CN101878031A - 用于治疗骨髓增生性疾病和其他增生性疾病的激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的化合物用于治疗哺乳动物癌症且特别是人类癌症，包括但不限于恶性黑素瘤、实体肿瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、原发性肿瘤部位的转移、骨髓增生性疾病、慢性髓细胞性白血病、白血病、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌、以引起失明的过度增生为特征的眼病包括多种视网膜病、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺部病症、肥大细胞增多症、肥大细胞白血病；由c-Abl激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由c-Kit激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；和由c-Met激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；或由Raf激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病。

Description

用于治疗骨髓增生性疾病和其他增生性疾病的激酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年4月20日提交的临时申请60/913,216的优先权。将该临时申请以其全部内容引入文中作为参考。
序列表
本申请含有符合37C.F.R.1.821(c)和(e)的纸件和计算机可读格式的序列表，将其内容在此整体引入作为参考。
发明领域
本发明涉及用于治疗多种疾病的新型激酶抑制剂和调节剂化合物。更具体地，本发明涉及所述化合物、激酶/化合物加合物、治疗疾病的方法和合成所述化合物的方法。优选地，所述化合物用于调节C-Abl、c-Kit、HER家族、FGFR、VEGFR、PDGFR、Flt-3、Raf激酶家族和其引起疾病的多形体(polymorphs)的激酶活性。
发明背景
蛋白激酶家族的数个成员已经明确地牵涉于多种增生性疾病和骨髓增生性疾病的发病机制，并且因此代表治疗这些疾病的重要靶点。与本发明相关的增生性疾病中的一些包括癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和视网膜病。已经表明引起或导致这些疾病发病的激酶的重要实例包括C-Abl激酶和致癌融合蛋白bcr-Abl激酶；c-Kit激酶、FGFR、PDGF受体激酶、VEGF受体激酶、Flt-3激酶、HER家族和Raf激酶家族。
C-Abl激酶是与细胞信号转导有关的重要的非受体酪氨酸激酶。一旦被包括生长因子的上游信号因子、氧化性应激、整联蛋白刺激和电离辐射活化，这一普遍表达的激酶定位于细胞质膜、细胞核和包括肌动蛋白细胞骨架的其他细胞区室(Van Etten，Trends Cell Biol.(1999)9；179)。有两种正常的Abl激酶的同种型：Abl-1A和Abl-1B。c-Abl激酶的N端这半部分对激酶结构域的催化活性的自身抑制作用很重要(Pluk等人，Cell(2002)108：247)。最近，这一自身抑制作用的机理方面的细节已经公开(Nagar等人，Cell(2003)112：859)。已经表明Abl-1B的N端的十四酰基氨基酸残基分子内占据由激酶结构域C叶中的α螺旋形成的疏水袋。这样的分子内结合诱导新型的结合区域，其用于将SH2结构域和SH3结构域分子内对接于激酶结构域，从而改变和抑制激酶的催化活性。因此，激酶活性的复杂的分子内负调节是由c-Abl激酶的这些N端区域引起的。c-Abl的异常的失调形式是由称为费城染色体的染色体易位事件形成(P.C.Nowell等人，Science(1960)132：1497；J.D.Rowley，Nature(1973)243：290)。这一异常的染色体易位导致Abl激酶基因和断裂点丛集区(BCR)基因之间的异常基因融合，因此编码称为bcr-Abl的异常蛋白(G.Q.Daley等人，Science(1990)247：824；M.L.Gishizky等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1993)90：3755；S.Li等人，J.Exp.Med.(1999)189：1399)。bcr-Abl融合蛋白并不包含调节十四酰化(myristolylation)位点(B.Nagar等人，Cell(2003)112：859)，并且因此作为引起慢性髓细胞样白血病(CML)的癌蛋白质起作用。CML是多能造血干细胞的恶性肿瘤。在95％的CML患者和20％的急性淋巴细胞性白血病患者中观察到p210形式的bcr-Abl，并且将其通过序列例如e14a2和e13a2举例说明。也已鉴定了由序列e1a2示例的相应的p190形式。还已公开p185形式并且其与多达10％的急性淋巴细胞性白血病患者的致病原因相关。本领域的技术人员应该理解：“p210形式”、“p190形式”“p185形式”各自描述一密切相关的融合蛋白组，并且文中所用的序列ID仅仅是各形式的代表，并不意味着将范围仅仅限制至所述序列。
C-KIT(Kit，CD117，干细胞因子受体)是145kDa的跨膜酪氨酸激酶蛋白，其为III型受体(Pereira等人，J Carcin.(2005)，4：19)。位于染色体4q11-21的c-KIT原癌基因编码c-KIT受体，c-KIT受体的配体是干细胞因子(SCF、steel因子、kit配体、肥大细胞生长因子，Morstyn G等人，Oncology(1994)51(2)：205；Yarden Y等人，Embo J(1987)6(11)：3341)。该受体具有酪氨酸-蛋白激酶活性，并且配体的结合引起KIT的自磷酸化作用和其与底物例如磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)的关联。由蛋白酪氨酸激酶引起的酪氨酸磷酸化在细胞信号系统中是特别重要的，并能介导大多细胞过程例如增殖、分化、凋亡、附着和迁移的信号。KIT的缺陷是斑驳病的起因，斑驳病是以缺乏黑素细胞的白色皮肤和毛发上的先天性斑为特征的常染色体显性遗传性色素沉着发育异常。已发现在大多数胃肠间质肿瘤和肥大细胞增多症中c-KIT基因的功能获得突变和磷酸化的KIT的表达。此外，几乎所有的生殖腺精原细胞瘤/无性细胞瘤表现KIT膜的染色，并且几个报告已阐明有些(10-25％)具有c-KIT基因突变(Sakuma，Y等人，Cancer Sci(2004)95：9，716)。KIT缺陷还与睾丸肿瘤包括生殖细胞瘤(GCT)和睾丸生殖细胞瘤(TGCT)有关。
c-kit表达的作用已在血液学肿瘤和实体肿瘤例如急性白血病(Cortes J.等人，Cancer(2003)97(11)：2760)和胃肠间质肿瘤(GIST，Fletcher C.D.等人，Hum Pathol(2002)33(5)：459)中进行了研究。在恶性肿瘤中c-kit表达的临床重要性依赖于对
Figure G2008800085252D00031
(甲磺酸伊马替尼，STI571，诺华制药(Novartis Pharma AG)，巴塞尔，瑞士)的研究，特异性抑制酪氨酸激酶受体(Lefevre G.等人，J Biol Chem(2004)279(30)：31769)。此外，临床上相关的突破是发现该化合物在GIST中的抗肿瘤作用，GIST被认为是对常规化疗普遍耐受的一类肿瘤(de Silva CM，Reid R：Pathol Oncol Res(2003)9(1)：13-19)。GIST经常变得对Gleevec耐受，并且靶向于c-KIT突变的分子靶向的小分子治疗仍然难以找到。
c-MET是独特的受体酪氨酸激酶(RTK)，其位于染色体7p并且通过它的天然配体肝细胞生长因子激活。发现c-MET在多种实体肿瘤中突变(Ma P.C.等人，Cancer Metastasis(2003)22：309)。在酪氨酸激酶域的突变与遗传性乳头状肾细胞癌有关(Schmidt L等人，Nat.Genet.(1997)16：68；Schmidt L等人，Oncogene(1999)18：2343)，而在小细胞肺癌中经常发现在sema域和近膜域的突变(SCLC；Ma P.C.等人，Cancer Res(2003)63：6272)。在乳腺癌中还发现许多激活突变(Nakopoulou等人，Histopath(2000)36(4)：313)。c-Met介导的生长已经牵涉到许多肿瘤类型，表明这是适于被特异性c-MET小分子抑制剂调控的理想靶点。
TPR-MET癌基因是c-MET RTK的转化变体，并且其最初是在治疗被化学致癌物N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍转化的人成骨肉瘤细胞系后鉴定的(Park M.等人，Cell(1986)45：895)。TPR-MET融合癌蛋白是染色体易位的结果，即将c-MET基因的部分的染色体1上游区的TPR3基因座置于仅编码细胞质区的染色体7上。研究表明在实验性癌症中TPR-MET是可检测的(例如Yu J.等人，Cancer(2000)88：1801)。通过被TPR编码的亮氨酸拉链结构引起的Mr 65,000 TPR-MET癌蛋白的二聚化致使c-MET激酶组成性激活(Zhen Z.等人，Oncogene(1994)9：1691)。TPR-MET作用于激活的野生型c-MET RTK，并能激活关键的细胞生长通路，包括Ras通路(Aklilu F.等人，Am J Physiol(1996)271：E277)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/AKT通路(Ponzetto C.等人，Mol Cell Biol(1993)13：4600)。反之，与c-MET RTK相比，TPR-MET是非配体依赖的，在c-MET的近膜区缺少CBL结合位点，并且主要是细胞质的。c-Met免疫组织化学表达看起来与异常的β-连环蛋白表达相关，并且其在乳腺癌患者中提供优良的预后性和预测性因子。
已表明，已报道的大部分小分子激酶抑制剂以三种方式之一进行结合。大多数报道的抑制剂与活性位点的ATP结合结构域相互作用，并通过与ATP的占据进行竞争而发挥它们的效应。已表明其他抑制剂结合到称为“DFG-内-构象(DFG-in-conformation)”口袋的蛋白质的独立疏水区，其中抑制剂的此种结合模式致使激酶采取“DFG-外”构象，并且还已表明其它抑制剂结合到ATP结构域和“DFG-内-构象”口袋，致使激酶采取“DFG-外”构象。Raf激酶的抑制剂的具体实例可参见Lowinger等人，CurrentPharmaceutical Design(2002)8：2269-2278；Dumas，J.等人，CurrentOpinion in Drug Discovery&Development(2004)7：600；Dumas，J.等人，WO 2003068223 A1(2003)；Dumas，J.等人，WO 9932455 A1(1999)和Wan，P.T.C.等人，Cell(2004)116：855。
就生理学而言，激酶通过普通的活化/灭活机制来调节，其中激酶蛋白的特异性活化环序列结合到同一蛋白质上的称作开关控制口袋的特异性口袋中。当活化环的特定的氨基酸残基例如通过磷酸化、氧化或亚硝基化被修饰时，发生所述结合。活化环结合到开关口袋引起蛋白质的构象向其活性形式变化(Huse，M.和Kuriyan，J.Cell(109)275)。
发明概述
本发明的化合物用于治疗哺乳动物癌症且特别是人类癌症，其包括但不限于恶性肿瘤(malignant)、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌、原发性肿瘤部位的转移、骨髓增生性疾病、白血病、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌、包括多种视网膜病的以引起失明的过度增生为特征的眼病、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺部病症、肥大细胞增多症(mastocyctosis)、肥大细胞白血病；由c-Abl激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；或由Raf激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病。
第1部分-优选实施方案的描述
以下描述涉及多种化合物及其基团。
环烷基指选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基的单环饱和碳环；
芳基指特征为至少一个碳环的环碳原子共享离域π电子(芳香性)的单环或稠合双环体系；优选的芳基环选自苯基、萘基、四氢萘基、茚基和茚满基；
杂芳基指特征为至少一个碳环或杂环的环碳或包括氮、氧或硫的杂原子共享离域π电子(芳香性)的单环或稠合双环体系；杂芳基环选自但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基(benzothiazolonyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢嘌呤酮基(dihydropurinonyl)、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚氨基(phthalimidyl)、苯并[c]吡咯酮基(phthalimidinyl)、吡嗪基吡啶基(pyrazinylpyridinyl)、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxyl)、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂
Figure G2008800085252D00061
基、苯并二氮杂
Figure G2008800085252D00062
基、苯并氧杂
Figure G2008800085252D00063
基(benzoxapinyl)和苯并氧氮杂
Figure G2008800085252D00064
基(benzoxazepinyl)。
杂环基指含有碳和选自氧、氮或硫的杂原子的单环，并且其中在环碳或杂原子间没有共享的离域π电子(芳香性)；杂环基环包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基(azetadinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
Figure G2008800085252D00071
基、氧杂
Figure G2008800085252D00072
基(oxepinyl)、二氮杂
Figure G2008800085252D00073
基、托烷基和高托烷基(homotropanyl)；
聚芳基指两个或更多个特征为至少一个碳环的环碳原子共享离域π电子(芳香性)的单环或稠合芳基双环体系，其中包含于该体系中的环任选地被连接到一起；
聚杂芳基指两个或更多个特征为至少一个碳环或杂环的环碳或包括氮、氧或硫的杂原子共享离域π电子(芳香性)的单环或稠合双环体系，其中包含于该体系中的环任选地被连接到一起，其中聚杂芳基体系的单环或稠合双环中的至少一个选自如上所广泛定义的杂芳基，并且其它环选自如上所广泛定义的芳基、杂芳基或杂环基；
聚杂环基指两个或更多个含有碳和选自氧、氮或硫的杂原子且其中环碳或杂原子间没有共享的离域π电子(芳香性)的单环或稠合双环体系，其中包含于该体系中的环任选地被连接，其中聚杂芳基体系的单环或稠合双环中的至少一个选自如上所广泛定义的杂环基并且其它环选自如上所广泛定义的芳基、杂芳基或杂环基；
烷基指直链的或支链的C1-C6烷基；
卤素指氟、氯、溴和碘；
烷氧基指-O-(烷基)，其中烷基是如上所定义的；
烷氧基烷基指-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基是如上所定义的；
烷氧基羰基指-C(O)O-(烷基)，其中烷基是如上所定义的；
羧基C1-C6烷基指-(C1-C6烷基)CO2H，其中烷基是如上所定义的；
与基团(moiety)有关的取代指以下事实：进一步的取代基可在所述基团的任何可接受的位置连接到所述基团。
术语盐包括通常用于形成游离酸的碱金属盐和用于形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。盐的性质并不重要，条件是它是药学上可接受的。合适的药学上可接受的酸加成盐可从无机酸或从有机酸制备。这样的无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳基脂肪族和含有杂环基的羧酸和磺酸，所述有机酸的实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙烷磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸(algenic)、3-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸。含有游离酸的式I化合物的合适的药学上可接受的盐包括金属盐和有机盐。更优选的金属盐包括但不限于合适的碱金属(第Ia族)盐、碱土金属(第IIa族)盐和其他的生理学上可接受的金属盐。这样的盐可由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。优选的有机盐可由伯胺、仲胺、叔胺和季铵盐制备，包括(部分地)氨基丁三醇、二乙胺、四-N-甲铵、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。
术语前药指体内复原为活性形式的活性化合物的衍生物。例如，活性药物的羧酸形式可被酯化以产生前药，并且所述酯随后在体内转化以复原成所述羧酸形式。参见Ettmayer等人，J.Med.Chem.(2004)，47：2393和Lorenzi等人，J.Pharm.Exp.Therpeutics(2005)，883，作为参考。
结构、化学和立体化学的定义广泛地选自IUPAC推荐，并且更具体地讲选自P.Müller总结的物理有机化学中所用的术语汇编(Glossary ofTerms used in Physical Organic Chemistry)(IUPAC推荐1994)，Pure Appl.Chem.，66，1077-1184(1994)和G.P.Moss总结的立体化学基本术语(BasicTerminology of Stereochemistry)(IUPAC推荐1996)，Pure and AppliedChemistry，68，2193-2222(1996)。具体的定义如下：
将阻转异构体定义为构象异构体的一个亚类，其可以作为单独的化学物种分离得到，并且其由单键的受限旋转产生。
将区域异构体或结构异构体定义为包括不同排列的相同原子的异构体。
将对映体定义为互为镜像且不可重叠的一对分子实体之一。
将非对映体或非对映异构体定义为对映体以外的立体异构体。非对映体或非对映异构体是不互为镜像的立体异构体。非对映体的特征为：物理性质不同，并且面对无手性试剂及手性试剂其化学行为有一些差异。
将互变异构现象定义成下面通式的异构现象，
G-X-Y＝Z＝＝＝X＝Y-Z-G
其中异构体(称作互变异构体)是可容易地相互转化的；连接基团X、Y、Z的原子通常是C、H、O或S中的任何一个，并且G是异构化期间成为离电体或离核体的基团。当离电体是H+时，还称作“质子转移”。
将互变异构体定义为产生自互变异构的异构体，不管该异构体是否是可分离的。
1.本发明的第一方面-化合物、方法、制剂和加合物
本发明包括式Ia的化合物
其中Q1和Q2各自单独地并独立地选自N和CH，并且其中Q1和Q2中至少一个是N；
并且其中含有Q1和Q2的环可以任选地被一个或多个R20基团取代；
每个D单独地选自C、CH、C-R20、N-Z3、N、O和S，从而得到的环选自吡唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基和噻二唑基；
其中E选自苯基、吡啶基和嘧啶基；
当Q1和Q2都是N时，A环选自环戊基、环己基、G1、G2和G3；
当仅Q1和Q2之一是N时，A环选自环戊基、环己基、G1、G2、G3和G4；
G1是选自以下基团的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基；
G2是选自以下基团的稠合双环杂芳基：吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢嘌呤酮基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪基吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂基、苯并二氮杂
Figure G2008800085252D00112
基、苯并氧杂基和苯并氧氮杂基；
G3是选自以下基团的杂环基：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂基、氧杂
Figure G2008800085252D00116
基、二氮杂基、托烷基和高托烷基；
G4选自：苯基、萘基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；
A环被一个-(X1-A1)基团或一个A1基团取代，并且可以任选地被一个或两个R2基团取代；
当A是苯基且E是苯基时，则Z1不能是-O(CH2)qR5、-(CH2)p-G3或-(CH2)pR5；
A1选自苯基、G1、G3和G4；
X1选自连接A和A1环的直接的键、-(CH2)n(O)r(CH2)n-、-(CH2)n(NR3)r(CH2)n-、-(CH2)n(S)r(CH2)n-、-(CH2)n(C(O))r(CH2)n-、-(CH2)n(C(O)NR3)r(CH2)n-和-(CH2)n(SO2NR3)r(CH2)n-，其中任何亚烷基可以是直链或支链；
当X1是直接的键时，E被一个或两个R16基团取代；
当X1不是直接的键时，E任选地被一个或两个R16基团取代；
X2选自-O-、-S(CH2)n-、-N(R3)(CH2)n-、-(CH2)p-，并且其中X2的-(CH2)n-、-(CH2)p-的碳原子可以被氧代或者一个或多个C1-C6烷基基团进一步取代；
当A、A1、G1、G2、G3或G4含有一个或多个可取代的sp2-杂化的碳原子时，每个sp2-杂化的碳原子分别可以任选地被Z1取代基取代；
当A、A1、G1、G2或G3含有一个或多个可取代的sp3-杂化的碳原子时，每个sp3-杂化的碳原子分别可以任选地被Z2取代基取代；
当A、A1、G1、G2或G3含有一个或多个可取代的氮原子时，每个氮原子分别可以任选地被Z4取代基取代；
每个Z1独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8环烷基、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基、-(CH2)nOH、氧代、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(R4)2N(CH)n-、(R3)2N(CH)n-、(R4)2N(CH2)qN(R4)(CH2)n-、(R4)2N(CH2)qO(CH2)n-、(R3)2NC(O)-、(R4)2NC(O)-、(R4)2NC(O)C1-C6烷基-、-(R4)NC(O)R8、C1-C6烷氧基羰基-、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、(R3)2NSO2-、-SOR3、(R4)2NSO2-、-N(R4)SO2R5、-N(R4)SO2R8、-O(CH2)qOC1-C6烷基、-O(CH2)qR5、-SO2R3、-SOR4、-S(O)2R5、-(CH2)nC(O)R5、-C(O)R8、-C(O)R6、-C(＝NOH)R6、-C(＝NOR3)R6、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、苯氧基、-(CH2)nO(CH2)n-G1、-(CH2)pO(CH2)n-G4、-N(R3)(CH2)qO-烷基、-N(R3)(CH2)qN(R4)2、-N(R3)(CH2)qR5、-(CH2)nN(R3)(CH2)n-芳基、-(CH2)nN(R3)(CH2)n-G1、-(CH2)nN(R3)(CH2)n-G4、硝基、-(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nOC(O)R5、-CH(OH)(CH2)pR5、-CH(OH)CH(OH)R4、-(CH2)nR5、-C(＝NH)R5、-C(＝NH)N(R4)2、-C(＝NOR3)R5、-C(＝NOR3)N(R4)2和-NHC(＝NH)R8；
在Z1含有烷基或亚烷基部分(moiety)的情况下，所述部分可被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；
每个Z2独立地并单独地选自：芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、支链的C3-C7烷基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)2N-、(R4)2N-、(R4)2NC1-C6烷基-、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)(CH2)n-、(R4)2NC2-C6烷基O(CH2)n-、(R3)2NC(O)-、(R4)2NC(O)-、(R4)2NC(O)-C1-C6烷基-、羧基、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-SO2R5、-SO2R8、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-C(O)R8、＝O、＝NOH、＝N(OR6)、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)nO(CH2)n-G1、-(CH2)nO(CH2)n-G4、-(CH2)nN(R3)(CH2)n-芳基、-(CH2)nN(R3)(CH2)n-G1、-(CH2)nN(R3)(CH2)n-G4、-(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nOC(O)R5和-(CH2)nR5；
在Z2含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；
每个Z3独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基、C3-C8环烷基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基-、-C(O)R8、R5C(O)(CH2)n-、(R4)2NC(O)-、(R4)2NC(O)C1-C6烷基-、R8C(O)N(R4)(CH2)q-、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-(CH2)qN(R3)2和-(CH2)qN(R4)2；
每个Z4独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基、羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6烷基-、(R4)2N-C2-C6烷基-、(R4)2N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基-、(R4)2N-C2-C6烷基-O-C2-C6烷基-、(R4)2NC(O)C1-C6烷基-、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(＝NR3)-、-SO2R8、-COR8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)qO(CH2)n-G1、-(CH2)qO(CH2)n-G4、-(CH2)qNR3(CH2)n-G1、-(CH2)qNR3(CH2)n-G4、-(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)qC(O)R5、-(CH2)qOC(O)R5、-(CH2)qR5、-(CH2)qNR4(CH2)qR5和-(CH2)qO(CH2)qR5；
在Z4含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；
每个R2选自：H、R17-取代的芳基-、R17-取代的G1、R17-取代的G4、C1-C6烷基、支链的C3-C8烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基-和其中烷基基团被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷基-、羟基取代的支链的C3-C8烷基-、氰基取代的C1-C6烷基-、氰基取代的支链的C3-C8烷基-、(R3)2NC(O)C1-C6烷基-、(R3)2NC(O)C3-C8支链的烷基-；
其中每个R3独立地并单独地选自H、C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基和C3-C8环烷基；
每个R4独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、二羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链的C3-C7烷基-、支链的羟基C1-C6烷基-、支链的C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链的二羟基C1-C6烷基-、-(CH2)pN(R7)2、-(CH2)pR5、-(CH2)pC(O)N(R7)2、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR3、R19取代的C3-C8环烷基-；
每个R5独立地并单独地选自：
Figure G2008800085252D00141
并且其中符号(##)是连接至各个含有R5基团的R4、R7、R8、Z2、Z3或Z4基团的位点；
每个R6独立地并单独地选自C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、苯基、G1和G3；
每个R7独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基-、二羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链的C3-C7烷基、支链的羟基C2-C6烷基-、支链的C1-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链的二羟基C2-C6烷基-、-(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR3、R19取代的C3-C8环烷基-和-(CH2)nR17；
每个R8独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基、其中烷基部分被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、R19取代的C3-C8环烷基-、苯基、苯基C1-C6烷基-、G1-、G1-C1-C6烷基-、G4-(CH2)n-、OH、C1-C6烷氧基、-N(R3)2、-N(R4)2和R5；
每个R10独立地并单独地选自：-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(O)N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基和-N(R4)2；
每个R16独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)2、-N(R4)2、R3取代的C2-C3炔基-和硝基；
每个R17独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)2、-N(R4)2和硝基；
每个R19独立地并单独地选自：H、OH和C1-C6烷基；
每个R20独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)2、-N(R4)2、-N(R3)C(O)R3、-C(O)N(R3)2和硝基；
其中两个R4基团独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链的C3-C6烷基、羟基烷基-和烷氧基烷基，并且连接到同一个氮杂原子，可以环化形成C3-C7杂环基环；
k是0或1；n是0-6；p是1-4；q是2-6；r是0或1；t是1-3；v是1或2；x是0-2；
上述化合物的立体异构体、区域异构体和互变异构体；
并且前提是A1是G3、咪唑基或吡唑基时，则X1不是直接的键。
1.1例示优选的下式结构的式Ia化合物
Figure G2008800085252D00151
在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有优选的
Figure G2008800085252D00152
其选自：
Figure G2008800085252D00161
其中符号(＊＊)表示连接至芳香环的位点。
1.1.1例示优选的E1和X3基团的式Ia化合物
在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式Ib的结构：
Figure G2008800085252D00162
其中A是吡唑的任何可能的异构体。
1.1.2例示优选的A、D环和R16基团的式Ib化合物
在式Ib化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式Ic的结构：
Figure G2008800085252D00163
1.1.3例示优选的A、D环和R16基团的式Ib化合物
在式Ib化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式Id的结构：
Figure G2008800085252D00171
1.1.4例示优选的A、D环和R16基团的式Ib化合物
在式Ib化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式Ie的结构：
Figure G2008800085252D00172
1.1.5例示优选的A基团的式Ia化合物
在式Ia化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式If的结构：
Figure G2008800085252D00173
其中A选自苯基、吡啶和嘧啶的任何可能的异构体。
1.1.6例示优选的A、D环和R16基团的式If化合物
在式If化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式Ig的结构：
Figure G2008800085252D00174
1.1.7例示优选的A、D环和R16基团的式If化合物
在式If化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式Ih的结构：
Figure G2008800085252D00181
1.1.8例示优选的A、D环和R16基团的式If化合物
在式If化合物的一个优选的实施方案中，所述化合物具有式Ii的结构：
1.1.29最优选的式Ia化合物
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
乙酸4-(3-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苄基酯，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲
1-(1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(4-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
3-(3-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯，
1-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
3-(3-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，
1-(3-叔丁基-1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(2-叔丁基-4-苯基嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基-4-甲基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)脲，
1-(3-乙基-1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)脲，
1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)脲，
1-(1-乙基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-乙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-乙基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-(3-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-(3-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶4-基氧基)苯基)-3-(3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(1，3-二苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1，3-二苯基-1H-吡唑-5-基)脲和
1-(5-氯-2-苯基苯基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲。
1.2方法
1.2a蛋白质调节的方法
本发明包括调节多种激酶的激酶活性的方法，所述激酶诸如C-Abl激酶、bcr-Abl激酶、VEGFR-2激酶突变体、c-Met、HER家族的激酶、FGFR、Flt-3、c-Kit、PDGFRα、PDGFRβ和Raf家族的激酶。所述激酶可以是野生型激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白或前述中的任一种的多形体。所述方法包括使激酶物类(species)接触本发明的化合物且特别是第1部分所示出的那些化合物的步骤。激酶物类可以是活化的或未活化的，且所述物类可通过磷酸化、硫酸化、脂肪酸酰化糖基化、亚硝基化、胱氨酸基化(cystinylation)(即激酶中最接近的半胱氨酸残基相互反应以形成二硫键)或氧化来调节。激酶活性可选自：催化磷酸基转移反应；通过另一种酶抑制所述激酶的磷酸化、氧化或亚硝基化；通过另一种酶增强所述激酶的去磷酸化、还原或去亚硝基化；激酶细胞定位；和通过调节激酶构象将其他蛋白质募集到信号复合体(signaling complex)。
1.2b治疗方法
本发明的方法还包括治疗患有选自癌症、过度增生性疾病、代谢疾病、神经变性疾病或特征为血管发生的疾病的疾患的个体。这些方法包括向所述个体施用本发明的化合物，且特别是第1部分的那些化合物，所述疾病包括但不限于：实体肿瘤、恶性黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、原发肿瘤部位的转移、骨髓增生性症病、慢性髓细胞性白血病、白血病、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌、以引起失明的过度增生为特征的眼病包括多种视网膜病、糖尿病性视网膜病和年龄相关性黄斑变性、和嗜酸细胞增多综合征、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肥大细胞增多症、肥大细胞白血病；由c-Abl激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由c-Kit激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；由c-Met激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病；或由Raf激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病。施用方法并不重要，并且可选自口服、胃肠外、吸入和皮下施用。
1.3药物制剂
本发明的化合物特别是第1部分的那些化合物可通过使一种或多种所述化合物和药学上可接受的载体组合而构成药物组合物的一部分。此外，组合物可包含选自辅助剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的添加剂。
第2部分  本发明的化合物的合成
本发明的化合物可通过以下方法获得：作为参考引入的WO2006/071940的方法和教导，以及以下流程和伴随的实施例所阐述的通用合成方法。
如流程1所示，通过联合通式2的胺和异氰酸酯3或异氰酸酯代替物4(氨基甲酸三氯乙酯)或5(氨基甲酸异丙烯酯)，可容易地制备通式1的脲。制备通式1的化合物的优选条件包括在50℃到100℃之间的温度下、在诸如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃或1，4-二氧六环的溶剂中、在诸如二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吡咯烷的叔碱的存在下将4或5和2的溶液加热1小时至2天。
Figure G2008800085252D00231
流程1
如流程2中所示，异氰酸酯3可由胺A-NH2 6和光气或光气等价物诸如双光气、三光气或N，N-二羰基咪唑来制备。通过本领域技术人员熟悉的标准条件，通过用氯甲酸三氯乙酯或氯甲酸异丙烯酯酰化胺A-NH2 (6)，可容易地制备氨基甲酸三氯乙酯4和氨基甲酸异丙烯酯5。制备4和5的优选条件包括在诸如二氯甲烷的非质子溶剂中在吡啶存在下或在两相的水/乙酸乙酯溶剂系统中在含水(aqueous)氢氧化物或碳酸盐存在下，用合适的氯甲酸酯处理化合物6。
流程2
此外，如流程3所示，还可由羧酸7通过反应中间原位产生的酰叠氮类(Curtius重排)，制备式1的化合物。流程3的优选条件包括在诸如三乙胺的碱的存在下将酸7与胺2和叠氮化磷酸二苯酯混合于诸如1，4-二氧六环或二甲基甲酰胺的溶剂中，并将反应的温度升高至约80℃-120℃以实现Curtius重排。
Figure G2008800085252D00241
流程3
根据A-基团的性质，存在制备胺A-NH2 6和酸A-CO2H 7的许多方法。许多这样的方法已详细描述在WO 2006/071940中，并在此将其引入作为参考。对于其中A是1-取代的-吡唑(任选地被R2取代)，或A和A1通过C-C键连接的非限制性实例，以下方案概述了优选的合成方法。
如流程4中所示，A1取代的吡唑胺10(A-NH2 6的优选方面，流程2)可通过缩合肼8和β-酮腈9获得。这一转化的优选条件是在HCl的乙醇溶液中加热。而肼8可通过使胺11重氮化然后还原获得，或可选地通过水解腙13获得，腙13通过钯介导的二苯甲酮腙与式A1-X 12化合物的偶联获得，其中X表示卤素或三氟甲磺酸酯基团。
流程4
将用于形成A1-取代的吡唑类的另一个优选方法通过吡唑酸16(流程5)(A-CO2H 7(流程3)的一个方面)的通用制备来举例说明。如流程5所示，吡唑5-羧酸酯14与A1-X 12(其中X代表适于与吡唑14进行直接过渡金属催化偶联的卤化物、三氟甲磺酸酯或硼酸)联合得到A1-取代的吡唑酯类15。用于所述转化的优选条件包括：在加热或不加热的情况下，在碾碎的分子筛存在下，将硼酸12[X＝B(OH)2]和在二氯甲烷中的乙基酯类、苄基酯类或叔丁酯类14与乙酸酮和吡啶混合。接着，用本领域技术人员熟悉的条件能将酯15转化成酸16。
流程5
通用流程5的非限制性示例见于流程6，其中在乙酸酮(II)和吡啶存在下，将吡唑酯17与硼酸18混合，得到N-芳基吡唑19。使用氢氧化锂或其它等同方法皂化酯19得到酸20，即上述通用中间体7的示例。
流程6
流程7显示了用于形成其中A和A1通过C-C键连接的式1的化合物的中间体的通用合成。在这一情况中，A1-X 12与互补成分21或22的钯催化反应(例如Suzuki或Stille反应)分别产生化合物23或24，即通用中间体A-NH2 6或A-CO2H 7的实例。在这一合成序列中，反应物12和21或22上的X基团是进行过渡金属催化的交叉偶联反应的基团，例如卤化物或三氟甲磺酸酯和硼酸或硼酸酯、锡烷类、硅烷类、有机锌类或本领域技术人员所知的为所述过程的合适底物的其他有机金属基团。流程7中的X基团是交叉偶联过程的互补基团，使得当A1-X 12是卤化物或三氟甲磺酸酯时，A-X 21或A-X 22将是互补的有机金属例如锡烷等或者硼酸或硼酸酯。同样地，如果A1-X 12是有机金属试剂或者硼酸或硼酸酯，那么A-X将是卤化物或三氟甲磺酸酯。
Figure G2008800085252D00261
流程7
在流程7中，本领域技术人员应当理解，21和22的Y基团有另外的合成等价物，该合成等价物通过增加额外的转化步骤可与NH2和CO2H互换使用。例如，21的Y基团还可以是保护的氨基如N-Boc或替代的氨基如硝基，其分别在酸水解或还原后产生式23化合物。相似地，应当认识到，22的Y基团还可以是通过标准合成方法可水解成式24的酸的酯。
通过以上通用中间体A-CO2H7的实例即化合物28的制备来阐明流程7的非限制性实例。因此，在钯催化剂的存在下，碘代酯25可与苯基硼酸26结合以产生化合物27。酯27的皂化产生酸28，即以上通用中间体A-CO2H 7的实例。
Figure G2008800085252D00262
流程8
与以上的流程1和2类似，本领域技术人员应当认识到还可以通过胺A-NH2 6与异氰酸酯29(流程9)的联合来制备式1化合物。可以通过标准合成方法由通用的胺2制备异氰酸酯29。合适的方法例如包括2与光气或光气等同物如双光气、三光气或N，N-二羰基咪唑反应。除了上述将胺2转化成为异氰酸酯29的方法外，还可以通过Curtius重排及其变体原位制备异氰酸酯29。本领域的技术人员应该进一步认识到异氰酸酯29不需分离，而是可以在原位简单地生成。因此，在分离或不分离29的情况下，都能将酸30转化成式1化合物。用于将酸30直接转化成式1化合物的优选条件包括：在非质子溶剂如二氧六环中，混合酸30、胺A-NH2 6、叠氮化磷酸二苯酯和适当的碱如二异丙基乙胺。加热该混合物至80-120℃，得到式1化合物。
Figure G2008800085252D00271
流程9
此外，还可以通过首先制备稳定的异氰酸酯等同物如氨基甲酸酯类，由胺2制备式1化合物(流程10)。特别优选的氨基甲酸酯类包括氨基甲酸三氯乙基酯类(31)和氨基甲酸异丙烯基酯类(32)，使用本领域技术人员熟悉的标准条件，通过分别用氯甲酸三氯乙基酯或氯甲酸异丙烯基酯进行酰化，从胺2能容易地制备所述氨基甲酸三氯乙基酯(31)和氨基甲酸异丙烯基酯(32)。氨基甲酸酯31或32与胺A-NH2 6进一步反应得到式1化合物。本领域技术人员应该进一步认识到某些氨基甲酸酯类还可以通过Curtius重排并用醇共溶剂捕获而由酸30制备。例如，在升高的温度下用叠氮化磷酸二苯酯和三氯乙醇处理酸30(流程9)得到式31的氨基甲酸酯类。
Figure G2008800085252D00272
流程10
根据本领域技术人员普遍已知的方法，可合成用于本发明的胺2。如以下的非限制性流程所阐明，通式2的胺含有3个环，并可以通过3个单环亚单位的逐步连接来制备。流程11举例说明了一种构建模式，其中含有E的亚单位33与含有中心六元环的亚单位34结合，得到双环的中间体35。在流程11的一方面，33的“M”基团表示参加与单环34的芳香亲核取代反应的X2联结体上的杂原子的氢原子。碱(例如叔丁醇钾)的存在可有利于所述反应，因此M还可以表示醇盐、硫化物或酰胺(amide)基团中的适当的抗衡离子(例如钾、钠、锂或铯)。或者，“M”基团可表示能进行过渡金属介导的与单环34的偶联的X2基团的碳原子上的金属种类(例如铜、硼、锡、锆、铝、镁、锂、硅等)。
单环类33的“Y”基团是胺或胺代替物，例如被保护基掩蔽的胺(在式36中的“P”)、硝基或者能用于通过已知重排制备胺的羧酸或酯。合适的保护基“P”的示例包括但不限于叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)和乙酰胺。在中间体33的“Y”基团不是胺的情况中，流程11的产物应该是通过本领域技术人员熟悉的脱保护、还原或重排(例如Curtius重排)能转化成胺2的胺代替物例如36或37。
在上述情况中，单环34的“LG”表示在亲核取代反应中能被直接取代的基团(在有或没有额外活化的情况下)或者能参与过渡-介导的与片段33的结合的基团。单环34或双环35的W基团表示可使5-元杂环连接的基团。在一方面，“W”基团表示参与过渡金属介导的与预形成的杂环试剂(例如硼酸或硼酸酯或者杂芳基锡烷)偶联以形成胺2的卤素原子。在另一方面，34和35的“W”基团表示能通过成环反应转化成5元杂环的官能团。上述方法的非限制性示例应该包括氰基、甲酰基、羧基、乙酰基或炔基部分向5元杂环的转化。本领域技术人员应当理解，上述成环反应事际上可以是反应序列，并且在流程11中的反应箭头可表示单一反应或反应序列。此外，35的“W”基团可以表示能被吡唑或三唑环上的亲核氮原子取代的离去基团(卤素或三氟甲磺酸酯)。
Figure G2008800085252D00291
流程11
在下面流程中举例说明通用流程11的一些非限制性示例。流程12举例说明吡唑42(通用胺2的示例)的制备。在流程12中，市售的3-氟-4-氨基苯酚与叔丁醇钾和2，4-二氯吡啶39反应，得到氯代吡啶40。用于所述转化的优选溶剂是80-100℃之间的温度的二甲基乙酰胺。随后，在钯催化剂优选四(三苯基膦)合钯存在下，氯代吡啶40与市售的吡唑-4-硼酸频哪醇酯41结合，得到胺42。
Figure G2008800085252D00292
流程12
流程13举例说明通用胺2的另一示例胺48的制备。在该示例中，氯代吡啶43代表通用中间体34(流程11)，其中34的“W”基团是叔-丁氧羰基基团。氯代吡啶43与苯酚38结合得到醚44，即通用中间体35(流程11)的示例。引入苄基氨基甲酸酯(Cbz)保护基得到化合物45。用二异丁基氢化铝可以将酯45还原，得到醛46，即通用中间体35(流程11)的另一示例。通过用对甲基苯磺酰甲基异腈和碳酸钾处理来完成醛46至异噁唑47的转化。异噁唑47是通用中间体36的示例(其中“Y”基团是-NH-Cbz)。氢化47得到胺48，通用胺2的一个示例。
Figure G2008800085252D00301
流程13
流程14举例说明通过首先将5-元杂环连结至中间6-元环(34)来制备胺2的另一通用方法。如上所述，单环的34的“LG”表示在亲核取代反应中能被直接置换的基团(在有或没有额外活化的情况下)或者能参与过渡-介导的与片段33结合的基团。单环34的“W”基团表示可使5-元杂环连结的基团。在一方面，“W”基团表示参与过渡金属介导的与预形成的杂环试剂(例如硼酸或酯或者杂芳基锡烷)的偶联以形成胺2的卤素原子。在另一方面，34的“W”基团表示能通过成环反应转化成5元杂环的官能团。34转化成49后，“LG”基团可被连接在E-亚单位的“X2”置换已得到三环的胺2，如上面在流程11中所述。本领域技术人员应该认识到胺2可以直接由49和33的结合产生或者如前所述，胺2可以通过中间体性的36或37间接产生。
Figure G2008800085252D00302
流程14
通过在流程15中的胺55的制备来举例说明流程14的一具体实例。如此，市售的嘧啶50(通用中间体34的示例)与市售的吡唑硼酸酯51的进行钯催化的偶联，得到双环52，即通用中间体49的一个示例。用间氯过氧苯甲酸氧化52的硫化物部分(通用中间体49的“LG”基团)就亲核置换而言进一步活化该基团，并产生中间体53。在碱存在下，用苯酚54处理砜53得到三环胺55，即通用胺2的一个示例。用于后一转化的优选碱包括在诸如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的极性非质子溶剂中的碳酸钾和叔丁醇钾。
Figure G2008800085252D00311
流程15
可以按照流程16所示，制备式2的通用胺的另一示例。就此，与流程12类似，经钯-介导的Stille-偶联，通过与三丁基锡烷56(参见：Cheng等人，Biorg.Med.Chem Lett.，2006，2076)或58(市售的，Aldrich)反应，可以将通用中间体40转化成为噁唑57或59。用类似的方式，使用本领域技术人员熟悉的标准条件通过Suzuki反应可以将市售的硼酸60(Anichem)转化成为噁唑61。类似地，通过钯-催化的40与4-异噁唑硼酸频哪醇酯62(市售的，Frontier Scientific)或三丁基锡烷64(参见：Sakamoto等人，Tetrahedron，1991，5111)的反应，可以得到异噁唑63和65。
Figure G2008800085252D00321
流程16
作为流程11、12和16的延伸，含有异噻唑环的通式2的胺也可以通过以上所述的方法制备。流程17显示一个非限制性示例，其中三甲基锡烷66(参见：Wentland等人，J.Med.Chem.，1993，1580)与40的钯-催化的Stille反应提供异噻唑67。以类似的方式，40和硼酸酯68(参见：Blackaby等人，US 7030128)的钯-催化的Suzuki-交叉偶联产生异噻唑胺69。
Figure G2008800085252D00322
流程17
流程18举例说明流程11的非限制性示例，其中“W”基团是亲核芳香取代的离去基团。如此，通过与吡唑(70)或三唑(71和72)反应，可以由通用中间体40制备其中5-元杂环是氮连结的吡唑(73)或三唑(74-77)的通式2的一些胺。用于所述转化的优选条件包括：在非亲核性碱如碳酸钾、氢化钠、1，8-二氮杂-二环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)等存在下，使用极性的非质子溶剂例如1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。用于所述转化的优选温度是室温最多至约250℃，并可以任选地包括使用微波辐射或超声处理。
Figure G2008800085252D00331
流程18
流程19举例说明含有C-连接的1，2，3-三唑的式2的通用胺的一个非限制性示例即胺79的制备。通过与三甲基硅烷基乙炔的Sonogashira交叉-偶联，接着水解三甲基硅烷基基团，可以使氯代吡啶40转化成为炔78。炔78与叠氮三甲基硅烷在升高的温度下反应，经水处理后，得到三唑79(参见例如：Kallander等人，J Med.Chem.，2005，5644和其中的参考文献)。
Figure G2008800085252D00332
流程19
本领域技术人员应该认识到在流程16-19中公开的用于将中间体40转化成为通用胺2的具体方法通过流程15的反应序列适用于将中间体50转化成为通用胺2的另外示例。用于制备式1化合物的另外的合成方法可见于下面的实施例中。
第3部分  实施例
通用方法A：在0℃，向原料吡唑胺(1eq(当量))的EtOAc溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(1.1eq)和饱和的NaHCO3(2-3eq)。在室温搅拌3h后，分离各层并用EtOAc萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并于真空下浓缩以得到吡唑胺的TROC氨基甲酸酯粗品。
向在DMSO中的上述氨基甲酸酯(1eq)中加入二异丙基乙胺(2eq)、适当的胺(2eq)，并将混合物在60℃搅拌16h或直到所有的原料氨基甲酸酯耗尽。将水加入到混合物，并将产物用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩以得到粗产物，将粗产物经柱色谱法纯化，得到目标化合物。
通用方法B：向胺(通常0.67mmol)的EtOAc(2mL)混悬液中加入1NNaOH水溶液。将反应混合物冷却至0℃，并用氯甲酸异丙烯酯(0.1mL，0.94mmol)处理30秒钟。将反应混合物在0℃搅拌15min并在室温搅拌1h。将反应物倾入到THF-EtOAc(1∶1；40mL)中，并用H2O(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)，浓缩，并将残留物经柱色谱法或重结晶纯化，得到目标物(丙-1-烯-2-基)氨基甲酸酯。在60℃向所述氨基甲酸酯(通常0.26mmol)加入适当的在THF(2mL)中的胺(通常0.26mmol)和1-甲基吡咯烷(催化量)，反应18h。将混合物用CH2Cl2(2mL)和己烷(0.5mL)溶液稀释，并搅拌10min。将得到的固体物过滤并干燥。
通用方法C：在室温向搅拌的羧酸(0.24mmol)和TEA(1.2mmol)的1，4-二氧六环(4.5mL)溶液中加入DPPA(0.29mmol)。在室温搅拌0.5h后，加入适当的胺(0.71mmol)，并将反应物在100℃加热条件下搅拌2h。将反应物冷却至室温，用盐水(15mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将残留物经色谱法纯化，得到目标化合物。
通用方法D：在室温向胺(6.53mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入碳酸氢钠(11.90mmol)的水(20mL)溶液和氯甲酸异丙烯酯(9.79mmol)。将得到混合物在室温搅拌3h。分离有机层。并将水层用乙酸乙酯萃取一次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并于真空浓缩。残留物不需进一步纯化或者经重结晶或色谱法纯化后，得到相应的氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯。
实施例A1：将3-氟-4-氨基苯酚(8.0g，63.0mmol)在二甲基乙酰胺(80mL)中的混悬液在真空中脱气并用叔丁醇钾(7.3g，65mmol)处理。将得到的混合物在室温搅拌30min。加入2，4-二氯吡啶(8g，54mmol)，并将混合物加热至80℃，反应12h。在减压下除去溶剂，得到残留物，将残留物在水和EtOAc(3×100mL)间分配。将有机层用饱和的盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩并经硅胶柱色谱纯化，得到4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2-氟-苯胺(11g，产率86％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.24(d，J＝5.7Hz，1H)，7.00(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.89-6.73(m，4H)，5.21(br s，2H)；MS(ESI)m/z：239.2(M+H)+。
向4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(3g，12.6mmol)、1-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5.2g，25.2mmol)和Na2CO3(2.7g，25.2mmol)的DME(18mL)和水(6mL)溶液充入氮气(20min)。加入Pd(PPh3)4(729mg，0.63mmol)，并将得到的混合物加热到100℃，反应16h。减压除去溶剂，并将粗产物混悬于水中，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残留物通过硅胶色谱纯化，得到2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(2g，56％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ8.31(d，J＝5.7Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.92(s，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(m，1H)，6.85-6.72(m，2H)，6.56(m，1H)，5.15(s，2H)，3.84(s，3H)；MS(ESI)m/z：285.0(M+H)+。
实施例A2：在-10℃将1，3-二氟-2-甲基-苯(15g，0.12mol)的H2SO4(100mL)溶液通过滴加65％HNO3(11.4g，0.12mol)进行处理，并将得到的混合物搅拌约30min。将混合物倒入到冰水中，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到1，3-二氟-2-甲基-4-硝基-苯(16g，78％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(m，1H)，6.95(m，1H)，2.30(s，3H)。
将1，3-二氟-2-甲基-4-硝基-苯(16g，0.092mol)、苄醇(10g，0.092mol)和K2CO3(25.3g，0.18mol)混合于DMF(300mL)中，并加热至100℃，过夜。将混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并经硅胶色谱纯化，得到1-苄基氧基-3-氟-2-甲基-4-硝基-苯(8g，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(t，J＝8.8Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H)，7.08(d，J＝9.2Hz，1H)，5.28(s，2H)，2.13(s，3H)。
利用与实施例A3类似的方法，将1-苄基氧基-3-氟-2-甲基-4-硝基-苯(8g，0.031mol)氢化，得到4-氨基-3-氟-2-甲基-苯酚(4.2g，96％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，6.36(m，2H)，4.28(s，2H)，1.96(s，3H)；MS(ESI)m/z：142.1[M+H]+。
将叔丁醇钾(3.5g，31mmol)加到4-氨基-3-氟-2-甲基-苯酚(4.2g，30mmol)的二甲基乙酰胺溶液中。将混合物在室温搅拌30min。加入2，4-二氯吡啶(4.38g，30mmol)的二甲基乙酰胺溶液，并将混合物在100℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩，并将得到的残留物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，并通过硅胶过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤，并将合并的滤液真空浓缩，经硅胶色谱纯化，得到4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2-氟-3-甲基-苯胺(3.2g，42％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(d，J＝6.4Hz，1H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，6.67-6.65(m，2H)，5.13(s，2H)，1.91(s，3H)；MS(ESI)：m/z 253.2[M+H]+。
利用与实施例A3类似的方法，将4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2-氟-3-甲基-苯胺(1.0g，3.3mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1g，4.8mmol)、Na2CO3(0.84g，6.6mmol)和Pd(PPh3)4(0.25g，0.2mmol)混合，得到2-氟-3-甲基-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基氧基]-苯胺(0.74g，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27(d，J＝6.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.90(s，1H)，7.07(s，1H)，6.68-6.61(m，2H)，6.45(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.82(s，3H)，1.95(s，3H)；MS(ESI)m/z：299.2[M+H]+。
实施例A3：将1，2，3-三氟-4-硝基-苯(30g，0.17mol)、苄醇(18.4g，0.17mol)和K2CO3(35g，0.25mol)混合于DMF(300mL)中，并在室温搅拌8h。加入水(300mL)，并将混合物用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，并经硅胶柱色谱纯化，得到1-苄氧基-2，3-二氟-4-硝基-苯(16g，36％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.06(m，1H)，7.49-7.30(m，6H)，5.37(s，2H)。
在氢气气氛(30psi)下，将1-苄氧基-2，3-二氟-4-硝基-苯(14g，52.8mmol)的MeOH(200mL)溶液和Pd/C(10％，1.4g，1.3mmol)一起搅拌2h。经过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩，得到4-氨基-2，3-二氟苯酚(7g，92.1％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，6.45(t，J＝8.8Hz，1H)，6.34(t，J＝9.2Hz，1H)，4.67(s，2H)；MS(ESI)m/z：146.1[M+H]+。
将4-氨基-2，3-二氟苯酚(6g，41.4mmol)和叔丁醇钾(4.9g，43.5mmol)混悬于DMAc(200mL)中，并在Ar气氛下于室温搅拌30min。加入2，4-二氯吡啶(6.1g，41.4mmol)，并将得到的混合物加热至70℃，反应8h。将反应混合物过滤，真空浓缩并经硅胶色谱纯化，得到4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟-苯胺(7g，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.27(d，J＝6.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.95(m，1H)，6.92(m，1H)，6.62(m，1H)，5.60(s，2H)；MS(ESI)m/z：257.1[M+H]+。
将氮气通入4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2，3-二氟-苯胺(2g，7.8mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.6g，7.8mmol)和Na2CO3(1.65g，15.6mmol)的DME(12mL)和H2O(4mL)溶液中，通气20min。加入Pd(PPh3)4(450mg，0.4mmol)，然后将得到的混合物真空脱气，用氮气覆盖，并加热至70℃，保持16h。在减压下，将反应物浓缩至干燥。将粗产物混悬于水中，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并经硅胶柱色谱纯化，得到2，3-二氟-4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基氧基]-苯胺(1.3g，55％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.40(d，J＝6.0Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.02(s，1H)，7.26(s，1H)，6.96(t，J＝8.8Hz，1H)，6.71-6.68(m，2H)，5.62(s，2H)，3.92(s，3H)；MS(ESI)m/z：303.2[M+H]+。
实施例A4：根据Lohse等人(Synlett.1999，1，45-48)的方法，将来自实施例A1的4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(0.842g，3.53mmol)、1-丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.00g，4.24mmol)、K2CO3(1.317g，9.53mmol)和Pd(PPh3)4(0.204g，0.176mmol)混合于DME(4.0ml)/H2O(4.80ml)中。用Ar除去顶空中的气体，进行10min。然后，将反应物加热并在90℃搅拌过夜。将完成的反应冷却至室温，用EtOAc稀释，并经硅藻土过滤以除去Pd。将滤液用盐水(2×)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，并经快速柱色谱(100％己烷至100％EtOAc)纯化，得到2-氟-4-(2-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(1.21g，110％产率)，作为被EtOAc污染的稠油状物，但以得到的形式使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32-8.31(m，1H)，8.27(s，1H)，7.95(brs，1H)，7.64-7.52(m，2H)，7.14(brs，1H)，6.98-6.95(m 1H)，6.84-6.79(m，1H)，6.76-6.73(m，1H)，6.58-6.56(m，1H)，5.17(s，2H)，4.05-3.99(m，2H)，1.83-1.74(m，2H)，0.83-0.79(m，3H)；MS(ESI)m/z：313.2[M+H]+。
实施例A5：利用与实施例A1类似的方法，将2-氟-4-氨基苯酚(2.6g，24mmol)和2，4-二氯吡啶(2.88g，20mol)混合，得到4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(3.2g，67％产率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.90(m，2H)，6.50(d，J＝1.6Hz，1H)，6.41(d，J＝10.4Hz，1H)，5.51(s，2H)；MS(ESI)m/z：239.1[M+H]+。
利用与实施例A1类似的方法，将4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(3g，11.6mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.4g，16.4mmol)、Na2CO3(2.7g，25.2mmol)和Pd(Ph3)4(1.5g，0.1eq)混合，得到3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(1.1g，34％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(8.31(d，J＝5.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，7.14(s，1H)，6.98(m，1H)，6.55-6.49(m，2H)，6.42(d，J＝7.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，3.86(s，3H)；MS(ESI)m/z：285.2[M+H]+。
实施例A6：将吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.85g，4.38mmol)、K2CO3粉末(1.816g，13.14mmol)和2-碘代丙烷(0.547ml，5.48mmol)混合在MeCN(100ml)中，并在80℃加热条件下搅拌。18h后，将反应物用另外的2-碘代丙烷(0.547ml，5.48mmol)处理，并继续在80℃加热。再48h后，将反应物冷却至室温，并经烧结玻璃过滤以除去固体物。将滤液浓缩成残留物，将残留物用EtOAc稀释，再次在烧结玻璃上过滤并浓缩。将粗产物经快速柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到1-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.37g，36％产率)，为蜡状固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95(s，1H)，7.56(s，1H)，4.53-4.46(m，1H)，1.39-1.37(m，6H)，1.23(s，12H)；MS(ESI)m/z：237.3[M+H]+。
利用与实施例A1类似的方法，将来自实施例A1的4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(0.310g，1.299mmol)、1-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.368g，1.559mmol)、K2CO3(0.485g，3.51mmol)和Pd(PPh3)4(0.075g，0.065mmol)混合，并经快速柱色谱(EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到2-氟-4-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯胺(0.38g，94％产率)，为被EtOAc污染的油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.32-8.30(m，2H)，7.94(s，1H)，7.18-7.17(m，1H)，6.98-6.94(m，1H)，6.84-6.80(m，1H)，6.76-6.75(m，1H)，6.57-6.55(m，1H)，5.15(s，1H)，4.54-4.47(m，1H)，1.43-1.41(m，6H)；MS(ESI)m/z：313.2[M+H]+。
实施例A7：利用与实施例A1类似的方法，将来自实施例A1的4-(2-氯吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(2g，8.4mmol)、1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.7g，16.8mmol)、Na2CO3(1.8g，16.8mmol)和Pd(PPh3)4(0.48g)混合，得到4-(2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(2.1g，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(d，J＝6.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.00(s，1H)，7.21(s，1H)，7.02(dd，J＝12.0，2.8Hz，1H)，6.91-6.79(m，2H)，6.63(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z：299.1[M+H]+。
实施例A8：向实施例A2(1.5g，4.96mmol)在乙酸乙酯(20ml)和水(20.00ml)中的双相混合物中加入NaHCO3(1.3g，15mmol)和氯甲酸异丙烯酯(0.6mL)。将反应在室温搅拌1小时。分离有机层，并用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯，将其用于下一步反应(0.92g，48％产率)。MS(ESI)m/z：387.1[M+H]+。
实施例A9：将来自实施例A1的4-(2-氯-吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(0.597g，2.5mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.728g，3.75mmol)、Cs2CO3(3.10g，9.5mmol)和Pd(PPh3)4(0.289g，0.25mmol)混合在DMF/H2O(20mL)中。将反应混合物脱气，用N2覆盖，并在90℃加热过夜。将完成的反应用H2O(5mL)稀释，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO4)、真空浓缩并经色谱纯化，得到4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯胺(0.56g，83％产率)，作为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.01(s，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.06(s，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(dd，J＝11.6，2.4Hz，1H)，6.89(t，J＝8.8Hz，1H)，6.84(m，J＝8.4Hz，1H)，6.60(m，1H)，5.20(s，2H)；MS(ESI)m/z：271.0[M+H]+。
实施例A10：将氯甲酸甲酯(77.3g，0.82mol)滴加到-10℃的2-氯-4-氟苯酚(100g，0.68mol)和氢氧化钠(32.8g，0.82mol)的水(550mL)溶液中。全部加入后，将沉淀的固体物通过过滤收集，并用水洗涤，得到碳酸2-氯-4-氟苯酯甲酯(110g，79％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.62(dd，J＝8.1，2.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.0，5.4Hz，1H)，7.30(td，J＝8.1，3.0Hz，1H)，3.86(s，3H)；MS(ESI)m/z：205.2[M+H]+。
向碳酸2-氯-4-氟苯酯甲酯(110g，0.54mol)的浓H2SO4(50mL)混悬液中缓慢加入由浓H2SO4(40mL)和发烟HNO3(40.8mL，0.89mol)组成的混合物。将得到的混合物在0℃搅拌30min。将反应混合物倒入到冰水中，并将沉淀的固体物通过过滤收集，用水洗涤，得到碳酸2-氯-4-氟-5-硝基苯酯甲酯(120g，90％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(d，J＝7.2Hz，1H)，8.12(d，J＝10.8Hz，1H)，3.89(s，3H)；MS(ESI)m/z：250.1[M+H]+。
将碳酸2-氯-4-氟-5-硝基苯酯甲酯(120g，0.48mol)与氢氧化钠(22.7g，0.57mol)的水(300mL)溶液混合，将得到的混合物回流4h。通过过滤除去不溶的固体物，并用稀释的HCl酸化滤液。将沉淀的固体物通过过滤收集，并用水洗涤，得到2-氯-4-氟-5-硝基苯酚(90g，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(s，1H)，8.10(d，J＝10.4Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：192.1[M+H]+。
将2-氯-4-氟-5-硝基苯酚(85g，0.45mol)和10％Pd/C(25g，0.023mol)混合在EtOH中，并氢化(50psi)12h。过滤反应混合物。将滤液真空浓缩，并经硅胶色谱纯化，得到3-氨基-4-氟苯酚(40g，70％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.87(s，1H)，6.70(dd，J＝11.2，8.8Hz，1H)，6.14(dd，J＝7.8，2.4Hz，1H)，5.84(m，1H)，4.92(s，2H)；MS(ESI)m/z：128.2[M+H]+。
将4-氯-2-甲硫基-嘧啶(1.4g，8.8mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(2.0g，1.1eq)、Na2CO3(2.8g，3eq)和Pd(PPh3)4(500mg，0.43mmol)混合在由甲苯/EtOH/H2O(4/4/1，20mL)组成的溶剂中。将反应混合物用氩气冲洗，并加热至100℃，过夜。将反应物过滤以除去不溶物，并将滤液真空浓缩。将残留物经硅胶色谱纯化，得到被三苯膦氧化物污染的4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(2.0g，＞100％的收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.49(d，J＝5.1Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.12(s，1H)，7.38(d，J＝5.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.52(s，3H)。
将4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(2.0g粗品，8.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液在室温下分次地用m-CPBA(3.0g，17.4mmol)处理。将反应物搅拌2h，并用饱和的NaS2SO3(3mL)水溶液淬灭。将混合物用饱和的Na2CO3水溶液进行分配，并将有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到摩尔比率1∶0.3的2-甲磺酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶和2-甲烷亚磺酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶的混合物(2.0g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.83(d，J＝5.2Hz，1H)，8.82(d，J＝5.2Hz，0.24H)，8.57(s，1H)，8.57(s，0.24H)，8.21(s，1H)，8.21(s，0.23H)，7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.80(d，J＝5.6Hz，0.25H)，3.48(s，3H)，2.88(s，0.7H)。
将在DMF(10mL)中的上述2-甲磺酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶和2-甲烷亚磺酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶的混合物(1g，4.2mmol)、4-氨基-3-氟-苯酚(1.1g，8.6mmol)和K2CO3(1.2g，8.6mmol)在100℃加热12h。将反应物在H2O和EtOAc(3×50mL)间进行分配。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，真空浓缩并色谱分离得到2-氟-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯胺(402mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.07(s，1H)，7.41(d，J＝5.2Hz，1H)，6.98(t，J＝9.6Hz，1H)，6.53(dd，J＝5.6，2.0Hz，1H)，6.28(d，J＝8.4Hz，1H)，5.25(br s，2H)，3.88(s，3H)。MS(ESI)m/z：286.2[M+H]+。
实施例A11：将4-氟-2-甲基-苯酚(25g，0.2mol)加到氢氧化钠(9.7g，0.24mol)的水(160mL)溶液中，并将得到的溶液冷却到0℃。在0℃滴加氯甲酸甲酯(24.2g，0.26mol)。当反应完全，用饱和的Na2CO3水溶液将pH调至pH 8，然后用乙酸乙酯(3×300mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到碳酸4-氟-2-甲基-苯酯甲酯(30g，82％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.22-7.13(m，2H)，7.05(m，1H)，3.81(s，3H)，2.12(s，3H)。
在0℃向碳酸4-氟-2-甲基-苯酯甲酯(15g，81.5mmol)的浓硫酸(100mL)溶液中分几次加入KNO3粉末(8.3g，82.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后倒入到冰水中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩并经硅胶色谱纯化，得到碳酸4-氟-2-甲基-5-硝基-苯酯甲酯(2.0g，11％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.14(d，J＝6.9，1H)，7.60(d，J＝12.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.25(s，3H)。
向氢氧化钠水溶液(1.2N，20mL，24mmol)中加入4-氟-2-甲基-5-硝基-苯酯甲酯(2.0g，8.7mmol)，然后将得到的混合物回流2小时。将反应物冷却到室温，并在EtOAc和水之间进行分配。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到4-氟-2-甲基-5-硝基-苯酚(1.4g，93％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.33(s，1H)，7.45(d，J＝6.6，1H)，7.32(d，J＝12.3Hz，1H)，2.19(s，3H)。
将4-氟-2-甲基-5-硝基-苯酚(1.4g，8.2mmol)和10％Pd/C(0.3g，20％/w)在MeOH(80mL)中的混合物于H2(30psi)气氛下搅拌2h。经过滤除去Pd/C，并将滤液浓缩，得到5-氨基-4-氟-2-甲基-苯酚(0.68g，62％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.75(s，1H)，6.62(d，J＝12.0Hz，1H)，6.21(d，J＝8.1Hz，1H)，4.69(s，2H)，1.93(s，3H)。
利用与实施例A10类似的方法，将来自实施例A10的2-甲磺酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶和2-甲烷亚磺酰基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶的混合物(1g，4.2mmol)、5-氨基-4-氟-2-甲基苯酚(1.2g，8.5mmol)和K2CO3(1.2g，8.6mmol)混合在DMF(10mL)中，得到2-氟-4-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯胺(420mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.07(s，1H)，7.40(d，J＝5.2Hz，1H)，6.90(d，J＝9.6Hz，1H)，6.47(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02(br s，2H)，3.88(s，3H)，1.88(s，3H)；MS(ESI)m/z：300.2[M+H]+。
实施例B1：根据文献方法，使苯肼和4，4-二甲基-3-氧代戊腈反应，得到3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-胺。参见WO 2006/071940。
实施例B2：将金属钠(13.8g，0.5mol)分批加到冰冷的无水EtOH(700mL)中。Na完全溶解后，滴加3-甲基丁-2-酮(100g，1.16mol)和草酸二乙酯(77ml，0.5mol)的混合物。将反应混合物在冰盐浴中搅拌，并且直到TLC显示反应完全。加入乙酸(38.1ml，0.5mol)，并将混合物在室温搅拌约30min。将反应混合物在冰盐浴中冷却，并用水合肼(29.4g，0.5mol)处理。完全加入后，将混合物升至室温，并搅拌至通过TLC判断反应完全。将反应混合物减压浓缩，并再次溶解于EtOAc中。将EtOAc溶液用NaHCO3、盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。用冰冷的石油醚洗涤得到的固体以得到3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(90g，42％产率，两步)，作为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ12.00(s，1H)，6.57(s，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，3.00(m，1H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：183.3(M+H+)。
将3-氰基苯基硼酸(0.423g，2.88mmol)、Cu(OAc)2(0.498g，2.74mmol)和3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.500g，2.74mmol)在吡啶(4.0ml)中的混合物在80℃加热4.5h。用H2O(30mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。将粗产物经色谱纯化，得到1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.3267g，42％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：284.0[M+H]+。
在22℃向搅拌的1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.3267g，1.15mmol)1∶1∶1THF/EtOH/H2O(18ml)溶液中加入LiOH·H2O(0.242g，5.765mmol)。将反应在室温搅拌4h。减压除去溶剂。将残留物用水(3ml)稀释，并用Et2O(5mL)洗涤。用3M HCl调节pH至～4。用EtOAc(2×30mL)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(0.275g，94％产率)，为白色固体。MS(ESI)m/z：256.0[M+H]+。
实施例B3：将金属钠(13.8g，0.5mol)分次加到冰冷的无水EtOH(700mL)中。Na完全溶解后，滴加3，3-二甲基丁-2-酮(50g，0.5mol)和草酸二乙酯(77ml，0.5mol)的混合物。将反应混合物在冰盐浴中搅拌，并且直到TLC显示反应完全。加入乙酸(38.1ml，0.5mol)，并将混合物在室温搅拌30min。将反应混合物在冰盐浴中搅拌，并用水合肼(29.4g，0.5mol)处理。完全加入后，将混合物升至室温，并且搅拌到通过TLC判断反应完全。将反应混合物减压浓缩，并再次溶解于EtOAc中。将EtOAc溶液用NaHCO3、盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。用冰冷的石油醚洗涤得到的固体，得到3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(49g，50％产率，历经两步)，为白色的固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.65(s，1H)，4.38(q，J＝6.8Hz，2H)，1.39(t，J＝6.8Hz，3H)，1.35(s，1H)；MS(ESI)m/z：197.2[M+H]+。
按照实施例B5的方法，将3-氰基苯基硼酸(5.0g，34mmol，1.00eq)、3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(6.68g，34mmol，1.00eq)、Cu(OAc)2(6.18g，34mmol，1.00eq)、
Figure G2008800085252D00451
MS(10g)和吡啶(34mmol，1.00eq，2.80mL)混合在CH2Cl2(300mL)中，得到5-叔丁基-2-(3-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(3.5g，35％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(m，1H)，7.92(m，1H)，7.83(m，1H)，7.68(m，1H)，7.06(s，1H)，4.20(m，2H)，1.30(s，9H)，1.19(m，3H)；MS(ESI)m/z：298.0[M+H]+。
按照实施例B5的方法，将3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3.5g，11.8mmol，1.00eq)和LiOH·H2O(2.5g，60mmol，5.00eq)混合，得到5-叔丁基-2-(3-氰基-苯基)-2H-吡唑-3-甲酸(2.9g，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(m，1H)，7.89(m，1H)，7.82(m，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(s，1H)，1.30(s，9H)；MS(ESI)m/z：270.2[M+H]+。
实施例B4：将5-溴-2-氟-苄腈(5g，25mmol)、1-(二苯基亚甲基)肼(5g，25mmol)、Pd(OAc)2(0.2g，0.9mmol)、dppf(0.69g，1.25mmol)和Cs2CO3(16g，50mmol)混合在甲苯(500mL)中。将得到的混合物真空脱气，用氮气覆盖，然后加热回流过夜。通过硅胶过滤冷却的反应混合物，并将滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。真空浓缩合并的滤液，得到5-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-2-氟苄腈(6.7g，86％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.12(s，1H)，7.60(m，5H)，7.46(m，2H)，7.35(m，6H)。
向5-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-2-氟苄腈(3.5g，11mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入4-甲基-3-氧代戊腈(1.22g，11mmol)和浓HCl(5mL，60mmol)。将得到的混合物加热回流过夜。减压浓缩反应混合物，将残留物倒入到水中并用EtOAc(4×100mL)洗涤。用碳酸钠溶液中和水层至pH 8，并用EtOAc(3×100mL)萃取得到的混悬液。将合并的有机层真空浓缩并经硅胶色谱纯化，得到5-(5-氨基-3-异丙基-1H-吡唑-1-基)-2-氟苄腈(2.3g，86％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(m，1H)，7.94(m，1H)，7.57(t，J＝6.6Hz，1H)，5.57(s，2H)，5.44(s，1H)，2.74(m，1H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：245.2[M+H]+。
实施例B5：将4-氰基苯基硼酸(5.0g，34mmol，1.00eq)、来自实施例B3的3-叔丁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(6.68g，34mmol)、Cu(OAc)2(6.18g，34mmol)、
Figure G2008800085252D00461
MS(10g)和吡啶(2.80mL，34mmol)混合在CH2Cl2(300mL)中，并在室温、与空气接触的条件下搅拌48h。经过滤除去固体，并依次用H2O、1M HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机物干燥(MgSO4)、真空浓缩并经硅胶色谱纯化，得到3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.0g，40％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98-7.95(m，2H)，7.72-7.70(m，2H)，7.06(s，1H)，4.20(m，2H)，1.30(s，9H)，1.19(m，3H)；MS(ESI)m/z：298.0[M+H]+。
将3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.0g，13.5mmol)的THF/EtOH/H2O混合溶剂(100mL，1∶1∶1)的溶液用LiOH·H2O(2.85g，68.4mmol)处理，并将得到的混合物在室温搅拌3h。用1M HCl水溶液稀释反应混合物至pH 3，然后用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(3.3g，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95-7.92(m，2H)，7.69-7.67(m，2H)，7.03(s，1H)，1.30(s，9H)；MS(ESI)m/z：270.16[M+H]+。
实施例B6：在0℃向间氨基苯甲酸(200g，1.46mmol)的浓HCl(200mL)溶液中加入NaNO2(102g，1.46mmol)的水溶液(250mL)，并将反应混合物搅拌1h。然后在0℃加入SnCl2·2H2O(662g，2.92mmol)的浓HCl(2L)溶液。将反应溶液在室温再搅拌2h。过滤沉淀物，并用EtOH和乙醚洗涤，得到3-肼基苯甲酸盐酸盐，为白色固体，其未经进一步纯化即用于下一反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.8(s，3H)，8.46(s，1H)，7.53(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)。
将3-肼基苯甲酸盐酸盐(200g，1.06mol)和4，4-二甲基-3-氧代戊腈(146g，1.167mol)在EtOH(2L)中的混合物加热回流过夜。将反应溶液减压蒸发。残留物经柱色谱纯化，得到白色固体状的3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯甲酸乙酯(116g，40％产率)以及3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯甲酸(93g，36％产率)。3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯甲酸和乙酯：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.57(t，J＝8.0Hz，1H)，5.40(s，1H)，5.26(s，2H)，4.33(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(s，9H)；MS(ESI)m/z：288.0[M+H]+。
实施例B7：利用与实施例B16类似的方法，4-(3-叔丁基-5-氨基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸乙酯(3.67mmol)可从4-肼基苯甲酸乙酯和新戊酰基乙腈制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ799(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，5.43(s，1H)，5.38(br s，2H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20(s，9H)；MS(ESI)m/z：288.3[M+H]+。
实施例B8：将丙酸乙酯(50g，0.49mol)和乙腈(30mL，0.59mol)在THF(50mL)中的混合物滴加到NaH(29.4g，0.74mol)在THF(800mL)的混合物中。完全加入后，将得到的混合物加热回流10h。真空浓缩反应物，用水稀释并用EtOAc(3×400mL)进行分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到3-氧代-戊腈(39g，82％产率)。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)：δ3.99(s，2H)，2.50(q，J＝7.2Hz，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
向3-溴-苄腈(25g，138mmol)的甲苯(200mL)混悬液中加入1-(二苯基亚甲基)肼(30g，153mmol)、Pd(OAc)2(1g，4.46mmol)、dppf(3.5g，6.3mmol)和CsCO3(80g，245mmol)。将混合物排空空气，返充N2，然后加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，并经硅胶过滤。用EtOAc(200mL)洗涤滤饼，并将合并的滤液浓缩，得到3-(2-(二苯基亚甲基)肼基)苄腈(40g，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，7.54-7.59(m，5H)，7.42-7.43(m，2H)，7.12-7.37(m，6H)，7.12(d，J＝6.4Hz，1H)。
将浓HCl(8mL，96mmol)加到3-(2-(二苯基亚甲基)肼基)苄腈(5.0g，16.8mmol)和3-氧代-戊腈(2.5g，25.2mmol)的乙醇(80mL)溶液中。在N2气氛下将得到的混合物加热回流10h。真空除去溶剂，并将残留物混悬于水中。用饱和的NaHCO3溶液调节碱度至pH 8，并用EtOAc萃取混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并经硅胶色谱纯化，得到3-(5-氨基-3-乙基-1H-吡唑-1-基)苄腈(2g，56％产率)。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)：δ7.98(s，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，5.45(s，2H)，5.37(s，1H)，2.42(q，J＝7.6Hz，2H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：213.2[M+H]+。
实施例B9：将2-叔丁基-4-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(2.71g，11.85mmol)和苯基硼酸(2.88g，23.7mmol)溶解于饱和的碳酸氢钠∶甲苯∶乙醇(1∶2∶1)(20mL)的混合物中，并向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(300mg)。在75℃和Ar气氛下将反应物搅拌过夜。用乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)稀释后，将混合物经硅藻土过滤，并分离有机相。将有机相用5％柠檬酸(75mL)和盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压蒸发，得到半固体/油状物。经色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化所述固体，得到澄清的浓稠油状物，将该油状物固化成白色固体，该白色固体被鉴定为2-叔丁基-4-苯基嘧啶-5-甲酸甲酯(2.58g，81％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.39(s，9H)，3.70(s，3H)，7.49-7.52(m，3H)，7.61-7.63(m，2H)，9.04(s，1H)；MS(ESI)m/z：271.3[M+H]+。
将2-叔丁基-4-苯基嘧啶-5-甲酸甲酯(2.58g，9.54mmol)和氢氧化锂水合物(1.20g，28.6mmol)放入到甲醇∶二氧六环∶水(15mL)的1∶1∶1混合物中。将溶液在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯(70mL)稀释上述混合物，并用5％柠檬酸(100mL)洗涤。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到白色固体，其被鉴定为2-叔丁基-4-苯基嘧啶-5-甲酸(2.31g，94％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.38(s，9H)，7.48-7.50(m，3H)，7.64-7.67(m，2H)，9.01(s，1H)，12.75(s，1H)；MS(ESI)m/z：257.3[M+H]+。
实施例B10：将5-氨基-2-甲基-苄腈(3g，22.7mmol)的浓HCl(60mL)混悬液冷却至0℃，并以反应物温度上升不高于5°的速率用亚硝酸钠(1.6g，22.7mmol)的水(10mL)溶液处理。持续搅拌30min。还以反应物温度上升不高于5°的速率向上述的混合物中滴加SnCl2(10.2g，45.4mmol)的浓HCl(10mL)溶液。加入后，将得到的混合物在0℃搅拌1h，并于室温再搅拌1h。经过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥，得到5-肼基-2-甲基苄腈盐酸盐(3.6g，87％产率)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
将5-肼基-2-甲基苄腈的盐酸盐(3.6g，19.7mmol)、4-甲基-3-氧代-戊腈(2.6g，23.6mmol)和浓HCl(5mL，60mmol)的EtOH(50mL)溶液在80℃、N2气氛下加热8h。真空除去溶剂，并将粗固体用乙酸乙酯洗涤。将上述固体混悬于H2O中，并将该混合物用饱和的NaHCO3溶液中和，用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到5-(5-氨基-3-异丙基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基苄腈(3.4g，72％产率)。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)：δ7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.8Hz，1H)，5.44(br s，2H)，5.38(s，1H)，2.75(m，1H)，2.49(s，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：241.2[M+H]+。
实施例B11：将来自实施例B8的3-(2-(二苯基亚甲基)肼基)苄腈(20g，67mmol)的EtOH(500mL)混悬液用浓HCl(5.5mL，66mmol)和4-甲基-3-氧代-戊腈(11g，0.1mol)处理。将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物减压浓缩，溶解于水(300mL)中，并用EtOAc(3×300mL)洗涤。将水层用NaHCO3溶液中和至pH＝8，并用EtOAc(2×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发，得到3-(5-氨基-3-异丙基-1H-吡唑-1-基)苄腈(8.2g，54％产率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(s，1H)，7.92(m，1H)，7.69(d，J＝6.4Hz 1H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，5.44(s，2H)，5.38(s，1H)，2.74(m，1H)，1.16(d，J＝7.6Hz，6H)；MS(ESI)m/z：227.2[M+H]+。
实施例B12：将苯甲酰基乙酸酯(2.88g，15.0mmol)和原甲酸三乙酯(4.51g，30.45mmol)搅拌到乙酸酐(10mL)中，并升至130℃，反应3h。将反应物真空浓缩，并与甲苯(2×10mL)共沸，得到(Z)-2-苯甲酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯。
将21％乙醇钠的乙醇溶液(4.86g，14.98mmol)加到乙脒盐酸盐(2.047g，14.98mmol)的乙醇(20mL)溶液中，并将反应物在室温搅拌15min。将粗(z)-2-苯甲酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(3.72g，14.98mmol)的乙醇(20mL)溶液加到反应物中。在室温搅拌过夜后，将反应物升温，回流1h，冷却至室温，并真空浓缩。残留物用水(50mL)稀释，并用乙酸(pH～＝3)酸化，伴随有沉淀物的形成。将混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到半固体状的泥状物。将泥状物用乙醚(40mL)研磨，过滤以除去固体，并将乙醚相真空浓缩，得到2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯(～70％纯度)。MS(ESI)m/z：243.0[M+H]+。
将粗的2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酸乙酯(2.46g，7.11mmol)和氢氧化锂水合物(1.193mg，28.4mmol)的乙醇∶水∶二氧六环(1∶1∶1，24mL)溶液在室温搅拌过夜。将混合物用水(40mL)、1N NaOH(5mL)和乙醚(40mL)洗涤。水相用6N HCl(pH～＝3)酸化，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到2-甲基-4-苯基嘧啶-5-甲酸(1.47g，97％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.69(s，3H)，7.44-7.50(m，3H)，7.60(d，2H)，8.97(s，1H)，13.49(s，1H)；MS(ESI)m/z：215.0[M+H]+。
实施例B13：向4-肼基苯甲酸(10g，65.8mmol)的EtOH(200mL)溶液中加入浓HCl(12M，54.8mL，658mmol)和来自实施例B8的3-氧代-戊腈(12.7g，0.13mol)。将得到的混合物加热回流过夜。真空浓缩反应混合物，并将残留物溶解于水中，用EtOAc(4×200mL)洗涤。将水层用饱和的NaHCO3水溶液进行碱化(pH 8)，并用EtOAc(2×200mL)萃取。有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到4-(5-氨基-3-乙基-吡唑-1-基)-苯甲酸乙酯(9.0g，53％产率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.98(d，J＝7.2Hz，2H)，7.73(d，J＝7.2Hz，2H)，5.42(s，2H)，5.36(s，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，2.41(q，J＝7.6Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：260.1[M+H]+。
实施例B14：将3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(3.00g，15.61mmol)和原甲酸三乙酯(3.89mL)的乙酸酐(4.42mL)溶液升至120℃，保持4h，并真空浓缩，得到(E)-2-苯甲酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(3.40g，88％产率)。MS(ESI)m/z：217.0[M+H]+。
在0℃将水合肼(823mg，16.4mmol)的乙醇(5mL)溶液滴加到(E)-2-苯甲酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(3.40g，13.7mmol)的乙醇(20mL)溶液中。将混合物升至室温，搅拌24h，然后真空浓缩，得到3个组分的混合物。把混合物溶解于乙酸乙酯(30mL)中，用5％柠檬酸(25mL)、饱和的碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，并经柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色固体(1.37g)。LC和LCMS显示为甲酯和乙酯的1∶1混合物。MS(ESI)m/z：203.0和217.0[M+H]+。
在0℃将1N六甲基二硅基氨基锂(5.09mL，5.09mmol)加到酯混合物(1.00g，～4.62mmol)的THF(5mL)溶液中。0.5h后，加入异丙基碘(2.358g，13.87mmol)，并将反应缓慢升至室温。3h后，将反应物升温至回流并搅拌过夜。加入异丙基碘(1.5mL)和碳酸铯(1g)，并且升温持续过夜。将反应物用另外的异丙基碘(1.5mL)处理并在80℃搅拌过夜。将反应物用另外的异丙基碘(1.5mL)处理并在80℃搅拌过夜。将反应物用另外的异丙基碘(1.5mL)处理并在80℃搅拌过夜。冷却反应物至室温并过滤除去不溶物。将滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用5％柠檬酸(40mL)、饱和的碳酸氢钠(40mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩并经柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和1-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，作为油状的甲酯和乙酯的混合物(470mg)。MS(ESI)m/z：259.0和245.0[M+H]+。
将上述酯(470mg，～1.819mmol)和氢氧化锂(305mg，7.28mmol)的乙醇∶水∶二氧六环(1∶1∶1，6mL)溶液升至40℃并搅拌过夜。冷却反应物至室温，并用水(30mL)和乙醚(20mL)稀释。除去乙醚，并将水相用6N HCl(pH～＝2，湿的石蕊)进行酸化，并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到白色的固体，1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(主要异构体)和1-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(381mg，91％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6，主要异构体)：δ1.50(d，6H)，3.38(s，3H)，4.61(hp，1H)，7.39-7.45(m，3H)，7.77-7.79(m，2H)，8.38(s，1H)，12.21(s，1H)；MS(ESI)m/z：231.0[M+H]+。
利用通用方法C，将1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸和1-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(381mg，1.655mmol)、三乙胺(193mg，1.903mmol)、2，2，2-三氯乙醇(494mg，3.31mmol)和DPPA(524mg，1.903mmol)混合，并经柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(较快的洗脱物，340mg)，为浓稠油状物，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.51(d，6H)，4.55(hp，1H)，4.95(s，2H)，7.35-7.46(m，3H)，7.75-7.77(m，2H)，7.95(s，1H)，9.35(s，1H)；MS(ESI)m/z：378.0[M+H]+和1-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-4-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(较慢的洗脱物，79mg)，为泡末状物，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.40(d，6H)，4.42(hp，1H)，4.88(s，2H)，7.43-7.60(m，6H)，9.15(s，1H)；MS(ESI)m/z：378.0[M+H]+。
实施例B15：对于1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯的制备参见实施例B14。
实施例B16：将来自实施例B14(1.051g，4.86mmol)的3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.051g，4.86mmol)、碳酸钾粉末(5.37g，38.9mmol)和碘乙烷(2.274g，14.58mmol)在乙腈(20mL)中的浆状物升温，回流5h，然后冷却至室温。将反应物过滤，用乙腈(2×20mL)洗涤固体。将滤液真空浓缩并在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)之间进行分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到油状物。LC、LCMS和NMR与乙基异构体的2∶1混合物一致(1.066g，90％产率)。MS(ESI)m/z：245.0[M+H]+。
利用与实施例B14类似的方法，将异构体酯的2∶1混合物(1.066g，4.36mmol)和氢氧化锂(732mg，17.45mmol)合并，得到为乙基异构体的2∶1混合物的羧酸，为浓稠油状物。LC和LCMS与指定的结构一致。MS(ESI)m/z：217.0[M+H]+。
利用通用方法C，将异构体酸的混合物(877mg，4.06mmol)、三乙胺(472mg，4.66mmol)、2，2，2-三氯乙醇(1.515g，10.14mmol)和DPPA(1.284g，4.66mmol)混合，经色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到1-乙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(较快的洗脱物，261mg，＞99％纯度)，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.53(t，3H)，4.26(q，2H)，5.01(s，2H)，7.40-7.52(m，3H)，7.81-7.83(m，2H)，7.99(s，1H)，9.43(s，1H)；MS(ESI)m/z：364.0[M+H]+和1-乙基-5-苯基-1H-吡唑-4-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(较慢的洗脱物，261mg，＞99％纯度)，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.37(t，3H)，4.13(q，2H)，4.94(s，2H)，7.52-7.64(m，6H)，9.24(s，1H)；MS(ESI)m/z：364.0[M+H]+。
实施例B17：对于1-乙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯的制备参见实施例B16。
实施例B18：将3-氟苯基硼酸(0.5g，3.57mmol)、Cu(OAc)2(1.0g，5.36mmol)和来自实施例B2的3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.71g，3.93mmol)的混合物在吡啶(15ml)中于室温搅拌36h。将反应物用水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将合并的有机层洗涤，干燥，真空浓缩并经色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(3-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯，为无色的油状物(0.42g，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6.)：δ7.50(m，1H)，7.40(m，1H)，7.31(m，2H)，6.98(s，1H)，4.20(q，J＝6Hz，2H)，3.00(m，1H)，1.25(d，J＝6Hz，6H)，1.18(d，J＝6Hz，3H)；m/z：277.0[M+H]+。
将1-(3-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.50g，1.8mmol)和氢氧化锂一水合物(0.37g，8.8mmol)的混合物在(THF∶乙醇∶水-2∶1∶1，20ml)中搅拌1h。蒸发除去反应混合物中的挥发物，并将残留物用水(50mL)稀释。在搅拌下用HCl酸化溶液至pH～2。将固体过滤，用水洗涤并干燥，得到1-(3-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸，为白色晶状固体(0.35g，78％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.50(m，1H)，7.37(dd，J＝10.2，2.4Hz，1H)，7.31-7.25(m，2H)，6.92(s，1H)，2.96(m，1H)，1.24(d，J＝7Hz，6H)；m/z：249[M+H]+。
实施例B19：在0℃向填加有KOtBu(4g，36mmol)和乙醚(100mL，干燥的)的烧瓶中滴加2-氟苄腈(2.1g，17.5mmol)和MeCN(0.738g，18mmol)的混合物。加入后，将混合物在室温搅拌2天。加入水，用乙醚(3×100mL)萃取反应物。将有机层混合，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到黄色油状物，将其溶解于CH2Cl2中，用3M HCl酸化溶液。在室温将溶液搅拌2小时后，将溶液用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将有机层混合，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到3-(2-氟-苯基)-3-氧代-丙腈(2g，70％产率)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.99-7.92(m，1H)，7.70-7.58(m，1H)，7.35-7.14(m，2H)，4.09(m，2H)。
向3-(2-氟苯基)-3-氧代丙腈(0.501g，3.07mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入甲基肼(0.141g，3.07mmol)和浓HCl(2滴)，并将混合物在80℃搅拌16h。除去溶剂；加入饱和的NaHCO3溶液(35mL)，并用EtOAc(2×30mL)萃取产物。将合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱(甲醇/DCM)纯化，得到3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺，为浓稠的残留物(0.3g，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83(t，J＝7.2Hz，1H)，7.19-7.13(m，3H)，5.75(d，J＝4.4Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.56(s，3H)；MS(ESI)m/z：192.1[M+H]+。
实施例1：利用通用方法B，将实施例B1(0.0898g，0.30mmol)、THF(1.0mL)、实施例A1(0.0853g，0.30mmol)和1-甲基吡咯烷(0.00312mL)混合，并将得到的产物经柱色谱纯化，得到1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.125g，79％产率)，为白色泡末状物质。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.10(d，J＝1.6Hz，1H)，8.89(s，1H)，8.60-8.57(m，2H)，8.28-8.23(m，2H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56-7.49(m，3H)，7.44-7.38(m，2H)，7.17-7.11(m，2H)，6.39(s，1H)，3.92(s，3H)，2.31(s，3H)，1.26(s，9H)；MS(ESI)m/z：526.2[M+H]+。
实施例2：利用通用方法C，将实施例B2(0.060g，0.24mmol)和实施例A1(0.200g，0.71mmol)混合，并将得到的产物经柱色谱纯化，得到1-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.077g，61％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.06(d，J＝1.6Hz，1H)，8.95(s，1H)，8.55-8.54(m，2H)，8.22(s，1H)，8.18(t，J＝9.2Hz，1H)，8.03(t，J＝1.2Hz，1H)，7.91-7.86(m，2H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.39(dd，J＝11.2，2.4Hz，1H)，7.12-7.07(m，2H)，6.38(s，1H)，3.90(s，3H)，2.89(m，1H)，2.29(s，3H)，1.22(d，J＝6.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z：537.3[M+H]+。
实施例3：利用通用方法C，将实施例B3(100mg，0.370mmol)、三乙胺(43mg，0.426mmol)、实施例A9(100mg，0.370mmol)和DPPA(117mg，0.426mmol)混合，并经色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到残留物，将其用4N HCl/二氧六环(0.4mL)处理并搅拌5min。经过滤收集固体，并将其鉴定为1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲盐酸盐(13mg，6％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.27(s，9H)，6.42(s，1H)，7.00-7.12(m，2H)，7.38(d，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.73(t，2H)，7.86-7.91(m，2H)，8.03(s，1H)，8.17(t，1H)，8.50-8.53(m，2H)，9.01(s，1H)，9.10(s，1H)；MS(ESI)m/z：537.3[M+H]+。
实施例4：利用通用方法C，将实施例B3(152mg，0.563mmol)、三乙胺(66mg，0.648mmol)、实施例A1(150mg，0.563mmol)和DPPA(178mg，0.648mmol)混合，并经柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到白色泡末状物质。将该泡末状物质溶解于乙腈(4mL)中，并用4N HCl/二氧六环(0.3mL)处理，真空浓缩并冻干，得到1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲盐酸盐(129mg，41％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.27(s，9H)，3.92(s，3H)，6.41(s，1H)，7.12-7.14(m，2H)，7.42-7.45(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.70-7.74(m，2H)，7.84-7.92(m，2H)，8.04(s，1H)，8.15-8.20(m，1H)，8.49(s，1H)，8.52-8.53(m，1H)，8.81(s，1H)，9.27(s，1H)，9.31(s，1H)；MS(ESI)m/z：551.2[M+H]+。
实施例5：将实施例B4(249mg，1.02mmol)的THF(2mL)溶液冷却至-78℃，并用双(三甲基硅基)氨基锂(1.0M的THF溶液)(2.12mL，2.12mmol)处理。将得到的溶液在-78℃搅拌20min。快速加入氯甲酸异丙烯酯(0.12mL，1.11mmol)，并将反应物在-78℃搅拌10min，通过加入2M HCl水溶液(1.2mL，2.4mmol)来淬灭。将混合物升温至室温，并在EtOAc和水之间进行分配。将有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(341mg，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.89(br s，1H)，8.04(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，7.88(ddd，J＝9.2，4.8，2.8Hz，1)，7.68(t，J＝9.2Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.70(br s，1H)，4.62(br s，1H)，2.88(m，1H)，1.81(br s，3H)，1.21(d，J＝7.2Hz，6H)；MS(ESI)m/z：329.0[M+H]+。
将1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(95mg，0.29mmol)、实施例A1(80mg，0.28mmol)和N-甲基吡咯烷(2.5mg，0.029mmol)混合在THF(2mL)中，并在具塞烧瓶中加热至55℃，保持60h。将反应混合物经硅胶色谱和重结晶(丙酮-乙腈)纯化，得到1-(1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(49mg，30％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.93(s，1H)，8.89(s，1H)，8.36(d，J＝5.7Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.16(dd，J＝5.8，2.8Hz，1H)，8.09(t，J＝9.1Hz，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.71(t，J＝9.0Hz，1H)，7.26-7.21(m，2H)，6.99(m，1H)，6.65(dd，J＝5.7，2.6Hz，1H)，6.37(s，1H)，3.84(s，3H)，2.88(m，1H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：555.0[M+H]+。
实施例6：利用通用方法C，将实施例B5(0.100g，0.371mmol)、TEA(0.259mL，1.857mmol)、DPPA(0.10mL，0.464mmol)和实施例A1(0.211g，0.743mmol)混合，并经色谱纯化，得到1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.116g，57％产率)，为白色泡末状物质。通过与MsOH(1.0eq)反应，将其转化为相应的甲磺酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.10(s，1H)，9.01(s，1H)，8.60-8.57(m，2H)，8.27(s，1H)，8.18(t，J＝9.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝11.6，2.8Hz，2H)，7.16-7.10(m，2H)，6.44(s，1H)，3.92(s，3H)，2.32(s，3H)，1.28(s，9H)；MS(ESI)m/z：551.2[M+H]+。
实施例7：利用通用方法A，将实施例B6(1.50g，5.22mmol)转化成为3-(3-叔丁基-5-((2，2，2-三氯乙氧基)羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(2.79g，116％产率)，为浓稠油状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.26(s，9H)，1.32(t，3H)，4.32(q，2H)，4.82(s，2H)，6.32(s，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.89-7.92(m，1H)，8.01(s，1H)，10.10(s，1H)；MS(ESI)m/z：464.0[M+H]+。
利用通用方法A，将实施例A1(300mg，1.055mmol)、二异丙基乙胺碱(682mg，5.28mmol)和3-(3-叔丁基-5-((2，2，2-三氯乙氧基)羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(488mg，1.055mmol)混合，并经柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到3-(3-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(250mg，39％产率)，为白色泡末状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.27(s，9H)，1.31(t，3H)，3.84(s，3H)，4.31(q，2H)，6.40(s，1H)，6.65(m，1H)，6.97-7.00(m，1H)，7.21(s，1H)，7.24(s，1H)，6.68(t，1H)，7.81-7.84(m，1H)，7.95-8.12(m，4H)，8.24(s，1H)，8.35(d，1H)，8.86(s，1H)，8.93(s，1H)；MS(ESI)m/z：598.2[M+H]+。
将3-(3-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(192mg，0.321mmol)置于四氢呋喃(5mL)中，并冷却至～0C。向上述溶液中加入1M LiAlH4/THF(0.321mL，0.321mmol)。1h后，在～0C将反应小心地用水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(20mL)稀释。有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到泡沫状物。LC分析显示原料。将该泡沫状物溶解在THF(5mL)中，并冷却至0℃。将其用1M LiAlH4/THF(321μL)处理，并在0℃搅拌1小时。然后将反应用水(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(20mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到1-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(146mg，82％产率)，为泡末状物。将该泡末状物溶解于乙醇(4mL)中，用对甲苯磺酸(50mg，0.263mmol)处理，真空浓缩，用乙醚(10mL)研磨并过滤，得到固体状物，其被鉴定为1-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲对甲苯磺酸(133mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.26(s，9H)，2.27(s，3H)，3.90(s，3H)，4.58(s，2H)，6.38(s，1H)，7.07-7.10(m，4H)，7.35-7.39(m，3H)，7.44-7.48(m，4H)，7.55(br s，1H)，8.20-8.25(m，2H)，8.53-8.55(m，2H)，8.87(s，1H)，9.07(s，1H)，OH和SO3H缺失；MS(ESI)m/z：556.3[M+H]+。
实施例8：利用通用方法D，将实施例B7(0.31g，1.079mmol)转化成为4-(3-叔丁基-5-((丙-1-烯-2-基氧基)羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(0.35g，87％产率)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，6.38(s，1H)，4.62(brs，2H)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H)，1.96(brs，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.33(s，9H)；MS(ESI)m/z：372.3[M+H]+。
向4-(3-叔丁基-5-((丙-1-烯-2-基氧基)羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(0.201g，0.541mmol)的THF(2ml)溶液中加入实施例A1(0.154g，0.541mmol)和催化量的1-甲基吡咯烷，并将混合物在60℃搅拌2h。除去溶剂，并将粗产物经柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-(3-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(0.176g，54％产率)，作为无色泡末状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，8.93(s，1H)，8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.10-8.07(m，3H)，7.95(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25-7.71(m，2H)，6.98(dt，J＝9.2Hz，1.2Hz，1H)，6.66(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.33(q，J＝6.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.32(t，J＝6.8Hz，3H)，1.27(s，9H)；MS(ESI)m/z：598.2[M+H]+。
在0℃向4-(3-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(0.175g，0.293mmol)的THF(2ml)溶液中加入1M LiAlH4/THF(0.9ml，0.878mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。小心地加入饱和Na2SO4溶液来淬灭反应混合物，并将得到的溶液在室温搅拌6h。将淬灭的混合物经硅藻土层过滤，用EtOAc(2×3mL)洗涤，并将合并的滤液真空浓缩，经柱色谱(甲醇/CH2Cl2)纯化，得到1-(3-叔丁基-1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.086，53％产率)，为白色固体。将其转化成为相应的甲苯磺酸盐。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，8.85(s，1H)，8.52-8.49(m，2H)，8.24(t，J＝5.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.54(s，1H)，7.48-7.43(m，6H)，7.35(dd，J＝11.6Hz，2.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，3H)，7.01(brs，1H)，6.38(s，1H)，4.56(s，2H)，3.89(s，3H)，2.27(s，3H)，1.26(s，9H)；MS(ESI)m/z：556.3[M+H]+。
实施例9：利用通用方法D，将实施例B8(0.250g，1.18mmol)转化成为1-(3-氰基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯，并通过重结晶(己烷)纯化，分离得到无色的半固体(0.350g，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.87(brs，1H)，7.9-7.65(m，4H)，6.26(s，1H)，4.61(m，2H)，2.53(q，J＝6Hz，2H)，1.76(s，3H)，1.14(t，J＝6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：297.0[M+H]+。
在N-甲基吡咯烷(0.013g，0.155mmol)存在下，使1-(3-氰基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.300g，0.774mmol)与实施例A1(0.220g，0.774mmol)在二氧六环(5mL)中、于70℃反应14小时。完全除去溶剂，并将残留物重结晶(乙腈)，得到1-(1-(3-氰基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.303g，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，8.88(m，2H)，8.48(d，J＝9Hz，1H)，8.31(d，J＝5.5Hz，1H)，8.2(s，1H)，8.04(t，J＝9Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.91(s，1H)，7.84(m，1H)，7.69(t，J＝8Hz，1H)，7.19(dd，J＝12.0，2.6Hz，1H)，7.17(d，J＝2.60Hz，1H)，6.95(brd，J＝9Hz，1H)，6.61(d，J＝5.5，2.5Hz，1H)，6.32(s，1H)，3.80(s，3H)，2.52(q，J＝6Hz，2H)，1.15(d，J＝6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：523.0[M+H]+。
实施例10：利用通用方法C，在DPPA(57μL，0.23mmol)和(36μL，0.23mmol)存在下，将实施例B9(60mg，0.23mmol)和实施例A1(67mg，0.23mmol)混合，并将得到的产物经柱色谱纯化(EtOAc/己烷)，得到1-(2-叔丁基-4-(吡啶-3-基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(8-甲基-2-(甲基氨基)-7-氧代-7，8-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(68mg，54％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，主要异构体)：δ9.05(s，1H)，9.02(brs，1H)，8.58(s，1H)，8.34(d，J＝5.6Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.15(t，J＝9.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.74(m，2H)，7.53(m，3H)，7.22(dd，J＝2.4，和11.6Hz，1H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.65(dd，J＝2.4，和5.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.36(s，9H)；MS(ESI)m/z：538.3[M+H]+。
实施例11：在0℃向实施例B10(0.15g，0.624mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入吡啶(0.102ml，1.248mmol)和氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.103ml，0.749mmol)。在室温搅拌2h后，加入2M HCl，分离有机层，并将水层用CH2Cl2(1×20mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到白色泡末状物。
将实施例A1(0.177g，0.624mmol)、DIPEA(0.081g，0.624mmol)和DMSO(2mL)加到上述泡末状物中，并将混合物加热至65℃，反应5h。加入水(40mL)，并将产物用EtOAc(2×35ml)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗产物，将其经柱色谱(EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到1-(1-(3-氰基-4-甲基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(71mg，20％产率，2步)，作为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.96(s，1H)，8.88(s，1H)，8.38(d，J＝6.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.12(t，J＝9.2Hz，1H)，7.97(s，2H)，7.80-7.77(m，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝6.0Hz，2.0Hz，1H)，6.38(s，1H)，3.86(s，3H)，2.93-2.86(m，1H)，2.55(s，3H)，1.24(d，J＝6.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z：551.0[M+H]+。
实施例12：将根据通用方法D由实施例B11制备的1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(63mg，0.20mmol)、实施例A2(57mg，0.19mmol)和N-甲基吡咯烷(1.627mg，0.019mmol)混合在THF(0.4mL)中，并加热至55℃过夜。将反应混合物通过色谱法纯化得到1-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(58mg，55％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ8.96(s，2H)，8.36(d，J＝5.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.06(s，1H)，8.00-7.88(m，4H)，7.76(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(d，J＝1.9Hz，1H)，6.97(d，J＝9.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，6.40(s，1H)，3.87(s，3H)，2.91(m，1H)，2.07(s，3H)，1.25(d，J＝7.1Hz，6H)；MS(ESI)m/z：551.2(M+H+)。
实施例13：将按照通用方法D由实施例B11制备的1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸丙-1-烯-2-基酯(73mg，0.235mmol)、实施例A3(68mg，0.225mmol)和N-甲基吡咯烷(1.9mg，0.022mmol)的溶液混合在THF(0.6mL)中，并加热至55℃，过夜。将反应混合物经色谱纯化，得到1-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(77mg，62％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.99(s，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.05(m，1H)，7.99(s，1H)，7.94-7.87(m，3H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(m，1H)，6.74(dd，J＝5.8，2.2Hz，1H)，6.40(s，1H)，3.85(s，3H)，2.90(m，1H)，1.23(d，J＝7.0Hz，6H)；MS(ESI)m/z：555.2[M+H]+。
实施例14：按照通用方法C，将实施例B12(75mg，0.352mmol)、三乙胺(41mg，0.405mmol)、实施例A1(100mg，0.352mmol)和DPPA(111mg，0.405mmol)混合，并经柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-甲基-4-苯基嘧啶-5-基)脲(41mg，23％产率)，为白色泡末状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.62(s，3H)，3.86(s，3H)，6.65(s，1H)，6.99(d，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.50-7.53(m，3H)，7.66-7.69(m，2H)，7.94(s，1H)，8.13-8.18(m，1H)，8.23(s，1H)，8.30-8.35(m，1H)，8.55(br s，1H)，9.03-9.05(m，2H)；MS(ESI)m/z：496.0[M+H]+。
实施例15：在0℃向实施例B8(0.300g，1.413mmol)和Troc-Cl(0.233ml，1.696mmol)的EtOAc(7ml)溶液中加入3M NaOH(0.707ml，2.120mmol)。将反应物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌2h。用饱和的NaHCO3(2-3ml)和更多的Troc-Cl(0.1ml)处理反应，并在室温搅拌。90min后，分离双相反应的各层，并将有机层用H2O(2x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，并经快速柱色谱(EtOAc/己烷)纯化，得到1-(3-氰基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.47g，86％产率)，为无色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.18(brs，1H)，7.92(s，1H)，7.85-7.82(m，2H)，7.70-7.66(m，1H)，6.29(s，1H)，4.86(s，2H)，2.61-2.56(m，2H)，1.21-1.18(m，3H)；MS(ESI)m/z：387.0[M+H]+，389.0[M+2+H]+。
将1-(3-氰基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.156g，0.402mmol)、实施例A4和iPr2NEt(0.154ml，0.885mmol)混合在DMSO(4ml)中，并在70℃加热条件下搅拌。18h后，将完成的反应冷却至室温，用盐水稀释并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，真空浓缩并经反相色谱纯化，接着冻干，得到1-(1-(3-氰基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(60mg，27％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.03(s，1H)，8.96(s，1H)，8.51(brs，2H)，8.18-8.13(m，2H)，8.04(brs，1H)，7.92-7.87(m，2H)，7.87-7.74(m 1H)，7.52(brs，1H)，7.37-7.36(m，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.96(brs，1H)，6.37(s，1H)，4.13-4.09(m，2H)，2.61-2.55(m，2H)，1.83-1.77(m，2H)，1.24-1.18(m，3H)，0.84-0.81(m，3H)；MS(ESI)m/z：551.2[M+H]+。
实施例16：将利用通用方法D由实施例B11制备的丙-1-烯-2-基1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基(90mg，0.290mmol)、实施例A5(78mg，0.273mmol)和N-甲基吡咯烷(2.3mg，0.027mmol)的溶液混合在THF(0.6mL)中，并加热至55℃，反应40h。将反应混合物经色谱纯化，并将得到的固体重结晶(丙酮-己烷)，得到1-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(93mg，63％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.40(s，1H)，8.71(s，1H)，8.40(d，J＝5.6Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.08(t，J＝1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝0.5Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.92(dt，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝13.3，2.4Hz，1H)，7.34(t，J＝9.1Hz，1H)，7.26(d，J＝2.6Hz，1H)，7.24(m，1H)，6.66(dd，J＝5.8，2.6Hz，1H)，6.43(s，1H)，3.90(s，3H)，2.96(m，1H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)；MS(ESI)m/z：537.3[M+H]+。
实施例17：将来自实施例15的1-(3-氰基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.156g，0.402mmol)、实施例A6(0.126g，0.402mmol)和iPr2NEt(0.154ml，0.885mmol)混合在DMSO(4ml)中，并在70℃加热条件下搅拌。18h后，将完成的反应冷却至室温，并直接经反相色谱纯化，冻干后，得到1-(1-(3-氰基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(87mg，39％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.10(brs，1H)，9.03(s，1H)，8.66(s，1H)，8.60-8.58(m，1H)，8.27-8.20(m，2H)，8.10(brs，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.82-7.80(m，1H)，7.66(s，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，7.08-7.07(m，1H)，6.43(s，1H)，4.63-4.60(m，1H)，2.67-2.61)m，2H)，1.50-1.49(m，6H)，1.28-1.25(m，3H)；MS(ESI)m/z：551.2[M+H]+。
实施例18：将来自实施例15的1-(3-氰基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(0.156g，0.402mmol)、实施例A7(0.120g，0.402mmol)和iPr2NEt(0.154ml，0.885mmol)混合在DMSO(4ml)中，并在70℃加热下搅拌。18h后，将完成的反应冷却至室温，并将粗产物直接经反相色谱纯化，冻干后，得到1-(1-(3-氰基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-5-基)-3-(4-(2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)脲(78mg，36％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.05(s，1H)，8.97(s，1H)，8.54-8.51(m，2H)，8.19-8.16(m，2H)，8.04(brs，1H)，7.92-7.87(m，2H)，7.76-7.72(m，1H)，7.55(s，1H)，7.39-7.38(m，1H)，7.36-7.35(m，1H)，7.00(brs，1H)，6.37(s，1H)，4.22-4.17(m，2H)，2.59-2.53(m，2H)，1.41-1.38(m，3H)，1.22-1.19(m，3H)；MS(ESI)m/z：537.3[M+H]+。
实施例19：利用通用方法D，将实施例B13(0.301g，1.161mmol)转化成为4-(3-乙基-5-((丙-1-烯-2-基氧基)羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(0.4g，100％)，为浓稠的残留物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.99(brs，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.35(s，1H)，4.72(brs，2H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，1.87(brs，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：344.0[M+H]+。
在DBU(1滴)存在下，将4-(3-乙基-5-((丙-1-烯-2-基氧基)羰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(0.2g，0.58mmol)的THF溶液和实施例A1(0.16g，0.58mmol)混合，得到4-(3-乙基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(0.117g，35％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.05(brs，2H)，8.46(d，J＝5.6Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.22-8.17(m，3H)，8.05(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35-7.31(m，2H)，7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，1H)，6.47(s，1H)，4.43(q，J＝7.2Hz，2H)，3.94(s，3H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：570.2[M+H]+。
利用与实施例8类似的方法，将4-(3-乙基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯(0.115g，0.202mmol)转化成为1-(3-乙基-1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲(0.096g，90％产率)，并通过柱色谱(甲醇/CH2Cl2)纯化后，作为白色固体分离得到。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.07(s，1H)，8.92(s，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.24(t，J＝9.2Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.56-7.52(m，4H)，7.33-7.29(m，2H)，7.09(dt，J＝8.8Hz，1.6Hz，1H)，6.75(dd，J＝5.6Hz，2.4Hz，1H)，6.41(s，1H)，5.41(t，J＝5.6Hz，1H)，4.65(d，J＝5.6Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z：528.3[M+H]+。
实施例20：将实施例B14(79mg，0.210mmol)、DIEA(81mg，0.629mmol)和实施例A1(60mg，0.210mmol)的DMSO(2mL)溶液升温至80℃，过夜，然后升至110℃，过夜。冷却反应物至室温，用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩并经柱色谱(乙酸乙酯/己烷→甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到不纯的泡末状物(21mg)。将该泡末状物经反相色谱(乙腈/水/0.1％TFA)纯化，冻干，并溶解于水(5mL)、饱和的碳酸氢钠(5mL)和乙酸乙酯(15mL)的混合物中。分离有机相，用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，溶解于乙腈/水中并冻干，得到1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)脲(11mg，10％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.45(d，6H)，3.97(s，3H)，4.41(hp，1H)，6.77-6.79(m，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.53-7.55(m，2H)，7.64-7.73(m，3H)，7.94(s，1H)，8.08(s，1H)，8.27(s，1H)，8.32-8.37(m，2H)，8.47(d，1H)，8.84(s，1H)；MS(ESI)m/z：512.2[M+H]+。
实施例21：用与实施例20类似的方法，将实施例B15(200mg，0.531mmol)、DIEA(206mg，1.593mmol)和实施例A1(151mg，0.531mmol)混合，并经柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和反相色谱(乙腈/水/0.1％TFA)纯化，得到1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-异丙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)脲(38mg，13％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.56(d，6H)，3.97(s，3H)，4.61(hp，1H)，6.79(m，1H)，7.09-7.12(m，1H)，7.33(s，1H)，7.34-7.37(m，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.56-7.60(m，2H)，7.76-7.78(m，2H)，8.08(s，1H)，8.13(s，1H)，8.35-8.37(m，2H)，8.48(d，1H)，8.52(s，1H)，9.00(br s，1H)；MS(ESI)m/z：512.2[M+H]+。
实施例22：将实施例B16(261mg，0.720mmol)、DIEA(372mg，2.88mmol)和实施例A1(205mg，0.720mmol)的DMSO(5mL)溶液升温至75℃，并搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩并经柱色谱(甲醇/二氯甲烷)纯化，得到薄膜状物。将薄膜状物用4N HCl/二氧六环处理，得到1-(1-乙基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲盐酸盐(29mg，8％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.21(t，3H)，3.93(s，3H)，3.98(q，2H)，7.05-7.08(m，2H)，7.35-7.60(m，6H)，7.75(s，1H)，7.80(s，1H)，8.30-8.30(m，2H)，8.47(s，1H)，8.51(d，1H)，8.80(s，1H)，8.90(brs，1H)；MS(ESI)m/z：498.2[M+H]+。
实施例23：将实施例B17(250mg，0.689mmol)、DIEA(356mg，2.76mmol)和实施例A1(196mg，0.689mmol)的DMSO(5mL)溶液升温至75℃，并搅拌过夜。将温度升至100℃并继续搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)稀释。有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩并经柱色谱(甲醇/二氯甲烷)纯化，得到薄膜状物。将薄膜状物用4N HCl/二氧六环处理，得到1-(1-乙基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲盐酸盐(95mg，27％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.40(t，3H)，3.93(s，3H)，4.15(q，2H)，7.10-7.18(m，2H)，7.31-7.48(m，4H)，7.62-7.68(m，2H)，7.75(s，1H)，7.99(s，1H)，8.32(m，1H)，8.48(s，1H)，8.54(d，1H)，8.59(s，1H)，8.80(s，1H)，9.10(br s，1H)；MS(ESI)m/z：498.2[M+H]+。
实施例24：向搅拌着的实施例B18(0.09g，0.363mmol)和TEA(0.076mL，0.544mmol)的二氧六环(3.0mL)溶液中加入DPPA(0.117mL，0.544mmol)。在室温搅拌0.5h后，加入实施例A1(0.103g，0.363mmol)，并将反应在100℃加热3h。将水(15mL)加到反应化合物中，并经过滤收集得到的沉淀物。将粗产物经色谱纯化，得到1-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-(3-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲(0.097g，50％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.00(s，1H)，8.92(s，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.14(t，J＝9.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.59(q，J＝6.8Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.31-7.23(m，3H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝5.6，2.4Hz，1H)，6.38(s，1H)，3.86(s，3H)，2.90(m，1H)，1.24(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ESI)m/z：530.2[M+H]+。
实施例25：利用通用方法B，在N-甲基吡咯烷(催化量)存在下，将实施例A8(0.083g，0.21mmol)和实施例B19(0.04g，0.21mmol)混合，得到1-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲(0.059g，53％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，9.12(s，1H)，8.38(d，J＝5.6Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.02-7.98(m，2H)，7.90(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34-7.18(m，5H)，6.74(d，J＝5.6Hz，1H)，6.65-6.64(m，1H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)；MS(ESI)m/z：520.1[M+H]+。
实施例26：利用通用方法C，在三乙胺(0.08g，0.79mmol)和DPPA(0.14g，0.52mmol)存在下，将实施例B3(0.085g，0.31mmol)、实施例A10(0.075g，0.26mmol)混合，得到1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)脲(0.099g，68％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.97(s，1H)，8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.08(s，1H)，8.02(t，J＝2.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝6.8Hz，2.8Hz，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝10.8Hz，8.8Hz，1H)，6.87-6.83(m，1H)，6.39(s，1H)，3.87(s，3H)，1.24(s，9H)；MS(ESI)m/z：552.3[M+H]+。
实施例27：利用通用方法C，将实施例B3(0.088g，0.32mmol)、实施例A11(0.075g，0.25mmol)、三乙胺(0.076g，0.75mmol)和DPPA(0.14g，0.5mmol)混合，得到1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)脲(0.108g，76％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.96(d，J＝1.6Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.44(d，J＝5.2Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.08(s，1H)，8.02(t，J＝1.6Hz，1H)，7.88-7.82(m，3H)，7.71(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝4.8Hz，1H)，7.21(d，J＝12.0Hz，1H)，6.38(s，1H)，3.87(s，3H)，2.01(s，3H)，1.24(s，9H)；MS(ESI)m/z：566.3[M+H]+。
利用文中所述的合成步骤和方法以及本领域技术人员已知的方法，制备下列化合物：
1-(5-氯-2-苯基苯基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
乙酸4-(3-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苄基酯，
1-(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(4-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
3-(3-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯，
3-(3-叔丁基-5-(3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，
1-(3-乙基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-(3-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1，3-二苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲和
1-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1，3-二苯基-1H-吡唑-5-基)脲。
利用文中所述的合成步骤和方法以及本领域技术人员已知的方法，制备下列化合物：
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噁唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-叔丁基-3-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-(3-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-叔丁基-3-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-(3-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-叔丁基-3-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(5-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噁唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噁唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(4-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(4-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-叔丁基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(1-叔丁基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)脲，
1-(1-叔丁基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(1-叔丁基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)脲，
1-(1-叔丁基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(1-叔丁基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)脲，
1-(1-叔丁基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噁唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噁唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噁唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噁唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噻唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噻唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噻唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(4-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)脲，
1-(2-氟-4-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-(1-(4-(羟基甲基)苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(2-氟-4-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-(1-(3-(羟基甲基)苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(1-(3-氰基-4-甲基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(4-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)脲，
1-(2-氟-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-(1-(4-(羟基甲基)苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(2-氟-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)-3-(1-(3-(羟基甲基)苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(1-(3-氰基-4-甲基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)脲，
1-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-氰基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)脲，
1-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-氰基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(噁唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(噁唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(噁唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(噁唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-苄基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-苯基异噁唑-5-基)脲，
1-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(2，3-二氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-苯基吡啶-3-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噻唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噻唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-3-甲基苯基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基-3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噁唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-叔丁基-3-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-(3-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-叔丁基-3-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-(3-氰基苯基)-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-叔丁基-3-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(3-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(5-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噁唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噁唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(4-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(4-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-叔丁基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(1-叔丁基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)脲，
1-(1-叔丁基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(1-叔丁基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)脲，
1-(1-叔丁基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(1-叔丁基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)脲，
1-(1-叔丁基-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噁唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噁唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-(羟基甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噁唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(4-甲基噁唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噁唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噻唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噻唑-3-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(异噻唑-5-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-4-(2-(4-甲基-2H-1，2，3-三唑-2-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(5-(2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(2-氟-5-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氧基)苯基)脲，
1-(5-(2-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-3-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟苯基)-3-(3-叔丁基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(5-(4-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氧基)-2-氟苯基)-3-(1-(3-氰基苯基)-3-异丙基-1H-吡唑-5-基)脲，
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6-(4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)脲，
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6-苯氧基苯并[d]噻唑-2-基)脲，
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6-苯氧基苯并[d]噁唑-2-基)脲，
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-苯氧基喹啉-6-基)脲，
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-氧代-5-苯氧基二氢吲哚-3-基)脲，
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-苯氧基-1H-吲唑-3-基)脲，
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6-苯氧基-1H-吲唑-3-基)脲，
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6-(4-氟苯氧基)苯并[d]噁唑-2-基)脲，
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(2-(4-氟苯氧基)喹啉-6-基)脲，
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-(4-氟苯氧基)-2-氧代二氢吲哚-3-基)脲，
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(5-(4-氟苯氧基)-1H-吲唑-3-基)脲，
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(6-(4-氟苯氧基)-1H-吲唑-3-基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯氧基)-5-甲基苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(3-氯-5-(4-氟苯氧基)苯基)脲，
1-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(3-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲，
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-(4-氟苯氧基)苯基)脲，
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-(4-氟苯氧基)-5-甲基苯基)脲，
1-(3-氯-5-(4-氟苯氧基)苯基)-3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)脲和
1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基氧基)苯基)-3-(3-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲。
第4部分：生物学数据
Abl激酶(SEQ ID NO：1)测定
通过追随经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应的ADP产生，来确定Abl激酶(SEQ ID NO：1)的活性(例如Schindler等人.Science(2000)289，1938-1942)。在这一测定中，用分光光度法连续地监测NADH的氧化(因此在A340nm处降低)。反应混合物(100μl)包含在含有0.2％辛基葡糖苷和3.5％DMSO的90mM Tris缓冲液(pH 7.5)中的Abl激酶(1nM，来自deCode Genetics的Abl)、肽底物(EAIYAAPFAKKK，0.2mM)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)。将测试化合物与Abl(SEQ ID NO：1)和其它反应试剂在30℃下孵育2小时然后加入ATP(500μM)以启动反应。在30℃下，在Polarstar Optima平板读取器(BMG)上，连续监测340nm处的吸收，监测2小时。使用1.0小时至2.0小时的时间范围(time frame)计算反应速率。通过将反应速率与对照(即没有测试化合物)的反应速率相比较，获得抑制百分比。使用如GraphPad Prism软件包执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内所确定的一系列抑制百分比值来计算IC50值。
Abl激酶(SEQ ID NO：1)
GTSMDPSSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVE
EFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLL
YMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKF
PIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDLSQVYELLEKDYRMERP
EGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQE
Abl激酶(SEQ ID NO：2)测定
通过追随经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应的ADP产生，来确定T315I Abl激酶(SEQ ID NO：2)的活性(例如Schindler等人.Science(2000)289，1938-1942)。在这一测定中，用分光光度法连续地监测NADH的氧化(因此在A340nm处降低)。反应混合物(100μl)包含在含有0.2％辛基葡糖苷和1％DMSO的90mM Tris缓冲液(pH 7.5)中的Abl激酶(4.4nM，来自deCode Genetics的M315I Abl)、肽底物(EAIYAAPFAKKK，0.2mM)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)。将测试化合物与T315I Abl(SEQID NO：2)和其它反应试剂在30℃下孵育1小时，然后加入ATP(500μM)以启动反应。在30℃下，在Polarstar Optima平板读取器(BMG)上，连续监测340nm处的吸收，监测2小时。采用1.0小时至2.0小时的时间范围计算反应速率。通过将反应速率与对照(即没有测试化合物)的反应速率相比较，获得抑制百分比。使用如GraphPad Prism软件包执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内所确定的一系列抑制百分比值来计算IC50值。
Abl T315I激酶(SEQ ID NO：2)
GTSMDPSSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVE
EFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIIIEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLL
YMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKF
PIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDLSQVYELLEKDYRMERP
EGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQE
BCR-Abl p210-e14a2(SEQ ID NO：3)
MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSVGDIEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQ
TLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGE
GSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNV
EFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSVGDASRPPYRGRSSESSC
GVDGDYEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQ
STSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTY
RMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEG
AFHGDADGSFGTPPGYGCAADRAEEQRRHQDGLPYIDDSPSSSPHLSSKGRGSRDALVSG
ALKSTKASELDLEKGLEMRKWVLSGILASEETYLSHLEALLLPMKPLKAAATTSQPVLTS
QQIETIFFKVPELYEIHKESYDGLFPRVQQWSHQQRVGDLFQKLASQLGVYRAFVDNYGV
AMEMAEKCCQANAQFAEISENLRARSNKDAKDPTTKNSLETLLYKPVDRVTRSTLVLHDL
LKHTPASHPDHPLLQDALRISQNFLSSINEEITPRRQSMTVKKGEHRQLLKDSFMVELVE
GARKLRHVFLFTDLLLCTKLKKQSGGKTQQYDCKWYIPLTDLSFQMVDELEAVPNIPLVP
DEELDALKIKISQIKSDIQREKRANKGSKATERLKKKLSEQESLLLLMSPSMAFRVHSRN
GKSYTFLISSDYERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTIN
KEDDESPGLYGFLNVIVHSATGFKQSSKALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPS
ENDPNLFVALYDFVASGDNTLSITKGEKLRVLGYNHNGEWCEAQTKNGQGWVPSNYITPV
NSLEKHSWYHGPVSRNAAEYPLSSGINGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTA
SDGKLYVSSESRFNTLAELVHHHSTVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMER
TDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKYSLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLV
QLLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNF
IHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGLSRLMTGDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIK
SDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGIDRSQVYELLEKDYRMKRPEGCPEKVYELMRACWQWN
PSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISDEVEKELGKQGVRGAVTTLLQAPELPTKTRTSRRAA
EHRDTTDVPEMPHSKGQGESDPLDHEPAVSPLLPRKERGPPEGGLNEDERLLPKDKKTNL
FSALIKKKKKTAPTPPKRSSSFREMDGQPERRGAGEEEGRDISNGALAFTPLDTADPAKS
PKPSNGAGVPNGALRESGGSGFRSPHLWKKSSTLTSSRLATGEEEGGGSSSKRFLRSCSV
SCVPHGAKDTEWRSVTLPRDLQSTGRQFDSSTFGGHKSEKPALPRKRAGENRSDQVTRGT
VTPPPRLVKKNEEAADEVFKDIMESSPGSSPPNLTPKPLRRQVTVAPASGLPHKEEAWKG
SALGTPAAAEPVTPTSKAGSGAPRGTSKGPAEESRVRRHKHSSESPGRDKGKLSKLKPAP
PPPPAASAGKAGGKPSQRPGQEAAGEAVLGAKTKATSLVDAVNSDAAKPSQPAEGLKKPV
LPATPKPHPAKPSGTPISPAPVPLSTLPSASSALAGDQPSSTAFIPLISTRVSLRKTRQP
PERASGAITKGVVLDSTEALCLAISGNSEQMASHSAVLEAGKNLYTFCVSYVDSIQQMRN
KFAFREAINKLENNLRELQICPASAGSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQR
BCR-Abl p210-e13a2(SEQ ID NO：4)
MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSVGDIEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQ
TLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGE
GSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNV
EFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSVGDASRPPYRGRSSESSC
GVDGDYEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQ
STSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTY
RMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEG
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QQIETIFFKVPELYEIHKESYDGLFPRVQQWSHQQRVGDLFQKLASQLGVYRAFVDNYGV
AMEMAEKCCQANAQFAEISENLRARSNKDAKDPTTKNSLETLLYKPVDRVTRSTLVLHDL
LKHTPASHPDHPLLQDALRISQNFLSSINEEITPRRQSMTVKKGEHRQLLKDSFMVELVE
GARKLRHVFLFTDLLLCTKLKKQSGGKTQQYDCKWYIPLTDLSFQMVDELEAVPNIPLVP
DEELDALKIKISQIKSDIQREKRANKGSKATERLKKKLSEQESLLLLMSPSMAFRVHSRN
GKSYTFLISSDYERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTIN
KEEALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGDNTLSITK
GEKLRVLGYNHNGEWCEAQTKNGQGWVPSNYITPVNSLEKHSWYHGPVSRNAAEYPLSSG
INGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTASDGKLYVSSESRFNTLAELVHHHST
VADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGVWKKY
SLTVAVKTLKEDTMEVEEFLKEAAVMKEIKHPNLVQLLGVCTREPPFYIITEFMTYGNLL
DYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVADFGL
SRLMTGDTYTAHAGAKFPIKWTAPESLAYNKFSIKSDVWAFGVLLWEIATYGMSPYPGID
RSQVYELLEKDYRMKRPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQESSISD
EVEKELGKQGVRGAVTTLLQAPELPTKTRTSRRAAEHRDTTDVPEMPHSKGQGESDPLDH
EPAVSPLLPRKERGPPEGGLNEDERLLPKDKKTNLFSALIKKKKKTAPTPPKRSSSFREM
DGQPERRGAGEEEGRDISNGALAFTPLDTADPAKSPKPSNGAGVPNGALRESGGSGFRSP
HLWKKSSTLTSSRLATGEEEGGGSSSKRFLRSCSVSCVPHGAKDTEWRSVTLPRDLQSTG
RQFDSSTFGGHKSEKPALPRKRAGENRSDQVTRGTVTPPPRLVKKNEEAADEVFKDIMES
SPGSSPPNLTPKPLRRQVTVAPASGLPHKEEAWKGSALGTPAAAEPVTPTSKAGSGAPRG
TSKGPAEESRVRRHKHSSESPGRDKGKLSKLKPAPPPPPAASAGKAGGKPSQRPGQEAAG
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TLPSASSALAGDQPSSTAFIPLISTRVSLRKTRQPPERASGAITKGVVLDSTEALCLAIS
GNSEQMASHSAVLEAGKNLYTFCVSYVDSIQQMRNKFAFREAINKLENNLRELQICPASA
GSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQR
BCR-Abl p190-e1a2(SEQ ID NO：5)
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TLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGE
GSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNV
EFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSVGDASRPPYRGRSSESSC
GVDGDYEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQ
STSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTY
RMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEG
AFHGDAEALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPSENDPNLFVALYDFVASGDNTL
SITKGEKLRVLGYNHNGEWCEAQTKNGQGWVPSNYITPVNSLEKHSWYHGPVSRNAAEYP
LSSGINGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTASDGKLYVSSESRFNTLAELVH
HHSTVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGV
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PASAGSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQR
BCR-Abl p210-e14a2 T315I(SEQ ID NO：6)
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TLLAKEKKSYDRQRWGFRRAAQAPDGASEPRASASRPQPAPADGADPPPAEEPEARPDGE
GSPGKARPGTARRPGAAASGERDDRGPPASVAALRSNFERIRKGHGQPGADAEKPFYVNV
EFHHERGLVKVNDKEVSDRISSLGSQAMQMERKKSQHGAGSSVGDASRPPYRGRSSESSC
GVDGDYEDAELNPRFLKDNLIDANGGSRPPWPPLEYQPYQSIYVGGIMEGEGKGPLLRSQ
STSEQEKRLTWPRRSYSPRSFEDCGGGYTPDCSSNENLTSSEEDFSSGQSSRVSPSPTTY
RMFRDKSRSPSQNSQQSFDSSSPPTPQCHKRHRHCPVVVSEATIVGVRKTGQIWPNDDEG
AFHGDADGSFGTPPGYGCAADRAEEQRRHQDGLPYIDDSPSSSPHLSSKGRGSRDALVSG
ALKSTKASELDLEKGLEMRKWVLSGILASEETYLSHLEALLLPMKPLKAAATTSQPVLTS
QQIETIFFKVPELYEIHKESYDGLFPRVQQWSHQQRVGDLFQKLASQLGVYRAFVDNYGV
AMEMAEKCCQANAQFAEISENLRARSNKDAKDPTTKNSLETLLYKPVDRVTRSTLVLHDL
LKHTPASHPDHPLLQDALRISQNFLSSINEEITPRRQSMTVKKGEHRQLLKDSFMVELVE
GARKLRHVFLFTDLLLCTKLKKQSGGKTQQYDCKWYIPLTDLSFQMVDELEAVPNIPLVP
DEELDALKIKISQIKSDIQREKRANKGSKATERLKKKLSEQESLLLLMSPSMAFRVHSRN
GKSYTFLISSDYERAEWRENIREQQKKCFRSFSLTSVELQMLTNSCVKLQTVHSIPLTIN
KEDDESPGLYGFLNVIVHSATGFKQSSKALQRPVASDFEPQGLSEAARWNSKENLLAGPS
ENDPNLFVALYDFVASGDNTLSITKGEKLRVLGYNHNGEWCEAQTKNGQGWVPSNYITPV
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BCR-Abl p210-e13a2 T315I(SEQ ID NO：7)
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BCR-Abl p190-e1a2(SEQ ID NO：8)
MVDPVGFAEAWKAQFPDSEPPRMELRSVGDIEQELERCKASIRRLEQEVNQERFRMIYLQ
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LSSGINGSFLVRESESSPSQRSISLRYEGRVYHYRINTASDGKLYVSSESRFNTLAELVH
HHSTVADGLITTLHYPAPKRNKPTVYGVSPNYDKWEMERTDITMKHKLGGGQYGEVYEGV
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GNLLDYLRECNRQEVNAVVLLYMATQISSAMEYLEKKNFIHRDLAARNCLVGENHLVKVA
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PGIDRSQVYELLEKDYRMKRPEGCPEKVYELMRACWQWNPSDRPSFAEIHQAFETMFQES
SISDEVEKELGKQGVRGAVTTLLQAPELPTKTRTSRRAAEHRDTTDVPEMPHSKGQGESD
PLDHEPAVSPLLPRKERGPPEGGLNEDERLLPKDKKTNLFSALIKKKKKTAPTPPKRSSS
FREMDGQPERRGAGEEEGRDISNGALAFTPLDTADPAKSPKPSNGAGVPNGALRESGGSG
FRSPHLWKKSSTLTSSRLATGEEEGGGSSSKRFLRSCSVSCVPHGAKDTEWRSVTLPRDL
QSTGRQFDSSTFGGHKSEKPALPRKRAGENRSDQVTRGTVTPPPRLVKKNEEAADEVFKD
IMESSPGSSPPNLTPKPLRRQVTVAPASGLPHKEEAWKGSALGTPAAAEPVTPTSKAGSG
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LAISGNSEQMASHSAVLEAGKNLYTFCVSYVDSIQQMRNKFAFREAINKLENNLRELQIC
PASAGSGPAATQDFSKLLSSVKEISDIVQR
C-Kit激酶(SEQ ID NO：9)测定
通过追随经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应的ADP产生，来确定C-Kit激酶(SEQ ID NO：9)的活性(例如Schindler等人.Science(2000)289，1938-1942)。在这一测定中，用分光光度法连续地监测NADH的氧化(因此在A340nm处降低)。反应混合物(100μl)包含在含有0.2％辛基葡糖苷和1％DMSO的90mM Tris缓冲液(pH 7.5)中的c-Kit(cKIT残基T544-V976，来自ProQinase，5.4nM)、polyE4Y(1mg/ml)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)。将测试化合物与C-Met(SEQ ID NO：9)和其它反应试剂在22℃下孵育＜2min，然后加入ATP(200μM)以启动反应。在30℃下，在Polarstar Optima平板读取器(BMG)上，连续监测340nm处的吸收，监测0.5小时。使用0小时至0.5小时的时间范围计算反应速率。通过将反应速率与对照(即没有测试化合物)的反应速率相比较，获得抑制百分比。使用如GraphPad Prism软件包执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内所确定的一系列抑制百分比值来计算IC50值。
具有N-末端GST融合的c-Kit(SEQ ID NO：9)
LGYWKIKGLVQPTRLLLEYLEEKYEEHLYERDEGDKWRNKKFELGLEFPNLPYYIDGDVKL
TQSMAIIRYIADKHNMLGGCPKERAEISMLEGAVDIRYGVSRIAYSKDFETLKVDFLSKLP
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LVHDDV
C-Met激酶(SEQ ID NO：10)测定
通过追随经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应的ADP产生，来确定C-Met激酶(SEQ ID NO：10)的活性(例如Schindler等人.Science(2000)289，1938-1942)。在这一测定中，用分光光度法连续地监测NADH的氧化(因此在A340nm处减少)。反应混合物(100μl)包含在含有0.25mM DTT、0.2％辛基葡糖苷和1％DMSO的90mM Tris缓冲液(pH7.5)中的C-Met(c-Met残基：956-1390，来自Invitrogen，目录号#PV3143，6nM)、polyE4Y(1mg/ml)、MgCl2(10mM)、丙酮酸激酶(4单位)、乳酸脱氢酶(0.7单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)。将测试化合物与C-Met(SEQ ID NO：10)和其它反应试剂在22℃下孵育0.5h，然后加入ATP(100μM)以启动反应。在30℃下，在Polarstar Optima平板读取器(BMG)上，连续监测340nm处的吸收，监测2小时。使用1.0小时至2.0小时的时间范围计算反应速率。通过将反应速率与对照(即没有测试化合物)的反应速率相比较，获得抑制百分比。使用如GraphPad Prism软件包执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内所确定的一系列抑制百分比值来计算IC50值。
cMet激酶(SEQ ID NO：10)
MSYYHHHHHHDYDIPTTENLYFQGAMLVPRGSPWIPFTMKKRKQIKDLGSELVRYDARVHT
PHLDRLVSARSVSPTTEMVSNESVDYRATFPEDQFPNSSQNGSCRQVQYPLTDMSPILTSG
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FIGEHYVHVNATYVNVKCVAPYPSLLSSEDNADDEVDTRPASFWETS
B-Raf(V600E)激酶测定
通过追随经由与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶体系偶联的激酶反应的ADP产生，来确定B-Raf(V600E)激酶(SEQ ID NO：11)的活性(例如Schindler等人.Science(2000)289，1938-1942)。在这一测定中，用分光光度法连续地监测NADH的氧化(因此A340nm处的减少)。反应混合物(100μl)包含在含有0.13％辛基葡糖苷和3.5％DMSO的60mM Tris缓冲液(pH 7.5)中的B-Raf(V600E)激酶(0.34nM的标称浓度，SEQ ID NO：11)、未磷酸化的、全长MEK1(42nM，SEQ ID NO：12)、MgCl2(13mM)、丙酮酸激酶(3.5单位)、乳酸脱氢酶(5.5单位)、磷酸烯醇丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)。在30℃，将测试化合物与反应混合物一起孵育1h。经加入ATP(0.2mM，终浓度)来启动反应。在30℃下，在Polarstar Optima平板读取器(BMG)上，连续监测340nm处的吸收，监测3小时。使用0.5小时至1.5小时的时间范围计算反应速率。通过将反应速率与对照(即没有测试化合物)的反应速率相比较，获得抑制百分比。使用如GraphPad Prism软件包执行的软件程序，由在一定抑制剂浓度范围内所确定的一系列抑制百分比值来计算IC50值。
BRaf V600E激酶(SEQ ID NO：11)
MDRGSHHHHHHGSEDRNRMKTLGRRDSSDDWEIPDGQITVGQRIGSGSFGTVYKGKWHGD
VAVKMLNVTAPTPQQLQAFKNEVGVLRKTRHVNILLFMGYSTKPQLAIVTQWCEGSSLYH
HLHIIETKFEMIKLIDIARQTAQGMDYLHAKSIIHRDLKSNNIFLHEDLTVKIGDFGLAT
EKSRWSGSHQFEQLSGSILWMAPEVIRMQDKNPYSFQSDVYAFGIVLYELMTGQLPYSNI
NNRDQIIFMVGRGYLSPDLSKVRSNCPKAMKRLMAECLKKKRDERPLFPQILASIELLAR
SLPKIHR
MEK1激酶(SEQ ID NO：12)
MELKDDDFEKISELGAGNGGVVFKVSHKPSGLVMARKLIHLEIKPAIRNQIIRELQVLHE
CNSPYIVGFYGAFYSDGEISICMEHMDGGSLDQVLKKAGRIPEQILGKVSIAVIKGLTYL
REKHKIMHRDVKPSNILVNSRGEIKLCDFGVSGQLIDSMANSFVGTRSYMSPERLQGTHY
SVQSDIWSMGLSLVEMAVGRYPIPPPDAKELELMFGCQVEGDAAETPPRPRTPGRPLSSY
GMDSRPPMAIFELLDYIVNEPPPKLPSGVFSLEFQDFVNKCLIKNPAERADLKQLMVHAF
IKRSDAEEVDFAGWLCSTIGLNQPSTPTHAAGV
表1：生物学数据总结
式I化合物的生物化学IC50值
+++＝＜0.1μM；++＝＜1.0μM；+＝＜10μM；＜100μM；n/a＝未能得到
本文公开的其它化合物对于Abl酶的生物化学IC50值为至少10μM。
细胞培养
BaF3细胞(亲本或用下列转染的：野生型p210BCR-Abl和T315I p210BCR-Abl获自Richard Van Etten教授(新英格兰医学中心(New EnglandMedical Center)，Boston，MA)。简单来讲，使细胞在补加有10％优等(characterized)胎牛血清(HyClone，Logan，UT)的RPMI 1640中在37℃、5％CO2、95％湿度条件下生长。允许细胞扩展直至达到80％饱和，此时将它们传代培养或收获用于测定使用。
细胞增殖测定
将系列稀释的测试化合物分配到96孔黑色透明底平板(Corning，Corning，NY)中。对于每一细胞系，将细胞以每孔三千个细胞加至完全培养基中。将板在37℃、5％CO2、95％湿度条件下孵育72小时。在孵育期结束之时，将Cell Titer Blue(Promega，Madison，WI)加至每孔中，并在37℃、5％CO2、95％湿度条件下再孵育4.5小时。然后采用544nM激发和612nM发射，在BMG Fluostar Optima(BMG，Durham，NC)上对板进行读数。采用Prism软件(Graphpad，San Diego，CA)分析数据，计算IC50值。
表2：生物学数据总结
式I化合物的全细胞抗增殖的IC50值
  实施例   Ba/F3 p210全细胞增殖测定   Ba/F3 p210 T315I全细胞增殖测定
  1   +++   +++
  2   +++   +++
  3   +++   +++
  4   +++   +++
  5   +++   +++
  6   +++   +++
  7   +++   +++
  8   +++   +++
  9   +++   +++
  10   +++   +++
  11   +++   +++
  12   +++   +++
  13   +++   +++
  14   +++   +++
  15   +++   +++
  实施例   Ba/F3 p210全细胞增殖测定   Ba/F3 p210 T315I全细胞增殖测定
  16   +++   +++
  17   +++   +++
  18   +++   +++
  19   +++   +++
  20   +++   ++
  21   +++   +++
  22   n/a   n/a
  23   n/a   n/a
  24   +++   +++
  25   ++   +
  26   n/a   n/a
  27   n/a   n/a
+++＝＜0.1μM；++＝＜1.0μM；+＝＜10μM；
Figure G2008800085252D00911
＜100μM；n/a＝未能得到

Claims (19)

1.式Ia的化合物
Figure F2008800085252C00011
其中Q1和Q2各自单独地并独立地选自N和CH，并且其中Q1和Q2中至少一个是N；
并且其中含有Q1和Q2的环可以任选地被一个或多个R20基团取代；
每个D单独地选自C、CH、C-R20、N-Z3、N、O和S，从而得到的环选自吡唑基、三唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基和噻二唑基；
其中E选自苯基、吡啶基和嘧啶基；
当Q1和Q2都是N时，A环选自环戊基、环己基、G1、G2和G3；
当仅Q1和Q2之一是N时，A环选自环戊基、环己基、G1、G2、G3和G4；
G1是选自以下基团的杂芳基：吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基-4-基、异噁唑基-5-基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基；
G2是选自以下基团的稠合双环杂芳基：吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻唑酮基、苯并噁唑基、苯并噁唑酮基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑酮并吡啶基、噻唑并吡啶基、噻唑酮并吡啶基、噁唑并吡啶基、噁唑酮并吡啶基、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑酮并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑酮并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑酮并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二氢嘌呤酮基、吡咯并嘧啶基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、邻苯二甲酰亚氨基、苯并[c]吡咯酮基、吡嗪基吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、噌啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并异噻唑啉-1，1，3-三酮基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并氮杂
Figure F2008800085252C00021
基、苯并二氮杂
Figure F2008800085252C00022
基、苯并氧杂
Figure F2008800085252C00023
基和苯并氧氮杂
Figure F2008800085252C00024
基；
G3是选自以下基团的杂环基：氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、咪唑酮基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
Figure F2008800085252C00025
基、氧杂
Figure F2008800085252C00026
基、二氮杂
Figure F2008800085252C00027
基、托烷基和高托烷基；
G4选自：苯基、萘基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡啶基和嘧啶基；
A环被一个-(X1-A1)基团或一个A1基团取代，并且可以任选地被一个或两个R2基团取代；
当A是苯基且E是苯基时，则Z1不能是-O(CH2)qR5、-(CH2)p-G3或-(CH2)pR5；
A1选自苯基、G1、G3和G4；
X1选自连接A和A1环的直接的键、-(CH2)n(O)r(CH2)n-、-(CH2)n(NR3)r(CH2)n-、-(CH2)n(S)r(CH2)n-、-(CH2)n(C(O))r(CH2)n-、-(CH2)n(C(O)NR3)r(CH2)n-和-(CH2)n(SO2NR3)r(CH2)n-，其中任何亚烷基可以是直链或支链的；
当X1是直接的键时，E被一个或两个R16基团取代；
当X1不是直接的键时，E任选地被一个或两个R16基团取代；
X2选自-O-、-S(CH2)n-、-N(R3)(CH2)n-、-(CH2)p-，并且其中X2的-(CH2)n-、-(CH2)p-的碳原子可以被氧代或者一个或多个C1-C6烷基基团进一步取代；
当A、A1、G1、G2、G3或G4含有一个或多个可取代的sp2-杂化的碳原子时，每个sp2-杂化的碳原子分别可以任选地被Z1取代基取代；
当A、A1、G1、G2或G3含有一个或多个可取代的sp3-杂化的碳原子时，每个sp3-杂化的碳原子分别可以任选地被Z2取代基取代；
当A、A1、G1、G2或G3含有一个或多个可取代的氮原子时，每个氮原子分别可以任选地被Z4取代基取代；
每个Z1独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链C3-C7烷基、C3-C8环烷基、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、氰基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基、-(CH2)nOH、氧代、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、(R4)2N(CH)n-、(R3)2N(CH)n-、(R4)2N(CH2)qN(R4)(CH2)n-、(R4)2N(CH2)qO(CH2)n-、(R3)2NC(O)-、(R4)2NC(O)-、(R4)2NC(O)C1-C6烷基-、-(R4)NC(O)R8、C1-C6烷氧基羰基-、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、(R3)2NSO2-、-SOR3、(R4)2NSO2-、-N(R4)SO2R5、-N(R4)SO2R8、-O(CH2)qOC1-C6烷基、-O(CH2)qR5、-SO2R3、-SOR4、-S(O)2R5、-(CH2)nC(O)R5、-C(O)R8、-C(O)R6、-C(＝NOH)R6、-C(＝NOR3)R6、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、苯氧基、-(CH2)nO(CH2)n-G1、-(CH2)pO(CH2)n-G4、-N(R3)(CH2)qO-烷基、-N(R3)(CH2)qN(R4)2、-N(R3)(CH2)qR5、-(CH2)nN(R3)(CH2)n-芳基、-(CH2)nN(R3)(CH2)n-G1、-(CH2)nN(R3)(CH2)n-G4、硝基、-(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nOC(O)R5、-CH(OH)(CH2)pR5、-CH(OH)CH(OH)R4、-(CH2)nR5、-C(＝NH)R5、-C(＝NH)N(R4)2、-C(＝NOR3)R5、-C(＝NOR3)N(R4)2和-NHC(＝NH)R8；
在Z1含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；
每个Z2独立地并单独地选自：芳基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、支链的C3-C7烷基、羟基、羟基C1-C6烷基-、氰基、(R3)2N-、(R4)2N-、(R4)2NC1-C6烷基-、(R4)2NC2-C6烷基N(R4)(CH2)n-、(R4)2NC2-C6烷基O(CH2)n-、(R3)2NC(O)-、(R4)2NC(O)-、(R4)2NC(O)-C1-C6烷基-、羧基、-羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基-、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-SO2R5、-SO2R8、-(CH2)nN(R4)C(O)R8、-C(O)R8、＝O、＝NOH、＝N(OR6)、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)nO(CH2)n-G1、-(CH2)nO(CH2)n-G4、-(CH2)nN(R3)(CH2)n-芳基、-(CH2)nN(R3)(CH2)n-G1、-(CH2)nN(R3)(CH2)n-G4、-(CH2)nNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)nNHS(O)2(CH2)nR5、-(CH2)nC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nOC(O)R5和-(CH2)nR5；
在Z2含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；
每个Z3独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基、C3-C8环烷基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基羰基-、-C(O)R8、R5C(O)(CH2)n-、(R4)2NC(O)-、(R4)2NC(O)C1-C6烷基-、R8C(O)N(R4)(CH2)q-、(R3)2NSO2-、(R4)2NSO2-、-(CH2)qN(R3)2和-(CH2)qN(R4)2；
每个Z4独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链的C3-7烷基、羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6烷基-、(R4)2N-C2-C6烷基-、(R4)2N-C2-C6烷基N(R4)-C2-C6烷基-、(R4)2N-C2-C6烷基-O-C2-C6烷基-、(R4)2NC(O)C1-C6烷基-、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基C1-C6烷基-、-C2-C6烷基N(R4)C(O)R8、R8-C(＝NR3)-、-SO2R8、-COR8、-(CH2)n-G1、-(CH2)n-G4、-(CH2)qO(CH2)n-G1、-(CH2)qO(CH2)n-G4、-(CH2)qNR3(CH2)n-G1、-(CH2)qNR3(CH2)n-G4、-(CH2)qNHC(O)(CH2)nR5、-(CH2)qC(O)NH(CH2)qR5、-(CH2)qC(O)R5、-(CH2)qOC(O)R5、-(CH2)qR5、-(CH2)qNR4(CH2)qR5和-(CH2)qO(CH2)qR5；
在Z4含有烷基或亚烷基部分的情况下，所述部分可被一个或多个C1-C6烷基进一步取代；
每个R2选自：H、R17-取代的芳基-、R17-取代的G1、R17-取代的G4、C1-C6烷基、支链的C3-C8烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、其中烷基被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基-和其中烷基基团被完全或部分氟化的氟代C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷基-、羟基取代的支链的C3-C8烷基-、氰基取代的C1-C6烷基-、氰基取代的支链的C3-C8烷基-、(R3)2NC(O)C1-C6烷基-、(R3)2NC(O)C3-C8支链的烷基-；
其中每个R3独立地并单独地选自H、C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基和C3-C8环烷基；
每个R4独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-、二羟基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链的C3-C7烷基-、支链的羟基C1-C6烷基-、支链的C1-C6烷氧基C1-C6烷基-、支链的二羟基C1-C6烷基-、-(CH2)pN(R7)2、-(CH2)pR5、-(CH2)pC(O)N(R7)2、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR3、R19取代的C3-C8环烷基-；
每个R5独立地并单独地选自：
Figure F2008800085252C00051
并且其中符号(##)是连接至各个含有R5基团的R4、R7、R8、Z2、Z3或Z4基团的位点；
每个R6独立地并单独地选自C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、苯基、G1和G3；
每个R7独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、羟基C2-C6烷基-、二羟基C2-C6烷基-、C1-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链的C3-C7烷基、支链的羟基C2-C6烷基-、支链的C1-C6烷氧基C2-C6烷基-、支链的二羟基C2-C6烷基-、-(CH2)qR5、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC(O)OR3、R19取代的C3-C8环烷基-和-(CH2)nR17；
每个R8独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基、其中烷基部分被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、苯基、苯基C1-C6烷基-、G1-、G1-C1-C6烷基-、G4-(CH2)n-、OH、C1-C6烷氧基、-N(R3)2、-N(R4)2和R5；
每个R10独立地并单独地选自：-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-C(O)N(R4)2、OH、C1-C6烷氧基和-N(R4)2；
每个R16独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)2、-N(R4)2、R3取代的C2-C3炔基-和硝基；
每个R17独立地并单独地选自：H、C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)2、-N(R4)2和硝基；
每个R19独立地并单独地选自：H、OH和C1-C6烷基；
每个R20独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链的C3-C7烷基、R19取代的C3-C8环烷基-、卤素、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷基-、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、其中烷基部分可被部分或完全氟化的氟代C1-C6烷氧基-、-N(R3)2、-N(R4)2、-N(R3)C(O)R3、-C(O)N(R3)2和硝基；
其中两个R4基团独立地并单独地选自：C1-C6烷基、支链的C3-C6烷基、羟基烷基-和烷氧基烷基，并且连接到同一个氮杂原子，可以环化形成C3-C7杂环基环；
k是0或1；n是0-6；p是1-4；q是2-6；r是0或1；t是1-3；v是1或2；x是0-2；
上述化合物的立体异构体、区域异构体和互变异构体；
并且前提是A1是G3、咪唑基或吡唑基时，则X1不是直接的键。
2.权利要求1的化合物，其中
Figure F2008800085252C00061
选自：
Figure F2008800085252C00071
其中符号(＊＊)表示连接到芳香环的位点。
3.权利要求2的化合物，所述化合物具有式Ib：
其中A是吡唑的任何可能的异构体。
4.权利要求3的化合物，所述化合物具有式Ic：
Figure F2008800085252C00073
5.权利要求3的化合物，所述化合物具有式Id：
Figure F2008800085252C00074
6.权利要求3的化合物，所述化合物具有式Ie：
Figure F2008800085252C00081
7.权利要求2的化合物，所述化合物具有式If：
Figure F2008800085252C00082
其中A选自苯基、吡啶和嘧啶的任何可能的异构体。
8.权利要求7的化合物，所述化合物具有式Ig：
Figure F2008800085252C00083
9.权利要求7的化合物，所述化合物具有式Ih：
Figure F2008800085252C00084
10.权利要求7的化合物，所述化合物具有式Ii：
Figure F2008800085252C00085
11.治疗哺乳动物疾病的方法，其中疾病的病因或恶化至少部分是由c-Abl激酶、bcr-Abl激酶、Flt-3激酶、VEGFR-2激酶突变体、c-Met、HER-1、HER-2、HER-3、HER-4、FGFR、c-Kit、Raf激酶、PDGFRα激酶和PDGFRβ激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及任何一种上述激酶的多形体的激酶活性介导的，所述方法包括将权利要求1的化合物施用至哺乳动物的步骤。
12.权利要求11的方法，其中所述激酶选自：bcr-Abl融合蛋白激酶p210、bcr-Abl融合蛋白激酶p190、在p210的Abl激酶域带有T315I看门突变的bcr-Abl融合蛋白激酶、在p190的Abl激酶域带有T315I看门突变的bcr-Abl融合蛋白激酶和任何上述激酶的其它bcr-Abl多形体。
13.权利要求12的方法，其中所述bcr-Abl融合蛋白激酶p210具有SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4；其中所述bcr-Abl融合蛋白激酶p190具有SEQ ID NO：5；其中所述在Abl激酶域带有T315I突变的bcr-Abl融合蛋白激酶p210具有SEQ ID NO：6和SEQ IDNO：7；且其中所述在Abl激酶域带有T315I突变的bcr-Abl融合蛋白激酶p190具有SEQ ID NO：8。
14.权利要求11的方法，其中所述激酶选自cKit蛋白激酶、PDGFR-α激酶和任何前述激酶的任何融合蛋白、突变体和多形体。
15.权利要求11的方法，其中所述激酶选自B-Raf V600E蛋白激酶和任何前述激酶的任何融合蛋白、突变体和多形体。
16.权利要求11的方法，其中所述激酶选自c-Met蛋白激酶和任何前述激酶的任何融合蛋白、突变体和多形体。
17.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体，任选地包含选自辅助剂、赋形剂、稀释剂和稳定剂的添加剂。
18.治疗患有疾病的个体的方法，所述疾病选自癌症、过度增生性疾病、代谢疾病、神经变性疾病或特征为血管发生的疾病，例如实体肿瘤、黑素瘤、成胶质细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、宫颈癌、原发肿瘤部位的转移、骨髓增生性症病、慢性髓细胞性白血病、白血病、乳头状甲状腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、嗜酸细胞增多综合征、胃肠道间质肿瘤、结肠癌、以引起失明的过度增生为特征的眼病包括视网膜病、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性和嗜酸细胞增多综合征、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肥大细胞增多症、肥大细胞白血病，或由c-Kit激酶、其致癌形式、其异常融合蛋白及其多形体引起的疾病，所述方法包括将权利要求1的化合物施用至所述个体的步骤。
19.权利要求18的方法，将所述化合物通过选自口服、胃肠外、吸入和皮下的方法施用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106866623A (zh) * 2014-04-08 2017-06-20 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
CN112830936A (zh) * 2021-01-08 2021-05-25 广西师范大学 新型核黄素化合物、其制备方法及应用

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200970700A1 (ru) * 2007-04-20 2010-02-26 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Ингибиторы киназы, пригодные для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний
US20110189167A1 (en) * 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
MX2011004535A (es) * 2008-10-29 2011-11-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Ciclopropanamidas y analogos que exhiben actividades anti-cancer y anti-proliferativas.
RU2012112151A (ru) * 2009-09-03 2013-10-10 Аллерган, Инк. Соединения как модуляторы тирозинкиназы
US8609663B2 (en) * 2009-11-18 2013-12-17 University Of Massachusetts Compounds for modulating TLR2
DK2509961T3 (en) 2009-12-11 2016-05-17 Autifony Therapeutics Ltd Imidazolidinedione derivatives
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
CN103003262A (zh) * 2010-07-16 2013-03-27 协和发酵麒麟株式会社 含氮芳香族杂环衍生物
EP2611806A4 (en) * 2010-09-01 2014-05-07 Ascepion Pharmaceuticals Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS ENRICHED IN DEUTERIUM AS INHIBITORS OF KINASES
CN102408408A (zh) * 2010-09-20 2012-04-11 北大方正集团有限公司 具有抗肿瘤作用的芳基脲衍生物
CN102432592A (zh) * 2010-09-29 2012-05-02 北大方正集团有限公司 具有抗肿瘤作用的芳基脲衍生物及其制备方法
US8563558B2 (en) * 2010-12-06 2013-10-22 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyridine urea compounds
EP2649066B1 (en) 2010-12-06 2015-10-21 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors
CN102558144A (zh) * 2010-12-22 2012-07-11 北大方正集团有限公司 一种芳基脲衍生物
CN102532113B (zh) * 2010-12-22 2014-09-10 北大方正集团有限公司 芳基脲衍生物
KR20120100027A (ko) * 2011-03-02 2012-09-12 한국생명공학연구원 엔도사이토시스 모티프 및 단백질 도입 도메인을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
BR112013029201B1 (pt) 2011-05-13 2022-08-09 Array Biopharma Inc Compostos de pirrolidinil ureia e pirrolidinil tioureia, seu processo de preparação, seu uso e composições farmacêuticas
JP6008953B2 (ja) 2011-06-07 2016-10-19 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのヒダントイン誘導体
WO2013036232A2 (en) * 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
JP6160613B2 (ja) * 2012-04-26 2017-07-12 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害化合物
CN104334548A (zh) 2012-05-22 2015-02-04 奥蒂福尼疗法有限公司 作为kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物
US9422252B2 (en) 2012-05-22 2016-08-23 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as Kv3 inhibitors
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CA2879431A1 (en) * 2012-07-17 2014-01-23 Washington University Anti-mucus drugs and uses therefor
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
RU2664541C2 (ru) 2012-11-13 2018-08-20 Эррэй Биофарма Инк. Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
UA116455C2 (uk) 2012-11-13 2018-03-26 Еррей Біофарма Інк. Сполуки n-піролідинілсечовини, n'-піразолілсечовини, тіосечовини, гуанідину та ціаногуанідину як інгібітори кінази trka
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
SG11201506514QA (en) 2013-02-19 2015-09-29 Ono Pharmaceutical Co Trk-INHIBITING COMPOUND
CA2903081A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 Quanticel Pharmaceuticals, Inc. Histone demethylase inhibitors
WO2014172639A1 (en) * 2013-04-19 2014-10-23 Ruga Corporation Raf kinase inhibitors
ITMI20132201A1 (it) * 2013-12-23 2015-06-24 Isagro Spa Processo per la sintesi regioselettiva di pirazoli
RS59286B1 (sr) 2014-05-15 2019-10-31 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze
CA3010561C (en) * 2016-02-02 2024-04-16 Basf Se Catalytic hydrogenation process for preparing pyrazoles
CN105646448B (zh) * 2016-02-03 2019-03-01 沈阳药科大学 吡啶类化合物及其用途
CN108341813B (zh) * 2017-01-24 2020-11-17 四川大学 取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物及其制备方法和用途
CN111936484A (zh) * 2017-12-22 2020-11-13 拉文纳制药公司 作为磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂的色烯并吡啶衍生物
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP3902547B1 (en) 2018-12-28 2023-09-20 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Csf1r inhibitors for use in treating cancer
CN113507964A (zh) * 2019-03-06 2021-10-15 马里兰大学，巴尔的摩 作为用于治疗癌症和其他疾病的治疗性肽的纳米载体的四聚体蛋白质支架
FI3966207T3 (fi) 2019-05-10 2023-11-30 Deciphera Pharmaceuticals Llc Autofagian fenyyliaminopyrimidiiniamidi-inhibiittoreita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
US11518758B2 (en) 2019-05-10 2022-12-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
KR20220024605A (ko) 2019-06-17 2022-03-03 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 아미노피리미딘 아미드 자가포식 억제제 및 이의 사용 방법
CA3140017A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Aurore HICK Polyaromatic urea derivatives and their use in the treatment of muscle diseases
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
EP4327827A3 (en) 2019-12-30 2024-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
JP2023509628A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
EP4247795A1 (en) 2020-11-18 2023-09-27 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof
EP4029501A1 (en) 2021-01-19 2022-07-20 Anagenesis Biotechnologies Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1115350B (de) 1959-04-17 1961-10-19 Siemens Ag Selbstschalter, insbesondere Leitungsschutz-schalter, mit einem aus einem Kniegelenk bestehenden Antriebsmechanismus fuer das Schaltorgan
GB971307A (en) 1961-03-02 1964-09-30 Wellcome Found 5-anilinopyrimidines
GB1127875A (en) * 1967-03-23 1968-09-18 Parke Davis & Co 4-(5-nitro-2-furyl) thiazolyl hydantoins and hydrouracils
US3949002A (en) * 1970-11-13 1976-04-06 Imperial Chemical Industries Limited Process for producing sulfone containing thiophenols
US3818024A (en) * 1972-02-16 1974-06-18 Velsicol Chemical Corp Benzothiazol substituted thiadiazolidines
CH565887A5 (zh) 1972-08-22 1975-08-29 Ciba Geigy Ag
US3939122A (en) * 1973-04-11 1976-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of compounds which contain hydantoin rings
FR2337554A1 (fr) 1976-01-08 1977-08-05 Buzas Andre Nouveaux derives de la pyrazolidinedione
US4093624A (en) * 1977-01-31 1978-06-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione
FR2396549A2 (fr) 1977-07-06 1979-02-02 Buzas Andre Nouveaux derives de la pyrazolidinedione
US4256758A (en) 1979-06-11 1981-03-17 Merck & Co., Inc. 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4298743A (en) 1979-09-11 1981-11-03 Merck & Co., Inc. 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4296237A (en) * 1979-09-11 1981-10-20 Merck & Co., Inc. 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones
US4432992A (en) * 1979-11-05 1984-02-21 Merck & Co., Inc. 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
US4366189A (en) * 1979-12-21 1982-12-28 Ciba-Geigy Corporation 4-Heterocyclyl-4'-vinylstilbenes
JPS5915247A (ja) 1982-07-16 1984-01-26 Mitsubishi Paper Mills Ltd 画像形成方法
JPS59177557A (ja) * 1983-03-28 1984-10-08 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4816454A (en) * 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
US5103014A (en) * 1987-09-30 1992-04-07 American Home Products Corporation Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives
AU606808B2 (en) 1988-06-29 1991-02-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Arylcarboxamide substituted by alkylphosphonates, process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same
GB9012936D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5254715A (en) 1990-11-07 1993-10-19 Warner-Lambert Company Aminosulfonyl carbamates
DE69221794T2 (de) * 1991-01-21 1998-03-19 Shionogi Seiyaku Kk 3-benzyliden-1-carbamoyl-2-pyrrolidon-analoga
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
DE4302702A1 (de) 1993-02-01 1994-08-04 Bayer Ag Arylaminosulfonylharnstoffe
WO1994021617A1 (en) 1993-03-19 1994-09-29 Dowelanco A process for preparing halogenated isothiazoles
WO1994022872A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
WO1994024095A1 (en) 1993-04-16 1994-10-27 Abbott Laboratories Immunosuppressive agents
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
DE4337847A1 (de) 1993-11-05 1995-05-11 Bayer Ag Substituierte Phenylaminosulfonylharnstoffe
JPH09506101A (ja) 1993-12-07 1997-06-17 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ｄ拮抗薬として有用な複素環式ビフェニリルアミド類
DE4343831A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Magyar Tudomanyos Akademia Substituierte Sulfonylharnstoffe
FR2715155B1 (fr) * 1994-01-19 1996-07-26 Mayoly Spindler Inhibiteurs de la monoamine oxydase B et leurs procédés de préparation.
DE4414840A1 (de) 1994-04-28 1995-11-02 Bayer Ag Substituierte Phenylaminosulfonylharnstoffe
ES2199251T3 (es) 1994-06-15 2004-02-16 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Derivados benzoheterociclicos utilizables como moduladores de vasopresina o de oxitocina.
JP3117721B2 (ja) 1994-11-24 2000-12-18 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なベンジルピリミジン類
US5494925A (en) * 1994-12-02 1996-02-27 Sterling Winthrop Inc. 2-heterocyclyloxymethyl and 2-heterocyclylthiomethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5972951A (en) 1994-12-22 1999-10-26 Smithkline Beecham Plc Tetracyclic spiro compounds, process for their preparation and their use as 5HT1D receptor antagonists
DE69629413T2 (de) 1995-04-24 2004-04-01 Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd., Atsugi Flüssigkristallverbindung und diese enthaltende Flüssigkristall-Zusammensetzung
JPH09221476A (ja) 1995-12-15 1997-08-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
GB9605945D0 (en) 1996-03-21 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SK286662B6 (sk) * 1996-04-23 2009-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu
JPH107804A (ja) 1996-06-25 1998-01-13 Japan Synthetic Rubber Co Ltd 熱硬化性樹脂組成物
GB9623833D0 (en) 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
EP0867435B1 (en) 1997-03-27 2003-01-08 Great Lakes Chemical (Europe) GmbH 2-(2'Hydroxyphenyl) benzotriazoles and their use as light stabilizers for organic polymers
WO1998052558A1 (en) 1997-05-23 1998-11-26 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS
US6235786B1 (en) * 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6294573B1 (en) * 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
IL134723A0 (en) 1997-09-23 2001-04-30 Zeneca Ltd Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines
IT1295933B1 (it) 1997-10-30 1999-05-28 Great Lakes Chemical Italia 2-(2'-idrossifenil)benzotriazoli e procedimento per la loro preparazione
CA2308428A1 (en) 1997-11-03 1999-05-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
TR200002618T2 (tr) * 1997-12-22 2001-04-20 Bayer Corporation Sübstitüe edilmiş heterosiklik üreler kullanılarak raf kinazın inhibe edilmesi
JP2001526222A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 バイエル コーポレイション アリールおよびヘテロアリール置換複素環尿素を使用するｐ３８キナーゼ活性の阻害
EP1041982B1 (en) 1997-12-22 2011-10-19 Bayer HealthCare LLC INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
UA67763C2 (uk) 1997-12-22 2004-07-15 Байер Фармасьютікалс Корпорейшн Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf
NZ333399A (en) 1997-12-24 2000-05-26 Sankyo Co Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis
SI0928790T1 (en) * 1998-01-02 2003-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
ATE234099T1 (de) 1998-04-24 2003-03-15 Leuven K U Res & Dev Immununterdrückende effekte von 8 substituierten xanthinderivaten
US6197599B1 (en) * 1998-07-30 2001-03-06 Guorong Chin Method to detect proteins
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2000275886A (ja) 1999-03-23 2000-10-06 Konica Corp 電子写真感光体、それを用いたプロセスカートリッジ及び画像形成装置
US6410254B1 (en) * 1999-05-18 2002-06-25 Cytokinetics Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators
US6525046B1 (en) * 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6500628B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid molecules encoding human kinase and phosphatase homologues and uses therefor
US6645990B2 (en) * 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
ES2282299T3 (es) * 2000-10-20 2007-10-16 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos.
WO2002066442A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents
WO2002070662A2 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Gpc Biotech Ag Three hybrid assay system
JP2004531499A (ja) 2001-03-23 2004-10-14 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド Ｇａｂａ受容体用リガンドとしてのイミダゾ−ピリミジン誘導体
EP1281399A3 (en) 2001-08-01 2004-02-11 Warner-Lambert Company Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production
US7211575B2 (en) * 2001-09-13 2007-05-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
AU2003210969A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
AU2003209116A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
ATE386030T1 (de) * 2002-02-25 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl- harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen
TW200406374A (en) * 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
EP1545523A1 (en) 2002-07-03 2005-06-29 Astex Technology Limited 3-&-grave;(HETERO) ARYLMETHOXY ! PYRIDINES AND THEIR ANALOGUES ASP38 MAP KINASE INHIBITORS
US20040138216A1 (en) 2002-12-23 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of an essentially pure polymorph of an n-pyrazolyl-n'-naphthyl-urea
US7144911B2 (en) * 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7202257B2 (en) * 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US20080045706A1 (en) * 2002-12-31 2008-02-21 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US20040171075A1 (en) * 2002-12-31 2004-09-02 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
JP4927533B2 (ja) * 2003-02-28 2012-05-09 ニッポネックス インコーポレイテッド 癌その他の疾患の治療に有用な置換ピリジン誘導体
US7557129B2 (en) * 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
WO2004113352A1 (en) 2003-06-19 2004-12-29 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors
WO2005002673A1 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
WO2005048948A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
US20080220497A1 (en) * 2003-12-24 2008-09-11 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US20070191336A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US20070078121A1 (en) * 2004-12-23 2007-04-05 Flynn Daniel L Enzyme modulators and treatments
CA2592116A1 (en) * 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7622583B2 (en) * 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
TW200804349A (en) * 2005-12-23 2008-01-16 Kalypsys Inc Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases
US7790756B2 (en) * 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US20080248548A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
US20080248487A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
EA200970700A1 (ru) 2007-04-20 2010-02-26 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Ингибиторы киназы, пригодные для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106866623A (zh) * 2014-04-08 2017-06-20 北大方正集团有限公司 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物
CN112830936A (zh) * 2021-01-08 2021-05-25 广西师范大学 新型核黄素化合物、其制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN101801383A (zh) 2010-08-11
AU2008242697A1 (en) 2008-10-30
WO2008131253A1 (en) 2008-10-30
RU2009142851A (ru) 2011-05-27
EP2146718A4 (en) 2010-08-11
BRPI0810094A2 (pt) 2014-10-21
EP2481736A1 (en) 2012-08-01
BRPI0807717A2 (pt) 2014-05-20
AU2008242767A1 (en) 2008-10-30
CA2684666A1 (en) 2008-11-20
US20080269267A1 (en) 2008-10-30
EP2148677A4 (en) 2010-08-11
AU2008242720A1 (en) 2008-10-30
WO2008131227A1 (en) 2008-10-30
MX2009011343A (es) 2009-11-05
KR20100014811A (ko) 2010-02-11
EP2146716A4 (en) 2010-08-11
AU2008251723A1 (en) 2008-11-20
EA200970700A1 (ru) 2010-02-26
US20080261965A1 (en) 2008-10-23
EP2146718A1 (en) 2010-01-27
EP2146717A4 (en) 2010-08-11
KR20100017184A (ko) 2010-02-16
JP2010524970A (ja) 2010-07-22
SG183054A1 (en) 2012-08-30
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