KR20100017184A - 골수증식성 질환 및 다른 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제 - Google Patents
골수증식성 질환 및 다른 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20100017184A KR20100017184A KR1020097024209A KR20097024209A KR20100017184A KR 20100017184 A KR20100017184 A KR 20100017184A KR 1020097024209 A KR1020097024209 A KR 1020097024209A KR 20097024209 A KR20097024209 A KR 20097024209A KR 20100017184 A KR20100017184 A KR 20100017184A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrazol
- phenyl
- methyl
- pyridin
- Prior art date
Links
- 0 *C1=C*N=I1 Chemical compound *C1=C*N=I1 0.000 description 7
- JCWSCPIQTHZNJT-UWTIDYAISA-N CC(CCC(C)[C@H]1C)C[C@H]1NC(NC1=CCCC=C1)=O Chemical compound CC(CCC(C)[C@H]1C)C[C@H]1NC(NC1=CCCC=C1)=O JCWSCPIQTHZNJT-UWTIDYAISA-N 0.000 description 1
- UXNFPOSTERFEKH-ZETCQYMHSA-N CCC[C@@H]1N=[I]C=CC1 Chemical compound CCC[C@@H]1N=[I]C=CC1 UXNFPOSTERFEKH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
본 발명의 화합물은 포유동물의 암, 특히 사람의 암의 치료에 유용하며, 이러한 암에는 악성 흑색종, 교아세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 골수증식성 질환, 백혈병, 유두 갑상선 암종, 비소세포 폐암, 중피종, 과호산구성 증후군, 위장관 간질 종양, 결장암, 각종 망막병증을 포함한, 실명으로 이어지는 과증식을 특징으로 하는 안구 질환, 류마티스성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비만세포증, 비만세포성 백혈병, c-Abl 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 이상 융합 단백질 및 이의 다형태에 기인하는 질환, 또는 c-Kit 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 이상 융합 단백질 및 이의 다형태에 기인하는 질환이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
키나제 억제제, 골수증식성 질환, 증식성 질환
Description
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2007년 4월 20일자로 출원된 임시출원 제60/913,216호의 이익을 주장한다. 이 임시출원은 전체적으로 본 명세서에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 37 C.F.R. 1.821 (c) 및 (e)에 따라 서면 및 컴퓨터 판독가능 포맷 둘 다의 서열 목록을 포함하며, 이의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명은 각종 질환의 치료에 유용한 신규한 키나제 억제제 및 조절자 화합물에 관한 것이다. 보다 특별하게는, 본 발명은 이러한 화합물, 키나제/화합물 부가물, 질환의 치료 방법 및 상기 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 화합물은 C-Abl, c-Kit, VEGFR, PDGFR 키나제, Flt-3, c-Met, FGFR, HER 패밀리 및 질환을 일으키는 이들의 다형태의 키나제 활성의 조절에 유용하다.
단백질 키나제 패밀리의 몇몇 구성원은 각종 증식성 질환 및 골수증식성 질환의 발병기전에 명백하게 관련되어 왔으며, 이에 따라 이들 구성원은 이들 질환의 치료를 위한 중요한 표적을 나타낸다. 본 발명에 관련된 몇몇 증식성 질환에는 암, 류마티스성 관절염, 죽상경화증 및 망막병증이 포함된다. 이들 질환의 발병기전을 일으키거나 이에 기여하는 것으로 밝혀져 온 키나제의 중요한 예에는 C-Abl 키나제 및 종양원성 융합 단백질 bcr-Abl 키나제; c-Kit 키나제, PDGF 수용체 키나제; VEGF 수용체 키나제; 및 Flt-3 키나제가 포함된다.
C-Abl 키나제는 세포 신호 전달에 관여하는 중요한 비-수용체 티로신 키나제이다. 보편적으로 발현된 이 키나제 - 성장 인자, 산화적 스트레스, 인테그린 자극 및 이온화 방사선을 비롯한 상류 신호전달 인자에 의한 활성시에 - 는 세포 원형질막, 세포핵 및 다른 세포내 구획(액틴 세포골격을 포함한다)에 국소화된다(Van Etten, Trends Cell Biol. (1999) 9: 179). Abl 키나제에는 2개의 정상적인 이소형(isoform)이 있다: Abl-1A 및 Abl-1B. c-Abl 키나제의 N-말단 절반이 키나제 도메인 촉매 활성의 자가억제에 중요하다(Pluk et al., Cell (2002) 108: 247). 이 자가억제의 기전적 측면에 대한 상세 내용이 최근에 개시되어 왔다(Nagar et al., Cell (2003) 112: 859). Abl-1B의 N-말단 미리스톨릴 아미노산 잔기는 키나제 도메인의 C-엽(lobe)에서 알파-나선으로부터 형성된 소수성 포켓을 분자내에 차지하 는 것으로 밝혀져 왔다. 이러한 분자내 결합은 키나제 도메인 상으로의 SH2 도메인 및 SH3 도메인의 분자내 도킹(docking)을 위한 신규한 결합 영역을 유도하고, 이에 의해 키나제의 촉매 활성이 왜곡되고 억제된다. 이에 따라, 키나제 활성의 복잡한 분자내 음성조절(negative regulation)이 c-Abl 키나제의 이들 N-말단 부위에 의해 초래된다. c-Abl의 이상 조절장애 형태(aberrant dysregulated form)는 염색체 전좌 사건(필라델피아 염색체라 불리기도 한다)으로부터 형성된다(P.C. Nowell et al. Science (1960) 132: 1497; J.D. Rowley, Nature (1973) 243: 290). 이러한 비정상적인 염색체 전좌는 Abl 키나제 유전자와 BCR(breakpoint cluster region) 유전자 사이의 이상 유전자 융합에 이르게 하고, 이에 의해 bcr-Abl이라 불리는 이상 단백질을 암호화하게 된다(G. Q. Daley et al., Science (1990) 247: 824; M. L. Gishizky et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA (1993) 90: 3755; S. Li et al., J. Exp . Med . (1999) 189: 1399). bcr-Abl 융합 단백질은 조절성 미리스톨릴화 부위(regulatory myristolylation site)를 포함하지 않으며(B. Nagar et al., Cell (2003) 112: 859), 결과로서, 만성 골수성 백혈병(CML)을 일으키는 종양단백질로서 기능하게 된다. CML은 다능성 조혈줄기세포의 악성종양이다. bcr-Abl의 p210 형태가 CML 환자의 95%에서, 그리고 급성 림프구성 백혈병 환자의 20%에서 보여지며, e14a2 및 e13a2와 같은 서열에 의해 예시된다. 이에 대응하는 p190 형태(서열 e1a2에 의해 예시된다)가 또한 확인되어 있다. p185 형태가 또한 개시되어 왔으며, 급성 림프구성 백혈병 환자의 최대 10%의 원인에 관련되어 왔다. "p210 형태", "p190 형태" 및 "p185 형태" 각각은 융합 단백질의 유사 관련 그룹을 기술하는 것이며, 본 명세서에 사용되는 서열 ID는 단지 각각의 형태의 대표이며, 오로지 이들 서열만으로 범위를 제한하는 것으로 의미되지 않음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
c-KIT(Kit, CD117, 줄기 세포 인자 수용체)는 제III형 수형체로서 작용하는 145 kDa 막관통 티로신 키나제 단백질이다(Pereira et al., J Carcin . (2005), 4: 19). 염색체 4q11-21 상에 위치된 c-KIT 원종양유전자는 리간드가 줄기 세포 인자(SCF, 스틸 인자(steel factor), kit 리간드, 비만 세포 성장 인자)인 c-KIT 수용체를 암호화한다(Morstyn G, et al., Oncology (1994) 51(2):205. Yarden Y, et al., Embo J (1987) 6(11):3341). 이 수용체는 티로신-단백질 키나제 활성을 가지며, 이들 리간드의 결합은 KIT의 자가인산화 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제(Pi3K)와 같은 기질과의 이의 관련성으로 이어진다. 단백질 티로신 키나제에 의한 티로신 인산화는 세포 신호전달에 있어 특히 중요하며, 증식, 분화, 아폽토시스, 부착 및 이동과 같은 주요 세포 과정을 위한 신호를 매개할 수 있다. KIT에서의 결함은 멜라닌세포가 결여된 백색 피부 및 머리카락의 선천성 패치를 특징으로 하는 색소침착의 상염색체 우성 유전자 발달 이상인 얼룩백색증의 원인이 된다. c-KIT 유전자의 기능획득 돌연변이(gain-of-function mutation) 및 인산화 KIT의 발현은 대부분의 위장관 간질 종양 및 비만세포증에서 발견된다. 또한, 대부분의 모든 생식선 정상피종/미분화세포종는 KIT 막성 염색(membranous staining)을 나타내며, 몇몇 보고는 일부(10 내지 25%)는 c-KIT 유전자 돌연변이를 가짐을 명백히 하고 있다(Sakuma, Y. et al., Cancer Sci (2004) 95:9, 716). KIT 결함은 또한 생식 세포 종양(germ cell tumor, GCT) 및 고환 생식 세포 종양(testicular germ cell tumor, TGCT)과 관련되어 왔다.
c-kit 발현의 역할은 혈액 종양 및 고형 종양에서 연구되어 왔는데, 예를 들면, 급성 백혈병(Cortes J. et al., Cancer (2003) 97(11):2760) 및 위장관 간질 종양(GIST, Fletcher CD. et al., Hum Pathol (2002) 33(5):459)에서이다. 악성 종양에서 c-kit 발현의 임상적 중요성은 티로신 키나제 수용체를 특이적으로 억제하는 글리벡(Gleevec)® (이마티니브 메실레이트, STI571, Novartis Pharma AG, 스위스 바젤에 소재함)을 이용한 연구에 의지한다(Lefevre G. et al., J Biol Chem (2004) 279(30):31769). 더욱이, 임상적으로 의의가 있는 약진은 통상의 화학치료에 대하여 내성이 있는 것으로서 간주된 종양의 그룹인 GIST에서의 이 화합물의 항-종양 효과의 발견이었다(de Silva CM, Reid R: Pathol Oncol Res (2003) 9(1): 13-19). GIST는 대부분의 경우 글리벡 내성으로 되며, c-KIT 돌연변이를 표적으로 하는 분자 표적 작은 요법은 알기 어려운 채로 남게 된다.
c-MET는 상염체 7p에 위치되고 이의 천연 리간드 간세포 성장 인자를 거쳐 활성화되는 독특한 수용체 티로신 키나제(RTK)이다. c-MET는 각종 고형 종양에서 돌연변이 상태로 발견된다(Ma P.C. et al., Cancer Metastasis (2003) 22:309). 티로신 키나제 도메인에서의 돌연변이는 유전성 유두상 신세포 암종(hereditary papillary renal cell carcinoma)과 관련되며(Schmidt L et al., Nat . Genet . (1997)16:68; Schmidt L, et al., Oncogene (1999) 18:2343), 반면 세마(sema) 및 막근방 도메인에서의 돌연변이는 소세포 폐암(small cell lung cancer, SCLC)에서 흔히 발견된다(Ma P.C. et al., Cancer Res (2003) 63:6272). 많은 활성화 돌연변이가 또한 유방암에서 발견된다(Nakopoulou et al., Histopath (2000) 36(4): 313). c-Met 매개 성장이 관여되어 온 종양 유형의 광범위함은 이것이 특이적 c-MET 소분자 억제제에 의한 조절에 이상적으로 적합화된 표적임을 암시한다.
TPR-MET 종양유전자는 c-MET RTK의 형질전환 변이체이며, 화학 발암물질인 N-메틸-N'-니트로-니트로소구아니딘에 의해 형질전환된 사람 골원성 육종 세포주의 치료 후 초기에 확인되었다(Park M. et al., Cell (1986) 45:895). TPR-MET 융합 종양단백질은 세포질 영역에 대해서만 암호화하는 염색체 7 상의 c-MET 유전자 일부의 염색체 1 상류 상에 TPR3 유전자좌를 배치시키는 염색체 전좌의 결과이다. 연구들은 TPR-MET가 실험적 암에서 검출 가능함을 시사한다(예를 들면, Yu J. et al., Cancer (2000) 88:1801). TPR에 의해 암호화된 류신 지퍼 모티브를 통한 M r 65,000 TPR-MET 종양단백질의 이량체화는 c-MET 키나제의 구성적 활성화로 이어진다(Zhen Z. et al., Oncogene (1994) 9:1691). TPR-MET는 활성화된 야생형 c-MET RTK에 작용하여, 중요한 세포 성장 경로를 활성화시킬 수 있는데, 이러한 세포 성장 경로에는 Ras 경로(Aklilu F. et al., Am J Physiol (1996) 271:E277) 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)/AKT 경로(Ponzetto C. et al., Mol Cell Biol (1993) 13:4600)가 포함된다. 대조적으로, c-MET RTK와 대비하여 TPR-MET는 리간드 독립적이며, c-MET에서 막근방 영역에 CBL 결합 부위가 결여되어 있으며, 주로 세포질성이다. c-Met 면역조직화학 발현은 비정상 β-카테닌 발현과 관련된 것처럼 보이며, 유방암 환자에서 우수한 예후 및 예측 인자를 제공한다.
보고되어 온 소분자 키나제 억제제의 대다수는 3가지 방법 중 하나로 결합하는 것으로 밝혀져 왔다. 보고된 억제제의 대부분은 활성 부위의 ATP 결합 도메인과 상호작용하며, 점유를 위하여 ATP와 경합함으로써 이들의 효과를 발휘한다. 다른 억제제들은 "DFG-인-입체구조(DFG-in-conformation)" 포켓으로서 알려진 단백질의 별도의 소수성 영역에 결합하는 것으로 밝혀져 왔는데, 이곳에서는 억제제에 의한 이러한 결합 양식이 키나제가 "DFG-아웃(out)" 입체구조를 채택하게 만들며, 또 다른 억제제들은 ATP 도메인과, 다시 키나제가 "DFG-아웃" 입체구조를 채택하게 만드는 "DFG-인-입체구조" 포켓 둘 다에 결합하는 것으로 밝혀져 왔다. Raf 키나제의 억제제에 대한 구체적인 예는 문헌[Lowinger et al., Current Pharmaceutical Design (2002) 8: 2269; Dumas, J. et al., Current Opinion in Drug Discovery & Development (2004) 7: 600; Dumas, J. et al., 국제공개공보 제WO 2003068223 A1호(2003); Dumas, J., et al. 국제공개공보 제WO 9932455 A1호(1999) 및 Wan, P.T.C., et al., Cell (2004) 116: 855]에서 찾아볼 수 있다.
생리학적으로, 키나제는 키나제 단백질의 특이적 활성화 루프 서열이 동일한 단백질 상의 특이적 포켓(스위치 제어 포켓으로 불리기도 함) 내로 결합되는 일반적인 활성화/불활성화 기전에 의해 조절된다. 이러한 결합은 활성 루프의 특이적 아미노산 잔기가, 예를 들면, 인산화, 산화 또는 니트로실화에 의해 변형될 경우 일어난다. 스위치 포켓 내로의 활성 루프의 결합은 활성 형태로의 단백질의 입체구조 변화를 가져온다(Huse, M. and Kuriyan, J. Cell (109) 275).
발명의 개요
본 발명의 화합물은 포유동물의 암, 특히 사람의 암의 치료에 유용하며, 이러한 암에는 악성 흑색종, 교아세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 골수증식성 질환, 백혈병, 유두 갑상선 암종, 비소세포 폐암, 중피종, 과호산구성 증후군, 위장관 간질 종양, 결장암, 각종 망막병증을 포함한, 실명으로 이어지는 과증식을 특징으로 하는 안구 질환, 류마티스성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비만세포증, 비만세포성 백혈병, c-Abl 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 이상 융합 단백질(aberrant fusion protein) 및 이의 다형태에 기인하는 질환, 또는 c-Kit 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 이상 융합 단백질 및 이의 다형태에 기인하는 질환이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
섹션 1. 바람직한 양태의 설명
하기의 설명은 각종 화합물, 이러한 화합물 및 이들 화합물의 개별 잔기의 입체이성체, 위치이성체 및 호변체에 관한 것이다.
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵타닐 및 사이클로옥타닐로부터 선택되는 모노사이클릭 포화 탄소 환을 의미한다.
아릴은 하나 이상의 카보사이클릭 환의 환 탄소 원자 사이에 공유된 비국재화된 π 전자(방향족성)를 특징으로 하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환계를 의미하며; 바람직한 아릴 환은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐 및 인다닐로부터 선택된다.
헤테로아릴은 하나 이상의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환의 환 탄소 또는 헤테로원소(질소, 산소 또는 황을 포함한다) 사이에 공유된 비국재화된 π 전자(방향족성)를 특징으로 하는 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환계를 의미하며; 헤테로아릴 환은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리디미닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리디미닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디하이드로푸리노닐, 피롤로피리미디닐, 푸리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈이미딜, 프탈이미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리디노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤족사피닐 및 벤족사제피닐로부터 선택되지만 이에 한정되지 않는다.
헤테로사이클릴은 탄소 및 헤테로원자(산소, 질소 또는 황을 포함한다)를 함유하며 환 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비국재화된 π 전자(방향족성)가 없는 모노사이클릭 환을 의미하며; 헤테로사이클릴 환에는 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
폴리-아릴은 하나 이상의 카보사이클릭 환의 환 탄소 원자 사이에 공유된 비국재화된 π 전자(방향족성)를 특징으로 하고, 함유된 환들은 임의로 함께 결합되어 있는, 2개 이상의 모노사이클릭 또는 융합된 아릴 바이사이클릭 환계를 의미한다.
폴리-헤테로아릴은 하나 이상의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환의 환 탄소 또는 헤테로원자(질소, 산소 또는 황을 포함한다) 사이에 공유된 비국재화된 π 전자(방향족성)를 특징으로 하고, 함유된 환들은 임의로 함께 결합되어 있는, 2개 이상의 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 계를 의미하며; 폴리-헤테로아릴 계의 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환들 중 하나 이상은 위에 폭넓게 정의된 헤테로아릴로부터 선택되고, 나머지 환들은 위에 폭넓게 정의된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 중 어느 하나로부터 선택된다.
폴리-헤테로사이클릴은 탄소 및 헤테로원자(산소, 질소 또는 황으로부터 선택된다)를 함유하며, 환 탄소 또는 헤테로원자 사이에 공유된 비국재화된 π 전자(방향족성)가 없으며, 함유된 환들은 임의로 결합되어 있는, 2개 이상의 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환계를 의미하며; 모노사이클릭 또는 융합된 바이사이클릭 환들 중 하나 이상은 위에 폭넓게 정의된 헤테로사이클릭로부터 선택되고, 나머지 환들은 위에 폭넓게 정의된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 중 어느 하나로부터 선택된다.
알킬은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬을 의미한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
알콕시는 -O-(알킬) [여기서, 알킬은 위에서와 같이 정의된다]를 의미한다.
알콕시알킬은 -(알킬)-O-(알킬) [여기서, 알킬은 위에서와 같이 정의된다]를 의미한다.
알콕시카보닐은 -C(O)O-(알킬) [여기서, 알킬은 위에서와 같이 정의된다]을 의미한다.
카복실C1-C6알킬은 -(C1-C6)알킬 [여기서, 알킬은 위에서와 같이 정의된다]을 의미한다.
잔기와 관련되어 "치환된"은 추가의 치환체가 잔기에 당해 잔기 상의 임의의 허용되는 위치에 결합될 수 있다는 사실을 의미한다.
용어 "염"은 유리 산의 알칼리 금속 염 및 유리 염기의 부가 염을 형성하는 데 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약제학적으로 허용된다면, 염의 성질은 중요하지 않다. 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산 또는 유기 산으로부터 제조할 수 있다. 이러한 무기 산의 예는 염화수소산, 염화브롬산, 염화요오드산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적합한 유기 산은 지방족, 사이클로지방족, 방향족, 아릴지방족 및 헤테로사이클릴 함유 카복실산 및 설폰산으로부터 선택될 수 있으며, 이들의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 톨루엔설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 알겐산, 3-하이드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산이다. 화학식 I의 유리 산-함유 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 금속 염 및 유기 염이 포함된다. 보다 바람직한 금속 염에는 적절한 알칼리 금속(Ia 족) 염, 알칼리 토금속(IIa 족) 염 및 다른 생리학적으로 허용되는 금속이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 만들어질 수 있다. 바람직한 유기 염은 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민 및 4급 암모늄 염으로부터 만들어질 수 있으며, 이의 일부에는 트로메타민, 디에틸아민, 테트라-N-메틸암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인이 포함된다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 활성 형태로 되돌아가는 활성 화합물의 유도체를 의미한다. 예를 들면, 활성 약물의 카복실산 형태는 에스테르화되어 전구약물을 생성할 수 있으며, 이어서 이 에스테르는 생체내에서 전환되어 카복실산 형태로 되돌아온다. 고찰을 위해 문헌[Ettmayer et al., J. Med . Chem (2004) 47: 2393 및 Lorenzi et. al, J. Pharm . Exp . Therpeutics (2005) 883]을 참고한다.
구조, 화학 및 입체화학 정의는 IUPAC 권장사항으로부터, 보다 구체적으로는 문헌[P. Muller, Pure Appl. Chem., 66, 1077-1184 (1994)]에 요약된 물리 유기 화학에 사용되는 용어집(Glossary of Terms used in Physical Organic Chemistry) (IUPAC Recommendations 1994) 및 문헌[G.P. Moss Pure and Applied Chemistry, 68, 2193-2222 (1996)]에 요약된 입체화학의 기초 전문용어(Basic Terminology of Stereochemistry) (IUPAC Recommendations 1996)로부터 폭넓게 선택된다. 구체적인 정의는 하기와 같다.
회전장애이성체(atropisomer)는 별도의 화학종으로서 분리될 수 있고 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 발생되는 이형태체(conformer)의 하위부류로 정의된다.
위치이성체 또는 구조이성체는 동일한 원자를 상이한 배열로 포함하는 이성체로 정의된다.
에난티오머는 서로 거울상이고 겹쳐질 수 없는(non-superimposable) 한 쌍의 분자적 실체 중 하나로 정의된다.
디아스테레오머 또는 부분입체이성체는 에난티오머 이외의 입체이성체로 정의된다. 디아스테레오머 또는 부분입체이성체는 거울상으로서 관계되지 않은 입체이성체이다. 부분입체이성체는 물리적 성질에 있어서의 차이, 그리고 비-키랄 및 키랄 시약에 대한 화학적 작용에 있어서의 약간의 차이를 특징으로 한다.
호변이성은 하기 일반 형태의 이성체성으로 정의된다.
위의 식에서, 이성체(호변체라 불린다)들은 용이하게 상호변환가능하며; 그룹 X, Y, Z를 연결하는 원자들은 통상적으로 C, H, O 또는 S 중 어느 하나이고, G는 이성화 동안에 일렉트로퓨지(electrofuge) 또는 뉴클레오퓨지(nucleofuge)로 되는 그룹이다. 가장 일반적인 경우는 일렉트로퓨지가 H+일 때이며, 이 경우는 "양성자 이동"으로도 알려져 있다.
호변체는 호변이성으로부터 발생되는 이성체로 정의되며, 이러한 이성체들이 분리 가능한지의 여부와는 무관하다.
1. 발명의 제1 측면 - 화합물, 방법, 제조 및 부가물
본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이러한 화합물의 입체이성체, 위치이성체 및 호변체를 포함한다.
위의 화학식 Ia에서,
피리딘 환은 하나 이상의 R20 잔기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 D는 생성되는 환이 피라졸이 되도록 C, CH, C-R20, N-Z3 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 개별적으로 선택되고;
E는 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
E는 1개 또는 2개의 R16 잔기로 임의로 치환될 수 있고;
A는 페닐, 나프틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, G1, G2 및 G3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 환계이고;
G1은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
G2는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리디미닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리디미닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디하이드로푸리노닐, 피롤로피리미디닐, 푸리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈이미딜, 프탈이미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리디노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤족사피닐 및 벤족사제피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴이고;
G3은 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸로닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고;
A 환은 1개 또는 2개의 R2 잔기로 임의로 치환될 수 있고;
X는 -O-, -S(CH2)n-, -N(R3)(CH2)n-, -(CH2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 X의 -(CH2)n-, -(CH2)p-의 탄소 원자는 옥소 또는 하나 이상의 C1-C6알 킬 잔기로 추가로 치환될 수 있고;
A, G1, G2 또는 G3이 하나 이상의 치환 가능한 sp2-혼성 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 개별 sp2 혼성 탄소 원자는 Z1 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
A, G1, G2 또는 G3이 하나 이상의 치환 가능한 sp3-혼성 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 개별 sp3 혼성 탄소 원자는 Z2 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
A, G1, G2 또는 G3이 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자를 갖는 경우, 각각의 개별 질소 원자는 Z4 치환체로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 Z1은 C1-6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, C3-C8사이클로알킬, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], -(CH2)nOH, 옥소, C1-C6알콕시C1-C6알킬, (R4)2N(CH2)n-, (R3)2N(CH2)n-, (R4)2N(CH2)qN(R4)(CH2)n-, (R4)2N(CH2)qO(CH2)n-, (R3)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-, (R4)2NC(O)C1-C6알킬-, -(R4)NC(O)R8, C1-C6알콕시카보닐-, -카복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, (R3)2NSO2-, -S0R3, (R4)2NSO2-, -N(R4)SO2R8, -O(CH2)qOCl-C6알킬, -SO2R3, -S0R4, -C(O)R8, -C(O)R6, -C(=N0H)R6, -C(=NOR3)R6, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -N(R3)(CH2)qO-알킬, -N(R3)(CH2)qN(R4)2, 니트로, -CH(OH)CH(OH)R4, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NOR3)N(R4)2, 및 -NHC(=NH)R8, R17 치환된 G3, R17 치환된 피라졸릴 및 R17 치환된 이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 독립 적으로 및 개별적으로 선택되고;
Z1이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 이러한 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Z2는 아릴, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 하이드록실, 하이드록시C1-C6알킬-, 시아노, (R3)2N-, (R4)2N-, (R4)2NC1-C6알킬-, (R4)2NC2-C6알킬N(R4)(CH2)n-, (R4)2NC2-C6알킬O(CH2)n-, (R3)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-C1-C6알킬-, 카복실, -카복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐-, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -SO2R8, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =0, =N0H 및 =N(0R6)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
Z2가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 이러한 잔기는 하나 이상의C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 Z3은 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, C3-C8사이클로알킬, 플루오로C1-C6알킬[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], 하이드록시C2-C6알킬-, C1-C6알콕시카보닐-, -C(O)R8, R5C(O)(CH2)n-, (R4)2NC(O)-, (R4)2NC(O)C1-C6알킬-, R8C(O)N(R4)(CH2)q-, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -(CH2)qN(R3)2 및 -(CH2)qN(R4)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 Z4는 C1-C6알킬, 측쇄 C3-7알킬, 하이드록시C2-C6알킬-, C1-C6알콕시 C2-C6알킬-, (R4)2N-C2-C6알킬-, (R4)2N-C2-C6알킬N(R4)-C2-C6알킬-, (R4)2N-C2-C6알킬-O-C2-C6알킬-, (R4)2NC(O)C1-C6알킬-, 카복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, -C2-C6알킬N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO2R8 및 -COR8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
Z4가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 이러한 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;
각각의 R2는 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬-, 플루오로C1-C6알킬-[여기서, 알킬은 완전 또는 부분 플루오르화된다], 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시-, 및 플루오로C1-C6알콕시-[여기서, 알킬 그룹은 부분 또는 완전 플루오르화된다], 하이드록실 치환된 C1-C6알킬-, 하이드록실 치환된 측쇄 C3-C8알킬-, 시아노 치환된 C1-C6알킬-, 시아노 치환된 측쇄 C3-C8알킬-, (R3)2NC(O)C1-C6알킬-, (R3)2NC(O)C3-C8 측쇄 알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각각의 R3은 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬 및 C3-C8사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R4는 H, C1-C6알킬, 하이드록시C1-C6알킬-, 디하이드록시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시C1-C6알킬-, 측쇄 C3-C7알킬, 측쇄 하이드록시C1-C6알킬-, 측쇄 C1-C6알콕시C1-C6알킬, 측쇄 디하이드록시C1-C6알킬-, -(CH2)pN(R7)2, -(CH2)pC(O)N(R7)2, -(CH2)nC(O)OR3, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R5는
[여기서, 기호(##)는 Z3에의 결합 지점이다]으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R6은 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬 및 R19 치환된 C3-C8사이클로알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R7은 H, C1-C6알킬, 하이드록시C2-C6알킬-, 디하이드록시C2-C6알킬-, C1-C6알콕시C2-C6알킬-, 측쇄 C3-C7알킬, 측쇄 하이드록시C2-C6알킬-, 측쇄 C1-C6알콕시C2-C6알킬-, 측쇄 디하이드록시C2-C6알킬-, -(CH2)nC(O)OR3, R19 치환된 C3-C6사이클로알킬- 및 -(CH2)nR17로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R8은 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 플루오로C1-C6알킬-[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화된다], R19 치환된 C3-C8사이클로알킬-, -OH, C1-C6알콕시, -N(R3)2 및 -N(R4)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R10은 -CO2H, -CO2C1-C6알킬, -C(O)N(R4)2, OH, C1-C6알콕시 및 -N(R4)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R16은 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬-, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬-[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시-[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], -N(R3)2, -N(R4)2, R3 치환된 C2-C3알키닐- 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R17은 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬-[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시-[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], -N(R3)2, -N(R4)2 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R19는 H, OH 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;
각각의 R20은 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬-, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬-[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시-[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], -N(R3)2, -N(R4)2, -N(R3)C(O)R3, -C(O)N(R3)2 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C6알킬, 하이드록시알킬- 및 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고 동일한 질소 헤테로원자에 결합된 2개의 R4 잔기는 폐환되어 C3-C7 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고;
k는 O 또는 1이고; n은 0 내지 6이고; p는 1 내지 4이고; q는 2 내지 6이고; r은 0 또는 1이고; t는 1 내지 3이고; v는 1 또는 2이고; m은 0 내지 2이다.
1.1 바람직한 D 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 상기 화합물은 바람직한
[여기서, 기호(**)는 피리딘 환에의 결합 지점을 나타낸다]을 갖는다.
1.1.1 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ib의 구조를 갖는다.
위의 화학식 Ib에서,
A는 피라졸의 임의의 가능한 이성체이다.
1.1.2 바람직한 A 및 R16 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ib의 화합물의 더욱 바람직한 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ic의 구조를 갖는다.
1.1.3 바람직한 A 및 R16 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ib의 화합물의 더욱 바람직한 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 Id의 구조를 갖는다.
1.1.4 바람직한 A 및 R16 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ib의 화합물의 더욱 바람직한 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ie의 구조를 갖는다.
1.1.5 바람직한 A 및 R16 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 더욱 바람직한 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 If의 구조를 갖는다.
1.1.6 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ig의 구조를 갖는다.
위의 화학식 Ig에서,
A는 페닐 및 피리딘의 임의의 이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
1.1.7 바람직한 A 및 R16 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ig의 화합물의 더욱 바람직한 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ih의 구조를 갖는다.
1.1.8 바람직한 A 및 R16 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ig의 화합물의 더욱 바람직한 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ii의 구조를 갖는다.
1.1.9 바람직한 A 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 바람직한 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ij의 구조를 갖는다.
1.1.10 바람직한 A 및 R16 잔기를 예시하는 화학식 Ia의 화합물
화학식 Ia의 화합물의 더욱 바람직한 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ik의 구조를 갖는다.
1.1.11 화학식 Ia의 가장 바람직한 화합물
1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-3급-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-3급-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘- 4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(1-3급-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-사이클로헥실-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-사이클로펜틸-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H- 피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-메틸사이클로펜틸)이속사졸-5-일)우레아, 1-(4-클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-사이클로펜틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-메틸-3-(1-메틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-피라졸-5- 일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-플루오로페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-사이클로헥실-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-사이클로헥실-3-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(1-사이클로펜틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-사이클로펜틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(벤조[d]이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)우레아, 1-(3-시아노페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-3급-부틸옥사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)우레아, 1-(5-3급-부틸-2-메틸푸란-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피롤-3-일)-3-(2- 플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-메틸피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(5-에틸피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-클로로피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)우레아, 1-(1-3급-부틸-5-옥소피롤리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸피롤리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-3급-부틸-4-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-3급-부틸-4-모르폴리노피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 및 1-(1-3급-부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아.
1.2 방법
1.2a 단백질 조절 방법
본 발명은 각종 키나제, 예를 들면, C-Abl 키나제, bcr-Abl 키나제, Flt-3, VEGFR-2 키나제 돌연변이체, c-Met, c-Kit, PDGFR 및 키나제의 HER 패밀리의 키나제 활성을 조절하는 방법을 포함한다. 이들 키나제는 야생형 키나제, 이들의 종양원성 형태, 이들의 이상 융합 단백질 또는 이들 중 어느 하나의 다형태일 수 있다. 상기 방법은 상기 키나제 종을 본 발명의 화합물, 특히 섹션 1에서 기술된 것들과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이들 키나제 종은 활성화 또는 불활성화될 수 있으며, 이들 종은 인산화, 황산화, 지방산 아실화, 글리코실화, 니트로실화, 시스티닐화(즉, 키나제 내의 인접 시스테인 잔기들이 서로 반응하여 디설파이드 결합을 형성한다) 또는 산화에 의해 조절될 수 있다. 키나제 활성은 또 다른 효소, 키나제 세포 국재화 및 키나제 입체형태의 조절을 통한 신호전달 복합체 내로의 다른 단백 질의 동원에 의한 상기 키나제의 또 다른 효소, 탈인산화의 증강, 환원 또는 탈니트로실화에 의한 상기 키나제의 인 전이 반응, 인산화의 억제, 산화 또는 니트로실화의 촉매작용으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
1.2b 치료 방법
본 발명의 방법은 또한 암 및 과증식성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태를 겪고 있는 개체를 치료하는 것을 포함한다. 이들 방법은 본 발명의 화합물, 특히 섹션 1의 것들 이러한 개체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 질환에는 악성 흑색종, 교아세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 경부 암종, 원발성 종양 2차 부위의 전이, 골수증식성 질환, 백혈병, 유두 갑상선 암종, 비소세포 폐암, 중피종, 과호산구성 증후군, 위장관 간질 종양, 결장암, 당뇨병성 망막병증 및 노인성 황반변성을 비롯한 각종 망막병증을 포함한, 실명으로 이어지는 과증식을 특징으로 하는 안구 질환, 류마티스성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비만세포증, 비만세포성 백혈병, c-Abl 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 이상 융합 단백질 및 이의 다형태에 기인하는 질환, 또는 c-Kit 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 이상 융합 단백질 및 이의 다형태에 기인하는 질환이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 투여 방법은 중요하지 않으며, 경구, 비경구, 흡입 및 피하 투여로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
1.3 약제학적 제제
본 발명의 화합물, 특히 섹션 1의 것들은 하나 이상의 이러한 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 조합함으로써 약제학적 조성물의 일부분을 형성할 수 있다. 추가로, 당해 조성물은 보조제, 부형제, 희석제 및 안정제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 첨가제를 포함할 수 있다.
섹션 2. 본 발명의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 참조로 포함되는 국제공개공보 제WO 2006/071940호의 절차 및 교시에 의해, 그리고 하기 반응식 및 첨부된 실시예에 설명되는 일반 합성 방법에 의해 이용 가능하다.
반응식 1에서 나타낸 바와 같이, 일반 화학식 (1)의 우레아는 일반 화학식 (2)의 아민과 이소시아네이트(3) 또는 이소시아네이트 대용물, 예를 들면, 트리클로로에틸 카바메이트(4) 또는 이소프로페닐 카바메이트(5)의 결합에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 일반 화학식 (1)의 제조를 위한 바람직한 조건은 1시간 내지 2일 범위의 기간 동안 50 내지 100℃의 온도에서 용매, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산에서 3급 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 N-메틸피롤리딘의 존재하에 (4) 또는 (5)와 (2)의 용액을 가열함을 포함한다.
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 이소시아네이트(3)는 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예를 들면, 디포스겐, 트리포스겐 또는 N,N-디카보닐이미다졸을 사용하여 아민 A-NH2(6)로부터 제조할 수 있다. 트리클로로에틸 카바메이트(4) 및 이소프로페닐 카바메이트(5)는 아민 A-NH2(6)로부터, 당업자들에게 잘 알려져 있는 표준 조건에 의한 트리클로로에틸 클로로포르메이트 또는 이소프로페닐 클로로포르메이트를 사용한 아실화에 의해 용이하게 제조된다. (4) 및 (5)의 제조를 위한 바람직한 조건은 비양성자성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄에서 피리딘의 존재하에, 또는 2상 수성/에틸 아세테이트 용매계에서 수성 수산화물 또는 탄산염의 존재하에 적절한 클로로포르메이트에 의한 화합물 (6)의 처리를 포함한다.
추가로, 화학식 (1)의 화합물은 또한, 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 카복실산(7)으로부터, 동일계내(in-situ)에서 생성된 아실 아지드(커티우스 재배열)의 중 개에 의해 제조할 수 있다. 반응식 3을 위한 바람직한 조건은 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 또는 디메틸포름아미드에서 산(7)과 아민(2) 및 디페닐포스포릴 아지드의 혼합과, 커티우스 재배열에 영향을 주기 위한 약 80 내지 120℃로의 반응 온도의 상승을 포함한다.
위의 반응식 1 및 3에 유추하여, 화학식 (1)의 화합물이 또한 아민 A-NH2(6)과 이소시아네이트(8)의 결합(반응식 4)에 의해 제조될 수 있음이 당업자들에게 인식될 것이다. 이소시아네이트(8)는 일반 아민(2)으로부터 표준 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 적합한 방법에는, 예를 들면, (2)와 포스겐 또는 포스겐 등가물, 예를 들면, 디포스겐, 트리포스겐 또는 N,N-디카보닐이미다졸의 반응이 포함된다. 아민(2)을 이소시아네이트(8)로 전환하기 위한 위의 방법들에 더하여, 이소시아네이트(8)는 또한 커티우스 재배열 및 이의 변이형에 의해 동일계내에서 제조할 수 있다. 당업자들은 이소시아네이트(8)를 분리할 필요 없이, 동일계내에서 간단하게 생성될 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 따라서, 산(9)은 (8)을 분리하거나 분리하지 않은 상태로 화학식 (1)의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (1)의 화합물로의 (9)의 직접 전환을 위한 바람직한 조건은 비양성자성 용매, 예를 들면, 디옥산 에서 산(9), 아민 A-NH2(6), 디페닐포스포릴 아지드 및 적합한 염기, 예를 들면, 트리에틸아민의 혼합을 포함한다. 80 내지 120℃의 온도로의 상기 혼합물의 가열은 화학식 (1)의 화합물을 생성한다.
추가로, 화학식 (1)의 화합물은 또한 아민(2)으로부터, 안정한 이소시아네이트 등가물, 예를 들면, 카바메이트를 먼저 제조함으로써 제조할 수 있다(반응식 5). 특히 바람직한 카바메이트에는 트리클로로에틸 카바메이트(10) 및 이소프로페닐 카바메이트(11)가 포함되는데, 이들은 아민(2)으로부터, 당업자들에게 잘 알려져 있는 표준 조건을 각각 이용하여 트리클로로에틸 클로로포르메이트 또는 이소프로페닐 클로로포르메이트와의 반응에 의해 용이하게 제조된다. 카바메이트(10) 또는 (11)과 아민 A-NH2(6)의 추가의 반응은 화학식 (1)의 화합물을 생성한다. 당업자들은 특정 카바메이트가 또한 산(9)으로부터 커티우스 재배열 및 알코올 공-용매에 의한 포획(trapping)에 의해 제조될 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 예를 들면, 승온에서 디페닐포스포릴 아지드 및 트리클로로에탄올에 의한 산(9)의 처리(반 응식 5)는 트리클로로에틸 카바메이트(10)를 생성한다.
A-잔기의 성질에 따라서는, 아민 A-NH2(6) 및 산 A-CO2H(7)의 제조를 위한 많은 방법이 존재한다. 실제로, 화학식 (1)의 화합물의 제조에 유용한 이러한 많은 아민(6) 및 산(7)은 상업적 벤더로부터 입수 가능하다. 아민(6) 및 산(7)의 제조를 위한 비-제한적인 바람직한 몇 가지 합성 방법이 하기 반응식 및 첨부된 실시예에 개설되어 있다.
반응식 6에 도시된 바와 같이, Z4-치환된 피라졸-5-일 아민(14) (A-NH2(6)의 바람직한 측면, 반응식 2)이 강산의 존재하에 히드라진(12) 및 베타-케토 니트릴(13)의 축합에 의해 이용 가능하다. 이 변환을 위한 바람직한 조건은 에탄올 HCl에서 가열함에 의한다. 이러한 많은 히드라진(12)은 구매 가능하다. 다른 것들은 당업자들에게 잘 알려져 있는 조건에 의해 제조할 수 있는데, 예를 들면, 아민의 디아조화에 이어, 환원에 의해 제조하거나, 대안적으로 카보닐 전구체로부터 제조된 히드라존의 환원으로부터 제조할 수 있다.
Z4-치환된 피라졸을 구성하기 위한 또 다른 바람직한 방법은 일반 산 A-CO2H(7) (반응식 3)의 측면인 피라졸 산(19) 및 (20) (반응식 7)의 일반 제조에 의해 설명된다. 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 피라졸 5-카복실산 에스테르(17) 및 (18)은 Z4-X(15) [여기서, X는 Z4 잔기 상의 이탈 그룹, 예를 들면 할라이드, 트리플레이트 또는 다른 설포네이트를 나타낸다]를 사용한 피라졸 에스테르(16)의 알킬화에 의해 제조할 수 있다. 피라졸(16)의 알킬화를 위한 바람직한 조건은, 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란에서 강염기, 예를 들면, 수소화나트륨 및 칼륨 3급-부톡사이드 등의 사용을 포함한다. Z4-치환된 피라졸(17) 및 (18)은 서로 이성체이며, 동일한 반응 용기에서 둘 다 제조하고, 당업자들에게 잘 알려져 있는 정제 방법에 의해 분리할 수 있다. 에스테르(17) 및 (18)은 또한 당업자들에게 잘 알려져 있는 조건을 이용하여 산(19) 및 (20)으로 전환시킬 수 있는데, 예를 들면, 에틸 에스테르인 경우에는 비누화, 벤질 에스테르인 경우에는 수소화 또는 3급-부틸 에스테르인 경우에는 산성 가수분해를 이용한다.
반응식 8은 일반 아민 A-NH2(6)의 추가의 예인 피라졸 아민(25)의 제조를 도시한다. R2-치환된 히드라진(21)과 1,1,3,3-테트라메톡시프로판(22)의 산-촉매된 축합은 R2-치환된 피라졸(23)을 생성한다. 당업자들은 R2-치환된 피라졸(23)이 또한 피라졸의 직접 알킬화에 의해 제조될 수 있음을 추가로 인식할 것이다. 피라졸(23)은 당업자들에게 잘 알려져 있는 표준 조건에 의해 위치선택적으로 니트로화되어 니트로-피라졸(24)을 생성할 수 있다. 마지막으로, 수소화 촉매, 예를 들면, 팔라듐 또는 니켈을 사용하는 니트로-피라졸(24)의 수소화는 일반 아민 A-NH2(6)의 예인 피라졸 아민(25)을 제공한다.
화학식 (1)의 화합물의 합성에 유용한 추가의 피라졸은 반응식 9에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 이렇게, 케토-에스테르(26)는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응하여 (27)을 생성할 수 있다. 산의 존재하에 (27)과 (21) 또는 (28) (여기서 P는 산에 불안정한 보호 그룹) 중 어느 하나의 반응은 (29) 또는 (30)을 생성한다. 실제로, (29) 및 (30) 둘 다는 동일한 반응으로부터 수득할 수 있으며, 표준 크로마토그래피 조건에 의해 분리할 수 있다. 또한, 에스테르(29) 및 (30)은 반응식 7에 기재된 바와 같이 각각 산(31) 및 (32)로 전환될 수 있다.
반응식 9와 유사한 방법으로, 아실레이트(33)와 히드라진의 반응에 의해 NH-피라졸(34)을 제조할 수 있다(반응식 10). 반응식 7에 대하여 위에서 기재된 바와 같이 R2-X(35)를 사용한 (34)의 알킬화는 피라졸 에스테르(36) 및 (37)의 혼합물을 생성하는데, 이들은 표준 크로마토그래피 기술에 의해 분리 가능하다. 산(38) 및 (39)로의 에스테르(36) 및 (37)의 추가의 전환은 반응식 7에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다.
이속사졸 환을 함유하는 일반 아민(6)은 반응식 11에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 이렇게, 반응식 6에 유추하여, 케토-니트릴(9)과 하이드록실아민의 반응은 5-아미노이속사졸(40) 및 3-아미노이속사졸(41) 둘 다를 생성할 수 있다. 5-아미노이속사졸(40)의 형성을 위한 바람직한 조건은 0 내지 100℃의 온도에서 수성 수산화나트륨의 존재하에, 임의로 알코올 공-용매의 존재하에 하이드록실아민에 의한 (9)의 처리를 포함한다. 3-아미노이속사졸(41)의 형성을 위한 바람직한 조건은 0 내지 100℃의 온도에서 극성 용매, 예를 들면, 물, 알코올, 디옥산 또는 이들의 혼합물에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드에 의한 (9)의 처리를 포함한다.
본 발명에 유용한 아민(2)은 당업자들에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다. 일반 화학식(2)의 아민은 3개의 환을 함유하며, 하기 비-제한적인 반응식에 도시된 바와 같이 3개의 모노사이클릭 서브유닛의 단계적 결합에 의해 제조할 수 있다. 반응식 12는 회합의 한 양태를 도시하는데, 여기서는 E-함유 서브유닛(42)가 중심 피리딘 환(43)과 조합되어 바이사이클릭 중간체(44)를 생성한다. 이 일반 반응식의 한 측면에서, (42)의 "M" 잔기는 X 링커 상의 헤테로원자의 수소 원자를 나타내는데, 이 수소 원자는 모노사이클(43)과의 친핵성 방향족 치환 반응에 참여한다. 이러한 반응은 염기(예를 들면, 칼륨 3급-부톡사이드)의 존재에 의해 촉진될 수 있으며, 이에 따라 M은 또한 알콕사이드, 설파이드 또는 아미드 잔기 내에서 적합한 반대이온(예를 들면, 칼륨, 나트륨, 리튬 또는 세슘)을 나타낼 수 있다. 대안적으로, "M" 그룹은 X 잔기의 탄소 원자 상의 금속 화학종(예를 들어, 구리, 붕소, 주석, 지르코늄, 알루미늄, 마그네슘, 리튬, 규소 등)을 나타낼 수 있는데, 이 금속 화학종은 모노사이클(43)과 전이-금속-매개 커플링을 수행할 수 있다.
모노사이클릭 화학종(42)의 "Y" 그룹은 아민 또는 아민 대용물, 예를 들면, 보호 그룹(화학식 45에서의 "P"), 니트로 그룹 또는 기지의 재배열을 통하여 아민을 제조하는 데 사용할 수 있는 카복실산이나 에스테르에 의해 차폐된 아민이다. 적합한 보호 그룹 "P"의 예에는 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz) 및 및 아세트아미드가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 중간체(42)의 "Y"-그룹이 아민이 아닌 경우에, 반응식 11의 생성물은 아민 대용물, 예를 들어 (45) 또는 (46)일 것이며, 이들은 당업자들에게 잘 알려져 있는 탈보호, 환원 또는 재배열(예를 들어, 커티우스 재배열)에 의해 아민(2)으로 전환될 수 있다.
이들 경우에, 모노사이클(43)의 "LG"는 친핵성 치환 반응(추가의 활성화가 있거나 없다)에서 직접 치환되거나 프래그먼트(42)와의 전이-매개 결합에 참여할 수 있는 잔기를 나타낸다. 모노사이클(43) 또는 바이사이클(44)의 W 그룹은 피라졸의 결합을 가능하게 하는 잔기를 나타낸다. 한 측면에서, "W" 그룹은 할로겐 원자를 나타내는데, 이 할로겐 원자는 사전-형성된 헤테로사이클릭 반응물(예를 들면, 보론산 또는 보론산 에스테르, 또는 헤테로아릴 스탄난)과의 전이-금속-매개 커플링에 참여하여 아민(2)을 생성시킬 것이다. 또 다른 측면에서, (43) 및 (44)의 "W" 그룹은 고리화 반응에 의해 5원 헤테로사이클로 전환될 수 있는 작용성 그룹을 나타낸다. 이러한 방법의 비-제한적인 예에는 피라졸 잔기로의 시아노, 포르밀, 카복시, 아세틸 또는 알키닐 잔기의 전환이 포함될 것이다. 이러한 고리화가 사실은 반응 순서일 수 있으며, 반응식 11에서 반응 화살표는 단일 반응 또는 반응 순서 중 어느 하나를 나타낼 수 있음이 당업자들에게 이해될 것이다. 추가로, (44)의 "W" 그룹은 피라졸 환의 친핵성 질소 원자에 의해 치환될 수 있는 이탈 그룹(할로겐 또는 트리플레이트)을 나타낼 수 있다.
반응식(12)의 몇몇 비-제한적인 예가 하기 반응식들에 도시되어 있다. 반응식 13은 일반 아민(2)의 예인 피라졸(51)의 제조를 도시한다. 반응식 13에서는, 구매 가능한 3-플루오로-4-아미노페놀(47)이 칼륨 3급-부톡사이드 및 2,4-디클로로 피리딘(48)과 반응하여 클로로피리딘(49)을 생성한다. 이 변환을 위한 바람직한 용매는 80 내지 100℃의 온도에 있는 디메틸 아세트아미드이다. 이어지는, 팔라듐 촉매, 바람직하게는 팔라듐 테르라키스(트리페닐포스핀)의 존재하에, 클로로피리딘(49)와 구매 가능한 피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(50)의 결합은 아민(51)을 생성한다.
반응식 14는 반응식 12의 비-제한적인 예를 도시하며, 여기서 "W" 그룹은 친핵성 방향족 치환을 위한 이탈 그룹이다. 따라서, 일반 아민(2)의 예인 아민(53)은 피라졸(52)과의 반응에 의해 일반 중간체(49)로부터 제조할 수 있다. 바람직한 조건은 비-친핵성 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 1,8-디아자-바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등의 존재하에 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸설폭사이드의 사용을 포함한다. 바람직한 온도는 주위 온도로부터 최대 약 250℃까지이며, 마이크로파 조사 또는 초음파 처리(sonication)의 사용을 임의로 포함할 수 있다.
반응식 15는 반응식 12에 따른 고리화 순서에 의한, 화학식 2의 일반 아민의 비-제한적인 예인 아민(54)의 제조를 도시한다. 알킨(53)으로의 클로로피리딘(49)의 전환은 당업자들에게 잘 알려져 있는 조건에 의해, 트리메틸실릴아세틸렌과의 소노가시라 교차-커플링(Sonogashira cross-coupling)에 이어, 트리메틸실릴 그룹의 수성 가수분해에 의해 달성될 수 있다. 승온에서 알킨(53)과 트리메틸실릴 디아조메탄의 추가의 반응은 피라졸 아민(54)을 생성한다(참조: 예를 들면, Tsuzuki, et. al, J Med . Chem, 2004, (47), 2097).
화학식 1의 화합물의 제조를 위한 추가의 바람직한 합성 방법이 하기 실시예들에서 찾아볼 수 있다.
섹션 4. 실시예
일반 방법 A: 출발 물질인 피라졸 아민(1당량)의 EtOAc 중 용액에 0℃에서 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(1.1당량) 및 포화 NaHCO3(2 내지 3당량)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 층들을 분리하였으며, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축시켜 피라졸 아민의 조악한 TROC 카바메이트를 수득하였다.
DMSO 중 TROC 카바메이트(1당량)에 디이소프로필에틸아민(2당량), 적절한 아민(2당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 또는 출발 물질인 모든 카바메이트가 소비될 때까지 60℃에서 교반하였다. 물을 이 혼합물에 첨가하였으며, 이 생성물을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 용액으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였으며, 이 조악한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목표 화합물을 수득하였다.
일반 방법 B: 아민(일반적으로 0.67 mmol)의 EtOAc(2 mL) 중 현탁액에 수성 1N NaOH를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 30초에 걸쳐 이소프로페닐 클로로포르메이트(0.1 mL, 0.94 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 그리고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 THF-EtOAc(1:1; 40 mL)에 붓고, H2O(10 mL 2회) 및 염수(10 mL 2회)로 세정하였다. 유기물질을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화로 정제하여 목표인 (프로프-1-엔-2-일)카바메이트를 수득하였다. 이 카바메이트(일반적으로 0.26 mmol)에 THF(2 mL) 중 적절한 아민(일반적으로 0.26 mmol) 및 1-메틸피롤리딘(촉매량)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(2 mL) 및 헥산(0.5 mL) 용액으로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고 건조시켰다.
일반 방법 C: 실온에 있는 카복실산(0.24 mmol) 및 TEA(1.2 mmol)의 1,4-디옥산(4.5 mL) 중 교반 용액에 DPPA(0.29 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 0.5시간 교반 후에, 적절한 아민(0.71 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 2시간 동안 100℃에서 가열하면서 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 염수(15 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층들을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 목표 화합물을 수득하였다.
일반 방법 D: -78℃에 있는 THF(6 ml) 중 아민(3.2 mmol, 1.0당량)의 교반 현탁액에 1.0M LiHMDS/THF(6.4 mmol, 2.00당량)를 첨가하였다. -78℃에서 30분 후, 수득한 용액을 이소프로페닐 클로로포르메이트(3.2 mmol, 1.0당량)로 처리하였다. -78℃에서 추가 30분 후, 완료된 반응물을 3M HCl로 희석하고, 실온으로 가온시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기물질을 H2O(1x), 포화 NaHCO3(1x) 및 염수(1x)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축시켜 목표인 프로프-1-엔-2-일 카바메이트를 수득하였으며, 이것은 그대로 사용하거나, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하거나 재결정화하였다.
카바메이트(일반적으로 0.26 mmol)에 THF(2 mL) 중 적절한 아민(일반적으로 0.26 mmol) 및 1-메틸피롤리딘(촉매량)을 첨가하고, 이 반응물을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(2 mL) 및 헥산(0.5 mL) 용액으로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고 건조시키고, 수득한 고체를 0.1N HCl 용액으로 처리하여 아민염산염으로 전환시키고, 동결건조시키거나 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 방법 E: 실온에 있는 아민(2 mmol, 1.00당량) 및 피리딘(4 mmol, 2.00당량)의 CH2Cl2(18 ml) 중 교반 용액에 이소프로페닐 클로로포르메이트(1.87 mmol, 1.05당량)를 첨가하였다. 4시간 후, 이 반응물을 3M HCl(1x), 포화 NaHCO3(1x)으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 목표인 프로프-1-엔-2-일 카바메이트를 수득하였다. 이 물질을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
카바메이트(일반적으로 0.26 mmol)에 THF(2 mL) 중 적절한 아민(일반적으로 0.26 mmol) 및 1-메틸피롤리딘(촉매량)을 첨가하고, 이 반응물을 18시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(2 mL) 및 헥산(0.5 mL) 용액으로 희석하고, 10분 동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고 건조시켰다.
일반 방법 F: 실온에 있는 아민(6.53 mmol)의 에틸 아세테이트(20 mL) 중 용액에 중탄산나트륨(11.90 mmol)의 물(20 mL) 및 이소프로페닐 클로로포르메이트(9.79 mmol) 중 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 추가의 정제 없이 사용하거나, 재결정화 또는 크로마토그래피로 정제하여 상응하는 프로프-1-엔-2-일 카바메이트를 수득하였다.
실시예 A1: 3-플루오로-4-아미노페놀(8.0 g, 63.0 mmol)의 디메틸아세트아미드(80 mL) 중 현탁액을 진공에서 탈기하고, 칼륨 3급-부톡사이드(7.3 g, 65 mmol)로 처리하였다. 수득한 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 2,4-디클로로피리딘(8 g, 54 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 물과 EtOAc(3 x 100 mL) 사이에 분배된 잔류물을 수득하였다. 유기층들을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-2-플루오로-페닐아민(11 g, 86% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H), 6.89-6.73 (m, 4 H), 5.21 (br s, 2 H); MS (ESI) m/z: 239.2 (M+H+).
4-(2-클로로피리딘-4-일옥시)-2-플루오로벤젠아민(3 g, 12.6 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(5.2 g, 25.2 mmol) 및 Na2CO3(2.7 g, 25.2 mmol)의 DME(18 mL) 및 물(6 mL) 중 용액에 20분 동안 질소를 살포하였다. Pd(PPh3)4(729 mg, 0.63 mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조악한 생성물을 물에 현탁시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)벤젠아민(2 g, 56% 수율)을 수득하 였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (m, 1 H), 6.85-6.72 (m, 2 H), 6.56 (m, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 3.84 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 285.0 (M+H+).
실시예 A2: 4-아미노-페놀(8.9 g, 81.6 mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(10.7 g, 95.2 mmol)를 DMF(100 mL)에 현탁시키고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 2,4-디클로로-피리딘(10 g, 68 mmol)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 DCM(100 mL 2회)으로 추출하였다. 합한 유기물질을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-페닐아민(9.0 g, 60% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ8.21 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.85-6.82 (m, 4 H), 6.61 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 5.17 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 221(M+H+).
4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-페닐아민(0.7 g, 3.2 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸)-[1.3.2]디옥사보롤란-2-일)-4H-피라졸(1.0 g, 4.8 mmol), Cs2CO3(4.0 g, 12.3 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.45 g, 0.4 mmol)을 DMF 및 물(3:1, 20 mL)의 혼합물에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 덮고(blanket), 90℃로 밤새 가열하였다. 합한 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 포화 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)벤젠아민(0.7 g, 74% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.52 (dd, J = 2.4, 5.7 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 267.3 (M+H+).
실시예 A3: 1,2,3-트리플루오로-4-니트로-벤젠(30 g, 0.17 mol), 벤질 알코올(18.4 g, 0.17 mol) 및 K2CO3(35 g, 0.25 mol)를 DMF(300 mL)에서 합하고, 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(300 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질옥시-2,3-디플루오로-4-니트로-벤젠(16 g, 36% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (m, 1 H), 7.49-7.30 (m, 6 H), 5.37 (s, 2 H).
1-벤질옥시-2,3-디플루오로-4-니트로-벤젠(14 g, 52.8 mmol)의 MeOH(200 mL) 중 용액을 2시간 동안 수소 대기(30 psi)하에서 Pd/C(10%, 1.4 g, 1.3 mmol)와 함께 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 4-아미노-2,3-디플루오로페놀(7 g, 92.1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 9.05 (s, 1 H), 6.45 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.34 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 146.1[M+H]+.
4-아미노-2,3-디플루오로페놀(6 g, 41.4 mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(4.9 g, 43.5 mmol)를 DMAc(200 mL)에 현탁시키고, Ar 대기하에서 30분 동안 실온에서 교반하였다. 2,4-디클로로피리딘(6.1 g, 41.4 mmol)를 첨가하고, 수득한 혼합물을 8시간 동안 70℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로-페닐아민(7 g, 66% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 6.62 (m, 1 H), 5.60 (s, 2 H); MS (ESI) m/z: 257.1[M+H]+.
4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로-페닐아민(2 g, 7.8 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.6 g, 7.8 mmol) 및 Na2CO3(1.65 g, 15.6 mmol)의 DME(12 mL) 및 H2O(4 mL) 중 용액을 통하여 20분 동안 질소를 버블링하였다. Pd(PPh3)4(450 mg, 0.4 mmol)를 첨가한 다음, 수득한 혼합물을 진공에서 탈기하고, 질소로 덮고 16시간 동안 70℃로 가열하였다. 이 반응물을 감압하에서 농축 건조시켰다. 이 조악한 생성물을 물에 현탁시키고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2,3-디플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-4-일옥시]-페닐아민(1.3 g, 55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSC-d6), δ 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.71-6.68 (m, 2 H), 5.62 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 303.2[M+H]+.
실시예 A4: 1,3-디플루오로-2-메틸-벤젠(15 g, 0.12 mol)의 진한 H2SO4(100 mL)의 용액을 -10℃에서 65% HNO3(11.4 g, 0.12 mol)로 적하 처리하고, 수득한 혼합물을 약 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 1,3-디플루오로-2-디메틸-4-니트로-벤젠(16 g, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.80 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H).
1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠(16 g, 0.092 mol), 벤질 알코올(10 g, 0.092 mol) 및 K2CO3(25.3 g, 0.18 mol)을 DMF(300 mL)에서 합하고, 밤새 100℃로 가열하였다. 이 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질옥시-3-플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠(8 g, 33% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.30-7.46 (m, 5 H), 7.08 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 2.13 (s, 3 H).
실시예 A3과 유사한 절차를 이용하여, 1-벤질옥시-3-플루오로-2-메틸-4-니트로-벤젠(8 g, 0.031 mol)을 수소화하여 4-아미노-3-플루오로-2-메틸-페놀(4.2 g, 96% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1 H), 6.36 (m, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 1.96 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 142.1[M+H]+.
칼륨 3급-부톡사이드(3.5 g, 31 mmol)를 4-아미노-3-플루오로-2-메틸-페놀(4.2 g, 30 mmol)의 디메틸아세트아미드 중 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 2,4-디클로로피리딘(4.38 g, 30 mmol)의 디메틸아세트아미드 중 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시키고, 실리카 겔을 통하여 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세정하고, 합한 여과액을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-2-플루오로-3-메틸-페닐아민(3.2 g, 42% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.67-6.65 (m, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 1.91 (s, 3 H); MS (ESI): m/z 253.2[M+H]+.
실시예 A3과 유사한 절차를 이용하여, 4-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-2-플루오로-3-메틸-페닐아민(1.0 g, 3.3 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1 g, 4.8 mmol), Na2CO3(0.84 g, 6.6 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.25 g, 0.2 mmol)를 합하여 2-플루오로-3-메틸-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-4-일옥시]-페닐아민(0.74 g, 75% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.27 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.68-6.61 (m, 2 H), 6.45 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 1.95 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 299.2 [M+H]+.
실시예 B1: 수산화나트륨 용액(200 ml의 물 중 40.00 g, 1 mol)의 수성 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(24.00 g, 346 mmol) 및 피발로일아세토니트릴(40.00 g, 320 mmol)을 첨가하였다. 수득한 용액을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 수득한 백색 결정성 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 백색 결정성 고체로서 3-t-부틸이속사졸-5-아민(34 g, 76% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ 6.41 (brs, 2H), 4.85 (s, 1H), 1.18(s, 9H): LC-MS (ES, m/z, M+H) 141.3.
실시예 B2: 메틸 히드라진 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴을 문헌의 절차에 따라 합하여 3-t-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-아민을 수득하였다(국제공개공보 제WO 2006/071940호 참조).
실시예 B3: t-부틸히드라진 및 1,1,3,3-테트라메톡시프로판을 문헌의 절차에 따라 합하여 1-t-부틸-1H-피라졸-4-아민을 수득하였다(독일 특허 제DE3332270호(Ger. Offen., 1985년 3월 21일) 참조).
실시예 B4: KCN(1.90 g, 29.1 mmol)의 MeOH(35 mL) 중 현탁액에 실온에서 MeOH(72 mL) 중 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판-2-온 옥심(5.00 g, 24.3 mmol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 증발시켜 조악한 생성물을 수득하였다. 이 조악한 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-아민(1.38 g, 37% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 153.0 (M+H+).
실시예 B5: 실시예 B6과 유사한 절차를 이용하여, 에틸 1-3급-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트(750 mg, 2.84 mmol)를 수산화리튬 수화물(357 mg, 8.51 mmol)을 사용하여 1-3급-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산(646 mg, 94% 수율)으로 전환시켰다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 1.63 (s, 9 H), 7.92 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 259.0 (M+Na+).
실시예 B6: 에탄올(10 mL)에 3급-부틸히드라진 하이드로클로라이드(1.35 g, 10.8 mmol) 및 에틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트(2.00 g, 10.8 mmol)을 넣었다. 이 혼합물을 가온 환류시키고, 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 감압에서 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이 오일을 에테르(25 mL)에 용해시키고, 물(25 mL), 포화 중탄산나트륨(25 mL) 및 염수(25 mL)로 연속해서 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압에서 증발시키고, 크로마토그래피(S1-25 컬럼, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 오일로서 에틸 1-3급-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(1.48 g, 65% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 211.0 (M+H+).
에탄올:물:디옥산(1:1:1, 21 mL)의 혼합물에 에틸 1-3급-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(1.48 g, 7.04 mmol) 및 수산화리튬 수화물(886 mg, 21.12 mmol)을 넣었다. 이 반응물을 3시간 동안 40℃에서 교반한 다음, 밤새 실온에서 교반하였다. 이 반응물을 물(25 mL) 및 에테르(25 mL)로 희석하였다. 에테르층을 폐기하고, 수성상을 1N HCl을 사용하여 산성(약 pH 4)으로 만들었다. 이어서, 산성상을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트층들을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압에서 증발시켜 백색 고체로서 1-3급-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(1.12 g, 87% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.56 (s, 9 H), 2.67 (s, 3 H), 7.65 (s, 1 H), 12.13 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 183.0 (M+H+).
실시예 B7: nBuLi의 헥산(242 mL, 387 mmol) 중 용액을 -78℃의, 디이소프로필 아민(39.1 g, 387 mmol)의 무수 THF(300 mL) 중 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 사이클로펜탄카복실레이트(50 g, 352 mmol)의 무수 THF(150 mL) 중 용액을 이 혼합물에 적가하고, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 요오도메탄(79.2 g, 558 mmol)을 적가하였으며, 수득한 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 에틸 1-메틸사이클로펜탄카복실레이트(47 g, 85%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.37 - 2.03 (m, 8 H), 1.15-1.12 (m, 6 H).
에틸 1-메틸사이클로펜탄카복실레이트(47 g, 301 mmol), 아세토니트릴(14.5 g, 363 mmol), NaH(18 g, 450 mmol), NaOH(6.8 g, 170 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(4 g, 57 mmol)를 실시예 B10과 유사한 절차에 따라 순차적으로 합하여 3-(1-메틸사이클로펜틸)이속사졸-5-아민(2단계에 걸쳐 7 g, 70% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.41 (s, 2 H), 4.81 (s, 1 H), 1.91-1.86 (m, 2 H), 1.67-1.48 (m, 6 H), 1.19 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 167.1 (M+H+).
실시예 B8: 나트륨 금속(13.8 g, 0.5 mol)을 얼음처럼 차가운 무수 EtOH(700 mL)에 분획으로 첨가하였다. Na의 완전 용해 후에, 3,3-디메틸부탄-2-온(50 g, 0.5 mol) 및 옥살산 디에틸 에스테르(77 ml, 0.5 mol)의 혼합물을 적가하였다. TLC가 반응의 완료를 나타낼 때까지, 이 반응 혼합물을 얼음-염 욕에서 교반하였다. 아세트산(38.1 ml, 0.5 mol)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음-염 욕에서 냉각시키고, 히드라진 수화물(29.4 g, 0.5 mol)로 처리하였다. 완전 첨가 후에, 이 혼합물을 실온으로 가온하고, TLC에 의해 완료로 판단될 때까지 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, EtOAc에 재-용해시켰다. EtOAc 용액을 NaHCO3, 염수 및 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 수득한 고체를 차가운 석유 에테르로 세정하여 백색 고체로서 에틸 3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(2단계에 걸쳐 49 g, 50% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.65 (s, 1 H), 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.35 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 197.2 (M+H+).
칼륨 t-부톡사이드(2.6 g, 23 mmol)를 DMSO(10 mL)에 용해시키고, 이 용액에 에틸 3-3급-부틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(4.5 g, 23 mmol)를 소량씩 분획하여 첨가하고, 15분 동안 Ar 하에서 교반하였다. 이 용액에 t-부틸-브로모아세테이트(5.4 g, 28 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 이와 함께 실온에서 45분 동안 교반하였다. NH4Cl 포화 용액을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 페 이스트상 덩어리로서 결합된 생성물(7.0 g)을 수득하였다. 위의 페이스트상 덩어리를 TFA(10 mL)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 물(100 mL)을 첨가하고 생성물을 DCM(3 x 50 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 용액으로 세정하여, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 페이스트상 덩어리로서 2-(3-3급-부틸-5-(에톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)아세트산(5.8 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6): δ 6.78 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 12H); MS (ESI) m/z: 255.2 (M+H+).
산(0.41 g, 1.6 mmol)의 DMF(5 mL) 중 용액에 PyBop(0.84 g, 1.6 mmol), DIPEA(0.42 g, 3.2 mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.26 g, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)를 첨가하고, 이 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층들을 3M HCl 용액(1 x 30 mL)으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조악한 생성물을 수득하였으며, 이것을 크로마토그래피(EtOAc/DCM)로 정제하여 진한 페이스트로서 에틸 3-3급-부틸-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(0.25 g, 55%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6): δ 6.73 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.33-1.28 (m, 12H); MS (ESI) m/z: 282.3 (M+H+).
에틸 3-3급-부틸-1-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(1.16 g, 4 mmol)의 THF(10 mL) 중 용액에 Ar 하에서 0℃에서 1M 보란/THF(12 ml, 12 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3M HCl 용액으로 켄칭하고 30분 동안 60℃로 가열하였다. 이 혼합물을 고체 NaHCO3를 사용하여 pH 약 8로 염기성화하고, 이 생성물을 CHCl3(2 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기물질을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 페이스트상 덩어리로서 에틸 3-3급-부틸-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(0.47 g, 43% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 6.73 (s, 1H), 4.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 268.2 (M+H+).
에틸 3-3급-부틸-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카복실레이트(0.47 g, 1.8 mmol)의 THF(10 mL) 중 용액에 수성 LiOH(0.22 g, 5.3 mmol, 5 mL)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 진한 액체를 물(5 mL)로 희석하고, 50% 아세트산 수용액을 사용하여 pH 5 내지 6으로 산성화하였다. 이 생성물을 EtOAc(2 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기물질을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 페이스트상 덩어리로서 3-3급-부틸-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-카복실산(0.12 g, 29% 수율)을 수득하였 다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.56 (s, 1H), 4.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 1.17 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 240.3 (M+H+).
실시예 B9: NaH(6.8 g, 0.17 mol)를 0℃의, 1H-피라졸(10 g, 0.15 mol)의 DMF(150 mL) 중 용액에 분획으로 첨가하고, 수득한 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 2-요오도프로판(30 mL, 0.3 mol)을 0℃에서 위의 혼합물에 적가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반하였다. H2O를 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 에테르(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염소로 세정하고, (Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 잔류물을 감압하에서 증류하여 1-이소프로필-1H-피라졸(6.6 g, 40% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 6.17 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
1-이소프로필-1H-피라졸(5 g, 45.5 mmol)의 진한 H2SO4(50 mL) 중 용액에 0℃에서 KNO3(5.0 g, 50 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 첨가 후, 수득한 혼합물을 8시간 동안 50℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물질을 포화 Na2CO3 용액, 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제 하여 1-이소프로필-4-니트로-1H-피라졸(3.2 g, 46% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 6 H).
1-이소프로필-4-니트로-1H-피라졸(3 g, 19 mmol)의 EtOH(30 mL) 중 용액을 10% Pd/C(300 mg)의 존재하에 2시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 1-이소프로필-1H-피라졸-4-일아민(1.8 g, 75% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6: δ 6.99 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.23 (m, 1 H), 3.70 (s, 2 H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z: 126.2[M+H]+.
실시예 B1O: 에틸 사이클로펜탄카복실레이트(구매 가능한 사이클로펜탄카복실산의 에스테르화에 의해 제조됨, 30 g, 0.21 mol) 및 아세토니트릴(10.1 g, 0.25 mol)의 무수 THF(80 mL) 중 용액을 NaH(12.5 g, 0.31 mol)의 무수 THF(80 mL) 중 현탁액에 적가하고, 수득한 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성층을 분리하고, pH 8로 조정하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 3-사이클로펜틸-3-옥소프로판니트릴(26 g, 90% 수율)을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.06 (s, 2 H), 2.92 (m, 1 H), 1.41-1.77 (m, 8 H).
하이드록실아민 하이드로클로라이드(6 g, 86 mmol) 및 3-사이클로펜틸-3-옥소프로판니트릴(10 g, 73 mmol)을 NaOH(9 g, 225 mmol)의 물(100 mL) 중 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 50℃에서 가열하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 건조시켜 3-사이클로펜틸이속사졸-5-아민(6.7 g, 61% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.43 (s, 2 H), 4.77 (s, 1 H), 2.84 (m, 1 H), 1.87-1.51 (m, 8 H); MS (ESI) m/z: 153.1 (M+H+).
실시예 B11: 1,1,3,3-테트라메톡시-프로판(13.6 g, 83 mmol) 및 실시예 B18로부터의 1-사이클로펜틸히드라진-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(16.6 g, 83 mmol)의 물(150 mL) 중 혼합물을 진한 HCl(21 mL, 252 mmol)로 처리하고, 수득한 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 두고, 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 1-사이클로펜틸-1H-피라졸(8.0 g, 71% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 2.20-1.71 (m, 8 H); MS (ESI) m/z: 137.1 [M+H+].
Na2CO3(13 g, 124 mmol)의 DCM(100 mL) 중 현탁액에 1-사이클로펜틸-1H-피라졸(8.35 g, 62 mmol) 및 Br2(3.2 mL, 62.3 mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 필터 케이크를 DCM으로 세정하였다. 여과액을 물 및 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 4-브로모-1-사이클로펜틸-1H-피라졸(14 g, 93% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 4.64 (m, 1 H), 2.18-1.67 (m, 8 H); MS (ESI) m/z: 215.0 [M+H]+.
질소하에서 -78℃에 있는 4-브로모-1-사이클로펜틸-1H-피라졸(9.0 g, 42 mmol)의 THF(100 mL) 중 용액에 n-BuLi의 헥산(2.5 M, 18.5 mL, 46.2 mmol) 중 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 드라이아이스(고체 CO2)를 -78℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온되게 두었다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 수성 HCl의 첨가에 의해 산성화하였다(pH 3). 수성층을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 재결정화하여(EtOAc-석유 에테르) 1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-카복실산(3.5 g, 47% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (br s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 2.16-1.68 (m, 8 H); MS (ESI) m/z; 181.0 [M+H]+.
실시예 B12: 에틸 트리플루오로아세테이트(14.2 g, 0.1 mol) 및 무수 아세토니트릴(5.0 g, 0.12 mol)의 THF(10O mL) 중 용액을 80℃에서 NaH(60%, 6.0 g, 0.15 mol)의 THF(10O mL) 중 현탁액에 적가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 가열 환류시키고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 10% 수성 HCl로 희석하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 조악한 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부티로니트릴(15 g)을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
메틸히드라진(5.0 g, 60 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-3-옥소-부티로니트릴(9.8 g, 71 mmol)의 EtOH(50 mL) 중 용액을 진한 HCl(5 mL)로 처리하고, 수득한 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조악한 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3 용액으로 세정하였는데, 그 세정액이 pH 8일 때까지 세정하였다. 유기물질을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 2-메틸-5-트리플루오로메틸-2H-피라졸-3-일아민(2.07 g, 21% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 5.57 (s, 1 H), 5.54 (br s, 2 H), 3.55 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 166.1 (M+H+).
실시예 B13: 히드라진 수화물(459 mg, 9.16 mmol)의 에탄올(5 mL) 중 용액을 0℃에서 에틸 3-에톡시-2-(트리플루오로아세틸)아크릴레이트(2.00 g, 8.33 mmol)의 에탄올(15 mL) 중 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온되게 두고, 24시간 교반하였다. 이 반응물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해시키고, 5% 시트르산(25 mL), 포화 중탄산나트륨(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세정 하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트(1.365 g, 79% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (t, 3 H), 4.22 (q, 2 H), 8.56 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 209.0 (M+H+).
이소프로필 요오다이드(1.225 g, 7.21 mmol)를 에틸 3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트(500 mg, 2.402 mmol) 및 DIEA(652 mg, 5.04 mmol)의 DMF(5 mL) 중 용액에 첨가하고, 이 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 3시간 동안 60℃에서 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 5% 시트르산(30 mL), 포화 중탄산나트륨(30 mL) 및 염수(30 mL)으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. LC 및 LCMS는 출발 물질이 여전히 존재함(약 40%)을 보여주었다. 이 오일을 DMF(4 mL) 중에 용해시키고, DIEA(652 mg, 5.04 mmol), 이소프로필요오다이드(1.22 g, 7.21 mmol) 및 촉매인 4-디메틸아미노피리딘(약 5 mg)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 5% 시트르산(30 mL), 포화 중탄산나트륨(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트(266 mg, 44% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, 9 H), 1.43 (d, 6 H), 4.23 (q, 2 H), 4.64 (hp, 1 H), 8.62 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 251.0 (M+H+).
에틸 1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트(266 mg, 1.06 mmol) 및 수산화리튬(102 mg, 4.25 mmol)의 에탄올:물:디옥산(1:1:1, 6 mL) 중 용액을 40℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25 mL)로 희석하고, 에테르(20 mL)로 세정하였다. 수성상을 3N HCl(약 pH 2)을 사용하여 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트층들을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카복실산(199 mg, 84% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 223.0.
실시예 B14: 실시예 B6과 유사한 절차로, 이소프로필히드라진 하이드로클로라이드(896 mg, 8.10 mmol) 및 에틸 2-아세틸-3-(디메틸아미노메틸렌)아크릴레이트(1.50 g, 8.10 mmol)를 합하고 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 에틸 1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(더 빠른 용리, 537 mg), 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, 3 H), 1.39 (d, 6 H), 4.23 (q, 2 H), 4.61 (hp, 1 H), 7.82 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 197.0 (M+H+) 및 에틸 1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(더 느린 용리, 91 mg), 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ 1.29 (t, 3 H), 1.42 (d, 6 H), 2.36 (s, 3 H), 4.21 (q, 2 H), 4.49 (hp, 1 H), 8.24 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 197.0 (M+H+)를 수득하였다.
실시예 B6과 유사한 절차로, 에틸 1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(537 mg, 2.74 mmol) 및 수산화리튬(459 mg, 10.95 mmol)을 합하여 회색 고체로서 1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(323 mg, 70% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 169.0 (M+H+).
실시예 B15: 실시예 B6과 유사한 절차로, 실시예 B14로부터의 에틸 1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(91 mg, 0.464 mmol) 및 수산화리튬(78 mg, 1.855 mmol)을 합하여 1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(62 mg, 79% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 169.0 (M+H+).
실시예 B16: 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(6.80 g, 32.7 mmol) 및 퀴놀린(2.72 g, 21.06 mmol)을 특대 자기 교반 막대를 가진 200 mL 둥근바닥 플라스크에서 합하였다. 이 회합물을 실온 수조를 사용하여 냉각시켰다. 옥시염화인(4.07 ml, 43.7 mmol)을 격렬한 교반과 함께 조심스럽게 첨가하였다. 5분 후, 수득한 겔은 더 이상 움직이지 않았을 것이다. 이 장치에 환류 응축기를 장비하고, 120℃ 유조로 옮겼다. 겔이 빨리 용융되었으며, 온화한 환류와 함께 교반을 다시 시작하였다. 3시간 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 격렬한 교반과 함께 빙수에 분획으로 첨가하였다. 수산화나트륨을 첨가하여 알칼리도를 pH 8 내지 9로 조정하고, 이 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL) 및 CH2Cl2(2 x 100 mL)로 추출하였 다. 합한 유기물질을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피하여(EtOAc/CH2Cl2) 황색 액체로서 2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(6.65 g, 90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H).
파르(Parr) 수소화 플라스크를 10% Pd/C(탄소 상 팔라듐) (50% 습윤, 0.050 g, 0.023 mmol) 및 에탄올(10 mL)로 충전하였다. 트리에틸아민(1.0 ml, 3.09 mmol), 2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(0.70 g, 3.09 mmol) 및 추가 10 mL의 에탄올을 첨가하였다. 플라스크를 공기로 퍼지하고, 48 psi의 수소로 충전하고, 6시간 동안 진탕하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 수소로 퍼지하고, Celite®를 통하여 여과하고, EtOAc(20 mL) 및 EtOH(20 mL)로 세정하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 생성물을 EtOAc(40 mL) 및 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기물질을 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(498 mg, 99% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 5.84 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 163.0 (M+H+).
실시예 B17: 5-브로모피리딘-3-아민(0.433 g, 2.5 mmol), 4,4,5,5-테트라메 틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(0.630 g, 3.75 mmol), Cs2CO3(3.10 g, 9.5 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.289 g, 0.25 mmol)를 DMF/H2O(3:1, 20 mL)에 현탁시켰다. 이 반응 혼합물을 N2로 탈기하고, 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고, 진공에서 농축시키고 크로마토그래피로 정제하여 암황색 오일로서 5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-아민(0.773 g, 230%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 135.0 (M+H+).
5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-3-아민(0.773 g, 2.48 mmol)의 에탄올(8 mL) 중 용액에 10% Pd/C(0.132 g, 0.124 mmol)를 첨가하고, 수득한 현탁액을 18시간 수소 대기(1 atm)하에서 교반하였다. 이 반응물을 Celite®를 통하여 여과하고, EtOH로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, EtOAc(30 mL)로 희석하고, H2O(1 x 15 ml) 및 염수(1 x 15 ml)로 세정하였다. 수성상을 EtOAc(1 x 20 ml)로 역-추출하였다. 합한 유기층들을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 담황색 오일로서 5-이소프로필피리딘-3-아민(0.453 g, 134%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 137.1 (M+H+).
실시예 B18: 사이클로펜타논(20 g, 238 mmol) 및 히드라진카복실산 3급-부틸 에스테르(31.4 g, 0.238 mol)의 MeOH(300 mL) 중 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 수득한 고체를 진공하에서 건 조시켜 1-사이클로펜틸리덴히드라진-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(47.1 g, 100% 수율)를 수득하였다.
시아노수소화붕소 나트륨(6.4 g, 0.101 mol)을 1-사이클로펜틸리덴히드라진-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(20 g, 0.101 mol)의 아세트산 및 메탄올(288 mL, 1:1)의 혼합물 중 현탁액에 분획으로 첨가하였다. 수득한 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N 수성 NaOH로 중화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3으로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켜 오일로서 1-사이클로펜틸히드라진-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(18.4 g)를 수득하였다.
1-사이클로펜틸히드라진-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(18.4 g, 92 mmol)의 에탄올(300 mL) 및 진한 HCl(7.7 mL, 92 mmol)의 혼합물 중 용액에 에틸 2-아세틸-3-(디메틸아미노)아크릴레이트(25.5 g, 0.138 mol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 진공에서 농축시키고, CH2Cl2(300 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 에틸 1-사이클로펜틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(15.6 g, 76% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (s, 1 H), 4.61 (m, 1 H), 4.15 (q, J = 8 Hz, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.04-1.97 (m, 2 H), 1.89-1.85 (m, 2 H), 1.78-1.71 (m, 2 H), 1.62-1.59 (m, 2 H), 1.23 (t, J = 8 Hz, 3 H).
에틸 1-사이클로펜틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(15.5 g, 70 mmol)의 EtOH(200 mL) 중 용액을 LiOH(6 g, 250 mmol)의 물(100 mL) 중 용액으로 처리하고, 수득한 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 이 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성층을 수성 HCl(2M)로 pH 3으로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 감압하에서 농축시켜 1-사이클로펜틸-5-메틸-1H-피라졸-4-카복실산(8.7 g, 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.05 (br s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.04-1.97 (m, 2 H), 1.89-1.85 (m, 2 H), 1.78-1.71 (m, 2 H), 1.62-1.59 (m, 2 H); MS (ESI) m/z: 194.99 [M + H]+.
실시예 B19: 2,4-디니트로벤젠설폰산(16.5 g, 62.0 mmol)의 최소량의 CH3CN 중 용액을 요오도벤젠 디아세테이트(10 g, 31.0 mmol)의 CH3CN(100 mL) 중 반투명 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 얼음에서 냉각시킨 다음, 이 용액을 냉동고 안에 보존하였다. 고체를 여과하고 Et2O로 세정하여 [하이드록시(2,4-디니트로벤젠설포닐옥시)요오도]벤젠(HDNIB) (13.9 g, 96% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (brs, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 2.0, and 8.4 Hz, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.77 (m, 2H).
에틸 피루베이트(2.0 g, 17.2 mmol) 및 HDNIB(9.7 g, 20.7 mmol)의 트리메틸아세토니트릴(15 mL) 중 용액을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 2,6-루티딘(0.2 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 추가 8시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 LC-MS에 의해 확인하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 에틸 2-3급-부틸옥사졸-5-카복실레이트(1.0 g, 29% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 4.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 198.1 (M+H+).
실온에 있는 에틸 2-3급-부틸옥사졸-5-카복실레이트(1.0 g, 5.07 mmol)의 1:1:1 THF/EtOH/H2O(15 ml) 중 교반 용액에 LiOH·H2O(486 mg)를 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 LC-MS에 의해 확인하고, 완료된 반응물을 농축시켜 수성 잔류물로 하고, 3M HCl을 사용하여 산성화하고(pH 3 내지 4), EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기물질을 염수(1x)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 목적 생성물 2-3급-부틸옥사졸-5-카복실산(0.67 g, 78% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.9 (brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 1.30 (s, 9H); (ESI) m/z: 170.0 (M+H+).
실시예 B20: 1-3급-부틸-1H-피롤-3-카브알데히드(0.339 g, 2.24 mmol)의 아세톤(40 mL) 중 용액에 KMnO4(0.708 g, 4.48 mmol)의 아세톤/H2O(1:1, 60 mL) 중 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 3시간 후, 이 반응물을 10% NaHSO3/1N HCl(120 mL)의 용액에 붓고, 이 용액을 DCM(3 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 H2O(2 x 60 mL) 및 5% NaHCO3(3 x 60 mL)로 세정하였다. 중탄산염 세정액을 조심스럽게 pH 3으로 산성화하고, DCM(3 x 60 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층들을 염수(1x)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 건조시켜 백색 고체로서 1-3급-부틸-1H-피롤-3-카복실산(0.270 g, 72% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 168.1 (M+H+).
실시예 B21: 벤젠(20 mL) 중 60% 수소화나트륨(5.16 g, 129 mmol) 슬러리를 15분 동안 80℃로 가온한 다음, 먼저 프로피오니트릴(7.11 g, 129 mmol)의 용액으로, 그리고 두 번째로 메틸 트리메틸아세테이트(7.50 g, 64.6 mmol)의 용액으로 (15분에 걸쳐) 순차적으로 그리고 적하로 처리하였다. 이 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, i-프로판올(25 mL) 및 물(25 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 산성화하고(6N HCl, 약 pH 1), 유기상을 분리하였다. 유기상을 염수(25 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 오일로서 2-메틸 피발로일아세토니트릴을 수득하였다.
하이드록실아민 하이드로클로라이드(5.61 g, 81 mmol)를 0℃의, 수산화나트륨(11.62 g, 291 mmol)의 물(40 mL) 중 용액에 분획으로 첨가하였다. 이 혼합물을 완전 샐베이션(salvation)이 일어날 때까지 교반하였다. 이어서, 이것에 조악한 2-메틸 피발로일아세토니트릴을 첨가하고, 이 용액을 4시간 동안 50℃로 가온하고, 실온으로 냉각시키고, 밤새 그대로 두었다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(4 x 10 mL)로 세정하고, 1시간 동안 공기 건조시켜 3-3급-부틸-4-메틸이속사졸-5-아민(4.25 g, 42% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (s, 9 H), 1.79 (s, 3 H), 6.09 (br. s, 2 H); MS (ESI) m/z: 155.1 (M+H+).
실시예 B22: 5-브로모피리딘-3-아민(0.94 g, 5.43 mmol), PdCl2(PPh3)2(0.076 g, 0.109 mmol) 및 에티닐트리메틸실란(0.64 g, 6.52 mmol)을 TEA(12.0 mL)에서 합하였다. 5분 동안 교반 후, CuI(0.010 g, 0.054 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N2로 플러싱하고, 밤새 실온에서, 이어서 밤새 55℃에서 교반하였다. 이 반응물을 여과하고, 고체를 EtOAc(30 mL)로 세정하였다. 합한 유기물질을 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 5-(2-(트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-아민(0.279 g, 27% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 191.1 (M+H+).
5-(2-(트리메틸실릴)에티닐)피리딘-3-아민(0.279 g, 1.466 mmol)의 MeOH(2.0 mL) 중 용액에 K2CO3(0.304 g, 2.20 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층들을 H2O(1x) 및 염수(1x)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 담황색 고체로서 5-에티닐피리딘-3-아민(0.168 g, 97%)을 수득하였다.
5-에티닐피리딘-3-아민(0.122 g, 1.03 mmol) 및 10% Pd/C(0.11 g, 0.102 mmol)를 MeOH(15 mL)에 현탁시켰다. 이것을 파르 수소화 장치에서 밤새 수소화하였다(42 psi). 이 반응물을 Celite®를 통하여 여과하고 MeOH로 세정하였다. 여과액을 농축시켜 담황색 오일로서 5-에틸피리딘-3-아민(0.070 g, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 B23: 에탄올(5 mL)에 t-부틸히드라진 하이드로클로라이드(0.79 g, 6.3 mmol) 및 에틸 2-아세틸-3-(디메틸아미노메틸렌)아크릴레이트(1.0 g, 6.3 mmol)를 넣었다. 이 혼합물을 8시간 환류시켰다. 이 혼합물을 감압하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 에테르(25 mL)에 용해시키고, 물(25 mL), 포화 중탄산나트륨(25 mL) 및 염수(25 mL)로 연속해서 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 에틸 1-3급-부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(0.60 g, 45% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.54 (s, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 211.1 (M+H+).
에틸 1-3급-부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(0.60 g, 2.85 mmol)의 에탄올:물:디옥산(1:1:1, 9 mL)의 혼합물 중 용액에 수산화리튬(0.48 mg, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 40℃에서 교반하였다. 이 용액을 LC-MS에 의해 확인하고, 물(10 mL)로 희석하고, 1N HCl을 사용하여 pH를 약 2로 조정하였다. 이 용액을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기층들을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 1-3급-부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(0.50 g, 96% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.4 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 183.1 (M+H+).
실시예 B24: 4-니트로이미다졸(0.500 g, 4.42 mmol), 2-요오도프로판(0.553 ml, 5.53 mmol) 및 분말 K2CO3(0.917 g, 6.63 mmol)를 합하고, 50℃에서 DMF(25 ml) 중에서 교반하였다. 5시간 후, 이 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 이 반응물을 EtOAc로 희석하고, 여과하여 무기염을 제거하고, EtOAc로 헹구었다. 여과액을 증발시켜 거의 건조 상태로 하였다. 잔류물을 EtOAc에 희석하고, H2O(2x) 및 염수(1x)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 담황색 오일로서 1-이소프로필-4-니트로-1H-이미다졸(0.66 g, 96% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 1.44 (d, 6H); MS (ESI) m/z: 156.0 (M+H+), 178.0 (M+Na+).
1-이소프로필-4-니트로-1H-이미다졸(0.66 g, 4.25 mmol)을 EtOAc(43 ml)에서 10% Pd/C(50% w/w H2O)(0.905 g, 0.425 mmol)로 밤새 수소화하였다(1 atm). 완료된 반응물을 Celite®를 통하여 여과하고, EtOAc(30 내지 35 ml)로 헹구었다. 1-이소프로필-1H-이미다졸-4-아민을 함유한 합한 여과액을 다음 반응에 직접 사용하였다. MS (ESI) m/z: 126.1 (M+H+).
1-이소프로필-1H-이미다졸-4-아민(0.532 g, 4.25 mmol)의 EtOAc(70 ml) 중 교반 용액에 Troc-Cl(0.614 ml, 4.46 mmol)을 첨가하고, 이어서 포화 NaHCO3(17.23 ml, 12.75 mmol)를 첨가하였다. 이 2상 혼합물을 실온에서 활발하게 교반하였다. 6시간 후, 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc(1회)로 추출하였다. 합한 유기물질을 포화 NaHCO3(1회) 및 염수(1회)로 세정하고, 건조시키고, 증발시키고, 분쇄(trituration)하였다(EtOAc/헥산). 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 헹구고 필터 상에서 건조시켜 핑크-오렌지색 고체로서 2,2,2-트리클로로에틸 1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일카바메이트(0.392 g, 31% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.2 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.3-4.25 (m, 1H), 1.35 (d, 6H); MS (ESI) m/z: 300.0 (M+H+), 302.0 (M+2+H+).
실시예 B25: 실시예 B16으로부터의 2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸) 피리딘(400 mg, 1.766 mmol)의 THF(5 mL) 중 용액을 디메틸 멜라노에이트(250 μl, 2.187 mmol) 및 수소화나트륨(60%, 85 mg, 2.119 mmol)으로 순차적으로 처리하였다. 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 0.1 M 수성 HCl, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 다음 단계에 충분한 순도의 디메틸 2-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)멜라노에이트(320 mg, 56% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 323.0 (M+H+).
디메틸 2-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)멜라노에이트(320 mg, 0.993 mmol)을 수성 HCl(3 M, 5 mL, 15.00 mmol)과 합하고, 이 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc에 부었다. 수성 NaOH(2M, 10 mL, 20 mmol)를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 2-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(53 mg, 9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 2.82 (s, 3 H).
EtOH(10 mL) 중 2-메틸-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(51 mg, 0.247 mmol) 및 10% Pd/C(50% 습윤, 10 mg, 4.70 μmol)을 파르 수소화 플라스크에서 합하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에서 공기로 퍼지하고, 수소로 가압하였(33 psi). 플라스크를 18시간 동안 진탕하였다. 10% Pd/C(50% 습윤, 20 mg, 9.40 μ mol)의 추가분을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 수소화하였다(40 psi). 이 반응 혼합물을 Celite®를 통하여 여과하고, 필터 케이크를 EtOH로 세정하였다. 합한 여과액 및 세정액을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 여과하여 2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(17 mg, 39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 5.56 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 177.0 (M+H+).
실시예 B26: 실시예 B27과 유사한 절차를 이용하여, NMP(촉매량)의 존재하에 실시예 B27로부터의 2-3급-부틸-4-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.30g, 1.24 mmol) 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.15 g, 6.18 mmol)를 합하여 4-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-2-3급-부틸피리미딘-5-카복실산(0.36 g, 80% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 365.0 (M+H+).
실시예 B27: 에탄올(40 mL)에 t-부틸카바미딘 하이드로클로라이드(3.71 g, 27.2 mmol)를 넣었다. 이것을 에탄올(8.80 g, 27.2 mmol) 중 21% 에톡시화나트륨으로 처리하고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이것에 디에틸 에톡시메틸렌멜라노에이트(5.87 g, 27.2 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물를 1시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 용액을 증발시키고, 잔류물을 물(100 mL)에 용해시키고, 아세트산을 사용하여 pH를 3 내지 4로 조정하였다(젖은 리트머스). 이 혼합물은 침전물을 형성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(50 mL)로 세정하고, 진공에서 건조시켜 에틸 2-3급-부틸-4-하이드록시피리미딘-5-카복실레이트(2.18 g, 36% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.6 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 225.0 (M+H+).
차가운(약 0℃) POCl3(20 mL)에 트리에틸 아민(0.55 mL)을 교반하면서 적하하였다. 이것에 에틸 2-3급-부틸-4-하이드록시피리미딘-5-카복실레이트(2.18 g, 9.72 mmol)을 나누어 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 40℃로 가온하고, 1시간 동안 아르곤하에서 교반하였다. 이 혼합물을 POCl3가 없어질 때까지 증발시키고, CHCl3(100 mL)로 희석하고, 얼음(300 mL)에 조심스럽게 부었다. 이 용액을 실온에 도달할 때까지 교반하였다. 유기상을 분리하고, 중탄산나트륨(100 mL), 물(100 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 에틸 2-3급-부틸-4-클로로피리미딘-5-카복실레이트(2.0 g, 85% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 243.0 (M+H+).
에틸 2-3급-부틸-4-클로로피리미딘-5-카복실레이트(0.30g, 1.24 mmol)의 NMP(3 mL) 중 용액에 모르폴린(0.54 g, 6.16 mmol)을 첨가하고, 그것을 1.5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 이 반응물을 LC-MS에 의해 확인하고, 물을 첨가하고, 이 용액을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 제거하여 3급-부틸 4-(5-(3-3급-부틸-5-(에톡시카보닐)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 294.0 (M+H+).
실온에 있는 에틸 2-3급-부틸-4-모르폴리노피리미딘-5-카복실레이트(0.36 g, 1.24 mmol)의 1:1:1 THF/EtOH/H2O(9 ml) 중 현탁 용액에 LiOH·H2O(130 mg, 4.95 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 LC-MS에 의해 확인하고, 완료된 반응물을 농축시켜 수성 잔류물로 하고, 3M HCl을 사용하여 산성화하고(pH 3 내지 4), 이 용액을 EtOAc(3회)로 추출하였다. 합한 유기물질을 염수(1회)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조악한 생성물을 이소프로판올에 용해시키고, 고체(LiCl 및 NaCl)를 여과하고, 이소프로판올로 세정하였다. 여과액을 농축시켜 목적 생성물 2-3급-부틸-4-모르폴리노피리미딘-5-카복실산(0.15 g, 46% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 266.0 (M+H+).
실시예 B28: 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(6.80 g, 32.7 mmol) 및 퀴놀린(2.72 g, 21.06 mmol)을 특대 자기 교반 막대를 가진 200 mL 둥근바닥 플라스크에서 합하였다. 이 회합물을 실온 수조를 사용하여 냉각시켰다. 옥시염화인(4.07 ml, 43.7 mmol)을 격렬한 교반과 함께 조심스럽게 첨가하였다. 5분 후, 수득한 겔은 더 이상 움직이지 않았을 것이다. 이 장치에 환류 응축기를 장비하고, 120℃ 유조로 옮겼다. 겔이 빨리 용융되었으며, 온화한 환류와 함께 교반을 다시 시작하였다. 3시간 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 격렬한 교반과 함께 빙수에 분획으로 첨가하였다. 수산화나트륨을 첨가하여 알칼리도를 pH 8 내지 9로 조정하고, 이 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL) 및 CH2Cl2(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피하여(EtOAc-CH2Cl2)로 정제하여 황색 액체로서 2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(6.65 g, 90% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (m, 1 H), 9.09 (m, 1 H).
2-클로로-3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(406 mg, 1.79 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(559 mg, 2.69 mmol), 탄산세슘(1752 mg, 5.38 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(207 mg, 0.179 mmol)를 DMF(3 mL) 및 물(1 mL)에서 합하였다. 헤드스페이스를 빼내고 질소(4x)로 도로 채웠다. 이 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 이 혼합물을 EtOAc(40 mL)에 붓고, 물(3 x 20mL) 및 포화 염수(3 x 20 mL)로 세정하였다. 유기물질을 진공에서 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민(21 mg, 5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.29 (s, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H); MS (ESI): m/z 473.0 (M+H+).
실시예 1 : 일반 방법 A를 이용하여, 실시예 B1(0.072 g, 0.23 mmol) 및 실시예 A1(0.062 g, 0.22 mmol)을 합하고, 수득한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-t-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아를 생성하고, 이것을 메탄설폰산(1.0당량)과 반응시켜, 상응하는 메실레이트 염(0.0685 g, 57% 수율)으로 전환시켰다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.4 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.59-8.57 (m, 2H), 8.24-8.20 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.26 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 451.2 (M+H+).
실시예 2: 일반 방법 C를 이용하여, 실시예 B2(0.0712 g, 0.30 mmol) 및 실시예 A1(0.0853 g, 0.30 mmol)을 합하고, 수득한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 폼(foam)으로서 1-(3-t-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.139 g, 100% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.99-8.95 (m, 2H), 8.58-8.56 (m, 2H), 8.28-8.23 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.20 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 464.2 (M+H+).
실시예 3: THF(10 mL)에 실시예 A1(87 mg, 0.31 mmol) 및 3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트(60 mg, 0.32 mmol)를 넣었다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 헥산을 첨가한 다음, 이 용액을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공하에서 건조시켜 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아(126 mg, 88% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 2.8, and 12.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 1.2, and 8.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, and 5.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); LC-MS (EI) m/z: 472.0 (M+H+).
실시예 4: 일반 방법 B를 이용하여, 5-t-부틸이속사졸-3-아민(60 mg, 0.27 mmol) 및 실시예 A1(76 mg, 0.27 mmol)을 합하고, 수득한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-t-부틸이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(40 mg, 38% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 2.8, and 11.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 2.8, and 6.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); LC-MS (EI) m/z: 451.2 (M+H+).
실시예 5: 일반 방법 B를 이용하여, 실시예 B3(0.061 g, 0.27 mmol) 및 실시예 A1(0.078, 0.27 mmol)을 합하고, 수득한 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1-(1-t-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(42 mg, 34% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54-8.52 (m, 2H), 8.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 450.2 (M+H+).
실시예 6: 일반 방법 A 및 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제를 이용하여, 3-트리플루오로메틸-5-아미노피리딘(250 mg, 1.54 mmol)을 2,2,2-트리클로로에틸 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일카바메이트(215 mg, 41% 수율)로 전환시키고, 진한 오일로서 분리하였다. MS (ESI) m/z; 339.0 (M+H+).
일반 방법 A를 이용하여, 2,2,2-트리클로로에틸 5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일카바메이트(215 mg, 0.637 mmol) 및 실시예 A2(170 mg, 0.637 mmol)를 합하고, 역상 크로마토그래피(C18-25 컬럼, 아세토니트릴/물/0.1% TFA)로 정제하여 폼을 수득하였다. 잔류물을 10% 탄산칼륨(2 mL)으로 처리하고, 이 혼합물을 에틸 아 세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기상들을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 1-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아(121 mg, 41% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.84 (s, 3 H), 6.58-6.60 (m, 1 H), 7.13 (d, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.94 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 455.3 (M+H+).
실시예 7: 일반 방법 B를 이용하여, N-메틸 피롤리딘(촉매량)의 존재하에 실시예 B4의 프로프-1-엔-2-일 카바메이트(60 mg, 0.25 mmol) 및 실시예 A1(72 mg, 0.25 mmol)을 합하고, 수득한 생성물을 메틸렌 클로라이드에 의한 분쇄 및 여과에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)이속사졸-5-일)우레아(80 mg, 68% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.0 (s, 1H), 8.90 (brs, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 2.8, and 11.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, and 5.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.83 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 463.0 (M+H+).
실시예 8: 일반 방법 E를 이용하여 실시예 B3으로부터 합성된 프로프-1-엔- 2-일 1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일카바메이트(0.074 g, 0.331 mmol)를 15시간 동안 80℃에서 디옥산(2 ml) 중 N-메틸피롤리딘(0.005 g, 0.06 mmol)의 존재하에 실시예 A9(0.100 g, 0.331 mmol)와 반응시켰다. 완료된 반응물을 진공에서 농축시키고 재결정화(헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.102 g, 66% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 5.5, 2.5Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); MS(ESI) m/z : 468.0 (M+H+).
실시예 9: 일반 방법 C를 이용하여, DPPA(60 μL, 0.25 mmol) 및 (39 μL, 0.25 mmol)의 존재하에 실시예 B5(60 mg, 0.25 mmol) 및 실시예 A1(72 mg, 0.25 mmol)을 합하고, 수득한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 1-(1-3급-부틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(75 mg, 57% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (brs, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 2.4, and 11.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, and 5.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 518.0 (M+H+).
실시예 10: 일반 방법 C를 이용하여, DPPA(65 μL, 0.27 mmol) 및 (42 μL, 0.27 mmol)의 존재하에 실시예 B6(50 mg, 0.27 mmol) 및 실시예 A1(78 mg, 0.27 mmol)을 합하고, 수득한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/Me0H)로 정제하여 1-(1-3급-부틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(55 mg, 43% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (brs, 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, and 5.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.54 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 464.2 (M+H+).
실시예 11: 일반 방법 D를 이용하여, 2-아미노-5-t-부틸-1,3,4-티아디아졸(0.5000 g, 3.2 mmol)을 베이지색 고체로서 프로프-1-엔-2-일 5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일카바메이트(0.73 g, 95% 수율)를 전환시키고, 이것을 그대로 다음 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6): δ 4.77-4.66 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 242.3 (M+H+).
프로프-1-엔-2-일 5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일카바메이트(60 mg, 0.249 mmol), 실시예 A1(70.7 mg, 0.249 mmol) 및 1-메틸피롤리딘(1.293 μl, 0.012 mmol)을 THF(2.5 ml)에서 합하고, 밀봉된 스크류-캡 바이알에서 밤새 70℃에서 가열하면서 교반하였다. 완료된 반응을 실온으로 냉각시키고, 역상 크로마토그 래피로 직접 정제하여, 동결건조 후, 회색 고체로서 1-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(84 mg, 72% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (brs, 1H), 8.54-8.52 (m, 1H), 8.48 (brs, 1H), 8.2-8.16 (m, 2H), 7.54 (brs, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 438.0 (M+H+).
실시예 12: 일반 방법 C를 이용하여, 트리에틸아민(0.16 g, 1.58 mmol) 및 DPPA(0.29 g, 1.05 mmol)의 존재하에 실시예 B8(0.15 g, 0.63 mmol), 실시예 A1(0.15 g, 0.53 mmol)를 합하여 백색 고체로서 1-(3-3급-부틸-1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.085 g, 31% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.04 (dt, J = 9.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 5.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 6H), 1.24 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 521.3 (M+H+).
실시예 13: 일반 방법 B를 이용하여, N-메틸 피롤리딘(촉매량)의 존재하에 실시예 B7의 프로프-1-엔-2-일 카바메이트(60 mg, 0.24 mmol) 및 실시예 A1(68 mg, 0.24 mmol)을 합하고, 수득한 생성물을 CH2Cl2에 의한 분쇄 및 여과에 의해 정제하여 1-(3-사이클로펜틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(71 mg, 62% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.3 (s, 1H), 8.77 (brs, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 2.4, and 11.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 2.4, and 5.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.62 (m, 6H), 1.26 (s, 3H): MS (ESI) m/z: 477.0 (M+H+).
실시예 14: 일반 방법 B를 이용하여, N-메틸 피롤리딘(촉매량)의 존재하에 실시예 B10의 프로프-1-엔-2-일 카바메이트(60 mg, 0.25 mmol) 및 실시예 A1(72 mg, 0.25 mmol)을 합하고, 수득한 생성물을 CH2Cl2에 의한 분쇄 및 여과에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-메틸사이클로펜틸)이속사졸-5-일)우레아(68 mg, 58% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 10.3 (s, 1H), 8.78 (brs, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 2.8, and 12.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 2.8, and 6.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.62 (m, 6H) ; MS (ESI) m/z: 463.0 (M+H+).
실시예 15: 일반 방법 C를 이용하여, DPPA(79 μL, 0.33 mmol) 및 (51 μL, 0.33 mmol)의 존재하에 실시예 B11(60 mg, 0.33 mmol) 및 실시예 A1(95 mg, 0.33 mmol)을 합하고, 수득한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 1-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(53 mg, 34% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, and 5.6 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.61 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 462.3 (M+H+).
실시예 16: 일반 방법 D를 이용하여, LiHMDS(1.0M, 2.5 mL)의 존재하에 실시예 B12(0.20 g, 1.2 mmol) 및 이소프로페닐 클로로포르메이트(0.15 mL)를 합하여 프로프-1-엔-2-일 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(0.2 g, 67% 수율)를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 250.0 (M+H+).
일반 방법 D를 이용하여, N-메틸 피롤리딘(촉매량)의 존재하에 프로프-1-엔-2-일 1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일카바메이트(60 mg, 0.24 mmol) 및 실시예 A1(68 mg, 0.24 mmol)을 합하고, 수득한 생성물을 CH2Cl2에 의한 분쇄 및 여과에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-일)우레아(51 mg, 45% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.4, and 11.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 2.4, and 5.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); MS (ESI) m/z: 476.0 (M+H+).
실시예 17: 일반 방법 E를 이용하여 제조한 실시예 B3의 프로프-1-엔-2-일 카바메이트(0.075g, 0.335 mmol)를 15시간 동안 80℃에서 디옥산(2 ml) 중 N-메틸피롤리딘(0.006 g, 0.06 mmol)의 존재하에 실시예 A4(0.1g, 0.335 mmol)와 반응시켰다. 완료된 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.115g, 74% 수율)를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1H), 8.52 (brs, 1H), 8.39 (d, J = 6Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (t, J = 9Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.20 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 5.5, 2.5Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.08 (brs, 3H), 1.52 (s, 9H); MS(ESI) m/z : 464.2 (M+H+).
실시예 18: 일반 방법 C를 이용하여, 실시예 B13(100 mg, 0.450 mmol), 트리에틸아민(52 mg, 0.518 mmol), 실시예 A1(128 mg, 0.450 mmol) 및 DPPA(142 mg, 0.518 mmol)를 합하고, 역상 크로마토그래피(C18-25 컬럼, 아세토니트릴/물)로 정제하고, 포화 중탄산나트륨(10 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기상들을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴/물에 용해시키고, 동결건조시켜 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)우레아(112 mg, 49% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.48 (d, 6 H), 3.92 (s, 3 H), 4.63 (hp, 1 H), 6.73-6.75 (m, 1 H), 7.06-7.08 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.29-7.34 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.27-8.32 (m, 3 H), 8.40-8.44 (m, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 504.0 (M+H+).
실시예 19: 일반 방법 C를 이용하여, 실시예 B14(150 mg, 0.892 mmol), 트리에틸아민(104 mg, 1.026 mmol), 실시예 A1(254 mg, 0.892 mmol) 및 DPPA(282 mg, 1.026 mmol)를 합하고, 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 폼으로서 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-5-메틸-1H-피라졸-4-일)우레아(98 mg, 24% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (d, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.56 (hp, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 7.15-7.18 (m, 1 H), 7.43-7.46 (m, 1 H), 7.62 (s, 2 H), 8.30 (br s, 1 H), 8.38 (t, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.58-8.62 (m, 2 H), 8.78 (br s, 1 H); MS (ESI) m/z: 450.2 (M+H+).
실시예 20: 일반 방법 C를 이용하여, 실시예 B15(62 mg, 0.369 mmol), 트리에틸아민(43 mg, 0.424 mmol), 실시예 A1(105 mg, 0.369 mmol) 및 DPPA(117 mg, 0.424 mmol)를 합하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 폼으로서 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-3-메틸-1H-피라졸-4-일)우레아(88 mg, 53% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (d, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 4.45 (hp, 1 H), 6.89 (br s, 1 H), 7.11-7.14 (m, 1 H), 7.37-7.41 (m, 1 H), 7.44 (br s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.15 (br s, 1 H), 8.37 (t, 1 H), 8.44-8.53 (m, 3 H), 8.77 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 450.2 (M+H+).
실시예 21: 실시예 A1(2.0 g, 7.04 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3(100 mL)의 EtOAc(100 mL) 중 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 이소프로페닐 클로로포르메이트(1.6 mL, 14.64 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온되게 두었다. 유기층을 분리하고 포화 수성 NaHCO3(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 재결정화하여(디에틸에테르) 프로프-1-엔-2-일 2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐 카바메이트(2.32 g, 90% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (br s, 1 H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.67 (br t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.69 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 369.1(M+H+).
실시예 B16(81 mg, 0.500 mmol), 프로프-1-엔-2-일 2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐카바메이트(180 mg, 0.489 mmol) 및 N-메틸피롤리딘(4.25 mg, 0.050 mmol)를 THF(1 mL)에서 합하고, 48시간 동안 55℃로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아(168 mg, 72% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1 H), 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.13 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29 (dd, J = 11.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.05 (m ,1 H), 6.70 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H); MS (ESI): m/z 473.0 (M+H+).
실시예 22: 일반 방법 F를 이용하여, 실시예 B17(0.453 g, 2.48 mmol)을 백 색 고체로서 프로프-1-엔-2-일 5-이소프로필피리딘-3-일 카바메이트(0.185 g, 34%)로 전환시켰다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.77 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 2.91 (m, 1H), 1.94 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 221.1 (M+H+).
프로프-1-엔-2-일 5-이소프로필피리딘-3-일카바메이트(0.053 g, 0.24 mmol), 실시예 A1(0.068 g, 0.238 mmol) 및 N-메틸피롤리딘(0.0020 g, 0.024 mmol)을 THF(1.0 mL)에서 합하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 55℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아(0.0648 g, 61% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.97 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6H); MS (ESI) m/z: 447.3 (M+H+).
실시예 23: 일반 방법 C를 이용하여, 실시예 B18(0.133 g, 0.686 mmol), 트리에틸아민(0.139 g, 1.372 mmol), DPPA(0.189 g, 0.686 mmol) 및 실시예 A1(0.130 g, 0.457 mmol)을 합하고, 잔류물을 재결정화(아세토니트릴)에 의해 정제하여 백색 고체로서 1-(1-사이클로펜틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.11 g, 50.6% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 8.33 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 6, 2.5Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09-1.59 (m, 8H); MS(ESI) m/z : 476.2 (M+H+).
실시예 24: 일반 방법 A를 이용하여, 벤조[d]이속사졸-3-아민(500 mg, 3.37 mmol) 및 Troc-Cl(1.185 g, 5.59 mmol)을 합하고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 헥산(30 mL)으로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 2,2,2-트리클로로에틸 벤조[d]이속사졸-3-일카바메이트를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.15 (s, 2 H), 7.50 (t, 1 H), 7.77-7.83 (m, 2 H), 8.16 (d, 1 H), 11.51 (s, 1 H); MS (ESI) m/z: 310.9 (M+H+).
일반 방법 A를 이용하여, 2,2,2-트리클로로에틸 벤조[d]이속사졸-3-일카바메이트(109 mg, 0.352 mmol) 및 실시예 A1(100 mg, 0.352 mmol)을 합하고, 정상 크로마토그래피(메탄올/디클로로메탄) 및 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 포화 중탄산나트륨(4 mL)/에틸 아세테이트(15 mL)에서 슬러리로 하고, 여과하고, 물(5 mL) 및 에틸 아세테이트(5 mL)로 세 정하고, 건조시켜 1-(벤조[d]이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(17 mg, 10% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.96 (s, 3 H), 6.85 (br s, 1 H), 7.21-7.25 (m, 1 H), 7.37-7.54 (m, 3 H), 7.80 (br s, 2 H), 8.11 (br s, 1 H), 8.29-8.41 (m, 3 H), 8.52 (br s, 1 H), 9.56 (br s, 1 H), 10.64 (br s, 1 H); MS (ESI) m/z: 445.1 (M+H+).
실시예 25: 실시예 B1으로부터 일반 방법 A에 따라 합성된 2,2,2-트리클로로에틸 3-3급-부틸이속사졸-5-일카바메이트(0.125 g, 0.397 mmol)를 13시간 동안 80℃에서 N-메틸피롤리딘(0.028 g, 0.331 mmol)의 존재하에 디옥산(2 ml) 중 실시예 A3(0.100 g, 0.331 mmol)와 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 재결정화(메탄올)에 의해 정제하여 백색 고체로서 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.043g, 28% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.54 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 6, 2.5Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); MS(ESI) m/z : 469.1(M+H+).
실시예 26: 일반 방법 C를 이용하여, DPPA(70 μL, 0.30 mmol) 및 (45 μL, 0.30 mmol)의 존재하에 실시예 B19(50 mg, 0.30 mmol) 및 실시예 A1(84 mg, 0.30 mmol)을 합하고, 수득한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 1-(2-3급-부틸옥사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(22 mg, 17% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (s, 1H), 8.65 (brs, 1H), 8.36 (brd, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (brt, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.67 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 451.2 (M+H+).
실시예 27: 3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(44 mg, 0.247 mmol), 실시예 21로부터의 프로프-1-엔-2-일 2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐카바메이트(85 mg, 0.231 mmol) 및 N-메틸피롤리딘(7.5 mg, 0.088 mmol)을 1,4-디옥산(0.8 mL)에서 합하였다. 수득한 혼합물을 80℃로 가열하였다. 13시간 후, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(3 mL)로 희석하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 진공에서 건조시켜 회색 고체로서 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)우레아(65 mg, 58% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.47 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.25 (br s, 2 H), 8.17 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.25- 7.22 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 489.1 (M+H+).
실시예 28: 5-3급-부틸-2-메틸푸란-3-카보닐 클로라이드(0.341 g, 1.699 mmol)의 THF(2 ml) 중 용액에 물(1 mL) 중 수산화리튬(0.107 g, 2.55 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 2N HCl을 사용하여 산성화하여 고체를 수득하였으며, 이것을 여과하고 공기 건조시켜 백색 고체로서 5-3급-부틸-2-메틸푸란-3-카복실산(0.29 g, 94% 수율)을 수득하였다. MS (ESI) m/z: 183.1 (M+H+).
일반 방법 C를 이용하여, 5-3급-부틸-2-메틸푸란-3-카복실산(0.07 g, 0.37 mmol), 실시예 A1(0.07 g, 0.25 mmol), 트리에틸아민(0.07 g, 0.75 mmol) 및 DPPA(0.13 g, 0.5 mmol)를 합하여 백색 고체로서 1-(5-3급-부틸-2-메틸푸란-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.065 g, 56% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.19 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 464.2 (M+H+).
실시예 29: 일반 방법 B를 이용하여, 6-플루오로벤조[d]티아졸-2-아민(2.00 g, 11.89 mmol)을 백색 고체로서 프로프-1-엔-2-일 6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일카바메이트(2.00g, 67% 수율)로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.33 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9, 3Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9, 5Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 9, 2.5Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.80 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); MS(ESI) m/z : 253.1(M+H+).
프로프-1-엔-2-일 6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일카바메이트(0.060 g, 0.238 mmol)를, 3시간 동안 70℃에서 디옥산(5 ml)에서 N-메틸피롤리딘의 촉매량의 존재하에 실시예 A1(0.068 g, 0.238 mmol)과 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 이 생성물을 여과하고, 세정하고, 건조시켜 백색 고체로서 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)우레아(0.08 g, 70% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.03 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.38 (d, J = 6Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (t, J = 9Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9, 2.5Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 12, 2.5Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.69 (dd, J = 6, 2.5Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); MS(ESI) m/z : 479.1(M+H+).
실시예 30: 일반 방법 C를 이용하여, 실시예 B20(0.070 g, 0.419 mmol), TEA(0.088 mL, 0.628 mmol), DPPA(0.135 ml, 0.628 mmol) 및 실시예 A1(0.119 g, 0.419 mmol)을 합하여 백색 고체로서 1-(1-3급-부틸-1H-피롤-3-일)-3-(2-플루오로- 4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.011 g, 6% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (s, 1H), 8.36-8.34 (m, 2H), 8.25-8.19 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.99 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.72 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 5.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 449.2 (M+H+).
실시예 31: 일반 방법 A를 이용하여, DIEA(0.12 mL)의 존재하에, 실시예 B21로부터 일반 방법 A에 의해 제조된 2,2,2-트리클로로에틸 3-3급-부틸-4-메틸이속사졸-5-일카바메이트(100 mg, 0.30 mmol) 및 실시예 A1(86 mg, 0.30 mmol)을 합하고, 수득한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 1-(3-3급-부틸-4-메틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(65 mg, 46% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ9.15 (s, 1H), 8.83 (brs, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.05 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 2.8, and 12.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, and 5.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 465.2 (M+H+).
실시예 32: 실시예 21로부터의 프로프-1-엔-2-일 2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐카바메이트(0.096 g, 0.262 mmol), 실시예 B22(0.032 g, 0.262 mmol) 및 N-메틸 피롤리딘(2.23 mg, 0.026 mmol)의 디옥산(1.0 mL) 중 혼합물을 밤새 70℃에서 가열하였다. 용매를 감압하에서 가열하였다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 1-(5-에틸피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.054 g, 47% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.39 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z: 433.1 (M+H+).
실시예 33: 3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-아민(60 mg, 0.434 mmol)의 디옥산(1 mL) 중 용액에 실시예 21로부터의 프로프-1-엔-2-일 2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐카바메이트(0.16 g, 0.434 mmol) 및 DBU(6.61 mg, 0.043 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이 반응물을 LC-MS에 의해 확인하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산 → CH2Cl2/MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획들을 합하여 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN:H2O(1:1, 2 mL)에 용해시키고, 동결건조시켜 1-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(26 mg, 13% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 2.4, and 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 0.59 (m, 2H); MS (ESI) m/z: 448.1 (M+H+).
실시예 34: 실시예 B24(100 mg, 0.333 mmol), 실시예 A1(95 mg, 0.333 mmol) 및 iPr2NEt(0.127 ml, 0.732 mmol)를 DMSO(4 ml)에서 합하고, 80℃에서 가열하면서 교반하였다. 72시간 후, 조악한 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피에 의한 수성 후처리 없이 직접 정제하여 TFA 염으로서 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)우레아(110 mg, 60% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1H), 9.11 (brs, 1H), 8.50 (brs, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47-7.38 (brm, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.44 (d, 6H); MS (ESI) m/z: 436.1 (M+H+).
실시예 35: 일반 방법 C를 이용하여, 1-3급-부틸-5-옥소피롤리딘-3-카복실산(0.1 g, 0.54 mmol), 실시예 A1(0.15 g, 0.54 mmol), Et3N(0.23 mL, 1.62 mmol) 및 DPPA(0.18 mL, 0.81 mmol)를 합하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(EtOAc → CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 1-(1-3급-부틸-5-옥소피롤리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(0.13 g, 50% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 3.6, and 10.4 Hz, 1H), 2.60(m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 467.2 (M+H+).
실시예 36: 실온에 있는 실시예 35로부터의 1-(1-3급-부틸-5-옥소피롤리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(95 mg, 0.20 mmol)의 무수 THF(3 ml) 중 교반 용액에 1.0M LAH/THF(0.81 ml, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그것을 H2O(0.1 ml), 3M NaOH(0.1 ml) 및 H2O(0.3 ml)의 순차적인 첨가에 의해 조심스럽게 켄칭하고, 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 Celite®의 패드를 통하여 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH)로 정제하고, CH3CN:H2O(1:1, 2 mL)에 용해시키고, 동결건조시켜 1-(1-3급-부틸피롤리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4- 일옥시)페닐)우레아(45 mg, 49% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (brs, 1H), 8.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 2.4, and 5.6 Hz, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.3-2.8 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.01 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 453.1 (M+H+).
실시예 37: 실시예 21과 유사한 절차를 이용하여, 실시예 B25(16 mg, 0.091 mmol), 실시예 21로부터의 프로프-1-엔-2-일 2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐카바메이트(35 mg, 0.095 mmol) 및 N-메틸피롤리딘(1 mg, 0.012 mmol)를 60℃에서 1,4-디옥산(0.8 mL)에서 합하여 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아(28 mg, 63% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.37 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.22 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.28 (dd, J = 12.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.67 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 487.2 (M+H+).
실시예 38: 일반 방법 C를 이용하여, 실시예 B23(64 mg, 0.35 mmol), 실시예 A1(0.1 g, 0.35 mmol), Et3N(54 μL, 0.38 mmol), DPPA(83 μL, 0.38 mmol)를 합하 고, 역상 컬럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O(0.1% TFA))로 정제하여 1-(1-3급-부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아의 TFA 염을 수득하였다. 이 염을 EtOAc 및 NaHCO3로 처리한 다음, 이 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기물질을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 분쇄하여(Et20) 1-(1-3급-부틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(55 mg, 35% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (brs, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 2.4, and 12.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.67 (dd, J = 2.4, and 5.6 Hz, 1H), 5.82 (brs, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.54 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 464.2 (M+H+).
실시예 40: 일반 방법 C를 이용하여, DPPA(55 μL, 0.21 mmol) 및 (30 μL, 0.21 mmol)의 존재하에 실시예 B26(70 mg, 0.19 mmol) 및 실시예 A1(55 mg, 0.19 mmol)을 합하고, 수득한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(메탄올/메틸렌 클로라이드)로 정제하여 3급-부틸 4-(2-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트를 수득하였다. MS (ESI) m/z: 646.3 (M+H+). 이어서, 이것을 HCl(4.0M, 디옥산 중)로 처리하여 3급-부틸 4-(2-3급-부틸-5-(3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피 리딘-4-일옥시)페닐)우레이도)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 HCl 염(67 mg, 56% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.51 (brs, 1H), 9.31 (brs, 2H), 8.68 (brs, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.36 (brs, 1H), 8.20 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (brs, 1H), 7.41 (brd, J = 11.6 Hz, 1H), 7.12 (brd, J = 9.6 Hz, 1H), 7.06 (brs, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.26 (m, 4H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 646.3 (M+H+).
실시예 41: 일반 방법 C를 이용하여, DPPA(57 μL, 0.23 mmol) 및 (36 μL, 0.23 mmol)의 존재하에 실시예 B27(60 mg, 0.23 mmol) 및 실시예 A1(64 mg, 0.23 mmol)를 합하고, 수득한 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/Me0H)로 정제하여 1-(2-3급-부틸-4-모르폴리노피리미딘-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아(94 mg, 76% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (brs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 (m, 2H), 8.16 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 2.8, and 11.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, and 6.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.49 (m, 4H)m 1.29 (s, 9H); MS (ESI) m/z: 547.3 (M+H+).
실시예 42: 실시예 A1(2.0 g, 7.04 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3(100 mL)의 EtOAc(100 mL) 중 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 이소프로페닐 클로로포르메이트(1.6mL, 14.64 mmol)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 실온으로 서서히 가온되게 두었다. 유기층을 분리하고, 포화 수성 NaHCO3(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 재결정화하여(디에틸에테르) 프로프-1-엔-2-일 2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐카바메이트(2.32 g, 90% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (br s, 1 H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.67 (br t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 6.69 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H); MS (ESI) m/z: 369.1(M+H+).
실시예 B28(20 mg, 0.083 mmol), 프로프-1-엔-2-일 2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐카바메이트(30 mg, 0.083 mmol) 및 N-메틸피롤리딘(1 mg, 0.012 mmol)을 THF(1.5 mL)에서 합하고, 6일 동안 캡을 한 바이알에서 55℃로 가열하였다. 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1방울)을 첨가하고, 이 혼합물을 55℃에서 추가 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 두 번째 역상 크로마토그래피에 의해 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아(16 mg, 35% 수율)가 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, 아세톤-d6): δ 9.15 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.40-8.31 (m, 3 H), 8.13 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 11.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.71 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H); MS (ESI): m/z 553.2 (M+H+).
본 명세서에 기술된 합성 절차 및 방법 그리고 당업자들에게 공지된 방법을을 이용하여, 하기 화합물을 제조하였다:
1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-3급-부틸이속사졸-3-일)-3-(4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필이속사졸-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라 졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-사이클로헥실-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-사이클로펜틸-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(4-클로로페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-메틸-3-(1-메틸사이클로펜틸)-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-플루오로-5-메틸페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-플루오로-2-메틸페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-사이클로펜틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-플루오로페닐)우레아, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일)우레 아, 1-사이클로헥실-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-사이클로헥실-3-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-사이클로펜틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-플루오로피리딘-3-일)우레아, 1-(3-시아노페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필이속사졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3- (5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-메틸피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(5-클로로피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 및 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-이소프로필-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아.
본 명세서에 기술된 합성 절차 및 방법 그리고 당업자들에게 공지된 방법을을 이용하여, 하기 화합물을 제조한다:
1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이 속사졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3- 일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-(3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-(3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-(3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-3급-부틸피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-(3-하이 드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-3급-부틸피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2- (1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(1-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-에틸피리딘-3-일)우레아, 1-(5-에틸피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-3-메틸-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-(2-(1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2- (1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-(2-(1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-3-(4-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-3-(4-(2-(1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-3-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-하이드 록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(5-3급-부틸피리딘-3-일)-3-(4-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-3급-부틸피리딘-3-일)-3-(4-(2-(1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-3급-부틸피리딘-3-일)우레아, 1-(5-3급-부틸피리딘-3-일)-3-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(5-3급-부틸피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-3급-부틸피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥 시)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-4-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸이속사졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸- 4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸페닐)-3-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)- 2-플루오로페닐)-3-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸페닐)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(3-옥소피 롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페 닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸- 4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-메틸페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(3-옥소피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘 -2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레 아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로 페닐)-3-(3-메틸-5-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레 아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(피롤리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일 옥시)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(피페리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)-5- (트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(피페리 딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(피페리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진- 1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(피페리딘-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-클로 로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(피페리딘-1-일)페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(피페리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-모르폴리노페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-모르폴리노페닐)우레아, 1-(5-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3- 모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-모르폴리노페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-모르폴리노페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-모르폴리노페닐)-3-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일옥시)페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-모르폴리노페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-(피페리딘-1-일)페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-모르폴리노페닐)우레아, 1-(5-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-모르폴리노페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-모르폴리노페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-모르폴리노페닐)-3-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-5-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-모르폴리노페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-모르폴리노페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페 닐)-3-(3-메틸-5-모르폴리노페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-모르폴리노페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-모르폴리노페닐)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-모르폴리노페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-모르폴리노페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-클로로-5-모르폴리노페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-메틸-5-모르폴리노페닐)우레아, 1-(4-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-모르폴리노페닐)우레아, 1-(3-클로로-5-모르폴리노페닐)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-메틸-5-모르폴리노페닐)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(피롤리딘-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1- 메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(피페리딘-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-모르폴리노벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(피롤리딘-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(피페리딘-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-모르폴리노벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-옥소-6-(피롤리딘-1-일)인돌린-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-옥소인돌린-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-옥소-6-(피페리딘-1-일)인돌린-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-모르폴리노-2-옥소인돌린-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H- 피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소인돌린-3-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-옥소-6-(피롤리딘-1-일)인돌린-3-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-2-옥소인돌린-3-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-옥소-6-(피페리딘-1-일)인돌린-3-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-모르폴리노-2-옥소인돌린-3-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소인돌린-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-6-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-모르폴리노퀴놀린-6-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)퀴놀린-6-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(피페리딘- 1-일)퀴놀린-6-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-모르폴리노퀴놀린-6-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)이속사졸-5-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-아미노-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1-(시아노메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-프로필-1H-피라졸-4-일)피리 딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-(3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아, 1-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-(3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(5-이소프로필피리딘-3-일)우레아, 1-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)-3-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부 틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(4-(2-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)우레아, 1-(3-3급-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-(2,3-디플루오로-4-(2-(1-(3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 1-(5-3급-부틸피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-(3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아, 및 1-(5-3급-부틸피리딘-3-일)-3-(2-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일옥시)페닐)우레아.
섹션 4. 생물학적 데이터
Abl
키나제
(서열번호 1) 검정
Abl 키나제(서열번호 1)의 활성을, 피루베이트 키나제/락테이트 데하이드로게나제 시스템과의 결합을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP의 생성을 추적하여 결정하였다(예를 들면, Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942). 이번 검정에서는, NADH의 산화(이에 따라 A340nm에서의 감소)를 분광광도법으로 연속적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물(100 μl)은 0.2% 옥틸-글루코사이드 및 3.5% DMSO를 함유하는, pH 7.5의 90 mM Tris 완충액 중에, Abl 키나제(1 nM, deCode Genetics로부터의 Abl), 펩타이드 기질(EAIYAAPFAKKK, 0.2 mM), MgCl2(10 mM), 피루베이트 키나제(4단위), 락테이트 데하이드로게나제(0.7단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM) 및 NADH(0.28 mM)를 함유하였다. ATP(500 μM)를 첨가하여 반응을 시작하기 전에, 30℃에서 2시간 동안 Abl(서열번호 1) 및 다른 반응 시약들과 함께 시험 화합물들을 항온처리하였다. 340 nm에서의 흡광도를 Polarstar Optima 플레이트 판독기(BMG) 상에서 30℃에서 2시간 동안 연속적으로 모니터링하였다. 1.0 내지 2.0시간의 시간틀을 사용하여 반응 속도를 계산하였다. 반응 속도와 대조(즉, 어떠한 시험 화합물도 함유하지 않음)의 반응 속도를 비교하여 퍼센트 억제를 획득하였다. GraphPad Prism 소프트웨어 패키지에서 실행되는 소프트웨어 루틴을 이용하여, 억제제 농도들의 범위에서 결정된 일련의 퍼센트 억제 값으로부터 IC50 값을 계산하였다.
Abl
키나제
(서열번호
1)
Abl
키나제
(서열번호 2) 검정
T315I Abl 키나제(서열번호 2)의 활성을, 피루베이트 키나제/락테이트 데하이드로게나제 시스템과의 결합을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP의 생성을 추적하 여 결정하였다(예를 들면, Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942). 이번 검정에서는, NADH의 산화(이에 따라 A340nm에서의 감소)를 분광광도법으로 연속적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물(100 μl)은 0.2% 옥틸-글루코사이드 및 1% DMSO를 함유하는, pH 7.5의 90 mM Tris 완충액 중에, Abl 키나제(4.4 nM, deCode Genetics로부터의 M315I Abl), 펩타이드 기질(EAIYAAPFAKKK, 0.2 mM), MgCl2(10 mM), 피루베이트 키나제(4단위), 락테이트 데하이드로게나제(0.7단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM) 및 NADH(0.28 mM)를 함유하였다. ATP(500 μM)를 첨가하여 반응을 시작하기 전에, 30℃에서 1시간 동안 T315I Abl(서열번호 2) 및 다른 반응 시약들과 함께 시험 화합물들을 항온처리하였다. 340 nm에서의 흡광도를 Polarstar Optima 플레이트 판독기(BMG) 상에서 30℃에서 2시간 동안 연속적으로 모니터링하였다. 1.0 내지 2.0시간의 시간틀을 사용하여 반응 속도를 계산하였다. 반응 속도와 대조(즉, 어떠한 시험 화합물도 함유하지 않음)의 반응 속도를 비교하여 퍼센트 억제를 획득하였다. GraphPad Prism 소프트웨어 패키지에서 실행되는 소프트웨어 루틴을 이용하여, 억제제 농도들의 범위에서 결정된 일련의 퍼센트 억제 값으로부터 IC50 값을 계산하였다.
Abl
T315I
키나제
(서열번호 2)
BCR
-
Abl
p210
-
e14a2
(서열번호 3)
BCR
-
Abl
p210
-
e13a2
(서열번호 4)
BCR
-
Abl
p190
-
e1a2
(서열번호 5)
BCR
-
Abl
p210
-
e14a2
T315I
(서열번호 6)
BCR
-
Abl
p210
-
e13a2
T315I
(서열번호 7)
BCR
-
Abl
p190
-
e1a2
(서열번호 8)
C-
Kit
키나제
(서열번호 9) 검정
c-Kit 키나제(서열번호 9)의 활성을, 피루베이트 키나제/락테이트 데하이드로게나제 시스템과의 결합을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP의 생성을 추적하여 결정하였다(예를 들면, Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942). 이번 검정에서는, NADH의 산화(이에 따라 A340nm에서의 감소)를 분광광도법으로 연속적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물(100 μl)은 0.2% 옥틸-글루코사이드 및 1% DMSO를 함유하는, pH 7.5의 90 mM Tris 완충액 중에, c-Kit(ProQinase로부터의 cKIT 잔기 T544-V976, 5.4 nM), polyE4Y(1 mg/ml), MgC12(10 mM), 피루베이트 키나제(4단위), 락테이트 데하이드로게나제(0.7단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM) 및 NADH(0.28 mM)를 함유하였다. ATP(200 μM)를 첨가하여 반응을 시작하기 전에, 22℃에서 2시간 미만 동안 C-Met(서열번호 9) 및 다른 반응 시약들과 함께 시험 화합물들을 항온처리하였다. 340 nm에서의 흡광도를 Polarstar Optima 플레이트 판독기(BMG) 상에서 30℃에서 0.5시간 동안 연속적으로 모니터링하였다. 0 내지 0.5시간의 시간틀을 사용하여 반응 속도를 계산하였다. 반응 속도와 대조(즉, 어떠한 시험 화합물도 함유하지 않음)의 반응 속도를 비교하여 퍼센트 억제를 획득하였다. GraphPad Prism 소프트웨어 패키지에서 실행되는 소프트웨어 루틴을 이용하여, 억제제 농도들의 범위에서 결정된 일련의 퍼센트 억제 값으로부터 IC50 값을 계산하였다.
N-말단
GST
융합을 갖는 c-
Kit
(서열번호 9)
C-
Met
키나제
(서열번호 10) 검정
c-Met 키나제(서열번호 10)의 활성을, 피루베이트 키나제/락테이트 데하이드로게나제 시스템과의 결합을 통한 키나제 반응으로부터의 ADP의 생성을 추적하여 결정하였다(예를 들면, Schindler, et al. Science (2000) 289, 1938-1942). 이번 검정에서는, NADH의 산화(이에 따라 A340nm에서의 감소)를 분광광도법으로 연속적으로 모니터링하였다. 반응 혼합물(100 μl)은 0.25 mM DTT, 0.2% 옥틸-글루코사이드 및 1% DMSO를 함유하는, pH 7.5의 90 mM Tris 완충액 중에, c-Met(Invitrogen으로부터의 c-Met 잔기: 956-1390, 카탈로그 번호 PV3143, 6 nM), polyE4Y(1 mg/ml), MgC12(10 mM), 피루베이트 키나제(4단위), 락테이트 데하이드로게나제(0.7단위), 포스포에놀 피루베이트(1 mM) 및 NADH(0.28 mM)를 함유하였다. ATP(100 μM)를 첨가하여 반응을 시작하기 전에, 22℃에서 0.5시간 동안 C-Met(서열번호 10) 및 다른 반응 시약들과 함께 시험 화합물들을 항온처리하였다. 340 nm에서의 흡광도를 Polarstar Optima 플레이트 판독기(BMG) 상에서 30℃에서 2시간 동안 연속적으로 모니터링하였다. 1.0 내지 2.0시간의 시간틀을 사용하여 반응 속도를 계산하였다. 반응 속도와 대조(즉, 어떠한 시험 화합물도 함유하지 않음)의 반응 속도를 비교하여 퍼센트 억제를 획득하였다. GraphPad Prism 소프트웨어 패키지에서 실행되는 소프트웨어 루틴을 이용하여, 억제제 농도들의 범위에서 결정된 일련의 퍼센트 억제 값으로부터 IC50 값을 계산하였다.
cMet
키나제
(서열번호 10)
본 명세서에 개시된 다른 화합물의 생화학적 IC50 값은 Abl 효소에 대해 10 μM 이상이다.
세포 배양
BaF3 세포(모세포 또는 하기로 형질감염된 세포: 야생형 p210 BCR-Abl 및 T315I p210 BCR-Abl)를 Professor Richard Van Etten(New England Medical Center, 미국 매사추세츠주 보스턴 소재)으로부터 획득하였다. 간단히 말해서, 10%로 특성화된 소태아 혈청(HyClone, 미국 유타주 로간 소재)으로 보충된 RPMI 1640에서, 섭씨 37도, 5% CO2, 95% 습도에서 세포들을 성장시켰다. 세포들이 검정 사용을 위하여 계대배양되거나 수집되는 시점인 80% 포화에 도달할 때까지 세포들이 증식되게 두었다.
세포 증식 검정
시험 화합물의 연속 희석액을 96웰 검정색의 투명한 바닥 플레이트(Corning, 미국 뉴욕주 코닝 소재) 안에 분배하였다. 각각의 세포주에 대하여, 3천 개의 세포를 완벽한 성장 배지에서 웰당 첨가하였다. 플레이트들을 섭씨 37도, 5% CO2, 95% 습도에서 72시간 동안 항온배양하였다. 항온배양 기간의 종료시, Cell Titer Blue(Promega, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)를 각각의 웰에 첨가하고, 섭씨 37도, 5% CO2, 95% 습도에서 추가로 4.5시간 항온배양을 수행하였다. 이어서, 544 nM의 여기 및 612 nM의 방출을 사용하여 BMG Fluostar Optima(BMG, 미국 노스 캘리포니아주 더럼 소재) 상에서 플레이트들을 판독하였다. Prism 소프트웨어(Graphpad, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재)를 사용하여 데이터를 분석하여 IC50들을 계산하였다.
<110> Deciphera Pharmaceuticals, LLC
<120> Kinase inhibitors useful for the treatment of myeloproliferative
diseases and other proliferative diseases
<130> 39238-PCT
<150> US 60/913,216
<151> 2007-04-20
<160> 10
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 278
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gly Thr Ser Met Asp Pro Ser Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met
1 5 10 15
Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr
20 25 30
Gly Glu Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val Ala
35 40 45
Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu Lys
50 55 60
Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln Leu
65 70 75 80
Leu Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Thr Glu Phe
85 90 95
Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg Gln
100 105 110
Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile Ser Ser
115 120 125
Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg Asp Leu Ala
130 135 140
Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val Lys Val Ala Asp
145 150 155 160
Phe Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His Ala
165 170 175
Gly Ala Lys Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala Pro Glu Ser Leu Ala Tyr
180 185 190
Asn Lys Phe Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu
195 200 205
Trp Glu Ile Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Leu
210 215 220
Ser Gln Val Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp Tyr Arg Met Glu Arg Pro
225 230 235 240
Glu Gly Cys Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln
245 250 255
Trp Asn Pro Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala Phe
260 265 270
Glu Thr Met Phe Gln Glu
275
<210> 2
<211> 278
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gly Thr Ser Met Asp Pro Ser Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met
1 5 10 15
Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr
20 25 30
Gly Glu Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val Ala
35 40 45
Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu Lys
50 55 60
Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln Leu
65 70 75 80
Leu Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Ile Glu Phe
85 90 95
Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg Gln
100 105 110
Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile Ser Ser
115 120 125
Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg Asp Leu Ala
130 135 140
Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val Lys Val Ala Asp
145 150 155 160
Phe Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His Ala
165 170 175
Gly Ala Lys Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala Pro Glu Ser Leu Ala Tyr
180 185 190
Asn Lys Phe Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu
195 200 205
Trp Glu Ile Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Leu
210 215 220
Ser Gln Val Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp Tyr Arg Met Glu Arg Pro
225 230 235 240
Glu Gly Cys Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln
245 250 255
Trp Asn Pro Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala Phe
260 265 270
Glu Thr Met Phe Gln Glu
275
<210> 3
<211> 2031
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Val Asp Pro Val Gly Phe Ala Glu Ala Trp Lys Ala Gln Phe Pro
1 5 10 15
Asp Ser Glu Pro Pro Arg Met Glu Leu Arg Ser Val Gly Asp Ile Glu
20 25 30
Gln Glu Leu Glu Arg Cys Lys Ala Ser Ile Arg Arg Leu Glu Gln Glu
35 40 45
Val Asn Gln Glu Arg Phe Arg Met Ile Tyr Leu Gln Thr Leu Leu Ala
50 55 60
Lys Glu Lys Lys Ser Tyr Asp Arg Gln Arg Trp Gly Phe Arg Arg Ala
65 70 75 80
Ala Gln Ala Pro Asp Gly Ala Ser Glu Pro Arg Ala Ser Ala Ser Arg
85 90 95
Pro Gln Pro Ala Pro Ala Asp Gly Ala Asp Pro Pro Pro Ala Glu Glu
100 105 110
Pro Glu Ala Arg Pro Asp Gly Glu Gly Ser Pro Gly Lys Ala Arg Pro
115 120 125
Gly Thr Ala Arg Arg Pro Gly Ala Ala Ala Ser Gly Glu Arg Asp Asp
130 135 140
Arg Gly Pro Pro Ala Ser Val Ala Ala Leu Arg Ser Asn Phe Glu Arg
145 150 155 160
Ile Arg Lys Gly His Gly Gln Pro Gly Ala Asp Ala Glu Lys Pro Phe
165 170 175
Tyr Val Asn Val Glu Phe His His Glu Arg Gly Leu Val Lys Val Asn
180 185 190
Asp Lys Glu Val Ser Asp Arg Ile Ser Ser Leu Gly Ser Gln Ala Met
195 200 205
Gln Met Glu Arg Lys Lys Ser Gln His Gly Ala Gly Ser Ser Val Gly
210 215 220
Asp Ala Ser Arg Pro Pro Tyr Arg Gly Arg Ser Ser Glu Ser Ser Cys
225 230 235 240
Gly Val Asp Gly Asp Tyr Glu Asp Ala Glu Leu Asn Pro Arg Phe Leu
245 250 255
Lys Asp Asn Leu Ile Asp Ala Asn Gly Gly Ser Arg Pro Pro Trp Pro
260 265 270
Pro Leu Glu Tyr Gln Pro Tyr Gln Ser Ile Tyr Val Gly Gly Ile Met
275 280 285
Glu Gly Glu Gly Lys Gly Pro Leu Leu Arg Ser Gln Ser Thr Ser Glu
290 295 300
Gln Glu Lys Arg Leu Thr Trp Pro Arg Arg Ser Tyr Ser Pro Arg Ser
305 310 315 320
Phe Glu Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Thr Pro Asp Cys Ser Ser Asn Glu
325 330 335
Asn Leu Thr Ser Ser Glu Glu Asp Phe Ser Ser Gly Gln Ser Ser Arg
340 345 350
Val Ser Pro Ser Pro Thr Thr Tyr Arg Met Phe Arg Asp Lys Ser Arg
355 360 365
Ser Pro Ser Gln Asn Ser Gln Gln Ser Phe Asp Ser Ser Ser Pro Pro
370 375 380
Thr Pro Gln Cys His Lys Arg His Arg His Cys Pro Val Val Val Ser
385 390 395 400
Glu Ala Thr Ile Val Gly Val Arg Lys Thr Gly Gln Ile Trp Pro Asn
405 410 415
Asp Asp Glu Gly Ala Phe His Gly Asp Ala Asp Gly Ser Phe Gly Thr
420 425 430
Pro Pro Gly Tyr Gly Cys Ala Ala Asp Arg Ala Glu Glu Gln Arg Arg
435 440 445
His Gln Asp Gly Leu Pro Tyr Ile Asp Asp Ser Pro Ser Ser Ser Pro
450 455 460
His Leu Ser Ser Lys Gly Arg Gly Ser Arg Asp Ala Leu Val Ser Gly
465 470 475 480
Ala Leu Lys Ser Thr Lys Ala Ser Glu Leu Asp Leu Glu Lys Gly Leu
485 490 495
Glu Met Arg Lys Trp Val Leu Ser Gly Ile Leu Ala Ser Glu Glu Thr
500 505 510
Tyr Leu Ser His Leu Glu Ala Leu Leu Leu Pro Met Lys Pro Leu Lys
515 520 525
Ala Ala Ala Thr Thr Ser Gln Pro Val Leu Thr Ser Gln Gln Ile Glu
530 535 540
Thr Ile Phe Phe Lys Val Pro Glu Leu Tyr Glu Ile His Lys Glu Ser
545 550 555 560
Tyr Asp Gly Leu Phe Pro Arg Val Gln Gln Trp Ser His Gln Gln Arg
565 570 575
Val Gly Asp Leu Phe Gln Lys Leu Ala Ser Gln Leu Gly Val Tyr Arg
580 585 590
Ala Phe Val Asp Asn Tyr Gly Val Ala Met Glu Met Ala Glu Lys Cys
595 600 605
Cys Gln Ala Asn Ala Gln Phe Ala Glu Ile Ser Glu Asn Leu Arg Ala
610 615 620
Arg Ser Asn Lys Asp Ala Lys Asp Pro Thr Thr Lys Asn Ser Leu Glu
625 630 635 640
Thr Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asp Arg Val Thr Arg Ser Thr Leu Val
645 650 655
Leu His Asp Leu Leu Lys His Thr Pro Ala Ser His Pro Asp His Pro
660 665 670
Leu Leu Gln Asp Ala Leu Arg Ile Ser Gln Asn Phe Leu Ser Ser Ile
675 680 685
Asn Glu Glu Ile Thr Pro Arg Arg Gln Ser Met Thr Val Lys Lys Gly
690 695 700
Glu His Arg Gln Leu Leu Lys Asp Ser Phe Met Val Glu Leu Val Glu
705 710 715 720
Gly Ala Arg Lys Leu Arg His Val Phe Leu Phe Thr Asp Leu Leu Leu
725 730 735
Cys Thr Lys Leu Lys Lys Gln Ser Gly Gly Lys Thr Gln Gln Tyr Asp
740 745 750
Cys Lys Trp Tyr Ile Pro Leu Thr Asp Leu Ser Phe Gln Met Val Asp
755 760 765
Glu Leu Glu Ala Val Pro Asn Ile Pro Leu Val Pro Asp Glu Glu Leu
770 775 780
Asp Ala Leu Lys Ile Lys Ile Ser Gln Ile Lys Ser Asp Ile Gln Arg
785 790 795 800
Glu Lys Arg Ala Asn Lys Gly Ser Lys Ala Thr Glu Arg Leu Lys Lys
805 810 815
Lys Leu Ser Glu Gln Glu Ser Leu Leu Leu Leu Met Ser Pro Ser Met
820 825 830
Ala Phe Arg Val His Ser Arg Asn Gly Lys Ser Tyr Thr Phe Leu Ile
835 840 845
Ser Ser Asp Tyr Glu Arg Ala Glu Trp Arg Glu Asn Ile Arg Glu Gln
850 855 860
Gln Lys Lys Cys Phe Arg Ser Phe Ser Leu Thr Ser Val Glu Leu Gln
865 870 875 880
Met Leu Thr Asn Ser Cys Val Lys Leu Gln Thr Val His Ser Ile Pro
885 890 895
Leu Thr Ile Asn Lys Glu Asp Asp Glu Ser Pro Gly Leu Tyr Gly Phe
900 905 910
Leu Asn Val Ile Val His Ser Ala Thr Gly Phe Lys Gln Ser Ser Lys
915 920 925
Ala Leu Gln Arg Pro Val Ala Ser Asp Phe Glu Pro Gln Gly Leu Ser
930 935 940
Glu Ala Ala Arg Trp Asn Ser Lys Glu Asn Leu Leu Ala Gly Pro Ser
945 950 955 960
Glu Asn Asp Pro Asn Leu Phe Val Ala Leu Tyr Asp Phe Val Ala Ser
965 970 975
Gly Asp Asn Thr Leu Ser Ile Thr Lys Gly Glu Lys Leu Arg Val Leu
980 985 990
Gly Tyr Asn His Asn Gly Glu Trp Cys Glu Ala Gln Thr Lys Asn Gly
995 1000 1005
Gln Gly Trp Val Pro Ser Asn Tyr Ile Thr Pro Val Asn Ser Leu
1010 1015 1020
Glu Lys His Ser Trp Tyr His Gly Pro Val Ser Arg Asn Ala Ala
1025 1030 1035
Glu Tyr Pro Leu Ser Ser Gly Ile Asn Gly Ser Phe Leu Val Arg
1040 1045 1050
Glu Ser Glu Ser Ser Pro Ser Gln Arg Ser Ile Ser Leu Arg Tyr
1055 1060 1065
Glu Gly Arg Val Tyr His Tyr Arg Ile Asn Thr Ala Ser Asp Gly
1070 1075 1080
Lys Leu Tyr Val Ser Ser Glu Ser Arg Phe Asn Thr Leu Ala Glu
1085 1090 1095
Leu Val His His His Ser Thr Val Ala Asp Gly Leu Ile Thr Thr
1100 1105 1110
Leu His Tyr Pro Ala Pro Lys Arg Asn Lys Pro Thr Val Tyr Gly
1115 1120 1125
Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met Glu Arg Thr Asp Ile
1130 1135 1140
Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Glu Val Tyr
1145 1150 1155
Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val Ala Val Lys Thr
1160 1165 1170
Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala
1175 1180 1185
Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln Leu Leu
1190 1195 1200
Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Thr Glu Phe
1205 1210 1215
Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg
1220 1225 1230
Gln Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile
1235 1240 1245
Ser Ser Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg
1250 1255 1260
Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val
1265 1270 1275
Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr
1280 1285 1290
Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala
1295 1300 1305
Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe Ser Ile Lys Ser Asp Val
1310 1315 1320
Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Ala Thr Tyr Gly Met
1325 1330 1335
Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Arg Ser Gln Val Tyr Glu Leu Leu
1340 1345 1350
Glu Lys Asp Tyr Arg Met Lys Arg Pro Glu Gly Cys Pro Glu Lys
1355 1360 1365
Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln Trp Asn Pro Ser Asp
1370 1375 1380
Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala Phe Glu Thr Met Phe
1385 1390 1395
Gln Glu Ser Ser Ile Ser Asp Glu Val Glu Lys Glu Leu Gly Lys
1400 1405 1410
Gln Gly Val Arg Gly Ala Val Thr Thr Leu Leu Gln Ala Pro Glu
1415 1420 1425
Leu Pro Thr Lys Thr Arg Thr Ser Arg Arg Ala Ala Glu His Arg
1430 1435 1440
Asp Thr Thr Asp Val Pro Glu Met Pro His Ser Lys Gly Gln Gly
1445 1450 1455
Glu Ser Asp Pro Leu Asp His Glu Pro Ala Val Ser Pro Leu Leu
1460 1465 1470
Pro Arg Lys Glu Arg Gly Pro Pro Glu Gly Gly Leu Asn Glu Asp
1475 1480 1485
Glu Arg Leu Leu Pro Lys Asp Lys Lys Thr Asn Leu Phe Ser Ala
1490 1495 1500
Leu Ile Lys Lys Lys Lys Lys Thr Ala Pro Thr Pro Pro Lys Arg
1505 1510 1515
Ser Ser Ser Phe Arg Glu Met Asp Gly Gln Pro Glu Arg Arg Gly
1520 1525 1530
Ala Gly Glu Glu Glu Gly Arg Asp Ile Ser Asn Gly Ala Leu Ala
1535 1540 1545
Phe Thr Pro Leu Asp Thr Ala Asp Pro Ala Lys Ser Pro Lys Pro
1550 1555 1560
Ser Asn Gly Ala Gly Val Pro Asn Gly Ala Leu Arg Glu Ser Gly
1565 1570 1575
Gly Ser Gly Phe Arg Ser Pro His Leu Trp Lys Lys Ser Ser Thr
1580 1585 1590
Leu Thr Ser Ser Arg Leu Ala Thr Gly Glu Glu Glu Gly Gly Gly
1595 1600 1605
Ser Ser Ser Lys Arg Phe Leu Arg Ser Cys Ser Val Ser Cys Val
1610 1615 1620
Pro His Gly Ala Lys Asp Thr Glu Trp Arg Ser Val Thr Leu Pro
1625 1630 1635
Arg Asp Leu Gln Ser Thr Gly Arg Gln Phe Asp Ser Ser Thr Phe
1640 1645 1650
Gly Gly His Lys Ser Glu Lys Pro Ala Leu Pro Arg Lys Arg Ala
1655 1660 1665
Gly Glu Asn Arg Ser Asp Gln Val Thr Arg Gly Thr Val Thr Pro
1670 1675 1680
Pro Pro Arg Leu Val Lys Lys Asn Glu Glu Ala Ala Asp Glu Val
1685 1690 1695
Phe Lys Asp Ile Met Glu Ser Ser Pro Gly Ser Ser Pro Pro Asn
1700 1705 1710
Leu Thr Pro Lys Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ala Pro Ala
1715 1720 1725
Ser Gly Leu Pro His Lys Glu Glu Ala Trp Lys Gly Ser Ala Leu
1730 1735 1740
Gly Thr Pro Ala Ala Ala Glu Pro Val Thr Pro Thr Ser Lys Ala
1745 1750 1755
Gly Ser Gly Ala Pro Arg Gly Thr Ser Lys Gly Pro Ala Glu Glu
1760 1765 1770
Ser Arg Val Arg Arg His Lys His Ser Ser Glu Ser Pro Gly Arg
1775 1780 1785
Asp Lys Gly Lys Leu Ser Lys Leu Lys Pro Ala Pro Pro Pro Pro
1790 1795 1800
Pro Ala Ala Ser Ala Gly Lys Ala Gly Gly Lys Pro Ser Gln Arg
1805 1810 1815
Pro Gly Gln Glu Ala Ala Gly Glu Ala Val Leu Gly Ala Lys Thr
1820 1825 1830
Lys Ala Thr Ser Leu Val Asp Ala Val Asn Ser Asp Ala Ala Lys
1835 1840 1845
Pro Ser Gln Pro Ala Glu Gly Leu Lys Lys Pro Val Leu Pro Ala
1850 1855 1860
Thr Pro Lys Pro His Pro Ala Lys Pro Ser Gly Thr Pro Ile Ser
1865 1870 1875
Pro Ala Pro Val Pro Leu Ser Thr Leu Pro Ser Ala Ser Ser Ala
1880 1885 1890
Leu Ala Gly Asp Gln Pro Ser Ser Thr Ala Phe Ile Pro Leu Ile
1895 1900 1905
Ser Thr Arg Val Ser Leu Arg Lys Thr Arg Gln Pro Pro Glu Arg
1910 1915 1920
Ala Ser Gly Ala Ile Thr Lys Gly Val Val Leu Asp Ser Thr Glu
1925 1930 1935
Ala Leu Cys Leu Ala Ile Ser Gly Asn Ser Glu Gln Met Ala Ser
1940 1945 1950
His Ser Ala Val Leu Glu Ala Gly Lys Asn Leu Tyr Thr Phe Cys
1955 1960 1965
Val Ser Tyr Val Asp Ser Ile Gln Gln Met Arg Asn Lys Phe Ala
1970 1975 1980
Phe Arg Glu Ala Ile Asn Lys Leu Glu Asn Asn Leu Arg Glu Leu
1985 1990 1995
Gln Ile Cys Pro Ala Ser Ala Gly Ser Gly Pro Ala Ala Thr Gln
2000 2005 2010
Asp Phe Ser Lys Leu Leu Ser Ser Val Lys Glu Ile Ser Asp Ile
2015 2020 2025
Val Gln Arg
2030
<210> 4
<211> 2006
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Val Asp Pro Val Gly Phe Ala Glu Ala Trp Lys Ala Gln Phe Pro
1 5 10 15
Asp Ser Glu Pro Pro Arg Met Glu Leu Arg Ser Val Gly Asp Ile Glu
20 25 30
Gln Glu Leu Glu Arg Cys Lys Ala Ser Ile Arg Arg Leu Glu Gln Glu
35 40 45
Val Asn Gln Glu Arg Phe Arg Met Ile Tyr Leu Gln Thr Leu Leu Ala
50 55 60
Lys Glu Lys Lys Ser Tyr Asp Arg Gln Arg Trp Gly Phe Arg Arg Ala
65 70 75 80
Ala Gln Ala Pro Asp Gly Ala Ser Glu Pro Arg Ala Ser Ala Ser Arg
85 90 95
Pro Gln Pro Ala Pro Ala Asp Gly Ala Asp Pro Pro Pro Ala Glu Glu
100 105 110
Pro Glu Ala Arg Pro Asp Gly Glu Gly Ser Pro Gly Lys Ala Arg Pro
115 120 125
Gly Thr Ala Arg Arg Pro Gly Ala Ala Ala Ser Gly Glu Arg Asp Asp
130 135 140
Arg Gly Pro Pro Ala Ser Val Ala Ala Leu Arg Ser Asn Phe Glu Arg
145 150 155 160
Ile Arg Lys Gly His Gly Gln Pro Gly Ala Asp Ala Glu Lys Pro Phe
165 170 175
Tyr Val Asn Val Glu Phe His His Glu Arg Gly Leu Val Lys Val Asn
180 185 190
Asp Lys Glu Val Ser Asp Arg Ile Ser Ser Leu Gly Ser Gln Ala Met
195 200 205
Gln Met Glu Arg Lys Lys Ser Gln His Gly Ala Gly Ser Ser Val Gly
210 215 220
Asp Ala Ser Arg Pro Pro Tyr Arg Gly Arg Ser Ser Glu Ser Ser Cys
225 230 235 240
Gly Val Asp Gly Asp Tyr Glu Asp Ala Glu Leu Asn Pro Arg Phe Leu
245 250 255
Lys Asp Asn Leu Ile Asp Ala Asn Gly Gly Ser Arg Pro Pro Trp Pro
260 265 270
Pro Leu Glu Tyr Gln Pro Tyr Gln Ser Ile Tyr Val Gly Gly Ile Met
275 280 285
Glu Gly Glu Gly Lys Gly Pro Leu Leu Arg Ser Gln Ser Thr Ser Glu
290 295 300
Gln Glu Lys Arg Leu Thr Trp Pro Arg Arg Ser Tyr Ser Pro Arg Ser
305 310 315 320
Phe Glu Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Thr Pro Asp Cys Ser Ser Asn Glu
325 330 335
Asn Leu Thr Ser Ser Glu Glu Asp Phe Ser Ser Gly Gln Ser Ser Arg
340 345 350
Val Ser Pro Ser Pro Thr Thr Tyr Arg Met Phe Arg Asp Lys Ser Arg
355 360 365
Ser Pro Ser Gln Asn Ser Gln Gln Ser Phe Asp Ser Ser Ser Pro Pro
370 375 380
Thr Pro Gln Cys His Lys Arg His Arg His Cys Pro Val Val Val Ser
385 390 395 400
Glu Ala Thr Ile Val Gly Val Arg Lys Thr Gly Gln Ile Trp Pro Asn
405 410 415
Asp Asp Glu Gly Ala Phe His Gly Asp Ala Asp Gly Ser Phe Gly Thr
420 425 430
Pro Pro Gly Tyr Gly Cys Ala Ala Asp Arg Ala Glu Glu Gln Arg Arg
435 440 445
His Gln Asp Gly Leu Pro Tyr Ile Asp Asp Ser Pro Ser Ser Ser Pro
450 455 460
His Leu Ser Ser Lys Gly Arg Gly Ser Arg Asp Ala Leu Val Ser Gly
465 470 475 480
Ala Leu Lys Ser Thr Lys Ala Ser Glu Leu Asp Leu Glu Lys Gly Leu
485 490 495
Glu Met Arg Lys Trp Val Leu Ser Gly Ile Leu Ala Ser Glu Glu Thr
500 505 510
Tyr Leu Ser His Leu Glu Ala Leu Leu Leu Pro Met Lys Pro Leu Lys
515 520 525
Ala Ala Ala Thr Thr Ser Gln Pro Val Leu Thr Ser Gln Gln Ile Glu
530 535 540
Thr Ile Phe Phe Lys Val Pro Glu Leu Tyr Glu Ile His Lys Glu Ser
545 550 555 560
Tyr Asp Gly Leu Phe Pro Arg Val Gln Gln Trp Ser His Gln Gln Arg
565 570 575
Val Gly Asp Leu Phe Gln Lys Leu Ala Ser Gln Leu Gly Val Tyr Arg
580 585 590
Ala Phe Val Asp Asn Tyr Gly Val Ala Met Glu Met Ala Glu Lys Cys
595 600 605
Cys Gln Ala Asn Ala Gln Phe Ala Glu Ile Ser Glu Asn Leu Arg Ala
610 615 620
Arg Ser Asn Lys Asp Ala Lys Asp Pro Thr Thr Lys Asn Ser Leu Glu
625 630 635 640
Thr Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asp Arg Val Thr Arg Ser Thr Leu Val
645 650 655
Leu His Asp Leu Leu Lys His Thr Pro Ala Ser His Pro Asp His Pro
660 665 670
Leu Leu Gln Asp Ala Leu Arg Ile Ser Gln Asn Phe Leu Ser Ser Ile
675 680 685
Asn Glu Glu Ile Thr Pro Arg Arg Gln Ser Met Thr Val Lys Lys Gly
690 695 700
Glu His Arg Gln Leu Leu Lys Asp Ser Phe Met Val Glu Leu Val Glu
705 710 715 720
Gly Ala Arg Lys Leu Arg His Val Phe Leu Phe Thr Asp Leu Leu Leu
725 730 735
Cys Thr Lys Leu Lys Lys Gln Ser Gly Gly Lys Thr Gln Gln Tyr Asp
740 745 750
Cys Lys Trp Tyr Ile Pro Leu Thr Asp Leu Ser Phe Gln Met Val Asp
755 760 765
Glu Leu Glu Ala Val Pro Asn Ile Pro Leu Val Pro Asp Glu Glu Leu
770 775 780
Asp Ala Leu Lys Ile Lys Ile Ser Gln Ile Lys Ser Asp Ile Gln Arg
785 790 795 800
Glu Lys Arg Ala Asn Lys Gly Ser Lys Ala Thr Glu Arg Leu Lys Lys
805 810 815
Lys Leu Ser Glu Gln Glu Ser Leu Leu Leu Leu Met Ser Pro Ser Met
820 825 830
Ala Phe Arg Val His Ser Arg Asn Gly Lys Ser Tyr Thr Phe Leu Ile
835 840 845
Ser Ser Asp Tyr Glu Arg Ala Glu Trp Arg Glu Asn Ile Arg Glu Gln
850 855 860
Gln Lys Lys Cys Phe Arg Ser Phe Ser Leu Thr Ser Val Glu Leu Gln
865 870 875 880
Met Leu Thr Asn Ser Cys Val Lys Leu Gln Thr Val His Ser Ile Pro
885 890 895
Leu Thr Ile Asn Lys Glu Glu Ala Leu Gln Arg Pro Val Ala Ser Asp
900 905 910
Phe Glu Pro Gln Gly Leu Ser Glu Ala Ala Arg Trp Asn Ser Lys Glu
915 920 925
Asn Leu Leu Ala Gly Pro Ser Glu Asn Asp Pro Asn Leu Phe Val Ala
930 935 940
Leu Tyr Asp Phe Val Ala Ser Gly Asp Asn Thr Leu Ser Ile Thr Lys
945 950 955 960
Gly Glu Lys Leu Arg Val Leu Gly Tyr Asn His Asn Gly Glu Trp Cys
965 970 975
Glu Ala Gln Thr Lys Asn Gly Gln Gly Trp Val Pro Ser Asn Tyr Ile
980 985 990
Thr Pro Val Asn Ser Leu Glu Lys His Ser Trp Tyr His Gly Pro Val
995 1000 1005
Ser Arg Asn Ala Ala Glu Tyr Pro Leu Ser Ser Gly Ile Asn Gly
1010 1015 1020
Ser Phe Leu Val Arg Glu Ser Glu Ser Ser Pro Ser Gln Arg Ser
1025 1030 1035
Ile Ser Leu Arg Tyr Glu Gly Arg Val Tyr His Tyr Arg Ile Asn
1040 1045 1050
Thr Ala Ser Asp Gly Lys Leu Tyr Val Ser Ser Glu Ser Arg Phe
1055 1060 1065
Asn Thr Leu Ala Glu Leu Val His His His Ser Thr Val Ala Asp
1070 1075 1080
Gly Leu Ile Thr Thr Leu His Tyr Pro Ala Pro Lys Arg Asn Lys
1085 1090 1095
Pro Thr Val Tyr Gly Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met
1100 1105 1110
Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln
1115 1120 1125
Tyr Gly Glu Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr
1130 1135 1140
Val Ala Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu
1145 1150 1155
Phe Leu Lys Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn
1160 1165 1170
Leu Val Gln Leu Leu Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr
1175 1180 1185
Ile Ile Thr Glu Phe Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu
1190 1195 1200
Arg Glu Cys Asn Arg Gln Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr
1205 1210 1215
Met Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys
1220 1225 1230
Asn Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly
1235 1240 1245
Glu Asn His Leu Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Leu
1250 1255 1260
Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys Phe Pro
1265 1270 1275
Ile Lys Trp Thr Ala Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe Ser
1280 1285 1290
Ile Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile
1295 1300 1305
Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Arg Ser Gln
1310 1315 1320
Val Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp Tyr Arg Met Lys Arg Pro Glu
1325 1330 1335
Gly Cys Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln
1340 1345 1350
Trp Asn Pro Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala
1355 1360 1365
Phe Glu Thr Met Phe Gln Glu Ser Ser Ile Ser Asp Glu Val Glu
1370 1375 1380
Lys Glu Leu Gly Lys Gln Gly Val Arg Gly Ala Val Thr Thr Leu
1385 1390 1395
Leu Gln Ala Pro Glu Leu Pro Thr Lys Thr Arg Thr Ser Arg Arg
1400 1405 1410
Ala Ala Glu His Arg Asp Thr Thr Asp Val Pro Glu Met Pro His
1415 1420 1425
Ser Lys Gly Gln Gly Glu Ser Asp Pro Leu Asp His Glu Pro Ala
1430 1435 1440
Val Ser Pro Leu Leu Pro Arg Lys Glu Arg Gly Pro Pro Glu Gly
1445 1450 1455
Gly Leu Asn Glu Asp Glu Arg Leu Leu Pro Lys Asp Lys Lys Thr
1460 1465 1470
Asn Leu Phe Ser Ala Leu Ile Lys Lys Lys Lys Lys Thr Ala Pro
1475 1480 1485
Thr Pro Pro Lys Arg Ser Ser Ser Phe Arg Glu Met Asp Gly Gln
1490 1495 1500
Pro Glu Arg Arg Gly Ala Gly Glu Glu Glu Gly Arg Asp Ile Ser
1505 1510 1515
Asn Gly Ala Leu Ala Phe Thr Pro Leu Asp Thr Ala Asp Pro Ala
1520 1525 1530
Lys Ser Pro Lys Pro Ser Asn Gly Ala Gly Val Pro Asn Gly Ala
1535 1540 1545
Leu Arg Glu Ser Gly Gly Ser Gly Phe Arg Ser Pro His Leu Trp
1550 1555 1560
Lys Lys Ser Ser Thr Leu Thr Ser Ser Arg Leu Ala Thr Gly Glu
1565 1570 1575
Glu Glu Gly Gly Gly Ser Ser Ser Lys Arg Phe Leu Arg Ser Cys
1580 1585 1590
Ser Val Ser Cys Val Pro His Gly Ala Lys Asp Thr Glu Trp Arg
1595 1600 1605
Ser Val Thr Leu Pro Arg Asp Leu Gln Ser Thr Gly Arg Gln Phe
1610 1615 1620
Asp Ser Ser Thr Phe Gly Gly His Lys Ser Glu Lys Pro Ala Leu
1625 1630 1635
Pro Arg Lys Arg Ala Gly Glu Asn Arg Ser Asp Gln Val Thr Arg
1640 1645 1650
Gly Thr Val Thr Pro Pro Pro Arg Leu Val Lys Lys Asn Glu Glu
1655 1660 1665
Ala Ala Asp Glu Val Phe Lys Asp Ile Met Glu Ser Ser Pro Gly
1670 1675 1680
Ser Ser Pro Pro Asn Leu Thr Pro Lys Pro Leu Arg Arg Gln Val
1685 1690 1695
Thr Val Ala Pro Ala Ser Gly Leu Pro His Lys Glu Glu Ala Trp
1700 1705 1710
Lys Gly Ser Ala Leu Gly Thr Pro Ala Ala Ala Glu Pro Val Thr
1715 1720 1725
Pro Thr Ser Lys Ala Gly Ser Gly Ala Pro Arg Gly Thr Ser Lys
1730 1735 1740
Gly Pro Ala Glu Glu Ser Arg Val Arg Arg His Lys His Ser Ser
1745 1750 1755
Glu Ser Pro Gly Arg Asp Lys Gly Lys Leu Ser Lys Leu Lys Pro
1760 1765 1770
Ala Pro Pro Pro Pro Pro Ala Ala Ser Ala Gly Lys Ala Gly Gly
1775 1780 1785
Lys Pro Ser Gln Arg Pro Gly Gln Glu Ala Ala Gly Glu Ala Val
1790 1795 1800
Leu Gly Ala Lys Thr Lys Ala Thr Ser Leu Val Asp Ala Val Asn
1805 1810 1815
Ser Asp Ala Ala Lys Pro Ser Gln Pro Ala Glu Gly Leu Lys Lys
1820 1825 1830
Pro Val Leu Pro Ala Thr Pro Lys Pro His Pro Ala Lys Pro Ser
1835 1840 1845
Gly Thr Pro Ile Ser Pro Ala Pro Val Pro Leu Ser Thr Leu Pro
1850 1855 1860
Ser Ala Ser Ser Ala Leu Ala Gly Asp Gln Pro Ser Ser Thr Ala
1865 1870 1875
Phe Ile Pro Leu Ile Ser Thr Arg Val Ser Leu Arg Lys Thr Arg
1880 1885 1890
Gln Pro Pro Glu Arg Ala Ser Gly Ala Ile Thr Lys Gly Val Val
1895 1900 1905
Leu Asp Ser Thr Glu Ala Leu Cys Leu Ala Ile Ser Gly Asn Ser
1910 1915 1920
Glu Gln Met Ala Ser His Ser Ala Val Leu Glu Ala Gly Lys Asn
1925 1930 1935
Leu Tyr Thr Phe Cys Val Ser Tyr Val Asp Ser Ile Gln Gln Met
1940 1945 1950
Arg Asn Lys Phe Ala Phe Arg Glu Ala Ile Asn Lys Leu Glu Asn
1955 1960 1965
Asn Leu Arg Glu Leu Gln Ile Cys Pro Ala Ser Ala Gly Ser Gly
1970 1975 1980
Pro Ala Ala Thr Gln Asp Phe Ser Lys Leu Leu Ser Ser Val Lys
1985 1990 1995
Glu Ile Ser Asp Ile Val Gln Arg
2000 2005
<210> 5
<211> 1530
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Val Asp Pro Val Gly Phe Ala Glu Ala Trp Lys Ala Gln Phe Pro
1 5 10 15
Asp Ser Glu Pro Pro Arg Met Glu Leu Arg Ser Val Gly Asp Ile Glu
20 25 30
Gln Glu Leu Glu Arg Cys Lys Ala Ser Ile Arg Arg Leu Glu Gln Glu
35 40 45
Val Asn Gln Glu Arg Phe Arg Met Ile Tyr Leu Gln Thr Leu Leu Ala
50 55 60
Lys Glu Lys Lys Ser Tyr Asp Arg Gln Arg Trp Gly Phe Arg Arg Ala
65 70 75 80
Ala Gln Ala Pro Asp Gly Ala Ser Glu Pro Arg Ala Ser Ala Ser Arg
85 90 95
Pro Gln Pro Ala Pro Ala Asp Gly Ala Asp Pro Pro Pro Ala Glu Glu
100 105 110
Pro Glu Ala Arg Pro Asp Gly Glu Gly Ser Pro Gly Lys Ala Arg Pro
115 120 125
Gly Thr Ala Arg Arg Pro Gly Ala Ala Ala Ser Gly Glu Arg Asp Asp
130 135 140
Arg Gly Pro Pro Ala Ser Val Ala Ala Leu Arg Ser Asn Phe Glu Arg
145 150 155 160
Ile Arg Lys Gly His Gly Gln Pro Gly Ala Asp Ala Glu Lys Pro Phe
165 170 175
Tyr Val Asn Val Glu Phe His His Glu Arg Gly Leu Val Lys Val Asn
180 185 190
Asp Lys Glu Val Ser Asp Arg Ile Ser Ser Leu Gly Ser Gln Ala Met
195 200 205
Gln Met Glu Arg Lys Lys Ser Gln His Gly Ala Gly Ser Ser Val Gly
210 215 220
Asp Ala Ser Arg Pro Pro Tyr Arg Gly Arg Ser Ser Glu Ser Ser Cys
225 230 235 240
Gly Val Asp Gly Asp Tyr Glu Asp Ala Glu Leu Asn Pro Arg Phe Leu
245 250 255
Lys Asp Asn Leu Ile Asp Ala Asn Gly Gly Ser Arg Pro Pro Trp Pro
260 265 270
Pro Leu Glu Tyr Gln Pro Tyr Gln Ser Ile Tyr Val Gly Gly Ile Met
275 280 285
Glu Gly Glu Gly Lys Gly Pro Leu Leu Arg Ser Gln Ser Thr Ser Glu
290 295 300
Gln Glu Lys Arg Leu Thr Trp Pro Arg Arg Ser Tyr Ser Pro Arg Ser
305 310 315 320
Phe Glu Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Thr Pro Asp Cys Ser Ser Asn Glu
325 330 335
Asn Leu Thr Ser Ser Glu Glu Asp Phe Ser Ser Gly Gln Ser Ser Arg
340 345 350
Val Ser Pro Ser Pro Thr Thr Tyr Arg Met Phe Arg Asp Lys Ser Arg
355 360 365
Ser Pro Ser Gln Asn Ser Gln Gln Ser Phe Asp Ser Ser Ser Pro Pro
370 375 380
Thr Pro Gln Cys His Lys Arg His Arg His Cys Pro Val Val Val Ser
385 390 395 400
Glu Ala Thr Ile Val Gly Val Arg Lys Thr Gly Gln Ile Trp Pro Asn
405 410 415
Asp Asp Glu Gly Ala Phe His Gly Asp Ala Glu Ala Leu Gln Arg Pro
420 425 430
Val Ala Ser Asp Phe Glu Pro Gln Gly Leu Ser Glu Ala Ala Arg Trp
435 440 445
Asn Ser Lys Glu Asn Leu Leu Ala Gly Pro Ser Glu Asn Asp Pro Asn
450 455 460
Leu Phe Val Ala Leu Tyr Asp Phe Val Ala Ser Gly Asp Asn Thr Leu
465 470 475 480
Ser Ile Thr Lys Gly Glu Lys Leu Arg Val Leu Gly Tyr Asn His Asn
485 490 495
Gly Glu Trp Cys Glu Ala Gln Thr Lys Asn Gly Gln Gly Trp Val Pro
500 505 510
Ser Asn Tyr Ile Thr Pro Val Asn Ser Leu Glu Lys His Ser Trp Tyr
515 520 525
His Gly Pro Val Ser Arg Asn Ala Ala Glu Tyr Pro Leu Ser Ser Gly
530 535 540
Ile Asn Gly Ser Phe Leu Val Arg Glu Ser Glu Ser Ser Pro Ser Gln
545 550 555 560
Arg Ser Ile Ser Leu Arg Tyr Glu Gly Arg Val Tyr His Tyr Arg Ile
565 570 575
Asn Thr Ala Ser Asp Gly Lys Leu Tyr Val Ser Ser Glu Ser Arg Phe
580 585 590
Asn Thr Leu Ala Glu Leu Val His His His Ser Thr Val Ala Asp Gly
595 600 605
Leu Ile Thr Thr Leu His Tyr Pro Ala Pro Lys Arg Asn Lys Pro Thr
610 615 620
Val Tyr Gly Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met Glu Arg Thr
625 630 635 640
Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Glu Val
645 650 655
Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val Ala Val Lys Thr
660 665 670
Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala Ala
675 680 685
Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln Leu Leu Gly Val
690 695 700
Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Thr Glu Phe Met Thr Tyr
705 710 715 720
Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg Gln Glu Val Asn
725 730 735
Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Met Glu
740 745 750
Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn
755 760 765
Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu
770 775 780
Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys
785 790 795 800
Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe
805 810 815
Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile
820 825 830
Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Arg Ser Gln Val
835 840 845
Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp Tyr Arg Met Lys Arg Pro Glu Gly Cys
850 855 860
Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln Trp Asn Pro
865 870 875 880
Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala Phe Glu Thr Met
885 890 895
Phe Gln Glu Ser Ser Ile Ser Asp Glu Val Glu Lys Glu Leu Gly Lys
900 905 910
Gln Gly Val Arg Gly Ala Val Thr Thr Leu Leu Gln Ala Pro Glu Leu
915 920 925
Pro Thr Lys Thr Arg Thr Ser Arg Arg Ala Ala Glu His Arg Asp Thr
930 935 940
Thr Asp Val Pro Glu Met Pro His Ser Lys Gly Gln Gly Glu Ser Asp
945 950 955 960
Pro Leu Asp His Glu Pro Ala Val Ser Pro Leu Leu Pro Arg Lys Glu
965 970 975
Arg Gly Pro Pro Glu Gly Gly Leu Asn Glu Asp Glu Arg Leu Leu Pro
980 985 990
Lys Asp Lys Lys Thr Asn Leu Phe Ser Ala Leu Ile Lys Lys Lys Lys
995 1000 1005
Lys Thr Ala Pro Thr Pro Pro Lys Arg Ser Ser Ser Phe Arg Glu
1010 1015 1020
Met Asp Gly Gln Pro Glu Arg Arg Gly Ala Gly Glu Glu Glu Gly
1025 1030 1035
Arg Asp Ile Ser Asn Gly Ala Leu Ala Phe Thr Pro Leu Asp Thr
1040 1045 1050
Ala Asp Pro Ala Lys Ser Pro Lys Pro Ser Asn Gly Ala Gly Val
1055 1060 1065
Pro Asn Gly Ala Leu Arg Glu Ser Gly Gly Ser Gly Phe Arg Ser
1070 1075 1080
Pro His Leu Trp Lys Lys Ser Ser Thr Leu Thr Ser Ser Arg Leu
1085 1090 1095
Ala Thr Gly Glu Glu Glu Gly Gly Gly Ser Ser Ser Lys Arg Phe
1100 1105 1110
Leu Arg Ser Cys Ser Val Ser Cys Val Pro His Gly Ala Lys Asp
1115 1120 1125
Thr Glu Trp Arg Ser Val Thr Leu Pro Arg Asp Leu Gln Ser Thr
1130 1135 1140
Gly Arg Gln Phe Asp Ser Ser Thr Phe Gly Gly His Lys Ser Glu
1145 1150 1155
Lys Pro Ala Leu Pro Arg Lys Arg Ala Gly Glu Asn Arg Ser Asp
1160 1165 1170
Gln Val Thr Arg Gly Thr Val Thr Pro Pro Pro Arg Leu Val Lys
1175 1180 1185
Lys Asn Glu Glu Ala Ala Asp Glu Val Phe Lys Asp Ile Met Glu
1190 1195 1200
Ser Ser Pro Gly Ser Ser Pro Pro Asn Leu Thr Pro Lys Pro Leu
1205 1210 1215
Arg Arg Gln Val Thr Val Ala Pro Ala Ser Gly Leu Pro His Lys
1220 1225 1230
Glu Glu Ala Trp Lys Gly Ser Ala Leu Gly Thr Pro Ala Ala Ala
1235 1240 1245
Glu Pro Val Thr Pro Thr Ser Lys Ala Gly Ser Gly Ala Pro Arg
1250 1255 1260
Gly Thr Ser Lys Gly Pro Ala Glu Glu Ser Arg Val Arg Arg His
1265 1270 1275
Lys His Ser Ser Glu Ser Pro Gly Arg Asp Lys Gly Lys Leu Ser
1280 1285 1290
Lys Leu Lys Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Ala Ala Ser Ala Gly
1295 1300 1305
Lys Ala Gly Gly Lys Pro Ser Gln Arg Pro Gly Gln Glu Ala Ala
1310 1315 1320
Gly Glu Ala Val Leu Gly Ala Lys Thr Lys Ala Thr Ser Leu Val
1325 1330 1335
Asp Ala Val Asn Ser Asp Ala Ala Lys Pro Ser Gln Pro Ala Glu
1340 1345 1350
Gly Leu Lys Lys Pro Val Leu Pro Ala Thr Pro Lys Pro His Pro
1355 1360 1365
Ala Lys Pro Ser Gly Thr Pro Ile Ser Pro Ala Pro Val Pro Leu
1370 1375 1380
Ser Thr Leu Pro Ser Ala Ser Ser Ala Leu Ala Gly Asp Gln Pro
1385 1390 1395
Ser Ser Thr Ala Phe Ile Pro Leu Ile Ser Thr Arg Val Ser Leu
1400 1405 1410
Arg Lys Thr Arg Gln Pro Pro Glu Arg Ala Ser Gly Ala Ile Thr
1415 1420 1425
Lys Gly Val Val Leu Asp Ser Thr Glu Ala Leu Cys Leu Ala Ile
1430 1435 1440
Ser Gly Asn Ser Glu Gln Met Ala Ser His Ser Ala Val Leu Glu
1445 1450 1455
Ala Gly Lys Asn Leu Tyr Thr Phe Cys Val Ser Tyr Val Asp Ser
1460 1465 1470
Ile Gln Gln Met Arg Asn Lys Phe Ala Phe Arg Glu Ala Ile Asn
1475 1480 1485
Lys Leu Glu Asn Asn Leu Arg Glu Leu Gln Ile Cys Pro Ala Ser
1490 1495 1500
Ala Gly Ser Gly Pro Ala Ala Thr Gln Asp Phe Ser Lys Leu Leu
1505 1510 1515
Ser Ser Val Lys Glu Ile Ser Asp Ile Val Gln Arg
1520 1525 1530
<210> 6
<211> 2031
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Val Asp Pro Val Gly Phe Ala Glu Ala Trp Lys Ala Gln Phe Pro
1 5 10 15
Asp Ser Glu Pro Pro Arg Met Glu Leu Arg Ser Val Gly Asp Ile Glu
20 25 30
Gln Glu Leu Glu Arg Cys Lys Ala Ser Ile Arg Arg Leu Glu Gln Glu
35 40 45
Val Asn Gln Glu Arg Phe Arg Met Ile Tyr Leu Gln Thr Leu Leu Ala
50 55 60
Lys Glu Lys Lys Ser Tyr Asp Arg Gln Arg Trp Gly Phe Arg Arg Ala
65 70 75 80
Ala Gln Ala Pro Asp Gly Ala Ser Glu Pro Arg Ala Ser Ala Ser Arg
85 90 95
Pro Gln Pro Ala Pro Ala Asp Gly Ala Asp Pro Pro Pro Ala Glu Glu
100 105 110
Pro Glu Ala Arg Pro Asp Gly Glu Gly Ser Pro Gly Lys Ala Arg Pro
115 120 125
Gly Thr Ala Arg Arg Pro Gly Ala Ala Ala Ser Gly Glu Arg Asp Asp
130 135 140
Arg Gly Pro Pro Ala Ser Val Ala Ala Leu Arg Ser Asn Phe Glu Arg
145 150 155 160
Ile Arg Lys Gly His Gly Gln Pro Gly Ala Asp Ala Glu Lys Pro Phe
165 170 175
Tyr Val Asn Val Glu Phe His His Glu Arg Gly Leu Val Lys Val Asn
180 185 190
Asp Lys Glu Val Ser Asp Arg Ile Ser Ser Leu Gly Ser Gln Ala Met
195 200 205
Gln Met Glu Arg Lys Lys Ser Gln His Gly Ala Gly Ser Ser Val Gly
210 215 220
Asp Ala Ser Arg Pro Pro Tyr Arg Gly Arg Ser Ser Glu Ser Ser Cys
225 230 235 240
Gly Val Asp Gly Asp Tyr Glu Asp Ala Glu Leu Asn Pro Arg Phe Leu
245 250 255
Lys Asp Asn Leu Ile Asp Ala Asn Gly Gly Ser Arg Pro Pro Trp Pro
260 265 270
Pro Leu Glu Tyr Gln Pro Tyr Gln Ser Ile Tyr Val Gly Gly Ile Met
275 280 285
Glu Gly Glu Gly Lys Gly Pro Leu Leu Arg Ser Gln Ser Thr Ser Glu
290 295 300
Gln Glu Lys Arg Leu Thr Trp Pro Arg Arg Ser Tyr Ser Pro Arg Ser
305 310 315 320
Phe Glu Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Thr Pro Asp Cys Ser Ser Asn Glu
325 330 335
Asn Leu Thr Ser Ser Glu Glu Asp Phe Ser Ser Gly Gln Ser Ser Arg
340 345 350
Val Ser Pro Ser Pro Thr Thr Tyr Arg Met Phe Arg Asp Lys Ser Arg
355 360 365
Ser Pro Ser Gln Asn Ser Gln Gln Ser Phe Asp Ser Ser Ser Pro Pro
370 375 380
Thr Pro Gln Cys His Lys Arg His Arg His Cys Pro Val Val Val Ser
385 390 395 400
Glu Ala Thr Ile Val Gly Val Arg Lys Thr Gly Gln Ile Trp Pro Asn
405 410 415
Asp Asp Glu Gly Ala Phe His Gly Asp Ala Asp Gly Ser Phe Gly Thr
420 425 430
Pro Pro Gly Tyr Gly Cys Ala Ala Asp Arg Ala Glu Glu Gln Arg Arg
435 440 445
His Gln Asp Gly Leu Pro Tyr Ile Asp Asp Ser Pro Ser Ser Ser Pro
450 455 460
His Leu Ser Ser Lys Gly Arg Gly Ser Arg Asp Ala Leu Val Ser Gly
465 470 475 480
Ala Leu Lys Ser Thr Lys Ala Ser Glu Leu Asp Leu Glu Lys Gly Leu
485 490 495
Glu Met Arg Lys Trp Val Leu Ser Gly Ile Leu Ala Ser Glu Glu Thr
500 505 510
Tyr Leu Ser His Leu Glu Ala Leu Leu Leu Pro Met Lys Pro Leu Lys
515 520 525
Ala Ala Ala Thr Thr Ser Gln Pro Val Leu Thr Ser Gln Gln Ile Glu
530 535 540
Thr Ile Phe Phe Lys Val Pro Glu Leu Tyr Glu Ile His Lys Glu Ser
545 550 555 560
Tyr Asp Gly Leu Phe Pro Arg Val Gln Gln Trp Ser His Gln Gln Arg
565 570 575
Val Gly Asp Leu Phe Gln Lys Leu Ala Ser Gln Leu Gly Val Tyr Arg
580 585 590
Ala Phe Val Asp Asn Tyr Gly Val Ala Met Glu Met Ala Glu Lys Cys
595 600 605
Cys Gln Ala Asn Ala Gln Phe Ala Glu Ile Ser Glu Asn Leu Arg Ala
610 615 620
Arg Ser Asn Lys Asp Ala Lys Asp Pro Thr Thr Lys Asn Ser Leu Glu
625 630 635 640
Thr Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asp Arg Val Thr Arg Ser Thr Leu Val
645 650 655
Leu His Asp Leu Leu Lys His Thr Pro Ala Ser His Pro Asp His Pro
660 665 670
Leu Leu Gln Asp Ala Leu Arg Ile Ser Gln Asn Phe Leu Ser Ser Ile
675 680 685
Asn Glu Glu Ile Thr Pro Arg Arg Gln Ser Met Thr Val Lys Lys Gly
690 695 700
Glu His Arg Gln Leu Leu Lys Asp Ser Phe Met Val Glu Leu Val Glu
705 710 715 720
Gly Ala Arg Lys Leu Arg His Val Phe Leu Phe Thr Asp Leu Leu Leu
725 730 735
Cys Thr Lys Leu Lys Lys Gln Ser Gly Gly Lys Thr Gln Gln Tyr Asp
740 745 750
Cys Lys Trp Tyr Ile Pro Leu Thr Asp Leu Ser Phe Gln Met Val Asp
755 760 765
Glu Leu Glu Ala Val Pro Asn Ile Pro Leu Val Pro Asp Glu Glu Leu
770 775 780
Asp Ala Leu Lys Ile Lys Ile Ser Gln Ile Lys Ser Asp Ile Gln Arg
785 790 795 800
Glu Lys Arg Ala Asn Lys Gly Ser Lys Ala Thr Glu Arg Leu Lys Lys
805 810 815
Lys Leu Ser Glu Gln Glu Ser Leu Leu Leu Leu Met Ser Pro Ser Met
820 825 830
Ala Phe Arg Val His Ser Arg Asn Gly Lys Ser Tyr Thr Phe Leu Ile
835 840 845
Ser Ser Asp Tyr Glu Arg Ala Glu Trp Arg Glu Asn Ile Arg Glu Gln
850 855 860
Gln Lys Lys Cys Phe Arg Ser Phe Ser Leu Thr Ser Val Glu Leu Gln
865 870 875 880
Met Leu Thr Asn Ser Cys Val Lys Leu Gln Thr Val His Ser Ile Pro
885 890 895
Leu Thr Ile Asn Lys Glu Asp Asp Glu Ser Pro Gly Leu Tyr Gly Phe
900 905 910
Leu Asn Val Ile Val His Ser Ala Thr Gly Phe Lys Gln Ser Ser Lys
915 920 925
Ala Leu Gln Arg Pro Val Ala Ser Asp Phe Glu Pro Gln Gly Leu Ser
930 935 940
Glu Ala Ala Arg Trp Asn Ser Lys Glu Asn Leu Leu Ala Gly Pro Ser
945 950 955 960
Glu Asn Asp Pro Asn Leu Phe Val Ala Leu Tyr Asp Phe Val Ala Ser
965 970 975
Gly Asp Asn Thr Leu Ser Ile Thr Lys Gly Glu Lys Leu Arg Val Leu
980 985 990
Gly Tyr Asn His Asn Gly Glu Trp Cys Glu Ala Gln Thr Lys Asn Gly
995 1000 1005
Gln Gly Trp Val Pro Ser Asn Tyr Ile Thr Pro Val Asn Ser Leu
1010 1015 1020
Glu Lys His Ser Trp Tyr His Gly Pro Val Ser Arg Asn Ala Ala
1025 1030 1035
Glu Tyr Pro Leu Ser Ser Gly Ile Asn Gly Ser Phe Leu Val Arg
1040 1045 1050
Glu Ser Glu Ser Ser Pro Ser Gln Arg Ser Ile Ser Leu Arg Tyr
1055 1060 1065
Glu Gly Arg Val Tyr His Tyr Arg Ile Asn Thr Ala Ser Asp Gly
1070 1075 1080
Lys Leu Tyr Val Ser Ser Glu Ser Arg Phe Asn Thr Leu Ala Glu
1085 1090 1095
Leu Val His His His Ser Thr Val Ala Asp Gly Leu Ile Thr Thr
1100 1105 1110
Leu His Tyr Pro Ala Pro Lys Arg Asn Lys Pro Thr Val Tyr Gly
1115 1120 1125
Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met Glu Arg Thr Asp Ile
1130 1135 1140
Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Glu Val Tyr
1145 1150 1155
Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val Ala Val Lys Thr
1160 1165 1170
Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala
1175 1180 1185
Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln Leu Leu
1190 1195 1200
Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Ile Glu Phe
1205 1210 1215
Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg
1220 1225 1230
Gln Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile
1235 1240 1245
Ser Ser Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg
1250 1255 1260
Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val
1265 1270 1275
Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr
1280 1285 1290
Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala
1295 1300 1305
Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe Ser Ile Lys Ser Asp Val
1310 1315 1320
Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Ala Thr Tyr Gly Met
1325 1330 1335
Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Arg Ser Gln Val Tyr Glu Leu Leu
1340 1345 1350
Glu Lys Asp Tyr Arg Met Lys Arg Pro Glu Gly Cys Pro Glu Lys
1355 1360 1365
Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln Trp Asn Pro Ser Asp
1370 1375 1380
Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala Phe Glu Thr Met Phe
1385 1390 1395
Gln Glu Ser Ser Ile Ser Asp Glu Val Glu Lys Glu Leu Gly Lys
1400 1405 1410
Gln Gly Val Arg Gly Ala Val Thr Thr Leu Leu Gln Ala Pro Glu
1415 1420 1425
Leu Pro Thr Lys Thr Arg Thr Ser Arg Arg Ala Ala Glu His Arg
1430 1435 1440
Asp Thr Thr Asp Val Pro Glu Met Pro His Ser Lys Gly Gln Gly
1445 1450 1455
Glu Ser Asp Pro Leu Asp His Glu Pro Ala Val Ser Pro Leu Leu
1460 1465 1470
Pro Arg Lys Glu Arg Gly Pro Pro Glu Gly Gly Leu Asn Glu Asp
1475 1480 1485
Glu Arg Leu Leu Pro Lys Asp Lys Lys Thr Asn Leu Phe Ser Ala
1490 1495 1500
Leu Ile Lys Lys Lys Lys Lys Thr Ala Pro Thr Pro Pro Lys Arg
1505 1510 1515
Ser Ser Ser Phe Arg Glu Met Asp Gly Gln Pro Glu Arg Arg Gly
1520 1525 1530
Ala Gly Glu Glu Glu Gly Arg Asp Ile Ser Asn Gly Ala Leu Ala
1535 1540 1545
Phe Thr Pro Leu Asp Thr Ala Asp Pro Ala Lys Ser Pro Lys Pro
1550 1555 1560
Ser Asn Gly Ala Gly Val Pro Asn Gly Ala Leu Arg Glu Ser Gly
1565 1570 1575
Gly Ser Gly Phe Arg Ser Pro His Leu Trp Lys Lys Ser Ser Thr
1580 1585 1590
Leu Thr Ser Ser Arg Leu Ala Thr Gly Glu Glu Glu Gly Gly Gly
1595 1600 1605
Ser Ser Ser Lys Arg Phe Leu Arg Ser Cys Ser Val Ser Cys Val
1610 1615 1620
Pro His Gly Ala Lys Asp Thr Glu Trp Arg Ser Val Thr Leu Pro
1625 1630 1635
Arg Asp Leu Gln Ser Thr Gly Arg Gln Phe Asp Ser Ser Thr Phe
1640 1645 1650
Gly Gly His Lys Ser Glu Lys Pro Ala Leu Pro Arg Lys Arg Ala
1655 1660 1665
Gly Glu Asn Arg Ser Asp Gln Val Thr Arg Gly Thr Val Thr Pro
1670 1675 1680
Pro Pro Arg Leu Val Lys Lys Asn Glu Glu Ala Ala Asp Glu Val
1685 1690 1695
Phe Lys Asp Ile Met Glu Ser Ser Pro Gly Ser Ser Pro Pro Asn
1700 1705 1710
Leu Thr Pro Lys Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ala Pro Ala
1715 1720 1725
Ser Gly Leu Pro His Lys Glu Glu Ala Trp Lys Gly Ser Ala Leu
1730 1735 1740
Gly Thr Pro Ala Ala Ala Glu Pro Val Thr Pro Thr Ser Lys Ala
1745 1750 1755
Gly Ser Gly Ala Pro Arg Gly Thr Ser Lys Gly Pro Ala Glu Glu
1760 1765 1770
Ser Arg Val Arg Arg His Lys His Ser Ser Glu Ser Pro Gly Arg
1775 1780 1785
Asp Lys Gly Lys Leu Ser Lys Leu Lys Pro Ala Pro Pro Pro Pro
1790 1795 1800
Pro Ala Ala Ser Ala Gly Lys Ala Gly Gly Lys Pro Ser Gln Arg
1805 1810 1815
Pro Gly Gln Glu Ala Ala Gly Glu Ala Val Leu Gly Ala Lys Thr
1820 1825 1830
Lys Ala Thr Ser Leu Val Asp Ala Val Asn Ser Asp Ala Ala Lys
1835 1840 1845
Pro Ser Gln Pro Ala Glu Gly Leu Lys Lys Pro Val Leu Pro Ala
1850 1855 1860
Thr Pro Lys Pro His Pro Ala Lys Pro Ser Gly Thr Pro Ile Ser
1865 1870 1875
Pro Ala Pro Val Pro Leu Ser Thr Leu Pro Ser Ala Ser Ser Ala
1880 1885 1890
Leu Ala Gly Asp Gln Pro Ser Ser Thr Ala Phe Ile Pro Leu Ile
1895 1900 1905
Ser Thr Arg Val Ser Leu Arg Lys Thr Arg Gln Pro Pro Glu Arg
1910 1915 1920
Ala Ser Gly Ala Ile Thr Lys Gly Val Val Leu Asp Ser Thr Glu
1925 1930 1935
Ala Leu Cys Leu Ala Ile Ser Gly Asn Ser Glu Gln Met Ala Ser
1940 1945 1950
His Ser Ala Val Leu Glu Ala Gly Lys Asn Leu Tyr Thr Phe Cys
1955 1960 1965
Val Ser Tyr Val Asp Ser Ile Gln Gln Met Arg Asn Lys Phe Ala
1970 1975 1980
Phe Arg Glu Ala Ile Asn Lys Leu Glu Asn Asn Leu Arg Glu Leu
1985 1990 1995
Gln Ile Cys Pro Ala Ser Ala Gly Ser Gly Pro Ala Ala Thr Gln
2000 2005 2010
Asp Phe Ser Lys Leu Leu Ser Ser Val Lys Glu Ile Ser Asp Ile
2015 2020 2025
Val Gln Arg
2030
<210> 7
<211> 2006
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Val Asp Pro Val Gly Phe Ala Glu Ala Trp Lys Ala Gln Phe Pro
1 5 10 15
Asp Ser Glu Pro Pro Arg Met Glu Leu Arg Ser Val Gly Asp Ile Glu
20 25 30
Gln Glu Leu Glu Arg Cys Lys Ala Ser Ile Arg Arg Leu Glu Gln Glu
35 40 45
Val Asn Gln Glu Arg Phe Arg Met Ile Tyr Leu Gln Thr Leu Leu Ala
50 55 60
Lys Glu Lys Lys Ser Tyr Asp Arg Gln Arg Trp Gly Phe Arg Arg Ala
65 70 75 80
Ala Gln Ala Pro Asp Gly Ala Ser Glu Pro Arg Ala Ser Ala Ser Arg
85 90 95
Pro Gln Pro Ala Pro Ala Asp Gly Ala Asp Pro Pro Pro Ala Glu Glu
100 105 110
Pro Glu Ala Arg Pro Asp Gly Glu Gly Ser Pro Gly Lys Ala Arg Pro
115 120 125
Gly Thr Ala Arg Arg Pro Gly Ala Ala Ala Ser Gly Glu Arg Asp Asp
130 135 140
Arg Gly Pro Pro Ala Ser Val Ala Ala Leu Arg Ser Asn Phe Glu Arg
145 150 155 160
Ile Arg Lys Gly His Gly Gln Pro Gly Ala Asp Ala Glu Lys Pro Phe
165 170 175
Tyr Val Asn Val Glu Phe His His Glu Arg Gly Leu Val Lys Val Asn
180 185 190
Asp Lys Glu Val Ser Asp Arg Ile Ser Ser Leu Gly Ser Gln Ala Met
195 200 205
Gln Met Glu Arg Lys Lys Ser Gln His Gly Ala Gly Ser Ser Val Gly
210 215 220
Asp Ala Ser Arg Pro Pro Tyr Arg Gly Arg Ser Ser Glu Ser Ser Cys
225 230 235 240
Gly Val Asp Gly Asp Tyr Glu Asp Ala Glu Leu Asn Pro Arg Phe Leu
245 250 255
Lys Asp Asn Leu Ile Asp Ala Asn Gly Gly Ser Arg Pro Pro Trp Pro
260 265 270
Pro Leu Glu Tyr Gln Pro Tyr Gln Ser Ile Tyr Val Gly Gly Ile Met
275 280 285
Glu Gly Glu Gly Lys Gly Pro Leu Leu Arg Ser Gln Ser Thr Ser Glu
290 295 300
Gln Glu Lys Arg Leu Thr Trp Pro Arg Arg Ser Tyr Ser Pro Arg Ser
305 310 315 320
Phe Glu Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Thr Pro Asp Cys Ser Ser Asn Glu
325 330 335
Asn Leu Thr Ser Ser Glu Glu Asp Phe Ser Ser Gly Gln Ser Ser Arg
340 345 350
Val Ser Pro Ser Pro Thr Thr Tyr Arg Met Phe Arg Asp Lys Ser Arg
355 360 365
Ser Pro Ser Gln Asn Ser Gln Gln Ser Phe Asp Ser Ser Ser Pro Pro
370 375 380
Thr Pro Gln Cys His Lys Arg His Arg His Cys Pro Val Val Val Ser
385 390 395 400
Glu Ala Thr Ile Val Gly Val Arg Lys Thr Gly Gln Ile Trp Pro Asn
405 410 415
Asp Asp Glu Gly Ala Phe His Gly Asp Ala Asp Gly Ser Phe Gly Thr
420 425 430
Pro Pro Gly Tyr Gly Cys Ala Ala Asp Arg Ala Glu Glu Gln Arg Arg
435 440 445
His Gln Asp Gly Leu Pro Tyr Ile Asp Asp Ser Pro Ser Ser Ser Pro
450 455 460
His Leu Ser Ser Lys Gly Arg Gly Ser Arg Asp Ala Leu Val Ser Gly
465 470 475 480
Ala Leu Lys Ser Thr Lys Ala Ser Glu Leu Asp Leu Glu Lys Gly Leu
485 490 495
Glu Met Arg Lys Trp Val Leu Ser Gly Ile Leu Ala Ser Glu Glu Thr
500 505 510
Tyr Leu Ser His Leu Glu Ala Leu Leu Leu Pro Met Lys Pro Leu Lys
515 520 525
Ala Ala Ala Thr Thr Ser Gln Pro Val Leu Thr Ser Gln Gln Ile Glu
530 535 540
Thr Ile Phe Phe Lys Val Pro Glu Leu Tyr Glu Ile His Lys Glu Ser
545 550 555 560
Tyr Asp Gly Leu Phe Pro Arg Val Gln Gln Trp Ser His Gln Gln Arg
565 570 575
Val Gly Asp Leu Phe Gln Lys Leu Ala Ser Gln Leu Gly Val Tyr Arg
580 585 590
Ala Phe Val Asp Asn Tyr Gly Val Ala Met Glu Met Ala Glu Lys Cys
595 600 605
Cys Gln Ala Asn Ala Gln Phe Ala Glu Ile Ser Glu Asn Leu Arg Ala
610 615 620
Arg Ser Asn Lys Asp Ala Lys Asp Pro Thr Thr Lys Asn Ser Leu Glu
625 630 635 640
Thr Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asp Arg Val Thr Arg Ser Thr Leu Val
645 650 655
Leu His Asp Leu Leu Lys His Thr Pro Ala Ser His Pro Asp His Pro
660 665 670
Leu Leu Gln Asp Ala Leu Arg Ile Ser Gln Asn Phe Leu Ser Ser Ile
675 680 685
Asn Glu Glu Ile Thr Pro Arg Arg Gln Ser Met Thr Val Lys Lys Gly
690 695 700
Glu His Arg Gln Leu Leu Lys Asp Ser Phe Met Val Glu Leu Val Glu
705 710 715 720
Gly Ala Arg Lys Leu Arg His Val Phe Leu Phe Thr Asp Leu Leu Leu
725 730 735
Cys Thr Lys Leu Lys Lys Gln Ser Gly Gly Lys Thr Gln Gln Tyr Asp
740 745 750
Cys Lys Trp Tyr Ile Pro Leu Thr Asp Leu Ser Phe Gln Met Val Asp
755 760 765
Glu Leu Glu Ala Val Pro Asn Ile Pro Leu Val Pro Asp Glu Glu Leu
770 775 780
Asp Ala Leu Lys Ile Lys Ile Ser Gln Ile Lys Ser Asp Ile Gln Arg
785 790 795 800
Glu Lys Arg Ala Asn Lys Gly Ser Lys Ala Thr Glu Arg Leu Lys Lys
805 810 815
Lys Leu Ser Glu Gln Glu Ser Leu Leu Leu Leu Met Ser Pro Ser Met
820 825 830
Ala Phe Arg Val His Ser Arg Asn Gly Lys Ser Tyr Thr Phe Leu Ile
835 840 845
Ser Ser Asp Tyr Glu Arg Ala Glu Trp Arg Glu Asn Ile Arg Glu Gln
850 855 860
Gln Lys Lys Cys Phe Arg Ser Phe Ser Leu Thr Ser Val Glu Leu Gln
865 870 875 880
Met Leu Thr Asn Ser Cys Val Lys Leu Gln Thr Val His Ser Ile Pro
885 890 895
Leu Thr Ile Asn Lys Glu Glu Ala Leu Gln Arg Pro Val Ala Ser Asp
900 905 910
Phe Glu Pro Gln Gly Leu Ser Glu Ala Ala Arg Trp Asn Ser Lys Glu
915 920 925
Asn Leu Leu Ala Gly Pro Ser Glu Asn Asp Pro Asn Leu Phe Val Ala
930 935 940
Leu Tyr Asp Phe Val Ala Ser Gly Asp Asn Thr Leu Ser Ile Thr Lys
945 950 955 960
Gly Glu Lys Leu Arg Val Leu Gly Tyr Asn His Asn Gly Glu Trp Cys
965 970 975
Glu Ala Gln Thr Lys Asn Gly Gln Gly Trp Val Pro Ser Asn Tyr Ile
980 985 990
Thr Pro Val Asn Ser Leu Glu Lys His Ser Trp Tyr His Gly Pro Val
995 1000 1005
Ser Arg Asn Ala Ala Glu Tyr Pro Leu Ser Ser Gly Ile Asn Gly
1010 1015 1020
Ser Phe Leu Val Arg Glu Ser Glu Ser Ser Pro Ser Gln Arg Ser
1025 1030 1035
Ile Ser Leu Arg Tyr Glu Gly Arg Val Tyr His Tyr Arg Ile Asn
1040 1045 1050
Thr Ala Ser Asp Gly Lys Leu Tyr Val Ser Ser Glu Ser Arg Phe
1055 1060 1065
Asn Thr Leu Ala Glu Leu Val His His His Ser Thr Val Ala Asp
1070 1075 1080
Gly Leu Ile Thr Thr Leu His Tyr Pro Ala Pro Lys Arg Asn Lys
1085 1090 1095
Pro Thr Val Tyr Gly Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met
1100 1105 1110
Glu Arg Thr Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln
1115 1120 1125
Tyr Gly Glu Val Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr
1130 1135 1140
Val Ala Val Lys Thr Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu
1145 1150 1155
Phe Leu Lys Glu Ala Ala Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn
1160 1165 1170
Leu Val Gln Leu Leu Gly Val Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr
1175 1180 1185
Ile Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu
1190 1195 1200
Arg Glu Cys Asn Arg Gln Glu Val Asn Ala Val Val Leu Leu Tyr
1205 1210 1215
Met Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Met Glu Tyr Leu Glu Lys Lys
1220 1225 1230
Asn Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Leu Val Gly
1235 1240 1245
Glu Asn His Leu Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Leu
1250 1255 1260
Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys Phe Pro
1265 1270 1275
Ile Lys Trp Thr Ala Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe Ser
1280 1285 1290
Ile Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile
1295 1300 1305
Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Arg Ser Gln
1310 1315 1320
Val Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp Tyr Arg Met Lys Arg Pro Glu
1325 1330 1335
Gly Cys Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln
1340 1345 1350
Trp Asn Pro Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala
1355 1360 1365
Phe Glu Thr Met Phe Gln Glu Ser Ser Ile Ser Asp Glu Val Glu
1370 1375 1380
Lys Glu Leu Gly Lys Gln Gly Val Arg Gly Ala Val Thr Thr Leu
1385 1390 1395
Leu Gln Ala Pro Glu Leu Pro Thr Lys Thr Arg Thr Ser Arg Arg
1400 1405 1410
Ala Ala Glu His Arg Asp Thr Thr Asp Val Pro Glu Met Pro His
1415 1420 1425
Ser Lys Gly Gln Gly Glu Ser Asp Pro Leu Asp His Glu Pro Ala
1430 1435 1440
Val Ser Pro Leu Leu Pro Arg Lys Glu Arg Gly Pro Pro Glu Gly
1445 1450 1455
Gly Leu Asn Glu Asp Glu Arg Leu Leu Pro Lys Asp Lys Lys Thr
1460 1465 1470
Asn Leu Phe Ser Ala Leu Ile Lys Lys Lys Lys Lys Thr Ala Pro
1475 1480 1485
Thr Pro Pro Lys Arg Ser Ser Ser Phe Arg Glu Met Asp Gly Gln
1490 1495 1500
Pro Glu Arg Arg Gly Ala Gly Glu Glu Glu Gly Arg Asp Ile Ser
1505 1510 1515
Asn Gly Ala Leu Ala Phe Thr Pro Leu Asp Thr Ala Asp Pro Ala
1520 1525 1530
Lys Ser Pro Lys Pro Ser Asn Gly Ala Gly Val Pro Asn Gly Ala
1535 1540 1545
Leu Arg Glu Ser Gly Gly Ser Gly Phe Arg Ser Pro His Leu Trp
1550 1555 1560
Lys Lys Ser Ser Thr Leu Thr Ser Ser Arg Leu Ala Thr Gly Glu
1565 1570 1575
Glu Glu Gly Gly Gly Ser Ser Ser Lys Arg Phe Leu Arg Ser Cys
1580 1585 1590
Ser Val Ser Cys Val Pro His Gly Ala Lys Asp Thr Glu Trp Arg
1595 1600 1605
Ser Val Thr Leu Pro Arg Asp Leu Gln Ser Thr Gly Arg Gln Phe
1610 1615 1620
Asp Ser Ser Thr Phe Gly Gly His Lys Ser Glu Lys Pro Ala Leu
1625 1630 1635
Pro Arg Lys Arg Ala Gly Glu Asn Arg Ser Asp Gln Val Thr Arg
1640 1645 1650
Gly Thr Val Thr Pro Pro Pro Arg Leu Val Lys Lys Asn Glu Glu
1655 1660 1665
Ala Ala Asp Glu Val Phe Lys Asp Ile Met Glu Ser Ser Pro Gly
1670 1675 1680
Ser Ser Pro Pro Asn Leu Thr Pro Lys Pro Leu Arg Arg Gln Val
1685 1690 1695
Thr Val Ala Pro Ala Ser Gly Leu Pro His Lys Glu Glu Ala Trp
1700 1705 1710
Lys Gly Ser Ala Leu Gly Thr Pro Ala Ala Ala Glu Pro Val Thr
1715 1720 1725
Pro Thr Ser Lys Ala Gly Ser Gly Ala Pro Arg Gly Thr Ser Lys
1730 1735 1740
Gly Pro Ala Glu Glu Ser Arg Val Arg Arg His Lys His Ser Ser
1745 1750 1755
Glu Ser Pro Gly Arg Asp Lys Gly Lys Leu Ser Lys Leu Lys Pro
1760 1765 1770
Ala Pro Pro Pro Pro Pro Ala Ala Ser Ala Gly Lys Ala Gly Gly
1775 1780 1785
Lys Pro Ser Gln Arg Pro Gly Gln Glu Ala Ala Gly Glu Ala Val
1790 1795 1800
Leu Gly Ala Lys Thr Lys Ala Thr Ser Leu Val Asp Ala Val Asn
1805 1810 1815
Ser Asp Ala Ala Lys Pro Ser Gln Pro Ala Glu Gly Leu Lys Lys
1820 1825 1830
Pro Val Leu Pro Ala Thr Pro Lys Pro His Pro Ala Lys Pro Ser
1835 1840 1845
Gly Thr Pro Ile Ser Pro Ala Pro Val Pro Leu Ser Thr Leu Pro
1850 1855 1860
Ser Ala Ser Ser Ala Leu Ala Gly Asp Gln Pro Ser Ser Thr Ala
1865 1870 1875
Phe Ile Pro Leu Ile Ser Thr Arg Val Ser Leu Arg Lys Thr Arg
1880 1885 1890
Gln Pro Pro Glu Arg Ala Ser Gly Ala Ile Thr Lys Gly Val Val
1895 1900 1905
Leu Asp Ser Thr Glu Ala Leu Cys Leu Ala Ile Ser Gly Asn Ser
1910 1915 1920
Glu Gln Met Ala Ser His Ser Ala Val Leu Glu Ala Gly Lys Asn
1925 1930 1935
Leu Tyr Thr Phe Cys Val Ser Tyr Val Asp Ser Ile Gln Gln Met
1940 1945 1950
Arg Asn Lys Phe Ala Phe Arg Glu Ala Ile Asn Lys Leu Glu Asn
1955 1960 1965
Asn Leu Arg Glu Leu Gln Ile Cys Pro Ala Ser Ala Gly Ser Gly
1970 1975 1980
Pro Ala Ala Thr Gln Asp Phe Ser Lys Leu Leu Ser Ser Val Lys
1985 1990 1995
Glu Ile Ser Asp Ile Val Gln Arg
2000 2005
<210> 8
<211> 1530
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Val Asp Pro Val Gly Phe Ala Glu Ala Trp Lys Ala Gln Phe Pro
1 5 10 15
Asp Ser Glu Pro Pro Arg Met Glu Leu Arg Ser Val Gly Asp Ile Glu
20 25 30
Gln Glu Leu Glu Arg Cys Lys Ala Ser Ile Arg Arg Leu Glu Gln Glu
35 40 45
Val Asn Gln Glu Arg Phe Arg Met Ile Tyr Leu Gln Thr Leu Leu Ala
50 55 60
Lys Glu Lys Lys Ser Tyr Asp Arg Gln Arg Trp Gly Phe Arg Arg Ala
65 70 75 80
Ala Gln Ala Pro Asp Gly Ala Ser Glu Pro Arg Ala Ser Ala Ser Arg
85 90 95
Pro Gln Pro Ala Pro Ala Asp Gly Ala Asp Pro Pro Pro Ala Glu Glu
100 105 110
Pro Glu Ala Arg Pro Asp Gly Glu Gly Ser Pro Gly Lys Ala Arg Pro
115 120 125
Gly Thr Ala Arg Arg Pro Gly Ala Ala Ala Ser Gly Glu Arg Asp Asp
130 135 140
Arg Gly Pro Pro Ala Ser Val Ala Ala Leu Arg Ser Asn Phe Glu Arg
145 150 155 160
Ile Arg Lys Gly His Gly Gln Pro Gly Ala Asp Ala Glu Lys Pro Phe
165 170 175
Tyr Val Asn Val Glu Phe His His Glu Arg Gly Leu Val Lys Val Asn
180 185 190
Asp Lys Glu Val Ser Asp Arg Ile Ser Ser Leu Gly Ser Gln Ala Met
195 200 205
Gln Met Glu Arg Lys Lys Ser Gln His Gly Ala Gly Ser Ser Val Gly
210 215 220
Asp Ala Ser Arg Pro Pro Tyr Arg Gly Arg Ser Ser Glu Ser Ser Cys
225 230 235 240
Gly Val Asp Gly Asp Tyr Glu Asp Ala Glu Leu Asn Pro Arg Phe Leu
245 250 255
Lys Asp Asn Leu Ile Asp Ala Asn Gly Gly Ser Arg Pro Pro Trp Pro
260 265 270
Pro Leu Glu Tyr Gln Pro Tyr Gln Ser Ile Tyr Val Gly Gly Ile Met
275 280 285
Glu Gly Glu Gly Lys Gly Pro Leu Leu Arg Ser Gln Ser Thr Ser Glu
290 295 300
Gln Glu Lys Arg Leu Thr Trp Pro Arg Arg Ser Tyr Ser Pro Arg Ser
305 310 315 320
Phe Glu Asp Cys Gly Gly Gly Tyr Thr Pro Asp Cys Ser Ser Asn Glu
325 330 335
Asn Leu Thr Ser Ser Glu Glu Asp Phe Ser Ser Gly Gln Ser Ser Arg
340 345 350
Val Ser Pro Ser Pro Thr Thr Tyr Arg Met Phe Arg Asp Lys Ser Arg
355 360 365
Ser Pro Ser Gln Asn Ser Gln Gln Ser Phe Asp Ser Ser Ser Pro Pro
370 375 380
Thr Pro Gln Cys His Lys Arg His Arg His Cys Pro Val Val Val Ser
385 390 395 400
Glu Ala Thr Ile Val Gly Val Arg Lys Thr Gly Gln Ile Trp Pro Asn
405 410 415
Asp Asp Glu Gly Ala Phe His Gly Asp Ala Glu Ala Leu Gln Arg Pro
420 425 430
Val Ala Ser Asp Phe Glu Pro Gln Gly Leu Ser Glu Ala Ala Arg Trp
435 440 445
Asn Ser Lys Glu Asn Leu Leu Ala Gly Pro Ser Glu Asn Asp Pro Asn
450 455 460
Leu Phe Val Ala Leu Tyr Asp Phe Val Ala Ser Gly Asp Asn Thr Leu
465 470 475 480
Ser Ile Thr Lys Gly Glu Lys Leu Arg Val Leu Gly Tyr Asn His Asn
485 490 495
Gly Glu Trp Cys Glu Ala Gln Thr Lys Asn Gly Gln Gly Trp Val Pro
500 505 510
Ser Asn Tyr Ile Thr Pro Val Asn Ser Leu Glu Lys His Ser Trp Tyr
515 520 525
His Gly Pro Val Ser Arg Asn Ala Ala Glu Tyr Pro Leu Ser Ser Gly
530 535 540
Ile Asn Gly Ser Phe Leu Val Arg Glu Ser Glu Ser Ser Pro Ser Gln
545 550 555 560
Arg Ser Ile Ser Leu Arg Tyr Glu Gly Arg Val Tyr His Tyr Arg Ile
565 570 575
Asn Thr Ala Ser Asp Gly Lys Leu Tyr Val Ser Ser Glu Ser Arg Phe
580 585 590
Asn Thr Leu Ala Glu Leu Val His His His Ser Thr Val Ala Asp Gly
595 600 605
Leu Ile Thr Thr Leu His Tyr Pro Ala Pro Lys Arg Asn Lys Pro Thr
610 615 620
Val Tyr Gly Val Ser Pro Asn Tyr Asp Lys Trp Glu Met Glu Arg Thr
625 630 635 640
Asp Ile Thr Met Lys His Lys Leu Gly Gly Gly Gln Tyr Gly Glu Val
645 650 655
Tyr Glu Gly Val Trp Lys Lys Tyr Ser Leu Thr Val Ala Val Lys Thr
660 665 670
Leu Lys Glu Asp Thr Met Glu Val Glu Glu Phe Leu Lys Glu Ala Ala
675 680 685
Val Met Lys Glu Ile Lys His Pro Asn Leu Val Gln Leu Leu Gly Val
690 695 700
Cys Thr Arg Glu Pro Pro Phe Tyr Ile Ile Ile Glu Phe Met Thr Tyr
705 710 715 720
Gly Asn Leu Leu Asp Tyr Leu Arg Glu Cys Asn Arg Gln Glu Val Asn
725 730 735
Ala Val Val Leu Leu Tyr Met Ala Thr Gln Ile Ser Ser Ala Met Glu
740 745 750
Tyr Leu Glu Lys Lys Asn Phe Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn
755 760 765
Cys Leu Val Gly Glu Asn His Leu Val Lys Val Ala Asp Phe Gly Leu
770 775 780
Ser Arg Leu Met Thr Gly Asp Thr Tyr Thr Ala His Ala Gly Ala Lys
785 790 795 800
Phe Pro Ile Lys Trp Thr Ala Pro Glu Ser Leu Ala Tyr Asn Lys Phe
805 810 815
Ser Ile Lys Ser Asp Val Trp Ala Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile
820 825 830
Ala Thr Tyr Gly Met Ser Pro Tyr Pro Gly Ile Asp Arg Ser Gln Val
835 840 845
Tyr Glu Leu Leu Glu Lys Asp Tyr Arg Met Lys Arg Pro Glu Gly Cys
850 855 860
Pro Glu Lys Val Tyr Glu Leu Met Arg Ala Cys Trp Gln Trp Asn Pro
865 870 875 880
Ser Asp Arg Pro Ser Phe Ala Glu Ile His Gln Ala Phe Glu Thr Met
885 890 895
Phe Gln Glu Ser Ser Ile Ser Asp Glu Val Glu Lys Glu Leu Gly Lys
900 905 910
Gln Gly Val Arg Gly Ala Val Thr Thr Leu Leu Gln Ala Pro Glu Leu
915 920 925
Pro Thr Lys Thr Arg Thr Ser Arg Arg Ala Ala Glu His Arg Asp Thr
930 935 940
Thr Asp Val Pro Glu Met Pro His Ser Lys Gly Gln Gly Glu Ser Asp
945 950 955 960
Pro Leu Asp His Glu Pro Ala Val Ser Pro Leu Leu Pro Arg Lys Glu
965 970 975
Arg Gly Pro Pro Glu Gly Gly Leu Asn Glu Asp Glu Arg Leu Leu Pro
980 985 990
Lys Asp Lys Lys Thr Asn Leu Phe Ser Ala Leu Ile Lys Lys Lys Lys
995 1000 1005
Lys Thr Ala Pro Thr Pro Pro Lys Arg Ser Ser Ser Phe Arg Glu
1010 1015 1020
Met Asp Gly Gln Pro Glu Arg Arg Gly Ala Gly Glu Glu Glu Gly
1025 1030 1035
Arg Asp Ile Ser Asn Gly Ala Leu Ala Phe Thr Pro Leu Asp Thr
1040 1045 1050
Ala Asp Pro Ala Lys Ser Pro Lys Pro Ser Asn Gly Ala Gly Val
1055 1060 1065
Pro Asn Gly Ala Leu Arg Glu Ser Gly Gly Ser Gly Phe Arg Ser
1070 1075 1080
Pro His Leu Trp Lys Lys Ser Ser Thr Leu Thr Ser Ser Arg Leu
1085 1090 1095
Ala Thr Gly Glu Glu Glu Gly Gly Gly Ser Ser Ser Lys Arg Phe
1100 1105 1110
Leu Arg Ser Cys Ser Val Ser Cys Val Pro His Gly Ala Lys Asp
1115 1120 1125
Thr Glu Trp Arg Ser Val Thr Leu Pro Arg Asp Leu Gln Ser Thr
1130 1135 1140
Gly Arg Gln Phe Asp Ser Ser Thr Phe Gly Gly His Lys Ser Glu
1145 1150 1155
Lys Pro Ala Leu Pro Arg Lys Arg Ala Gly Glu Asn Arg Ser Asp
1160 1165 1170
Gln Val Thr Arg Gly Thr Val Thr Pro Pro Pro Arg Leu Val Lys
1175 1180 1185
Lys Asn Glu Glu Ala Ala Asp Glu Val Phe Lys Asp Ile Met Glu
1190 1195 1200
Ser Ser Pro Gly Ser Ser Pro Pro Asn Leu Thr Pro Lys Pro Leu
1205 1210 1215
Arg Arg Gln Val Thr Val Ala Pro Ala Ser Gly Leu Pro His Lys
1220 1225 1230
Glu Glu Ala Trp Lys Gly Ser Ala Leu Gly Thr Pro Ala Ala Ala
1235 1240 1245
Glu Pro Val Thr Pro Thr Ser Lys Ala Gly Ser Gly Ala Pro Arg
1250 1255 1260
Gly Thr Ser Lys Gly Pro Ala Glu Glu Ser Arg Val Arg Arg His
1265 1270 1275
Lys His Ser Ser Glu Ser Pro Gly Arg Asp Lys Gly Lys Leu Ser
1280 1285 1290
Lys Leu Lys Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro Ala Ala Ser Ala Gly
1295 1300 1305
Lys Ala Gly Gly Lys Pro Ser Gln Arg Pro Gly Gln Glu Ala Ala
1310 1315 1320
Gly Glu Ala Val Leu Gly Ala Lys Thr Lys Ala Thr Ser Leu Val
1325 1330 1335
Asp Ala Val Asn Ser Asp Ala Ala Lys Pro Ser Gln Pro Ala Glu
1340 1345 1350
Gly Leu Lys Lys Pro Val Leu Pro Ala Thr Pro Lys Pro His Pro
1355 1360 1365
Ala Lys Pro Ser Gly Thr Pro Ile Ser Pro Ala Pro Val Pro Leu
1370 1375 1380
Ser Thr Leu Pro Ser Ala Ser Ser Ala Leu Ala Gly Asp Gln Pro
1385 1390 1395
Ser Ser Thr Ala Phe Ile Pro Leu Ile Ser Thr Arg Val Ser Leu
1400 1405 1410
Arg Lys Thr Arg Gln Pro Pro Glu Arg Ala Ser Gly Ala Ile Thr
1415 1420 1425
Lys Gly Val Val Leu Asp Ser Thr Glu Ala Leu Cys Leu Ala Ile
1430 1435 1440
Ser Gly Asn Ser Glu Gln Met Ala Ser His Ser Ala Val Leu Glu
1445 1450 1455
Ala Gly Lys Asn Leu Tyr Thr Phe Cys Val Ser Tyr Val Asp Ser
1460 1465 1470
Ile Gln Gln Met Arg Asn Lys Phe Ala Phe Arg Glu Ala Ile Asn
1475 1480 1485
Lys Leu Glu Asn Asn Leu Arg Glu Leu Gln Ile Cys Pro Ala Ser
1490 1495 1500
Ala Gly Ser Gly Pro Ala Ala Thr Gln Asp Phe Ser Lys Leu Leu
1505 1510 1515
Ser Ser Val Lys Glu Ile Ser Asp Ile Val Gln Arg
1520 1525 1530
<210> 9
<211> 676
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Leu Gly Tyr Trp Lys Ile Lys Gly Leu Val Gln Pro Thr Arg Leu Leu
1 5 10 15
Leu Glu Tyr Leu Glu Glu Lys Tyr Glu Glu His Leu Tyr Glu Arg Asp
20 25 30
Glu Gly Asp Lys Trp Arg Asn Lys Lys Phe Glu Leu Gly Leu Glu Phe
35 40 45
Pro Asn Leu Pro Tyr Tyr Ile Asp Gly Asp Val Lys Leu Thr Gln Ser
50 55 60
Met Ala Ile Ile Arg Tyr Ile Ala Asp Lys His Asn Met Leu Gly Gly
65 70 75 80
Cys Pro Lys Glu Arg Ala Glu Ile Ser Met Leu Glu Gly Ala Val Asp
85 90 95
Ile Arg Tyr Gly Val Ser Arg Ile Ala Tyr Ser Lys Asp Phe Glu Thr
100 105 110
Leu Lys Val Asp Phe Leu Ser Lys Leu Pro Glu Met Leu Lys Met Phe
115 120 125
Glu Asp Arg Leu Cys His Lys Thr Tyr Leu Asn Gly Asp His Val Thr
130 135 140
His Pro Asp Phe Met Leu Tyr Asp Ala Leu Asp Val Val Leu Tyr Met
145 150 155 160
Asp Pro Met Cys Leu Asp Ala Phe Pro Lys Leu Val Cys Phe Lys Lys
165 170 175
Arg Ile Glu Ala Ile Pro Gln Ile Asp Lys Tyr Leu Lys Ser Ser Lys
180 185 190
Tyr Ile Trp Pro Leu Gln Gly Trp Gln Ala Thr Phe Gly Gly Gly Asp
195 200 205
His Pro Pro Lys Ser Asp Leu Val Pro Arg His Asn Gln Thr Ser Leu
210 215 220
Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Ala Ala Ala Val Leu Glu Glu Asn Leu Tyr
225 230 235 240
Phe Gln Gly Thr Tyr Lys Tyr Leu Gln Lys Pro Met Tyr Glu Val Gln
245 250 255
Trp Lys Val Val Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile Asp
260 265 270
Pro Thr Gln Leu Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Arg
275 280 285
Leu Ser Phe Gly Lys Thr Leu Gly Ala Gly Ala Phe Gly Lys Val Val
290 295 300
Glu Ala Thr Ala Tyr Gly Leu Ile Lys Ser Asp Ala Ala Met Thr Val
305 310 315 320
Ala Val Lys Met Leu Lys Pro Ser Ala His Leu Thr Glu Arg Glu Ala
325 330 335
Leu Met Ser Glu Leu Lys Val Leu Ser Tyr Leu Gly Asn His Met Asn
340 345 350
Ile Val Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Ile Gly Gly Pro Thr Leu Val
355 360 365
Ile Thr Glu Tyr Cys Cys Tyr Gly Asp Leu Leu Asn Phe Leu Arg Arg
370 375 380
Lys Arg Asp Ser Phe Ile Cys Ser Lys Gln Glu Asp His Ala Glu Ala
385 390 395 400
Ala Leu Tyr Lys Asn Leu Leu His Ser Lys Glu Ser Ser Cys Ser Asp
405 410 415
Ser Thr Asn Glu Tyr Met Asp Met Lys Pro Gly Val Ser Tyr Val Val
420 425 430
Pro Thr Lys Ala Asp Lys Arg Arg Ser Val Arg Ile Gly Ser Tyr Ile
435 440 445
Glu Arg Asp Val Thr Pro Ala Ile Met Glu Asp Asp Glu Leu Ala Leu
450 455 460
Asp Leu Glu Asp Leu Leu Ser Phe Ser Tyr Gln Val Ala Lys Gly Met
465 470 475 480
Ala Phe Leu Ala Ser Lys Asn Cys Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg
485 490 495
Asn Ile Leu Leu Thr His Gly Arg Ile Thr Lys Ile Cys Asp Phe Gly
500 505 510
Leu Ala Arg Asp Ile Lys Asn Asp Ser Asn Tyr Val Val Lys Gly Asn
515 520 525
Ala Arg Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Pro Glu Ser Ile Phe Asn Cys
530 535 540
Val Tyr Thr Phe Glu Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Ile Phe Leu Trp
545 550 555 560
Glu Leu Phe Ser Leu Gly Ser Ser Pro Tyr Pro Gly Met Pro Val Asp
565 570 575
Ser Lys Phe Tyr Lys Met Ile Lys Glu Gly Phe Arg Met Leu Ser Pro
580 585 590
Glu His Ala Pro Ala Glu Met Tyr Asp Ile Met Lys Thr Cys Trp Asp
595 600 605
Ala Asp Pro Leu Lys Arg Pro Thr Phe Lys Gln Ile Val Gln Leu Ile
610 615 620
Glu Lys Gln Ile Ser Glu Ser Thr Asn His Ile Tyr Ser Asn Leu Ala
625 630 635 640
Asn Cys Ser Pro Asn Arg Gln Lys Pro Val Val Asp His Ser Val Arg
645 650 655
Ile Asn Ser Val Gly Ser Thr Ala Ser Ser Ser Gln Pro Leu Leu Val
660 665 670
His Asp Asp Val
675
<210> 10
<211> 474
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Ser Tyr Tyr His His His His His His Asp Tyr Asp Ile Pro Thr
1 5 10 15
Thr Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Met Leu Val Pro Arg Gly Ser
20 25 30
Pro Trp Ile Pro Phe Thr Met Lys Lys Arg Lys Gln Ile Lys Asp Leu
35 40 45
Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val His Thr Pro His Leu
50 55 60
Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro Thr Thr Glu Met Val
65 70 75 80
Ser Asn Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe Pro Glu Asp Gln Phe
85 90 95
Pro Asn Ser Ser Gln Asn Gly Ser Cys Arg Gln Val Gln Tyr Pro Leu
100 105 110
Thr Asp Met Ser Pro Ile Leu Thr Ser Gly Asp Ser Asp Ile Ser Ser
115 120 125
Pro Leu Leu Gln Asn Thr Val His Ile Asp Leu Ser Ala Leu Asn Pro
130 135 140
Glu Leu Val Gln Ala Val Gln His Val Val Ile Gly Pro Ser Ser Leu
145 150 155 160
Ile Val His Phe Asn Glu Val Ile Gly Arg Gly His Phe Gly Cys Val
165 170 175
Tyr His Gly Thr Leu Leu Asp Asn Asp Gly Lys Lys Ile His Cys Ala
180 185 190
Val Lys Ser Leu Asn Arg Ile Thr Asp Ile Gly Glu Val Ser Gln Phe
195 200 205
Leu Thr Glu Gly Ile Ile Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Leu
210 215 220
Ser Leu Leu Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val Val
225 230 235 240
Leu Pro Tyr Met Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe Ile Arg Asn Glu
245 250 255
Thr His Asn Pro Thr Val Lys Asp Leu Ile Gly Phe Gly Leu Gln Val
260 265 270
Ala Lys Gly Met Lys Tyr Leu Ala Ser Lys Lys Phe Val His Arg Asp
275 280 285
Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asp Glu Lys Phe Thr Val Lys Val
290 295 300
Ala Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys Glu Tyr Tyr Ser
305 310 315 320
Val His Asn Lys Thr Gly Ala Lys Leu Pro Val Lys Trp Met Ala Leu
325 330 335
Glu Ser Leu Gln Thr Gln Lys Phe Thr Thr Lys Ser Asp Val Trp Ser
340 345 350
Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Leu Met Thr Arg Gly Ala Pro Pro Tyr
355 360 365
Pro Asp Val Asn Thr Phe Asp Ile Thr Val Tyr Leu Leu Gln Gly Arg
370 375 380
Arg Leu Leu Gln Pro Glu Tyr Cys Pro Asp Pro Leu Tyr Glu Val Met
385 390 395 400
Leu Lys Cys Trp His Pro Lys Ala Glu Met Arg Pro Ser Phe Ser Glu
405 410 415
Leu Val Ser Arg Ile Ser Ala Ile Phe Ser Thr Phe Ile Gly Glu His
420 425 430
Tyr Val His Val Asn Ala Thr Tyr Val Asn Val Lys Cys Val Ala Pro
435 440 445
Tyr Pro Ser Leu Leu Ser Ser Glu Asp Asn Ala Asp Asp Glu Val Asp
450 455 460
Thr Arg Pro Ala Ser Phe Trp Glu Thr Ser
465 470
Claims (20)
- 화학식 Ia의 화합물 및 이러한 화합물의 입체이성체, 위치이성체 및 호변체.화학식 Ia위의 화학식 Ia에서,피리딘 환은 하나 이상의 R20 잔기로 임의로 치환될 수 있고;각각의 D는 생성되는 환이 피라졸이 되도록 C, CH, C-R20, N-Z3 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 개별적으로 선택되고;E는 페닐, 피리딜 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;E는 1개 또는 2개의 R16 잔기로 임의로 치환될 수 있고;A는 페닐, 나프틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, G1, G2 및 G3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 환계이고;G1은 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리디닐 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;G2는 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌릴, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아졸로닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸로닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸로닐, 벤즈트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이미다졸로노피리디닐, 티아졸로피리디닐, 티아졸로노피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸로노피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 트리아졸로피리디닐, 이미다조피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다졸로노피리미디닐, 티아졸로피리디미닐, 티아졸로노피리미디닐, 옥사졸로피리디미닐, 옥사졸로노피리미디닐, 이속사졸로피리미디닐, 이소티아졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 디하이드로푸리노닐, 피롤로피리미디닐, 푸리닐, 피라졸로피리미디닐, 프탈이미딜, 프탈이미디닐, 피라지닐피리디닐, 피리디노피리미디닐, 피리미디노피리미디닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 벤조디옥실, 벤즈이소티아졸린-1,1,3-트리오닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조아제피닐, 벤조디아제피닐, 벤족사피닐 및 벤족사제피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 융합된 바이사이클릭 헤테로아릴이고;G3은 옥세타닐, 아제타디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸로닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고;A 환은 1개 또는 2개의 R2 잔기로 임의로 치환될 수 있고;X는 -O-, -S(CH2)n-, -N(R3)(CH2)n-, -(CH2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 X의 (CH2)n-, -(CH2)p-의 탄소 원자는 옥소 또는 하나 이상의 C1-C6알킬 잔기로 추가로 치환될 수 있고;A, G1, G2 또는 G3이 하나 이상의 치환 가능한 sp2-혼성 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 개별 sp2 혼성 탄소 원자는 Z1 치환체로 임의로 치환될 수 있고;A, G1, G2 또는 G3이 하나 이상의 치환 가능한 sp3-혼성 탄소 원자를 갖는 경우, 각각의 개별 sp3 혼성 탄소 원자는 Z2 치환체로 임의로 치환될 수 있고;A, G1, G2 또는 G3이 하나 이상의 치환 가능한 질소 원자를 갖는 경우, 각각의 개별 질소 원자는 Z4 치환체로 임의로 치환될 수 있고;각각의 Z1은 C1-6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, C3-C8사이클로알킬, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], 시아노, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], -(CH2)nOH, 옥소, C1-C6알콕시C1-C6알킬, (R4)2N(CH2)n-, (R3)2N(CH2)n-, (R4)2N(CH2)qN(R4)(CH2)n-, (R4)2N(CH2)qO(CH2)n-, (R3)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-, (R4)2NC(O)C1-C6알킬-, -(R4)NC(O)R8, C1-C6알콕시카보닐-, -카복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, (R3)2NSO2-, -S0R3, (R4)2NSO2-, -N(R4)SO2R8, -O(CH2)qOC1-C6알킬, -SO2R3, -S0R4, -C(O)R8, -C(O)R6, -C(=N0H)R6, -C(=NOR3)R6, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -N(R3)(CH2)qO-알킬, -N(R3)(CH2)qN(R4)2, 니트로, -CH(OH)CH(OH)R4, -C(=NH)N(R4)2, -C(=NOR3)N(R4)2, -NHC(=NH)R8, R17 치환된 G3, R17 치환된 피라졸릴 및 R17 치환된 이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;Z1이 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 이러한 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;각각의 Z2는 아릴, C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 하이드록실, 하이드록시C1-C6알킬-, 시아노, (R3)2N-, (R4)2N-, (R4)2NC1-C6알킬-, (R4)2NC2-C6알킬N(R4)(CH2)n-, (R4)2NC2-C6알킬O(CH2)n-, (R3)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-, (R4)2NC(O)-C1-C6알킬-, 카복실, -카복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -SO2R8, -(CH2)nN(R4)C(O)R8, -C(O)R8, =0, =N0H 및 =N(0R6)으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;Z2가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 이러한 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;각각의 Z3은 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, C3-C8사이클로알킬, 플루오로C1-C6알킬[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], 하이드록시C2-C6알킬-, C1-C6알콕시카보닐-, -C(O)R8, R5C(O)(CH2)n-, (R4)2NC(O)-, (R4)2NC(O)C1-C6알킬-, R8C(O)N(R4)(CH2)q-, (R3)2NSO2-, (R4)2NSO2-, -(CH2)qN(R3)2 및 -(CH2)qN(R4)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 Z4는 C1-C6알킬, 측쇄 C3-7알킬, 하이드록시C2-C6알킬-, C1-C6알콕시C2-C6알킬-, (R4)2N-C2-C6알킬-, (R4)2N-C2-C6알킬N(R4)-C2-C6알킬-, (R4)2N-C2-C6알킬-O-C2-C6알킬-, (R4)2NC(O)C1-C6알킬-, 카복시C1-C6알킬, C1-C6알콕시카보닐C1-C6알킬-, -C2-C6알킬N(R4)C(O)R8, R8-C(=NR3)-, -SO2R8 및 -COR8로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;Z4가 알킬 또는 알킬렌 잔기를 함유하는 경우, 이러한 잔기는 하나 이상의 C1-C6알킬로 추가로 치환될 수 있고;각각의 R2는 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C8알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬-, 플루오로C1-C6알킬-[여기서, 알킬은 완전 또는 부분 플루오르화된다], 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시-, 및 플루오로C1-C6알콕시-[여기서, 알킬 그룹은 부분 또는 완전 플루오르화된다], 하이드록실 치환된 C1-C6알킬-, 하이드록실 치환된 측쇄 C3-C8알킬-, 시아노 치환된 C1-C6알킬-, 시아노 치환된 측쇄 C3-C8알킬-, (R3)2NC(O)C1-C6알킬- 및 (R3)2NC(O)C3-C8 측쇄 알킬-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;각각의 R3은 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬 및 C3-C8사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R4는 H, C1-C6알킬, 하이드록시C1-C6알킬-, 디하이드록시C1-C6알킬-, C1-C6알콕시C1-C6알킬-, 측쇄 C3-C7알킬, 측쇄 하이드록시C1-C6알킬-, 측쇄 C1-C6알콕시C1-C6알킬, 측쇄 디하이드록시C1-C6알킬-, -(CH2)pN(R7)2, -(CH2)pC(O)N(R7)2, -(CH2)nC(O)OR3 및 R19 치환된 C3-C8사이클로알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R5는[여기서, 기호(##)는 Z3에의 결합 지점이다]으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R6은 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬 및 R19 치환된 C3-C8사이클로알킬-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R7은 H, C1-C6알킬, 하이드록시C2-C6알킬-, 디하이드록시C2-C6알킬-, C1-C6알콕시C2-C6알킬-, 측쇄 C3-C7알킬, 측쇄 하이드록시C2-C6알킬-, 측쇄 C1-C6알콕시C2-C6알킬-, 측쇄 디하이드록시C2-C6알킬-, -(CH2)nC(O)OR3, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬- 및 -(CH2)nR17로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R8은 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, 플루오로C1-C6알킬-[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화된다], R19 치환된 C3-C8사이클로알킬-, -OH, C1-C6알콕시, -N(R3)2 및 -N(R4)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R10은 -CO2H, -CO2C1-C6알킬, -C(O)N(R4)2, OH, C1-C6알콕시 및 -N(R4)2로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R16은 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬-, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬-[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시-[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], -N(R3)2, -N(R4)2, R3 치환된 C2-C3알키닐- 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R17은 H, C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬-[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시-[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], -N(R3)2, -N(R4)2 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R19는 H, OH 및 C1-C6알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고;각각의 R20은 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C7알킬, R19 치환된 C3-C8사이클로알킬-, 할로겐, 플루오로C1-C6알킬-[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], 시아노, 하이드록실, C1-C6알콕시, 플루오로C1-C6알콕시-[여기서, 알킬 잔기는 부분 또는 완전 플루오르화될 수 있다], -N(R3)2, -N(R4)2, -N(R3)C(O)R3, -C(O)N(R3)2 및 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고, 여기서 C1-C6알킬, 측쇄 C3-C6알킬, 하이드록시알킬- 및 알콕시알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택되고 동일한 질소 헤테로원자에 결합된 2개의 R4 잔기는 폐환되어 C3-C7 헤테로사이클릴 환을 형성할 수 있고;k는 O 또는 1이고; n은 0 내지 6이고; p는 1 내지 4이고; q는 2 내지 6이고; r은 0 또는 1이고; t는 1 내지 3이고; v는 1 또는 2이고; m은 0 내지 2이다.
- 질환 병인 또는 진행이 c-Abl 키나제, bcr-Abl 키나제, Flt-3 키나제, VEGFR-2 키나제 돌연변이체, c-Met, PDGFR-알파 키나제, PDGFR-베타 키나제, HER-1, HER-2, HER-3, HER-4, FGFR, c-Kit, 이들의 종양원성 형태, 이들의 이상 융합 단백질(aberrant fusion protein) 및 이들 중 어느 하나의 다형태의 키나제 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 포유동물 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항에 따른 화합물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 키나제가 bcr-Abl 융합 단백질 키나제 p210, bcr-Abl 융합 단백질 키나제 p190, p210의 Abl 키나제 도메인에 T315I 게이트키퍼(gatekeeper) 돌연변이체를 가진 bcr-Abl 융합 단백질 키나제, p190의 Abl 키나제 도메인에 T315I 게이트키퍼 돌연변이체를 가진 bcr-Abl 융합 단백질 키나제 및 상기 키나제 중 어느 하나의 다른 bcr-Abl 다형태로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 bcr-Abl 융합 단백질 키나제 p210이 서열번호 3 및 서열번호 4를 갖고, 상기 bcr-Abl 융합 단백질 키나제 p190이 서열번호 5를 갖고, 상기 Abl 키나제 도메인에 T315I 돌연변이를 가진 bcr-Abl 융합 단백질 키나제 p210이 서열번호 6 및 서열번호 7을 갖고, 상기 Abl 키나제 도메인에 T315I 돌연변이를 가진 bcr-Abl 융합 단백질 키나제 p190이 서열번호 8을 갖는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 키나제가 cKit 단백질 키나제, PDGFR-알파 키나제 및 이들 중 어느 하나의 임의의 융합 단백질, 돌연변이 및 다형태로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 키나제가 c-Met 단백질 키나제 및 이들 중 어느 하나의 임의의 융합 단백질, 돌연변이 및 다형태로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제1항에 따른 화합물을 포함하고, 보조제, 부형제, 희석제 및 안정제를 포함한 그룹으로부터 선택되는 첨가제를 임의로 함유하는 약제학적 조성물.
- 암, 과증식성 질환, 대사 질환, 신경변성 질환 또는 혈관신생을 특징으로 하는 질환, 예를 들면, 고형 종양, 흑색종, 교아세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 신장암, 간암, 경부 암종, 원발성 종양 부위의 전이, 골수증식성 질 환, 만성 골수성 백혈병, 백혈병, 유두 갑상선 암종, 비소세포 폐암, 중피종, 과호산구성 증후군, 위장관 간질 종양, 결장암, 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 노인성 황반변성 및 과호산구성 증후군을 포함한, 실명으로 이어지는 과증식을 특징으로 하는 안구 질환, 류마티스성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비만세포증, 비만세포성 백혈병, 또는 c-Kit 키나제, 이의 종양원성 형태, 이의 이상 융합 단백질 및 이의 다형태에 기인하는 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상태를 겪고 있는 개체의 치료 방법으로서, 제1항에 따른 화합물을 이러한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 화합물이 경구, 비경구, 흡입 및 피하 투여로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법에 의해 투여되는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91321607P | 2007-04-20 | 2007-04-20 | |
US60/913,216 | 2007-04-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20100017184A true KR20100017184A (ko) | 2010-02-16 |
Family
ID=39872877
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020097017379A KR20100014811A (ko) | 2007-04-20 | 2008-04-18 | 골수증식성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제 |
KR1020097024209A KR20100017184A (ko) | 2007-04-20 | 2008-04-18 | 골수증식성 질환 및 다른 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020097017379A KR20100014811A (ko) | 2007-04-20 | 2008-04-18 | 골수증식성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20080269267A1 (ko) |
EP (5) | EP2146718A4 (ko) |
JP (2) | JP2010524970A (ko) |
KR (2) | KR20100014811A (ko) |
CN (2) | CN101878031A (ko) |
AU (4) | AU2008251723A1 (ko) |
BR (2) | BRPI0810094A2 (ko) |
CA (4) | CA2684666A1 (ko) |
EA (1) | EA200970700A1 (ko) |
IL (1) | IL201650A0 (ko) |
MX (2) | MX2009011343A (ko) |
RU (1) | RU2009142851A (ko) |
SG (1) | SG183054A1 (ko) |
WO (4) | WO2008140895A1 (ko) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA200970700A1 (ru) * | 2007-04-20 | 2010-02-26 | ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Ингибиторы киназы, пригодные для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний |
US20110189167A1 (en) * | 2007-04-20 | 2011-08-04 | Flynn Daniel L | Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases |
MX2011004535A (es) * | 2008-10-29 | 2011-11-18 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Ciclopropanamidas y analogos que exhiben actividades anti-cancer y anti-proliferativas. |
RU2012112151A (ru) * | 2009-09-03 | 2013-10-10 | Аллерган, Инк. | Соединения как модуляторы тирозинкиназы |
US8609663B2 (en) * | 2009-11-18 | 2013-12-17 | University Of Massachusetts | Compounds for modulating TLR2 |
DK2509961T3 (en) | 2009-12-11 | 2016-05-17 | Autifony Therapeutics Ltd | Imidazolidinedione derivatives |
US8912184B1 (en) | 2010-03-01 | 2014-12-16 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods |
CN103003262A (zh) * | 2010-07-16 | 2013-03-27 | 协和发酵麒麟株式会社 | 含氮芳香族杂环衍生物 |
EP2611806A4 (en) * | 2010-09-01 | 2014-05-07 | Ascepion Pharmaceuticals Inc | HETEROCYCLIC COMPOUNDS ENRICHED IN DEUTERIUM AS INHIBITORS OF KINASES |
CN102408408A (zh) * | 2010-09-20 | 2012-04-11 | 北大方正集团有限公司 | 具有抗肿瘤作用的芳基脲衍生物 |
CN102432592A (zh) * | 2010-09-29 | 2012-05-02 | 北大方正集团有限公司 | 具有抗肿瘤作用的芳基脲衍生物及其制备方法 |
US8563558B2 (en) * | 2010-12-06 | 2013-10-22 | Confluence Life Sciences, Inc. | Substituted pyridine urea compounds |
EP2649066B1 (en) | 2010-12-06 | 2015-10-21 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors |
CN102558144A (zh) * | 2010-12-22 | 2012-07-11 | 北大方正集团有限公司 | 一种芳基脲衍生物 |
CN102532113B (zh) * | 2010-12-22 | 2014-09-10 | 北大方正集团有限公司 | 芳基脲衍生物 |
KR20120100027A (ko) * | 2011-03-02 | 2012-09-12 | 한국생명공학연구원 | 엔도사이토시스 모티프 및 단백질 도입 도메인을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
BR112013029201B1 (pt) | 2011-05-13 | 2022-08-09 | Array Biopharma Inc | Compostos de pirrolidinil ureia e pirrolidinil tioureia, seu processo de preparação, seu uso e composições farmacêuticas |
JP6008953B2 (ja) | 2011-06-07 | 2016-10-19 | アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド | Kv3阻害剤としてのヒダントイン誘導体 |
WO2013036232A2 (en) * | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases |
JP6160613B2 (ja) * | 2012-04-26 | 2017-07-12 | 小野薬品工業株式会社 | Trk阻害化合物 |
CN104334548A (zh) | 2012-05-22 | 2015-02-04 | 奥蒂福尼疗法有限公司 | 作为kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物 |
US9422252B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-08-23 | Autifony Therapeutics Limited | Triazoles as Kv3 inhibitors |
US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
CA2879431A1 (en) * | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Washington University | Anti-mucus drugs and uses therefor |
WO2014078322A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
RU2664541C2 (ru) | 2012-11-13 | 2018-08-20 | Эррэй Биофарма Инк. | Бициклические соединения мочевины, тиомочевины, гуанидина и цианогуанидина, пригодные для лечения боли |
US9822118B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-21 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
US9546156B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-01-17 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
US9790178B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
US9828360B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-28 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
US9969694B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-15 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
WO2014078325A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
UA116455C2 (uk) | 2012-11-13 | 2018-03-26 | Еррей Біофарма Інк. | Сполуки n-піролідинілсечовини, n'-піразолілсечовини, тіосечовини, гуанідину та ціаногуанідину як інгібітори кінази trka |
WO2014078417A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
SG11201506514QA (en) | 2013-02-19 | 2015-09-29 | Ono Pharmaceutical Co | Trk-INHIBITING COMPOUND |
CA2903081A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Quanticel Pharmaceuticals, Inc. | Histone demethylase inhibitors |
WO2014172639A1 (en) * | 2013-04-19 | 2014-10-23 | Ruga Corporation | Raf kinase inhibitors |
ITMI20132201A1 (it) * | 2013-12-23 | 2015-06-24 | Isagro Spa | Processo per la sintesi regioselettiva di pirazoli |
CN104974132B (zh) * | 2014-04-08 | 2017-05-17 | 北大方正集团有限公司 | 多取代的吡啶化合物、制备方法、用途及药物组合物 |
RS59286B1 (sr) | 2014-05-15 | 2019-10-31 | Array Biopharma Inc | 1-((3s,4r)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoksietil)pirolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1h-pirazol-5-il)urea kao inhibitor trka kinaze |
CA3010561C (en) * | 2016-02-02 | 2024-04-16 | Basf Se | Catalytic hydrogenation process for preparing pyrazoles |
CN105646448B (zh) * | 2016-02-03 | 2019-03-01 | 沈阳药科大学 | 吡啶类化合物及其用途 |
CN108341813B (zh) * | 2017-01-24 | 2020-11-17 | 四川大学 | 取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物及其制备方法和用途 |
CN111936484A (zh) * | 2017-12-22 | 2020-11-13 | 拉文纳制药公司 | 作为磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂的色烯并吡啶衍生物 |
CN111818915B (zh) | 2018-01-31 | 2024-05-24 | 德西费拉制药有限责任公司 | 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法 |
WO2020113094A1 (en) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
EP3902547B1 (en) | 2018-12-28 | 2023-09-20 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Csf1r inhibitors for use in treating cancer |
CN113507964A (zh) * | 2019-03-06 | 2021-10-15 | 马里兰大学,巴尔的摩 | 作为用于治疗癌症和其他疾病的治疗性肽的纳米载体的四聚体蛋白质支架 |
FI3966207T3 (fi) | 2019-05-10 | 2023-11-30 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Autofagian fenyyliaminopyrimidiiniamidi-inhibiittoreita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi |
US11518758B2 (en) | 2019-05-10 | 2022-12-06 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof |
KR20220024605A (ko) | 2019-06-17 | 2022-03-03 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 아미노피리미딘 아미드 자가포식 억제제 및 이의 사용 방법 |
CA3140017A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Aurore HICK | Polyaromatic urea derivatives and their use in the treatment of muscle diseases |
KR20220045189A (ko) | 2019-08-12 | 2022-04-12 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 위장관 기질 종양을 치료하는 방법 |
TW202122082A (zh) | 2019-08-12 | 2021-06-16 | 美商迪賽孚爾製藥有限公司 | 治療胃腸道基質瘤方法 |
EP4327827A3 (en) | 2019-12-30 | 2024-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof |
JP2023509628A (ja) | 2019-12-30 | 2023-03-09 | デシフェラ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 1-(4-ブロモ-5-(1-エチル-7-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-3-フェニル尿素の組成物 |
EP4247795A1 (en) | 2020-11-18 | 2023-09-27 | Deciphera Pharmaceuticals, LLC | Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof |
CN112830936B (zh) * | 2021-01-08 | 2022-01-28 | 广西师范大学 | 核黄素化合物、其制备方法及应用 |
EP4029501A1 (en) | 2021-01-19 | 2022-07-20 | Anagenesis Biotechnologies | Combination of polyaromatic urea derivatives and glucocorticoid or hdac inhibitor for the treatment of diseases or conditions associated with muscle cells and/or satellite cells |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1115350B (de) | 1959-04-17 | 1961-10-19 | Siemens Ag | Selbstschalter, insbesondere Leitungsschutz-schalter, mit einem aus einem Kniegelenk bestehenden Antriebsmechanismus fuer das Schaltorgan |
GB971307A (en) | 1961-03-02 | 1964-09-30 | Wellcome Found | 5-anilinopyrimidines |
GB1127875A (en) * | 1967-03-23 | 1968-09-18 | Parke Davis & Co | 4-(5-nitro-2-furyl) thiazolyl hydantoins and hydrouracils |
US3949002A (en) * | 1970-11-13 | 1976-04-06 | Imperial Chemical Industries Limited | Process for producing sulfone containing thiophenols |
US3818024A (en) * | 1972-02-16 | 1974-06-18 | Velsicol Chemical Corp | Benzothiazol substituted thiadiazolidines |
CH565887A5 (ko) | 1972-08-22 | 1975-08-29 | Ciba Geigy Ag | |
US3939122A (en) * | 1973-04-11 | 1976-02-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of compounds which contain hydantoin rings |
FR2337554A1 (fr) | 1976-01-08 | 1977-08-05 | Buzas Andre | Nouveaux derives de la pyrazolidinedione |
US4093624A (en) * | 1977-01-31 | 1978-06-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-Thiadiazolidine-3,5-dione |
FR2396549A2 (fr) | 1977-07-06 | 1979-02-02 | Buzas Andre | Nouveaux derives de la pyrazolidinedione |
US4256758A (en) | 1979-06-11 | 1981-03-17 | Merck & Co., Inc. | 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4298743A (en) | 1979-09-11 | 1981-11-03 | Merck & Co., Inc. | 4-(Substituted phenyl thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones |
US4296237A (en) * | 1979-09-11 | 1981-10-20 | Merck & Co., Inc. | 4-(Pyridyl, piperazinyl and thiazolyl substituted thiazolyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-diones |
US4432992A (en) * | 1979-11-05 | 1984-02-21 | Merck & Co., Inc. | 4-[5(and 4)-Substituted-2-thienyl]-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase |
US4366189A (en) * | 1979-12-21 | 1982-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | 4-Heterocyclyl-4'-vinylstilbenes |
JPS5915247A (ja) | 1982-07-16 | 1984-01-26 | Mitsubishi Paper Mills Ltd | 画像形成方法 |
JPS59177557A (ja) * | 1983-03-28 | 1984-10-08 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
DE3406329A1 (de) | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
US4816454A (en) * | 1984-09-21 | 1989-03-28 | Cassella Aktiengesellschaft | 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use |
US5103014A (en) * | 1987-09-30 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives |
AU606808B2 (en) | 1988-06-29 | 1991-02-14 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Arylcarboxamide substituted by alkylphosphonates, process for preparing the same and a pharmaceutical composition containing the same |
GB9012936D0 (en) | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
US5254715A (en) | 1990-11-07 | 1993-10-19 | Warner-Lambert Company | Aminosulfonyl carbamates |
DE69221794T2 (de) * | 1991-01-21 | 1998-03-19 | Shionogi Seiyaku Kk | 3-benzyliden-1-carbamoyl-2-pyrrolidon-analoga |
US5162360A (en) * | 1991-06-24 | 1992-11-10 | Warner-Lambert Company | 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors |
DE4302702A1 (de) | 1993-02-01 | 1994-08-04 | Bayer Ag | Arylaminosulfonylharnstoffe |
WO1994021617A1 (en) | 1993-03-19 | 1994-09-29 | Dowelanco | A process for preparing halogenated isothiazoles |
WO1994022872A1 (en) * | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound |
WO1994024095A1 (en) | 1993-04-16 | 1994-10-27 | Abbott Laboratories | Immunosuppressive agents |
CA2123728A1 (en) * | 1993-05-21 | 1994-11-22 | Noriyoshi Sueda | Urea derivatives and their use as acat inhibitors |
DE4337847A1 (de) | 1993-11-05 | 1995-05-11 | Bayer Ag | Substituierte Phenylaminosulfonylharnstoffe |
JPH09506101A (ja) | 1993-12-07 | 1997-06-17 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 5ht1d拮抗薬として有用な複素環式ビフェニリルアミド類 |
DE4343831A1 (de) | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Magyar Tudomanyos Akademia | Substituierte Sulfonylharnstoffe |
FR2715155B1 (fr) * | 1994-01-19 | 1996-07-26 | Mayoly Spindler | Inhibiteurs de la monoamine oxydase B et leurs procédés de préparation. |
DE4414840A1 (de) | 1994-04-28 | 1995-11-02 | Bayer Ag | Substituierte Phenylaminosulfonylharnstoffe |
ES2199251T3 (es) | 1994-06-15 | 2004-02-16 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Derivados benzoheterociclicos utilizables como moduladores de vasopresina o de oxitocina. |
JP3117721B2 (ja) | 1994-11-24 | 2000-12-18 | エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規なベンジルピリミジン類 |
US5494925A (en) * | 1994-12-02 | 1996-02-27 | Sterling Winthrop Inc. | 2-heterocyclyloxymethyl and 2-heterocyclylthiomethyl-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
US5972951A (en) | 1994-12-22 | 1999-10-26 | Smithkline Beecham Plc | Tetracyclic spiro compounds, process for their preparation and their use as 5HT1D receptor antagonists |
DE69629413T2 (de) | 1995-04-24 | 2004-04-01 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd., Atsugi | Flüssigkristallverbindung und diese enthaltende Flüssigkristall-Zusammensetzung |
JPH09221476A (ja) | 1995-12-15 | 1997-08-26 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
GB9605945D0 (en) | 1996-03-21 | 1996-05-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
SK286662B6 (sk) * | 1996-04-23 | 2009-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deriváty močoviny, farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, a ich použitie ako inhibítorov aktivity IMPDH enzýmu |
JPH107804A (ja) | 1996-06-25 | 1998-01-13 | Japan Synthetic Rubber Co Ltd | 熱硬化性樹脂組成物 |
GB9623833D0 (en) | 1996-11-16 | 1997-01-08 | Zeneca Ltd | Chemical compound |
US6020357A (en) * | 1996-12-23 | 2000-02-01 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors |
EP0867435B1 (en) | 1997-03-27 | 2003-01-08 | Great Lakes Chemical (Europe) GmbH | 2-(2'Hydroxyphenyl) benzotriazoles and their use as light stabilizers for organic polymers |
WO1998052558A1 (en) | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Bayer Corporation | INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS |
US6235786B1 (en) * | 1997-08-06 | 2001-05-22 | Abbott Laboratories | Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases |
US6294573B1 (en) * | 1997-08-06 | 2001-09-25 | Abbott Laboratories | Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases |
IL134723A0 (en) | 1997-09-23 | 2001-04-30 | Zeneca Ltd | Amide derivatives for the treatment of diseases mediated by cytokines |
IT1295933B1 (it) | 1997-10-30 | 1999-05-28 | Great Lakes Chemical Italia | 2-(2'-idrossifenil)benzotriazoli e procedimento per la loro preparazione |
CA2308428A1 (en) | 1997-11-03 | 1999-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |
TR200002618T2 (tr) * | 1997-12-22 | 2001-04-20 | Bayer Corporation | Sübstitüe edilmiş heterosiklik üreler kullanılarak raf kinazın inhibe edilmesi |
JP2001526222A (ja) | 1997-12-22 | 2001-12-18 | バイエル コーポレイション | アリールおよびヘテロアリール置換複素環尿素を使用するp38キナーゼ活性の阻害 |
EP1041982B1 (en) | 1997-12-22 | 2011-10-19 | Bayer HealthCare LLC | INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS |
UA67763C2 (uk) | 1997-12-22 | 2004-07-15 | Байер Фармасьютікалс Корпорейшн | Арил- та гетероарилзаміщені гетероциклічні похідні сечовини, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювання, спричиненого кіназою raf |
NZ333399A (en) | 1997-12-24 | 2000-05-26 | Sankyo Co | Cyclooxygenase-2 inhibitors (COX-2) for the prevention and treatment of tumors, cachexia and tumor-metastasis |
SI0928790T1 (en) * | 1998-01-02 | 2003-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives |
ATE234099T1 (de) | 1998-04-24 | 2003-03-15 | Leuven K U Res & Dev | Immununterdrückende effekte von 8 substituierten xanthinderivaten |
US6197599B1 (en) * | 1998-07-30 | 2001-03-06 | Guorong Chin | Method to detect proteins |
GB9823873D0 (en) * | 1998-10-30 | 1998-12-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents |
UA73492C2 (en) * | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
JP2000275886A (ja) | 1999-03-23 | 2000-10-06 | Konica Corp | 電子写真感光体、それを用いたプロセスカートリッジ及び画像形成装置 |
US6410254B1 (en) * | 1999-05-18 | 2002-06-25 | Cytokinetics | Compositions and assays utilizing ADP or phosphate for detecting protein modulators |
US6525046B1 (en) * | 2000-01-18 | 2003-02-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
US6500628B1 (en) * | 2000-05-25 | 2002-12-31 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nucleic acid molecules encoding human kinase and phosphatase homologues and uses therefor |
US6645990B2 (en) * | 2000-08-15 | 2003-11-11 | Amgen Inc. | Thiazolyl urea compounds and methods of uses |
ES2282299T3 (es) * | 2000-10-20 | 2007-10-16 | EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. | Compuestos aromaticos con anillos de nitrogeno como agentes anticancerigenos. |
WO2002066442A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents |
WO2002070662A2 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Gpc Biotech Ag | Three hybrid assay system |
JP2004531499A (ja) | 2001-03-23 | 2004-10-14 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | Gaba受容体用リガンドとしてのイミダゾ−ピリミジン誘導体 |
EP1281399A3 (en) | 2001-08-01 | 2004-02-11 | Warner-Lambert Company | Dual inhibitors of wax ester and cholesteryl ester synthesis for inhibiting sebum production |
US7211575B2 (en) * | 2001-09-13 | 2007-05-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cytokine mediated diseases |
AU2003210969A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Corporation | Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity |
AU2003209116A1 (en) * | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
ATE386030T1 (de) * | 2002-02-25 | 2008-03-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl- harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen |
TW200406374A (en) * | 2002-05-29 | 2004-05-01 | Novartis Ag | Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases |
EP1545523A1 (en) | 2002-07-03 | 2005-06-29 | Astex Technology Limited | 3-&-grave;(HETERO) ARYLMETHOXY ! PYRIDINES AND THEIR ANALOGUES ASP38 MAP KINASE INHIBITORS |
US20040138216A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for the preparation of an essentially pure polymorph of an n-pyrazolyl-n'-naphthyl-urea |
US7144911B2 (en) * | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7202257B2 (en) * | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US20080045706A1 (en) * | 2002-12-31 | 2008-02-21 | Flynn Daniel L | Anti-inflammatory medicaments |
US20040171075A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-09-02 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
JP4927533B2 (ja) * | 2003-02-28 | 2012-05-09 | ニッポネックス インコーポレイテッド | 癌その他の疾患の治療に有用な置換ピリジン誘導体 |
US7557129B2 (en) * | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
WO2004113352A1 (en) | 2003-06-19 | 2004-12-29 | Amedis Pharmaceuticals Ltd. | Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors |
WO2005002673A1 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Astex Therapeutics Limited | Raf kinase inhibitors |
WO2005048948A2 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Ambit Biosciences Corporation | Urea derivatives as kinase modulators |
US20080220497A1 (en) * | 2003-12-24 | 2008-09-11 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
US20070191336A1 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-16 | Flynn Daniel L | Anti-inflammatory medicaments |
US20070078121A1 (en) * | 2004-12-23 | 2007-04-05 | Flynn Daniel L | Enzyme modulators and treatments |
CA2592116A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-08-03 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7622583B2 (en) * | 2005-01-14 | 2009-11-24 | Chemocentryx, Inc. | Heteroaryl sulfonamides and CCR2 |
TW200804349A (en) * | 2005-12-23 | 2008-01-16 | Kalypsys Inc | Novel substituted pyrimidinyloxy ureas as inhibitors of protein kinases |
US7790756B2 (en) * | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
US20080248548A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
US20080248487A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Flynn Daniel L | Modulation of protein functionalities |
EA200970700A1 (ru) | 2007-04-20 | 2010-02-26 | ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Ингибиторы киназы, пригодные для лечения миелопролиферативных заболеваний и других пролиферативных заболеваний |
-
2008
- 2008-04-18 EA EA200970700A patent/EA200970700A1/ru unknown
- 2008-04-18 MX MX2009011343A patent/MX2009011343A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-04-18 WO PCT/US2008/060855 patent/WO2008140895A1/en active Application Filing
- 2008-04-18 CA CA002684666A patent/CA2684666A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-18 MX MX2009009066A patent/MX2009009066A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-04-18 BR BRPI0810094-2A2A patent/BRPI0810094A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-04-18 US US12/105,302 patent/US20080269267A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-18 EP EP08746306A patent/EP2146718A4/en not_active Withdrawn
- 2008-04-18 AU AU2008251723A patent/AU2008251723A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-18 KR KR1020097017379A patent/KR20100014811A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-04-18 JP JP2010504274A patent/JP2010524970A/ja active Pending
- 2008-04-18 WO PCT/US2008/060896 patent/WO2008131276A1/en active Application Filing
- 2008-04-18 KR KR1020097024209A patent/KR20100017184A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-04-18 BR BRPI0807717-7A2A patent/BRPI0807717A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-04-18 AU AU2008242697A patent/AU2008242697A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-18 WO PCT/US2008/060867 patent/WO2008131253A1/en active Application Filing
- 2008-04-18 AU AU2008242720A patent/AU2008242720A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-18 US US12/105,350 patent/US20080269254A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-18 EP EP08746333A patent/EP2148677A4/en not_active Withdrawn
- 2008-04-18 CA CA002684950A patent/CA2684950A1/en active Pending
- 2008-04-18 EP EP12153098A patent/EP2481736A1/en not_active Withdrawn
- 2008-04-18 CN CN2008800085252A patent/CN101878031A/zh active Pending
- 2008-04-18 AU AU2008242767A patent/AU2008242767A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-18 CA CA002678639A patent/CA2678639A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-18 JP JP2010504293A patent/JP2010524974A/ja active Pending
- 2008-04-18 EP EP08746279A patent/EP2146716A4/en not_active Withdrawn
- 2008-04-18 US US12/105,376 patent/US20080261961A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-18 EP EP08746294A patent/EP2146717A4/en not_active Withdrawn
- 2008-04-18 US US12/105,408 patent/US8143293B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-18 CN CN200880020714A patent/CN101801383A/zh active Pending
- 2008-04-18 RU RU2009142851/15A patent/RU2009142851A/ru not_active Application Discontinuation
- 2008-04-18 SG SG2012053559A patent/SG183054A1/en unknown
- 2008-04-18 CA CA002684949A patent/CA2684949A1/en not_active Abandoned
- 2008-04-18 WO PCT/US2008/060833 patent/WO2008131227A1/en active Application Filing
-
2009
- 2009-10-20 IL IL201650A patent/IL201650A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8143293B2 (en) | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoprolific diseases and other proliferative diseases | |
KR101439823B1 (ko) | 골수증식성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 억제제 | |
US20110189167A1 (en) | Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases | |
JP5444365B2 (ja) | 抗癌活性および抗増殖活性を示すシクロプロパンアミドおよび類似物質 | |
EP2942349A1 (en) | Enzyme modulators and treatments | |
WO2013036232A2 (en) | Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases | |
KR20190025606A (ko) | PDE1 억제제로서의 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 | |
KR20200023370A (ko) | 헤테로사이클릴메틸리덴 유도체 및 mGluR5 수용체의 조절제로서 그의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |