JP2015517563A - Kv3阻害剤としてのヒダントイン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Kv3電位開口型カリウムチャネルファミリーには4種のメンバー、Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3、及びKv3.4がある。これらのサブタイプのそれぞれの遺伝子は選択的スプライシングにより多数のアイソフォームを生み出すことがあり、C末端領域の異なるバージョンが生じる。現在までに13種のアイソフォームが哺乳動物において同定されているが、これらのバリアントにより発現される電流は類似であるように見える(Rudy及びMcBainの文献(2001, Trends in Neurosciences 24, 517-526))。Kv3チャネルは、形質膜の脱分極により-20mVより高い電圧に活性化される。さらに、該チャネルは、膜の再分極と同時に急速に不活性化する。これらの生物物理的性質により、ニューロン活動電位の脱分極相のピークに向かってチャネルが開口して再分極を開始することが確実になる。Kv3チャネルにより媒介される活動電位の迅速な停止は、ニューロンがより急速に回復して、閾値下膜電位に到達するのを可能にし、そこからさらなる活動電位を引き起こすことができる。結果として、特定のニューロンにおけるKv3チャネルの存在は、高周波数で発火するそれらの能力に貢献している(Rudy及びMcBainの文献(2001, Trends in Neurosci. 24, 517-526))。Kv3.1-3サブタイプは中枢神経系において優勢である一方で、Kv3.4チャネルは骨格筋及び交感神経細胞に主として見られる(Weiserらの文献(1994, J.Neurosci. 14, 949-972))。Kv3.1-3チャネルサブタイプは、介在ニューロンのサブクラスにより、皮質及び海馬脳領域において(例えば、Chowらの文献(1999, J.Neurosci. 19, 9332-9345); Martinaらの文献(1998, J.Neurosci. 18, 8111-8125);McDonald及びMascagniの文献(2006, Neurosci. 138, 537-547)、Changらの文献(2007, J. Comp. Neurol. 502, 953-972))、視床において(例えば、Kastenらの文献(2007, J.Physiol. 584, 565-582))、小脳において(Saccoらの文献(2006, Mol. Cell. Neurosci. 33, 170-179); Puenteらの文献(2010, Histochem. Cell Biol. 134, 403-409))、及び聴性脳幹核において(Liらの文献(2001, J. Comp. Neurol. 437, 196-218))差次的に発現されている。
特許出願WO2011/069951、WO2012/076877、及びWO2012/168710(出願番号PCT/GB2012/051278)は、Kv3.1及びKv3.2の調節物質である化合物を開示する。
-騒音曝露後の聴覚閾値の永続的な変化の発生を予防又は低減させること;及び/又は
-騒音曝露後の永続的な耳鳴りの発生を予防又は低減させること;及び/又は
-騒音曝露後の永続的に低下する中枢性聴覚処理の発生を予防又は低減させること。
Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基であり:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
R16は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、又はCNであり;
R17は、H、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;但し、R17がHである場合、R16はパラ位にはないことを条件とし;
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであり;
或いは、R4とR5は縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成してよく;
式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R2は縮合環原子に結合してよく;式中、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合してよい)。
さらに、急性騒音性難聴の予防のための医薬の製造に使用するための先に定義された式(I)の化合物も提供される。
本発明は、急性騒音性難聴の予防に使用するための、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物及び/若しくはその誘導体を提供する:
Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基であり:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
R16は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、又はCNであり;
R17は、H、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;但し、R17がHである場合、R16はパラ位にはないことを条件とし;
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであり;
或いは、R4とR5は縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成してよく;
式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R2は縮合環原子に結合してよく;式中、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合してよい)。
本発明は、急性騒音性難聴の予防のための医薬の製造に使用するための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物及び/若しくはその誘導体も提供する。
本発明の一実施態様において、R13は、H、F、又はメチルである。本発明の一実施態様において、R13はHである。本発明の別な実施態様において、R13は、C1-4アルキル、とりわけメチルである。本発明のさらなる実施態様において、R13はハロ、とりわけフルオロである。本発明の追加の実施態様において、R13は、トリフルオロメチルなどのハロC1-4アルキルである。当業者は、A環の大きさ、ヘテロ原子の存在、及び不飽和度によって、R13が存在しないことがあることを認識するだろう。したがって、本発明の別な実施態様において、R13は存在しない。
本発明の一実施態様において、R13及びR14は同じ環原子に結合している。本発明の代わりの実施態様において、R13及びR14は異なる環原子に結合している。
好適には、Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成する。本発明の一実施態様において、Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成する。本発明の別な実施態様において、Aは、少なくとも1つのO原子を有する6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成する。
好適には、Aは、シクロプロピル基と縮合したジヒドロフラン、イソキサゾール、ジヒドロピラン、1,3-ジオキソラン、1,3-オキサジン、又はジヒドロピランである。
Aが1つの酸素原子を含む5員複素環である場合、好適には、該酸素原子は、フェニル環に対してベンジル位に位置する。
Wが(Wb)基である場合、好適には、Aは、1つのヘテロ原子を含む5員複素環であって、該酸素原子がフェニル環に対してベンジル又はメタ位に位置する5員複素環である。
Wが(Wa)基である場合、好適には、Aは、1つの酸素原子を含む6員複素環であって、該酸素原子がフェニル環に対してパラ位に位置する6員複素環である。
Wが(Wb)基である場合、好適には、Aは、1つの酸素原子を含む6員複素環であって、該酸素原子がフェニル環に対してメタ位に位置する6員複素環を含む。
Wが(Wc)基である場合、本発明の一実施態様において、R16はC1-4アルコキシである。本発明の別な実施態様において、R16はメトキシである。本発明の一実施態様において、R16はC1-4アルキルである。本発明の別な実施態様において、R16はメチルである。本発明のさらなる実施態様において、R16はエチルである。本発明のなおさらなる実施態様において、R16はプロピルである。本発明のなおさらなる実施態様において、R16はブチルである。本発明の一実施態様において、R16はハロである。本発明の別な実施態様において、R16はクロロである。本発明のさらなる実施態様において、R16はフルオロである。本発明の一実施態様において、R16はハロ-C1-4アルコキシである。本発明の別な実施態様において、R16はトリフルオロメトキシである。本発明の一実施態様において、R16はハロ-C1-4アルキルである。本発明の別な実施態様において、R16はトリフルオロメチルである。本発明の一実施態様において、R16はシアノである。
本発明の一実施態様において、YはCR15である。本発明の別な実施態様において、YはNである。本発明のさらなる実施態様において、YはCR15であり、式中R15はHである。本発明のなおさらなる実施態様において、YはCR15であり、式中R15はC1-4アルキル、とりわけメチルである。
本発明の一実施態様において、XはCHであり、且つYはCR15であり、式中R15はHである。本発明の別な実施態様において、XはNであり、且つYはCR15であり、式中R15はHである。本発明のさらなる実施態様において、XはNであり、且つYはCR15であり、式中R15はメチルである。本発明のさらなる実施態様において、XはCHであり、且つYはCR15であり、式中R15はメチルである。本発明のなおさらなる実施態様において、XはNであり、且つYはNである。
(5R)-5-メチル-3-{4-[(3-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-(4-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{4-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5S)-3-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(4-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(4-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-[6-({3-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2,5-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2-エチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(6-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(6-{[2-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5S)-5-エチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-(4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{4-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{6-[(2-エチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{6-[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-(1-メチルエチル)-3-(4-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(2-{[3-(エチルオキシ)-4-メチルフェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-(1,1-ジメチルエチル)-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
7-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン;
6-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオン;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-{6-[(4-フルオロ-3-メチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{6-[(4-フルオロ-2-メチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-(1-メチルエチル)-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-(6-{[2-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-(2-{[2-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(2-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(2-{[3-(エチルオキシ)-4-メチルフェニル]オキシ}-5-ピリミジニル)-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-3-エチルベンゾニトリル;
2-クロロ-4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル;
5,5-ジメチル-3-[6-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-3-メチルベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-エチルベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリミジニル]オキシ}-2-エチルベンゾニトリル;
3-シクロプロピル-4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-3-(1,1-ジメチルエチル)ベンゾニトリル;
2-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-(エチルオキシ)ベンゾニトリル;
2-シクロプロピル-4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}ベンゾニトリル;
5,5-ジメチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリミジニル]オキシ}-3-(1,1-ジメチルエチル)ベンゾニトリル;
4-{[5-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)-2-ピリジニル]オキシ}-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-シクロプロピル-4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル;
2-シクロプロピル-4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-(1,1-ジメチルエチル)-4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリミジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
3-(1,1-ジメチルエチル)-4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-{[4-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]オキシ}-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4-{[4-(4,4-ジメチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル)フェニル]オキシ}-2-(エチルオキシ)ベンゾニトリル;
4-({4-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]フェニル}オキシ)-2-(エチルオキシ)ベンゾニトリル;
3-シクロプロピル-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
3-(1,1-ジメチルエチル)-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
4-({4-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]フェニル}オキシ)-2-(メチルオキシ)ベンゾニトリル;
2-[(シクロプロピルメチル)オキシ]-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
(5R)-5-エチル-3-[6-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
2-シクロプロピル-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル;
(5R)-5-エチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-3-メチルベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル;
3-エチル-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリミジニル}オキシ)ベンゾニトリル;
4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリミジニル}オキシ)-3-メチルベンゾニトリル;
3-(1,1-ジメチルエチル)-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリミジニル}オキシ)ベンゾニトリル、及び
4-({5-[(4R)-4-エチル-4-メチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル;
又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物及び/若しくはその誘導体。
(5R)-3-[4-(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イルオキシ)フェニル]-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-メチル-3-{4-[(3-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール-4-イル)オキシ]フェニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{4-[(3,6-ジメチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール-4-イル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-{4-[(3-メチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール-4-イル)オキシ]フェニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3-エチル-1,2-ベンゾイソオキサゾール-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[3-(1-メチルエチル)-1,2-ベンゾイソオキサゾール-4-イル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{4-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-エチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
7-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,7-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6,8-ジオン;
6-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-4,6-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5,7-ジオン;
3-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-(1,1-ジメチルエチル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-(6-{[(3S/R)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体混合物);
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3-メチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体1及び2);
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体混合物);
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体1及び2);
5,5-ジメチル-3-{6-[(3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-5-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ラセミ混合物);
5,5-ジメチル-3-{6-[(3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-5-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(エナンチオマー1及びエナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-{6-[(1a-メチル-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-7-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-{6-[(1a-メチル-1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-7-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(エナンチオマー1及びエナンチオマー2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(1H-スピロ[2-ベンゾピラン-4,1'-シクロプロパン]-5-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
3-{2-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-(1-メチルエチル)-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{6-[(2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-エチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(1H-スピロ[2-ベンゾピラン-4,1'-シクロプロパン]-5-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-[2-(2,3-ジヒドロスピロ[クロメン-4,1'-シクロプロパン]-5-イルオキシ)-5-ピリミジニル]-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-{6-[(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-5-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ラセミ混合物、エナンチオマー1、エナンチオマー2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{6-[(3-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-5-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体1、ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(1,1a,2,7b-テトラヒドロシクロプロパ[c]クロメン-7-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン(ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体1、ジアステレオ異性体2);
3-{6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン(ラセミ混合物、エナンチオマー1、エナンチオマー2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(4-メチルクロマン-5-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体混合物、ジアステレオ異性体1、ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-(3,3-ジメチルイソクロマン-5-イル)オキシピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{2-[(2,4,4-トリメチル-4H-3,1-ベンゾキサジン-5-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-(3,3-ジメチルイソクロマン-5-イル)オキシピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-(3,3-ジメチルイソクロマン-5-イル)オキシ-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[(2,4,4-トリメチル-3,1-ベンゾキサジン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-{6-[(3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物及び/若しくはその誘導体。
3-[2-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[2-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[2-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシ-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[6-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシ-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-5-メチル-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(5-メチル-6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
5,5-ジメチル-3-(5-メチル-6-{[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-(5-メチル-6-{[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-{4-[(3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]フェニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;及び
(5R)-3-[4-(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イルオキシ)フェニル]-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物及び/若しくはその誘導体。
本明細書での「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。ハロの特別な例は、フッ素及び塩素であり、特にフッ素である。
化合物が、C1-4アルキル基を含む場合、それが単独でも、より大きい基、例えばC1-4アルコキシの一部を形成していても、該アルキル基は、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でも、これらの組み合わせでもよい。C1-4アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、及びシクロブチルである。例示的なC1-4アルキル基の特別な群は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルである。C1-4アルコキシの例はメトキシである。
「少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環」という用語は、例えば、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、フラン、ピラン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジン、ジオキシン、モルホリン、又は1,3-ジオキサランを含む。
式(I)の化合物は、結晶性形態又は非晶性形態で調製でき、結晶性の場合、例えば、水和物として、任意に溶媒和されていてよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物(例えば、水和物)、並びに、可変量の溶媒(例えば、水)を含む化合物を含む。
本発明が、急性騒音性難聴の予防に使用するための、急性騒音性難聴を予防する方法において使用するための、及び急性騒音性難聴の予防のための医薬の製造に使用するための式(I)の化合物の医薬として許容し得る誘導体を含むことが理解されるだろう。
a)-PO(OH)O-・M+(式中、M+は医薬として許容し得る一価の対イオンである)、
b)-PO(O-)2・2M+、
c)-PO(O-)2・D2+(式中、D2+は医薬として許容し得る二価の対イオンである)、
d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+(式中、RXは水素又はC1-3アルキルである)、
e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+
g)-SO3 -・M+、
h)-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
i)-CO-CH2CH2-CO2・M+。
-Wが(Wc)基である式(I)の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、WO2011/069951に概説された一般的な方法により製造できる。
-Wが(Wb)基である式(I)の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、WO2012/076877に概説された一般的な方法により製造できる。
-Wが(Wa)基である式(I)の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、WO2012/168710(出願番号PCT/GB2012/051278)に概説された一般的な方法により製造できる。
1.聴覚閾値の変化、すなわち、他の音が全く存在しない状態で聞くことができる純音の最低の音レベルの上昇;
2.耳鳴り;及び
3.中枢性聴覚処理、例えば聴覚の時間的処理及び/又は音声理解の低下。
直腸投与用の組成物は、簡便には、ココアバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。
経皮投与に好適な組成物には、軟膏剤、ゲル剤、及びパッチ剤がある。
一実施態様において、該組成物は、錠剤、カプセル剤、又はアンプル剤などの投薬単位形態である。
「大きな」騒音又は爆風は、少なくとも90dB、例えば、少なくとも100dB、少なくとも110dB、少なくとも120dB、又は少なくとも130dBであり得る。しかし、騒音又は爆風の周波数及び持続期間も、急性騒音性難聴が起こると予測され得るかどうかを決めるだろうということが認識されるだろう。例えば、強度の低い騒音又は爆風でも、充分な持続期間があれば急性難聴を起こし得る。さらに、個人によって、騒音曝露に対する異なる感受性を有するだろう。
そのため、一実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、永続的な耳鳴りの発生を予防又は低減させるために、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への潜在的な曝露に先立って投与される。
一実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与は、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の後で開始される。
そのため、一実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、永続的な耳鳴りの発生を予防又は低減させるために、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風の後で最初に投与される。
さらなる治療剤又は複数の治療剤と組み合わせて使用するための式(I)の化合物も提供される。
化合物が他の治療剤と組み合わせて使用される場合、化合物は、任意の簡便な経路により、別々に、連続的に、又は同時に投与できる。
療法に使用するために、式(I)の化合物は、通常、医薬組成物として、例えば、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体並びに医薬として許容し得る担体を含む組成物として投与される。式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体を含むそのような組成物及びその投与の方法の例は、上記に記載されている。
(生物学的実施例1)
電位開口型カリウムチャネルサブタイプKv3.3/Kv3.2/3.1を化合物が調節する能力を、以下のアッセイを利用して決定できる。類似の方法を利用して、化合物が、他のチャネルサブタイプを調節する能力を調べることができる。
ヒトKv3.3チャネル(hKv3.3)に対する化合物の効果を評価するために、ヒトKv3.3チャンネルを発現している安定な細胞系を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞をpBacMire_KCNC-3ベクターにより形質移入して作成した。細胞は、10%ウシ胎児血清(Gibco)、1×非必須アミノ酸(Invitrogen社製)、及び400μg/mLのジェネティシン(G418)を補ったDMEM/F12(Gibco)に培養した。空気中5%のCO2を含む加湿環境中37℃で、細胞を増殖及び維持した。
実験の日に、細胞をインキュベーターから除き、培地を除いた。細胞を、カルシウム及びマグネシウムを含まない5mlのDulbeccoのPBS(DPBS)により洗浄して、3mlのVersene(Invitrogen社製、イタリア)の添加により脱着し、それに続いて37℃で5分間短時間のインキュベートをした。フラスコを軽くたたいて細胞を除去し、カルシウム及びマグネシウムを含む10mlのDPBSを加えて、細胞懸濁液を調製した。次いで、細胞懸濁液を15mlの遠心分離管に入れ、1200rpmで2分間遠心分離した。遠心分離の後、上清を除き、細胞のペレットを5mlのピペットを使用してカルシウム及びマグネシウムを含む4mlのDPBSに再懸濁させ、ペレットを粉砕した。次いで、細胞懸濁液体積を補正して、アッセイのためにmlあたりおよそ300万の細胞の細胞濃度を与えた。
細胞に加えた溶液は全て、事前に37℃に温めた。
実験は、室温で、PatchPlate(商標)PPCを用いたIonWorks Quattro(商標)平面アレイ電気生理学技術(Molecular Devices Corp.社製)を使用して実施した。刺激プロトコル及びデータ取得は、マイクロコンピューター(Dell Pentium 4)を使用して実施した。平面電極ホール抵抗(planar electrode hole resistances)(Rp)は、各ウェルの間に10mVの電圧ステップを印加して決定した。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加及びシール形成の後、-80mVから-70mVの電圧ステップを160ms印加することにより、シール試験を実施した。この後、アムホテリシン-B溶液を、電極の細胞内面に加えて、細胞内へのアクセスを得た。細胞を-70mVに維持した。50msの過分極(10mV)プレパルスを印加してリーク電流を誘発し、それに続いて試験パルスの前に保持電位での20msの期間をおくことにより、リーク減算を全ての実験において実施した。hKv3.2及びhKv3.1アッセイでは、-70mVの保持電位から、-15mVへの第1の試験パルスを100ms印加し、さらに-70mVでさらに100msの後、40mVへの第2のパルスを50ms印加した。次いで、細胞を-100mVでさらに100ms維持し、次いで、-100mVから40mVへの電圧ランプを200msにわたり印加した。hKv3.3アッセイでは、-70mVの保持電位から、0mVへの第1の試験パルスを500ms印加し、-70mVでさらに100msの後、40mVへの第2のパルスを200ms印加した。これらのより長い試験パルスを、hKv3.3チャネルの不活性化の試験に利用した。試験パルスプロコトルは、被験化合物の非存在下(先読み)及び存在下(後読み)で実施できる。先読みと後読みとは、化合物の添加とそれに続く3分のインキュベーションにより分けることができる。
細胞内液は下記を含んでいた(mM):グルコン酸カリウム100、KCl 54、MgCl2 3.2、HEPES 5、KOHによりpH 7.3に調整。アムホテリシン-B溶液を、50mg/mlのDMSO中のストック溶液として調製し、細胞内液で0.1mg/mlの最終使用濃度に希釈した。外液は、Dulbeccoのリン酸緩衝食塩水(DPBS)であり、下記を含んでいた(mM):CaCl2 0.90、KCl 2.67、KH2PO4 1.47、MgCl.6H2O 0.493、NaCl 136.9、Na3PO4 8.06、pHは7.4。
化合物の非存在下でのシール抵抗(>20MΩ)とピーク電流振幅(>500pA、40mVの電圧ステップで)の両方を使用して記録を分析及びフィルター処理し、不適切な細胞をさらなる分析から除いた。hKv3.2及びhKv3.1アッセイでは、-15mV電圧ステップで測定した薬物添加前と添加後の間の惹起された電流の一対比較を利用して、各化合物の正の調節効果を決定した。Kv3チャネルにより媒介される外向き電流を測定し、-15mV電圧パルスの最後の10msにわたる電流の平均強度から、-15mVステップの直前の10ms期間にわたる-70mVでの平均ベースライン電流を引いて決定した。次いで、被験化合物を加えた後のこれらのKv3チャネル電流を、化合物を加える前に記録した電流と比較した。データは、参考化合物(50マイクロMのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレア)の最大効果及びビヒクル対照(0.5%DMSO)の効果に対して標準化した。標準化したデータを、ActivityBase又はExcelソフトウェアを使って分析した。参考化合物により生み出される最大増加の50%電流を増やすのに要する化合物の濃度(EC50)は、ActivityBaseにおいて4パラメータロジスティック関数を利用して濃度-反応データのフィッティングにより決定した。hKv3.3アッセイでは、薬物添加前と添加後の間の惹起された電流の一対比較を、ピーク電流及び0mv試験パルスの期間(500ms)にわたる電流の減衰(不活性化)を考慮して0mVステップで測定した。
実施例の化合物の全てを、Kv3.1若しくはKv3.2又はKv3.1及びKv3.2(本明細書において以下「Kv3.1及び/又はKv3.2」と称す)の増強を測定する上記のhKv3.1及びhKv3.2アッセイで試験した。Kv3.1及び/又はKv3.2の正の調節物質は、上記のアッセイにおいて、50マイクロMのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアで見られる増加の平均で少なくとも20%の全細胞電流の増加を生み出す。このように、生物学的実施例1のリコンビナント細胞アッセイにおいて、全実施例化合物がKv3.1及び/又はKv3.2の正の調節物質として作用する。
5,5-ジメチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン(WO2011/069951の実施例57);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン(WO2011/069951の実施例64);
(5R)-5-エチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン(WO2011/069951の実施例79)。
(5R)-5-エチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン(WO2012/076877の実施例15);
5,5-ジメチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン(WO2012/076877の実施例16);
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(WO2012/076877の実施例58);
5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(WO2012/076877の実施例70)。
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1)(PCTGB2012/051278の実施例5);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2)(PCTGB2012/051278の実施例6);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(PCTGB2012/051278の実施例33);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1)(PCTGB2012/051278の実施例52);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2)(PCTGB2012/051278の実施例53);
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(PCTGB2012/051278の実施例58);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-5-メチル-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(PCTGB2012/051278の実施例64);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(PCTGB2012/051278の実施例72);
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1)(PCTGB2012/051278の実施例73);
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2)(PCTGB2012/051278の実施例74);
(5R)-5-エチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(PCTGB2012/051278の実施例75);
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1)(PCTGB2012/051278の実施例50);
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(PCTGB2012/051278の実施例51)。
Y=(Y0-Ymax)*exp(-K*X)+Ymax
式中、
Y0は、脱分極電圧パルスの開始時の電流値であり;
Ymaxはプラトー電流であり;
Kは速度定数であり、且つTauactは、活性化時定数であり、Kの逆数である。
(チンチラの急性騒音性難聴のモデルにおけるKv3チャネルの調節物質の効能の評価)
本明細書において「化合物X」と称される例示的なKv3調節物質、WO2011069951A1中に記載された実施例64((5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン)の聴器毒性保護性(otoprotective)効能(すなわち永続的な急性騒音性難聴の発生を予防又は低減させる能力)を、下記の通り、急性騒音性難聴のチンチラモデルを利用して検討した。
対象は、雄の3歳のチンチラ(Laniger)から構成され、群あたり10匹であった。騒音への曝露前に、チンチラを最低5日間試験施設に収容した。食餌及び水を適宜与えた。動物を、12/12明暗周期で21℃に維持した。
ビヒクル(20%のCaptisol(登録商標)、0.5%w/v HPMC K15M、及び0.5%w/v Tween 80(商標))を、使用前1週間以内にオートクレーブ処理した脱イオン水を使用して調製した。化合物Xのビヒクル中の10mg/mlの懸濁液を、投与前の24時間以内に調製した。化合物Xを腹腔内経路で60mg/kgで投与し、投薬を12時間あけた。騒音曝露前に5回注射し、騒音曝露後に5回注射した。騒音曝露の日には、騒音曝露開始1.5時間前及び騒音曝露プロトコルの完了1時間後に注射した。
騒音曝露前に、動物を15分間防音ブースに配置した。騒音曝露は、6時間の間4kHzを中心とする105dB SPLオクターブバンドノイズ(TDT GNS 40Xホワイトノイズ発生器)からなっていた。騒音は、減衰器(TDT PA3)、フィルター(Krohn-Hite 3384)、パワーアンプ(Sony 55ES)を経由して、Altec 209Eドライバーを利用する最大出力4kHzの特注の音響指数ホーンに伝わった。拡声器をケージの真上につり下げた。騒音曝露の間、動物は水を飲むことはできたが、食餌はとれなかった。
聴性脳幹反応(ABR)を、騒音曝露前及び騒音曝露の21日後に集めた。全ての動物には、ABR手順の間及び屠殺の前に、50mg/mLケタミン、5mg/mLキシラジン、及び1mg/kgアセプロマジンの0.3ml/kg筋肉内注射により麻酔をかけた。閾値は、ブラックマン包絡線(Blackman envelope)によりゲート制御され、2、4、6、及び8kHzの周波数に中心を持ち30/sで与えられる、1msのライズ/フォール及び0msのプラトーを有するトーンバーストに対する反応において測定した。2つの強度系列を、各動物に対して、10dBの減少分で100から0dBピークSPLで、アベレージあたり512スイープで得た。記録エポックは、刺激開始後15msであった。反応を、30〜3000Hz帯域でアナログ濾波した。閾値は、両強度系列において反復可能な、目視で検出可能な聴性脳幹反応を惹起できる最低強度であると定義される。
これらの方法のさらなる詳細は、Campbellらの文献((2011)Hearing Research 282, 138-144))にも見いだすことができる。
各動物の閾値変化を決定するために、騒音曝露後21日での4種の異なる音周波数でのABRの閾値を、騒音曝露の前のベースラインでの閾値と比較した。次いで、処置及び周波数を主要因として、2元ANOVAを利用してデータを分析した。
このアッセイにおいて、化合物Xは、騒音曝露後21日に観察されるABRの永続的な閾値変化を有意に低減させた(p<0.01)。特に、この保護の利益は、化合物Xの投与が停止された少し後に観察されており、利益が持続性であることを示している。これらの結果は、永続的な急性騒音性難聴の予防又は低減における、化合物X及び小分子Kv3チャネル調節物質一般の潜在的な効能を支持する。
研究により、中枢性聴覚処理の欠損、とりわけ聴覚の時間的処理の欠損が、音声理解の困難の一因であることが示されている。音声認識の困難に関連していることが示された聴覚の時間的処理の尺度はギャップ検出である(Mazelovaらの文献(Exp Gerontol. 2003 Jan-Feb;38(1-2):87-94.))。
介入が試験動物において聴覚の時間的処理を向上させる能力を、聴覚ギャップ検出手順を利用して調査できる。
聴力閾値は、騒音曝露前に、麻酔下で聴性脳幹反応(ABR)を利用して決定する。ABRは、防音室中で皮下針電極を利用して、純音バースト(持続時間5ms、周波数範囲2-40kHz)を刺激として使用して記録する。
慢性の自覚的な耳鳴りは、しばしば騒音外傷性難聴の後でヒトの患者に出現する。類似の現象が動物に起こると考えられている。動物が難聴の後に耳鳴りを経験するかどうかを確認する方法が開発されてきた(Turnerの文献(Prog Brain Res. 2007;166:147-562007))。代表的な手順を以下に概説する。
騒音曝露の後、動物を、Turnerらの文献(Behav Neurosci. 2006 Feb;120(1):188-95)により記載のものに類似の音響驚愕パラダイムのギャッププレパルス抑制を利用して耳鳴りの存在について評価できる。この試験において、ケージの天井に配置された拡声器により発せられる突然の大きな音(115-dB SPL、持続時間20ms)に反応する動物の驚愕の大きさを測定するモーションセンサーの上に動物を配置した。驚愕音に先立つ短い刺激性でない音又は「プレパルス」が驚愕の大きさを低減できることが知られており、プレパルス抑制として知られる現象である。プレパルスは、驚愕音の100ms前の一定の音における50msの無音ギャップに置き換えることができる。ギャップが動物に知覚されると、驚愕反応は抑制されるだろう。しかし、動物に耳鳴りがあると、耳鳴りの音がギャップを埋めることがあり、動物はギャップが無いかのように驚愕するだろう(低下した、又は存在しないギャッププレパルス抑制)。したがって、耳鳴りを低減させる薬物はギャッププレパルス抑制を回復させるだろう。
耳鳴りを低減させる介入は、耳鳴りの証拠を示す動物のギャッププレパルス抑制を回復させるだろう。
本明細書及び特許請求の範囲がその一部をなしている本出願は、後願に関する優先権の基礎として使用され得る。そのような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の任意の特徴又は特徴の組み合わせを対象とすることがある。それらは、製品、組成物、プロセス、又は使用クレームの形態をとることがあり、例として、非限定的に、下記の特許請求の範囲を含み得る。
Claims (42)
- 急性騒音性難聴の予防に使用するための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物及び/若しくはその誘導体:
Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基であり:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
R16は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、又はCNであり;
R17は、H、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;但し、R17がHである場合、R16はパラ位にはないことを条件とし;
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであり;
或いは、R4とR5は縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成してよく;
式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R2は縮合環原子に結合してよく;式中、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合してよい)。 - 式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物及び/若しくはその誘導体を対象に投与することによる、急性騒音性難聴の予防の方法:
Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基であり:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
R16は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、又はCNであり;
R17は、H、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;但し、R17がHである場合、R16はパラ位にはないことを条件とし;
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであり;
或いは、R4とR5は縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成してよく;
式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R2は縮合環原子に結合してよく;式中、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合してよい)。 - 急性騒音性難聴の予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物及び/若しくはその誘導体の使用:
Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基であり:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
R16は、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルキル、ハロ-C1-4アルコキシ、又はCNであり;
R17は、H、ハロ、シアノ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシであり;但し、R17がHである場合、R16はパラ位にはないことを条件とし;
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであり;
或いは、R4とR5は縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成してよく;
式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R2は縮合環原子に結合してよく;式中、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合してよい)。 - 前記急性騒音性難聴の予防が、騒音曝露後の聴覚閾値の永続的な変化の発生を予防又は低減させることである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- 前記急性騒音性難聴の予防が、騒音曝露後の永続的な耳鳴りの発生を予防又は低減させることである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- 前記急性騒音性難聴の予防が、騒音曝露後の永続的に低下する中枢性聴覚処理(例えば、聴覚の時間的処理及び/又は音声理解)の発生を予防又は低減させることである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- 式(I)の化合物の投与が、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の前に開始される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- 式(I)の化合物が、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の最大1週間前、6日、5日、4日、3日、2日、24時間、12時間、6時間、5時間、4時間、3時間、2時間、1時間、30分、又は最大15分など、最大2週間前に投与される、請求項7記載の化合物、方法、又は使用。
- 式(I)の化合物の投与が、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の間に開始される、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- 式(I)の化合物の投与が、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の後に開始される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- 式(I)の化合物の投与が、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の最大1週間後、6日、5日、4日、3日、2日、24時間、12時間、6時間、5時間、4時間、3時間、2時間、1時間、30分、又は最大15分後など、事象の最大2週間後に開始される、請求項10記載の化合物、方法、又は使用。
- 式(I)の化合物の投与が、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の最大2日後に開始される、請求項11記載の化合物、方法、又は使用。
- 式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与が、少なくとも2週間、1か月、2か月、6か月、1年、又は無期限など、少なくとも1週間の期間継続するだろう、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- 式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与が、最大7日間、1〜2週間、2〜4週間、又は1〜2か月である、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- 式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与が、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への曝露の後最大1か月、最大3週間、最大2週間、最大1週間、最大5日間、最大3日間、最大2日間、又は最大1日など、最大2か月継続する、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- 式(I)の化合物が、急性騒音性難聴の治療又は予防のための別な治療剤と組み合わせて投与される、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- 前記治療剤がステロイド性抗炎症剤である、請求項16記載の化合物、方法、又は使用。
- 前記ステロイド性抗炎症剤がデキサメタゾンである、請求項17記載の化合物、方法、又は使用。
- Wが(Wa)基である、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- Wが(Wb)基である、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- R1がH又はメチルである、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- R2が、メチル、エチル、tert-ブチル、シクロプロピル、又はC3-5スピロカルボシクリルである、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- R3が、H、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルである、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- R3が存在しない、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- R13がHであるか、又は存在しない、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- R14がHであるか、又は存在しない、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- Wが(Wc)基である、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- R16が、ハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロ-C1-4アルコキシ、又はシアノであり、R17が、H、ハロ、C1-4アルキル、及びC1-4アルコキシであり;但し、R17がHである場合、R16がパラ位にはないことを条件とする、請求項28記載の化合物、方法、又は使用。
- R16が、ハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシである、請求項28又は請求項29記載の化合物、方法、又は使用。
- R16が、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又はハロ-C1-4アルコキシであり;R17が、H、シアノ、又はアルキルである、請求項28記載の化合物、方法、又は使用。
- R16が、プロピル、ブチル、メトキシ、プロポキシ、又はトリフルオロメトキシであり;R17が、H、シアノ、又はメチルである、請求項28記載の化合物、方法、又は使用。
- R16とR17の一方がパラ位にあり、R16とR17の残りの一方がメタ位にある、請求項28〜32のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- R16とR17の一方がメタ位にあり、R16とR17の残りの一方がオルト位にある、請求項28〜32のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- YがNである、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- YがCR15であり、R15がHである、請求項1〜34のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- R4がメチル又はエチルである、請求項1〜36のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- R5がメチル又はHである、請求項1〜37のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
- 式(I)の化合物が、下記からなる群から選択される、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用:
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-5-メチル-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);及び
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(PCTGB2012/051278の実施例51)。 - 式(I)の化合物がプロドラッグであり、以下に示されるとおり、ヒダントインの二級窒素で官能化されている、請求項1〜40のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用:
a)-PO(OH)O-・M+(式中、M+は医薬として許容し得る一価の対イオンである)、
b)-PO(O-)2・2M+、
c)-PO(O-)2・D2+(式中、D2+は医薬として許容し得る二価の対イオンである)、
d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+(式中、RXは水素又はC1-3アルキルである)、
e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+
g)-SO3 -・M+、
h)-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
i)-CO-CH2CH2-CO2・M+)。 - 前記急性騒音性難聴の予防が耳鳴りの予防である、請求項1〜41のいずれか一項記載の化合物、方法、又は使用。
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