JP5985651B2 - Ｋｖ３阻害剤として有用なヒダントイン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、新規化合物、それらを含む医薬組成物、及び療法における、特に難聴及び耳鳴りを含む聴覚障害、並びに統合失調症、双極性障害、てんかん、及び睡眠障害の予防又は治療におけるそれらの使用に関する。
（発明の背景）
Kv3電位開口型カリウムチャネルファミリーには4種のメンバー、Kv3.1、Kv3.2、KV3.3、及びKv3.4がある。これらのサブタイプのそれぞれの遺伝子は選択的スプライシングにより多数のアイソフォームを生み出すことがあり、C末端領域の異なるバージョンが生じる。現在までに13種のアイソフォームが哺乳動物において同定されているが、これらのバリアントにより発現される電流は類似であるように見える(Rudy及びMcBainの文献、2001, Trends in Neurosciences 24, 517-526)。Kv3チャネルは、形質膜の脱分極により-20mVより高い電圧に活性化される。さらに、該チャネルは、膜の再分極と同時に急速に不活性化する。これらの生物物理的性質により、ニューロン活動電位の脱分極相のピークに向かってチャネルが開口して再分極を開始することが確実になる。Kv3チャネルにより媒介される活動電位の迅速な停止は、ニューロンがより急速に回復して、閾値下膜電位に到達するのを可能にし、そこからさらなる活動電位を引き起こすことができる。結果として、特定のニューロンにおけるKv3チャネルの存在は、高周波数で発火するそれらの能力に貢献している(Rudy及びMcBainの文献、2001, Trends in Neurosci. 24, 517-526)。Kv3.1-3サブタイプは中枢神経系において優勢である一方で、Kv3.4チャネルは骨格筋及び交感神経細胞に主として見られる(Weiserらの文献、1994, J.Neurosci. 14, 949-972)。Kv3.1-3チャネルサブタイプは、介在ニューロンのサブクラスにより、皮質及び海馬脳領域において(例えば、Chowらの文献、1999, J.Neurosci. 19, 9332-9345; Martinaらの文献、1998, J.Neurosci. 18, 8111-8125;McDonald及びMascagniの文献、2006, Neurosci. 138, 537-547, Changらの文献、2007, J. Comp. Neurol. 502, 953-972)、視床において(例えば、Kastenらの文献、2007, J.Physiol. 584, 565-582)、小脳において(例えば、Saccoらの文献、2006, Mol. Cell. Neurosci. 33, 170-179)、及び聴性脳幹核において(Liらの文献、2001, J. Comp. Neurol. 437, 196-218）差次的に発現されている。
1種以上のKv3サブタイプが欠失されたマウスのキャラクタリゼーションは、Kv3.1の欠損が、自発運動量の増大、脳波活動の変化、及び睡眠パターンの断片化を起こすことを示す(Johoらの文献、1999, J.Neurophysiol. 82, 1855-1864)。Kv3.2の欠失は、発作閾値の低下及び皮質脳波活動の変化につがなる(Lauらの文献、2000, J.Neurosci. 20, 9071-9085)。Kv3.3の欠失は、軽度の運動失調及び運動障害に関連する(McMahonらの文献、2004, Eur. J.Neurosci. 19, 3317-3327)。さらに、ヒトのKv3.3チャネルの機能低下型変異（reduction of function mutations）は、脊髄小脳性運動失調症13型と関連付けられてきた(Watersらの文献、2006, Nat. Genet. 38, 447-451)。Kv3.1及びKv3.3の二重の欠失は、自発性発作、運動失調、及びエタノールの作用への感度増大により特徴付けられる重症の表現型を生み出す(Espinosaらの文献、2001, J.Neurosci. 21, 6657-6665; Espinosaらの文献、2008, J.Neurosci. 28, 5570-5581)。
Kv3チャネルの公知の薬理作用は限定されている。テトラエチルアンモニウムは、低いミリモル濃度で該チャネルを阻害することが示されており(Rudy及びMcBainの文献、2001, Trends in Neurosci. 24, 517-526)、イソギンチャク、アネモニア・スルカータ(Anemonia sulcata）(Diochotらの文献、1998, J. Biol. Chem. 273, 6744-6749)由来の降圧物質(blood-depressing substance）(BDS)毒は、高い親和力でKv3チャネルを選択的に阻害することが示されている(Yeungらの文献、2005, J.Neurosci. 25, 8735-8745)。Kv3チャネルに直接作用する化合物に加え、プロテインキナーゼA(PKA)及びプロテインキナーゼC(PKC)を活性化する受容体のアゴニストが、特定の脳の領域でKv3-媒介性電流を調節し、ニューロンが高周波数で発火する能力の低下につながることが示された(Atzoriらの文献、2000, Nat. Neurosci. 3, 791-798; Songらの文献、2005, Nat Neurosci. 8, 1335-1342)。これらの研究は、PKA及びPKCが、ニューロン特異的な方法でKv3チャネルを特異的にリン酸化でき、Kv3-媒介性電流の減少を起こすことを示唆している。
双極性障害、統合失調症、不安、及びてんかんは、抑制性介在ニューロンの機能低下及びγ-アミノ酪酸(GABA)伝達に関連する中枢神経系の重篤な疾患である(Reynoldsらの文献、2004, Neurotox. Res. 6, 57-61; Benesらの文献、2008, PNAS, 105, 20935-20940; Brambillaらの文献、2003, Mol. Psychiatry. 8, 721-37, 715; Aroniadou-Anderjaskaらの文献、2007, Amino Acids 32, 305-315; Ben-Ariの文献、2006, Crit. Rev. Neurobiol. 18, 135-144)。皮質及び海馬においてKv3チャネルを発現するパルブアルブミン陽性バスケット細胞は、局部回路内でフィードバック阻害を発生させるのに主要な役割を果たしている(Markramらの文献、2004, Nat.Rev.Neurosci. 5, 793-807)。これらの回路におけるグルタミン酸作動性錐体ニューロンに対する抑制性入力に優る興奮性シナプス入力の相対的な優勢を仮定すると、抑制性入力を供給する介在ニューロンの高速発火は、バランスのとれた抑制を確実にするのに必須である。さらに、抑制性入力の正確なタイミングは、例えば、認知機能に関連づけられたガンマ周波数電場電位振動の発生において、ネットワーク同期を維持するのに必要である(Fisahnらの文献、2005, J.Physiol 562, 65-72; Engelらの文献、2001, Nat.Rev.Neurosci. 2, 704-716)。特に、ガンマ振動の低下が統合失調症の患者に観察された(Spencerらの文献、2004, PNAS 101, 17288-17293)。その結果、Kv3チャネルの正の調節物質が、脳内の特定の群の高速発火ニューロンの発火能力を高めると期待されるかもしれない。これらの効果は、これらのニューロン群の異常な活性に関連する疾患に有益となり得る。
さらに、Kv3.2チャネルは、中枢神経系の主な概日ペースメーカーである視交差上核(SCN)のニューロンにより発現されることが示された(Schulz及びSteimerの文献、2009, CNS Drugs 23 Suppl 2, 3-13)。
難聴は、欧州及び米国の人口のおよそ16%を冒す疾病であり(Goldman及びHolmeの文献、2010, Drug Discovery Today 15, 253-255)、有病数は世界中で2億5000万人であると推定されている(B.Shieldの文献、2006, Evaluation of the social and economic costs of hearing impairment. A report for Hear-It AISBL: www.hear-it.org/multimedia/Hear_It_Report_October_2006.pdf)。平均余命が伸び続けるにつれ、聴覚障害を患う人の数も増え続けるだろう。さらに、若い世代が年をとるにつれ、現代のライフスタイルはこの苦しみを悪化させると考えられる。耳鳴りを含む聴覚の状態は、生活の質に重大な影響を持ち、社会的な孤立、うつ病、仕事及び関係の困難、自尊心低下、及び偏見を起こす。Kv3ファミリーの電位開口型イオンチャネルは、聴性脳幹核において高レベルで発現されており(Liらの文献、2001, J. Comp. Neurol. 437, 196-218)、渦巻き管から高次の脳の領域に聴覚情報を伝達するニューロンの高速発火を可能にする。中枢聴覚ニューロン(central auditory neurons）中のKv3.1チャネル発現の喪失が、聴覚障害マウスに観察され(von Hehnらの文献、2004, J. Neurosci. 24, 1936-1940)、さらに、Kv3.1発現の低下は老齢マウスの難聴に関連することがあり(Jungらの文献、2005 Neurol. Res. 27, 436-440)、Kv3チャネル機能の喪失も、音響外傷性難聴の後に起こり得る(Pilatiらの文献、Hear Res. 2012 Jan 283(1-2):98-106)。さらに、聴性脳幹ネットワークの病理的可塑性(pathological plasticity)が、異なる種類の難聴を患っている多くの人々が経験する症状の一因であるかもしれない。最近の研究は、Kv3.1チャネルの機能及び発現の調整が、聴覚ニューロン興奮性の制御に主な役割を果たしていることを示し(Kaczmarekらの文献、2005, Hearing Res. 206, 133-145)、この機序が耳鳴りを起こす可塑的変化のいくつかを説明できるかもしれないことを示唆している。これらのデータは、聴覚脳幹核中のKv3チャネルの正の調節が、難聴を患っている患者に治療上の利益を持つかもしれないという仮定を支持する。最後に、脆弱X症候群及び自閉症は、聴覚刺激を含む感覚入力に対する過敏性に関連することが多い。最近の調査結果は、FMR-I遺伝子は、その変異又は欠損が脆弱X症候群を起こすが、それによりコードされるタンパク質が聴性脳幹核のKv3.1チャネルの発現を直接調節し得ることを示唆し(Strumbosらの文献、2010, J.Neuroscience, 印刷中)、Kv3.1チャネルの誤制御が脆弱X症候群又は自閉症を患う患者の聴覚過敏を起こし得ることを示唆している。したがって、本出願人らは、聴性脳幹核のKv3チャネルの小分子調節物質があれば、耳鳴り並びに脆弱X症候群及び自閉症に関連する聴覚過敏を含む聴覚の疾患の治療において利益を持つであろうことを提案する。
脊髄小脳性運動失調症13型 (SCA13)は、KV3.3チャネルをコードするKCNC3遺伝子の変異により起こるヒトの常染色体優性疾患である。これらの変異は、該チャネルの機能の低下を起こすことが示されている(Watersらの文献、2006, Nat. Genet. 38, 447-451; Minassianらの文献、2012, J Physiol. 590.7, 1599-1614)。小脳を含む脳内の多くの領域におけるKv3.1とKv3.3の同時発現は、いくらかの冗長性又は一方のサブタイプが他方の欠如を補う能力を示し、実際に、Kv3.1/Kv3.3 ダブルノックアウトマウスの表現型は、2つのシングルノックアウトのどちらよりも著しく重症である (例えば、 Espinosaらの文献、2008, J.Neurosci. 28, 5570-5581)。さらに、Kv3.1タンパク質とKv3.3タンパク質が会合して、いくつかのニューロンでヘテロメリックチャネル(heteromeric channels)を形成することが可能である。Kv3.1がKv3.3の機能喪失を補う能力は、後者における特定の変異が、出生時ではなく後の成人期での脊髄小脳性運動失調症の発症のみに関連する理由を説明し得る(Minassianらの文献、2012, J Physiol. 590.7, 1599-1614)。したがって、Kv3.3又はKv3.1のいずれかの小分子調節物質は、脊髄小脳性運動失調症、特にSCA13の治療において有益であろう。
特許出願WO2011/069951及びWO2012/076877は、Kv3.1及びKv3.2の調節物質である化合物を開示している。さらに、そのような化合物の価値は、発作、多動性、睡眠障害、精神病、認知障害、双極性障害、及び聴覚障害の動物モデルにおいて示されている。
Kv3.1及びKv3.2の代替調節物質、特に、インビボの治療効果に要求される投与量を低減する増大したインビボの効力、特定のチャネル選択性プロファイル又は望ましい薬物動態パラメーターを示し得るKv3.1及びKv3.2の調節物質を特定する必要性が存在する。特定の治療適応症のためには、Kv3チャネルに対して異なる調節効果を持つ化合物、例えば、チャネルゲーティング又はチャネル不活性化の速度を変え、インビボでチャネルの負の調節物質としてふるまえる化合物を特定する必要もある。
本発明は、式(I)の化合物を提供する:
Figure 0005985651
 （式中、
Wは、CRaRb又はOであり;
WがCRaRbである場合、ZはCH2であり;
WがOである場合、ZはCF2であり;
Ra及びRbはCH3であるか、又は共にC3スピロシクロアルキルを形成し;
式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbがCH3である場合:
環Aは:
Figure 0005985651
 であり;
環Bは:
Figure 0005985651
 であり；
又は
環Aは:
Figure 0005985651
 であり；
環Bは:
Figure 0005985651
 であり；
式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbが共にC3スピロシクロアルキルを形成する場合:
環Aは:
Figure 0005985651
 であり;
環Bは:
Figure 0005985651
 であり;且つ
式中、WがOであり、ZがCF2である場合:
環Aは:
Figure 0005985651
 であり;
環Bは:
Figure 0005985651
 である）。
式(I)の化合物は、その医薬として許容し得る塩及び/又は溶媒和物の形態で与えることができる。本発明の一実施態様において、式(I)の化合物は、医薬として許容し得る塩の形態で与えられる。
式(I)の化合物は、特に、難聴及び耳鳴りを含む聴覚障害、並びに統合失調症、双極性障害、てんかん、及び睡眠障害の予防又は治療のための医薬として使用できる。式(I)の化合物は、認知障害又は運動失調の予防又は治療のための医薬として使用できる。
さらに、対象に式(I)の化合物を投与することによる、難聴及び耳鳴りを含む聴覚障害、並びに統合失調症、双極性障害、てんかん、及び睡眠障害の予防又は治療の方法が提供される。式（I)の化合物を対象に投与することによる、認知障害又は運動失調の予防又は治療の方法も提供される。
式(I)の化合物は、難聴及び耳鳴りを含む聴覚障害、並びに統合失調症、双極性障害、てんかん、及び睡眠障害の予防又は治療のための医薬の製造に使用できる。式（I)の化合物は、認知障害又は運動失調の予防又は治療のための医薬の製造に使用することもできる。
式（I)の化合物及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物を提供する:
Figure 0005985651
 （式中、
Wは、CRaRb又はOであり;
WがCRaRbである場合、ZはCH2であり;
WがOである場合、ZはCF2であり;
Ra及びRbはCH3であるか、又は共にC3スピロシクロアルキルを形成し;
式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbがCH3である場合:
環Aは:
Figure 0005985651
 であり;
環Bは:
Figure 0005985651
 であり;
又は
環Aは:
Figure 0005985651
 であり;
環Bは:
Figure 0005985651
 であり;
式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbが共にC3スピロシクロアルキルを形成する場合:
環Aは:
Figure 0005985651
 であり;
環Bは:
Figure 0005985651
 であり;且つ
式中、WがOであり、ZがCF2である場合:
環Aは:
Figure 0005985651
 であり;
環Bは:
Figure 0005985651
 である）。
式(I)の化合物は、任意に、医薬として許容し得る塩及び/又は溶媒和物の形態で提供できる。本発明の一実施態様において、式(I)の化合物は、医薬として許容し得る塩の形態で提供される。本発明の第2の実施態様において、式(I)の化合物は、医薬として許容し得る溶媒和物の形態で提供される。本発明の第3の実施態様において、式(I)の化合物は、塩又は溶媒和物の形態ではない。
本発明の他の実施態様において、化合物は下記からなる群又はその医薬として許容し得る塩から選択される:
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-3-{2-[(2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン。
疑義を避けるため、本発明の化合物のいずれか1個の特徴の実施態様は、本発明の化合物の他の特徴の任意の実施態様と組み合わされて、さらなる実施態様を作り得る。
医薬で使用するために、式(I)の化合物の塩は、医薬として許容し得るものでなくてはならないことが認識されるだろう。好適な医薬として許容し得る塩は当業者には明らかだろう。医薬として許容し得る塩には、Berge, Bighley及びMonkhouseの文献、J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19により記載されるものがある。そのような医薬として許容し得る塩には、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などと形成される酸付加塩、及び有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩がある。他の塩、例えば、シュウ酸塩又はギ酸塩も、例えば、式(I)の化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲に含まれる。
式(I)の化合物のいくつかは、1当量以上の酸と酸付加塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に、可能性のある化学量論的形態及び非化学量論的形態の全てを含む。
式(I)の化合物は、結晶性形態又は非晶性形態で調製でき、結晶性の場合、例えば、水和物として、任意に溶媒和されていてよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物(例えば、水和物)、並びに、可変量の溶媒（例えば、水）を含む化合物を含む。
本発明が式(I)の化合物の医薬として許容し得る誘導体を含み、これらが本発明の範囲に含まれることが理解されるだろう。
本明細書では、「医薬として許容し得る誘導体」は、受容者に投与されると式(I)の化合物又はその活性代謝物若しくは残基を（直接的又は間接的に）提供できる式(I)の化合物の任意の医薬として許容し得るエステル又はそのようなエステルの塩を含む。
好適には、医薬として許容し得るプロドラッグは、下記に示されるとおり、ヒダントインの二級窒素を、例えば「L」基で官能化することにより形成される(式中、Rは、ジメチル、メチル、及びエチル、又はエチルである-式(I)参照)。
Figure 0005985651
本発明の一実施態様において、式（I)の化合物は、L基によるヒダントインの二級窒素により官能化されるが、Lは下記から選択される:
a)-PO(OH)O-・M+（式中、M+は医薬として許容し得る一価対イオンである）、
b)-PO(O-)2・2M+、
c)-PO(O-)2・D2+（式中、D2+は医薬として許容し得る二価対イオンである）、
d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+（式中、RXは水素又はC1-3アルキルである）、
e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+、
g)-SO3 -・M+、
h)-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
i)-CO-CH2CH2-CO2・M+。
本発明が、式(I)の異性体及びそれらの医薬として許容し得る誘導体の全てを、それらの幾何異性、互変異性、及び光学異性形態、及びその混合物（例えば、ラセミ混合物）の全てを含めて包含することが理解されよう。追加のキラル中心が式(I)の化合物に存在する場合、本発明は、その範囲内に、可能性のある全てのジアステレオ異性体を、その混合物も含めて含む。異なる異性体形態は、従来の方法により互いに区別して分離又は分割でき、或いは、ある異性体を、従来の合成方法により、又は立体特異的合成若しくは不斉合成により得ることができる。
主題発明は、1つ以上の原子が、天然に最も普通に存在する原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されている事実以外、式(I)に詳述されたものと同一である同位体標識された化合物も含む。当業者は、多くの状況で、天然にあまり見られない原子質量又は質量数を有する原子の比率が増加させられ得る（「同位体濃縮」と称される）ことを認識するだろう。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、3H、11C、14C、18F、123I、又は125Iなど、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体がある。他の興味ある同位体は13Cである。他の興味ある同位体は2H（重水素）である。
上述の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物及び前記化合物の医薬として許容し得る塩は、本発明の範囲内である。同位体標識された本発明の化合物、例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識、すなわち3H、及び炭素-14、すなわち14C同位体は、その製造の容易さ及び検出性のために特に好ましい。11C及び18F同位体は、PET(陽電子放出断層撮影)に特に有用である。
式(I)の化合物は医薬組成物において使用されることを意図されているので、それらがそれぞれ実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度60%、より好適には少なくとも純度75%、好ましくは少なくとも純度85%、特に少なくとも純度98%で（%は、重量対重量の基準である）提供されることが好ましいことは容易に理解されるだろう。化合物の純粋でない調合物は、医薬組成物に使用される、より純度の高い形態を製造するのに使用できる。
一般に、式(I)の化合物は、この分野の当業者に公知である有機合成技術に従って、並びに以下に述べる代表的な方法、実施例及びその改変におけるものにより製造できる。
式(I)の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、WO2012/076877に概説される一般的方法により製造できる。
本発明は、療法に使用するための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を提供する。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、Kv3.1若しくはKv3.2又はKv3.1及びKv3.2チャネルの調節物質が要求される疾病又は疾患の治療又は予防に有益であり得る。本明細書では、Kv3.1若しくはKv3.2又はKv3.1及びKv3.2の調節物質は、これらのチャネルの性質を正又は負のいずれかに変える化合物である。
本発明の化合物を生物学的実施例1のアッセイで試験し、その調節性を決定できる。
特定の障害において、Kv3.1チャネルとKv3.2チャネルの間の特定の選択性プロファイルを示すKv3.1又はKv3.2の調節物質を利用することが有益になり得る。例えば、化合物は、例えば、Kv3.2チャネルに対するより少なくとも2倍、5倍、又は10倍の活性をKv3.1チャネルに対して示し、Kv3.2チャネル調節に対してKv3.1チャネルの調節に選択的になり得る。或いは、化合物は、例えば、Kv3.1チャネルに対するより少なくとも2倍、5倍、又は10倍の活性をKv3.2チャネルに対して示し、Kv3.1チャネル調節に対してKv3.2チャネルの調節に選択的になり得る。他の場合では、化合物は、Kv3.1チャネルとKv3.2チャネルの調節の間で同等な活性を示すことがあり、例えば、各チャネルに対する活性は、他のチャネルに対するものの1.5倍未満又は1.2倍未満など2倍未満である。化合物の活性は、好適にはEC50値により示されるその効力により定量化される。
Kv3.1及び/又はKv3.2チャネルの調節により媒介され得る疾病又は病態は、下記のリストから選択され得る。下記に列記される疾病の後のかっこ内の番号は、アメリカ精神医学会により出版された「精神失調の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」、第4版(DSM-IV)及び/又は国際疾病分類、第10版(ICD-10)の分類コードを意味する。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合型エピソード、及び軽躁病エピソードを含むうつ病及び気分障害;大うつ病性障害、気分変調性障害(300.4)、特定不能のうつ病性障害(311)を含むうつ病性障害;双極I型障害、双極II型障害(軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)、及び特定不能の双極性障害(296.80)を含む双極性障害;うつ病性の特徴を伴うサブタイプ、大うつ病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病性の特徴を伴うサブタイプ、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による気分障害(293.83)、物質誘発性気分障害(うつ病性の特徴を伴うサブタイプ、躁病性の特徴を伴うサブタイプ、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む)、及び特定不能の気分障害(296.90)を含む他の気分障害;季節性情動障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、鑑別不能型(295.90)、及び残遺型(295.60)のサブタイプを含む統合失調症;統合失調症様障害(295.40);双極型及びうつ病型のサブタイプを含む統合失調感情障害(295.70);色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、及び特定不能型のサブタイプを含む妄想性障害(297.1);短期精神病性障害(298.8);共有精神病性障害(297.3);妄想を伴うサブタイプ及び幻覚を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による精神病性障害;妄想を伴うサブタイプ(293.81)及び幻覚を伴うサブタイプ(293.82)を含む物質誘発性精神病性障害;並びに特定不能の精神病性障害(298.9)の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、パニック発作を含む不安障害;広場恐怖を伴わないパニック障害(300.01)及び広場恐怖を伴うパニック障害(300.21)を含むパニック障害;広場恐怖;パニック障害の既往歴のない広場恐怖(300.22)、動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型、及びその他の型のサブタイプを含む特定の恐怖症(300.29、以前は単一恐怖症)、社交恐怖(社交不安障害、300.23)、強迫性障害(300.3)、心的外傷後ストレス障害(309.81)、急性ストレス障害(308.3)、全般性不安障害(300.02)、一般身体疾患による不安障害(293.84)、物質誘発性不安障害、分離不安障害(309.21)、不安を伴う適応障害(309.24)、並びに特定不能の不安障害(300.00)の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、物質依存、物質渇望、及び物質乱用などの物質使用障害を含む物質関連障害;物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害、及び幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)などの物質誘発性障害;アルコール依存(303.90)、アルコール乱用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害、及び特定不能のアルコール関連障害(291.9)などのアルコール関連障害;アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン乱用(305.70)、アンフェタミン中毒(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、及び特定不能のアンフェタミン関連障害(292.9)などのアンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害;カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のカフェイン関連障害(292.9)などのカフェイン関連障害;大麻依存(304.30)、大麻乱用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、及び特定不能の大麻関連障害(292.9)などの大麻関連障害;コカイン依存(304.20)、コカイン乱用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のコカイン関連障害(292.9)などのコカイン関連障害;幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤乱用(305.30)、幻覚剤中毒(292.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、及び特定不能の幻覚剤関連障害(292.9)などの幻覚剤関連障害;吸入剤依存(304.60)、吸入剤乱用(305.90)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、及び特定不能の吸入剤関連障害(292.9)などの吸入剤関連障害;ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)、及び特定不能のニコチン関連障害(292.9)などのニコチン関連障害;オピオイド依存(304.00)、オピオイド乱用(305.50)、オピオイド中毒(292.89)、オピオイド離脱(292.0)、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害、及び特定不能のオピオイド関連障害(292.9)などのオピオイド関連障害;フェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン乱用(305.90)、フェンシクリジン中毒(292.89)、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、及び特定不能のフェンシクリジン関連障害(292.9)などのフェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害;鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬依存(304.10)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬乱用(305.40)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒(292.89)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱(292.0)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性睡眠障害、及び特定不能の鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害(292.9)などの鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害;多物質依存(304.80)などの多物質関連障害;蛋白同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、及び亜酸化窒素などの他の（又は不明の）物質関連障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、統合失調症、双極性障害、うつ病、例えばアルツハイマー病などの認知機能障害に関連する他の精神疾患及び精神病性病態などの他の疾病における認知機能障害の治療を含む認知の向上に有益になり得る。或いは、式 (I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物は、統合失調症、双極性障害、うつ病などの疾患に関連し得る認知障害、認知機能障害、例えば、 アルツハイマー病に関連する他の神経疾患、及び精神病状態などの予防に有用になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、原発性不眠(307.42)、原発性睡眠過剰(307.44)、ナルコレプシー(347)、呼吸関連睡眠障害(780.59)、概日リズム睡眠障害(307.45)、及び特定不能の睡眠異常(307.47)などの睡眠異常などの原発性睡眠障害を含む睡眠障害;悪夢障害(307.47)、睡眠驚愕障害(307.46)、睡眠時遊行症(307.46)、及び特定不能の睡眠時随伴症(307.47)などの睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害;他の精神疾患に関連した不眠(307.42)及び他の精神疾患に関連した睡眠過剰(307.44)などの他の精神疾患に関連した睡眠障害;一般身体疾患による睡眠障害、特に、神経疾患、神経因性疼痛、レストレスレッグ症候群、心臓及び肺の疾病などの疾病に関連した睡眠障害;及び不眠型、睡眠過剰型、睡眠時随伴症型、及び混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害;睡眠時無呼吸及び時差ぼけ症候群の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、制限型及びむちゃ食い／排出型のサブタイプを含む神経性無食欲症(307.1)などの摂食障害;排出型及び非排出型のサブタイプを含む神経性大食症(307.51);肥満;強迫性摂食障害;むちゃ食い障害;並びに特定不能の摂食障害(307.50)の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、自閉性障害(299.00)、アスペルガー障害(299.80)、レット障害(299.80)、小児期崩壊性障害(299.10)、及び特定不能の広汎性障害(Pervasive Disorder Not Otherwise Specified）(299.80、非定型自閉症を含む)を含む自閉症スペクトラム障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、注意欠如・多動性障害、混合型(314.01)、注意欠如・多動性障害、不注意優勢型(314.00)、注意欠如・多動性障害、多動性-衝動性優勢型(314.01)、及び特定不能の注意欠如・多動性障害(314.9)のサブタイプを含む注意欠如・多動性障害;多動性障害;小児期発症型(321.81)、青年期発症型(312.82)、及び発症年齢特定不能(312.89)、反抗挑戦型障害(313.81)、及び特定不能の破壊型行動障害のサブタイプを含む素行障害などの破壊的行動障害;並びにトウレット障害(307.23)などのチック障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、妄想性パーソナリティ障害(301.0)、スキゾイドパーソナリティ障害(301.20)、統合失調型パーソナリティ障害(301.22)、反社会性パーソナリティ障害(301.7)、境界型パーソナリティ障害(301.83)、演技性パーソナリティ障害(301.50)、自己愛型パーソナリティ障害(301.81)、回避性パーソナリティ障害(301.82)、依存性パーソナリティ障害(301.6)、強迫性パーソナリティ障害(301.4)、及び特定不能のパーソナリティ障害(301.9)のサブタイプを含むパーソナリティ障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、性的欲求低下障害(302.71)及び性嫌悪障害(302.79)などの性的欲求の障害を含む性機能不全;女性の性的興奮の障害(302.72)及び男性の勃起障害(302.72)などの性的興奮の障害;女性オルガズム障害(302.73)、男性オルガズム障害(302.74)、及び早漏(302.75)などのオルガズム障害;性交疼痛症(302.76)及び膣けいれん(306.51)などの性交疼痛障害;特定不能の性機能不全(302.70);露出症(302.4)、フェティシズム(302.81)、窃触症(302.89)、小児性愛(302.2)、性的マゾヒズム(302.83)、性的サディズム(302.84)、服装倒錯的フェティシズム(302.3)、窃視症(302.82)、及び特定不能のパラフィリア(302.9)などのパラフィリア;小児の性同一性障害(302.6)及び青年又は成人の性同一性障害(302.85)などの性同一性障害;並びに特定不能の性障害(302.9)の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、間欠性爆発性障害(312.34)、窃盗癖(312.32)、病的賭博(312.31)、放火癖(312.33)、抜毛癖(312.39)、特定不能の衝動制御の障害(312.3)、気晴らし食い、買い物依存、強迫性性行為、及び強迫性貯蔵症を含む衝動制御の障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、聴覚神経障害、聴覚処理障害、突発性難聴を含む難聴、騒音性難聴、物質誘発性難聴、及び60歳を超える成人の難聴(老人性難聴)、及び耳鳴りを含む聴覚障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、脆弱X症候群及び自閉症を含む聴覚過敏及び音量感覚障害(disturbances of loudness perception）の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、てんかん（局在関連性てんかん、全般てんかん、全般発作と局所発作の両方を伴うてんかんなどを含むが、これらに限定されない)、レノックス・ガストー症候群に関連する発作、疾病又は病態の合併症としての発作（脳症、フェニルケトン尿症、若年性ゴーシェ病、ルントボルグの進行性ミオクローヌスてんかん、脳卒中、頭部外傷、ストレス、ホルモンの変化、薬物の使用又は離脱、アルコールの使用又は離脱、睡眠遮断、発熱、感染などに関連する発作など）、本態性振戦、レストレスレッグ症候群、部分発作及び全般発作（強直発作、関代発作、強直間代発作、脱力発作、ミオクローヌス発作、欠神発作を含む）、続発性全般発作、側頭葉てんかん、欠神てんかん（小児、若年、ミオクローヌス、光誘発性、及び模様誘発性を含む）、重症てんかん性脳症（低酸素症関連及びラスムッセン症候群を含む）、熱性痙攣、持続性部分てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん（ウンフェルリヒト・ルントボルク病及びラフォラ病を含む）、頭部外傷に関連するものを含む外傷後発作/てんかん、単純反射性てんかん（光過敏性、体性感覚、及び固有感覚、聴原性、及び前庭性を含む）、ピリドキシン依存性てんかんなどのてんかんに通常関連する代謝異常、メンケス縮れ毛病、クラッベ病、アルコール及び薬物（例えば、コカイン）の乱用によるてんかん、てんかんと関連する皮質形成異常（例えば、二重皮質症候群又は皮質下帯状異所性灰白質)、部分的モノソミー(15Q)/アンジェルマン症候群などの、発作又はてんかんと関連する染色体異常などの治療又は予防に有益になり得る。
本発明の一実施態様において、うつ病及び気分障害、聴覚障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかんの治療又は予防のための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供される。
本発明の一実施態様において、双極性障害又は躁病の治療又は予防のための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩が提供される。
本発明の一実施態様において、脊髄小脳性運動失調症などの運動失調の治療又は予防のための、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物が提供される。
本発明の一実施態様において、認知障害の治療又は予防のための、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物が提供される。
本明細書での「治療」又は「治療すること」という用語は、病態又はその症状の制御、緩和、低減、又は調節を含む。
「予防」という用語は、対象の疾病若しくは疾患の症状を予防すること又は罹患している対象の疾病若しくは疾患の症状の再発を予防することを意味するように本明細書において使用され、病気の完全な予防に限定されない。
本発明は、Kv3の調節物質が要求される疾病又は疾患、例えば本明細書において上記に言及された疾病及び疾患を治療又は予防する方法であって、その必要のある対象に有効量の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む方法も提供する。
本発明は、Kv3の調節物質が要求される疾病又は疾患、例えば本明細書において上記に言及された疾病及び疾患の治療又は予防に使用するための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩も提供する。
本発明は、Kv3の調節物質が要求される疾病又は疾患、例えば本明細書において上記に言及された疾病及び疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用も提供する。
本発明は、うつ病及び気分障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかん、例えば本明細書において上記に言及された適応症を治療する方法であって、その必要のある対象に有効量のKv3調節物質又はその医薬として許容し得る塩を投与することを含む方法も提供する。
療法における使用のために、本発明の化合物は通常医薬組成物として投与される。本発明は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供する。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、任意の簡便な方法により、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔内、直腸、又は経皮投与により投与でき、医薬組成物はそれに従って適合される。可能性のある他の投与経路には、中耳内及び蝸牛内がある。
経口投与された場合活性のある式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩は、液体又は固体として、例えば、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、カプセル剤、又はロゼンジ剤として製剤できる。
液体製剤は、一般的に、好適な液体担体（複数可）、例えば、水、エタノール、若しくはグリセリンなどの水性溶媒、又はポリエチレングリコール若しくは油などの非水性溶媒中の有効成分の懸濁液又は溶液からなるだろう。製剤は、懸濁化剤、保存剤、着香剤、及び/又は着色剤も含んでよい。
錠剤の形態の組成物は、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、スクロース、及びセルロースなどの、固体製剤の製造にルーチン的に使用される任意の好適な医薬担体(複数可）を利用して製造できる。
カプセルの形態の組成物は、ルーチンのカプセル化手順を利用して製造でき、例えば、有効成分を含むペレットを標準的な担体を利用して製造でき、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填できる。或いは、分散液又は懸濁液を、任意の好適な医薬担体（複数可）、例えば水性ゴム、セルロース、シリケート、又は油を利用して製造でき、次いで該分散液又は懸濁液を軟質ゼラチンカプセルに充填できる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体又は非経口的に許容し得る油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、又はゴマ油中の有効成分の溶液又は懸濁液からなる。或いは、溶液を凍結乾燥して、次いで投与の直前に好適な溶媒により再構成することができる。
鼻腔内投与用の組成物は、簡便には、エアゾール剤、ドロップ剤、ゲル剤、及び散剤として製剤できる。エアゾール製剤は、典型的には、医薬として許容し得る水性又は非水性溶媒中の有効成分の溶液又は微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置と共に使用するためのカートリッジ又はレフィルの形態をとり得る密閉容器中の滅菌形態の一回量又は多用量で呈される。或いは、密閉容器は、一回量鼻腔内吸入器又は計量バルブを備えたエアゾールディスペンサーなどの使い捨て分注装置であってもよい。剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、それは、圧縮ガス、例えば空気、又はフルオロクロロ炭化水素若しくはヒドロフルオロカーボンなどの有機噴射剤でよい噴射剤を含むだろう。エアゾール剤形は、ポンプアトマイザーの形態もとり得る。
頬側又は舌下投与に好適な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、及び香錠があり、有効成分は、糖及びアラビアゴム、トラガカント、又はゼラチン及びグリセリンなどの担体と共に製剤される。
直腸投与用の組成物は、簡便には、ココアバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。
経皮投与に好適な組成物には、軟膏剤、ゲル剤、及びパッチ剤がある。
一実施態様において、該組成物は、錠剤、カプセル剤、又はアンプル剤などの投薬単位形態である。
該組成物は、投与の方法によって、重量で0.1%〜100%、例えば重量で10〜60%の活性物質を含むことがある。該組成物は、投与の方法によって、重量で0%〜99%、例えば重量で40%〜90%の担体を含むことがある。該組成物は、投与の方法によって、0.05mg〜1000mg、例えば1.0mg〜500mgの活性物質を含むことがある。該組成物は、投与の方法によって、50mg〜1000mg、例えば100mg〜400mgの担体を含むことがある。上述の障害の治療に利用される化合物の投与量は、障害の重篤度、患者の体重、及び他の類似因子により通常変わるであろう。しかし、一般的な基準として、好適な投薬単位は、0.05〜1000mg、より好適には1.0〜500mgでよく、そのような投薬単位は、1日2回以上、例えば、1日2回又は3回投与され得る。そのような療法は、数週間又は数ヶ月継続し得る。
本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体とさらなる治療剤又は複数の治療剤との組み合わせを提供する。
本発明は、さらなる治療剤又は複数の治療剤と組み合わせて使用するための式(I)の化合物を提供する。
化合物が他の治療剤と組み合わせて使用される場合、該化合物は、任意の簡便な経路により、連続的又は同時のいずれかで投与できる。
上記で言及された組み合わせは、簡便には、医薬製剤の形態における使用のために呈されることがあり、そのため、上記で定義された組み合わせを医薬として許容し得る担体又は賦形剤と共に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組み合わせの個々の成分は、別々又は組み合わせた医薬製剤で、連続的又は同時のいずれかで投与できる。組み合わせの個々の成分は、同じ又は異なる経路により、別々に投与することができる。
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体が、同じ病態に対して活性のある第2の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なることがある。適切な投与量は、当業者により容易に認識されるだろう。
本発明の医薬組成物は、好適には周囲温度及び大気圧で混合により製造され得るが、通常、経口、非経口、又は直腸投与用に適合し、したがって、錠剤、カプセル剤、経口液体調合物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用散剤、注射若しくは注入用の液剤若しくは懸濁剤、又は坐剤の形態になり得る。経口投与用組成物が一般的に好ましい。
さらに、本発明は、式(I)の化合物の製造方法、式(I)の化合物の製造に使用するための新規の中間体、そのような中間体の製造に関する。
興味ある特定の中間体には、下記がある：
7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-オール(中間体13);
Figure 0005985651
 ;及び
3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール(中間体27);
Figure 0005985651
 ;及び
2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-オール(中間体37)
Figure 0005985651
 。
他の興味ある中間体は、アニリドである:
6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリジン-3-アミン(中間体15)
Figure 0005985651
 ;及び
2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-アミン(中間体19)
Figure 0005985651
 ;及び
6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジンアミン(中間体29)
Figure 0005985651
 ;及び
2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジンアミン(中間体33)
Figure 0005985651
 である。
本明細書に引用された、特許及び特許出願を含むがこれらに限定されない刊行物の全ては、各個別の刊行物が、あたかも完全に述べられているように引用により本明細書に組み込まれると具体的かつ個別に示されるように、引用により本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下の図に関連して例示のためにのみ説明される。
図１ａは、生物学的実施例1に記載されるアッセイを利用して記録したhKv3.2電流である。示されているデータは、参考実施例RE1の化合物の2種の濃度で4種の異なる細胞から記録された-15mVへの脱分極電圧ステップの期間にわたる個別の電流である。データは、Prismバージョン5(Graphpad Software社製)のフィッティング手順を利用して単一指数曲線（実線）によりフィッティングする。 図１ｂは、生物学的実施例1に記載されるアッセイを利用して記録したhKv3.2電流である。示されているデータは、参考実施例RE3の化合物の2種の濃度で2種の異なる細胞から記録された-15mVへの脱分極電圧ステップの期間にわたる個別の電流である。データは、Prismバージョン5(Graphpad Software社製)のフィッティング手順を利用して単一指数曲線（実線）によりフィッティングする。 図２は、マウスの体性感覚皮質における特定された「高速発火」介在ニューロンから作られた記録である。
(実験)
本発明は下記に記載される化合物により説明される。下記の実施例は、本発明の具体的な化合物の実験室の合成を説明し、化合物又はプロセスに関してどのようにも本発明の範囲を限定しないものとする。具体的な試薬、溶媒、温度、及び期間が利用されるが、類似の結果を生み出すのに利用できる多くの可能な等価な代替物があることが理解される。本発明は、そのような等価物を含むものとする。
(分析装置)
出発物質、試薬、及び溶媒は製造業者から入手し、特記されない限りさらに精製することなく使用した。特記されない限り、キラル中心のある化合物は全てラセミ体である。反応が、より完全に記載される先の反応に類似の方法で実施されたと記載される場合、利用される全般的な反応条件は基本的に同じであった。利用された後処理条件は、当分野において標準的な種類のものであったが、反応によっては改変されたこともある。出発物質は、必ずしも言及されたバッチから製造されたのではないことがある。合成された化合物は、例えば85%〜98%の範囲の様々な純度を有し得る。いくつかの場合において、モル数及び収率の計算をこれに対して調整する。
核磁気共鳴(NMR)スペクトル(1H、13C、及び19F)は、300、400、500、若しくは600MHzでVarian社の装置により、又は400MHzでBruker社の装置により記録した。ケミカルシフトは、残留溶媒の線を内部標準として使用してppm(δ)で報告する。分裂パターンは、s(シングレット)、br.s(ブロードシングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、dd(ダブレットのダブレット)、dt(トリプレットのダブレット)、及びm(マルチプレット)を表す。NMRスペクトルは、25〜30℃の温度で記録した。
直接注入質量スペクトル(MS)は、HPLC装置Agilent 1100シリーズに接続した、ES(+)及びES(-)イオン化モードで運転する質量分析計で実施した[LC/MS-ESI(+)分析は、Supelcosil ABZ+Plus(33×4.6mm、3μm)で行なった(移動相:2.2分で、10%[CH3CN+0.05%TFA]から90%[CH3CN+0.05% TFA]及び10%[水]へ、これらの条件下で2.8分間。T=45℃、流量=0.9mL/分)]。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用を「MS_2(ESI)」により示す。
（品質管理）:酸性条件下でのLC/MS-ES+は、Zorbax SB C18カラム(1.8 μm 3×50 mm)で実施した。移動相:A:(H2O+0.05体積% TFA)/B:(CH3CN+0.05体積% TFA)。勾配:t=0分0%(B)、2.5分で0から95%(B)、0.2分間95%(B)、0.2分で95から100%(B)、0.4分間100%(B)、0.1分で100%から0%(B)。停止時間4分。カラムT=60℃。流速:1.5 ml/分。質量範囲ES+:(100-1000 amu、F=60)。UV検出波長:DAD 1A=220.8、DAD 1B=254.8。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用を「LC/MS:QC_3_MIN」により示す。
（酸性勾配による超高速液体クロマトグラフィー）
全イオン電流(TIC)及びDAD UVクロマトグラフィートレースは、ピークに関連するMS及びUVスペクトルと共に、2996 PDA検出器を備え、ポジティブ又はネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで運転するWaters Micromass ZQ(商標)質量分析計に接続したUPLC/MS Acquity(商標）システムで測定した[LC/MS-ES(+又は-):分析は、Acquity(商標）UPLC BEH C18カラム(50×2.1mm、1.7μm粒径）を使用して実施した。（全般的方法）:移動相:A:(水+0.1% HCO2H)/B:(CH3CN+0.06% HCO2H)。勾配:t=0分3%(B)、t=0.05分6%(B)、t=0.57分70%(B)、t=1.06分99%(B)、0.389分継続、t=1.45分3%(B)、停止時間1.5分。カラムT=40℃。流速=1.0mL/分。質量範囲:ES(+):100-1000 amu。ES(-):100-800 amu。UV検出範囲:210-350 nm。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用を「UPLC」により示す。
（塩基性勾配による超高速液体クロマトグラフィー）
全イオン電流(TIC)及びDAD UVクロマトグラフィートレースはピークに関連するMS及びUVスペクトルと共に、PDA検出器を備え、ポジティブ及びネガティブ交互エレクトロスプレーイオン化モードで運転するWaters SQD質量分析計に接続したUPLC/MS Acquity(商標）システムで測定した[LC/MS-ES+/-:分析は、Acquity(商標）UPLC BEH C18カラムを利用して実施した(50×2.1mm、1.7μm粒径)。移動相:A:(10mM NH4HCO3水溶液(アンモニアによりpH 10に調整))/B:CH3CN。勾配:t=0分3%(B)、t=1.06分99%(B)、0.39分継続、t=1.46分3%(B)、停止時間1.5分。カラムT=40℃。流速=1.0 mL/分。質量範囲:ES(+):100-1000 amu。ES(-):100-1000 amu。UV検出範囲:220-350 nm。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用を「UPLC_B」により示す。
いくつかの調合物において、精製は、Biotage自動フラッシュクロマトグラフィー(SP1及びSP4)又はFlash Master Personalシステムを使用して実施した。
フラッシュクロマトグラフィーは、230-400メッシュのシリカゲル（Merck AG社、ダルムシュタット、ドイツにより供給）又は300-400メッシュのシリカゲル（Sinopharm Chemical Reagent社により供給）、Varian Mega Be-Si充填済みカートリッジ、充填済みBiotageシリカカートリッジ（例えば、Biotage SNAPカートリッジ）で実施した。
（略語）
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
BuLi ブチルリチウム
CDCl3 重水素化クロロホルム
CCl4 四塩化炭素
D2O 重水
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
H2O2 過酸化水素
HATU (O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HCO2H ギ酸
HCl 塩化水素
K2CO3 炭酸カリウム
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
KOH 水酸化カリウム
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
MeCN/CH3CN アセトニトリル
MeOH メタノール
MDAP 質量分析計直結(mass-directed)自動精製
MOM メトキシメチル
MOM-Cl クロロメチルメチルエーテル
NaH 水素化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
NH4OH 水酸化アンモニウム
NH4HCO3H 重炭酸アンモニウム
NMR 核磁気共鳴
Pd/C パラジウムカーボン
PE 石油エーテル
r.t. 室温
sec-BuLi sec-ブチルリチウム
SCRC Sinopharm Chemical Reagent社
T3P プロピルホスホン酸無水物
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBME メチルtert-ブチルエーテル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
(中間体1)
(1-(メチルオキシ)-3-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ベンゼン)
Figure 0005985651
 3-(メチルオキシ)フェノール(10.38 g、84 mmol)のテトラヒドロフラン(100 ml、SCRC社製)溶液に、氷冷下で、NaH(60重量%、1.824 g、76 mmol、Aldrich社製)を少量ずつ加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、ブロモメチルメチルエーテル(9.5 g、76 mmol、SCRC社製)を加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、水(50 ml)を加えた。該反応混合物を酢酸エチル(2回、50 ml、SCRC社製)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc:PE=1:100)により精製すると、標記化合物(10.2 g)を無色の液体として与えた。
(中間体2)
(2-ヨード-1-(メチルオキシ)-3-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ベンゼン)
Figure 0005985651
 -78℃に事前冷却した1-(メチルオキシ)-3-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ベンゼン(中間体1、10 g、59.5 mmol)のテトラヒドロフラン(100 ml、SCRC社製)溶液に、内部温度を-70℃より低く保ちながら、BuLi(THF中2.5 M、28.5 ml、71.3 mmol、SCRC社製)を滴加した。添加が完了した後、混合物を-70℃で2時間撹拌し、ヨウ素(15.09 g、59.5 mmol、SCRC社製)のTHF(50 ml、SCRC社製)溶液を滴加した。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液(100 ml)でクエンチした。該混合物を酢酸エチル(3回、300 ml、SCRC社製)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、溶離液としてEtOAc:PE(1:100)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(16.2 g)を黄色の液体として与えた。
(中間体3)
(2-ヨード-3-(メチルオキシ)フェノール)
Figure 0005985651
 2-ヨード-1-(メチルオキシ)-3-{[(メチルオキシ)メチル]オキシ}ベンゼン(中間体2、16.2 g、55.1 mmol)のジクロロメタン(100 ml、SCRC社製)溶液に、HCl(g)を30分間バブリングした。TLCにより、反応が完了したことが示された。該反応混合物を、NaHCO3の飽和水溶液(200 ml)に注ぎ、ジクロロメタン(3×200 ml、SCRC社製)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(EtOAc:PE=1:50)により精製すると、標記化合物を黄色の液体として与えた(10.3 g)。
(中間体4)
(2-ヨード-1-(メチルオキシ)-3-[(2-メチル-2-プロペン-1-イル)オキシ]ベンゼン)
Figure 0005985651
 2-ヨード-3-(メチルオキシ)フェノール(中間体3、10.3 g)のDMF(100 ml、SCRC社製)溶液に、NaH(60重量%、1.977 g、49.4 mmol)を少量ずつ加えた。該反応混合物を室温で1時間攪拌し、3-クロロ-2-メチル-1-プロペン(3.73 g、41.2 mmol、Aldrich社製)を加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌し、水(50 ml)を加えた。該反応混合物を酢酸エチル(3回、200 ml、SCRC社製)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、溶離液としてEtOAc/PE(1/30)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を黄色の液体(11.6g)として与えた。
Figure 0005985651
(中間体5)
(3,3-ジメチル-4-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン)
Figure 0005985651
 2-ヨード-1-(メチルオキシ)-3-[(2-メチル-2-プロペン-1-イル)オキシ]ベンゼン(中間体4、6.08 g)のトルエン(50 ml、SCRC社製)溶液に、AIBN(3.61 g、21.99 mmol、SCRC社製)及びトリブチルスタンナン(11.60 g、40.0 mmol、Aldrich社製)を加えた。該反応混合物を3時間還流加熱し、次いで室温に冷却した。水(100 ml)を加え、該混合物を酢酸エチル(3回、200 ml、SCRC社製)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、溶離液としてEtOAc/PE(1/50)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物を黄色の液体(2.7g)として与えた。
Figure 0005985651
(中間体6)
(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール)
Figure 0005985651
 3,3-ジメチル-4-(メチルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(中間体5、4.0 g)のジクロロメタン(100 ml、SCRC社製)溶液に、氷冷下でBBr3(6.37 ml、67.3 mmol、SCRC社製)を滴加した。添加が完了した後、該反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(20 ml)を加えた。生じた混合物を酢酸エチル(3回、100 ml、SCRC社製)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させ、溶離液としてEtOAc/PE(1/20)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(2.8 g)を与えた。
Figure 0005985651
(中間体7)
(2,4-ビス(メトキシメトキシ)-1-メチル-ベンゼン)
Figure 0005985651
 0℃の4-メチルベンゼン-1,3-ジオール(4 g、32.26 mmol)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(30 ml)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液）(3.87 g、96.78 mmol)を加え、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。MOM-Cl(7.35 ml、96.78 mmol)を手早く加え、温度が室温に達するようにしながら、該反応混合物を1時間撹拌した。該反応物をブライン(40ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×80 ml)で抽出した。有機層を氷冷ブライン(2×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、100g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン/酢酸エチル8:2を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(6.1 g)を無色の油として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.811分; 213 [M+H]+。
(中間体8)
(エチル2-[2,6-ビス(メトキシメトキシ)-3-メチル-フェニル]-2-オキソ-アセタート)
Figure 0005985651
 室温の2,4-ビス(メトキシメトキシ)-1-メチル-ベンゼン(中間体7、5.5 g、25.94 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(50 ml)溶液に、ヘキサン中1.6MのBuLi(19.45 ml、31.13 mmol)を加え、該反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。該混合物を-78℃に冷却し、それを(挿管により)、-78℃のエチルクロロオキソアセタート(4.35ml、38.9 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(30 ml)溶液に加えた。該反応混合物を-78℃で30分間攪拌した。該反応物を水(20ml)でクエンチし、ブライン(50ml)で希釈し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。100g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン/酢酸エチル8:2を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(4.65g）を薄黄色の油として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.865分。
(中間体9)
(エチル2-[2,6-ビス(メトキシメトキシ)-3-メチル-フェニル]プロプ-2-エノアート)
Figure 0005985651
 0℃のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(8.78 g、24.6 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(50 ml)溶液に、KHMDS 0.5Mトルエン溶液(44.22ml、22.11 mmol)をゆっくりと加え、該反応混合物を、0℃で15分間、室温で45分間撹拌した。該反応混合物を0℃に冷却し、それを0℃のエチル2-[2,6-ビス(メトキシメトキシ)-3-メチル-フェニル]-2-オキソ-アセタート(中間体8、4.6g、14.74 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(25 mL)溶液にゆっくりと加え、該反応混合物を0℃で2時間撹拌した。該反応物を水(50ml)でクエンチし、ブライン(50ml)で希釈し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。100g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン/酢酸エチル8:2を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(3.8 g）を無色の油として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.930分。
(中間体10)
(エチル1-[2,6-ビス(メトキシメトキシ)-3-メチル-フェニル]シクロプロパンカルボキシラート)
Figure 0005985651
 トリメチルスルホキソニウムヨージド(4.4 g、20 mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(30 mL)溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液)(0.720 g、18 mmol)を加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。エチル2-[2,6-ビス(メトキシメトキシ)-3-メチル-フェニル]プロプ-2-エノアート(中間体9、3.5 g、11.29 mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド(15 mL)溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(10ml)でクエンチし、水(40ml)で希釈し、酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。有機層を水(2×50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。100g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン/酢酸エチル8:2を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(3.1g）を無色の油として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.028分。
(中間体11)
(2-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-3-(メトキシメトキシ)-6-メチル-フェノール)
Figure 0005985651
 エチル1-[2,6-ビス(メトキシメトキシ)-3-メチル-フェニル]シクロプロパンカルボキシラート(中間体10、300 mg、0.93 mmol)のエタノール(10ml)溶液に、水中6NのHCl(0.4 mL、2.4 mmol)を加え、該反応混合物を50℃で一晩撹拌した。合わせた溶媒を減圧下で除去した。残渣を乾燥トルエン(10 mL)に懸濁させ、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を乾燥テトラヒドロフラン(10 ml)に溶解させ、該混合物を0℃に冷却し、NaH(鉱油中60%分散液)(80 mg、2 mmol)を加え、該反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。次いで、MOM-Cl(0.083 mL、1.1 mmol)を加え、該反応混合物を0℃で1時間撹拌した。LiAlH4(THF中1M、1.2 ml、1.2 mmol)を加え、該反応混合物を同じ温度で1時間さらに撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(10ml)でクエンチし、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、25g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン/酢酸エチル7:3を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(70mg)を白色の固体として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.690分; 239 [M+H]+。
(中間体12)
(4-(メトキシメトキシ)-7-メチル-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン])
Figure 0005985651
 2-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-3-(メトキシメトキシ)-6-メチル-フェノール(中間体11、65 mg、0.27 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(5 ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(84 mg、0.32 mmol)を加え、該反応混合物を、それの完全な溶解まで撹拌した。次いで、DIAD(0.056 ml、0.285 mmol)を滴加し、該反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、10g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン/酢酸エチル8:2を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(40mg）を薄黄色の油として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.024分; 221 [M+H]+。
(中間体13)
(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-オール)
Figure 0005985651
 4-(メトキシメトキシ)-7-メチル-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン](中間体12、38 mg、0.17 mmol)のエタノール(5 ml)溶液に、水中6NのHCl(0.1 mL、0.6 mmol)を加え、該反応混合物を室温で4日間攪拌した。合わせた溶媒を減圧下で除去し、10g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン/酢酸エチル7:3を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(24mg）を薄橙色の固体として与えた。
Figure 0005985651
 6.65ppmのプロトンと2.02ppmのプロトン(CH3)との間にNOE相関、9.02ppmのプロトンと6.06ppmのプロトンとの間にNOE相関。LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.647分; 177[M+H]+。
(中間体14)
(2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-5-ニトロ-ピリジン)
Figure 0005985651
 7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-オール(中間体13、176 mg、1 mmol)の乾燥DMF(4ml)溶液に、炭酸カリウム(207 mg、1.5 mmol)を加え、次いで2-クロロ-5-ニトロピリジン(158 mg、1 mmol)を加え、該反応混合物を80℃で2時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を水(2ml)でクエンチし、ブライン(10ml)で希釈し、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物(270mg)を橙色の固体として与え、それをさらに精製することなく粗製物質として次の工程で使用した。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.138分; 299 [M+H]+。
(中間体15)
(6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリジン-3-アミン)
Figure 0005985651
 2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-5-ニトロ-ピリジン(中間体14、265 mg)のテトラヒドロフラン(5 ml)/水(2.5 ml)中の溶液に、鉄(245 mg、4.45 mmol)を加え、次いで塩化アンモニウム(238 mg、4.45 mmol)を加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾去し、残渣をNaHCO3飽和水溶液(5ml)で希釈し、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル8:2からシクロヘキサン/酢酸エチル1:1を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(203mg)を薄黄色の固体として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.740分; 269 [M+H]+。
(中間体16）
(tert-ブチルN-[(1R)-1-[[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]カルバモイル]プロピル]カルバマート)
Figure 0005985651
 (2R)-2-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)ブタン酸(36 mg、0.18mmol)の乾燥DMF(1 ml)溶液に、DIPEA(52μl、0.3mmol)を加え、次いでHATU(65mg、0.17mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリジン-3-アミン(中間体15、40mg、0.15 mmol)を加え、該反応混合物を室温で4時間撹拌した。該反応物を水(2ml)でクエンチし、ブライン(5ml)で希釈し、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、10g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル90:10からシクロヘキサン/酢酸エチル60:40を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(57mg)を白色の固体として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.190分; 454 [M+H]+。
(中間体17)
((2R)-2-アミノ-N-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]ブタンアミド)
Figure 0005985651
 0℃のtert-ブチルN-[(1R)-1-[[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]カルバモイル]プロピル]カルバマート(中間体16、55mg)の乾燥DCM(3ml)溶液に、TFA(1ml)をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で3時間撹拌した。溶媒及び過剰なTFAを減圧下で除去し、残渣をDCM(10ml)で希釈し、pHを〜8に到達させながらNaHCO3の飽和水溶液を加えた。2相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると、標記化合物(41mg)を白色の固体として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.792分; 354 [M+H]+。
(中間体18)
(2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-5-ニトロ-ピリミジン)
Figure 0005985651
 7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-オール(中間体13、176 mg、1 mmol)の乾燥アセトニトリル(4ml)溶液に、炭酸カリウム(207 mg、1.5 mmol)を加え、次いで2-クロロ-5-ニトロピリミジン(159 mg、1 mmol)を加え、該反応混合物を80℃で24時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を水(2ml)でクエンチし、ブライン(10ml)で希釈し、酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物(258mg)を橙色の固体として与え、それをさらに精製することなく粗製物質として次の工程で使用した。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.007分; 300 [M+H]+。
(中間体19)
(2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-アミン)
Figure 0005985651
 2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-5-ニトロ-ピリミジン(中間体18、255 mg)のテトラヒドロフラン(5 ml)/水(2.5 ml)中の溶液に、鉄(234 mg、4.25 mmol)を加え、次いで塩化アンモニウム(227 mg、4.25 mmol)を加え、該反応混合物を室温で48時間撹拌した。触媒を濾去し、残渣をNaHCO3飽和水溶液(5ml)で希釈し、酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル8:2からシクロヘキサン/酢酸エチル4:6を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(52 mg)を薄橙色の固体として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.746分; 270 [M+H]+。
(中間体20）
(tert-ブチルN-[(1R)-1-[[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]カルバモイル]プロピル]カルバマート)
Figure 0005985651
 (2R)-2-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)ブタン酸(45 mg、0.222mmol)の乾燥DMF(1 ml)溶液に、DIPEA(87μl、0.5mmol)を加え、次いでHATU(80mg、0.21mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-アミン(中間体19、50mg、0.185 mmol)を加え、該反応混合物を室温で6時間撹拌した。該反応物を水(2ml)でクエンチし、ブライン(5ml)で希釈し、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、10g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル90:10からシクロヘキサン/酢酸エチル60:40を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(45mg)を白色の固体として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.109分; 455 [M+H]+。
(中間体21)
((2R)-2-アミノ-N-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]ブタンアミド)
Figure 0005985651
 0℃のtert-ブチルN-[(1R)-1-[[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]カルバモイル]プロピル]カルバマート(中間体20、42mg)の乾燥DCM(3ml)溶液に、TFA(1ml)をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で3時間撹拌した。溶媒及び過剰なTFAを減圧下で除去し、残渣をDCM(10ml)で希釈し、pHを〜8に到達させると同時にNaHCO3の飽和水溶液を加えた。2相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると、標記化合物(25mg)を薄黄色のゴムとして与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.688分; 355 [M+H]+。
(中間体22)
((5R)-3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
Figure 0005985651
 0℃のトリホスゲン(1.38 g、4.65mmol)の酢酸エチル(20 ml)溶液に、2-クロロ-5-アミノピリミジン(1 g、7.75 mmol)/DIPEA(8 ml、4.65 mmol)の酢酸エチル(40 ml)溶液をゆっくりと加え(20分)、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。該反応混合物を0℃に保ちながら、過剰なホスゲンを除去するために真空を適用した(10分)。DMAP(0.945g、7.75mmol)の酢酸エチル/ジクロロメタン1:1(8 ml)中の溶液を加え、該反応混合物を同じ温度で5分間攪拌した。メチル(R)-2-アミノ-2-メチル-ブチラート塩酸塩(2.59 g、15.5 mmol)の酢酸エチル(30 ml)溶液を0℃でゆっくりと加え(15分)、該反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。pHを〜5−6に到達させながら該反応物を緩衝剤水溶液(pH3)によりクエンチし、2相を分離した。有機層を緩衝剤水溶液(pH3)(2×20 ml)で、次いでブライン(20 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると、尿素中間体を橙色の泡として与えた。
該尿素をMeOH(20 ml)に溶解させ、NaOMe(0.41 g、7.75 mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。該混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(25 ml)でクエンチし、酢酸エチル(50 ml)で希釈した。2相を分離し、有機層をブライン(2×20 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をEt2O(10 ml)でトリチュレートし、集めた固体により標記化合物(1.22 g)を薄茶色の固体として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.341分; 255 [M+H]+。
(中間体23)
(3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
Figure 0005985651
 0℃のトリホスゲン(1.38 g、4.65mmol)の酢酸エチル(20 ml)溶液に、2-クロロ-5-アミノピリミジン(1 g、7.75 mmol)/DIPEA(8 ml、4.65 mmol)の酢酸エチル(40 ml)溶液をゆっくりと加え(20分)、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。該反応混合物を0℃に保ちながら、過剰なホスゲンを除去するために真空を適用した(10分)。DMAP(0.945g、7.75mmol)の酢酸エチル/ジクロロメタン1:1(8 ml)溶液を加え、該反応混合物を同じ温度で5分間攪拌した。酢酸エチル(30 ml)中の2,2-ジメチルグリシンメチルエステル塩酸塩(2.37 g、15.5 mmol)を0℃でゆっくりと加え(15分)、該反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。pHを〜5−6に到達させながら該反応物を緩衝剤水溶液(pH3)によりクエンチし、2相を分離した。有機層を緩衝剤水溶液(pH3)(2×20 ml)で、次いでブライン(20 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると、尿素中間体を橙色の泡として与えた。
該尿素をMeOH(20 ml)に溶解させ、NaOMe(0.41 g、7.75 mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。該混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(25 ml)でクエンチし、酢酸エチル(50 ml)で希釈した。2相を分離し、有機層をブライン(2×20 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をEt2O(10 ml)でトリチュレートし、集めた固体により標記化合物(1.08 g)を橙色の固体として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.062分; 241 [M+H]+。
(中間体24)
([(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ][トリス(1-メチルエチル)]シラン)
Figure 0005985651
 3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール(中間体6、3.6g、21.91mmol)を無水THF(20.0 mL)に溶解させ、その無色の溶液を窒素下で撹拌しながら0℃に冷却した。2Mのn-BuLiのシクロヘキサン溶液(13.2mL、26.4 mmol)を滴加して、生じた黄色の溶液を0℃で10分間攪拌した。トリイソプロピルシスリル(Triisopropylsislyl)トリフラート(7.7mL、28.5 mmol)を滴加すると、溶液はほとんど完全に退色した。これを放置して室温まで温め、一晩撹拌した。水(1.0 mL)を加え、揮発物を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、ブラインで3回洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、黄色の油を与え、それをTBMEに再溶解させ、水で2回洗浄した。該有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物(7.4g)を黄色の油として与えた。
Figure 0005985651
(中間体25)
([(7-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ][トリス(1-メチルエチル)]シラン)
Figure 0005985651
 [(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ][トリス(1-メチルエチル)]シラン(中間体24、7.4g、23.19 mmol)をTHF(70.0 mL)に溶解させた。N-ブロモスクシンイミド(4.2g、23.88 mmol)を加え、数分で溶解させた。この混合物を室温で3時間攪拌した。さらにNBS(0.64g、3.48 mmol)を加え、該反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。CCl4(50mL)を該反応混合物に加え、該溶液を蒸発乾固させた。残渣をCCl4に再懸濁させ、室温で15分間攪拌した。白色の固体を濾過により除き、ウェットケークをさらなるCCl4で洗浄した。CCl4を酢酸エチルと取り替え、該有機溶液を2.5% w/wNaHCO3水溶液で3回洗浄し、最後に水で洗浄した。有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物(8.6g)を茶色の油として与えた。
Figure 0005985651
(中間体26)
(トリス(1-メチルエチル)[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]シラン）
Figure 0005985651
 [(7-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ][トリス(1-メチルエチル)]シラン(中間体25、7.1g、17.72mmol)を無水THF(72mL)に溶解させ、0℃に冷却した。テトラメチルエチレンジアミン(8.0mL、53.16 mmol)を加え、黄色の溶液を0℃で10分間攪拌した。1.6 Mブチルリチウムのヘキサン溶液(22.5mL、35.4 mmol)を10分かけて滴加し、次いで0℃で15分間攪拌した。ヨウ化メチル(11 mL、177.2 mmol)を6分かけて滴加した。白色の固体を濾過により除き、ウェットケークをTHFで洗浄した。合わせた有機層を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、NaHCO3水溶液で2回洗浄し、水で1回洗浄した。有機溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると茶色の油を与えた。溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン/酢酸エチル1:1を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物(3.6 g）を茶色の油として与えた。
Figure 0005985651
(中間体27)
(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール)
Figure 0005985651
 トリス(1-メチルエチル)[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]シラン(中間体26、3.6g、10.84mmol)をTHF(36mL)に溶解させると、暗黄色の溶液を得た。TBAF(8.5g、32.5 mmol)を加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、HCl水溶液で、次いでNaHCO3水溶液で、最後にブラインで洗浄した。該有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させ、溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン/酢酸エチル95:5を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物(1.69 g)を無色の油として与えた。
Figure 0005985651
(中間体28)
(5-ニトロ-2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリジン)
Figure 0005985651
 3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール(中間体27、0.9g、5.0mmol)を、2-クロロ-5-ニトロピリジン(790 mg、5.0 mmol)及びK2CO3(1.72 g、12.5mmol)の存在下でCH3CN(5mL)に溶解させ、生じた懸濁液を1.5時間60℃に加熱した。次いで、該混合物を室温に冷却し、水及び酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、溶離液としてシクロヘキサンからシクロヘキサン/酢酸エチル90:10を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(0.92 g)を帯黄色の固体として与えた。
Figure 0005985651
(中間体29)
(6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジンアミン)
Figure 0005985651
 5-ニトロ-2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリジン(中間体28、920 mg、3.0mmol)をEtOH(13.5mL)に溶解させ、水素雰囲気下(2バール)で、Pd/C10% w/w(46 mg、5% w/w)の存在下で、室温で30分間攪拌した。触媒を濾去し、THFで洗浄し、生じた溶液を蒸発乾固させると、橙色の固体を与えた。該粗生成物を、MeOHから薄茶色の固体として標記化合物(565 mg)に結晶化した。
Figure 0005985651
(中間体30）
(1,1-ジメチルエチル{(1R)-1-[({6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}アミノ)カルボニル]プロピル}カルバマート)
Figure 0005985651
 6-{[3,3,7-トリメチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル]オキシ}ピリジン-3-アミン(中間体29、405 mg、1.27 mmol)を、酢酸エチル(4 mL)に懸濁させた。トリエチルアミン(0.44ml、3.175 mmol)を加え、それに続いて(2R)-2-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)ブタン酸(258 mg、1.27 mmol)を加えた。生じた懸濁液を0℃に冷却し、T3P 50 % w/wの酢酸エチル溶液(1.4 mmol)を滴加した。該反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温まで温め、さらに1時間攪拌した。Na2CO3の飽和水溶液を加え、該混合物を10分間攪拌した。2相を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル80:20からシクロヘキサン/酢酸エチル70:30を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物(0.50 g）を白色の泡として与えた。
Figure 0005985651
(中間体31)
((2R)-2-アミノ-N-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}ブタンアミド)
Figure 0005985651
 1,1-ジメチルエチル{(1R)-1-[({6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}アミノ)カルボニル]プロピル}カルバマート(中間体30、480 mg、1.05 mmol)を、酢酸イソプロピル(5 mL)に溶解させ、イソプロパノール中の5-6NのHCl(1ml、5.25 mmol)を加えた。該溶液を室温で1時間撹拌し、次いで、完全な転化まで〜50−55℃に加熱した。該混合物を室温に冷却し、NaHCO3飽和水溶液で処理した。2相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。溶離液としてジクロロメタン/メタノール95:5を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物(0.31 g)を帯黄色の泡として与えた。
Figure 0005985651
(中間体32)
(5-ニトロ-2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリミジン)
Figure 0005985651
 3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール(中間体27、178 mg、1.0 mmol)及び2-クロロ-5-ニトロピリミジン(191.5 mg、1.2 mmol)をCH3CN(3.0 mL)に溶解させ、K2CO3(345.5 mg、2.5 mmol)を加えた。生じた懸濁液を40℃に加熱し、1時間撹拌した。次いで、該反応混合物を水(50 mL)及び酢酸エチル(50 mL)で希釈した。有機相を集め、ブライン(50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル97:3を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物(243 mg）を与えた。
(中間体33)
(2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジンアミン)
Figure 0005985651
 5-ニトロ-2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリミジン(中間体32、243 mg、0.81 mmol)をTHF(4 mL)に溶解させ、パラジウムカーボン(5 mol%、85mg)を加えた。該反応混合物を、水素雰囲気下(3バール)室温で1時間撹拌した。触媒をセライトのパッドで濾過し、THFで洗浄し、生じた溶液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で希釈し、有機相を回収し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させると、標記化合物(220 mg)を無色の油として与えた。該粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
MS_2 (ESI): 272 [M+H]+。
(中間体34)
(1,1-ジメチルエチル{(1R)-1-[({2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}アミノ)カルボニル]プロピル}カルバマート)
Figure 0005985651
 2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジンアミン(中間体33、220 mg、0.81 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に溶解させ、(2R)-2-({[(1,1-ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)ブタン酸(181.1 mg、0.89 mmol)を加え、次いでEt3N(0.35 mL、2.02 mmol)を加えた。生じた溶液を5℃に冷却し、T3Pの50% w/w酢酸エチル溶液(0.53 mL、0.89 mmol)を15分で滴加した。該反応混合物を5℃で30分間撹拌した。該反応物を水(50 mL)及び酢酸エチル(50 mL)でクエンチし、2相を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル60:40を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物(213 mg）を与えた。
MS_2 (ESI):457 [M+H]+。
(中間体35）
((2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)ボロン酸)
Figure 0005985651
 2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール(960 mg、6.1 mmol)をTHF(8 mL)及びシクロヘキサン(4 mL)に溶解させ、生じた溶液を-78℃に冷却した。sec-BuLiの1.4Mシクロヘキサン溶液(4.3 mL、6.1 mmol)を滴加し、該反応混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。トリメチルボラート(694 mg、6.75 mmol)を加え、該混合物を放置してゆっくりと-30℃まで温めた。該反応混合物をHClの2N溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物を黄色の油として与え、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
Figure 0005985651
(中間体36)
((2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)ボロン酸)
Figure 0005985651
 (2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)ボロン酸(中間体35、粗製物)をTHF(20 mL)に溶解させ、生じた溶液を-78℃に冷却した。sec-BuLiの1.4Mシクロヘキサン溶液(17.4 ml、24.36 mmol)を滴加し、該反応混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル(4.6 ml、73 mmol)を加え、温度を室温に達するようにしながら該反応混合物を2時間撹拌した。該反応物を、HClの2N水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を集め、次いでブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。n-ヘプタンからの結晶化により、標記化合物(150 mg)を白色の固体として与えた。
Figure 0005985651
(中間体37）
(2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-オール)
Figure 0005985651
 (2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)ボロン酸(中間体36、150mg、1.28 mmol)をTHF(1.5 mL)に溶解させ、H2O2の30% w/w水溶液(2.56 mmol)及びNaOH(51 mg、1.28 mmol)を加え、該反応混合物を室温で2日間攪拌した。該反応物をHClの2N水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。2相を分離し、該有機層をブラインで2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物(140 mg)を黄色の油として与えた。
Figure 0005985651
(中間体38)
(2-ブロモ-3-ヒドロキシフェニルアセタート)
Figure 0005985651
 2-ブロモ-1,3-ベンゼンジオール(3.028 g、16.02 mmol)のジクロロメタン(70 ml)溶液に、TEA(3.35 ml、24.03 mmol)及び無水酢酸(1.512 ml、16.02 mmol)を撹拌しながら加えた。該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和溶液(100 ml)でクエンチし、酢酸エチル(3回、70 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物を黒色の油として与え、これを次の工程に直接使用した(3.028g)。
UPLC_B: 0.41分、229 [M-H]-。
(中間体39)
(2-ブロモ-3-[(2-メチル-2-プロペン-1-イル)オキシ]フェニルアセタート)
Figure 0005985651
 2-ブロモ-3-ヒドロキシフェニルアセタート(中間体38、3028 mg)のアセトニトリル(60 ml)溶液に、炭酸カリウム(3623 mg、26.2 mmol)及び3-ブロモ-2-メチル-1-プロペン(2123 mg、15.73 mmol)を加えた。該反応混合物を、室温で一晩撹拌した。該混合物を水で洗浄した(3回、60 ml)。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。100g-SNAPカラム及び溶離液として100/0から80/20のシクロヘキサン/酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、標記化合物を無色の油(2.324 g)として与えた。
Figure 0005985651
(中間体40)
(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアセタート)
Figure 0005985651
 2-ブロモ-3-[(2-メチル-2-プロペン-1-イル)オキシ]フェニルアセタート(中間体39、2.324 g)のトルエン(20 ml)溶液に、AIBN(1.606 g、9.78 mmol)及びトリブチルスタンナン(4.73 g、16.30 mmol)を加えた。該反応混合物を100℃で2時間加熱撹拌し、次いで室温に4時間放置した。該反応物を水(60 ml)でクエンチし、酢酸エチル(3回、50 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。100g-SNAPカラム及び溶離液として100/0から70/30のシクロヘキサン/酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、標記化合物を無色の油(1.290 g)として与えた。
Figure 0005985651
(中間体6)
(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-オール)
Figure 0005985651
これは、中間体6について先に記載した経路の代替合成経路である。
3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イルアセタート(中間体40、1.290 g)のメタノール(50 ml)溶液に、水酸化ナトリウム(0.375 g、9.38 mmol)の水(25.00 ml)溶液を加えた。該反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、該混合物を5% HClでpHが5になるまで酸性化し、酢酸エチル(3回、50 ml)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。25g-SNAPカラム及び溶離液として100/0から80/20のシクロヘキサン/酢酸エチルを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製すると、標記化合物を白色固体(855 mg)として与えた。
UPLC-MS: 0.65分、165 [M+H]+。
(実施例1)
((5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
Figure 0005985651
 7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-オール(中間体13、18 mg、0.1 mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液に、炭酸カリウム(27.6 mg、0.2 mmol)を加え、次いで(5R)-3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(中間体22、20 mg、0.08 mmol)を加え、該反応混合物を80℃で2時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を水(1ml)でクエンチし、ブライン(5ml)で希釈し、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル7:3からシクロヘキサン/酢酸エチル3:7を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(21mg)を白色の固体として与えた。
Figure 0005985651
下記の化合物は、7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-オール(中間体13)を適切なフェノールに替えて、上記の方法を利用して製造した。最終生成物を、フラッシュ-クロマトグラフィー(シリカカートリッジ;シクロヘキサン/EtOAc、又は他の適切な溶媒系）により精製した。
Figure 0005985651
(実施例4)
(5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
Figure 0005985651
 7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-オール(中間体13、18 mg、0.1 mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液に、炭酸カリウム(27.6 mg、0.2 mmol)を加え、次いで3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(中間体23、20 mg、0.083 mmol)を加え、該反応混合物を80℃で2時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を水(1ml)でクエンチし、ブライン(5ml)で希釈し、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、10g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル7:3からシクロヘキサン/酢酸エチル3:7を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(18mg)を薄茶色の固体として与えた。
Figure 0005985651
(実施例5)
((5R)-5-エチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
Figure 0005985651
 (2R)-2-アミノ-N-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]ブタンアミド(中間体21、24mg、0.068mmol)の乾燥DCM(3ml)溶液に、TEA(0.028ml、0.2mmol)を加え、該反応混合物を0℃に冷却した。トリホスゲン(15mg、0.05mmol)の乾燥DCM(1.5ml)溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。該反応物を水(10ml)でクエンチし、2相を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、10g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル75:25からシクロヘキサン/酢酸エチル25:75を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(11mg)を白色の固体として与えた。
Figure 0005985651
(実施例6)
((5R)-5-エチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
Figure 0005985651
 (2R)-2-アミノ-N-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]ブタンアミド(中間体17、40mg、0.11mmol)の乾燥DCM(5ml)溶液に、TEA(0.042ml、0.3mmol)を加え、該反応混合物を0℃に冷却した。トリホスゲン(23.7mg、0.08mmol)の乾燥DCM(3ml)溶液をゆっくりと加え、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。該反応物を水(10ml)でクエンチし、2相を分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、10g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル75:25からシクロヘキサン/酢酸エチル25:75を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(22mg)を白色の固体として与えた。
Figure 0005985651
(実施例7）
((5R)-5-エチル-3-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン)
Figure 0005985651
 (2R)-2-アミノ-N-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}ブタンアミド(中間体31、300 mg、0.84 mmol)を酢酸エチル(6 mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.47 ml、3.36 mmol)を加え、該反応混合物を0℃に冷却した。トリホスゲン(100mg、0.34 mmol)の酢酸エチル(6 mL)溶液をゆっくりと加えた。添加の最後に、該混合物をNaHCO3の飽和水溶液で処理し、2相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、蝋状の固体を得た。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル70:30からシクロヘキサン/酢酸エチル50:50を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物(166mg）を白色の泡として与えた。
Figure 0005985651
(実施例8)
((5R)-5-エチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオン）
Figure 0005985651
 1,1-ジメチルエチル{(1R)-1-[({2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}アミノ)カルボニル]プロピル}カルバマート(中間体34、213 mg、0.47 mmol)を、イソプロパノール中5〜6NのHCl(1 mL)に溶解させ、生じた溶液を35℃で30分間加熱した。次いで、該反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50 mL)及びK2CO3の5%水溶液(30 mL)で希釈した。2相を分離し、有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液(30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた粗製物を酢酸エチル(10 mL)に溶解させ、トリエチルアミンを加えた(0.23 mL、1.64 mmol)。該反応混合物を0〜5℃に冷却し、トリホスゲン(55 mg、0.185 mmol)の酢酸エチル(5 mL)溶液を10分で滴加した。該反応物を水(50 mL)でクエンチし、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル50:50を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、標記化合物(161mg）を白色の固体として与えた。
Figure 0005985651
(実施例9)
((5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
Figure 0005985651
 0℃のトリホスゲン(30 mg、0.1mmol)の乾燥DCM(1ml)溶液に、窒素雰囲気下で、DIPEA(0.175 ml、1.0 mmol)を加え、それに続いて6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリジン-3-アミン(中間体15、27 mg、0.1 mmol)の乾燥DCM(2ml)溶液を加え（ゆっくりと加え）、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。その後、メチル(R)-2-アミノ-2-メチル-ブチラート塩酸塩(33mg、0.2mmol)の乾燥DCM(2ml)溶液を加え、該反応混合物を0℃で30分間攪拌した。該反応物をHClの1M水溶液(5ml)でクエンチし、DCM(10ml)で希釈し、2相を分離した。有機層をブライン(10 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると、尿素中間体を黄色の泡として与えた。
該尿素をMeOH(5ml)に溶解させ、NaOMe(10mg)を加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20ml)でクエンチし、酢酸エチル(40ml)で希釈した。2相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、10g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル75:25からシクロヘキサン/酢酸エチル25:75を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(29mg)を白色の固体として与えた。
Figure 0005985651
(実施例10)
(5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン)
Figure 0005985651
 0℃のトリホスゲン(30 mg、0.1mmol)の乾燥DCM(1ml)溶液に、窒素雰囲気下で、DIPEA(0.175 ml、1.0 mmol)を加え、それに続いて6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリジン-3-アミン(中間体15、27 mg、0.1 mmol)の乾燥DCM(2ml)溶液を加え（ゆっくりと加え）、該反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。その後、メチル2-アミノ-2-メチルプロパノアート塩酸塩(30mg、0.2mmol)の乾燥DCM(2ml)溶液を加え、該反応混合物を0℃で30分間攪拌した。該反応物をHClの1M水溶液(5ml)でクエンチし、DCM(10ml)で希釈し、2相を分離した。有機層をブライン(10 ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると、尿素中間体を黄色の泡として与えた。
該尿素をMeOH(5ml)に溶解させ、NaOMe(10mg、0.19 mmol)を加え、該反応混合物を室温で15分間攪拌した。該反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(20ml)でクエンチし、酢酸エチル(40ml)で希釈した。2相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、10g SNAPカラム及び溶離液としてシクロヘキサン/酢酸エチル75:25からシクロヘキサン/酢酸エチル25:75を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により残渣を精製すると、標記化合物(23mg)を白色の固体として与えた。
Figure 0005985651
以下の参考実施例は、WO2012/076877に記載の通り調製した。
(参考実施例RE1)
((5R)-5-エチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン)
Figure 0005985651
(参考実施例RE2)
((5R)-5-エチル-5-メチル-3-(6-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-イミダゾリジンジオン）
Figure 0005985651
(参考実施例RE3)
(3-(1,1-ジメチルエチル)-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル)
Figure 0005985651
(参考実施例RE4)
(4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル)
Figure 0005985651
(参考実施例RE5)
(3-シクロプロピル-4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)ベンゾニトリル)
Figure 0005985651
(参考実施例RE6)
(4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-(1-メチルエチル)ベンゾニトリル)
Figure 0005985651
(参考実施例RE7)
(4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-[(トリフルオロメチル)オキシ]ベンゾニトリル)
Figure 0005985651
(参考実施例RE8)
(4-({5-[(4R)-4-エチル-2,5-ジオキソ-1-イミダゾリジニル]-2-ピリジニル}オキシ)-2-[(1-メチルエチル)オキシ]ベンゾニトリル)
Figure 0005985651
(参考実施例RE9)
((5R)-5-エチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン)
Figure 0005985651
(参考実施例RE10)
(5,5-ジメチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン）
Figure 0005985651
(生物学的実施例1)
本発明の化合物の電位開口型カリウムチャネルサブタイプKv3.2又はKv3.1を調節する能力を、以下のアッセイを利用して決定できる。類似の方法を利用して、本発明の化合物が、Kv3.3及びKv3.4を含む他のチャネルサブタイプを調節する能力を調査できる。
（細胞生物学）
ヒトKv3.2チャネル(hKv3.2)に対する化合物の効果を評価するために、hKv3.2を発現している安定な細胞系を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞をpCIH5-hKv3.2ベクターにより形質移入して作成した。細胞は、10%ウシ胎児血清、1×非必須アミノ酸(Invitrogen社製)、及び500μg/mlのハイグロマイシン-B(Invitrogen社製)を補ったDMEM/F12培地に培養した。空気中5%のCO2を含む加湿環境中37℃で、細胞を増殖及び維持した。
ヒトKv3.1チャネル(hKv3.1)に対する化合物の影響を評価するために、CHO/Gam/E1A-クローン22別名CGE22細胞を、hKv3.1 BacMam試薬を使用して形質導入した。この細胞系は、野生型CHO-K1に比べてリコンビナントタンパク質発現を増大させるために改善されたCHO-K1-系宿主であるように設計された。該細胞系を、アデノウイルス-Gam1タンパク質を発現するBacMamウイルスによるCHO-K1細胞の形質導入及びジェネティシン-G418による選択の後に生成させ、安定な細胞系、CHO/Gam-A3が生じた。CHO/Gam-A3細胞を、pCDNA3-E1A-Hygroにより形質移入し、それに続いてハイグロマイシン-B選択、及びFACSソーティングして、単細胞クローンを得た。次いで、BacMam-Luciferase及びBacMam-GFPウイルスを一過性形質導入試験に使用して、最高のBacMam形質導入及びリコンビナントタンパク質発現に基づいてクローンを選択した。300μg/mlのハイグロマイシン-B及び300μg/mlのG418を添加した、hKv3.2 CHO-K1安定細胞系に使用したのと同じ培地に、CGE22細胞を培養した。他の条件は全てhKv3.2 CHO-K1細胞のものと同じであった。実験の前日、1,000万のCGE22細胞をT175培養フラスコに蒔き、hKv3.1 BacMam試薬(pFBM/ヒトKv3.1)を加えた(MOI50)。形質導入された細胞を24時間後に使用した。
（IonWorks Quattro（商標）実験のための細胞調製）
実験の日に、細胞をインキュベーターから除き、培地を除いた。細胞を、カルシウム及びマグネシウムを含まない5 mlのDulbeccoのPBS(DPBS)により洗浄して、3 mlのVersene(Invitrogen社製、イタリア)の添加により脱着し、それに続いて37℃で5分間短時間のインキュベートをした。フラスコを軽くたたいて細胞を除去し、カルシウム及びマグネシウムを含む10 mlのDPBSを加えて、細胞懸濁液を調製した。次いで、細胞懸濁液を15 mlの遠心分離管に入れ、1200 rpmで2分間遠心分離した。遠心分離の後、上清を除き、細胞のペレットを5mlのピペットを使用してカルシウム及びマグネシウムを含む4 mlのDPBSに再懸濁させ、ペレットを粉砕した。次いで、細胞懸濁液体積を補正して、アッセイのために１mlあたりおよそ300万の細胞の細胞濃度を与えた。
細胞に加えた溶液は全て、事前に37℃に温めた。
（電気生理学）
実験は、室温で、PatchPlate(商標）PPCを用いたIonWorks Quattro(商標）平面アレイ電気生理学技術(Molecular Devices Corp.社製)を使用して実施した。刺激プロトコル及びデータ取得は、マイクロコンピューター(Dell Pentium 4)を使用して実施した。平面電極ホール抵抗(planar electrode hole resistances)(Rp)は、各ウエルの間に10mVの電圧ステップを印加して決定した。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加及びシール形成の後、-80 mVから-70 mVの電圧ステップを160 ms印加することにより、シール試験を実施した。この後、アムホテリシン-B溶液を、電極の細胞内面に加えて、細胞内へのアクセスを得た。細胞を-70mVに維持した。50 msの過分極(10 mV)プレパルスを印加してリーク電流を誘発し、それに続いて試験パルスの前に保持電位での20 msの期間をおくことにより、リーク減算を全ての実験において実施した。-70 mVの保持電位から、-15 mVへの第1の試験パルスを100 ms印加し、さらに-70 mVでさらに100 msの後、40 mVへの第2のパルスを50 ms印加した。次いで、細胞を-100 mVでさらに100 ms維持し、次いで、-100 mVから40 mVへの電圧ランプを200 msにわたり印加した。試験パルスプロコトルは、被験化合物の非存在下（先読み）及び存在下(後読み）で実施できる。先読みと後読みとは、化合物の添加とそれに続く3分のインキュベーションにより分けることができる。
（溶液及び薬物）
細胞内液は下記を含んでいた（mM):グルコン酸カリウム100、KCl 54、MgCl2 3.2、HEPES 5、KOHによりpH 7.3に調整。アムホテリシン-B溶液を、50 mg/mlのDMSO中のストック溶液として調製し、細胞内液で0.1 mg/mlの最終使用濃度に希釈した。外液は、Dulbeccoのリン酸緩衝食塩水(DPBS)であり、下記を含んでいた(mM):CaCl2 0.90、KCl 2.67、KH2PO4 1.47、MgCl.6H2O 0.493、NaCl 136.9、Na3PO4 8.06、pHは7.4。
本発明の化合物（又はN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアなどの参考化合物）を、10 mMのストック濃度でジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させた。これらの溶液を、Biomek FX (Beckman Coulter社製)を使用し384化合物プレート中でさらにDMSOで希釈した。各希釈液(1 μL)を他の化合物プレートに移し、0.05%プルロン酸(66 μL)を含む外液を加えた。本発明の化合物を含む各プレートからの3.5 μLを加え、IonWorks Quattro（商標）実験の間、細胞と共にインキュベートした。最終アッセイ希釈は200であり、最終化合物濃度は50μM〜50 nMの範囲であった。
（データ分析）
記録を、化合物の非存在下でのシール抵抗（＞20MΩ）とピーク電流振幅（＞500pA、40 mVの電圧ステップで）の両方を使用して分析及びフィルター処理し、不適切な細胞をさらなる分析から除いた。-15mV電圧ステップで測定された薬物添加前と添加後の一対比較を利用して、各化合物の正の調節効果を決定した。Kv3チャネルにより媒介される外向き電流を、-15mV電圧パルスの最後の10msにわたる電流の平均強度から、-15mVステップの直前の10ms期間にわたる-70mVでの平均ベースライン電流を引いて決定して測定した。次いで、被験化合物を加えた後のこれらのKv3チャネル電流を、化合物を加える前に記録した電流と比較した。データは、参考化合物(50マイクロMのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレア)の最大効果及びビヒクル対照(0.5% DMSO)の効果に対して標準化した。標準化したデータを、ActivityBase又はExcelソフトウェアを使って分析した。参考化合物により生み出される最大増加の50%電流を増やすのに要する化合物の濃度(EC50)は、ActivityBase又はXL-fitソフトウェアにより4パラメータロジスティック関数を利用して、濃度-反応データのフィッティングにより決定した。
N-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアは、ASINEX社から入手した(登録番号:552311-06-5)。
実施例の化合物の全てを、Kv3.1若しくはKv3.2又はKv3.1及びKv3.2(本明細書において以下「Kv3.1及び/又はKv3.2」と称す)の増強を測定する上記のアッセイで試験した。Kv3.1及び/又はKv3.2の正の調節物質は、上記アッセイで、50マイクロMのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアで見られるものの平均で少なくとも20%の全細胞電流の増加をもたらす。そのため、生物学的実施例1のリコンビナント細胞アッセイにおいて、全実施例化合物が、Kv3.1及びKv3.2チャネルの正の調節物質として作用する。本明細書では、Kv3.1及び/又はKv3.2の正の調節物質は、生物学的実施例1（生物学的アッセイ）に記載されるアッセイを利用して決定されるとおり、哺乳動物細胞において組換発現されるヒトKv3.1及び/又はヒトKv3.2チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20%の増強を生みだすと示された化合物である。
生物学的実施例1に記載されるアッセイからのデータの二次分析を利用して、脱分極電圧パルスの開始からの電流の立ち上がり速度に対する化合物の効果を調査できる。化合物の効果の大きさは、-15mVの脱分極電圧パルスの開始後のKv3.1又はKv3.2電流の立ち上がりの、以下に示す式を利用する非線形フィットから得られる時定数(Tauact)から決定できる。
Y=(Y0-Ymax)*exp(-K*X)+Ymax
式中、
Y0は、脱分極電圧パルスの開始時の電流値であり；
Ymaxはプラトー電流であり；
Kは速度定数であり、かつTauactは、活性化時定数であり、Kの逆数である。
同様に、-15mV脱分極電圧パルスの終了時のチャネルの閉口時にKv3.1及びKv3.2電流が減衰するのにかかる時間に対する化合物の効果も調査できる。この後者の場合、チャネル閉口に対する化合物の効果の大きさは、脱分極電圧パルスの終了直後、電流の減衰（「テール電流」）の非線形フィットの時定数（Taudeact）から決定できる。
活性化の時定数(Tauact)を、実施例の全化合物について決定した。図１は、2つの化合物のデータを示す。表1は、このように分析した実施例の全てのTauactデータを与える。
図１ａは、生物学的実施例1に記載されたアッセイを利用して記録したhKv3.2電流を示す。示されたデータは、化合物(参考実施例RE1）の2つの濃度で4つの異なる細胞から記録された-15mVへの脱分極電圧ステップの期間にわたる個々の電流である。データを、Prismバージョン5(Graphpad Software社製)におけるフィッティング手順を利用して単一指数曲線(実線）にフィッティングする。
図１ｂは、生物学的実施例1に記載されたアッセイを利用して記録したhKv3.2電流を示す。示されたデータは、参考実施例RE3の化合物の2つの濃度で2つの異なる細胞から記録された-15mVへの脱分極電圧ステップの期間にわたる個々の電流である。データを、Prismバージョン5(Graphpad Software社製)におけるフィッティング手順を利用して単一指数曲線(実線）にフィッティングする。
表1:活性化時間（Tauact）の分析から得たhKv3.2データの概要。化合物間の比較を可能にするために、選択された化合物濃度は、最大電流が0.1nA未満であるビヒクルを除き、電圧パルスの最後で類似の電流（約0.3nA)を生じるものであった。
Figure 0005985651
表1からわかるとおり、化合物がなくビヒクルが存在すると、Tauactは7.1±1.7 msecであった。被験化合物それぞれを、Kv3.2電流を類似のレベル(〜0.3nA)に増加させる濃度で試験すると、被験化合物の存在下で、ある範囲のTauact値(7.3〜50.1 msec)が観察された。
Kv3.1及びKv3.2チャネルは、ニューロンが高周波数で活動電位を発火することができるように、非常に速やかに活性化及び不活性化しなければならない(Rudy及びMcBainの文献、2001, Trends in Neurosciences 24, 517-526)。活性化の緩徐化は、活動電位再分極の始まりを遅らせそうである。不活性化の緩徐化は、ニューロンの興奮性を低下させニューロンがさらなる活動電位を発火できるまでの時間を遅らせる過分極電流を生みだした可能性がある。チャネル活性化及び不活性化に対するこれらの緩徐化の効果を合わせると、高周波数で発火するニューロンの能力の促進よりはむしろ低下をもたらすようである。そのため、Kv3.1及び/又はKv3.2チャネルに対するこの緩徐化効果を有する化合物は、ニューロン発火を遅くし得る。Tauactを50.1±7.5msecに著しく増加させる(表1)参考実施例9などの化合物によるニューロン発火のこの緩徐化は、インビトロで電気生理学的技術を利用する、ラットの脳の皮質における「高速発火」介在ニューロンから作られる記録から観察できる。図２において観察できるとおり、参考実施例9の添加は、300Hzの脱分極パルスのトレインに反応してニューロンが発火する能力を低下させる。
図２は、マウスの体性感覚皮質における同定された「高速発火」介在ニューロンから作られる記録を示す。ニューロンは、100、200、及び300Hzでの高周波数脱分極電流パルスのトレインにより、高周波数で発火するように誘導される。各パルスでニューロンが活動電位を発火する能力を決定する。グラフのy軸のスパイク確率1は、活動電位が、脱分極電流パルスのそれぞれでニューロンにより生成されることを表す。薬物の非存在下で（黒丸、n=9）、ニューロンは300Hzまでスパイク確率1を維持した。しかし、参考実施例9の存在下で(1マイクロM;白丸、n=6)、ニューロンは、最高の周波数でトレインに追随することができなかった。*p＜0.05、反復測定のためのANOVA。
したがって、本明細書に特定される全実施例が生物学的実施例1のリコンビナント細胞アッセイにおいて正の調節物質として作用するが、Tauactの値を著しく増加させる化合物は、ネイティブ組織のニューロンが高周波数で発火する能力を低減し得る。
(生物学的実施例2）
（マウスの精神刺激薬誘発性多動性）
（実験準備）
雄のCD-1マウス(25〜35g)は、イタリアのCharles River社により供給された。動物を、12時間明暗周期（6時に照明をつける）で、飼料(標準的な齧歯類の飼料）及び水を自由に食べさせて群飼育した。全ての場合で、到着から試験まで少なくとも5日間が認められた。
（実験プロトコル）
動物に、適切な投与量、経路、及び前治療時間で被験化合物を投与し、ホームケージに戻した。試験は、住居に使用しているのとは別な部屋で行った。マウスを被験化合物により処理し、穴の開いた蓋で覆ったPerspexボックス(長さ20.5 cm、幅20.5 cm、高さ34 cm)に個別に置いた。外回りの壁の周囲に、赤外線モニタリングセンサーを配置した（水平センサー）。2つの追加のセンサーを、床から2.5cm上で対向する面に配置した（垂直センサー）。VersaMax System (Accuscan Instruments社製、オハイオ州、コロンバス)を利用して、データを収集・分析し、前記システムは情報をコンピューターに送った。試験場への30分の馴化後、マウスに、アンフェタミン(2mg/kg)を10mL/kgで腹腔内(i.p.)投与して処理し、その後の試験場内の自発運動量をさらに60分にわたり評価した。水平面での自発運動量を、60分間の試験期間にわたる試験場内の各マウスによる水平センサーの遮断の回数から決定した。
(薬物及び材料)
投与量は全て塩基として計算した。クロザピンを蒸留水に溶解させ、3mg/kgで腹腔内(i.p.)に10mL/kgで投薬した。実施例4(3、10、又は30 mg/kg)又はビヒクル(滅菌水中Captisol 20% + Tween 80 0.1%及びHPMC 0.5%)を、腹腔内に10mL/kgで投与した。クロザピンと実施例4は両方とも、動物を試験場に配置する直前（アンフェタミン投与の30分前）に投薬した。
(実施例4の血中レベルの分析）
行動測定（試験薬剤の投与後90分）の最後で試験マウス(n=3)のサブセットから血液試料を採取し、アセトニトリルによるタンパク質沈殿と、それに続く最適化分析法によるHPLC-MS/MS分析に基づく方法を利用して試験した。血液及び脳中の分析物の安定性が未知であるため、較正標準(CS)及び品質管理試料(QC)を投薬の日に調製し、試験試料と共に保存した。試験試料、CS、QC、及びブランクに、内部標準(IS)としてロリプラムを加えた。試験試料を、CS、QC、及びブランク試料と共に別個のバッチで分析した。
(結果）
アンフェタミンは、単独で、総自発運動量を大きく有意に増加させた。実施例4の10mg/kgでの腹腔内投与は、アンフェタミンにより生じた総自発運動量の増加を有意に低減した。実施例4の腹腔内30mg/kgのより高い腹腔内投与量は、陽性対照であるクロザピン(3mg/kg腹腔内)に類似して、アンフェタミンにより誘発された自発運動量の増加をさらに低減した。データを表1にまとめる。
表１：マウスのアンフェタミン誘発性自発運動量亢進に対する実施例4の効果。実施例4を、アンフェタミン(2mg/kg腹腔内)の30分前に腹腔内投与した。クロザピンを、アンフェタミンの(2mg/kg腹腔内)30分前に腹腔内投与した。アンフェタミン投与の直後に開始して60分間にわたり自発運動量を評価した。データを平均±semとして表す。データを、一元分散分析(ANOVA)で処理し、それに続いてダネットの検定で処理した(***p＜0.001、* p＜0.05、アンフェタミン処理のみに対して)。試験薬投与の90分後、実験終了時に3匹のマウスのサブセットから血中濃度を決定した。示されるデータは、平均血中濃度及び範囲である(n.d.=測定されず）。
Figure 0005985651
(結論）
これらの結果は、実施例4が、精神刺激薬アンフェタミンにより誘発される多動性を予防できることを示す。そのため、実施例4並びにKv3.1及び/又はKv3.2チャネルを正に調節する他の化合物は、生物学的実施例1に記載されたアッセイから観察できるとおり、チャネルゲーティングキネティクス(channels gating kinetics)に対する効果の非存在下で、双極性躁病などの多動性、又は薬物依存、注意欠乏多動性障害（ADHD)、若しくは統合失調症に起こりうるドーパミン系の混乱に関連する疾患の治療において有用になり得る。
本発明の化合物の潜在的な有用性のさらなる説明は、例えば、Kv3.1及び/又はKv3.2チャネル調節物質の使用をいくつかの障害と関連づけるWO2012/076877に与えられる。

Claims (17)

  1. 聴覚障害、統合失調症、又は脆弱X症候群の予防又は治療のための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物の使用:
    Figure 0005985651
     （式中、
    Wは、CRaRb又はOであり;
    WがCRaRbである場合、ZはCH2であり;
    WがOである場合、ZはCF2であり;
    Ra及びRbはCH3であるか、又は共にC3スピロシクロアルキルを形成し;
    式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbがCH3である場合:
    環Aは:
    Figure 0005985651
     であり;
    環Bは:
    Figure 0005985651
     であり;
    又は
    環Aは:
    Figure 0005985651
     であり;
    環Bは:
    Figure 0005985651
     であり;
    式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbが共にC3スピロシクロアルキルを形成する場合:
    環Aは:
    Figure 0005985651
     であり;
    環Bは:
    Figure 0005985651
     であり;且つ
    式中、WがOであり、ZがCF2である場合:
    環Aは:
    Figure 0005985651
     であり;
    環Bは
    Figure 0005985651
     である）。
  2. 式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物を含む、聴覚障害、統合失調症、又は脆弱X症候群の予防又は治療における使用のための医薬組成物:
    Figure 0005985651
     （式中、
    Wは、CRaRb又はOであり;
    WがCRaRbである場合、ZはCH2であり;
    WがOである場合、ZはCF2であり;
    Ra及びRbはCH3であるか、又は共にC3スピロシクロアルキルを形成し;
    式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbがCH3である場合:
    環Aは:
    Figure 0005985651
     であり;
    環Bは:
    Figure 0005985651
     であり;
    又は
    環Aは:
    Figure 0005985651
     であり;
    環Bは:
    Figure 0005985651
     であり;
    式中、WがCRaRbであり、ZがCH2であり、Ra及びRbが共にC3スピロシクロアルキルを形成する場合:
    環Aは:
    Figure 0005985651
     であり;
    環Bは:
    Figure 0005985651
     であり;且つ
    式中、WがOであり、ZがCF2である場合:
    環Aは:
    Figure 0005985651
     であり;
    環Bは
    Figure 0005985651
     である）。
  3. 前記式(I)の化合物が、(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項１記載の使用、又は、請求項２記載の使用のための医薬組成物:
    Figure 0005985651
     。
  4. 前記式(I)の化合物が、(5R)-5-エチル-5-メチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオンである、請求項１記載の使用、又は、請求項２記載の使用のための医薬組成物:
    Figure 0005985651
     。
  5. 前記式(I)の化合物が、(5R)-3-{2-[(2,2-ジフルオロ-7-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオンである、請求項１記載の使用、又は、請求項２記載の使用のための医薬組成物:
    Figure 0005985651
     。
  6. 前記式(I)の化合物が、5,5-ジメチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項１記載の使用、又は、請求項２記載の使用のための医薬組成物:
    Figure 0005985651
     。
  7. 前記式(I)の化合物が、(5R)-5-エチル-3-[2-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項１記載の使用、又は、請求項２記載の使用のための医薬組成物:
    Figure 0005985651
     。
  8. 前記式(I)の化合物が、(5R)-5-エチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項１記載の使用、又は、請求項２記載の使用のための医薬組成物:
    Figure 0005985651
     。
  9. 前記式(I)の化合物が、(5R)-5-エチル-3-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-イミダゾリジンジオンである、請求項１記載の使用、又は、請求項２記載の使用のための医薬組成物:
    Figure 0005985651
     。
  10. 前記式(I)の化合物が、(5R)-5-エチル-3-{2-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-ピリミジニル}-2,4-イミダゾリジンジオンである、請求項１記載の使用、又は、請求項２記載の使用のための医薬組成物:
    Figure 0005985651
     。
  11. 前記式(I)の化合物が、(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項１記載の使用、又は、請求項２記載の使用のための医薬組成物:
    Figure 0005985651
     。
  12. 前記式(I)の化合物が、5,5-ジメチル-3-[6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオンである、請求項１記載の使用、又は、請求項２記載の使用のための医薬組成物:
    Figure 0005985651
     。
  13. 聴覚障害の予防のための、請求項１又は３〜１２のいずれか１項記載の使用、又は、請求項２〜１２のいずれか１項記載の使用のための医薬組成物。
  14. 聴覚障害の治療のための、請求項１又は３〜１２のいずれか１項記載の使用、又は、請求項２〜１２のいずれか１項記載の使用のための医薬組成物。
  15. 前記聴覚障害が、60歳を超える成人の難聴（老人性難聴）又は耳鳴りである、請求項１３又は１４記載の使用又は使用のための医薬組成物。
  16. 統合失調症の予防又は治療のための、請求項１又は３〜１２のいずれか１項記載の使用、又は、請求項２〜１２のいずれか１項記載の使用のための医薬組成物。
  17. 脆弱X症候群の予防又は治療のための、請求項１又は３〜１２のいずれか１項記載の使用、又は、請求項２〜１２のいずれか１項記載の使用のための医薬組成物。
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