JP2010524970A - 骨髄増殖性疾患及びその他の増殖性疾患の治療に有用なキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明の化合物は、哺乳動物の癌、特にヒトの癌、例えば、以下に限定されないが、悪性黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、白血病、乳頭状甲状腺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、失明に至る過剰増殖に特徴がある眼疾患、例えば種々の網膜症、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、肥満細胞白血病、c−Ablキナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質及びその多形体によって引き起こされる疾患、あるいはc−Kitキナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質及びその多形体によって引き起こされる疾患の治療に用途が見出される。
【選択図】なし
Description
本出願は、2007年4月20日付で出願された米国仮出願第60/913,216号の利益を請求する。この仮出願は、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
本出願は、米国特許法施行規則第1.821号(c)及び(e)に従って紙様式及びコンピュータ読取可能様式の両方の配列表を含み、その内容はその全体を参照することに本明細書に組み込まれる。
以下の記載は、種々の化合物、このような化合物の立体異性体、位置異性体及び互変異性体、並びにこれらの化合物の個々の部分に言及する。
アトロプ異性体は、別個の化学種として単離することができる及び単結合の周囲の束縛回転により生じる立体配座異性体のサブクラスとして定義される。
1.発明の第1の態様−化合物、方法、調製及び付加物
本発明は、
式Ia
それぞれのDは、個々に、得られる環がピラゾールであるようにC、CH、C−R20、N−Z3、及びNからなる群から選ばれ、
式中、Eは、フェニル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択され、
Eは、場合により1個又は2個のR16部分で置換されていてもよく、
式中、Aは、フェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、G1、G2、及びG3からなる群から選択される環系であり、
G1は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、
G2は、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾロノピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロノピリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロノピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロノピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロノピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、フタルイミジル、フタルイミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、ベンゾイソチアゾリン−1,1,3−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、及びベンゾオキサアゼピニルからなる群から選ばれる縮合二環式ヘテロアリールであり、
G3は、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS−オキシド、チオモルホリニルS−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルからなる群から選ばれるヘテロシクリルであり、
環Aは、場合により1個又は2個のR2部分で置換されていてもよく、
Xは、−O−、−S(CH2)n−、−N(R3)(CH2)n−、−(CH2)P−からなる群から選択され、この場合、Xの−(CH2)n−、−(CH2)P−の炭素原子は、オキソあるいは1個又はそれ以上のC1−C6アルキル部分でさらに置換されていてもよく、
A、G1、G2又はG3が、1個又はそれ以上の置換可能なsp2−混成炭素原子を有する場合には、それぞれのsp2混成炭素原子は、場合によりZ1置換基で置換されていてもよく、
A、G1、G2又はG3が、1個又はそれ以上の置換可能なsp3−混成炭素原子を有する場合には、それぞれのsp3混成炭素原子は、場合によりZ2置換基で置換されていてもよく、
A、G1、G2又はG3が、1個又はそれ以上の置換可能な窒素原子を有する場合には、それぞれの窒素原子は、場合によりZ4置換基で置換されていてもよく、
それぞれのZ1は、独立して及び個々に、C1−6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8シクロアルキル、ハロゲン、フルオロC1−C6アルキル(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、シアノ、C1−C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、−(CH2)nOH、オキソ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、(R4)2N(CH2)n−、(R3)2N(CH2)n−、(R4)2N(CH2)qN(R4)(CH2)n−、(R4)2N(CH2)qO(CH2)n−、(R3)2NC(O)−、(R4)2NC(O)−、(R4)2NC(O)C1−C6アルキル−、(R4)NC(O)R8、C1−C6アルコキシカルボニル−、−カルボキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル−、(R3)2NSO2−、−SOR3、(R4)2NSO2−、−N(R4)SO2R8、−O(CH2)qOC1−C6アルキル、−SO2R3、−SOR4、−C(O)R8、−C(O)R6、−C(=NOH)R6、−C(=NOR3)R6、−(CH2)nN(R4)C(O)R8、−N(R3)(CH2)qO−アルキル、−N(R3)(CH2)qN(R4)2、ニトロ、CH(OH)CH(OH)R4、−C(=NH)N(R4)2、−C(=NOR3)N(R4)2、−NHC(=NH)R8、R17置換G3、R17置換ピラゾリル及びR17置換イミダゾリルからなる群から選択され、
Z1がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、1個又はそれ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されていてもよく、
それぞれのZ2は、独立して及び個々に、アリール、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、分岐C3−C7アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、シアノ、(R3)2N−、(R4)2N−、(R4)2NC1−C6アルキル−、(R4)2NC2−C6アルキルN(R4)(CH2)n−、(R4)2NC2−C6アルキルO(CH2)n−、(R3)2NC(O)−、(R4)2NC(O)−、(R4)2NC(O)−C1−C6アルキル−、カルボキシル、−カルボキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル−、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル−、(R3)2NSO2−、(R4)2NSO2−、−SO2R8、−(CH2)nN(R4)C(O)R8、−C(O)R8、=O、=NOH、及び=N(OR6)からなる群から選択され、
Z2がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、1個又はそれ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されていてもよく、
それぞれのZ3は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8シクロアルキル、フルオロC1−C6アルキル(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、ヒドロキシC2−C6アルキル−、C1−C6アルコキシカルボニル−、−C(O)R8、R5C(O)(CH2)n−、(R4)2NC(O)−、(R4)2NC(O)C1−C6アルキル−、R8C(O)N(R4)(CH2)q−、(R3)2NSO2−、(R4)2NSO2−、−(CH2)qN(R3)2、及び−(CH2)qN(R4)2からなる群から選択され、
それぞれのZ4は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、ヒドロキシC2−C6アルキル−、C1−C6アルコキシC2−C6アルキル−、(R4)2N−C2−C6アルキル−、(R4)2N−C2−C6アルキルN(R4)−C2−C6アルキル−、(R4)2N−C2−C6アルキル−O−C2−C6アルキル−、(R4)2NC(O)C1−C6アルキル−、カルボキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル−、−C2−C6アルキルN(R4)C(O)R8、R8−C(=NR3)−、−SO2R8、及び−COR8からなる群から選択され、
Z4がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、1個又はそれ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されていてもよく、
それぞれのR2は、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C8アルキル、R19置換C3−C8シクロアルキル−、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキルは、部分的に又は完全にフッ素化される)、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルコキシ−、及びフルオロC1−C6アルコキシ−(この場合、アルキル基は、部分的に又は完全にフッ素化される)、ヒドロキシル置換C1−C6アルキル−、ヒドロキシル置換分岐C3−C8アルキル−、シアノ置換C1−C6アルキル−、シアノ置換分岐C3−C8アルキル−、(R3)2NC(O)C1−C6アルキル−、(R3)2NC(O)C3−C8分岐アルキル−からなる群から選択され、
式中、それぞれのR3は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、及びC3−C8シクロアルキルからなる群から選択され、
それぞれのR4は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、ジヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル−、分岐C3−C7アルキル、分岐ヒドロキシC1−C6アルキル−、分岐C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、分岐ジヒドロキシC1−C6アルキル−、−(CH2)PN(R7)2、−(CH2)PC(O)N(R7)2、−(CH2)nC(O)OR3、及びR19置換C3−C8シクロアルキル−からなる群から選択され、
それぞれのR5は、独立して及び個々に、
それぞれのR6は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、及びR19置換C3−C8シクロアルキルからなる群から選択され、
それぞれのR7は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシC2−C6アルキル−、ジヒドロキシC2−C6アルキル−、C1−C6アルコキシC2−C6アルキル−、分岐C3−C7アルキル、分岐ヒドロキシC2−C6アルキル−、分岐C1−C6アルコキシC2−C6アルキル−、分岐ジヒドロキシC2−C6アルキル−、−(CH2)nC(O)OR3、R19置換C3−C8シクロアルキル−及び−(CH2)nR17からなる群から選択され、
それぞれのR8は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化される)、R19置換C3−C8シクロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ、−N(R3)2、及び−N(R4)2からなる群から選択され、
それぞれのR10は、独立して及び個々に、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−C(O)N(R4)2、OH、C1−C6アルコキシ、及び−N(R4)2からなる群から選択され、
それぞれのR16は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、R19置換C3−C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、−N(R3)2、−N(R4)2、R3置換C2−C3アルキニル−及びニトロからなる群から選択され、
それぞれのR17は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、R19置換C3−C8シクロアルキル、ハロゲン、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、−N(R3)2、−N(R4)2、及びニトロらなる群から選択され、
それぞれのR19は、独立して及び個々に、H、OH及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、
それぞれのR20は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、R19置換C3−C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、−N(R3)2、−N(R4)2、−N(R3)C(O)R3、−C(O)N(R3)2及びニトロからなる群から選択され、並びに式中の2つのR4部分は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C6アルキル、ヒドロキシアルキル−、及びアルコキシアルキルからなる群から選択され且つ同じ窒素異種原子に結合して、環化してC3−C7ヘテロシクリル環を形成していてもよく、
kは、0又は1であり、nは、0〜6であり、pは、1〜4であり、qは、2〜6であり、rは、0又は1であり、tは、1〜3であり、vは、1又は2であり、mは、0〜2である)
の化合物及びこのような化合物の立体異性体、位置異性体及び互変異性体を包含する。
1.1 好ましいD部分を例証する式Iaの化合物
の構造を有する。
1.1.2 好ましいA部分及びR16部分を例証する式Iaの化合物
式Ibの化合物のさらに好ましい実施形態において、前記化合物は、式Ic
の構造を有する。
1.1.7 好ましいA部分及びR16部分を例証する式Iaの化合物
式Igの化合物のさらに好ましい実施形態において、前記化合物は、式Ih
1.1.11 式Iaの最も好ましい化合物
1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−tert−ブチルイソキサゾール3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(5−tert−ブチルイソキサゾール−3−イル)−3−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルイソキサゾール−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)イソキサゾール−5−イル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)尿素、1−(1−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−シクロヘキシル−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−シクロペンチル−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−メチルシクロペンチル)イソキサゾール−5−イル)尿素、1−(4−クロロフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−シクロペンチルイソキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−メチル−3−(1−メチルシクロペンチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルフェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−シクロペンチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−フルオロフェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−イソプロピル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−シクロヘキシル−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−シクロヘキシル−3−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルイキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(1−シクロペンチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−シクロペンチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)尿素、1−(3−シアノフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール5−イル)−3−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−tert−ブチルオキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−オキソ
−5−(トリフルオロメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)尿素、1−(5−tert−ブチル−2−メチルフラン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピロール−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−4−メチルイソキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−メチルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(5−エチルピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、1−(3−シクロプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−イル)尿素、1−(1−tert−ブチル−5−オキソピロリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−tert−ブチルピロリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−メチル−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(2−tert−ブチル−4−(ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−tert−ブチル−4−モルホリノピリミジン−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、及び1−(1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素。
1.2a タンパク質調節方法
本発明は、種々のキナーゼ、例えばC−Ablキナーゼ、bcr−Ablキナーゼ、Flt−3、VEGFR−2キナーゼ変異体、c−Met、c−Kit、PDGFR、及びHERファミリのキナーゼのキナーゼ活性を調節する方法を包含する。前記キナーゼは、野生型キナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質又はこれらのいずれかの多形体であり得る。前記方法は、キナーゼ種を本発明の化合物、特にセクション1に挙げた化合物と接触させる工程からなる。キナーゼ種は、活性化されていてもよいし又は活性かされていなくてもよく、またキナーゼ種は、リン酸化、硫酸化、脂肪酸アシル化、グリコシル化、ニトロシル化、シスチン化(すなわち、キナーゼの近接システイン残基同士が、相互に反応してジスルフィド結合を形成する)又は酸化によって調節されていてもよい。キナーゼ活性は、リン酸転位反応の触媒作用、別の酵素による前記キナーゼのリン酸化、酸化又はニトロシル化の阻害、別の酵素による前記キナーゼの脱リン酸化、還元又は脱ニトロシル化の促進、キナーゼ細胞内局在、及びキナーゼの立体配置の調節によるシグナル伝達複合体への他のタンパク質の補充からなる群から選択し得る。
本発明の方法はまた、癌及び過剰増殖性疾患からなる群から選択される病気を患う個人の治療を包含する。これらの方法は、このような個人に、本発明の化合物、特にセクション1の化合物を投与することを含み、前記疾患としては、以下に限定されないが、悪性黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、原発性腫瘍続発性部位の転移、骨髄増殖性疾患、白血病、乳頭状甲状腺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、失明に至る過剰増殖に特徴がある眼疾患、例えば糖尿病性網膜症を含む種々の網膜症、及び加齢関連黄斑変性症、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、肥満細胞白血病、c−Ablキナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質及びその多形体によって引き起こされる疾患、c−Kitキナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質及びその多形体によって引き起こされる疾患が挙げられる。投与方法は、重要ではなく、経口、非経口、吸入、吸入法、及び皮下からなる群からなり得る。
本発明の化合物、特にセクション1の化合物は、1つ又はそれ以上のこのような化合物を、製薬学的に許容し得る担体と組み合わせることによって医薬組成物の一部分を形成し得る。また、前記組成物は、補助剤、賦形剤、希釈剤、及び安定剤からなる群から選択される添加剤を含有していてもよい。
セクション2.本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、国際公開第WO2006/071940号明細書(参照することにより組み込まれる)の手順及び技法によって、並びに以下のスキームに例証される一般的合成法及び添付実施例により入手可能である。
セクション4.実施例
一般方法A: 出発ピラゾールアミン(1当量)のEtOAc溶液に、クロロギ酸2,2,2−トリクロロエチル(1.1当量)及び飽和NaHCO3(2〜3当量)を0℃で加えた。RT(室温)で3時間攪拌した後に、二つの層を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮してピラゾールアミンの粗製TROCカルバメートを得た。
一般方法E: 室温でCH2Cl2(18ml)に溶解したアミン(2ミリモル、1.00当量)とピリジン(4ミリモル、2.00当量)の攪拌溶液に、クロロギ酸イソプロペニル(1.87ミリモル、1.05当量)を加えた。4時間後に、反応物を、3MのHCl(1×)、飽和NaHCO3(1×)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、目的物プロパ−1−エン−2−イルカルバメートを得た。この材料をそのままで次の反応に使用した。
[実施例A1]
ジメチルアセトアミド(80mL)に懸濁した3−フルオロ−4−アミノフェノール(8.0g、63.0ミリモル)の懸濁液を、真空中で脱気し、カリウムtert−ブトキシド(7.3g、65ミリモル)で処理した。得られた混合物を、室温で30分間攪拌した。2,4−ジクロロピリジン(8g、54ミリモル)を加え、この混合物を80℃に12時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これを水とEtOAc(3×100mL)の間で分配した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロ−フェニルアミン(11g、収率86%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)、δ8.24(d,J=5.7Hz,1H)、7.00(dd,J=9.0,2.7Hz,1H)、6.89〜6.73(m,4H)、5.21(brs,2H);MS(ESI)m/z:239.2(M+H+)。
4−アミノ−フェノール(8.9g、81.6ミリモル)とカリウムtert−ブトキシド(10.7g、95.2ミリモル)とをDMF(100mL)に懸濁し、室温で30分間攪拌した。2,4−ジクロロ−ピリジン(10g、68ミリモル)を加え、得られた混合物を90℃に3時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCM(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機物を、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、4−(2−クロロ−ピリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(9.0g、収率60%)を得た。1H NMR(DMSO−d6):δ8.21(d,J=5.6Hz,1H)、6.85〜6.82(m,4H)、6.61(d,J=6.6Hz,2H)、5.17(s,2H);MS(ESI)m/z:221(M+H+)。
1,2,3−トリフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(30g、0.17モル)、ベンジルアルコール(18.4g、0.17モル)及びK2CO3(35g、0.25モル)を、DMF(300mL)中で混合し、室温で8時間攪拌した。水(300mL)を加え、混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮し、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィで精製して、1−ベンジルオキシ−2,3−ジフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(16g、収率36%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.06(m,1H)、7.49〜7.30(m,6H)、5.37(s,2H)。
濃H2SO4(100mL)に溶解した1,3−ジフルオロ−2−メチル−ベンゼン(15g、0.12モル)の溶液を、−10℃で、65%HNO3(11.4g、0.12モル)で滴加処理し、得られた混合物を約30分間攪拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、1,3−ジフルオロ−2−メチル−4−ニトロ−ベンゼン(16g、収率78%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(m,1H)、6.95(m,1H)、2.30(s,3H)。
水酸化ナトリウム水溶液(200mlの水に40.00g、1モル)に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(24.00g、346ミリモル)とピバロイルアセトニトリル(40.00g.320ミリモル)を加えた。得られた溶液を、50℃で3時間攪拌した。反応混合物を冷却し、生成した白色結晶質固体を濾過し、水洗し、乾燥して、3−t−ブチルイソオキサゾール−5−アミンを白色結晶質固体として得た(34g、収率76%)。1H NMR(DMSO−d6)δ6.41(brs,2H)、4.85(s,1H)、1.18(s,9H):LC−MS(ES,m/z,M+H)141.3。
メチルヒドラジンと4,4−ジメチル−3−オキソペンタンニトリルを、文献の手順に従って化合させて、3−t−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−アミンを得た。国際公開第WO2006/071940号明細書参照。
t−ブチルヒドラジンと1,1,3,3−テトラメトキシプロパンを、文献の手順に従って化合させて、1−t−ブチル−1H−ピラゾール−4−アミンを得た。ドイツ国特許出願公開第DE3332270号公報(1985年3月21日発行)参照。
MeOH(35mL)に懸濁したKCN(1.90g、29.1ミリモル)の懸濁液に、MeOH(72mL)に溶解した3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オンオキシム(5.00g、24.3ミリモル)を、室温で滴加した。反応混合物を、室温で3時間攪拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、室温で攪拌した。固形物を濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)で精製して、3−(トリフルオロメチル)イソオキサゾール−5−アミン(1.38g、37%収率)を得た。MS(ESI)m/z:153.0(M+H+)。
実施例B6と同様の手順を使用して、1−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(750mg、2.84ミリモル)を、水酸化リチウム水和物(357mg、8.51ミリモル)を使用して、1−tert−ブチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(646mg、94%収率)に転化させた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)、δ1.63(s,9H)、7.92(s,1H);MS(ESI)m/z:259.0(M+Na+)。
エタノール(10mL)に、tert−ブチルヒドラジン塩酸塩(1.35g.10.8ミリモル)と2−((ジメチルアミノ)メチレン)−3−オキソブタン酸エチル(2.00g、10.8ミリモル)を入れた。この混合物を、加熱還流し、2時間攪拌し、次いで室温に冷却し、一晩攪拌した。得られた混合物を、減圧下で蒸発させて油状物を得、これをエーテル(25mL)に溶解し、水(25mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)及び食塩水(25mL)で連続的に洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で蒸発させ、クロマトグラフィ(S1−25カラム、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.48g、65%収率)を油状物として得た。MS(ESI)m/z:211.0(M+H+)。
nBuLiのヘキサン溶液(242mL、387ミリモル)を、無水THF(300mL)に溶解したジイソプロピルアミン(39.1g、387ミリモル)の−78℃溶液を加え、得られた混合物を−78℃で30分間攪拌した。この混合物に、無水THF(150mL)に溶解したシクロペンタンカルボン酸エチル(50g、352ミリモル)の溶液を滴加し、この反応混合物を−78℃で1時間攪拌した。ヨードメタン(79.2g、558ミリモル)を滴加し、得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。得られた混合物を水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、1−メチルシクロペンタンカルボン酸エチル(47g、85%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ4.03(q,J=7.2Hz,2H)、1.37〜2.03(m,8H)、1.15〜1.12(m,6H)。
金属ナトリウム(13.8g.0.5モル)を、氷冷無水EtOH(700mL)に少量ずつ加えた。Naが完全に溶解した後に、3,3−ジメチルブタン−2−オン(50g、0.5モル)とシュウ酸ジエチルエステル(77ml、0.5モル)との混合物を滴下した。反応混合物を、氷塩浴中で、TLCが反応の完結を示すまで攪拌した。酢酸(38.1ml、0.5モル)を加え、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を、氷塩浴中で冷却し、ヒドラジン水和物(29.4g、0.5モル)で処理した。添加完了後に、混合物を室温まで温め、TLCで完結したと判断されるまで攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、EtOAcに再度溶解した。EtOAc溶液を、NaHCO3、食塩水及び水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮した。得られた固体を冷石油エーテルで洗浄して、3−tert−ブチル−1H−ピラゾール−5−カルボン酸エチル(49g、2工程にわたる収率50%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.65(s,1H)、4.38(q,J=6.8Hz,2H)、1.39(t,J=6.8Hz,3H)、1.35(s,1H);MS(ESI)m/z:197.2(M+H+)。
NaH(6.8g、0.17モル)を、DMF(150mL)に溶解した1H−ピラゾール(10g、0.15モル)の0℃溶液に少量ずつ加え、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。上記混合物に2−ヨードプロパン(30mL、0.3モル)を0℃で滴加し、次いで反応混合物を室温で10時間攪拌した。H2Oを加え、混合物をエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮し、残留物を減圧下で蒸留して、1−イソプロピル−1H−ピラゾール(6.6g、収率40%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ7.68(d,J=1.6Hz,1H)、7.38(d,J=1.2Hz,1H)、6.17(t,J=2.0Hz,1H)、4.46(m,1H)、1.37(d,J=6.8Hz,6H)。
乾燥THF(80mL)に溶解したシクロペンタンカルボン酸エチル(商業的に入手可能であるシクロペンタンカルボン酸のエステル化によって製造した、30g、0.21モル)とアセトニトリル(10.1g、0.25モル)との溶液を、乾燥THF(80mL)に懸濁したNaH(12.5g、0.31モル)の懸濁液に滴加し、得られた混合物を一晩還流した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水とEtOAcの間で分配した。水性層を分離し、pH8に調節し、EtOAcで抽出した。一緒にした抽出液を、食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、3−シクロペンチル−3−オキソプロパンニトリル(26g、収率90%)を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ4.06(s,2H)、2.92(m,1H)、1.41−1.77(m,8H)。
1,1,3,3−テトラメトキシ−プロパン(13.6g、83ミリモル)と、実施例B18から得られる1−シクロペンチルヒドラジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(16.6g、83ミリモル)との混合物を、水(150mL)中で、濃HCl(21mL、252ミリモル)で処理し、得られた混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を、室温まで冷却させ、エーテルで抽出した。抽出液を、食塩水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、濾過した。濾液を、真空中で濃縮して、1−シクロペンチル−1H−ピラゾール(8.0g、収率71%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(s,1H)、7.43(s,1H)、6.24(s,1H)、4.68(m,1H)、2.20〜1.71(m,8H);MS(ESI)m/z:137.1[M+H+]。
THF(100mL)に溶解したトリフルオロ酢酸エチル(14.2g、0.1モル)と無水アセトニトリル(5.0g、0.12モル)との溶液を、THF(10OmL)に懸濁したNaH(60%、6.0g、0.15モル)の懸濁液に80℃で滴加した。得られた混合物を、一晩加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc及び10%水性HClで希釈した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮して、粗製4,4,4−トリフルオロ−3−オキソ−ブチロニトリル(15g)を得、これをさらに精製することなく使用した。
エタノール(5mL)に溶解したヒドラジン水和物(459mg、9.16ミリモル)の溶液を、エタノール(15mL)に溶解した3−エトキシ−2−(トリフルオロアセチル)アクリル酸エチル(2.00g、8.33ミリモル)の溶液に0℃で加えた。反応物を、室温まで温め、24時間攪拌した。反応物を、真空中で濃縮し、酢酸エチル(30mL)に溶解し、5%クエン酸(25mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)及び食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(1.365g、収率79%)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.24(t,3H)、4.22(q,2H)、8.56(s,1H);MS(ESI)m/z:209.0(M+H+)。
実施例B6と同様の手順で、イソプロピルヒドラジン塩酸塩(896mg、8.10ミリモル)と2−アセチル−3−(ジメチルアミノメチレン)アクリル酸エチル(1.50g、8.10ミリモル)とを化合させ、クロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、1−イソプロピル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(速い溶出物、537mg)、1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ1.30(t,3H)、1.39(d,6H)、4.23(q,2H)、4.61(hp,1H)、7.82(s,1H);MS(ESI)m/z:197.0(M+H+)及び1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(遅い溶出物、91mg)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)、δ1.29(t,3H)、1.42(d,6H)、2.36(s,3H)、4.21(q,2H)、4.49(hp,1H)、8.24(s,1H);MS(ESI)m/z:197.0(M+H+)。
実施例B6と同様の手順で、実施例B14から得た1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸エチル(91mg、0.464ミリモル)と水酸化リチウム(78mg、1.855ミリモル)とを化合させて、1−イソプロピル−3−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(62mg、収率79%)を得た。MS(ESI)m/z:169.0(M+H+)。
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(6.80g、32.7ミリモル)とキノリン(2.72g、21.06ミリモル)とを、200mL丸底フラスコで特大の電磁攪拌バーを用いて化合させた。得られたアセンブリを、室温水浴を用いて冷却した。激しく攪拌しながら、オキシ塩化リン(4.07ml、43.7ミリモル)を注意深く加えた。5分後に、得られたゲルはもはや攪拌できない。装置に、還流冷却器を取り付け、120℃の油浴に移した。ゲルが迅速に溶融し、穏やかに還流しながら攪拌を再開した。3時間後に、混合物を室温に冷却し、氷水に激しく攪拌しながら少量ずつ加えた。水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性をpH8〜9に調節し、混合物をEtOAc(2×100mL)及びCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機物を、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮し、クロマトグラフィ(EtOAc/CH2Cl2)で分離して、2−クロロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(6.65g、収率90%)を黄色液体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.21(m,1H)、9.09(m,1H)。
5−ブロモピリジン−3−アミン(0.433g、2.5ミリモル)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(0.630g、3.75ミリモル)、Cs2CO3(3.10g、9.5ミリモル)及びPd(PPh3)4(0.289g、0.25ミリモル)を、DMF/H2O(3:1、20mL)に懸濁した。この反応混合物を、N2で脱気し、90℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、H2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水(20mL)で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィで精製して、5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−3−アミン(0.773g、230%)を暗黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z:135.0(M+H+)。
シクロペンタノン(20g、238ミリモル)とヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(31.4g、0.238モル)との混合物を、MeOH(300mL)中で、室温で2時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた固形物を真空乾燥して、1−シクロペンチリデンヒドラジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(47.1g、収率100%)を得た。
最少量のCH3CNに溶解した2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸(16.5g、62.0ミリモル)の溶液を、CH3CN(100mL)に溶解したヨードベンゼン二酢酸(10g、31.0ミリモル)の透明溶液に一度に加えた。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。得られた溶液を氷中で冷却し、次いで溶液を冷蔵庫で保管した。固形物を濾過し、Et2Oで洗浄して[ヒドロキシ(2,4−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ)ヨード]ベンゼン(HDNIB)(13.9g、収率96%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.91(brs,1H)、8.71(d,J=2.4Hz,1H)、8.56(dd,J=2.0、及び8.4Hz,1H)、8.38(m,2H)、8.24(d,J=8.4Hz,1H)、7.88(m,1H)、7.77(m,2H)。
アセトン(40mL)に溶解した1−tert−ブチル−1H−ピロール−3−カルバルデヒド(0.339g、2.24ミリモル)の溶液に、アセトン/H2O(1:1、60mL)に溶解したKMnO4(0.708g、4.48ミリモル)の溶液を2時間にわたって加えた。3時間後に、反応物を、10%NaHSO3/1N HCl(120mL)の溶液に注ぎ、得られた溶液をDCM(3×60mL)で抽出した。一緒にした抽出液を、H2O(2×60mL)及び5%NaHCO3(3×60mL)で洗浄した。炭酸水素塩洗浄液を、注意深くpH3に酸性化し、DCM(3×60mL)で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水(1×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、1−tert−ブチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(0.270g、収率72%)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:168.1(M+H+)。
ベンゼン(20mL)中60%水素化ナトリウム(5.16g、129ミリモル)スラリーを15分間、80℃に温め、次いで最初にプロピオニトリル(7.11g、129ミリモル)の溶液、次にトリメチル酢酸メチル(7.50g、64.6ミリモル)の溶液で連続的に滴加処理した(15分にわたって)。この混合物を、80℃で一晩攪拌した。反応物を、室温に冷却し、i−プロパノール(25mL)と水(25mL)とを用いて反応を停止させ、酢酸エチル(50mL)で希釈した。得られた混合物を酸性にし(6N HCl、pH〜=l)、有機相を分離した。有機相を、食塩水(25mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮して、2−メチルピバロイルアセトニトリルを油状物として得た。
5−ブロモピリジン−3−アミン(0.94g、5.43ミリモル)、PdCl2(PPh3)2(0.076g、0.109ミリモル)及びエチルトリメチルシラン(0.64g.6.52ミリモル)を、TEA(12.0mL)中で混合した。5分間攪拌した後に、CuI(0.010g、0.054ミリモル)を加えた。反応混合物を、N2で流し、室温で一晩攪拌し、次いで55℃で一晩攪拌した。反応物を濾過し、固形物をEtOAc(30mL)で洗浄した。一緒にした有機物を、真空中で濃縮し、クロマトグラフィで精製して、5−(2−(トリメチルシリル)エチニル)ピリジン−3−アミン(0.279g、収率27%)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z:191.1(M+H+)。
エタノール(5mL)に、t−ブチルヒドラジン塩酸塩(0.79g、6.3ミリモル)と2−アセチル−3−(ジメチルアミノメチレン)アクリル酸エチル(1.0g、6.3ミリモル)とを加えた。混合物を8時間還流した。混合物を減圧下で蒸発させて油状物を得た。この油状物をエーテル(25mL)に溶解し、水(25mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(25mL)及び食塩水(25mL)で連続的に洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)で精製して、1−tert−ブチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸エチル(0.60g、収率45%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ6.54(s,1H)、4.22(q,J=7.2Hz,2H)、2.44(s,3H)、2.42(s,3H)、1.57(s,9H)、1.25(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z:211.1(M+H+)。
4−ニトロイミダゾール(0.500g、4.42ミリモル)、2−ヨードプロパン(0.553ml.5.53ミリモル)及び粉末K2CO3(0.917g、6.63ミリモル)を混合し、DMF(25ml)中で、50℃で攪拌した。5時間後に、反応物を室温に冷却した。この反応物を、EtOAcで希釈し、濾過して無機塩を除去し、EtOAcで洗浄した。濾液を蒸発させてほぼ乾固した。残留物を、EtOAcに希釈し、H2O(2×)及び食塩水(1×)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、1−イソプロピル−4−ニトロ−1H−イミダゾール(0.66g、収率96%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ8.51(s,1H)、7.98(s,1H)、4.52〜4.49(m,1H)、1.44(d,6H);MS(ESI)m/z:156.0(M+H+)、178.0(M+Ma+)。
THF(5mL)に溶解した実施例B16から得た2−クロロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(400mg、1.766ミリモル)の溶液を、マロン酸ジメチル(250μl、2.187ミリモル)及び水素化ナトリウム(60%、85mg、2.119ミリモル)で連続的に処理した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を、EtOAcで希釈し、0.1M水性HCl、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、次の工程に十分な純度の2−(3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)マロン酸ジメチル(320mg、収率56%)を得た。MS(ESI)m/z:323.0(M+H+)。
実施例B27と同様の手順を使用して、実施例B27から得た2−tert−ブチル−4−クロロピリミジン−5−カルボキシラート(0.30g、1.24ミリモル)とピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.15g、6.18ミリモル)とを、NMP(触媒量)の存在下で化合させて、4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル)−2−tert−ブチルピリジン−5−カルボン酸(0.36g、収率80%)を得た。MS(ESI)m/z:365.0(M+H+)。
エタノール(40mL)に、t−ブチルカルバミジン塩酸塩(3.71g、27.2ミリモル)を加えた。これを、エタノール中21%ナトリウムエトキシド(8.80g、27.2ミリモル)で処理し、室温で15分間攪拌した。これに、エトキシメチルマロン酸ジエチル(5.87g、27.2ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、1時間還流し、次いで室温に冷却した。得られた溶液を蒸発させ、残留物を水(100mL)に溶解し、酢酸でそのpHを3〜4(湿潤リトマス)に調節した。この混合物は、沈殿物を生成した。固形物を濾過することにより回収し、水(50mL)で洗浄し、真空中で乾燥して、2−tert−ブチル−4−ヒドロキシピリミジン−5−カルボン酸エチル(2.18g、収率36%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.6(brs,1H)、8.44(s,1H)、4.20(q,J=7.2Hz,2H),1.25(s,9H)、1.23(t,J=7.2Hz,3H);MS(ESI)m/z:225.0(M+H+)。
3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−オール(6.80g、32.7ミリモル)とキノリン(2.72g、21.06ミリモル)を、特大の電磁攪拌バーを有する200mL丸底フラスコ中で混合した。アセンブリを室温水浴で冷却した。オキシ塩化リン(4.07ml、43.7ミリモル)を、激しく攪拌しながら注意深く加えた。5分後に、得られたゲルはもはや攪拌できない。装置に還流冷却器を取り付け、120℃の油浴に移した。ゲルは迅速に溶融し、穏やかに還流しながら攪拌を再開した。3時間後に、混合物を室温に冷却し、氷水に激しく攪拌しながら少量ずつ加えた。水酸化ナトリウムを加えてアルカリ性をpH8〜9に調節し、混合物をEtOAc(2×100mL)及びCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機物を、乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィ(EtOAc−CH2Cl2)で精製して、2−クロロ−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(6.65g、収率90%)を黄色液体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ9.21(m,1H)、9.09(m,1H)。
1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−tert−ブチルイソキサゾール−3−イル)−3−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルイソキサゾール−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)尿素、1−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−シクロヘキシル−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−シクロペンチル−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)尿素、1−(4−クロロフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−メチル−3−(1−メチルシクロペンチル)−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルフェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−シクロペンチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−フルオロフェニル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)尿素、1−シクロヘキシル−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−シクロヘキシル−3−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−シクロペンチル−5−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−フルオロピリジン−3−イル)尿素、1−(3−シアノフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−シクロペンチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピルイソキサゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3-イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−メチルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(5−クロロピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、及び1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−イソプロピル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素。
1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(1−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(4−(2−(1−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(4−(2−(1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(5−tert−ブチルピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(5−tert−ブチルピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(3−メチル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−エチルピリジン−3−イル)尿素、1−(5−エチルピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−3−メチル−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、1−
(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(4−(2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(4−(2−(1−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−(2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−(2−(1−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(4−(2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(4−(2−(1−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)尿素、1−(1−tert−ブチル−IH−ピラゾール−3−イル)−3−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(4−(2−(1−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(5−tert−ブチルピリジン−3−イル)−3−(4−(2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(5−tert−ブチルピリジン−3−イル)−3−(4−(2−(1−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(5−tert−ブチルピリジン−3−イル)尿素、1−(5−tert−ブチルピリジン−3−イル)−3−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(5−tert−ブチルピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(5−tert−ブチルピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(4−(2−(1−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニイル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(1−tert−ブチル−1H−ピラゾール−3−イル)−3−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチルイソキサゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−メチルフェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−メチルフェニル)−3−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−
3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−メチルフェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−メチルフェニル)−3−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(3−オキソピロリジン−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−メチルフェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−メチルフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−メチルフェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−メチルフェニル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(3−オキソピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(3−オキソピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾ
ール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)、フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(ピロリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピロリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラ
ゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イル
オキシ)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−モルホリノフェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−モルホリノフェニル)尿素、1−(5−(6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−モルホリノフェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−モルホリノフェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−モルホリノフェニル)−3−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イルオキシ)フェニル)−3−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−モルホリノフェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)フェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−モルホリノフェニル)尿素、1−(5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−モルホリノフェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−モルホリノフェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−モルホリノフェニル)−3−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−5−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−モルホリノフェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−モルホリノフェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−モルホリノフェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−モルホリノフェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−モルホリノフェニル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−モルホリノフェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−モルホリノフェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−5−モルホリノフェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−メチル−5−モルホリノフェニル)尿素、1−(4−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−3−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−モルホリノフェニル)尿素、1−(3−クロロ−5−モルホリノフェニル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−メチル−5−モルホリノフェニル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−モルホリノ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−(ピペリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−モルホリノベンゾ[d]チアゾール−2−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−(ピロリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−(ピペリジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−モルホリノベンゾ[d]チアゾール−2−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−オキソ−6−(ピロリジン−1−イル)インドリン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−オキソインドリン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−オキソ−6−(ピペリジン−1−イル)インドリン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−モルホリノ−2−オキソインドリン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソインドリン−3−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−オキソ−6−(ピロリジン−1−イル)インドリン−3−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−オキソインドリン−3−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−オキソ−6−(ピペリジン−1−イル)インドリン−3−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−モルホリノ−2−オキソインドリン−3−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソインドリン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−6−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−6−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−6−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−モルホリノキノリン−6−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノリン−6−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(ピロリジン−1−イル)キノリン−6−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(4−メチル−1
H−イミダゾール−1−イル)キノリン−6−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(ピペリジン−1−イル)キノリン−6−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−モルホリノキノリン−6−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノリン−6−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)イソキサゾール−5−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(1−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(4−(2−(1−(シアノメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−(2−モルホリノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(4−(2−(1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)4H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2−フルオロフェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素、1−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(5−イソプロピルピリジン−3−イル)尿素、1−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)−3−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(3−フルオロ−4−(2−(1−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−(2−(1−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)−2,3−ジフルオロフェニル)尿素、1−(3−tert−ブチル−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(2,3−ジフルオロ−4−(2−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、1−(5−tert−ブチルピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素、及び1−(5−tert−ブチルピリジン−3−イル)−3−(2−フルオロ−4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−4−イルオキシ)フェニル)尿素。
セクション4.生物学データ
Ablキナーゼ(配列番号1)の活性を、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からADPの産生を行うことによって調べた(例えば、Schindlerら、Science(2000)289,1938−1942)。このアッセイにおいて、NADHの酸化(従って、A340nmでの減少)を分光光度的に継続して監視した。反応混合物(100μl)は、0.2%オクチル−グルコシド及び3.5%DMSOを含有する90mMトリス緩衝液(pH7.5)中に、Ablキナーゼ(1nM.Abl、deCode Genetics製)、ペプチド基質(EAIYAAPFAKKK、0.2mM)、MgCl2(10mM)、ピルビン酸キナーゼ(4単位)、乳酸デヒドロゲナーゼ(0.7単位)、ホスホエノールピルビン酸(1mM)、及びNADH(0.28mM)を含有していた。試験化合物を、Abl(配列番号1)及びその他の試薬と共に30℃で2時間インキュベートし、その後にATP(500μM)を加えて反応を開始させた。340nmでの吸収を、Polarstar Optimaプレートリーダ(BMG)を用いて30℃で2時間継続して監視した。反応速度を、1.0〜2.0時間の時間枠を使用して算出した。%阻害率を、反応速度を対照(すなわち、試験化合物なし)の反応速度と比較することによって得た。IC50値を、グラフパッド・プリズム(GraphPad Prism)ソフトウェアパッケージに実装されているようなソフトウェアルーチンを使用して一連の阻害剤濃度で調べた一連の%阻害率の値から算出した。
T315I Ablキナーゼ(配列番号2)の活性を、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からADPの産生を行うことによって調べた(例えば、Schindlerら、Science(2000)289,1938−1942)。このアッセイにおいて、NADHの酸化(従って、A340nmでの減少)を分光光度的に継続して監視した。反応混合物(100μl)は、0.2%オクチル−グルコシド及び1%DMSOを含有する90mMトリス緩衝液(pH7.5)中にAblキナーゼ(4.4nM. M315I Abl、deCode Genetics製)、ペプチド基質(EAIYAAPFAKKK、0.2mM)、MgCl2(10mM)、ピルビン酸キナーゼ(4単位)、乳酸デヒドロゲナーゼ(0.7単位)、ホスホエノールピルビン酸(1mM)及びNADH(0.28mM)を含有していた。試験化合物を、T315I Ablキナーゼ(配列番号2)及びその他の試薬と共に30℃で1時間インキュベートし、その後にATP(500μM)を加えて反応を開始させた。340nmでの吸収を、Polarstar Optimaプレートリーダ(BMG)を用いて30℃で2時間継続して監視した。反応速度を、1.0〜2.0時間の時間枠を使用して算出した。%阻害率を、反応速度を対照(すなわち、試験化合物なし)の反応速度と比較することによって得た。IC50値を、グラフパッド・プリズム・ソフトウェアパッケージに実装されているようなソフトウェアルーチンを使用して一連の阻害剤濃度で調べた一連の%阻害率の値から算出した。
c−Kitキナーゼ(配列番号9)の活性を、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からADPの産生を行うことによって調べた(例えば、Schindlerら、Science(2000)289,1938−1942)。このアッセイにおいて、NADHの酸化(従って、A340nmでの減少)を分光光度的に継続して監視した。反応混合物(100μl)は、0.2%オクチル−グルコシド及び1%DMSOを含有する90mMトリス緩衝液(pH7.5)中に、c−Kit(cKIT残基T544−V976、ProQinase製、5.4nM)、ポリE4Y(1mg/ml)、MgCl2(10mM)、ピルビン酸キナーゼ(4単位)、乳酸デヒドロゲナーゼ(0.7単位)、ホスホエノールピルビン酸(1mM)、及びNADH(0.28mM)を含有していた。試験化合物を、C−Met(配列番号9)及びその他の試薬と共に22℃で最大2分間インキュベートし、その後にATP(200μM)を加えて反応を開始させた。340nmでの吸収を、Polarstar Optimaプレートリーダ(BMG)を用いて30℃で0.5時間継続して監視した。反応速度を、0〜0.5時間の時間枠を使用して算出した。%阻害率を、反応速度を対照(すなわち、試験化合物なし)の反応速度と比較することによって得た。IC50値を、グラフパッド・プリズム・ソフトウェアパッケージに実装されているようなソフトウェアルーチンを使用して一連の阻害剤濃度で調べた一連の%阻害率の値から算出した。
C−Metキナーゼ(配列番号10)の活性を、ピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からADPの産生を行うことによって調べた(例えば、Schindlerら、Science(2000)289,1938−1942)。このアッセイにおいて、NADHの酸化(従って、A340nmで減少)を分光光度的に継続して監視した。反応混合物(100μl)は、0.25mM DTT、0.2%オクチル−グルコシド及び1%DMSOを含有する90mMトリス緩衝液(pH7.5)中に、c−Met(c−Met残基:956−1390、Invitrogen製、カタログ#PV3143、6nM)、ポリE4Y(1mg/ml)、MgCl2(10mM)、ピルビン酸キナーゼ(4単位)、乳酸デヒドロゲナーゼ(0.7単位)、ホスホエノールピルビン酸(1mM)、及びNADH(0.28mM)を含有していた。試験化合物を、C−Met(配列番号10)及びその他の試薬と共に22℃で0.5時間インキュベートし、その後にATP(100μM)を加えて反応を開始させた。340nmでの吸収を、Polarstar Optimaプレートリーダ(BMG)を用いて30℃で2時間継続して監視した。反応速度を、1.0〜2.0時間の時間枠を使用して算出した。%阻害率を、反応速度を対照(すなわち、試験化合物なし)の反応速度と比較することによって得た。IC50値を、グラフパッド・プリズム・ソフトウェアパッケージに実装されているようなソフトウェアルーチンを使用して一連の阻害剤濃度で調べた一連の%阻害率の値から算出した。
BaF3細胞(親又は、野生型p210 BCR−Abl及びT315I p210 BCR−Ablを移入した)は、Richard Van Etten教授(New England Medical Center、Boston、MA)から得た。手短に言えば、細胞を、10%キャラクタライズド・ウシ胎児血清(HyClone、Logan、UT)を補足したRPMI 1640中で、37℃、5%CO2、95%湿度で増殖させた。細胞を、80%飽和に達するまで拡大させ、その時点て継体培養するか又はアッセイ使用に収集した。
試験化合物の連続希釈物を、96ウェルの黒い透明底プレート(Corning、Corning、NY)に分注した。それぞれの細胞系について、完全増殖培地にウェル当たり3千個の細胞を加えた。プレートを、37℃、5%CO2、95%湿度で72時間インキュベートした。インキュベーション期間の終わりに、Cell Titer Blue(Promega、Madison、WI)を、それぞれのウェルに加え、37℃、5%CO2、95%湿度でさらに4.5時間インキュベーションを行った。次いで、プレートを、励起544nM及び発光612nMを使用してBMG Fluostar Optima(BMG、Durham、NC)で読み取った。データを、プリズムソフトウェア(Graphpad、San Diego、CA)を使用して解析してIC50を算出した。
Claims (20)
- 式Ia
それぞれのDは、個々に、得られる環がピラゾールであるようにC、CH、C−R20、N−Z3、及びNからなる群から選ばれ、
式中、Eは、フェニル、ピリジル、及びピリミジニルからなる群から選択され、
Eは、場合により1個又は2個のR16部分で置換されていてもよく、
式中、Aは、フェニル、ナフチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、G1、G2、及びG3からなる群から選択される環系であり、
G1は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選ばれるヘテロアリールであり、
G2は、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾロニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾロノピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロノピリジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロノピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾロノピリミジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロノピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロノピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロプリノニル、ピロロピリミジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、フタルイミジル、フタルイミジニル、ピラジニルピリジニル、ピリジノピリミジニル、ピリミジノピリミジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾジオキシル、ベンゾイソチアゾリン−1,1,3−トリオニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾオキサピニル、及びベンゾオキサアゼピニルからなる群から選ばれる縮合二環式ヘテロアリールであり、
G3は、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS−オキシド、チオモルホリニルS−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、及びホモトロパニルからなる群から選ばれるヘテロシクリルであり、
環Aは、場合により1個又は2個のR2部分で置換されていてもよく、
Xは、−O−、−S(CH2)n−、−N(R3)(CH2)n−、−(CH2)P−からなる群から選択され、この場合、Xの−(CH2)n−、−(CH2)P−の炭素原子は、オキソあるいは1個又はそれ以上のC1−C6アルキル部分でさらに置換されていてもよく、
A、G1、G2又はG3が、1個又はそれ以上の置換可能なsp2−混成炭素原子を有する場合には、それぞれのsp2混成炭素原子は、場合によりZ1置換基で置換されていてもよく、
A、G1、G2又はG3が、1個又はそれ以上の置換可能なsp3−混成炭素原子を有する場合には、それぞれのsp3混成炭素原子は、場合によりZ2置換基で置換されていてもよく、
A、G1、G2又はG3が、1個又はそれ以上の置換可能な窒素原子を有する場合には、それぞれの窒素原子は、場合によりZ4置換基で置換されていてもよく、
それぞれのZ1は、独立して及び個々に、C1−6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8シクロアルキル、ハロゲン、フルオロC1−C6アルキル(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、シアノ、C1−C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、−(CH2)nOH、オキソ、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル、(R4)2N(CH2)n−、(R3)2N(CH2)n−、(R4)2N(CH2)qN(R4)(CH2)n−、(R4)2N(CH2)qO(CH2)n−、(R3)2NC(O)−、(R4)2NC(O)−、(R4)2NC(O)C1−C6アルキル−、(R4)NC(O)R8、C1−C6アルコキシカルボニル−、−カルボキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル−、(R3)2NSO2−、−SOR3、(R4)2NSO2−、−N(R4)SO2R8、−O(CH2)qOC1−C6アルキル、−SO2R3、−SOR4、−C(O)R8、−C(O)R6、−C(=NOH)R6、−C(=NOR3)R6、−(CH2)nN(R4)C(O)R8、−N(R3)(CH2)qO−アルキル、−N(R3)(CH2)qN(R4)2、ニトロ、CH(OH)CH(OH)R4、−C(=NH)N(R4)2、−C(=NOR3)N(R4)2、−NHC(=NH)R8、R17置換G3、R17置換ピラゾリル及びR17置換イミダゾリルからなる群から選択され、
Z1がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、1個又はそれ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されていてもよく、
それぞれのZ2は、独立して及び個々に、アリール、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、分岐C3−C7アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、シアノ、(R3)2N−、(R4)2N−、(R4)2NC1−C6アルキル−、(R4)2NC2−C6アルキルN(R4)(CH2)n−、(R4)2NC2−C6アルキルO(CH2)n−、(R3)2NC(O)−、(R4)2NC(O)−、(R4)2NC(O)−C1−C6アルキル−、カルボキシル、−カルボキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニル−、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル−、(R3)2NSO2−、(R4)2NSO2−、−SO2R8、−(CH2)nN(R4)C(O)R8、−C(O)R8、=O、=NOH、及び=N(OR6)からなる群から選択され、
Z2がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、1個又はそれ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されていてもよく、
それぞれのZ3は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、C3−C8シクロアルキル、フルオロC1−C6アルキル(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、ヒドロキシC2−C6アルキル−、C1−C6アルコキシカルボニル−、−C(O)R8、R5C(O)(CH2)n−、(R4)2NC(O)−、(R4)2NC(O)C1−C6アルキル−、R8C(O)N(R4)(CH2)q−、(R3)2NSO2−、(R4)2NSO2−、−(CH2)qN(R3)2、及び−(CH2)qN(R4)2からなる群から選択され、
それぞれのZ4は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、ヒドロキシC2−C6アルキル−、C1−C6アルコキシC2−C6アルキル−、(R4)2N−C2−C6アルキル−、(R4)2N−C2−C6アルキルN(R4)−C2−C6アルキル−、(R4)2N−C2−C6アルキル−O−C2−C6アルキル−、(R4)2NC(O)C1−C6アルキル−、カルボキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシカルボニルC1−C6アルキル−、−C2−C6アルキルN(R4)C(O)R8、R8−C(=NR3)−、−SO2R8、及び−COR8からなる群から選択され、
Z4がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、このような部分は、1個又はそれ以上のC1−C6アルキルでさらに置換されていてもよく、
それぞれのR2は、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C8アルキル、R19置換C3−C8シクロアルキル−、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキルは、部分的に又は完全にフッ素化される)、ハロゲン、シアノ、C1−C6アルコキシ−、及びフルオロC1−C6アルコキシ−(この場合、アルキル基は、部分的に又は完全にフッ素化される)、ヒドロキシル置換C1−C6アルキル−、ヒドロキシル置換分岐C3−C8アルキル−、シアノ置換C1−C6アルキル−、シアノ置換分岐C3−C8アルキル−、(R3)2NC(O)C1−C6アルキル−、及び(R3)2NC(O)C3−C8分岐アルキル−からなる群から選択され、
式中、それぞれのR3は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、及びC3−C8シクロアルキルからなる群から選択され、
それぞれのR4は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル−、ジヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル−、分岐C3−C7アルキル、分岐ヒドロキシC1−C6アルキル−、分岐C1−C6アルコキシC1−C6アルキル−、分岐ジヒドロキシC1−C6アルキル−、−(CH2)PN(R7)2、−(CH2)PC(O)N(R7)2、−(CH2)nC(O)OR3、及びR19置換C3−C8シクロアルキル−からなる群から選択され、
それぞれのR5は、独立して及び個々に、
それぞれのR6は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、及びR19置換C3−C8シクロアルキルからなる群から選択され、
それぞれのR7は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、ヒドロキシC2−C6アルキル−、ジヒドロキシC2−C6アルキル−、C1−C6アルコキシC2−C6アルキル−、分岐C3−C7アルキル、分岐ヒドロキシC2−C6アルキル−、分岐C1−C6アルコキシC2−C6アルキル−、分岐ジヒドロキシC2−C6アルキル−、−(CH2)nC(O)OR3、R19置換C3−C8シクロアルキル−及び−(CH2)nR17からなる群から選択され、
それぞれのR8は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化される)、R19置換C3−C8シクロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ、−N(R3)2、及び−N(R4)2からなる群から選択され、
それぞれのR10は、独立して及び個々に、−CO2H、−CO2C1−C6アルキル、−C(O)N(R4)2、OH、C1−C6アルコキシ、及び−N(R4)2からなる群から選択され、
それぞれのR16は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、R19置換C3−C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、−N(R3)2、−N(R4)2、R3置換C2−C3アルキニル−及びニトロからなる群から選択され、
それぞれのR17は、独立して及び個々に、H、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、R19置換C3−C8シクロアルキル、ハロゲン、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、−N(R3)2、−N(R4)2、及びニトロらなる群から選択され、
それぞれのR19は、独立して及び個々に、H、OH及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、
それぞれのR20は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C7アルキル、R19置換C3−C8シクロアルキル−、ハロゲン、フルオロC1−C6アルキル−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルコキシ、フルオロC1−C6アルコキシ−(この場合、アルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されることができる)、−N(R3)2、−N(R4)2、−N(R3)C(O)R3、−C(O)N(R3)2及びニトロからなる群から選択され、並びに式中の2つのR4部分は、独立して及び個々に、C1−C6アルキル、分岐C3−C6アルキル、ヒドロキシアルキル−、及びアルコキシアルキルからなる群から選択され且つ同じ窒素異種原子に結合されて環化してC3−C7ヘテロシクリル環を形成していてもよく、
kは、0又は1であり、nは、0〜6であり、pは、1〜4であり、qは、2〜6であり、rは、0又は1であり、tは、1〜3であり、vは、1又は2であり、mは、0〜2である)
の化合物及びこのような化合物の立体異性体、位置異性体及び互変異性体。 - 哺乳動物に請求項1に記載の化合物を投与する工程からなる哺乳動物の疾患を治療する方法であって、疾患の病因又は進行がc−Ablキナーゼ、bcr−Ablキナーゼ、Flt−3キナーゼ、VEGFR−2キナーゼ変異体、c−Met、PDGFK−αキナーゼ、PDGFR−βキナーゼ、HER−1、HER−2、HER−3、HER−4、FGFR、c−Kit、これらの発癌遺伝子型、これらの異常融合タンパク質及びこれらのいずれかの多形体のキナーゼ活性によって少なくとも部分的に介在される哺乳動物の疾患を治療する方法。
- 前記キナーゼが、bcr−Abl融合タンパク質キナーゼp210、bcr−Abl融合タンパク質キナーゼp190、p210のAblキナーゼドメインにT315Iゲートキーパー変異体を有するbcr−Abl融合タンパク質キナーゼ、p190のAblキナーゼドメインにT315Iゲートキーパー変異体を有するbcr−Abl融合タンパク質キナーゼ、及び前記のキナーゼ類のいずれかのその他のbcr−Abl多形体からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記bcr−Abl融合タンパク質キナーゼp210が、配列番号3及び配列番号4を有し、前記bcr−Abl融合タンパク質キナーゼp190が、配列番号5を有し、前記のAblキナーゼドメインにT315I変異を有するbcr−Abl融合タンパク質キナーゼp210が、配列番号6及び配列番号7を有し、並びに前記のAblキナーゼドメインにT315I変異を有するbcr−Abl融合タンパク質キナーゼp190が、配列番号8を有する、請求項14に記載の方法。
- 前記キナーゼが、cKitタンパク質キナーゼ、PDGFR−αキナーゼ、並びにこれらのいずれかの融合タンパク質、変異体及び多形体からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記キナーゼが、c−Metタンパク質キナーゼ、並びにこれらのいずれかの融合タンパク質、変異体及び多形体からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を、製薬学的に許容し得る担体と共に含有し、場合により補助剤、賦形剤、希釈剤、及び安定剤を含む群から選択される添加剤を含有していてもよい医薬組成物。
- 癌、過剰増殖性疾患、代謝性疾患、神経変性疾患、又は血管新生に特徴がある疾患、例えば固体腫瘍、黒色腫、グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、子宮頸癌、原発性腫瘍部位の転移、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、白血病、乳頭状甲状腺癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、消化管間質腫瘍、結腸癌、失明に至る過剰増殖に特徴がある眼疾患、例えば網膜症、糖尿病性網膜症、加齢関連黄斑変性症及び好酸球増加症候群、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肥満細胞症、肥満細胞白血病、又はc−Kitキナーゼ、その発癌遺伝子型、その異常融合タンパク質及びその多形体によって引き起こされる疾患からなる群から選択される病気を患う個人を治療する方法であって、このような個人に請求項1に記載の化合物を投与する工程からなる前記病気を患う個人を治療する方法。
- 前記化合物が経口、非経口、吸入、吸入法、及び皮下からなる群から選択される方法で投与される、請求項19に記載の方法。
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