приведены в градусах Цельсия, если не указано иное. Реагенты приобретены у коммерческих поставщиков, например, Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI или Maybridge, и используются без дополнительной очистки, если не указано иное.
Реакции, приведенные ниже, осуществляют, как правило, при положительном давлении азота или аргона, или с осушительной трубкой (если не указано иное) в случае безводных растворителей, а реакционные колбы, как правило, снабжены резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов с помощью шприца. Стеклянную посуду сушат в печи и/или сушат нагреванием.
Колоночную хроматографию осуществляют на системе Biotage (Производитель: Dyax Corporation), имеющей силикагель или колонку с обращенной фазой С-18, или с картриджем SepPak с диоксидом кремния (Waters).
Биологический анализ
Пример А
Анализ связывания киназы TrkA
Связывающую активность TrkA определяют в TrkA LanthaScreen™ Eu Kinase Binding Assay. 5 нМ меченной гистидином рекомбинантной TrkA человека (меченный 6HIS цитоплазматический домен от Invitrogen, номер в каталоге PV3144) инкубируют с 4 нМ Alexa-Fluor® Tracer 236 (номер в каталоге Invitrogen PV5592), 2 нМ биотинилированного анти-His (номер в каталоге Invitrogen №PV6090) и 2 нМ меченного европием Streptavidin (номер в каталоге Invitrogen №PV5899) в буфере (25 мМ MOPS, рН 7,5, 5 мМ MgCl2, 0,005% Triton Х-100). Серийные трехкратные разведения соединений по настоящему изобретению в ДМСО доводят до конечного процентного содержания 2% ДМСО. После 60-минутной инкубации при 220°C реакционную смесь исследуют с помощью многорежимного планшет-ридера EnVision (PerkinElmer) посредством двойного измерения длины волны TR-FRET при 615 нМ и 665 нМ. Процент контроля рассчитывают с применением логометрического коэффициента эмиссии. Величины IC50 определяют с помощью подгонки модели с четырьмя параметрами к проценту контрольных данных.
В Таблице А приведены усредненные величины IC50 для соединений по настоящему изобретению, при условии, что исследуют с помощью анализа по Примеру А, причем А представляет собой усредненную величину IC50<100 нМ.
Пример В
Анализ связывания киназы р38
Связывающую активность р38α определяют с помощью р38α LanthaScreen™ Eu Kinase Binding Assay. 5 нМ неактивной меченной GST рекомбинантной р38α человека (меченный GST цитоплазматический домен от Invitrogen, номер в каталоге PV3305) инкубируют с 5 нМ Alexa-Fluor® Tracer 199 (номер в каталоге Invitrogen №PV5830) и 2 нМ меченного европием анти-GST антитела (номер в каталоге Invitrogen №PV5594), в буфере (25 мМ [Na+] HEPES рН 7,3, 10 мМ MgCl2, 100 мкМ NaVO4). Серийные трехкратные разведения соединений по настоящему изобретению в ДМСО доводят до конечного процентного содержания 2% ДМСО. После 60-минутной инкубации при 22°C, реакционную смесь исследуют с применением многорежимного планшет-ридера EnVision (PerkinElmer) посредством двойного измерения длины волны TR-FRET при 615 нМ и 665 нМ. Процент контроля рассчитывают с применением логометрического коэффициента эмиссии. Величины IC50 определяют с помощью подгонки модели с четырьмя параметрами к проценту контрольных данных. Соединения из Примеров 1-31 исследуют с помощью указанного анализа и обнаруживают, что все соединения в 1000 раз более активны против TrkA, чем р38α.
Пример С
Анализ нецелевой киназы
Два иллюстративных соединения (Пример 2, 14) по настоящему изобретению исследуют на активность нецелевой киназы при концентрации 10 мкМ с помощью Millipore, Inc. в своей службе KinaseProfiler™ против всех киназ, имеющихся в их полной панели киназ. Эти соединения в случае каждой отдельной киназы исследуют в двух экземплярах при концентрации АТР около Km, в соответствии с требованиями Millipore. Результаты приведены в Таблице В. Данные представлены в виде процента от контроля (РОС) и представляют собой среднее 3Начение двух повторов.
В KinaseProfiler соединения Примера 2 и Примера 14 демонстрируют удивительную и неожиданную селективность в ингибировании TrkA, по сравнению с другими киназами в панели. На самом деле соединения были неактивны по отношению к нецелевым киназам при концентрации 10 мкМ, и, таким образом, нельзя было ожидать ингибирования нецелевых киназ в терапевтических дозах у млекопитающих. Способность соединений по настоящему изобретению избирательно ингибировать путь Trk без ингибирования нецелевых киназ может транслироваться в профили лекарственных средств, которые по существу свободны от побочных эффектов, связанных с ингибированием нецелевых киназ. Такой профиль лекарственного средства будет представлять собой более безопасный подход к лечению боли, воспаления, рака и некоторых кожных заболеваний, чем те, о которых сообщалось ранее.
Получение синтетических интермедиатов
Получение А
2-метокси-N-(метоксиметал-N-((триметилсилил)метил)этанамин
Этап А: Получение 2-метокси-N-((триметилсилил)метил)этанамина: К раствору 2-метоксиэтанамина (14,2 мл, 163 ммоль) в ДМСО (15 мл) при 90°C добавляют раствор (хлорметил)триметилсилана (11,4 мл, 81,5 ммоль) в ДМСО (10 мл) с помощью капельной воронки в течение 40 минут. Смесь нагревают при 90°C в течение 3,5 часов, а затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь затем разбавляют H2O (150 мл) и экстрагируют EtOAc (2×150 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (150 мл), высушивают с MgSO4, фильтруют и концентрируют для получения продукта в виде желтого масла (8,14 г, 62% выхода). MS (apci) м/з=162,0 (М+Н).
Этап В: Получение 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамина: Раствор формальдегида (37% водный, 4,91 г, 60,6 ммоль) в МеОН (2,45 мл) охлаждают до 0°C и обрабатывают с добавлением по каплям 2-метокси-N-((триметилсилил)метил)этанамина (8,14 г, 50,5 ммоль). Двухфазную смесь перемешивают при 0°C в течение 3 часов, затем добавляют K2CO3 (6,97 г, 50,5 ммоль) и перемешивают смесь при 0°C в течение 1 часа. Желтое масло декантируют на K2CO3 (2,00 г, 14,4 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После этого желтое масло декантируют, твердый K2CO3 промывают Et2O (2×10 мл), а смывы Et2O объединяют с декантированным желтым маслом и концентрируют на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (9,92 г, 96% выхода). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 4,00 (с, 2Н), 3,37-3,43 (м, 2Н), 3,29 (с, 3Н), 3,19 (с, 3Н), 2,77-2,82 (м, 2Н), 2,18 (с, 2Н), 0,00 (с, 9Н).
Получение В1
(3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин
Этап А: Получение (E)-1-фтор-4-(2-нитровинил)бензола: Уксусную кислоту (2,0 л, 35,5 моль) и ацетат аммония (310,5 г, 4,03 моль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют нитрометан (611 мл, 11,3 моль) и 4-фторбензальдегид (200 г, 1,61 моль), а реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляют H2O (4 л) в течение 2 часов с механическим перемешиванием. Суспензию перемешивают в течение 1 часа, затем фильтруют и промывают водой/уксусной кислотой 2:1 (500 мл). Твердые вещества сушат в вакуумной печи (50°C) с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого сухого остатка (238 г, 1,42 моль, 88% выхода). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,98 (1Н), 7,55 (3Н), 7,16 (2Н).
Этап В: Получение транс-3-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-пирролидина: К суспензии (Е)-1-фтор-4-(2-нитровинил)бензола (201 г, 1,20 моль) в ДХМ (1,09 л) и TFA (9,3 мл, 120 ммоль) добавляют по каплям в течение 30 минут 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамин (Получение А; 383 г, 1,86 моль) и поддерживают внутреннюю температуру реакции между 23-360°C с помощью охлаждения в ледяной бане. Реакционную смесь выливают в водный раствор фосфатного буфера (рН 7, 500 мл) и разбавляют ДХМ (300 мл). Фазы разделяют, а водную фазу экстрагируют ДХМ (400 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором соли (300 мл), высушивают (MgSO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное масло очищают элюированием 40% EtOAc/гептан с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (245 г, 76% выхода). MS (apci) м/з=269,1 (М+Н).
Этап С: Получение транс-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина: К раствору транс-3-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидина (289 г, 1,08 моль) в EtOH (1 л) добавляют оксид платины (IV) (24,5 г, 108 ммоль) в сосуде Парра и устанавливают в шейкер Парра. Сосуд вакуумируют и заполняют азотом (3x), затем вакуумируют и заполняют водородом (60 фунтов/кв. дюйм). Сосуд снова наполняют водородом по мере необходимости, до тех пор, пока не завершится реакция. Реакционную смесь фильтруют через Celite® и промывают МеОН (50 мл), затем концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (243 г, 95% выхода). MS (apci) м/з=239,1 (М+Н).
Этап D: Получение (2S,3S)-2,3-бис(4-метилбензоилокси)сукцината (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина: К раствору (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (120 г, 504 ммоль) в ТГФ (3,0 л) и H2O (333 мл) добавляют ди-п-толил-D-винную кислоту (195 г, 504 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем помещают в холодильник (-11°C) на 18 часов. Смесь перемешивают до получения суспензии, фильтруют и промывают Et2O (4×100 мл). Твердый остаток высушивают в вакуумной печи (40°C) в течение 4 часов, затем дважды перекристаллизовывают по следующей методике: твердый остаток растворяют в ТГФ (1,06 мл) с H2O (118 мл) с нагреванием до 45°C, затем дают остыть до комнатной температуры в течение 2 часов, а затем помещают в холодильник (-11°C) на 18 часов; смесь перемешивают до получения суспензии, фильтруют и промывают Et2O (4×100 мл). После двух перекристаллизаций твердый остаток высушивают в вакуумной печи (40°C) в течение 18 часов с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого остатка белого цвета (96 г, 31% выхода). MS (apci) м/з=239,2 (М+Н).
Этап Е: Получение (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина: (2S,3S)-2,3-бис(4-метилбензоилокси)сукцинат (3S,4S)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (20 г, 32,0 ммоль) растворяют в ДХМ (300 мл) и промывают 1М NaOH (2×200 мл). Объединенные водные фазы экстрагируют ДХМ (200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (200 мл), высушивают (MgSO4), фильтруют и концентрируют, затем высушивают под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (6,17 г, 81%, >99% э.и.). MS (apci) м/з=239,1 (М+Н).
Следующие интермедиаты пирролидина В2 и B3 получают согласно способу Получения В1, Этапы А-Е, в том числе хиральной кристаллизации, с применением подходящего бензальдегида на Этапе А и с заменой на Этапе С EtOH и оксида платины (IV) на МеОН и никель Ренея соответственно. Интермедиаты В4-В7 получают согласно способу Получения В1, Этапы А-С.
Получение С
дигидрохлорид (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-амин
Этап А: Получение хлорида (E)-3-(3,4,5-трифторфенил)акрилоила: К суспензии (E)-3-(3,4,5-трифторфенил)акриловой кислоты (5,15 г, 25,5 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляют оксалилхлорид (4,43 мл, 51,0 ммоль) и перемешивают смесь в течение 5 минут при комнатной температуре. Смесь охлаждают до 0°C и добавляют ДМФА (0,0493 мл, 0,637 ммоль) (немедленно, небольшое выделение газа). Смесь перемешивают в течение 10 минут, ледяную баню убирают, а смеси позволяют нагреться до комнатной температуры (устойчивое выделение газа). Продолжают перемешивать в течение 16 часов, а смесь концентрируют in vacuo. Осадок растворяют в Et2O (100 мл), обрабатывают активированным углем и фильтруют через насаженную пробку Celite®, которую надевают со слоем MgSO4 (элюирование с помощью Et2O), Фильтрат концентрируют in vacuo до получения хлорида (E)-3-(3,4,5-трифторфенил)акрилоила (6,1 г, 109%) в виде масла бледно зеленого цвета, которое применяют непосредственно на следующем этапе. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,66 (д, J=15,6 Гц, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 6,57 (д, J=15,6 Гц, 1Н) м.д.
Этап В: Получение (R,E)-4-фенил-3-(3-(3,4,5-трифторфенил)акрилоил)оксазолидин-2-она: Раствор (R)-4-фенилоксазолидин-2-она (3,92 г, 24,0 ммоль) в ТГФ (60 мл) охлаждают до -78°C и в течение 10 минут добавляют по каплям бис(триметилсилил)амид лития (25,2 мл, 25,2 ммоль, 1,0 М в ТГФ). Смесь перемешивают при -78°C в течение 45 минут и добавляют раствор хлорида (E)-3-(3,4,5-трифторфенил)акрилоила (5,56 г, 25,2 ммоль) в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивают в течение 17 часов, за это время смесь нагревается до комнатной температуры, и выливают в холодную воду (300 мл). Водную смесь экстрагируют 50% EtOAc/гексан (3х), а объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, высушивают над MgSO4/активированный уголь и фильтруют через насаженную пробку SiO2, которую надевают со слоем MgSO4 (50% EtOAc/гексан для элюирования). Фильтрат концентрируют in vacuo до получения (R,E)-4-фенил-3-(3-(3,4,5-трифторфенил)акрилоил)оксазолидин-2-она (8,40 г, 100%) в виде твердого остатка желтовато-белого цвета. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,84 (д, J=15,7 Гц, 1Н), 7,57 (д, J=15,7 Гц, 1Н), 7,42-7,33 (м, 5Н), 7,21-7,18 (м, 2Н), 5,54 (дд, J=8,7, 3,9 Гц, 1Н), 4,75 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 4,34 (дд, J=8,9, 3,9 Гц, 1H) м.д.
Этап С: Получение (R)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она: Раствор (R,E)-4-фенил-3-(3-(3,4,5-трифторфенил)акрилоил)оксазолидин-2-она (9,50 г, 27,4 ммоль) и TFA (2,11 мл, 2,74 ммоль) в толуоле (270 мл) охлаждают до 0°C и в течение 15 минут по каплям добавляют 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамин (Получение А, 8,43 г, 41,0 ммоль) в толуоле (25 мл). Смесь перемешивают в течение 2,5 часов при 0°C, обрабатывают 1М K2CO3 (200 мл) и нагревают до комнатной температуры. Органический слой отделяют и промывают водой и насыщенным раствором соли. Раствор высушивают над MgSO4 и фильтруют через насаженную пробку SiO2, которую надевают со слоем MgSO4, элюируют с помощью Et2O, а затем 30% EtOAc/гексан. Фильтрат концентрируют, а осадок очищают элюированием 25% EtOAc/гексан с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения (R)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она (7,1 г, 58% выхода) в виде бесцветного сиропа. 1H ЯМР (CDCl3) δ 7,42-7,35 (м, 3Н), 7,28-7,26 (м, 2Н), 6,96-6,93 (м, 2Н), 5,40 (дд, J=8,8, 4,1 Гц, 1Н), 4,67 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 4,26 (дд, J=9,0, 4,1 Гц, 1Н), 4,12 (к, J=14,3, 7,1 Гц, 1H), 4,14-4,01 (м, 1Н), 3,47 (т, J=5,7 Гц, 2Н), 3,39 (т, J=9,5 Гц, 1Н), 3,33 (с, 3Н), 3,02 (м, 1Н), 2,73-2,59 (м, 4Н) м.д.
Этап D: Получение (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты: 1М водный раствор LiOH (39,0 мл, 39,0 ммоль) охлаждают до 0°C и добавляют H2O2 (3,37 мл, 33,0 ммоль, 30 масс. %). Охлажденную смесь добавляют к раствору (R)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она (7,0 г, 15,6 ммоль) в ТГФ (75 мл) в течение 30 минут при 0°C. После перемешивания в течение 1 часа вводят 2,0 М водный Na2SO3 (33,0 мл, 65,9 ммоль), а реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 часов смесь разбавляют водой (100 мл) и подкисляют 6 N HCl до рН 5. Смесь обрабатывают NaCl и экстрагируют 10% iPrOH/ДХМ (8 х). Объединенные органические слои высушивают над Na2SO4 и фильтруют через насаженную пробку Celite®, которую надевают со слоем MgSO4, элюируют с помощью ДХМ. Фильтрат концентрируют in vacuo до получения (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (4,0 г, 85% выхода) в виде бесцветного сиропа. MS (apci) м/з=304,1 (М+Н).
Этап Е: Получение бензил (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-илкарбамата: К раствору (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (4,0 г, 11,9 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляют DIEA (5,18 мл, 29,7 ммоль), а затем дифенилфосфорилазид (5,3 мл, 27,3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем нагревают до кипения в течение 1 часа. Добавляют бензиловый спирт (2,47 мл, 23,7 ммоль), а реакционную смесь кипятят в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют в воду (150 мл). Слои разделяют, а водный слой экстрагируют EtOAc (2 х). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли, высушивают над MgSO4/активированный уголь и фильтруют через насаженный Celite®. Фильтрат концентрируют in vacuo, а осадок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50% EtOAc/гексан, EtOAc, 5% МеОН/EtOAc ступенчатый градиент) до получения бензил (3S,4R)-l-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-илкарбамата (1,07 г, 22% выхода) в виде сиропа желтовато-коричневого цвета. MS (apci) м/з=409,1 (М+Н).
Этап F: Получение дигидрохлорид (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-амина: Смесь бензил (3R,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пиролидин-3-илкарбамата (1,05 г, 2,31 ммоль) и TFA (15 мл) нагревают при 60°C в течение 7 часов. Дополнительно добавляют TFA (10 мл), а смесь нагревают при 750°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют in vacuo. Осадок растворяют в минимальном количестве ДХМ и добавляют по каплям к 1М HCl в Et2O (200 мл) при 0°C. Полученную суспензию фильтруют, а собранный осадок промывают эфиром и высушивают in vacuo до получения указанного в заголовке соединения (785 мг, 98% выхода) в виде порошка светло-серого цвета. 1Н ЯМР (D2O) δ 7,06-7,10 (м, 2Н), 4,13-4,20 (м, 1H), 3,92-3,99 (м, 2Н), 3,71-3,74 (м, 1Н), 3,57-3,63 (м, 3Н), 3,41-3,49 (м, 3Н), 3,25 (с, 3Н) м.д.
Получение D
дигидрохлорид (3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин
Этап А: Получение трет-бутил-(3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-илкарбамата: Раствор трет-бутил-(3S,4R)-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-илкарбамата (250 мг, 0,89 ммоль, коммерчески доступный), DIEA (0,48 мл, 2,68 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (149 мг, 1,07 ммоль) в ДМФА (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем нагревают до 60°C в течение 4 часов, а затем охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. После разделения между EtOAc и насыщенным NaHCO3 (10 мл каждый), органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли (2×10 мл каждый), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют до получения трет-бутил-(3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-илкарбамата (250 мг, 83% выхода) в виде вязкого масла оранжевого цвета. LCMS (apci) м/з=339,1 (М+Н).
Этап В: Получение дигидрохлорида (3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина: Раствор трет-бутил-(3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-илкарбамата (250 мг, 0,74 ммоль) в 5-6 N HCl в изопропиловом спирте (14,8 мл, 73,9 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрируют in vacuo и растирают с Et2O до получения указанного в заголовке соединения (230 мг, 100% выхода) в виде твердого остатка бежевого цвета. LCMS (apci) м/з=239,1 (М+Н).
Получение А-100
трет-бутил-транс-4-фенилпирролидин-3-илкарбамат
Этап А: Получение транс-1-бензил-3-нитро-4-фенилпирролидина: К раствору (Е)-(2-нитровинил)бензола (149 г, 1,00 моль) в ДХМ (2 л) добавляют TFA (19,5 мл, 0,250 моль), после чего охлаждают до -15°C, а затем медленно добавляют раствор N-метоксиметил-N-(триметилсилилметил)бензиламина (274 г, 1,00 моль) в ДХМ (500 мл) в течение 3 часов, поддерживая температуру реакционной смеси между -15 и -10°C. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов, затем промывают 2 N NaOH (500 мл) и обрабатывают 2 N HCl (1 л). Перед тем как полученную суспензию белого цвета фильтруют и промывают ДХМ, ее перемешивают в течение 1 часа. Затем добавляют ДХМ (1 л) и 2 N NaOH (750 мл), чтобы собрать белый твердый остаток, и перемешивают до полного растворения твердого вещества. После раздела фаз, водный слой экстрагируют ДХМ (2×1 л). Объединенные органические слои высушивают с MgSO4, фильтруют и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого остатка (205 г, 73% выхода). MS (apci) м/з=283,1 (М+Н).
Этап В: Получение транс-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-амина: К суспензии транс-1-бензил-3-нитро-4-фенил-пирролидина (93,9 г, 333 ммоль) в EtOH (1,20 л) добавляют концентрированную HCl (450 мл), после чего небольшими порциями в течение 1,5 часов добавляют цинковую пыль (173 г, 2,66 моль), в то время как температуру поддерживают между 55-60°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, затем охлаждают на ледяной/водяной бане, а затем добавляют концентрированный NH4OH (900 мл). Смесь (рН=10-11) фильтруют, а собранный цинк промывают CHCl3. Фильтрат затем разделяют на фазы, а водный слой экстрагируют CHCl3 (2×400 мл). Объединенные органические фазы промывают H2O, насыщенным раствором соли, высушивают с MgSO4, фильтруют и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде масла янтарного цвета (85,0 г, 100% выхода). MS (apci) м/з=253,2 (М+Н).
Этап С: Получение транс-(1-бензил-4-фенил-пирролидин-3-ил)-карбаминовой кислоты транс-бутилового сложного эфира: К смеси транс-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-амина (85,0 г, 333 ммоль), ТГФ (750 мл) и тризтиламина (69,6 мл, 500 ммоль) по частям в течение 30 минут медленно добавляют (Вос)2О (72,7 г, 333 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрируют in vacuo. Осадок растворяют в CHCl3 и промывают водным Na2CO3 и насыщенным раствором соли. Органический слой высушивают с MgSO4; фильтруют и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка бледно-желтого цвета (116 г, 99% выхода). MS (apci) м/з=353,0 (М+Н).
Этап D: Получение трет-бутил-транс-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата: В 2-галлонный реактор Парра загружают трет-бутиловый сложный эфир транс-(1-бензил-4-фенил-пирролидин-3-ил)-карбаминовой кислоты (114 г, 323 ммоль), EtOH (2 л) и 10% Pd/C (50% влажности, 11,0 г). Реактор продувают N2 несколько раз, заполняют Н2 до 56-57 фунт/кв. дюйм и перемешивают при 80°C. Когда реакция по данным анализа ВЭЖХ завершается, реакционную смесь фильтруют, а фильтрат концентрируют с получением неочищенного продукта в виде твердого остатка желтого цвета. Неочищенный продукт растирают с толуолом до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка белого цвета (68,4 г, 78% выхода). MS (apci) м/з=262,9 (М+Н).
Получение А-101
транс-трет-бутил-3-амино-4-фенилпирролидин-1-карбоксилат
Этап А: Получение транс-N-(1-бензил-4-фенилпирролидин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида: К раствору транс-1-бензил-4-фенилпирролидин-3-амина (Получение А-100, Этап В, 61,9 г, 245 ммоль) в ДХМ (400 мл) добавляют DIEA (64,1 мл, 368 ммоль), а смесь охлаждают на ледяной бане. Трифторуксусный ангидрид (38,1 мл, 270 ммоль) добавляют по каплям в течение 30 минут в атмосфере N2. После добавления смесь перемешивают в течение 30 минут, а затем концентрируют in vacuo. Осадок растворяют в ДХМ и промывают насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Раствор высушивают с MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Неочищенный материал обрабатывают гексаном, а получаемую суспензию желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердый остаток собирают с помощью фильтрации, промывают гексаном и высушивают под вакуумом до получения указанного в заголовке соединения (78,7 г, 92% выхода) в виде твердого остатка желтого цвета. MS (apci) м/з=349,1 (М+Н).
Этап В: Получение транс-трет-бутл-3-фенил-4-(2,2,2-трифторафетамид)пирролидин-1-карбоксилата: Раствор транс-N-(1-бензил-4-фенилпирролидин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида (78,7 г, 226 ммоль) в EtOH (400 мл) продувают N2 и обрабатывают 20% Pd(OH)2 на активированном угле (31,7 г, 45,2 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре под 30 фунт/кв. дюйм Н2 в реакторе Парра в течение 7 часов, а затем фильтруют через бумагу GF/F и концентрируют in vacuo. Осадок растворяют в ДХМ (250 мл), после чего добавляют TEA (49,4 мл, 355 ммоль) и охлаждают на ледяной бане. Boc2O (56,8 г, 260 ммоль) добавляют медленно в течение 15 минут, а реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Смесь промывают насыщенным водным NaHCO3 и насыщенным раствором соли, а затем высушивают с MgSO4. Раствор фильтруют, концентрируют, а осадок очищают элюированием 40% EtOAc/гексан с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка белого цвета (63,2 г, 75% выхода). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,23-7,39 (м, 5Н), 6,36 (уш. с, 1Н), 4,47-4,55 (м, 1Н), 3,92-4,00 (м, 1Н), 3,78-4,00 (м, 1H), 3,50-3,59 (м, 1Н), 3,22-3,45 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н).
Этап С: Получение транс-трет-бутил-3-амино-4-фенилпирролидин-1-карбоксилата: Раствор транс-трет-бутил-3-фенил-4-(2,2,2-трифторафетамид)пирролидин-1-карбоксилата (63,2 г, 176 ммоль) в МеОН (200 мл) охлаждают на ледяной бане и добавляют 2 N NaOH (220 мл, 440 ммоль). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, а затем концентрируют до около 200 мл и разбавляют H2O (200 мл). Водную смесь экстрагируют ДХМ, а объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли и высушивают над Na2SO4. Раствор фильтруют и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде масла светло желтого цвета (46,2 г, 99% выхода). MS (apci) м/з=163,0 (М+Н-Вос).
Получение В-100
дигидрохлорид транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина
Этап А: Получение трет-бутл-транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата. К раствору трет-бутил-транс-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата (Получение А-100, 4,82 г, 17,5 ммоль) в сухом ДМФА (50 мл) последовательно добавляют DIEA (9,12 мл, 52,4 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтан (1,97 мл, 20,9 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 46 часов, а затем выливают в H2O (300 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (3×150 мл), а объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, высушивают над MgSO4/активированным углем, фильтруют через насаженную пробку SiO2, которую надевают с MgSO4, и разбавляют с помощью EtOAc. Раствор концентрируют и высушивают in vacuo с получением продукта в виде твердого остатка белого цвета (5,15 г, 92% выхода). MS (apci) м/з=321,1 (М+Н).
Этап В: Получение транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирро лидин-3-амин дигидрохлорида: К раствору трет-бутил-транс-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата (5,10 г, 15,9 ммоль) в 2:1 EtOAc-МеОН (150 мл) добавляют 4 N HCl в диоксане (59,7 мл, 239 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут, а затем концентрируют in vacuo. Получаемую пену обрабатывают EtOAc (200 мл), обрабатывают ультразвуком в течение 5 минут и энергично перемешивают, пока не образуется белая тонкодисперсная суспензия. Суспензию фильтруют, промывают EtOAc и высушивают под вакуумом до получения указанного в заголовке соединения в виде порошка белого цвета (5,10 г, 100% выхода). MS (apci) м/з=221,1 (М+Н).
Получение D-100
дигидрохлорид (3S,4R)-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амина
Этап А: Получение (R)-3-циннамил-4-фенилоксазолидин-2-она: Раствор (R)-4-фенилоксазолидин-2-она (5,90 г, 36,2 ммоль) в ТГФ (50 мл) охлаждают до -78°C и по каплям в течение 15 минут обрабатывают бис(триметилсилил)амидом лития (36,9 мл, 36,9 ммоль, 1,0 М в ТГФ). Затем, после 15-минутного перемешивания при -78°C, вводят раствор циннамилхлорида (6,33 г, 38,0 ммоль) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа при -78°C и 2 ч при комнатной температуре, прежде чем ее гасят насыщенным NaHCO3 (50 мл), и перемешивают в течение 1 часа. Смесь разбавляют EtOAc (200 мл), промывают водой и насыщенным раствором соли, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют до получения продукта в виде твердого остатка бледно-желтого цвета (10,6 г, 99,9% выхода). MS (apci) м/з=293,9 (М+Н).
Этап В: Получение (R)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она: Раствор (R)-3-циннамил-4-фенилоксазолидин-2-она (8,00 г, 27,3 ммоль) и TFA (0,210 мл, 2,73 ммоль) в толуоле (500 мл) сначала охлаждают до 5-10°C, после чего по каплям добавляют раствор 2-метокси-N-(метоксиметил)-N-((триметилсилил)метил)этанамина в толуоле (30 мл) (Получение С, 8,40 г, 40,9 ммоль). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов, затем промывают насыщенным NaHCO3 и водой, высушивают с MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Неочищенный материал очищают элюированием 16-20% EtOAc/гексан с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения продукта (6,5 г, 60% выхода). MS (apci) м/з=395,2 (М+Н).
Этап С: Получение (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты: К 1М водному раствору LiOH (41,2 мл, 41,2 ммоль) при 0°C добавляют H2O2 (3,37 мл, 33,0 ммоль, 30 масс. %). Затем смесь добавляют к раствору (R)-3-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-карбонил)-4-фенилоксазолидин-2-она (6,50 г, 16,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) в течение 10 минут при 0°C. После 1 часа перемешивания, при 0°C вводят 2,0 М водный Na2SO3 (33,0 мл, 65,9 ммоль), а реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 10 минут, смесь промывают EtOAc (50 мл). Водный слой подкисляют 1 N HCl до рН 3-5, затем обрабатывают NaCl (10 г), после чего экстрагируют 10% iPrOH/ДХМ. Органический слой высушивают с MgSO4, фильтруют и концентрируют до получения продукта (4,11 г, 100% выхода). MS (apci) м/з=250,1 (М+Н).
Этап D: Получение бензил(3R,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамата: К раствору (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (4,11 г, 16,5 ммоль) в толуоле (70 мл) добавляют TEA (5,74 мл, 41,2 ммоль), а затем дифенилфосфорилазид (4,99 мл, 23,1 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем нагревают до кипения в течение 1 часа. Затем добавляют бензиловый спирт (3,42 мл, 33,0 ммоль), а реакционную смесь кипятят в течение 15 часов. Реакционную смесь обрабатывают EtOAc, промывают водой, высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Неочищенный материал очищают элюированием 1% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения продукта (2,5 г, 43% выхода). MS (apci) м/з=355,2 (М+Н).
Этап Е: Получение (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-амин дигидрохлорида: Бензил(3R,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-фенилпирролидин-3-илкарбамат (0,257 г, 0,725 ммоль) и TFA (3,91 мл, 50,8 ммоль) нагревают при 60°C в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрируют in vacuo, с применением толуола в азеотропной смеси, затем обрабатывают 2 N HCl в Et2O и концентрируют снова до получения указанного в заголовке соединения (0,21 г, 100% выхода) в виде абсолютно твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=221,2 (М+Н).
Получение Е-100
трифторапетат (3R,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина
Этап А: Получение (R,E)-3-(3-(3,5-дифторфенил)акрилоил)-4-фенилоксазолидин-2-она: К раствору (E)-3-(3,5-дифторфенил)акриловой кислоты (10,0 г, 54,3 ммоль) в Et2O (150 мл) при 0°C добавляют DIEA (9,48 мл, 54,3 ммоль), а затем пивалоилхлорид (6,69 мл, 54,3 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 1 часа и охлаждают до -78°C. В то же время (R)-4-фенилоксазолидин-2-он (8,86 г, 54,3 ммоль) в ТГФ (200 мл) охлаждают до -78°C и медленно добавляют бутиллитий (21,7 мл, 2,5 М, 54,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 минут при -78°C и переносят через канюлю в раствор смешанного ангидрида. Объединенную смесь перемешивают при -78°C в течение 15 минут, оставляют нагреваться до 0°C и перемешивают в течение еще 30 минут. Реакционную смесь гасят насыщенным NH4Cl (25 мл), разбавляют EtOAc (600 мл), промывают водой, NaHCO3 и насыщенным раствором соли, высушивают над MgSO4 и концентрируют in vacuo. Неочищенный материал очищают элюированием 10-20% этилацетат/гексан с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения продукта (11,0 г, 61,5% выхода).
Этап В: Получение (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-аминной соли трифторуксусной кислоты: Получают в соответствии со способами, описанными в Получении D-100, Этапах В-Е, заменяя (R)-3-циннамил-4-фенилоксазо лидин-2-он на (R,Е)-3-(3-(3,5-дифторфенил)акрилоил)-4-фенилоксазолидин-2-он до получения указанного в заголовке соединения (1,70 г, 102% выхода). MS (apci) м/з=257,2 (М+Н).
Получение F-100
(3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин
Получают в соответствии со способами, описанными в Получении D-100, заменяя циннамилхлорид на хлорид (Е)-3-(3,4-дифторфенил)акрилоила. MS (apci) м/з=257,1 (М+Н).
Получение G-100
дигидрохлорид (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-амина
Этап А: Получение трет-бутил-(3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)-фенил)пирролидин-3-илкарбамата: Раствор трет-бутил-(3SAR)-4-(3-(трифторметил)фенил)-пирролидин-3-илкарбамата (100 мг, 0,303 ммоль, коммерчески доступный), N,N-диэтилпропан-2-амина (0,145 мл, 0,908 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (0,0361 мл, 0,363 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем нагревают до 60°C в течение 4 часов, после чего охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. После разделения между EtOAc и насыщенным NaHCO3 (10 мл каждый), органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли (2×10 мл каждый), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют до получения неочищенного продукта в виде твердого остатка белого цвета (80 мг, 68% выхода). LCMS (apci) м/з=389,1 (М+Н).
Этап В: Получение дигидрохлорида (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-пирролидин-3-амина: Раствор трет-бутил-(3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3-(трифторметил)фенил)пирролидин-3-илкарбамата (8 0,0 мг, 0,206 ммоль) в 5-6 N HCl в IPА (4,12 мл, 20,6 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего концентрируют in vacuo и растирают с Et2O до получения продукта в виде твердого остатка бежевого цвета (74 мг, 99,5% выхода). LCMS (apci) м/з=289,1 (М+Н).
Получение Н-100
дигидрохлорид (3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина Получают согласно способу Получения G-100, заменяя трет-бутил-(3SAR)A-(3-(трифторметил)фенил)-пирролидин-3-илкарбамат на трет-бутил-(3S,4R)-4-(3-фторфенил)пирролидин-3-илкарбамат до получения указанного в заголовке соединения. LCMS (apci) м/з=239,1 (М+Н).
Получение 1-100
дигидрохлорид (3S,4R)-4-(2,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина
Получают согласно способу Получения G-100, заменяя трет-бутил-(3S,4R)-4-(3-(трифторметил)фенил)-пирролидин-3-илкарбамат на трет-бутил-(3S,4R)-4-(2,4 ди-фторфенил)пирролидин-3-илкарбамат до получения указанного в заголовке соединения. LCMS (apci) м/з=257,1 (М+Н).
Получение J-100
дигидрохлорид (3S,4R)-4-(2,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина
Получают согласно способу Получения G-100, заменяя трет-бутил-(3S,4R)-4-(3-(трифторметил)фенил)-пирролидин-3-илкарбамат на трет-бутил-(3S,4R)-4-(2,5 ди-фторфенил)пирролидин-3-илкарбамат до получения указанного в заголовке соединения. LCMS (apci) м/з=257,1 (М+Н).
Получение К-100
дигидрохлорид (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина
Получают согласно способу, описанным в Получении D-100, заменяя циннамилхлорид на хлорид (Е)-3-(4-фторфенил)акрилоила. MS (apci) м/з=239,1 (М+Н).
Следующие интермедиаты пирролидина получают согласно способу Получения В1, Этапы А-С, с применением пригодного бензальдегида на Этапе А и заменяя на Этапе С EtOH и оксид 1 платины (IV) на МеОН и никель Ренея, соответственно.
Получение L-108
4-(транс-4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)6ензонитрил
Получают согласно способу, описанным в Получении В1, Этапы А-С, заменяя 4-фторбензальдегид на 4-формилбензонитрил на Этапе А и заменяя на Этапе С EtOH и оксид платины (IV) на МеОН, Zn (пыль) и насыщенный NH4Cl, соответственно. MS (apci) м/з=246,1 (М+Н).
Получение L-109
3-(транс-4-амино-1-(2-метоксиэтал)пирролидин-3-ил)бензонитрил
Получают согласно способу, описанным в Получении В1, Этапы А-С, заменяя 4-фторбензальдегид на 3-формилбензонитрил на Этапе А, и заменяя EtOH и оксид платины (IV) на МеОН, Zn (пыль) и насыщенный NH4Cl, соответственно, на Этапе С. MS (apci) м/з=246,2 (М+Н).
Получение N-100
Транс-5-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-2-фторбензонитрил
Этап А: (Е)-2-фтор-5-(2-нитровинил)бензонитрил. К раствору 2-фтор-5-формилбензонитрила (3,84 г, 25,0 ммоль) в 3:1 CH3NO2/CH3CN (25 мл) добавляют ДМААР (0,305 г, 2,50 ммоль), а смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 23 часов. Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют Ac2O (3,54 мл, 37,5 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5 минут, позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 часа. Смесь концентрируют до получения твердого остатка желтого цвета. Твердый остаток суспендируют в iPrOH (70 мл) и перемешивают в течение 10 минут. Суспензию собирают посредством вакуумной фильтрации, осадок на фильтре промывают iPrOH и высушивают в вакууме до получения указанного в заголовке соединения в виде порошка рыжеватого цвета (3,36 г, 70%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 7,96 (д, 1Н), 7,79-7,88 (м, 2Н), 7,57 (д, 1Н), 7,36 (т, 1Н).
Этап В: Транс-2-фтор-5-(1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидин-3-ил)бензонитрил: С применением (Е)-2-фтор-5-(2-нитровинил)бензонитрила на Этапе В методики, описанной в Получении В1, получают указанное в заголовке соединение в виде сиропа светло-золотого цвета (1,56 г, 53%). MS (apci) м/з=294,1 (М+Н).
Этап С: Транс-5-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-2-фторбензонитрил: Раствор транс-2-фтор-5-(1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидин-3-ил)бензонитрила (450 мг, 1,53 ммоль) в МеОН (6,0 мл) охлаждают до 0°C. Последовательно добавляют Zn пыль (1,00 мг, 15,3 ммоль) и насыщенный водный NH4Cl (1,0 мл) и смесь перемешивают в течение 5 минут. Смеси позволяют достичь комнатной температуры и перемешивают до завершения анализа LCMS. Смесь фильтруют через насаженный Celite® с применением МеОН для промывки и элюирования, а фильтрат концентрируют до получения бесцветного сиропа. Сироп обрабатывают 1М K2CO3 (15 мл), перемешивают и экстрагируют CH2Cl2 (3Х). Объединенные экстракты CH2Cl2 высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного сиропа (412 мг, 100%). MS (apci) м/з=264,1 (М+Н).
Получение О-100
Транс-3-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-5-фторбензонитрил
Этап А: 3-фтор-5-формилбензонитрил: Раствор 3-бром-5-фторбензонитрила (5,00 г, 25,0 ммоль) в сухом ТГФ (25 мл) охлаждают до 0°C и добавляют 2М iPrMgCl (15,0 мл, 30,0 ммоль) в ТГФ по каплям в течение 5 минут. Смесь затем перемешивают при 0°C в течение 15 минут, затем при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь охлаждают до 0°C и добавляют сухой ДМФА (5,81 мл, 75,0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 17 часов, за это время, спустя 2 часа, температура достигает комнатной температуры. Смесь добавляют в ледяную воду (150 мл) и Et2O (100 мл). Двухфазную смесь перемешивают и обрабатывают 6М HCl до водного рН=3. Органический слой удаляют, а водный слой экстрагируют Et2O (2Х). Объединенные фракции Et2O промывают насыщенным NaCl и высушивают над MgSO4/активированный уголь. Высушенный раствор фильтруют через пробку SiO2, элюируют Et2O. Фильтрат концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка желтого цвета, который высушивают в вакууме (3,68 г, 99%). 1Н ЯМР (CDC13) δ 10,0 (с, 1H), 8,00 (с, 1Н), 7,81-7,86 (м, 1Н), 7,62-7,67 (м, 1Н).
Этап В: Транс-3-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-5-фторбензонитрил: указанное в заголовке соединение получают с применением 3-фтор-5-формилбензонитрила по методике, описанной при получении транс-5-(4-амино-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-2-фторбензонитрила (Получение N-100). Соединение выделяют в виде бесцветного сиропа (542 мг, 93%). MS (apci) м/з=264,1 (М+Н).
Получение Р-100
Транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-амин
Этап А: Транс-3-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидин: С применением (Е)-1-хлор-4-(2-нитровинил)бензола на Этапе В методики, описанной при Получении В1, указанное в заголовке соединение получают в виде вязкого бесцветного масла (5,10 г, 64%). MS (apci) м/з=285,0 (М+Н).
Этап В: Транс-1-(2-метоксиэтил)-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-амин: К суспензии никеля Ренея 2800 (50 масс. % в H2O, 0,873 г, 5,10 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляют транс-3-(4-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)-4-нитропирролидин (2,90 г, 10,2 ммоль) в МеОН (25 мл). Сквозь смесь пропускают струю газа Н2 и перемешивают в атмосфере низкого давления Н2 в течение 16 часов. Смесь продувают газом N2 и фильтруют через насаженный Celite® с применением МеОН для промывки и элюирования. Фильтрат концентрируют до получения мутного масла. Масло растворяют в CH2Cl2 и высушивают над Na2SO4/активированный уголь. Раствор фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения в виде масла светло-золотого цвета, которое высушивают в вакууме (2,46 г, 95%). MS (apci) м/з=255,1 (М+Н).
Получение Е
трифторметансульфонат 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил
Этап А: Получение 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она: Смесь этил-2-цианопропаноата (50,5 г, 397,2 ммоль) и фенилгидразина (39 мл, 397,2 ммоль) в диоксане (100 мл) нагревают при 110°C в течение 5 дней. Охлажденную смесь концентрируют до 1/2 объема, затем охлаждают на льду и растирают с холодным Et2O. Твердые остатки фильтруют, интенсивно промывают Et2O и высушивают in vacuo до получения 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (34,69 г, 46% выхода) в виде рассыпчатого порошка белого цвета. MS (apci) м/з=190,1 (М+Н).
Этап В: Получение трифторметансульфоната 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ила: Суспензию 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она (13,72 г, 72,5 ммоль) и N-фенилбис(трифторметилсульфонамида) (27,2 г, 76,1 ммоль) в ДМФА (100 мл) обрабатывают DIEA (37,9 мл, 217,5 ммоль), а смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяют между насыщенным NaHCO3 (400 мл) и EtOAc (200 мл), а водный слой экстрагируют EtOAc (2×200 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (5×50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), затем высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 4:1 гексан/EtOAc с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (23,1 г, 99% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=322,0 (М+Н).
Получение F
3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин
К суспензии 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3(2Н)-она [Получение Е, этап А] (1,60 г, 8,46 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляют оксибромид фосфора (3,64 г, 12,7 ммоль) в виде одной порции. Смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 3 часов, затем охлаждают и концентрируют in vacuo. Осадок обрабатывают ДХМ (50 мл), а затем медленно добавляют насыщенный NaHCO3 (50 мл). Смесь перемешивают в течение 30 минут, затем слои разделяют, а водный слой экстрагируют ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (20 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 2:1 гексан/EtOAc с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (273 мг, 13% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=254,0 (М+Н).
Получение G
5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он
3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин [Получение F] (763 мг, 3,03 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)он (1,42 г, 6,05 ммоль), K2CO3 (1,67 г, 12,1 ммоль) и Pd(PPh3)4 (350 мг, 0,30 ммоль) объединяют в толуоле (10 мл), воде (5 мл) и EtOH (2,5 мл) и нагревают до 95°C в герметично закрытой пробирке в течение 16 часов. Охлажденную смесь фильтруют, а фильтрат разделяют между водой (30 мл) и EtOAc (30 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×20 мл), а объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (20 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 2% MeOH/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (504 мг, 59% выхода) в виде пены желтого цвета. MS (apci) м/з=281,2 (М+Н).
Получение Н
фенил (4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамат
К суспензии 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она [Получение G] (2,80 г, 9,99 ммоль) в EtOAc (120 мл) добавляют 2N NaOH (14,98 мл, 29,97 ммоль), а затем фенилхлорформиат (2,5 мл, 19,98 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разделяют между водой (100 мл) и EtOAc (100 мл) и водный слой экстрагируют EtOAc (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным NaHCO3 (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), а затем высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют до получения указанного в заголовке соединения в виде сиропа бледно-желтого цвета, который применяют непосредственно без очистки, при условии 100% выхода. MS (apci) м/з=401,2 (М+Н).
Примеры синтеза
Пример 1
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Этап А: Получение 4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: Трифторметансульфонат 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ила [Получение Е] (1,01 г, 3,11 ммоль), (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (639 мг, 4,67 ммоль), K2CO3 (1,72 г, 12,45 ммоль) и Pd(PPh3)4 (360 мг, 0,31 ммоль) объединяют в толуоле (10 мл), воде (5 мл) и EtOH (2,5 мл) и перемешивают при 95°C в герметично закрытой пробирке в течение 18 часов. Охлажденную смесь фильтруют через бумагу GF, а фильтрат разделяют между водой (50 мл) и EtOAc (50 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (30 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 2% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения 4-метил-3-(6-метилпиродин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (529 мг, 64% выхода) в виде твердого остатка красного цвета. MS (apci) м/з=265,1 (М+Н).
Этап В: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору 4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (40 мг, 0,15 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляют трифосген (22 мг, 0,07 ммоль), а затем DIEA (79 мкл, 0,46 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, затем обрабатывают (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амином [Получение B3] (50 мг, 0,15 ммоль) и DIEA (79 мкл, 0,46 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов смесь разделяют между насыщенным NH4Cl (10 мл) и ДХМ (10 мл), а водный слой экстрагируют ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 2,5-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (63 мг, 76% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=547,2 (М+Н).
Пример 2
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиридин-4-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на (2-метилпиридин-4-ил)бороновую кислоту на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 3-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, а затем с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-95% АСМ/вода/0,1% TFA) до получения указанного в заголовке соединения (27 мг, 16% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=547,3 (М+Н).
Пример 3
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-фторпиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на (2-фторпиридин-3-ил)бороновую кислоту на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 1-2,5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (69 мг, 75% выхода) в виде твердого остатка кремового цвета. MS (apci) м/з=551,2 (М+Н).
Пример 4
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на (2-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (70 мг, 68% выхода) в виде бесцветной смолы. MS (apci) м/з=547,3 (М+Н).
Пример 5
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(5-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилгшридин-3-ил)бороновую кислоту на (5-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (51 мг, 49% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=547,2 (М+Н).
Пример 6
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на (5-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (51 мг, 49% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=547,2 (М+Н).
Пример 7
1-(3-(5-цианопиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)никотинонитрил на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (70 мг, 69% выхода) в виде твердого остатка бледно-розового цвета. MS (apci) м/з=558,2 (М+Н).
Пример 8
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на (6-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (31 мг, 31% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=563,3 (М+Н).
Пример 9
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на (2-этоксипиримидин-5-ил)бороновую кислоту на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2-4% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (42 мг, 43% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=578,3 (М+Н).
Пример 10
1-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на 2-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (38 мг, 39% выхода) в виде бледно-твердого остатка желтого цвета. MS (apci) м/з=574,3 (М+Н).
Пример 11
1-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 10, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В1] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (44 мг, 47% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=556,3 (М+Н).
Пример 12
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на (2-метоксипиримидин-5-ил)бороновую кислоту на Этапе А и (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В2] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (21 мг, 25% выхода) в виде твердого остатка кремового цвета. MS (apci) м/з=564,2 (М+Н).
Пример 13
1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин на Этапе А и (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В1] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 3-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (49 мг, 44% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=530,2 (М+Н).
Пример 14
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 13, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В2] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 3-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (34 мг, 41% выхода) в виде твердого остатка кремового цвета. MS (apci) м/з=548,2 (М+Н).
Пример 15
1-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 9, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В1] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (20 мг, 33% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=560,3 (М+Н).
Пример 16
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 9, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В2] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (16 мг, 26% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=578,3 (М+Н).
Пример 17
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 1, заменяя (6-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту на 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридазин-3(2Н)-он на Этапе А. Неочищенный материал очищают элюированием 2-3% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (48 мг, 48% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=564,3 (М+Н).
Пример 18
1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 17, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В1] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5-4% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (32 мг, 41% выхода) в виде твердого остатка кремового цвета. MS (apci) м/з=546,2 (М+Н).
Пример 19
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 17, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В2] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (25 мг, 31% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=564,2 (М+Н).
Пример 20
1-(3-(2(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина
Этап А: Получение фенил(3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: К раствору 3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина [Получение F] (339 мг, 1,34 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляют 2N NaOH (2 мл, 4,0 ммоль), а затем фенилхлорформиат (337 мкмл, 2,69 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов, затем разделяют между водой (30 мл) и EtOAc (30 мл), а водный слой экстрагируют EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным NaHCO3 (30 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл), затем высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют in vacuo до получения фенил(3-бром-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)карбамата, который применяют непосредственно на следующем этапе, при условии количественного выхода. MS (apci) м/з=374,0 (М+Н).
Этап В: Получение 1-(3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: К раствору (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина [Получение B3] (464 мг, 1,41 ммоль) и фенил(3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (500 мг, 1,34 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляют DIEA (819 мкл, 4,7 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разделяют между насыщенным NH4Cl (30 мл) и ДХМ (30 мл), а водный слой экстрагируют ДХМ (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (20 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 2% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения 1-(3-бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины (483 мг, 67% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=534,1 (М+).
Этап С: 1-(3-(2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина: 1-(3-Бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевину (100 мг, 0,19 ммоль), N-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (147 мг, 0,56 ммоль) и трициклогексил фосфин (11 мг, 0,04 ммоль) объединяют в 1,4-диоксане (3 мл) и продувают аргоном в течение 5 минут. Добавляют Pd2ba3 (17 мг, 0,02 ммоль) и K3PO4 (432 мкл, 1,3 М, 0,56 ммоль), а смесь продувают аргоном еще в течение 30 секунд, а затем закрывают и перемешивают при 10°C в течение 16 часов. Охлажденную смесь фильтруют, а фильтрат разделяют между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×10 мл), а объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 2,5-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, затем растирают с ДХМ, фильтруют, а фильтрат концентрируют до получения указанного в заголовке соединения (14 мг, 13% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=589,3 (М+Н).
Пример 21
ди-трифторапетат 1-(3-(2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины
Получают согласно методике Примера 20, заменяя (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение B3] на (3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В1] на Этапе В. Неочищенный материал очищают элюированием 2,5-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, а затем с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-95% ACN/вода/0,1% TFA) до получения указанного в заголовке соединения (26 мг, 17% выхода) в виде ди-TFA соли, которая имеет вид бесцветного стекла. MS (apci) м/з=571,3 (М+Н).
Пример 22
1-(транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
К раствору транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (Получение В4, 12,7 мг, 0,0467 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют DIEA (0,016 мл, 0,093 ммоль), после чего добавляют фенил-4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамат (Получение Н, 18,7 мг, 0,047 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем очищают элюированием 0-70% ацетонитрил/вода с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой до получения указанного в заголовке соединения (15 мг, 56% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=579,2 (М+Н).
Пример 23
1-(транс-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 22, заменяя транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин на транс-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В5]. Реакционную смесь очищают элюированием 0-70% ацетонитрил/вода с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой до получения указанного в заголовке соединения (16 мг, 60% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=579,2 (М+Н).
Пример 24
1-(транс-4-(3-хлор-5-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 22, заменяя транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин на транс-4-(3-хлор-5-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В6]. Реакционную смесь очищают элюированием 0-70% ацетонитрил/вода с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой до получения указанного в заголовке соединения (17 мг, 63% выхода) в виде твердого остатка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=579,2 (М+Н).
Пример 25
1-(транс-4-(3-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Получают согласно методике Примера 22, заменяя транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин на транс-4-(3-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амин [Получение В7]. Реакционную смесь очищают элюированием с помощью хроматографии на колонке с обращенной фазой 0-70% ацетонитрил/вода, до получения указанного в заголовке соединения (15 мг, 57% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=561,2 (М+Н).
Пример 26
1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Раствор трифосгена (23,1 мг, 0,0740 ммоль) в сухом CH3CN (1 мл) охлаждают до 0°C и добавляют по каплям в течение 45 минут раствор дигидрохлорида (3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-амина (Получение С, 76,4 мг, 0,220 ммоль) и DIEA (115 мкл, 0,660 ммоль) в сухом CH3CN (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа, за это время температура достигает 15°C. 5-(5-Амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (Получение G, 56,1 мг, 0,200 ммоль) добавляют одной порцией и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов, после чего нагревают при 40°C в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют охлажденной H2O (4 мл) при тщательном перемешивании. Холодную смесь (рН=5) обрабатывают 2М NaOH до рН=10 и экстрагируют EtOAc (3Х). Объединенные экстракты промывают H2O и насыщенным NaCl (2Х). Раствор EtOAc высушивают над MgSO4 и элюируют сквозь короткую колонку SiO2, элюируют с помощью EtOAc, 10% MeOH/EtOAc, а затем 10% (9:1/СН3ОН-NH4OH)/EtOAc. Пул, содержащий продукт, концентрируют до получения бесцветного стекла. Стекло обрабатывают Et2O и перемешивают до образования белой суспензии. Растворитель декантируют, осадочный твердый остаток промывают Et2O (2Х) и высушивают in vacuo до получения указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка белого цвета (34 мг, 29% выхода). MS (apci) м/з=581,2 (М+Н).
Пример 27
1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Смесь фенил 4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-илкарбамата (Получение Н, 60,1 мг, 0,150 ммоль) и дигидрохлорида (3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина (Получение D, 51,4 мг, 0,165 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) обрабатывают DIEA (86,3 мкл, 0,495 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов и разбавляют ДХМ (3 мл). Разбавленную реакционную смесь промывают H2O (2Х), 1М NaOH (2Х) и H2O и высушивают над Na2SO4/активированный уголь. Раствор фильтруют, концентрируют, а осадок очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc, 5% МеОН/EtOAc, 10% (ступенчатое элюирование 9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc). Полученное бесцветное стекло обрабатывают Et2O и перемешивают до тех пор, пока не образуется белая зернистая суспензия. Суспензию фильтруют, твердый остаток промывают Et2O и высушивают in vacuo до обеспечения указанного в заголовке соединения в виде твердого остатка белого цвета (46 мг, 56% выхода). MS (apci) м/з=545,2 (М+Н).
Пример 28
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Этап А: Получение гидрохлорида 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2(1Н)-она: Раствор 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина [Получают таким же образом, как и в 1, Этап А] (200 мг, 0,71 ммоль) в метаноле (5 мл) обрабатывают 5-6 N HCl/изопропиловый спирт (5 мл) и перемешивают с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, получаемый твердый остаток фильтруют, промывают метанолом и высушивают in vacuo до получения 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (152 мг, 72% выхода) в виде порошка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=268,1 (М+Н).
Этап В: Получение 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиримидин-2(1Н)-она: Раствор 3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (50 мг, 0,16 ммоль) ДМАА (1 мл) обрабатывают Cs2CO3 (161 мг, 0,49 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляют метилйодид (20 мкл, 0,33 ммоль), а смесь, закрыв пробкой, перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разделяют между водой (20 мл) и EtOAc (20 мл), а водный слой экстрагируют EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют in vacuo. Осадок очищают элюированием 2-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиримидин-2(1Н)-она (23 мг, 50% выхода) в виде смолы бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=282,1 (М+Н).
Этап С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)-1-метилпиримидин-2(1Н)-она (23 мг, 0,08 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляют трифосген (12 мг, 0,04 ммоль), а смесь обрабатывают DIEA (43 мкл, 0,24 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре затем обрабатывают (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амином [Получение B3] (27 мг, 0,08 ммоль) и DIEA (42 мкл, 0,24 ммоль) и продолжают перемешивать в течение 48 часов. Смесь разделяют между насыщенным NH4Cl (20 мл) и ДХМ (20 мл), а водный слой экстрагируют ДХМ (2×10 мл) плюс метанолом (1 мл). Объединенные органические фазы фильтруют, концентрируют in vacuo и очищают элюированием 3-10% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (9 мг, 19% выхода) в виде стекла бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=564,2 (М+Н).
Пример 29
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Этап А: Получение 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она: 5-Бром-1,3-диметилпиридин-1(1Н)-он (1,0 г, 4,94 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,38 г, 5,44 ммоль) и ацетат калия (1,46 г, 14,8 ммоль) объединяют в диоксане (10 мл) в герметичном сосуде, а смесь дегазируют аргоном в течение 5 минут. Добавляют ацетат палладия (111 мг, 0,49 ммоль) и XPHOS (354 мг, 0,74 ммоль), а смесь дегазируют в течение еще одной минуты. Сосуд герметизируют и нагревают при 100°C в течение 16 часов. Охлажденную смесь фильтруют через бумагу GF, а фильтрат концентрируют. Осадок растирают с эфиром и фильтруют, а фильтрат концентрируют до получения 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-она (предполагают количественный выход) в виде твердого остатка рыжеватого цвета. MS (apci) м/з=250,2 (М+Н).
Этап В: Получение 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3-ил)-1,3-диметилпиридин-2(1H)-она: сульфонат 5-Амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил трифторметана [Получение Е] (516 мг, 1,6 ммоль), 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он (600 мг, 2,41 ммоль), K2CO3 (888 мг, 6,42 ммоль) и Pd(PPh3)4 (185 мг, 0,16 ммоль) объединяют в толуоле (10 мл), воде (5 мл) и EtOH (2,5 мл) и нагревают до 95°C в герметичном сосуде в течение 16 часов. Охлажденную смесь фильтруют через бумагу GF, а фильтрат разделяют между водой (50 мл) и EtOAc (50 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (30 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают элюированием 2% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3-ил)-1,3-диметилпиридин-2(1H)-она (363 мг, 77% выхода) в виде пены темно-розового цвета. MS (apci) м/з=295,1 (М+Н).
Этап С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору 5-(5-амино-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-3-ил)-1,3-диметилпиридин-2(1H)-она (45 мг, 0,15 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) добавляют трифосген (23 мг, 0,08 ммоль), а затем DIEA (79 мкл, 0,46 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем обрабатывают (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амином [Получение B3] (50 мг, 0,15 ммоль) и DIEA (79 мкл, 0,46 ммоль) и перемешивают в течение 16 часов. Смесь разделяют между насыщенным NH4Cl (20 мл) и ДХМ (20 мл), а водный слой экстрагируют ДХМ (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают элюированием 3-5% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (33 мг, 38% выхода) в виде бесцветного стекла. MS (apci) м/з=577,3 (М+Н).
Пример 30
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтал)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевина
Этап А: Получение 4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина: 3-Бром-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-амин [Получение F] (300 мг, 1,19 ммоль), метансульфинат натрия (486 мг, 4,76 ммоль) и йодид меди (249 мг, 1,31 ммоль) объединяют в ДМСО (5 мл) и продувают пузырьками аргона в течение 5 минут. Смесь перемешивают при 100°С в герметично закрытой пробирке в течение 6 дней, затем охлажденную смесь разделяют между EtOAc (20 мл) и водой (50 мл), которая содержит несколько капель NH4OH. Водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические фазы промывают водой (5×20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), затем высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают элюированием гексан/EtOAc (2:1) с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения 4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (89 мг, 30% выхода) в виде кристаллического твердого остатка желтого цвета. MS (apci) м/з=252,1 (М+Н).
Этап В: Получение фенил(4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: К раствору 4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-амина (45 мг, 0,18 ммоль) в EtOAc (2 мл) добавляют 2N NaOH (269 мкл, 0,54 ммоль), а затем фенилхлорформиат (45 мкл, 0,36 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем добавляют фенилхлорформиат (75 мкл) и перемешивают смесь в течение 4 часов. Смесь разделяют между водой (10 мл) и EtOAc (10 мл), а водный слой экстрагируют EtOAc (2×10 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), затем высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют до получения фенил(4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (50 мг, 75% выхода) в виде пены бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=372,1 (М+Н).
Этап С: Получение 1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)мочевины: К раствору (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина [Получение B3] (38 мг, 0,15 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) добавляют фенил(4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамат (50 мг, 0,13 ммоль), а затем DIEA (70 мкл, 0,40 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов, затем разделяют между водой (10 мл) и ДХМ (10 мл). Водный слой экстрагируют ДХМ (2×10 мл), а объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором соли (10 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают элюированием 2% МеОН/ДХМ с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения указанного в заголовке соединения (27 мг, 37% выхода) в виде твердого остатка белого цвета. MS (apci) м/з=534,2 (М+Н).
Пример 31
1-(3-ацетил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина
Этап А: Получение этил-3-циано-2-оксобутаноата: К раствору бис(триметилсилил)амида лития (1,0 М в ТГФ) (73,63 мл, 73,63 ммоль) и ТГФ (75 мл) под N2 при -78°C добавляют пропионитрил (6,304 мл, 88,35 ммоль) по каплям в течение 2 минут и перемешивают смесь в течение 1 часа. Смесь затем обрабатывают диэтилоксалатом (10 мл, 73,63 ммоль) по каплям в течение 5 минут, перемешивают при -78°C в течение 45 минут, а затем перемешивают при 0°C в течение 1 часа. Смесь разбавляют H2O (100 мл) и экстрагируют Et2O (100 мл). Водную фазу доводят до рН 5 с помощью 6М HCl (13 мл), а затем экстрагируют Et2O (3×100 мл). Эти органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (100 мл), высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют до получения этил 3-циано-2-оксобутаноата (11,42 г, 99% выхода) в виде масла желто-оранжевого цвета.
Этап В: Получение этил 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата: К раствору этил 3-циано-2-оксобутаноата (11,42 г, 73,6 ммоль) в EtOH (300 мл) добавляют фенилгидразин (7,2 мл, 73,6 ммоль), а затем хлористый водород (5-6 М в iPrOH) (14,7 мл, 73,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 16 часов, затем охлаждают и концентрируют до 50 мл. Осадок разбавляют насыщенным NaHCO3 (150 мл) и H2O (50 мл) и экстрагируют ДХМ (3×200 мл). Объединенные органические фазы высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают элюированием 0-50% ацетона/гексана с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения этил 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (7,49 г, 49% выхода) в виде твердого остатка оранжевого цвета после высушивания in vacuo. MS (apci) м/з=246,1 (М+Н).
Этап С: Получение 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты: К раствору этил 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (3,0 г, 12,2 ммоль) в ТГФ (24 мл) и МеОН (12 мл) добавляют LiOH (2М вода.) (13,5 мл, 27,0 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь частично концентрируют, а затем доводят до рН 3 с помощью 6М HCl (4,5 мл) и экстрагируют 10% МеОН/ДХМ (3×25 мл). Водную фазу дополнительно подкисляют 6М HCl (1 мл) до рН 1, а затем экстрагируют 10% МеОН/ДХМ (3×25 мл). Водную фазу насыщают NaCl и экстрагируют 10% МеОН/ДХМ (3×25 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют до получения 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (2,4 г, 90% выхода) в виде твердого остатка рыжеватого цвета. MS (apci) м/з=218,1 (М+Н).
Этап D: Получение 5-амино-N-метокси-N,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамида: К раствору 5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (1,0 г, 4,6 ммоль) в ACN (46 мл) добавляют гидрохлорид N,O-даметилгидроксиламина (539 мг, 5,5 ммоль) и DIEA (2,4 мл, 13,8 ммоль). Смесь перемешивают до образования раствора, а затем обрабатывают с помощью HATU (2,1 г, 5,52 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут. Реакционную смесь разбавляют H2O (50 мл) и экстрагируют ДХМ (2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (50 мл), высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают элюированием 0-50% ацетона в гексане с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения 5-амино-N-метокси-N,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (550 мг, 46% выхода) в виде твердого остатка темно-персикового цвета. MS (apci) м/з=261,1 (М+Н).
Этап Е: Получение 1-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этанона: Раствор 5-амино-N-метокси-N,4-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (365 мг, 1,40 ммоль) в ДХМ (15 мл) охлаждают до 0°C под N2 и добавляют MeMgBr (3М в Et2O) (491 мкл, 1,47 ммоль), который добавляют по каплям, в течение 4 минут. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем обрабатывают ДХМ (5 мл) и перемешивают в течение 90 минут. Смесь охлаждают до 0°C и добавляют MeMgBr (0,3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем охлаждают до 0°C и обрабатывают MeMgBr (0,4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, гасят насыщенным NH4Cl (25 мл) и экстрагируют ДХМ (3×25 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Осадок очищают элюированием 0-50% ацетона в гексане с помощью колоночной хроматографии на силикагеле до получения 1-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этанона (189 мг, 63% выхода). MS (apci) м/з=216,1 (М+Н).
Этап F: Получение фенил(3-ацетил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата: К раствору 1-(5-амино-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-3-ил)этанона (89 мг, 0,41 ммоль) в EtOAc (4 мл) добавляют NaOH (0,41 мл, 2М, 0,83 ммоль), а затем фенилхлорформат (62 мкл, 0,49 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов, а затем разбавляют 10 мл EtOAc. Фазы разделяют, органическую фазу промывают H2O (20 мл) и насыщенным раствором соли (20 мл), а затем высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Осадок обрабатывают гексаном (3 мл) и обрабатывают ультразвуком. Полученным твердым остаткам дают отстояться, удаляют гексаны с помощью пипетки и высушивают твердые остатки in vacuo до получения фенил(3-ацетил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамата (133 мг, 99% выхода) в виде порошка бледно-желтого цвета. MS (apci) м/з=336,1 (М+Н).
Этап G: Получение 1-(3-ацетил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины: Раствор (3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-амина [Получение B3] (105,8 мг, 0,41 ммоль) в iPrOh (2 мл) добавляют к фенил(3-ацетил-4-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамату (133 мг, 0,40 ммоль). Смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 10 минут, а затем дают медленно остыть до комнатной температуры в течение 16 часов. Смесь разбавляют iPrOH (0,5 мл), затем фильтруют, промывают iPrOH (2×0,5 мл) и Et2O (3×1 мл) и высушивают in vacuo до получения указанного в заголовке продукта (113 мг, 57% выхода) в виде твердого остатка грязно-белого цвета. MS (apci) м/з=498,2 (М+Н).
Claims (107)
1. Соединение Формулы I:
I
или его стереомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли, где
Кольцо В и фрагмент NH-C(=X)-NH находятся в транс-конфигурации;
Ra, Rb, Rc и Rd представляют собой Н;
X представляет собой O;
R1 представляет собой (1-3C алкокси)(1-6C)алкил;
R2 представляет собой H;
Кольцо В представляет собой Ar1;
Ar1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена;
Кольцо С представляет собой
R3 представляет собой Ar2;
Ar2 представляет собой фенил;
R4 выбран из (1-6C алкил)SO2-, (1-6C алкил)C(=O)- и из структур:
Rm представляет собой (3-4C)циклоалкил;
Rq представляет собой (1-3C)алкил;
Ry представляет собой (1-3C)алкил;
p равен 0;
Rz представляет собой (1-3C)алкил; и
R5 представляет собой (1-6C)алкил.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R4 выбран из структур:
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что Кольцо B и фрагмент -NH-C(=X)-NH- Формулы I находятся в абсолютной транс-конфигурации, проиллюстрированной в структуре C:
4. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что Кольцо B и фрагмент -NH-C(=X)-NH- Формулы I находятся в абсолютной транс-конфигурации, проиллюстрированной в структуре D:
5. Соединение по п. 1, выбранное из следующих:
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(3-(2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина;
1-(3-(2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевины;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиримидин-5-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(1,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(метилсульфонил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(3-ацетил-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина;
или их фармацевтически приемлемых солей.
6. Соединение, выбранное из следующих:
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(6-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-фторпиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(5-метилпиридин-3-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(3-(5-цианопиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(3,4-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина;
1-(3-(2-циклопропилпиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(2-метилпиримидин-5-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)-3-((3S,4R)-4-(4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(3-(2-этоксипиримидин-5-ил)-4-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(транс-4-(3-хлор-4-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(транс-4-(4-хлор-3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(транс-4-(3-хлор-5-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-(транс-4-(3-хлорфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-1-(2-метоксиэтил)-4-(3,4,5-трифторфенил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
1-((3S,4R)-4-(3-фторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ил)-3-(4-метил-3-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)мочевина;
или их фармацевтически приемлемых солей.
7. Фармацевтическая композиция для ингибирования киназы TrkA, содержащая соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
8. Способ лечения заболевания или расстройства, выбранного из боли, рака, воспалительных заболеваний, инфекции Trypanosoma cruzi, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что этот способ представляет собой способ лечения боли.
10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанный рак представляет собой рак, характеризующийся нарушением регуляции TrkA.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что указанный рак выбран из немелкоклеточного рака легкого, папиллярной карциномы щитовидной железы, мультиформной глиобластомы, острой миелоидной лейкемии, колоректальной карциномы, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, рака предстательной железы, нейробластомы, карциномы поджелудочной железы, меланомы, плоскоклеточного рака головы и шеи и карциномы желудка.
12. Соединение по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемая соль для использования при лечении боли, рака, воспалительных заболеваний, инфекции Trypanosoma cruzi, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли.
13. Применение соединения по любому из пп. 1-6 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения боли, рака, воспалительных заболеваний, инфекции Trypanosoma cruzi, синдрома Шегрена, эндометриоза, диабетической периферической нейропатии, простатита или синдрома тазовой боли.
14. Способ получения соединения по п. 1, включающий:
приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу II
с соответствующим соединением, которое имеет формулу III
в присутствии карбонилдиимидазола и основания, или
с соответствующим соединением формулы IV
где L1 представляет собой уходящую группу, в присутствии основания, или
с соответствующим соединением формулы VII
в присутствии основания; и
необязательное удаление защитных групп и, необязательно, получение его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ получения соединения по п. 1, включающий приведение в контакт соответствующего соединения, которое имеет формулу III
с соответствующим соединением формулы V
где L2 представляет собой уходящую группу, в присутствии основания, или
с активированным интермедиатом, полученным путем активации соответствующего соединения формулы VI
с дифенилфосфорилазидом,
в присутствии основания, или
с соответствующим соединением формулы VIII
в присутствии основания; и
необязательно, удаление защитных групп и, необязательно, получение его фармацевтически приемлемой соли.
16. Способ получения соединения по п. 1, включающий приведение в контакт соединения, которое имеет формулу X:
где L4 представляет собой Br или OTf, а R1, Ra, Rb, Rc, Rd, R2, R3 и R5 являются такими, как определено для Формулы I, при условии, что R5 не является галогеном, с соответствующим бороновым эфиром или бороновой кислотой, которые имеют формулу:
соответственно, в присутствии палладиевого катализатора и основания; и
необязательно, удаление защитных групп и, необязательно, получение его фармацевтически приемлемой соли.
17. Способ по п. 9, отличающийся тем, что боль представляет собой хроническую боль.
18. Способ по п. 9, отличающийся тем, что боль представляет собой острую боль.
19. Способ по п. 9, отличающийся тем, что боль представляет собой воспалительную боль, нейропатическую боль, боль, связанную с раком, боль, связанную с хирургическим вмешательством, или боль, связанную с переломом кости.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261725913P | 2012-11-13 | 2012-11-13 | |
US61/725,913 | 2012-11-13 | ||
PCT/US2013/069729 WO2014078323A1 (en) | 2012-11-13 | 2013-11-12 | N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015122414A RU2015122414A (ru) | 2017-01-10 |
RU2677667C2 true RU2677667C2 (ru) | 2019-01-18 |
Family
ID=49667600
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015122414A RU2677667C2 (ru) | 2012-11-13 | 2013-11-12 | Соединения n-пирролидинилмочевины, n'-пиразолилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина как ингибиторы киназы trka |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9896435B2 (ru) |
EP (2) | EP3409670B1 (ru) |
JP (3) | JP6316834B2 (ru) |
KR (1) | KR102181915B1 (ru) |
CN (2) | CN104781255B (ru) |
AU (2) | AU2013344943B2 (ru) |
BR (1) | BR112015010875B1 (ru) |
CA (1) | CA2890876C (ru) |
CL (1) | CL2015001261A1 (ru) |
CY (1) | CY1120099T1 (ru) |
DK (1) | DK2922844T3 (ru) |
ES (2) | ES2664331T3 (ru) |
HK (1) | HK1215438A1 (ru) |
HR (1) | HRP20180331T1 (ru) |
HU (1) | HUE038512T2 (ru) |
IL (1) | IL238496B (ru) |
LT (1) | LT2922844T (ru) |
ME (1) | ME02990B (ru) |
MX (2) | MX365733B (ru) |
MY (1) | MY178262A (ru) |
NO (1) | NO2876058T3 (ru) |
NZ (1) | NZ708028A (ru) |
PH (1) | PH12015500939A1 (ru) |
PL (1) | PL2922844T3 (ru) |
PT (1) | PT2922844T (ru) |
RS (1) | RS57001B1 (ru) |
RU (1) | RU2677667C2 (ru) |
SG (1) | SG11201503728XA (ru) |
SI (1) | SI2922844T1 (ru) |
UA (1) | UA116455C2 (ru) |
WO (1) | WO2014078323A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201503587B (ru) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2350075T1 (sl) | 2008-09-22 | 2014-06-30 | Array Biopharma, Inc. | Substituirane imidazo (1,2b)piridazinske spojine kot Trk kinazni inhibitorji |
ES2588504T3 (es) | 2008-10-22 | 2016-11-03 | Array Biopharma, Inc. | Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como compuestos intermedios en la síntesis de inhibidores de TRK quinasa |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
SG10201506591TA (en) | 2010-05-20 | 2015-09-29 | Array Biopharma Inc | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors |
MX347952B (es) * | 2011-05-13 | 2017-05-19 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirrolidinil urea y pirrolidinil tiourea como inhibidores de cinasa trka. |
WO2014078408A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078331A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078328A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078378A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078417A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
US9790178B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
WO2014078322A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
HUE038512T2 (hu) * | 2012-11-13 | 2018-10-29 | Array Biopharma Inc | N-pirrolidinil-, N'-pirazolil-karbamid, tiokarbamid, guanidin és cianoguanidin vegyületek mint TrkA kináz inhibitorok |
HUE031557T2 (en) | 2012-11-13 | 2017-07-28 | Array Biopharma Inc | Bicyclic urea, thiourea, guanidine, and cyanoguadinine compounds used to treat pain |
WO2014078325A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
ES2659156T3 (es) | 2013-11-28 | 2018-03-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de urea o sales farmacológicamente aceptables de los mismos útiles como agonistas del receptor de péptido formilado 1 (FRPL-1) |
KR101998461B1 (ko) | 2014-05-15 | 2019-07-09 | 어레이 바이오파마 인크. | TrkA 키나제 저해제로서의 1-((3S,4R)-4-(3-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸-3-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-페닐-1H-피라졸-5-일)유레아 |
US10160727B2 (en) | 2014-08-06 | 2018-12-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Heterocycle and carbocycle derivatives having TrkA inhibitory activity |
IL290905B2 (en) | 2014-11-16 | 2023-09-01 | Array Biopharma Inc | Crystal form of (s)–n-(5–)–2–(r))5,2-difluorophenyl)-pyrrolidine-1-yl)-pyrazolo[5,1-a]pyrimidine-3-yl)-3 -Hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate |
KR20180021745A (ko) | 2015-06-01 | 2018-03-05 | 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 | 암을 진단하고 치료하는 방법 |
EP3330256B1 (en) | 2015-07-07 | 2021-06-16 | Shionogi & Co., Ltd. | HETEROCYCLIC DERIVATIVE HAVING TrkA-INHIBITING ACTIVITY |
BR112018000808A2 (pt) | 2015-07-16 | 2018-09-04 | Array Biopharma Inc | compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase |
TN2018000138A1 (en) | 2015-10-26 | 2019-10-04 | Array Biopharma Inc | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
WO2017135399A1 (ja) * | 2016-02-04 | 2017-08-10 | 塩野義製薬株式会社 | TrkA阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体 |
TN2019000332A1 (en) | 2016-04-04 | 2021-05-07 | Loxo Oncology Inc | Methods of treating pediatric cancers |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
WO2017176751A1 (en) | 2016-04-04 | 2017-10-12 | Loxo Oncology, Inc. | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
HUE063877T2 (hu) | 2016-05-18 | 2024-02-28 | Loxo Oncology Inc | (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-dlfluorofenil)pirolidin-1-il)plrazolo[1,5-A]pirimidin-3-il) -3-hidroxipirolidin-1-karboxamid elõállítása |
JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
CN110267960B (zh) | 2017-01-18 | 2022-04-26 | 阿雷生物药品公司 | 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物 |
WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
JP2019026646A (ja) * | 2017-08-03 | 2019-02-21 | 塩野義製薬株式会社 | 含窒素複素環および炭素環誘導体を含有する、疼痛の治療および/または予防用医薬組成物 |
ES2967094T3 (es) | 2017-09-29 | 2024-04-26 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Compuesto de pirrolidina ópticamente activo y procedimiento de producción del mismo |
TW202410896A (zh) | 2017-10-10 | 2024-03-16 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
TWI791053B (zh) | 2017-10-10 | 2023-02-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物 |
CA3080157A1 (en) | 2017-10-26 | 2019-05-02 | Array Biopharma Inc. | Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor |
CN111615514B (zh) | 2018-01-18 | 2022-10-11 | 奥瑞生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物 |
US11603374B2 (en) | 2018-01-18 | 2023-03-14 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines compounds as ret kinase inhibitors |
US11524963B2 (en) | 2018-01-18 | 2022-12-13 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as RET kinase inhibitors |
LT3762380T (lt) | 2018-03-05 | 2022-02-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Fenilpirolidinono formilpeptido 2 receptoriaus antagonistai |
CA3095366A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Loxo Oncology, Inc. | Treatment of trk-associated cancers |
EP3822266A4 (en) * | 2018-07-12 | 2022-04-27 | Zhangzhou Pien Tze Huang Pharmaceutical Co., Ltd | PYRROLIDINYL UREA DERIVATIVES AND THEIR USE IN TRKA-RELATED DISEASES |
CN113194928A (zh) | 2018-07-31 | 2021-07-30 | 罗索肿瘤学公司 | (s)-5-氨基-3-(4-((5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺基)甲基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的喷雾干燥的分散体和制剂 |
US11964988B2 (en) | 2018-09-10 | 2024-04-23 | Array Biopharma Inc. | Fused heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors |
CN110964016B (zh) * | 2018-09-29 | 2021-05-28 | 南京药捷安康生物科技有限公司 | 氨基降茨烷衍生物及其制备方法与应用 |
WO2020131627A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
US20220041579A1 (en) | 2018-12-19 | 2022-02-10 | Array Biopharma Inc. | Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases |
MX2021009863A (es) | 2019-03-21 | 2021-11-12 | Onxeo | Una molecula dbait en combinacion con inhibidor de quinasa para el tratamiento del cancer. |
EP4054579A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
CN112979615A (zh) * | 2019-12-17 | 2021-06-18 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种喹唑啉脲类化合物、其制备方法、制备中间体、药物组合物及应用 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN117836289A (zh) * | 2021-04-12 | 2024-04-05 | 上海睿跃生物科技有限公司 | 原肌球蛋白受体激酶(trk)降解化合物及其使用方法 |
CN113278409B (zh) * | 2021-06-22 | 2022-04-29 | 西南石油大学 | 一种高温酸化缓蚀剂 |
CN114031556B (zh) * | 2021-11-08 | 2023-03-31 | 温州大学 | 一种绿色的一锅法制备5-氨基-n-芳基-3-芳基吡唑类化合物的合成方法 |
WO2024061768A1 (en) | 2022-09-19 | 2024-03-28 | Basf Se | Azole pesticidal compounds |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009140128A2 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
WO2011006074A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Array Biopharma Inc. | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS |
EP2336105A1 (en) * | 2008-09-19 | 2011-06-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same |
RU2606131C2 (ru) * | 2011-05-13 | 2017-01-10 | Эррэй Биофарма Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛИДИНИЛМОЧЕВИНЫ И ПИРРОЛИДИНИЛТИОМОЧЕВИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ TrkA |
Family Cites Families (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU679887B2 (en) | 1995-09-11 | 1997-07-10 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Azole derivatives, their use, production and usage |
CA2206201A1 (en) | 1996-05-29 | 1997-11-29 | Yoshiaki Isobe | Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use |
US6083986A (en) | 1996-07-26 | 2000-07-04 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
US5998424A (en) | 1997-06-19 | 1999-12-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group |
EP1028953A1 (en) | 1997-11-03 | 2000-08-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |
JP2001526222A (ja) | 1997-12-22 | 2001-12-18 | バイエル コーポレイション | アリールおよびヘテロアリール置換複素環尿素を使用するp38キナーゼ活性の阻害 |
WO1999032111A1 (en) | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Bayer Corporation | INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS |
US7329670B1 (en) | 1997-12-22 | 2008-02-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
US6197798B1 (en) | 1998-07-21 | 2001-03-06 | Novartis Ag | Amino-benzocycloalkane derivatives |
US6511997B1 (en) | 1998-12-25 | 2003-01-28 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Aminopyrazole derivatives |
UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
US6387900B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-05-14 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents |
US6410533B1 (en) | 2000-02-10 | 2002-06-25 | Genzyme Corporation | Antibacterial compounds |
BR0111878A (pt) | 2000-06-30 | 2005-05-24 | Bristol Myers Squibb Co | N-ureido-(heterociclo-alquil)-piperidinas como moduladores da atividade de receptores de quimiocinas |
WO2002088101A2 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of bace |
GB0110901D0 (en) | 2001-05-02 | 2001-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel Compounds |
US7223782B2 (en) | 2001-11-01 | 2007-05-29 | Icagen, Inc. | Pyrazole-amides and -sulfonamides |
EP1451156A4 (en) | 2001-11-27 | 2005-05-25 | Merck & Co Inc | 4-AMINOQUINOLINE COMPOUNDS |
SE0104248D0 (sv) | 2001-12-14 | 2001-12-14 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
JP4498133B2 (ja) | 2002-07-02 | 2010-07-07 | シェーリング コーポレイション | 新規神経ペプチドyy5レセプターアンタゴニスト |
SI1556083T1 (sl) | 2002-10-08 | 2011-05-31 | Rinat Neuroscience Corp | Postopki za zdravljenje postoperativne bolečine z dajanjem protitelesa proti živčnemu rastnemu faktorju in sestavki, ki ga vsebujejo |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
WO2005024755A2 (en) | 2002-12-31 | 2005-03-17 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc. | Medicaments for the treatment of neurodegenerative disorders or diabetes |
US20040171075A1 (en) | 2002-12-31 | 2004-09-02 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
EP2017265B1 (en) | 2003-06-12 | 2011-05-25 | Abbott Laboratories | Fused compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
US7767670B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-08-03 | Ambit Biosciences Corporation | Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators |
US20080220497A1 (en) | 2003-12-24 | 2008-09-11 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
JP4573223B2 (ja) | 2004-01-23 | 2010-11-04 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 光学活性trans−4−アミノ−1−ベンジル−3−ピロリジノールの製造方法 |
CN101010315A (zh) | 2004-04-30 | 2007-08-01 | 拜耳制药公司 | 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物 |
EP1831228A1 (en) | 2004-12-20 | 2007-09-12 | AstraZeneca AB | Novel pyrazole derivatives and their use as modulators of nicotinic acetylcholine receptors |
US20090312349A1 (en) | 2004-12-23 | 2009-12-17 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
CA2592118C (en) | 2004-12-23 | 2015-11-17 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Urea derivatives as enzyme modulators |
WO2006070198A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases |
GB0510141D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B3 |
CA2629468A1 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
US7514435B2 (en) | 2005-11-18 | 2009-04-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US20110195110A1 (en) | 2005-12-01 | 2011-08-11 | Roger Smith | Urea compounds useful in the treatment of cancer |
WO2008016811A2 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Neurogen Corporation | Aminopiperidines and realted compounds |
WO2008021859A1 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
US7897762B2 (en) | 2006-09-14 | 2011-03-01 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases |
US8188113B2 (en) | 2006-09-14 | 2012-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
US7790756B2 (en) | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
CN101878031A (zh) | 2007-04-20 | 2010-11-03 | 迪赛孚尔制药有限公司 | 用于治疗骨髓增生性疾病和其他增生性疾病的激酶抑制剂 |
WO2008150899A1 (en) | 2007-05-29 | 2008-12-11 | Emory University | Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases |
ITMI20071731A1 (it) | 2007-09-06 | 2009-03-07 | Univ Degli Studi Genova | Nuovi derivati ureici dell'acido 1h-pirazol-4-carbossilico con attivita inibente nei confronti della chemiotassi di neutrofili |
SI2350075T1 (sl) | 2008-09-22 | 2014-06-30 | Array Biopharma, Inc. | Substituirane imidazo (1,2b)piridazinske spojine kot Trk kinazni inhibitorji |
BRPI0920306A2 (pt) | 2008-10-09 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | derivados de n-benzil pirrolidina |
ES2588504T3 (es) | 2008-10-22 | 2016-11-03 | Array Biopharma, Inc. | Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como compuestos intermedios en la síntesis de inhibidores de TRK quinasa |
CA2743553C (en) | 2008-11-19 | 2017-03-14 | Merial Limited | Dimeric 1-arylpyrazole derivatives |
EP2376495A4 (en) | 2008-12-08 | 2012-10-31 | Vm Pharma Llc | COMPOSITIONS OF PROTEIN RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS |
SG172352A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-07-28 | Abbott Lab | Anti-viral compounds |
CA2753061C (en) | 2009-02-19 | 2016-08-09 | Alexandros Makriyannis | Novel hetero pyrrole analogs acting on cannabinoid receptors |
US20120071475A1 (en) | 2009-04-27 | 2012-03-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Urea derivatives having pi3k-inhibiting activity |
CA2771612A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Selective calcium channel modulators |
SG10201506591TA (en) | 2010-05-20 | 2015-09-29 | Array Biopharma Inc | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors |
EP2688872A4 (en) * | 2011-03-22 | 2014-08-27 | Merck Sharp & Dohme | AMIDOPYRAZOLHEMMER OF INTERLEUKIN RECEPTOR-MEDIATED KINASES |
US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
WO2013096226A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Abbvie Inc. | Trpv1 antagonists |
WO2013176970A1 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
MX2015004041A (es) | 2012-09-28 | 2015-07-06 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos novedosos que son inhibidores de erk. |
EP2900223B1 (en) | 2012-09-28 | 2017-10-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
HUE031557T2 (en) | 2012-11-13 | 2017-07-28 | Array Biopharma Inc | Bicyclic urea, thiourea, guanidine, and cyanoguadinine compounds used to treat pain |
WO2014078417A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
HUE038512T2 (hu) | 2012-11-13 | 2018-10-29 | Array Biopharma Inc | N-pirrolidinil-, N'-pirazolil-karbamid, tiokarbamid, guanidin és cianoguanidin vegyületek mint TrkA kináz inhibitorok |
WO2014078331A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078378A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078328A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078408A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078322A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078325A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
US9790178B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
WO2015039333A1 (en) | 2013-09-22 | 2015-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
-
2013
- 2013-11-12 HU HUE13795946A patent/HUE038512T2/hu unknown
- 2013-11-12 PL PL13795946T patent/PL2922844T3/pl unknown
- 2013-11-12 EP EP17210335.0A patent/EP3409670B1/en active Active
- 2013-11-12 ME MEP-2018-76A patent/ME02990B/me unknown
- 2013-11-12 LT LTEP13795946.6T patent/LT2922844T/lt unknown
- 2013-11-12 EP EP13795946.6A patent/EP2922844B1/en active Active
- 2013-11-12 SG SG11201503728XA patent/SG11201503728XA/en unknown
- 2013-11-12 UA UAA201505770A patent/UA116455C2/uk unknown
- 2013-11-12 CN CN201380058511.2A patent/CN104781255B/zh active Active
- 2013-11-12 RS RS20180298A patent/RS57001B1/sr unknown
- 2013-11-12 ES ES13795946.6T patent/ES2664331T3/es active Active
- 2013-11-12 SI SI201330961T patent/SI2922844T1/en unknown
- 2013-11-12 JP JP2015542020A patent/JP6316834B2/ja active Active
- 2013-11-12 CN CN201710905054.6A patent/CN107857755B/zh active Active
- 2013-11-12 DK DK13795946.6T patent/DK2922844T3/en active
- 2013-11-12 MY MYPI2015701487A patent/MY178262A/en unknown
- 2013-11-12 CA CA2890876A patent/CA2890876C/en active Active
- 2013-11-12 KR KR1020157015411A patent/KR102181915B1/ko active IP Right Grant
- 2013-11-12 PT PT137959466T patent/PT2922844T/pt unknown
- 2013-11-12 ES ES17210335T patent/ES2834027T3/es active Active
- 2013-11-12 WO PCT/US2013/069729 patent/WO2014078323A1/en active Application Filing
- 2013-11-12 NZ NZ708028A patent/NZ708028A/en unknown
- 2013-11-12 US US14/442,613 patent/US9896435B2/en active Active
- 2013-11-12 MX MX2015006046A patent/MX365733B/es active IP Right Grant
- 2013-11-12 AU AU2013344943A patent/AU2013344943B2/en active Active
- 2013-11-12 BR BR112015010875-0A patent/BR112015010875B1/pt active IP Right Grant
- 2013-11-12 RU RU2015122414A patent/RU2677667C2/ru active
-
2014
- 2014-11-19 NO NO14193896A patent/NO2876058T3/no unknown
-
2015
- 2015-04-27 PH PH12015500939A patent/PH12015500939A1/en unknown
- 2015-04-28 IL IL238496A patent/IL238496B/en active IP Right Grant
- 2015-05-11 CL CL2015001261A patent/CL2015001261A1/es unknown
- 2015-05-13 MX MX2019006834A patent/MX2019006834A/es active IP Right Grant
- 2015-05-21 ZA ZA201503587A patent/ZA201503587B/en unknown
-
2016
- 2016-03-24 HK HK16103470.5A patent/HK1215438A1/zh unknown
-
2017
- 2017-07-19 AU AU2017206195A patent/AU2017206195B2/en active Active
- 2017-10-25 JP JP2017206051A patent/JP6482629B2/ja active Active
- 2017-12-21 US US15/851,418 patent/US10851080B2/en active Active
-
2018
- 2018-02-23 HR HRP20180331TT patent/HRP20180331T1/hr unknown
- 2018-03-27 CY CY20181100348T patent/CY1120099T1/el unknown
-
2019
- 2019-02-12 JP JP2019022674A patent/JP2019081786A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009140128A2 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
EP2336105A1 (en) * | 2008-09-19 | 2011-06-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same |
WO2011006074A1 (en) * | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Array Biopharma Inc. | SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS |
RU2606131C2 (ru) * | 2011-05-13 | 2017-01-10 | Эррэй Биофарма Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛИДИНИЛМОЧЕВИНЫ И ПИРРОЛИДИНИЛТИОМОЧЕВИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ TrkA |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
WANG T ET AL, "Trk kinase inhibitors as new treatments for cancer and pain", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, 2009, vol. 19, no. 3, pages 305 - 319. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2677667C2 (ru) | Соединения n-пирролидинилмочевины, n'-пиразолилмочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина как ингибиторы киназы trka | |
US10308614B2 (en) | Therapeutic compounds and uses thereof | |
WO2014078372A1 (en) | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors | |
JP7038414B2 (ja) | ムスカリン性アセチルコリンレセプターm4のポジティブアロステリック調節因子 | |
WO2014078378A1 (en) | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors | |
JP5832524B2 (ja) | ピリドン及びアザピリドン化合物、並びにそれらの使用方法 | |
CN107011348B (zh) | 作为btk活性的抑制剂的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮化合物 | |
CA3161278A1 (en) | Sos1 inhibitors | |
JP2021523221A (ja) | Ptpn11の置換されたヘテロ環式インヒビター | |
TWI480282B (zh) | 稠合雜環衍生物及其用途 | |
WO2014078417A1 (en) | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors | |
PH12015500938B1 (en) | Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain | |
WO2014078322A1 (en) | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors | |
JP6843767B2 (ja) | 抗がん剤としての三環式化合物 | |
CN115515940A (zh) | 用于治疗疾病的受体相互作用蛋白激酶i的抑制剂 | |
KR20220140710A (ko) | 트리아졸로피리다진 유도체, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 | |
CN113227095A (zh) | 作为irak4抑制剂的新三环化合物 |