CN103596943B - 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物：

Description

用作KV3抑制剂的乙内酰脲衍生物
技术领域
本发明涉及新化合物、含有它们的药物组合物和它们在疗法中、特别是作为抗精神病药的用途。所述化合物的其它用途包括预防或治疗听力障碍和与听力有关的障碍，包括听力损失(hearing loss)和耳鸣，以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫、睡眠障碍和其中认知功能减退(cognitive decline)是一种症状的障碍。
发明背景
Kv3电压门控钾通道家族包括4个成员—Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3和Kv3.4。这些亚型各自的基因可以通过可变剪接生成多种同工型，从而产生具有不同C-末端结构域的版本。迄今为止已经在哺乳动物中鉴定了13种同工型，但由这些变体表达的电流显然类似(Rudy和McBain,2001,Trends in Neurosciences24,517-526)。Kv3通道通过使质膜去极化至比-20mV更正性的电压而被激活；此外，经膜的复极化后通道快速失活。这些生物物理学性质确保了通道对启动复极化的神经元动作电位去极化期的峰值开放。快速终止Kv3通道介导的动作电位使得神经元更快速地恢复以达到从其可触发另外的动作电位的亚阈值膜电位。作为结果，Kv3通道在某些神经元中的存在对它们在高频下放电的能力具有贡献(Rudy和McBain,2001,Trends in Neurosci.24,517-526)。Kv3.1-3亚型在CNS中占优势，而Kv3.4通道主要见于骨骼肌和交感神经元中(Weiser等人,1994,J.Neurosci.14,949-972)。Kv3.1-3通道亚型由脑的皮层和海马区域中(例如Chow等人,1999,J.Neurosci.19,9332-9345；Martina等人,1998,J.Neurosci.18,8111-8125；McDonald和Mascagni,2006,Neurosci.138,537-547,Chang等人,2007,J.Comp.Neurol.502,953-972)、丘脑(例如Kasten等人,2007,J.Physiol.584,565-582)、小脑(例如Sacco等人,2006,Mol.Cell.Neurosci. 33,170-179)和听觉脑干核(auditory brain stem nuclei)(Li等人,2001,J.Comp.Neurol.437,196-218)中的中间神经元亚类差别表达。
其中一种或多种Kv3亚型已经被删除的小鼠的表征显示，不存在Kv3.1导致自发活动增加、脑动图活动改变和睡眠模式片断化(Joho等人,1999,J.Neurophysiol.82,1855-1864)。Kv3.2的删除导致癫痫发作阈值降低和皮质脑动图活动改变(Lau等人,2000,J.Neurosci.20,9071-9085)。Kv3.3的删除与轻度共济失调和运动缺陷相关(McMahon等人,2004,Eur.J.Neurosci.19,3317-3327)。此外，人中Kv3.3通道的功能突变的减少已经被与脊髓小脑性共济失调13型相关联(Waters等人,2006,Nat.Genet.38,447-451)。Kv3.1和Kv3.3的双重删除导致以自发性癫痫发作、共济失调和对乙醇作用的敏感性增加为特征的严重的表型(Espinosa等人,2001,J.Neurosci.21,6657-6665；Espinosa等人,2008,J.Neurosci.28,5570-5581)。
Kv3通道的已知的药理学有限。已经证实四乙铵(TEA)在低毫摩尔浓度下抑制通道(Rudy和McBain,2001,Trends in Neurosci.24,517-526)，并且已经证实来自海葵沟迎风海葵(Anemonia sulcata)的抑制血液的物质(BDS)毒素(Diochot等人,1998,J.Biol.Chem.273,6744–6749)选择性地以高亲和力抑制Kv3通道(Yeung等人,2005,J.Neurosci.25,8735–8745)。除直接作用于Kv3通道的化合物外，已经证实激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的受体激动剂也调节特定脑区域中Kv3-介导的电流，从而导致神经元在高频下放电的能力下降(Atzori等人,2000,Nat.Neurosci.3,791-798；Song等人,2005,Nat Neurosci.8,1335-1342)；这些研究提示，PKA和PKC能以神经元特异性方式特异性地磷酸化Kv3通道，从而导致Kv3-介导的电流减小。
双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑和癫痫是已经被与抑制性中间神经元和γ-氨基丁酸(GABA)传递的功能下降相关联的中枢神经系统的严重障碍(Reynolds等人,2004,Neurotox.Res.6,57-61；Benes等人,2008,PNAS,105,20935-20940；Brambilla等人,2003,Mol.Psychiatry.8,721-37,715；Aroniadou-Anderjaska等人,2007,Amino Acids32,305-315；Ben-Ari, 2006,Crit.Rev.Neurobiol.18,135-144)。表达皮质和海马中的Kv3通道的小白蛋白阳性篮状细胞在产生局部环路内反馈抑制中起关键作用(Markram等人,2004,Nat.Rev.Neurosci.5,793-807)。考虑到这些环路中对谷氨酸能锥形神经元的兴奋性突触输入超过抑制性输入的相对优势，提供抑制性输入的中间神经元的快速放电是确保抑制的抑制作用必不可少的。此外，抑制输入的精确定时也是维持网络同步所必须的，例如，在产生已经被与认知功能相关联的γ频率场电位振荡中(Fisahn等人,2005,J.Physiol562,65-72；Engel等人,2001,Nat.Rev.Neurosci.2,704-716)。值得注意地，在具有精神分裂症的患者中已经观察到了γ振荡减少(Spencer等人,2004,PNAS101,17288-17293)。因此，可以预计Kv3通道的正调节剂增强脑中特定组快速放电神经元的放电能力。这些作用在与这些神经元群的异常活动相关的障碍中可能是有益的。
此外，已经证实Kv3.2通道由交叉上核(SCN)、即CNS中的主要昼夜节律起搏点的神经元表达(Schulz和Steimer,2009,CNS Drugs23Suppl2,3-13)。
听力损失代表了影响欧洲和美国约16%人口的流行病(Goldman和Holme,2010,Drug Discovery Today15,253-255)，据估计全世界有2亿5千万人患病(B.Shield,2006,Evaluation of the social and economic costs of hearing impairment.A reportfor Hear-It AISBL:www.hear-it.org/multimedia/Hear_It_Report_October_2006.pdf)。随着预期寿命持续增加，患听力障碍的人的数量也将持续增加。此外，认为现代生活方式可加剧这种负担，因为较年轻的一代人正在老龄化。包括耳鸣在内的听觉病症对生活质量具有显著影响，导致社会隔绝、抑郁、工作和关系困难、自我尊重低和偏见。Kv3家族的电压门控性离子通道在听觉脑干核中以高水平表达(Li等人,2001,J.Comp.Neurol.437,196-218)，其中它们使得将听觉信息从耳蜗传输到更高级脑区域的神经元快速放电。在听力受损的小鼠中观察到了中枢听觉神经元中Kv3.1通道表达的损失(vonHehn等人,2004,J.Neurosci.24,1936-1940)，此外，Kv3.1表达的下降可能与老龄化小鼠的听力损失相关(Jung等人2005Neurol.Res.27, 436-440)，并且Kv3通道功能的损失还可能跟随噪音-创伤诱导的听力损失(Pilati导入,Hear Res.2012年1月283(1-2):98-106)。此外，听觉脑干网络的病理学可塑性可能对许多患有不同类型的听力损失的人所经历的症状有贡献。最近的研究已经证实调节Kv3.1通道功能和表达在控制听觉神经元兴奋性中具有主要作用(Kaczmarek等人,2005,Hearing Res.206,133-145)，这提示该机制可能解释一些产生耳鸣的可塑性改变。这些数据支持如下假设：听觉脑干核中Kv3通道的正调节在患有听力损失的患者中具有治疗益处。最后，脆性X染色体综合征和孤独症常常与对包括听觉刺激在内的感觉输入的超敏反应相关。最近的发现提示，由FMR-I基因(其突变或不存在导致脆性X染色体综合征)编码的蛋白质可直接调节听觉脑干核中Kv3.1通道的表达(Strumbos等人,2010,J.Neuroscience,刊印中)，这提示Kv3.1通道的错误调节可在患有脆性X染色体综合征或孤独症的患者中导致听觉过敏。因此，我们提出，听觉脑干核中Kv3通道的小分子调节剂可在治疗听力障碍、包括耳鸣以及与脆性X染色体综合征和孤独症相关的听力超敏锐(auditory hyper-acuity)中具有益处。
脊髓小脑性共济失调13型(SCA13)是编码Kv3.3通道的KCNC3基因中的突变导致的人常染色体显性疾病。已经证实这些突变导致通道功能下降(Waters等人,2006,Nat.Genet.38,447-451；Minassian等人,2012,JPhysiol.590.7,1599-1614)。Kv3.1和Kv3.3在许多脑区域(包括小脑)中共表达提示了一定程度上过多和一种亚型补偿其它亚型缺失的能力，实际上，Kv3.1/Kv3.3双重敲除小鼠的表型明显比两种单一敲除更严重(例如Espinosa等人,2008,J.Neurosci.28,5570-5581)。此外，可能的是Kv3.1和Kv3.3蛋白在一些神经元中组装形成异聚化通道(heteromeric channel)。Kv3.1补偿Kv3.3功能损失的能力可以解释为何后者的某些突变仅与成年阶段、而非从出生开始的生命中的较后期的脊髓小脑性共济失调发作相关(Minassian等人,2012,J Physiol.590.7,1599-1614)。因此，我们提出Kv3.3或Kv3.1的小分子调节剂可在治疗脊髓小脑性共济失调、特别是SCA13中具有益处。
专利申请WO2011/069951和PCT/GB2011/052414(目前未公布)公开 了为Kv3.1和Kv3.2调节剂的化合物。此外，这类化合物的价值在癫痫、活动过度(hyperactivity)、睡眠障碍、精神病、认知缺陷、双相性精神障碍和听力障碍的动物模型中得到了证实。
对鉴定作为替代选择的可显示出某些通道选择性或符合需要的药动学参数、例如高的脑利用度的Kv3.1和Kv3.2调节剂、特别是Kv3.1和Kv3.2调节剂仍然存在需求。
发明概述
本发明提供了式(I)的化合物：
其中：
R1是H、C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-5烷基、C3-5螺碳环基(spiro carbocyclyl)、卤代C1-5烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R3不存在；
R13是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R13不存在；
R14是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R14不存在；
A是具有至少一个O原子的5或6元的饱和的或不饱和的杂环；该杂环任选与环丙基或环丁基或环戊基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；
R4是C1-4烷基；
R5是H、氘、C1-4烷基；
或者R4和R5可以稠合以形成C3-4螺碳环基；
其中R2和R3可以连接在相同或不同的环原子上；其中R2可以连接在稠合的环原子上；且其中R13和R14可以连接在相同或不同的环原子上。
式(I)的化合物可以以其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的形式被提供。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物以药学上可接受的盐的形式被提供。
式(I)的化合物可以用作药剂，特别是用于预防或治疗听力障碍(包括听力损失和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫、睡眠障碍、认知功能损害(cognitionimpairment)或共济失调的药剂。
此外，还提供了用于预防或治疗听力障碍(包括听力损失和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫、睡眠障碍、认知功能损害或共济失调的方法，其通过给个体施用式(I)的化合物来进行。
式(I)的化合物可用于制备用于预防或治疗听力障碍(包括听力损失和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫、睡眠障碍、认知功能损害或共济失调的药剂。
还提供了含有式(I)的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
还提供了式(I)的化合物的前药衍生物。
发明详述
本发明提供了式(I)的化合物：
其中：
R1是H、C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-5烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-5烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R3不存在；
R13是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R13不存在；
R14是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R14不存在；
A是具有至少一个O原子的5或6元的饱和的或不饱和的杂环；该杂环任选与环丙基或环丁基或环戊基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；
R4是C1-4烷基；
R5是H、氘、C1-4烷基；
或者R4和R5可以稠合以形成C3-4螺碳环基；
其中R2和R3可以连接在相同或不同的环原子上；其中R2可以连接在稠合的环原子上；且其中R13和R14可以连接在相同或不同的环原子上；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
本发明还提供了式(IA)的化合物：
其中：
R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基或卤代C1-4烷基；
R3是H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
A是具有至少一个O原子的5或6元的饱和的或不饱和的杂环；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或甲基；
R4是C1-4烷基；
R5是H或C1-4烷基；
其中R2和R3可以连接在相同或不同的环原子上；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
在本发明的一个实施方案中，R1是H、C1-4烷基、卤素或卤代C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，R1是H或甲基。在本发明的一个实施方案中，R1是H。在本发明的另一个实施方案中，R1是C1-4烷基，特别是甲基。
适合地，R2是H、C1-4烷基、C3-4螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素。或者，R2是H、C1-5烷基、C3-5螺碳环基或卤代C1-5烷基。在本发明的一个实施方案中，R2是C1-5烷基，例如C1-4烷基，特别是甲基、乙基、叔丁基或环丙基。在本发明的一个实施方案中，R2是C3-5螺碳环基，特别是C4螺碳环基或C5螺碳环基。在本发明的一个实施方案中，R2是卤代C1-5烷基、例如卤代C1-4烷基，特别是三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。在本发明 的一个实施方案中，R2是H、甲基、乙基、叔丁基、环丙基、C4-5螺碳环基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，尤其是H、甲基、乙基、叔丁基、环丙基、C4-5螺碳环基或三氟甲基。
适合地，R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或卤素。或者，R3是H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。在本发明的一个实施方案中，R3是H。在本发明的一个实施方案中，R3是C1-4烷基，特别是甲基、乙基、叔丁基或环丙基。在本发明的一个实施方案中，R3是卤代C1-4烷基，特别是三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。本领域技术人员可以理解的是，取决于A环的大小、杂原子的存在和不饱和度，R3可以不存在。因此，在本发明的另一个实施方案中，R3不存在。在本发明的一个实施方案中，R3是H、甲基、乙基、叔丁基、环丙基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，尤其是H、甲基、乙基或三氟甲基，且特别是H、甲基或乙基。
在本发明的一个实施方案中，R2可以是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-5螺碳环基，且R3可以是H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。在本发明的一个具体的实施方案中，R2可以是甲基、乙基、叔丁基、环丙基、C3-5螺碳环基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，且R3可以是H、甲基或乙基。在本发明的一个实施方案中，R2是C1-4烷基且R3是H，例如R2是甲基、乙基、叔丁基或环丙基。在本发明的一个实施方案中，R2是C1-4烷基且R3是C1-4烷基，例如R2是甲基且R3是甲基，R2是乙基且R3是乙基，或者R2是甲基且R3是乙基。在本发明的另一个实施方案中，R2是三氟甲基且R3是H或甲基。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3连接在相同的环原子上。在本发明的一个供替代选择的实施方案中，R2和R3连接在不同的环原子上。
在本发明的一个实施方案中，R13是H或甲基。在本发明的一个实施方案中，R13是H。在本发明的另一个实施方案中，R13是C1-4烷基，特别是甲基。本领域技术人员可以理解的是，取决于A环的大小、杂原子的存在和不饱和度，R13可以不存在。因此，在本发明的另一个实施方案中，R13不存在。
在本发明的一个实施方案中，R14是H或甲基。在本发明的一个实施 方案中，R14是H。在本发明的另一个实施方案中，R14是C1-4烷基，特别是甲基。本领域技术人员可以理解，取决于A环的大小、杂原子的存在和不饱和度，R14可以不存在。因此，在本发明的另一个实施方案中，R14不存在。
适合地，A是具有至少一个O原子的5或6元的饱和的或不饱和的杂环；该杂环任选与环丙基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环。在本发明的一个实施方案中，A是具有至少一个O原子的5元的饱和的或不饱和的杂环；该杂环任选与环丙基、环丁基或环戊基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环。在本发明的另一个实施方案中，A是具有至少一个O原子的6元的饱和的或不饱和的杂环；该杂环任选与环丙基、环丁基或环戊基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环。
在本发明的一个实施方案中，A是具有至少一个O原子的5元的饱和的或不饱和的杂环，该杂环与环丙基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环。在本发明的另一个实施方案中，A是具有至少一个O原子的6元的饱和的或不饱和的杂环，该杂环与环丙基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环。在本发明的一个实施方案中，A是具有至少一个O原子的5元的饱和的或不饱和的杂环。在本发明的一个实施方案中，A是具有至少一个O原子的6元的饱和的或不饱和的杂环。
在本发明的某些实施方案中，环A含有1个杂原子。在本发明的另一些实施方案中，环A含有2个杂原子(例如，2个氧原子，1个氧原子和1个氮原子，或者1个氧原子和1个硫原子)。
在本发明的一个实施方案中，A是二氢呋喃。在本发明的一个实施方案中，A是二氢吡喃。在本发明的另一个实施方案中，A是与环丙基、环丁基或环戊基稠合的二氢呋喃。在本发明的另一个实施方案中，A是与环丙基、环丁基或环戊基稠合的二氢吡喃。
在本发明的一个实施方案中，A是与环丙基稠合的。在本发明的另一个实施方案中，A是与环丁基稠合的。在本发明的另一个实施方案中，A是与环戊基稠合的。在本发明的一个实施方案中，A是不与环丙基、环丁基或环戊基稠合的。
在一个实施方案中，A是二氢呋喃、二氢吡喃、呋喃、吡喃、唑、异唑、嗪、二烯或二氧戊环(dioxalane)。在另一个实施方案中，A是二氢呋喃、二氢吡喃或二氧戊环。
在本发明的一个实施方案中，A是：
其中表示环A与其稠合的苯环部分。
在本发明的另一个实施方案中，A是：
其中表示环A与其稠合的苯环部分。
在本发明的另一个实施方案中，A是：
其中表示环A与其稠合的苯环部分。
当A包含含有1个氧原子的5元杂环时，适合地，该杂环是二氢呋喃。
当A包含含有1个氧原子的5元杂环时，适合地，该氧原子位于相对于苯环而言的苄型位置上。
在本发明的一个实施方案中，A是：
在本发明的另一个实施方案中，A是：
当A包含含有1个氧原子的6元杂环时，适合地，该杂环是二氢吡喃。
当A包含含有1个氧原子的6元杂环时，适合地，该氧原子位于相对于苯环而言的苄型位置上。
在本发明的一个实施方案中，A是：
在本发明的另一个实施方案中，A是：
在本发明的一个实施方案中，A是：
在本发明的一个实施方案中，A是：
其中m和p分别表示相对于苯环而言环A的间位和对位。
在本发明的另一个实施方案中，A选自：
特别关注其中A是：
的化合物；
尤其是其中A是：
的化合物。
在本发明的一个实施方案中，X是CH。在本发明的另一个实施方案中，X是N。
在本发明的一个实施方案中，Y是CR15。在本发明的另一个实施方案中，Y是N。在本发明的另一个实施方案中，Y是CR15，其中R15是H。在本发明的又一个实施方案中，Y是CR15，其中R15是C1-4烷基，特别是甲基。
在本发明的一个实施方案中，X是CH且Y是CR15，其中R15是H。在本发明的另一个实施方案中，X是N且Y是CR15，其中R15是H。在本发明的另一个实施方案中，X是N且Y是CR15，其中R15是甲基。在本发明的另一个实施方案中，X是CH且Y是CR15，其中R15是甲基。在本发明的又一个实施方案中，X是N且Y是N。
适合地，R4是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在本发明的一个实施方案中，R4是甲基。在本发明的另一个实施方案中，R4是乙基。在本发明的另一个实施方案中，R4是丙基，例如异丙基。在本发明的另一个实施方案中，R4是丁基，例如叔丁基。
适合地，R5是H或甲基。在本发明的一个实施方案中，R5是H。在本发明的第二个实施方案中，R5是C1-4烷基，特别是R5是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R4和R5一起形成C3螺碳环。在本发明的第二个实施方案中，R4和R5一起形成C4螺碳环。在本发明的另一个实施方案中，R4是甲基且R5是甲基。在一个特别关注的实施方案中，R4是乙基且R5是甲基。在另一个实施方案中，R4是乙基且R5是乙基。在另一个实施方案中，R4是乙基且R5是H。
适合地，R4和R5具有以下立体化学排列：
在另一个方面，本发明提供了式(IB)的化合物：
其中：
R1是H，或C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
A是具有至少一个O原子的5或6元的饱和的或不饱和的杂环；该杂环任选与环丙基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环；
R2是H、C1-4烷基、C3-4螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；
X是C或N；
Y是C或N；
R4是C1-4烷基；
R5是H、氘、C1-4烷基；
或者R4和R5可以稠合以形成C3-4螺碳环基；
其中R2和R3可以连接在相同或不同的环原子上；
且其中R2可以连接在稠合的环原子上；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，R1是H。
在本发明的一个实施方案中，R1是C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，R1是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R2是H。
在本发明的一个实施方案中，R2是C1-4烷基。在另一个实施方案中， R2是甲基。在另一个实施方案中，R2是乙基。在又一个实施方案中，R2是丙基。
在本发明的一个实施方案中，R2是C3螺基。
在本发明的一个实施方案中，R3是H。
在本发明的一个实施方案中，R3是C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，R3是甲基。
在本发明的一个实施方案中，A是四氢呋喃、异唑或四氢吡喃。
在本发明的一个实施方案中，A是与环丙基稠合的四氢呋喃、异唑或四氢吡喃。
在本发明的一个实施方案中，X是C且Y是C。
在本发明的一个实施方案中，X是N且Y是C。
在本发明的一个实施方案中，X是N且Y是N。
在本发明的一个实施方案中，R4是甲基。在本发明的另一个实施方案中，R4是乙基。在本发明的另一个实施方案中，R4是丙基。本发明的又一个实施方案中，R4是丁基。
在本发明的一个实施方案中，R5是H。
在本发明的一个实施方案中，R5是C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中，R5是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R4和R5一起形成C3螺碳环。
在本发明的一个实施方案中，R4和R5一起形成C4螺碳环。
在本发明的一个实施方案中，R5是H且R4取代基是S构型。
在本发明的一个实施方案中，R4是甲基且R5是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R4是甲基，R5是甲基，X是N，且Y是C。
在本发明的一个实施方案中，R4是甲基，R5是甲基，X是N，Y是C，且A是四氢呋喃。
在本发明的一个实施方案中，R4是甲基，R5是甲基，X是N，Y是C，A是四氢呋喃，且R1是H。
在本发明的一个实施方案中，R4是甲基，R5是甲基，X是N，Y是C， A是四氢呋喃，R1是H，且R2是C3螺基。
在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物是(5R)-3-[4-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)苯基]-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮或其药学上可接受的盐。
对“式(I)”的提及在适宜的情况下也应当理解为提及了式(IA)和式(IB)。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物选自：
3-[2-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[2-[(3,3-二乙基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[2-[(3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(对映体1)；
3-[2-[(3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(对映体2)；
5,5-二甲基-3-[2-[[3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮(对映体1)；
5,5-二甲基-3-[2-[[3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮(对映体2)；
3-[2-[(3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(对映体1)；
3-[2-[(3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(对映体2)；
3-[2-[(3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(对映体1)；
3-[2-[(3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(对映体2)；
5,5-二甲基-3-(2-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-基氧基嘧啶-5-基)咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-(2-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环戊烷]-5-基氧基嘧啶-5-基)咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-[2-[[3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮(对映体1)；
5,5-二甲基-3-[2-[[3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮(对映体2)；
3-[2-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[2-(4,4-二甲基异色满-6-基)氧基嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；(5R)-3-[2-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[2-[(3,3-二乙基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[2-[(3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1)；
(5R)-3-[2-[(3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-[[3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-[[3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2)；
(5R)-5-乙基-3-[2-[(3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1)；
(5R)-5-乙基-3-[2-[(3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2)；
(5R)-3-[2-[(3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1)；
(5R)-3-[2-[(3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-(2-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-基氧基嘧啶-5-基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-(2-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环戊烷]-5-基氧基嘧啶-5-基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-[[3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-[[3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2)；
(5R)-3-[2-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[2-(4,4-二甲基异色满-6-基)氧基嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-[(3,3-二乙基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-[(3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1)；
(5R)-3-[6-[(3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-[[3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-[[3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2)；
(5R)-5-乙基-3-[6-[(3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1)；
(5R)-5-乙基-3-[6-[(3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2)；
(5R)-3-[6-[(3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1)；
(5R)-3-[6-[(3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5- 甲基-咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-(6-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-基氧基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-(6-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环戊烷]-5-基氧基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-[[3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-[[3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2)；
(5R)-3-[6-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-(4,4-二甲基异色满-6-基)氧基-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[6-[(3,3-二乙基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[6-[(3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(对映体1)；
3-[6-[(3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(对映体2)；
5,5-二甲基-3-[6-[[3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮(对映体1)；
5,5-二甲基-3-[6-[[3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮(对映体2)；
3-[6-[(3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(对映体1)；
3-[6-[(3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(对映体2)；
3-[6-[(3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(对映体1)；
3-[6-[(3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(对映体2)；
5,5-二甲基-3-(6-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-基氧基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-(6-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环戊烷]-5-基氧基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-[6-[[3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮(对映体1)；
5,5-二甲基-3-[6-[[3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮(对映体2)；
3-[6-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[6-(4,4-二甲基异色满-6-基)氧基-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；(5R)-3-[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-5-甲基-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[5-甲基-6-[[3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[5-甲基-6-[[3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-(5-甲基-6-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-基氧基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[5-甲基-6-[[3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[5-甲基-6-[[3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2)；
5,5-二甲基-3-(5-甲基-6-{[3-(三氟甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基]氧基}吡啶-3-基)咪唑烷-2,4-二酮(对映体1)；
5,5-二甲基-3-(5-甲基-6-{[3-(三氟甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基]氧基}吡啶-3-基)咪唑烷-2,4-二酮(对映体2)；
(5R)-3-[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-[6-[[3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1)；
(5R)-5-乙基-3-[6-[[3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2)；
(5R)-5-乙基-3-(6-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-基氧基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-[2-[[3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体1)；
(5R)-5-乙基-3-[2-[[3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮(非对映异构体2)；
(5R)-5-乙基-3-(2-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-基氧基嘧啶-5-基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-{4-[(3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]苯基}-5-乙基-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮；和
(5R)-3-[4-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)苯基]-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮。
为了避免疑虑，本发明的化合物的任意一个特征的实施方案可以与本发明的化合物的另一个特征的任意一个实施方案组合，从而产生另一个实施方案。
本文所用的术语‘卤代’或‘卤素’是指氟、氯、溴或碘原子。卤素的具体实例是氟和氯，尤其是氟。
当所述化合物含有C1-4烷基时，无论是单独的还是形成一个更大的基团例如C1-4烷氧基的一部分，烷基可以是直链的、支链的、环状的或其组合。C1-4烷基的实例是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基和环丁基。一组具体的举例性C1-4烷基是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基。C1-4烷氧 基的实例是甲氧基。C1-5烷基将C1-4烷基的定义扩展到包括具有5个碳原子的烷基，例如戊基。
本文所用的术语‘卤代C1-4烷基’包括被一个或多个卤素原子取代的含有1－4个碳原子的直链的、支链的或环状的烷基，例如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。一组具体的举例性的卤代C1-4烷基包括被1－3个卤素原子、特别是1－3个氟原子取代的甲基和乙基，例如三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。卤代C1-5烷基将卤代C1-4烷基的定义扩展至包括具有5个碳原子的卤代烷基。
本文所用的术语‘卤代C1-4烷氧基’包括被一个或多个卤素原子取代的含有1－4个碳原子的直链的、支链的或环状的烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。一组具体的举例性的卤代C1-4烷氧基包括被1－3个卤素原子、特别是1－3个氟原子取代的甲氧基和乙氧基。
术语‘具有至少一个O原子的5或6元的饱和的或不饱和的杂环’包括例如呋喃、唑、异唑、二唑、四氢呋喃、吡喃、四氢吡喃、二氧戊环、二烷、吗啉和唑啉。
应当理解的是，就在医学中使用而言，式(I)的化合物的盐应当是药学上可接受的。适合的药学上可接受的盐对本领域技术人员而言是显而易见的。药学上可接受的盐包括Berge,Bighley和Monkhouse J.Pharm.Sci.(1977)66,pp1-19中所描述的那些。这类药学上可接受的盐包括与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述的有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。可以使用其它盐例如草酸盐或甲酸盐，例如用于分离式(I)的化合物，它们也包括在本发明的范围内。
某些式(I)的化合物可以与一个或多个当量的酸形成酸加成盐。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量形式和非化学计量形式。
式(I)的化合物可以以结晶形式或非结晶形式被制备，如果是结晶形式，则可以任选地被溶剂化，例如被溶剂化为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂合物(例如水合物)以及含有可变量溶剂(例如水)的化合物。
应当理解的是，本发明包括式(I)的化合物的药学上可接受的衍生物且 这些衍生物包括在本发明的范围内。
本文所用的“药学上可接受的衍生物”包括式(I)的化合物的任意药学上可接受的酯或所述酯的盐，施用于接受者后，其能(直接或间接)提供式(I)的化合物或其活性代谢物或残余物。
适合地，药学上可接受的前药是通过将乙内酰脲的仲氮官能化、例如如下所示用基团“L”官能化来形成的：
在本发明的一个实施方案中，将式(I)的化合物用基团L经由乙内酰脲的仲氮官能化，其中L选自：
a)–PO(OH)O-·M+，其中M+是药学上可接受的一价抗衡离子；
b)–PO(O-)2·2M+；
c)–PO(O-)2·D2+，其中D2+是药学上可接受的二价抗衡离子；
d)–CH(RX)–PO(OH)O-·M+，其中RX是氢或C1-3烷基；
e)–CH(RX)–PO(O-)2·2M+；
f)–CH(RX)–PO(O-)2·D2+；
g)–SO3 -·M+；
h)–CH(RX)–SO3 -·M+；和
i)–CO–CH2CH2–CO2·M+。
应当理解的是，本发明包括式(I)的所有异构体和它们的药学上可接受的衍生物，包括所有几何异构体、互变异构体和旋光异构体以及其混合物(例如外消旋混合物)。如果在式(I)的化合物中存在另外的手性中心，则本发明在其范围内包括所有可能的非对映异构体，包括其混合物。可以通过常规方法分离不同的异构体形式或将它们彼此拆分，或者可以通过常规合成方法或通过立体特异性或不对称合成获得任意给定的异构体。
本发明的主题还包括同位素标记的化合物，其与式(I)中所述的那些化合物相同，但一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于自然界中最 常见的原子质量或质量数的原子替代。本领域技术人员可以理解，在许多情况中，具有通常在自然界中较少发现的原子质量或质量数的原子的比例还可能增加(称作“同位素富集”)。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，例如3H、11C、14C、18F、 123I或125I。另一种关注的同位素是13C。另一种关注的同位素是2H(氘)。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的同位素标记的化合物、例如已经掺入放射性同位素例如3H或14C的那些可用在药物和/或底物组织分布测定中。氚代、即3H和碳-14、即14C同位素因它们的容易制备和可检测性而是特别优选的。11C和18F同位素特别可用于PET(正电子发射断层成象术)。
由于式(I)的化合物旨在用在药物组合物中，所以易于理解的是，它们各自优选以基本上纯的形式、例如至少60%纯、更适合地至少75%纯和优选地至少85%纯、尤其是至少98%纯(%是以重量/重量为基础的)的形式被提供。化合物的不纯制品可以用于制备药物组合物中所用的更纯的形式。
根据本发明的另一个方面，提供了制备式(I)的化合物及其衍生物的方法。下列方案详细描述了本发明的化合物的一些合成路径。在下列方案中，反应性基团可以根据充分建立的技术被保护基保护和脱保护。
一般而言，式(I)的化合物可以根据本领域技术人员已知的有机合成技术以及通过下文给出的代表性方法、实施例中的那些方法及其改进方法来制备。
式(I)的化合物及其盐和溶剂合物可以通过下文概述的通用方法来制备。在下面的描述中，除非另有说明，否则基团A、R1、R2、X、Y、R3、R4、R5、R13、R14和R15具有之前针对式(I)的化合物所定义的含义。
方案1
其中X=N且Y=CR15或N的式(I)的化合物可以通过亲核芳族取代来制备。在该反应中，在碱例如碳酸钾存在下、在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈或N-甲基吡咯烷酮中、在普通加热或微波加热下、于60℃－回流的温度下使用其中Z=F或Cl的式(III)的吡啶或嘧啶和式(II)的酚。
方案2
步骤(ii)：式(III)的化合物可以通过使式(IV)的脲与碱例如甲醇钠在溶剂例如甲醇中于0℃－60℃的温度下反应来制备。
步骤(i):式(IV)的脲可以通过使可商购获得的其中Z是F或Cl的式(V)的苯胺和式(VI)的氨基酯(盐酸盐)在溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯中与优选用相同溶剂预稀释的羰基化试剂例如三光气在碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺存在下于0℃－60℃的温度下反应、任选加入催化量的或化学计量的DMAP来制备。
方案3
步骤(iii)：式(IIa)和(IIb)的酚可以由TBDMS保护的式(VII)的化合物通过在氟化物源例如氟化四丁基铵存在下在适合的溶剂例如THF中于0℃－室温的温度下除去保护基来制备。
步骤(ii):式(VII)的化合物可以如下制备：用碱例如nBuLi在溶剂例如THF中例如在0℃下环化式(VIII)的化合物，第二次添加4-甲基苯磺酰氯、例如在0℃下第二次添加4-甲基苯磺酰氯，然后添加第二当量的碱例如nBuLi、例如在0℃－室温下添加第二当量的碱例如nBuLi。
任选地，两个步骤(ii)和(iii)可以以单罐方式进行。
步骤(i)：式(VIII)的化合物可以通过用2当量丁基锂在适合的溶剂例如己烷或THF或其混合物中于-78℃－室温的温度下进行金属-卤素交换并且在第二阶段中于-78℃－室温的温度下添加适合的羰基化化合物(醛或酮)而由式(IX)的化合物制备。
方案4
步骤(iv):式(IX)的醇可以使用还原试剂例如氢化铝锂在适合的溶剂例如THF中于0℃或者硼氢化钠在适合的溶剂例如甲醇中于0℃由式(X)的 醛制备。
步骤(iii):式(X)的化合物可以通过使用例如氯(1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷、1H咪唑在溶剂例如二氯甲烷中于室温进行硅烷基化而由式(XI)的化合物制备。
步骤(ii)：式(XI)的醛可以使用还原试剂例如氢化二异丁基铝在适合的溶剂例如THF、二氯甲烷或甲苯或它们的混合物中于0℃由式(XII)的氰基衍生物制备。
步骤(i)：式(XII)的酚可以通过亲核芳族取代来制备。在该反应中，在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中、在普通加热或微波加热下、于室温－回流的温度下使用式(XIII)的氟衍生物和三甲基三硅烷醇钾(potassium trimethylsilanolate)。
方案5
步骤(iv):式(IIc)的酚可以使用氢氧化物碱例如氢氧化钠在溶剂混合物例如水/甲醇、水/THF或水/THF/甲醇中、例如于室温由式(XIV)的化合物制备。
步骤(iii)：式(XIV)的化合物可以通过使用例如三丁基锡烷和AIBN在溶剂例如甲苯中、例如在回流下环化由式(XV)的化合物制备。
步骤(ii):式(XV)的化合物可以使用碱例如碳酸钾和亲电子试剂例如3-溴-2-甲基-1-丙烯在溶剂例如乙腈中、例如在室温－回流的温度下由式(XVI)的化合物制备。
步骤(i)：式(XVI)的化合物可以通过使用例如乙酸酐和碱例如三乙胺在溶剂例如二氯甲烷中、例如在室温下乙酰化由式(XVII)的化合物制备。
方案6
步骤(iv)：式(Ic)的化合物相当于其中X=CH、Y=CH且R1是H的式(I)的化合物，可以通过使用羰基二咪唑在适合的溶剂例如乙酸乙酯中在室温下由式(XVIII)的化合物制备。
步骤(iii)：式(XVIII)的化合物可以通过使式(XIX)的苯胺与甲基-D-异缬氨酸盐酸盐在偶联试剂例如T3P存在下在适合的溶剂例如乙腈或乙酸乙酯或它们的混合物中在室温－回流的温度下反应来制备。
步骤(ii)：式(XIX)的苯胺可以通过使用以下物质还原式(XX)的硝基衍生物来制备：
‐Pd/C，在氢气气氛中，在适合的溶剂例如甲醇或乙醇中，在1atm－5atm的压力下，在室温下；
‐铁，在氯化氢存在下，在溶剂混合物例如乙醇/水或THF/水中。
步骤(i)：式(XX)的硝基衍生物可以通过使用其中R2和R3是甲基的式(IIaa)的酚和可商购获得的4-氟硝基苯在碱例如碳酸钾存在下、在溶剂例如乙腈或DMF中、在室温－回流的温度下进行芳族亲核取代来制备。
方案7
步骤(v)：式(IId)的酚可以由式(XXI)的化合物通过与三溴硼烷在适合的溶剂例如二氯甲烷中在0℃－室温的温度下反应制备。
步骤(iv)：式(XXI)的化合物可以通过使用四氯化钛在适合的溶剂例如二氯甲烷中在-78℃－室温的温度下环化式(XXII)的化合物制备。
步骤(iii)：式(XXII)的化合物可以使用碱例如氢化钠在适合的溶剂例如THF和氯(甲氧基)甲烷中在室温－回流的温度下由式(XXIII)的醇制备。
步骤(ii)：式(XXIII)的醇可以使用还原试剂例如氢化铝锂在适合的溶剂例如THF中在0℃下由式(XXIV)的酯制备。
步骤(i)：式(XXIV)的酯可以使用碱例如氢化钠在适合的溶剂例如THF中并且第二次添加甲基化试剂例如碘甲烷在0℃－室温的温度下由可商购获得的式(XXV)的2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯制备。
方案8
步骤(v)：式(Id)的化合物相当于其中R4是甲基或乙基且R5是H的式(I)的化合物，可以通过使用羰基化试剂例如三光气在碱例如三乙胺存在下在适合的溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯中在0℃－室温的温度下环化由式(XXVI)的氨基酰胺制备。
步骤(iv):式(XXVI)的氨基酰胺可以由式(XXVII)的boc-保护的化合物通过与三氟乙酸在适合的溶剂例如二氯甲烷中在0℃－室温的温度下反应制备。
步骤(iii):式(XXVII)的化合物可以在碱例如二异丙基乙基胺和偶联试剂例如HATU或TBTU存在下在适合的溶剂例如DMF中在室温－回流的温度下由式(XXVIII)的苯胺和(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酸(R4=乙基)或(2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸(R4=甲基)制备。
步骤(i)和步骤(ii):式(XXVIII)的苯胺可以如下制备：
使用式(II)的酚和式(XXIX)的硝基衍生物在碱例如碳酸钾存在下、在溶剂例如乙腈或DMF中、在室温－回流的温度下进行芳族亲核取代，然后将得到的硝基衍生物用以下物质还原：
‐Pd/C，在氢气气氛中，在适合的溶剂例如甲醇或乙醇中，在1atm－5atm的压力下，在室温下；
‐铁，在氯化氢存在下，在溶剂混合物例如乙醇/水或THF/水中。
方案9
步骤(ii):式(IIaa)的酚相当于其中R2=R3=H的式(IIa)的酚，可以通过分子内反应由式(XXX)的化合物在催化量的AuCl3存在下在乙腈中在室温下或催化量的PtCl2存在下在丙酮中通过加热制备(如Journal of the American Chemical Society2003,125,5757-5766中所述)。
步骤(i)：式(XXX)的化合物可以通过在碱例如氢化钠存在下在溶剂例如DMF中进行亲核取代、然后添加亲电子试剂3-溴-1-丙炔由式(XXXI)的化合物制备。
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用在疗法中。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐可用于治疗或预防其中需要Kv3.1或Kv3.2或Kv3.1和Kv3.2通道的调节剂的疾病或障碍。如本文所用的那样，Kv3.1或Kv3.2或Kv3.1和Kv3.2的调节剂是正性地或负性地改变这些通道的性质的化合物。
可以在生物学实施例1的测定法中测试本发明的化合物以确定它们的调节性质。
在某些障碍中，使用在两种通道之间显示出特定的选择性的Kv3.1或Kv3.2的调节剂可能是有益的。例如，化合物可以相对于调节Kv3.2通道而言对调节Kv3.1通道更具选择性，显示出例如对Kv3.1通道的活性是对Kv3.2通道的活性的至少2倍、5倍或10倍。或者，化合物可以相对于调节Kv3.1通道而言对调节Kv3.2通道根据选择性，显示出例如对Kv3.2通道的活性是对Kv3.1通道的活性的至少2倍、5倍或10倍。在其它情况中，化合物可以在调节Kv3.1与Kv3.2通道之间显示出相差无几的活性，例如对每种通道的活性是对另一种通道的活性的小于2倍，例如小于1.5倍或小于1.2倍。适合地，化合物的活性通过其以EC50值给出的功效被定量。
可以通过调节Kv3.1和/或Kv3.2通道介导的疾病或病症可选自下面的列表。下面所列的疾病后面的括号中的数字指美国精神病学协会(American PsychiatricAssociation)公布的精神障碍(mental disorder)的诊断和统计手册(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders)第4版(DSM-IV)和/或疾病的国际分类(International Classification of Diseases)第10版(ICD-10)中的分类代码。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防以下疾病：抑郁和精神障碍，包括重症抑郁发作、躁狂发作、混合发作(Mixed Episode)和轻躁狂发作；抑郁性障碍(Depressive Disorder)，包括重症抑郁性障碍、情绪恶劣(300.4)、未另外规定的抑郁性障碍(311)；双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(具有轻躁狂发作的复发性重症抑郁发作)(296.89)、循环性情绪障碍(301.13)和未另外规定的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍，包括由一般医学情况引起的心境障碍(293.83)(其包括具有抑郁特征、具有重症抑郁样发作、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)、物质诱发的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)和未另外规定的心境障碍(296.90)；季节性情感障碍。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防：精神分裂症，包括亚型偏执型(295.30)、错乱型(295.10)、紧张型(295.20)、未分化型(295.90)和残留型(295.60)；精神分裂样障碍(295.40)；分裂情感性障碍(295.70)，包括双相型和抑郁型亚型；妄想性障碍(297.1)，包括亚型色情狂型、夸大型、嫉妒型、被害妄想型、器官变异妄想型、混合型和未规定类型；短时精神病性精神障碍(Brief PsychoticDisorder)(298.8)；分享性精神病性精神障碍(Shared Psychotic Disorder)(297.3)；由一般医学情况引起的精神性精神障碍，包括具有妄想和具有幻觉的亚型；物质诱发的精神病性精神障碍，包括具有妄想(293.81)和具有幻觉(293.82)的亚型；和未另外规定的精神病性精神障碍(298.9)。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防：焦虑性障碍(anxiety disorder)，包括惊恐发作；惊恐性障碍(Panic Disorder)，包括不具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.01)和具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.21)；广场恐怖症；不具有惊恐性障碍史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖(Specific Phobia)(300.29,以前的单纯恐怖症)，包括动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型、处境型和其它型)、社交恐怖(社交焦虑性障碍，300.23)、强迫症(300.3)、创伤后精神紧张性障碍(309.81)、急性应激障碍(Acute Stress Disorder)(308.3)、广泛性焦虑症(300.02)、由一般医学情况引起的焦虑性障碍(293.84)、物质诱发的焦虑性障碍、离别性焦虑症(309.21)、具有焦虑的适应性障碍(309.24)和未另外规定的焦虑性障碍(300.00)。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防：物质相关性障碍，包括物质使用障碍，例如物质依赖、物质瘾和物质滥用；物质诱发的障碍，例如物质中毒、物质戒断(substance withdrawal)、物质诱发的谵妄、物质诱发的持久性痴呆、物质诱发的持久性遗忘症、物质诱发的精神病性精神障碍、物质诱发的心境障碍、物质诱发的焦虑性障碍、物质诱发的性功能障碍、物质诱发的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(Hallucinogen Persisting Perception Disorder)(幻觉重现(Flashbacks))；酒精相关性病症，例如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精戒断(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精戒断性谵妄、酒精诱发的持久性痴呆、酒精诱发的持久性遗忘症、酒精诱发的精神病性精神障碍、酒精诱发的心境障碍、酒精诱发的焦虑性障碍、酒精诱发的性功能障碍、酒精诱发的睡眠障碍和未另外规定的酒精相关性障碍(291.9)；苯丙胺(或苯丙胺样)相关性病症，例如苯丙胺依赖(304.40)、苯丙胺滥用(305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙胺戒断(292.0)、苯丙胺中毒性谵妄、苯丙胺诱发的精神病性精神障碍、苯丙胺诱发的心境障碍、苯丙胺诱发的焦虑性障碍、苯丙胺诱发的性功能障碍、苯丙胺诱发的睡眠障碍和未另外规定的苯丙胺相关性障碍(292.9)；咖啡因相关性障碍，例如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因诱发的焦虑性障碍、咖啡因诱发的睡眠障碍和未另外规定的咖啡因相关性障碍(292.9)；大麻(cannabis)相关性障碍，例如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大 麻诱发的精神病性精神障碍、大麻诱发的焦虑性障碍和未另外规定的大麻相关性障碍(292.9)；可卡因相关性障碍，例如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因诱发的精神病性精神障碍、可卡因诱发的心境障碍、可卡因诱发的焦虑障碍、可卡因诱发的焦虑性障碍、可卡因诱发的睡眠障碍和未另外规定的可卡因相关性障碍(292.9)；致幻剂相关性障碍，例如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂诱发的精神病性精神障碍、致幻剂诱发的心境障碍、致幻剂诱发的焦虑障碍和未另外规定的致幻剂相关性障碍(292.9)；吸入剂相关性障碍，例如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂诱发的持久性痴呆、吸入剂诱发的精神病性精神障碍、吸入剂诱发的心境障碍、吸入剂诱发的焦虑性障碍和未另外规定的吸入剂相关性障碍(292.9)；尼古丁相关性障碍，例如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(292.0)和未另外规定的尼古丁相关性障碍(292.9)；阿片样物质相关性障碍，例如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质戒断(292.0)、阿片样物质中毒性谵妄、阿片样物质诱发的精神病性精神障碍、阿片样物质诱发的心境障碍、阿片样物质诱发的性功能障碍、阿片样物质诱发的睡眠障碍和未另外规定的阿片样物质相关性障碍(292.9)；苯环利定(或苯环利定样)相关性障碍，例如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定诱发的精神病性精神障碍、苯环利定诱发的心境障碍、苯环利定诱发的焦虑性障碍和未另外规定的苯环利定相关性障碍(292.9)；镇静药-、催眠药-或抗焦虑药-相关性障碍，例如镇静药、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)、镇静药、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)、镇静药、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)、镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断(292.0)、镇静药、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄、镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断性谵妄、镇静药、催眠药或抗焦虑药引起的持久性痴呆、镇静药、催眠药或抗焦虑药引起的持续性遗忘症、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的精神病性精神障 碍、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的心境障碍、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的性功能障碍、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的睡眠障碍和未另外规定的镇静药、催眠药或抗焦虑药相关性障碍(292.9)；多物质相关性障碍，例如多物质依赖(304.80)；和其它(或未知的)物质相关性障碍，例如同化激素、硝酸盐吸入剂和一氧化二氮。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于增强认知，包括治疗其它疾病中的认知功能损害，所述其它疾病例如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁、与认知功能损害相关的其它精神病学障碍(psychiatric disorder)和精神病症(psychotic condition)，例如阿尔茨海默病。或者，式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于预防认知功能损害，例如可以与诸如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁、与认知功能损害相关的其它精神病学障碍和精神病症、例如阿尔茨海默病等疾病相关。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防：睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，例如睡眠失调(Dyssomnia)，例如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外规定的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，例如深眠状态，例如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外规定的深眠状态(307.47)；与另一种精神障碍有关的睡眠障碍，例如与另一种精神障碍有关的失眠(307.42)和与另一种精神障碍有关的睡眠过度(307.44)；由一般医学情况引起的睡眠障碍，特别是与例如神经病学障碍、神经性疼痛、多动腿综合征、心和肺疾病等疾病相关的睡眠紊乱；和物质诱发的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型；睡眠呼吸暂停和时差综合征(jet-lag syndrome)。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防：进食障碍，例如神经性食欲缺乏(307.1)，包括亚型限制(Restricting)型和暴食/导泻(Binge-Eating/Purging)型；神经性食欲过盛(307.51)，包括亚型导泻型和非导泻型；肥胖；强迫性进食障碍；暴食进食障碍(Binge Eating Disorder)；和未另外规定的进食障碍(307.50)。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防：孤独症谱系障碍，包括孤独症(299.00)、阿斯波哥尔障碍(Asperger’s Disorder)(299.80)、雷特障碍(Rett’s Disorder)(299.80)、童年瓦解性障碍(Childhood DisintegrativeDisorder)(299.10)和未另外规定的广泛性发展障碍(Pervasive Disorder)(299.80，包括非典型的孤独症)。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防：注意缺陷/多动症(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder)，包括亚型注意缺陷/多动症组合型(Combined Type)(314.01)、注意缺陷/多动症主要注意不集中型(PredominantlyInattentive Type)(314.00)、注意缺陷/多动症多动-冲动型(Hyperactive-ImpulseType)(314.01)和未另外规定的注意缺陷/多动症(314.9)；多动障碍(HyperkineticDisorder)；分裂行为障碍(Disruptive Behaviour Disorder)，例如行为障碍，包括亚型童年期发作型(321.81)、青少年期发作型(312.82)和未规定的发作型(312.89)、对立违抗性障碍(Oppositional Defiant Disorder)(313.81)和未另外规定的分裂行为障碍；和抽动障碍(Tic Disorder)，例如图雷特障碍(Tourette’s Disorder)(307.23)。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防：人格障碍，包括亚型偏执型人格障碍(301.0)、精神分裂样人格障碍(Schizoid PersonalityDisorder)(301.20)、分裂型人格障碍(Schizotypal Personality Disorder)(301,22)、反社会型人格障碍(301.7)、边缘型人格障碍(301,83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋型人格障碍(301,81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖型人格障碍(301.6)、强迫强制型人格障碍(301.4)和未另外规定的人格障碍(301.9)。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防：性功能障碍，包括性欲障碍，例如机能减退型性欲障碍(Hypoactive Sexual DesireDisorder)(302.71)和性厌恶障碍(302.79)；性唤起异常，例如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍(orgasmic disorder)，例如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和早泄 (302.75)；性交痛障碍，例如交媾困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未另外规定的性功能障碍(302.70)；性变态，例如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童癖(302.2)、性受虐癖(302.83)、性施虐癖(302.84)、易装癖(302.3)、窥淫癖(302.82)和未另外规定的性变态(302.9)；性身份障碍，例如儿童的性身份障碍(302.6)和青少年或成人的性身份障碍(302.85)；和未另外规定的性功能障碍(302.9)。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防：冲动控制障碍，包括：间歇性暴发性精神障碍(312.34)、偷窃狂(312.32)、病理性赌博(312.31)、纵火狂(312.33)、拔毛发癖(312.39)、未另外规定的冲动控制障碍(312.3)、暴食(Binge Eating)、强迫性购买(Compulsive Buying)、强迫性性行为和强迫性囤积(Compulsive Hoarding)。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防：听力障碍，包括听神经病(auditory neuropathy)、听觉处理障碍、听力损失(其包括突发性听力损失、噪音诱发的听力损失、物质诱发的听力损失和60岁以上的成人的听力损失(老年性聋))和耳鸣。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防：梅尼埃病、平衡障碍和内耳障碍。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防：听觉过敏和响度知觉(loudness perception)紊乱，包括脆性X染色体综合征和孤独症。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防：癫痫(包括、但不限于定位相关性癫痫(localization-related epilepsies)、全身型癫痫、具有全身性和局部发作的癫痫等)、与伦-加综合征相关的癫痫发作、作为疾病或病症的并发症的癫痫发作(例如与脑病、苯丙酮酸尿、幼年型(juvenile)戈谢病、伦德伯格进行性肌阵挛型癫痫(Lundborg's progressive myoclonic epilepsy)、中风、头部创伤、应激、激素改变、药物使用或戒断、酒精使用或戒断、睡眠剥夺(sleep deprivation)、发热、感染等相关的癫痫发作)、原发性震颤、肢体不宁综合征(restless limb syndrome)、部分和全身性癫痫发作(包括强直性发作、阵挛性发作、强直- 阵挛性发作、无张力性发作、肌阵挛性发作(myoclonic seizure)、失神发作)、继发性全身性癫痫发作(secondarily generalizedseizure)、颞叶癫痫、癫痫失神发作(包括儿童型(childhood)、幼年型、肌阵挛型、光-和图案-诱发的)、重症癫痫性脑病(包括缺氧相关性的和罗斯默森综合征(Rasmussen'ssyndrome))、高热惊厥(febrile convulsion)、部分性癫痫持续状态(epilepsypartialiscontinua)、进行性肌阵挛性癫痫(包括翁-伦病和拉福拉病)、创伤后癫痫发作/癫痫，包括与头部损伤有关的那些、简单反射性癫痫(simple reflex epilepsy)(包括光敏性的、躯体感觉性的和本体感受性的、声源性的和前庭性的(vestibular))、通常与癫痫相关的代谢障碍例如吡哆素依赖性癫痫、门凯卷发病(Menkes'kinky hair disease)、克拉伯病、由酒精和药物滥用(例如可卡因)导致的癫痫、与癫痫相关的皮质畸形(cortical malformation)(例如双皮质综合征(double cortex syndrome)或皮质下带状灰质异位(subcorticalband heterotopia))、与癫痫发作或癫痫相关的染色体异常例如部分单体性(15Q)/安格尔曼综合征)。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其用于治疗或预防抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其用于治疗或预防双相性精神障碍或躁狂。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其用于治疗或预防共济失调，例如脊髓小脑性共济失调。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其用于治疗或预防认知功能损害。
本文所用的术语“治疗”包括控制、缓解、减轻或调节疾病状态或其症状。
本文所用的术语“预防”意指预防个体的疾病或障碍的症状或预防患病个体的疾病或障碍的症状复发，并且不限于完全预防病患。
本发明还提供了治疗或预防其中需要Kv3调节剂的疾病或障碍、例如 上文提到的那些疾病和障碍的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其用于治疗或预防其中需要Kv3调节剂的疾病或障碍，例如上文提到的那些疾病和障碍。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防其中需要Kv3调节剂的疾病或障碍，例如上文提到的那些疾病和障碍。
本发明还提供了治疗抑郁和心境障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫、例如上文提到的那些适应症的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的Kv3调节剂或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
就用在疗法中而言，本发明的化合物通常以药物组合物的形式被施用。本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和药学上可接受的载体。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物可通过任意便利的方法施用，例如通过口服、肠胃外、口含、舌下、鼻、直肠或透皮施用，且相应地调整药物组合物。其它可能的施用途径包括鼓室内和耳蜗内(intracochlear)。
可以将口服给予时有活性的式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物配制成液体或固体，例如配制成糖浆、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊或锭剂(lozenge)。
液体制剂一般由活性成分在适合的一种或多种液体载体例如水性溶剂例如水、乙醇或甘油或非水性溶剂例如聚乙二醇或油中的混悬液或溶液组成。所述制剂还可以含有助悬剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
可以使用常规用于制备固体制剂的任意适合的一种或多种药用载体例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素来制备片剂形式的组合物。
可以使用常规的包囊方法来制备胶囊形式的组合物，例如可以使用标准载体制备含有活性成分的小丸，然后将其填充入硬明胶胶囊中；或者， 可以使用任意适合的一种或多种药用载体例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油来制备分散物或混悬剂，然后将该分散物或混悬剂填充入软明胶胶囊中。
典型的肠胃外组合物由活性成分在无菌水性载体或肠胃外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混悬液组成。或者，可以将溶液冷冻干燥，然后在施用前即刻用适合的溶剂重构。
可以将用于鼻施用的组合物便利地配制成气雾剂、滴剂、凝胶和粉末。气雾剂制剂典型地包含活性成分在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细混悬剂，并且通常以单剂量或多剂量以在密封容器中的无菌形式被提供，所述容器可以采用药筒的形式或再填装以与雾化装置一起使用。或者，密封容器可以是一次性分配装置，例如单剂量鼻吸入器或装配有计量阀的气雾剂分配器。如果剂型包含气雾剂分配器，则它将含有抛射剂，该抛射剂可以是压缩的气体例如空气或有机抛射剂例如氟氯烃或氢氟碳(hydrofluorocarbon)。气雾剂剂型还可以采用泵-喷雾器的形式。
适合用于口含或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂(pastille)，其中用载体例如糖和阿拉伯胶、西黄蓍胶或明胶和甘油配制活性成分。
用于直肠施用的组合物方便地是含有常规栓剂基质例如可可脂的栓剂的形式。
适合用于透皮施用的组合物包括软膏剂、凝胶和贴剂。
在一个实施方案中，组合物是单位剂量形式，例如片剂、胶囊剂或安瓿剂。
所述组合物可以含有0.1%－100%重量、例如10－60%重量的活性物质，视施用方法而定。所述组合物可以含有0%－99%重量、例如40%－90%重量的载体，视施用方法而定。所述组合物可以含有0.05mg－1000mg、例如1.0mg－500mg活性物质，视施用方法而定。所述组合物可以含有50mg－1000mg、例如100mg－400mg载体，视施用方法而定。用于治疗上述障碍所用的化合物剂量在通常情况下根据障碍的严重性、患者的体重和其它类似因素而改变。然而，作为一般性的指导原则，适合的单位剂量 可以是0.05－1000mg，更适合地是1.0－500mg，这类单位剂量可以每天施用一次以上，例如每天两次或三次。这类疗法可以持续数周或数月。
在另一个方面，本发明提供了一种组合产品，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物以及另外的一种或多种治疗剂。
本发明提供了与另外的一种或多种治疗剂组合使用的式(I)的化合物。
当所述化合物与另外的治疗剂组合使用时，各化合物可通过任意方便的途径相继或同时施用。
上述组合产品可以便利地以药物制剂的形式被提供以使用，因此包含上述组合产品与药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明的另一个方面。所述组合产品的各个组分可以在分开的或合并的药物制剂中相继或同时施用。组合产品的各个组分也可以通过相同或不同的途径分别施用。
当式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物与对抗同一疾病状态的第二治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可以与单独使用该化合物时的剂量不同。本领域技术人员会容易地确定适宜的剂量。
可以通过混合、适合地在环境温度和大气压下混合制备的本发明的药物组合物通常适于口服、肠胃外或直肠施用，因此可以是片剂、胶囊剂、口服液体制剂、散剂、颗粒、锭剂、可重构的粉末、可注射或可输注的溶液或混悬液的形式。一般优选口服施用的组合物。
本发明还提供了Kv3调节剂或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其用于治疗或预防抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫。
具体地，Kv3调节剂或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物特别是可用于治疗和预防抑郁和心境障碍，包括重症抑郁发作、躁狂发作、混合发作和轻躁狂发作；抑郁性障碍，包括重症抑郁性障碍、情绪恶劣(300.4)、未另外规定的抑郁性障碍(311)；双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(具有轻躁狂发作的复发性重症抑郁发作)(296.89)、循环性情绪障碍(301.13)和未另外规定的双相性精神障碍(296.80)；其它心 境障碍，包括由一般医学情况引起的心境障碍(293.83)(其包括具有抑郁特征、具有重症抑郁样发作、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)、物质诱发的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)和未另外规定的心境障碍(296.90)、季节性情感障碍。
本发明还提供了治疗抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫、包括例如上文提到的那些障碍的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的Kv3调节剂或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
本发明还提供了Kv3调节剂或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，其用于治疗和预防抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫，包括例如上文提到的那些障碍。
本发明还提供了Kv3调节剂或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫，包括例如上文提到的那些障碍。
就用在疗法中而言，Kv3调节剂通常以药物组合物、例如包含Kv3调节剂或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和药学上可接受的载体的组合物的形式被施用。这类组合物的实例及其施用方法如上文所述，所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在治疗抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫、包括例如上文提到的那些障碍中，这类组合物和施用方法也可以用于其它Kv3调节剂或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物。
此外，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法、用于制备式(I)的化合物的新中间体和这类中间体的制备。
所关注的具体中间体包括：
3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-酚；
3,3-二乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚；
3H-螺[2-苯并呋喃-1,1'-环丁烷]-6-酚；
3H-螺[2-苯并呋喃-1,1'-环戊烷]-6-酚；
3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-酚(对映体1和对映体2)；
3-叔丁基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚(对映体1和对映体2)；
3-甲基-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚(对映体1和对映体2)；
3-乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚(对映体1和对映体2)；
3-环丙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚(对映体1和对映体2)；
4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-异色烯-6-酚；
尤其关注的是苯胺：
其中：
W是以下基团：
A、X、Y、R1、R2、R3、R13和R14如之前针对式(I)的化合物所定义，并且如上所述的这类基团的具体提及的实施方案应同样适用于苯胺。
实验
通过下面所述的化合物对本发明进行了举例说明。下列实施例描述了本发明的具体化合物的实验室合成，但在化合物或方法方面不以任何方式限制本发明的范围。应当理解的是，尽管使用了特定的试剂、溶剂、温度和时间期限，但是存在许多可以使用的可能等效替代选择以产生类似的结果。本发明包括这类等效方案。
分析设备
原料、试剂和溶剂获自商品供应商，并且不经进一步纯化即使用，另有说明的除外。除非另有描述，否则具有手性中心的所有化合物均是外消旋的。如果将反应描述为以与在先的更完整地描述的反应类似的方式进行，则所用的一般反应条件基本上相同。所用的后处理条件是本领域中标准的类型，但可以根据不同反应进行调整。原料可以不必然由所提及的批次制备。所合成的化合物可以具有例如85%－98%的不同纯度。在一些情况中，为此调整了摩尔数和收率的计算。
质子核磁共振(用“1H-NMR”表示)谱或碳核磁共振(用“13C-NMR”表示)是用Varian仪器在200、300、400、500或600MHz或用Bruker仪器在400MHz记录的。用ppm报告化学位移(δ)，使用残留溶剂线作为内标。将分裂模式指定为s(单峰)、br.s(宽单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双重双峰)、dt(双重三重峰)和m(多重峰)。NMR谱是在25－60℃的温度下记录的。
HPLC-质谱(HPLC-MS)是用与HPLC仪器Agilent1100Series偶联的Agilent1100Series LC/MSD质谱仪获取的，以正电喷雾电离模式、在酸性梯度条件下操作。
质量控制(8分钟方法)：酸性条件下的LC/MS-ES+是在PhenomenexLuna C18柱(3μm2×50mm)上进行的。流动相:A:(H2O+以体积计0.05%TFA)/B:(CH3CN+以体积计0.05%TFA)。梯度:t=0min0%(B)。在8min内从0%到95%(B)。95%(B)持续0.5min。在0.5min内从95%到100%(B)。100%(B)持续0.5min。在0.1min内从100%到0%(B)。停止时间11min。柱温=40℃。流速:1.0ml/min。质量范围ES+:(100-1000amu,F=60)。UV检测波长:DAD1A=220.8,DAD1B=254.8。在所描述的化合物的分析表征中该方法的使用被表示为“LC/MS:QC_8_MIN”。
质量控制(3分钟方法)：酸性条件下的LC/MS-ES+是在Zorbax SB C18柱(1.8μm3×50mm)上进行的。流动相:A:(H2O+以体积计0.05%TFA)/B:(CH3CN+以体积计0.05%TFA)。梯度:t=0min0%(B)，在2.5min内从0%到95%(B)，95%(B)持续0.2min，在0.2min内从95%到100%(B)，100%持续0.4min，在0.1min内从100%到0%(B)。停止时间4min。柱温=60℃。流速:1.5ml/min。质量范围ES+:(100-1000amu,F=60)。UV检测波长:DAD1A=220.8,DAD1B=254.8。在所描述的化合物的分析表征中该方法的使用被表示为“LC/MS:QC_3_MIN”。
使用酸性梯度的超高效液相色谱(Ultra Performance Liquid Chromatography):
在装配有2996PDA检测器并且偶联了以正或负电喷雾电离模式[LC/MS-ES(+或-)操作的Waters Micromass ZQTM质谱仪的UPLC/MS AcquityTM系统上记录总离子流(TIC)和DAD UV色谱痕迹以及与峰相关的MS和UV谱：分析是使用AcquityTM UPLC BEH C18柱(50×2.1mm,1.7μm粒度)进行的。通用方法：流动相:A:(水+0.1%HCO2H)/B:(CH3CN+0.06%HCO2H)。梯度:t=0min3%(B)，t=0.05min6%(B)，t=0.57min70%(B)，t=1.06min99%(B)，持续0.389min，t=1.45min3%(B)，停止时间1.5min。柱温=40℃。流速=1.0mL/min。质量范围:ES(+):100-1000amu。ES(-):100-800amu。UV检测范围:210-350nm。在所描述的化合物的分析表征中该方法的使用被表示为“UPLC_A”。
使用碱性梯度的超高效液相色谱：
在装配有PDA检测器并且偶联了以正或负电喷雾电离模式[LC/MS-ES+/-操作的Waters SQD质谱仪的UPLC/MS AcquityTM系统上记录总离子流(TIC)和DAD UV色谱痕迹以及与峰相关的MS和UV谱：分析是使用AcquityTM UPLC BEH C18柱(50×2.1mm,1.7μm粒度)进行的。流动相:A:(10mM NH4HCO3水溶液(用氨调至pH10))/B:CH3CN。梯度:t=0min3%(B)，t=1.06min99%(B)，持续0.39min，t=1.46min3%(B)，停止时间1.5min。柱温=40℃。流速=1.0mL/min。质量范围:ES(+):100-1000amu。ES(-):100-1000amu。UV检测范围:220-350nm。在所描述的化合物的分析表征中该方法的使用被表示为“UPLC_B”。
在大量的制备中，使用手动闪式色谱法、半自动闪式色谱法(Biotage FlashMaster Personal)或自动闪式色谱法(Biotage SP1和SP4)设备进行纯化。
硅胶闪式色谱是使用预填充Biotage硅胶柱(例如Biotage SNAP柱KP-Sil)进行的。反相C18闪式色谱是使用VARIAN MEGA BE-C18柱或预填充Biotage C18柱(例如BiotageSNAP柱KP-C18-HS)进行的。
SPE-SCX柱是由Varian提供的离子交换固相萃取柱。与SPE-SCX柱一起使用的洗脱液是DCM和MeOH或仅为MeOH、然后是在MeOH中的氨溶液。采集的级分是用在MeOH中的氨溶液洗脱的那些。
缩写
AIBN 偶氮双异丁腈
Boc 叔丁氧基羰基
BuLi 丁基锂
CDCl3 氘代氯仿
CDI 1,1′-羰基二咪唑
(CH2O)n 低聚甲醛
cHex 环己烷
CV 柱体积
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
H2 气态氢
HATU 六氟磷酸(O-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲
HCO2H 甲酸
HCl 氯化氢
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸钾
KHDMS 六甲基二硅基胺基钾(potassium hexamethyldisilazide)
KOH 氢氧化钾
MeCN/CH3CN 乙腈
MeOH 甲醇
MeOD 氘代甲醇
MOM 甲氧基甲基
N2 气态氮
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaOH 氢氧化钠
NaOMe 甲醇钠
NMR 核磁共振
Pd/C 披钯炭
PE 石油醚
r.t. 室温
T3P 丙基膦酸酐
tBuOK 叔丁醇钾
TBDMS (1,1-二甲基乙基)二甲基硅烷基
TBTU 四氟硼酸o-苯并三唑-1-基-n,n,n',n'-四甲基脲
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TsOH*H2O 4-甲基苯磺酸水合物/对-甲苯磺酸水合物
中间体1
3-(2-氯嘧啶-5-基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮
向在0℃的三光气(1.38g,4.65mmol)在乙酸乙酯(20ml)中的溶液中缓慢地加入(20分钟)2-氯-5-氨基嘧啶(1g,7.75mmol)/DIPEA(8ml,4.65mmol)在乙酸乙酯(40ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。维持反应混合物在0℃，施加真空(10分钟)以除去过量的光气。加入DMAP(0.945g,7.75mmol)在乙酸乙酯/二氯甲烷1:1(8ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟。在0℃缓慢地加入(15分钟)在乙酸乙酯(30ml)中的2,2-二甲基甘氨酸甲酯盐酸盐(2.37g,15.5mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。用缓冲水溶液(pH3)淬灭反应，同时使pH达到～5-6，分离两相。用缓冲水溶液(pH3)(2×20ml)、然后用盐水(20ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到脲中间体，为橙色泡沫。
将脲溶于MeOH(20ml)，加入NaOMe(0.41g,7.75mmol)，将反应混合物在r.t.搅拌15分钟。用饱和氯化铵水溶液(25ml)淬灭混合物，用乙酸乙酯(50ml)稀释。分离两相，用盐水(2×20ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将残余物与Et2O(10ml)一起研磨，收集固体，得到标题化合物(1.08g)，为橙色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.062min；m/z241[M+H]+
用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的卤代-苯胺替代2-氯-5-氨基嘧啶，用适宜的氨基酯盐酸盐替代2,2-二甲基甘氨酸甲酯盐酸盐。通过闪式色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)或在适宜的溶剂中研磨或从适宜的溶剂中结晶纯化终产物。
中间体7
2-溴-4-羟基苄腈
向2-溴-4-氟-苄腈(2000mg,9.9995mmol)在DMF(20mL)中的溶液中分份加入三甲基硅烷醇钾(2565.7mg,19.999mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1h。用乙酸乙酯(100ml)稀释该混合物，用饱和氯化铵水溶液(100ml)和盐水(3×100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(2000mg)，将其不经进一步纯化即用于下一步。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.197min；m/z198-200(溴模式)[M+H]+
中间体8
2-溴-4-羟基苯甲醛
向在0℃下的2-溴-4-羟基-苄腈(中间体7,2000mg,10.1mmol)在DCM(50mL)和THF(10mL)中的溶液中缓慢地加入(10min)氢化二异丁基铝的1M甲苯溶液(20.2ml,20.2mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。然后加入40ml HCl2M，将反应混合物在40℃下温热30分钟。冷却后，加入乙酸乙酯(100ml)，分离两相。用盐水(3×100ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(1950mg)，将其不经进一步纯化即用于下一步。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.181min；m/z201-203(溴模式)[M+H]+
中间体9
[2-溴-4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-苯基]甲醇
向在室温下的2-溴-4-羟基-苯甲醛(中间体8,1950mg,9.7005mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入咪唑(1320.8mg,19.401mmol)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(1608.3mg,10.671mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后加入100ml乙酸乙酯和100ml氯化铵，分离有机相，用盐水(3×100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。
将残余物溶于THF(50mL)，冷却至0℃，缓慢地加入氢化铝锂的2M的THF溶液(4.85ml,9.70mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后用冷却的饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml)萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过使用SNAP100g作为柱、使用10个柱体积的环己烷/乙酸乙酯100:0－80:20的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，得到标题化合物(1400mg)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.270min；m/z299-301(溴模式)[(M-H2O)+H]+
中间体10
2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-(羟基甲基)苯基]丙烷-2-醇
向在-15℃下的[2-溴-4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-苯基]甲醇(中间体9,500mg,1.5758mmol)在干燥己烷(8mL)和THF(2mL)中的溶液中缓慢地加入(10min)丁基锂的1.6M的己烷溶液(2.17ml,3.467mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。然后在-15℃下加入丙酮(118.98mg,2.0486mmol)在干燥己烷(1ml)中的溶液，将反应混合物在相同温度下再搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(100ml)萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用SNAP50g作为柱，使用12个柱体积的环己烷/乙酸乙酯100:0－60:40作为洗脱液，得到标题化合物(240mg)，为无色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.108min；m/z261[(M-2H2O)+H]+
用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的羰基化合物(醛或酮)替代丙酮。通过闪式色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)纯化终产物。
中间体18
3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-酚
向在0℃下的2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-(羟基甲基)苯基]丙烷-2-醇(中间体10,1.344g,4.533mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入丁基锂的1.6M的己烷溶液(3.116ml,4.98mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌5分钟。加入溶于1ml THF的4-甲基苯磺酰氯(1.04g,5.44mmol)，然后添加丁基锂的1.6M的己烷溶液(3.116ml,4.98mmol)。在相同温度下10分钟后，加入氟化四丁基铵(9.066ml,9.066mmol)，将反应混合物再搅拌10min。然后用氯化铵(50ml)淬灭，用乙酸乙酯(100ml)萃取。用盐水(2×100ml)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过使用SNAP50g作为柱、 使用环己烷/乙酸乙酯100:0－70:30的硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，得到标题化合物(500mg)，为白色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.772min；m/z147[(M-H2O)+H]+
用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的二羟基化合物替代2-[5-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-2-(羟基甲基)苯基]丙烷-2-醇(中间体10)。通过闪式色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)纯化终产物。
中间体26
6-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-(三氟甲基)-3H-异苯并呋喃-1-酚
向在-15℃下的[2-溴-4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-苯基]甲醇(中间体9,2.0g,6.3mmol)在干燥己烷(16mL)/THF(4mL)中的溶液中缓慢地加入(20分钟)丁基锂的1.6M的己烷溶液(8.67ml,13.87mmol)，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。加入三氟乙酸酐(1,98g,9.45mmol)在干燥己烷(4ml)中的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。用饱和NH4Cl水溶液(10ml)淬灭反应，用水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用SNAP50g作为柱，使用环己烷/乙酸乙酯100:0－70:30作为洗脱液，得到标题化合物(1.24g)，为白色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.818min；m/z317[(M-H2O)+H]+
中间体27
3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-酚
向6-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-1-(三氟甲基)-3H-异苯并呋喃-1-酚(中间体26,1.2g,3.59mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(5.5ml,71.77mmol)，然后加入三乙基硅烷(2.86ml,17.94mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。用DCM(50ml)和水(30ml)稀释反应，分离两相。用盐水(2×20ml)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将残余物溶于THF(20mL)，加入氟化四丁基铵的1M的THF溶液(3.6ml,3.6mmol)。将反应混合物在室温在搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液(30ml)稀释反应，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用SNAP25g作为柱，使用环己烷/乙酸乙酯100:0－70:30作为洗脱液，得到标题化合物(550mg)，为无色 油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.988min；m/z205[M+H]+
中间体28(对映体1)和中间体29(对映体2)
3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-酚
通过外消旋混合物(中间体27,550mg)的手性分离得到了两种对映体:
制备方法：
柱 Chiralcel OJ-H(25×3.0cm),5μ
流动相 正己烷/2-丙醇95/5%v/v
流速(ml/min) 40ml/min
DAD检测 220nm
环(Loop) 1000μL
增溶 300mg在10ml EtOH/正己烷3/2中=30mg/ml
进样 30mg(每次进样)
分析表征：
柱 Chiralcel OJ-H(25×0.46cm),5μ
流动相 正己烷/2-丙醇95/5%v/v
流速(ml/min) 1ml/min
DAD检测 220nm
环 5μL
中间体28(对映体1)：250mg；Rt=19.7分钟。
中间体29(对映体2)：248mg；Rt=24.3分钟。
中间体30(对映体1)和中间体31(对映体2)
3-叔丁基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚
通过外消旋混合物(中间体20,300mg)的手性分离得到了两种对映体:
制备方法：
柱 Chiralpak AD-H(25×2.0cm),5μ
流动相 正己烷/2-丙醇90/10%v/v
流速(ml/min) 17ml/min
DAD检测 220nm
环 1000μL
增溶 300mg在20ml EtOH/正己烷3/1中=15mg/ml
进样 15mg(每次进样)
分析表征：
柱 Chiralpak AD-H(25×0.46cm),5μ
流动相 正己烷/2-丙醇90/10%v/v
流速(ml/min) 1ml/min
DAD检测 220nm
环 20μL
中间体30(对映体1)：130mg；Rt=7.2分钟。
中间体31(对映体2)：130mg；Rt=9.3分钟。
中间体32(对映体1)和中间体33(对映体2)
3-甲基-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚
通过外消旋混合物(中间体21,600mg)的手性分离得到了两种对映体:
制备方法：
柱 Chiralcel OJ-H(25×3.0cm),5μ
流动相 正己烷/2-丙醇88/12%v/v
流速(ml/min) 40ml/min
DAD检测 220nm
环 1000μL
增溶 300mg在10ml EtOH/正己烷3/2中=30mg/ml
进样 30mg(每次进样)
分析表征：
柱 Chiralcel OJ-H(25×0.46cm),5μ
流动相 正己烷/2-丙醇88/12%v/v
流速(ml/min) 1ml/min
DAD检测 220nm
环 10μL
中间体32(对映体1)：280mg；Rt=8.4分钟。
中间体33(对映体2)：280mg；Rt=11.6分钟。
中间体34(对映体1)和中间体35(对映体2)
3-乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚
通过外消旋混合物(中间体22,300mg)的手性分离得到了两种对映体:
制备方法：
柱 Chiralcel OJ-H(25×3.0cm),5μ
流动相 正己烷/2-丙醇90/10%v/v
流速(ml/min) 40ml/min
DAD检测 220nm
环 1000μL
增溶 300mg在10ml EtOH/正己烷4/1中=30mg/ml
进样 30mg(每次进样)
分析表征：
柱 Chiralcel OJ-H(25×0.46cm),5μ
流动相 正己烷/2-丙醇90/10%v/v
流速(ml/min) 1ml/min
DAD检测 220nm
环 20μL
中间体34(对映体1)：130mg；Rt=9.7分钟。
中间体35(对映体2)：130mg；Rt=12.4分钟。
中间体36(对映体1)和中间体37(对映体2)
3-环丙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚
通过外消旋混合物(中间体23,300mg)的手性分离得到了两种对映体:
制备方法：
柱 Chiralpak AD-H(25×3.0cm),5μ
流动相 正己烷/2-丙醇90/10%v/v
流速(ml/min) 40ml/min
DAD检测 220nm
环 1000μL
增溶 300mg在10ml EtOH/正己烷4/1中=30mg/ml
进样 30mg(每次进样)
分析表征：
柱 Chiralpak AD-H(25×0.46cm),5μ
流动相 正己烷/2-丙醇90/10%v/v
流速(ml/min) 1ml/min
DAD检测 220nm
环 20μL
中间体36(对映体1)：130mg；Rt=10.5分钟。
中间体37(对映体2)：130mg；Rt=13.5分钟。
中间体38
2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯
历经15分钟向在0℃下的氢化钠60%在矿物油中的分散物(2.41g,60.24mmol)在THF(30ml)中的混悬液中滴加2-(3-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5.32g,27.4mmol)在THF(20ml)中的溶液。将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟。滴加碘甲烷(8.55g,60.24mmol)，将反应混合物搅拌2小时，同时使温度达到室温。通过在0℃下缓慢添加2N HCl水溶液(20ml)淬灭反应。用EtOAc(40ml)萃取得到的溶液，用饱和NaHCO3水溶液(30ml)和H2O(30ml)洗涤有机物。用Na2SO4干燥有机物，真空浓缩，得到标题化合物(4.492g)，为深黄色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.972min；m/z223[M+H]+
中间体39
2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-丙烷-1-醇
向在0℃下的2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸乙酯(中间体38,2g,9.0mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入氢化铝锂的2M的THF溶液(9.0ml,18.0mmol)，将得到的混合物在相同温度下搅拌20分钟。用水(10ml)(缓慢滴加)淬灭反应，用EtOAc(15ml)萃取。用1N HCl水溶液(10ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物(1.439g)，将其不经进一步纯化即用于下一步。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.553min；m/z181[M+H]+
中间体40
1-甲氧基-3-[2-(甲氧基甲氧基)-1,1-二甲基-乙基]苯
向2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-丙烷-1-醇(中间体39,900mg,4.99mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入氢化钠60%在矿物油中的分散物(300mg,7.49mmol)，将反应混合物在室温搅拌15分钟。加入氯(甲氧基)甲烷(603.02mg,7.49mmol)，将反应混合物加热至55℃，搅拌过夜。将反应冷却至0℃，用水(10mL)(滴加)淬灭反应，用EtOAc(30mL)萃取。用Na2SO4干燥有机物，过滤，真空蒸发，得到标题化合物(525mg)，将其不经进一步纯化即用于下一步。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.913min
中间体41
6-甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-异色烯
将1-甲氧基-3-[2-(甲氧基甲氧基)-1,1-二甲基-乙基]苯(中间体40,300mg,1.3375mmol)溶于DCM(8mL)，将溶液冷却至-78℃，滴加四氯化钛(37.928mg,0.2000mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。加入水(15mL)，用EtOAc(25mL)萃取该混合物。用Na2SO4干燥有机物，过滤， 蒸发，得到粗产物，通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化，使用SNAP25g作为柱，使用环己烷/乙酸乙酯100:0－90:10作为洗脱液，得到标题化合物(350mg)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.784min
中间体42
4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-异色烯-6-酚
将6-甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-异色烯(中间体41,350mg,1.8205mmol)溶于DCM(10mL)，将溶液冷却至0℃。加入三溴硼烷(228.04mg,0.9102mmol)，将得到的混合物在0℃下搅拌2小时。加入水(10mL)，分离两相。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空干燥。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化粗产物，使用SNAP25g作为柱，使用环己烷/乙酸乙酯100:0－70:30作为洗脱液，得到标题化合物(42mg)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.291min；m/z179[M+H]+
中间体43
乙酸[3-溴-4-(2-甲基烯丙基氧基)苯基]酯
向2-溴苯-1,4-二酚(500mg,2.65mmol)和N,N-二乙基乙胺(0.55ml,3.97mmol)在DCM(30mL)中的溶液中缓慢地加入乙酸酐(0.27g,2.65mmol)，将反应混合物在室温下搅拌8小时。用水(10ml)淬灭反应，用2N HCl水溶液(20ml)稀释，分离两相。用2N HCl溶液(2×10ml)水溶液洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。将残余物溶于乙腈(15mL)，加入碳酸二钾(dipotassium carbonate)(549mg,3.97mmol)，然后加入3-溴-2-甲 基-丙-1-烯(428mg,3.17mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌5小时。冷却后，用水(30ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用SNAP25g作为柱，使用环己烷/乙酸乙酯100:0－70:30作为洗脱液，得到标题化合物(190mg)，为无色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.586min；m/z285-287(溴模式)[M+H]+
中间体44
3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-5-酚
向乙酸[3-溴-4-(2-甲基烯丙基氧基)苯基]酯(中间体43,190mg,0.67mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入偶氮双异丁腈(0.13g,0.80mmol)和三丁基锡烷(0.39g,1.33mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌2小时。加入甲醇(5mL)、水(3mL)和氢氧化钠的2M水溶液(0.67ml,1.33mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入2N HCl水溶液，同时使pH达到～3-4，加入乙酸乙酯(30ml)。分离两相，向有机相中加入10%w/w KF溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。过滤出固体，干燥该溶液(Na2SO4)，蒸发。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用SNAP25g作为柱，使用环己烷/乙酸乙酯100:0－70:30作为洗脱液，得到标题化合物(95mg)，为白色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.978min；m/z165[M+H]+
中间体45
6-[(3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]吡啶-3-胺
向3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-酚(中间体18,30mg,0.18mmol)和2-氯-5-硝基-吡啶(27.5mg,0.1736mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入碳酸 二钾(37.8mg,0.2741mmol)，将反应混合物在80℃下搅拌1.5小时。冷却后，用水(1ml)淬灭反应，用盐水(5ml)稀释，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，将残余物溶于乙醇(3mL)/水(1mL)，加入铁(61.2mg,1.1mmol)和6M氯化氢水溶液(0.03ml,0.18mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌4小时。过滤出催化剂，用NaHCO3饱和溶液(15ml)稀释得到的溶液，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用SNAP10g作为柱，使用环己烷/乙酸乙酯80:20－30:70作为洗脱液，得到标题化合物(20mg)，为无色油状物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.754min；m/z257[M+H]+
用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的酚替代3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-酚(中间体18)。通过闪式色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)纯化终产物。
中间体50
2-(3H-螺[2-苯并呋喃-1,1'-环丁烷]-6-基氧基)嘧啶-5-胺
向螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-酚(中间体24,50mg,0.28mmol)在干燥乙腈(4mL)中的溶液中加入碳酸二钾(58.8mg,0.43mmol)、然后加入2-氯-5-硝基-嘧啶(43.0mg,0.27mmol)，将反应混合物在室温下搅拌4小时。 用乙酸乙酯(20ml)稀释反应，用饱和氯化铵水溶液(2×10ml)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发。将残余物溶于乙醇(5mL)/水(1mL)。加入铁(95.0mg,1.7mmol)和6M氯化氢水溶液(0.05ml,0.3mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌3小时。过滤出催化剂，用NaHCO3饱和溶液(10ml)稀释该溶液，用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用SNAP10g作为柱，使用环己烷/乙酸乙酯60:40－0:100作为洗脱液，得到标题化合物(24mg)，为淡黄色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.875min；m/z270[M+H]+
用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的酚替代3H-螺[2-苯并呋喃-1,1'-环丁烷]-6-酚(中间体24)。通过闪式色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc或其它适合的溶剂系统)纯化终产物。
中间体53
N-[(1R)-1-[[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]氨基甲酰 基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(19.8mg,0.097mmol)在干燥DMF(1mL)中的溶液中加入N-乙基-N-异丙基-丙烷-2-胺(0.27ml,0.16mmol)，然后加入六氟磷酸[二甲基氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵(35.60mg,0.094mmol)，将反应混合物在室温下搅拌15分钟。加入6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]吡啶-3-胺(中间体45,20mg,0.0780mmol)在DMF(0.5000mL)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌过夜。用盐水(5ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用SNAP10g作为柱，使用环己烷/乙酸乙酯100:0－50:50作为洗脱液，得到标题化合物(25mg)，为白色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.439min；m/z442[M+H]+
用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的苯胺替代6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]吡啶-3-胺(中间体45)。通过闪式色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)纯化终产物。
中间体61
(2R)-2-氨基-N-[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]丁酰 胺
向N-[(1R)-1-[[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体53,25mg,0.0566mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(0.5ml,6.53mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌3小时。用DCM(10ml)稀释反应，加入饱和NaHCO3水溶液，同时使pH达到～8。分离两相。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到标题化合物(18mg)，为白色固体。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.970min；m/z342[M+H]+
用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的Boc保护的胺替代N-[(1R)-1-[[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体49)。
中间体69
1,1-二甲基-6-(4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃
将3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚(中间体18,500mg,3.04mmol)和碳酸钾(1.05g,7.6mmol)混悬于乙腈(7.5mL)中。加入1-氟-4-硝基苯(386mg,2,74mmol)，将混合物在氮气下于70℃搅拌过夜，然后于80℃搅拌4小时。加入另外的1-氟-4-硝基苯(86mg,0.6mmol)，将混合物加热至回流，直至达到反应完全。冷却后，加入水和乙酸乙酯，分离两层。用盐水将有 机相洗涤3次，然后用无水Na2SO4干燥，浓缩至干。将残余物在异丙醇中研磨，用另外的异丙醇洗涤固体，得到标题化合物(500mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm8.27-8.23(m,2H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),7.13-7.09(m,2H),7.07(dd,1H),4.97(s,2H),1.42(s,6H).13C-NMR(200MHz,DMSO-d6):δppm163.1,153.8,149.7,142.1,135.5,126.2,123.0,119.6,117.1,113.3,85.0,69.6,28.0
中间体70
4-[(3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]苯胺
将1,1-二甲基-6-(4-硝基苯氧基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃(中间体69,280mg,0.98mmol)溶于乙醇(5ml)，加入5%w/w Pd/C，将反应混合物在氢气气氛(2巴)下搅拌4小时。过滤出催化剂，将溶剂浓缩至干，得到浅黄色固体，将其通过在Et2O中再形成浆液进行纯化，得到标题化合物(80mg)，为灰白色固体。
UPLC_A:Rt=0.67min,m/z256[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.14(d,1H),6.78-6.73(m,3H),6.70(dd,1H),6.60-6.56(m,2H),4.96(s,2H),4.88(s,2H),1.37(s,6H).13C-NMR(200MHz,DMSO-d6):δppm158.6,148.8,145.9,145.3,131.5,122.0,120.6,115.6,114.8,109.1,84.8,69.4,28.0
中间体71
(2R)-2-氨基-N-[4-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]苯基]-2-甲基-丁 酰胺
将4-[(3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]苯胺(中间体70,120mg,0.47mmol)和甲基-D-异缬氨酸盐酸盐(80mg,0.52mmol)混悬于乙腈(1.5mL)和乙酸乙酯(0.5mL)的混合物中。滴加50%w/w的T3P在乙酸乙酯中的溶液(1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和饱和Na2CO3溶 液处理，剧烈搅拌10min。分离两层，用盐水将有机层洗涤2次，用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷/甲醇100:0－90:10作为洗脱液，得到标题化合物(140mg)。
UPLC_A：Rt=0.72min,m/z355[M+H]+
中间体72
2-[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]呋喃
历经20分钟向在0℃、氩气下搅拌着的氢化钠(1.570g,39.2mmol)在DMF(46ml)中的混悬液中滴加2-呋喃基甲醇(3.5g,35.7mmol)在DMF(4ml)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。在0℃下在10分钟内加入3-溴-1-丙炔(4.24g,35.7mmol)80%的甲苯溶液，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水，然后将混合物用乙醚萃取3次。用硫酸钠干燥有机相，真空浓缩。通过硅胶闪式色谱法(Biotage SP1仪器)纯化残余物，用梯度环己烷/乙酸乙酯95/5－85/15洗脱。蒸发，得到标题化合物(1.63g,35%收率)。
lH NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.66（1H，d)，6.41-6.49(2H，m)，4.46(ZH，s)，4.12(2H，d)，3.48(1H，t).
中间体73
1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚
向在室温、氩气下搅拌着的[2-[(2-丙炔-1-基氧基)甲基]呋喃](中间体72,1.63g,11.97mmol)在乙腈(60ml)中的溶液中加入纯净的三氯化金(0.182g,0.599mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入三氯化金(120mg)，2小时后，加入另外的三氯化金(226mg)。1小时后，浓缩该混合物，通过硅胶闪式色谱法(Biotage SP1)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯90/10洗脱。蒸发，得到标题化合物1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚(356mg)和1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-酚(100mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm9.36(1H,s),7.11-7.o2(1H,m),6.70-6.61(2H,m),4.89(4H,m).
中间体74
5-[(4-硝基苯基)氧基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃
将1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚(中间体73,100mg,0.734mmol)、1-氟-4-硝基苯(109mg,0.771mmol)和碳酸钾(508mg,3.67mmol)在乙腈(10ml)中的溶液在氩气、100℃下在封闭的小瓶中搅拌2小时。过滤固体，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩有机相，得到标题化合物(184mg,96%收率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.29-8.21(2H,m),7.42(1H,d),7.21-7.06(4H,m),5.01(4H,d).
中间体75
4-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)苯胺
将5-[(4-硝基苯基)氧基]-1,3-二氢-2-苯并呋喃(中间体74,190mg,0.739mmol)、水合肼(0.046ml,1.477mmol)和Pd/C(157mg,0.148mmol)在乙醇(6ml)中的溶液在氩气、90℃下搅拌。4.5小时后，加入0.2当量Pd/C和2当量水合肼。再经过1小时后，将反应混合物冷却至室温，然后用celite过滤，用甲醇洗涤。浓缩有机相，通过SCX纯化残余物，得到标题化合物(152mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.21(1H,m),6.81-6.71(4H,m),6.61-6.55(2H,m),5.02-4.95(2H,m),4.94-4.89(4H,m).
中间体76
((1R)-2-{[4-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)苯基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙 基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯
将N-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-D-丙氨酸(97mg,0.515mmol)、DIPEA(0.138ml,0.792mmol)和TBTU(191mg,0.594mmol)在1,2-二氯乙 烷(3ml)中的混悬液在氩气、室温下搅拌45min。加入4-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)苯胺(中间体75,81mg,0.356mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。加入盐水，用分离试管分离该混合物。用二氯甲烷将水相萃取2次。用硫酸钠干燥有机相，真空浓缩。通过硅胶色谱法(Biotage SP1)纯化残余物，使用梯度环己烷/乙酸乙酯100:0－85:15作为洗脱液，得到标题化合物(130mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm9.99-9.92(1H,m),7.61(2H,d),7.32-7.26(1H,m),7.11-7.05(1H,m),6.99(2H,d),6.93-6.86(2H,m),4.96(4H,d),4.15-4.05(1H,m),1.39(9H,s),1.26(3H,d).
中间体77
N 1 -[4-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)苯基]-D-丙氨酰胺
将(1R)-2-{[4-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)苯基]氨基}-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(中间体76,130mg,0.326mmol)和TFA(1ml)在二氯甲烷(4ml)中的溶液在室温、氩气下搅拌。将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，通过SCX纯化残余物，得到标题化合物(94mg)，将其直接用于下一步。
UPLC_A：Rt=0.64min；m/z299[M+H]+
实施例1
3-[2-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑 烷-2,4-二酮
向3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-酚(中间体18,15mg,0.0914mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入3-(2-氯嘧啶-5-基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(中间体1,19.785mg,0.0822mmol)和碳酸二钾(25.252mg,0.1827mmol)。将 反应混合物在80℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵(5 ml)淬灭反应，用10ml乙酸乙酯萃取。用盐水(3×10ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用SNAP 10g作为柱，使用环己烷/乙酸乙酯75:25－30:70作为洗脱液，得到标题化合物(6mg)。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=2.277min;m/z369(M+H]+,759[2M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm8.73(br.s,1H),8.71(s,2H),7.31(d,1H),7.19(d,1H),7.12(dd,1H),4.97(s,2H),1.40-1.44(m,12H).
用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的酚替代3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-酚(中间体18)。通过闪式色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)纯化终产物。
实施例17
(5R)-3-[2-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲 基-咪唑烷-2,4-二酮
向3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-酚(中间体18,15mg,0.0914mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入(5R)-3-(2-氯嘧啶-5-基)-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(中间体2,20.938mg,0.0822mmol)和碳酸二钾(25.252mg,0.1827mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液(5ml)淬灭反应，用10ml乙酸乙酯萃取。用盐水(3×10ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，用SNAP10g作为柱，用环己烷/乙酸乙酯75:25－30:70作为洗脱液，得到标题化合物(20mg)。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=2.184min;m/z383[M+H]+,787[2M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.70(s,3H),7.31(d,1H),7.19(d,1H),7.12(dd,1H),4.97(s,2H),1.74-1.83(m,1H),1.62-1.71(m,1H),1.42(s,6H),1.40(s,3H),0.88(t,3H).
用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的酚替代3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-酚(中间体18)。通过闪式色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc或其它适宜的溶剂系统)纯化残余物。
实施例33
(5R)-3-[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲 基-咪唑烷-2,4-二酮
向3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-酚(中间体18,45mg,0.2741mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入(5R)-5-乙基-3-(6-氟-3-吡啶基)-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(中间体4,45.51mg,0.1918mmol)和碳酸二钾(75.755mg,0.5481mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时，用饱和氯化铵水溶液(5ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(10ml)萃取。用盐水(3×10ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用SNAP10g作为柱，使用环己烷/乙酸乙酯75:25—30:70作为洗脱液，得到标题化合物(25mg)。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=1.857min;m/z382[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.58(s,1H),7.85(dd,1H),7.29(d,1H),7.09-7.15(m,2H),7.04(dd,1H),4.96(s,2H),1.72-1.83(m,1H),1.59-1.70(m,1H),1.42(s,6H),1.39(s,3H),0.86(t,3H).
用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的酚替代3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-酚(中间体18)。通过闪式色谱法(硅胶柱，使用环己烷/EtOAc作为洗脱液，或反相C18柱，使用水/乙腈作为洗脱液)纯化终产物。
实施例49
3-[6-[3，3-二乙基-1H-异苯并呋喃-5-基）氧基]-3-吡啶基]-5，5-二甲基-咪唑 烷-2，4-二酮
向3,3-二乙基-1H-异苯并呋喃-5-酚(中间体19,20mg,0.1040mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入3-(6-氟-3-吡啶基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(中间体3,23.22mg,0.1040mmol)和碳酸二钾(28.756mg,0.2081mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12小时。用饱和氯化铵水溶液(5ml)淬灭反应，用10ml乙酸乙酯萃取。用盐水(3×10ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用SNAP10g作为柱，使用环己烷/乙酸乙酯85:15—20:80作为洗脱液，得到标题化合物(19mg)，为白色固体。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=2.405min;m/z396(M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.61(s,1H),8.15(d,1H),7.87(dd,1H),7.30(d,1H),7.10(d,1H7.05(dd,1H),7.00(d,1H),5.00(s,2H),1.74(q,4H),1.41(s,6H),0.69(t,6H).
用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的酚替代3,3-二乙基-1H-异苯并呋喃-5-酚(中间体19)。通过闪式色谱法(硅胶柱，使用环己烷/EtOAc作为洗脱液，或反相C18柱，使用水/乙腈作为洗脱液)纯化终产物。
实施例64
(5R)-3-[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-5-甲基-3-吡啶基]-5-乙 基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮
向(5R)-5-乙基-3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮(中间体5,48mg,0.19mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-酚(中间体18,45mg,0.27mmol)和碳酸二钾(75.7mg,0.55mmol)，将反应混合物在110℃下搅拌10小时。用饱和氯化铵水溶液(5ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(10ml)萃取。用盐水(3×10ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶闪式色谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用SNAP10g作为柱，使用环己烷/乙酸乙酯85:15－20:80作为洗脱液，得到标题化合物(20mg)，为白色固体。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=1.943min;m/z396[M+H]+,813[2M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.55(br.s,1H),7.90(d,1H),7.73(d,1H),7.27(d,1H),7.07(d,1H),7.00(dd,1H),4.96(s,2H),2.34(s,3H),1.72-1.82(m,1H),1.59-1.69(m,1H),1.42(s,6H),1.38(s,3H),0.85(t,3H).
用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的酚替代3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-酚(中间体18)。通过闪式色谱法(硅胶柱，使用环己烷/EtOAc作为洗脱液，或反相C18柱，使用水/乙腈作为洗脱液)纯化终产物。
实施例70
5,5-二甲基-3-(5-甲基-6-{[3-(三氟甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基]氧基} 吡啶-3-基)咪唑烷-2,4-二酮(对映体1)
向3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-酚(对映体1)(中间体28,20mg,0.098mmol)和3-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(中间体6,27.9mg,0.118mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入碳酸二钾(27.1mg,0.196mmol)，将反应混合物在110℃下搅拌48小时。冷却后，用水(5ml)稀释该混合物，用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过C18柱(MEGA BE Varian,5g)反相闪式色谱法纯化残余物，使用水/乙腈100:0－0:100作为洗脱液，得到标题化合物(5mg)，为白色固体。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=2.373min;m/z422[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm8.61(br.s,1H),7.93(d,1H),7.78(d,1H),7.46(d,1H),7.24(dd,1H),7.15-7.19(m,1H),5.80-5.88(m,1H),5.15-5.25(m,2H),2.35(s,3H),1.40(s,6H).
实施例71
5,5-二甲基-3-(5-甲基-6-{[3-(三氟甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基]氧基} 吡啶-3-基)咪唑烷-2,4-二酮(对映体2)
使用针对实施例69所述的方法制备了标题化合物，其中用3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-酚(对映体2)(中间体29)替代3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-酚(对映体1)(中间体28)。通过C18柱(MEGA BE Varian,5g)闪式色谱法纯化终产物，使用水/乙腈100:0－0:100作为洗脱液。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=2.335min;m/z422[M+H]+，865[2M+Na]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δppm8.61(hr.s,1H),7.93(d,1H),7.78(d,1H),7.46(d,1H),7.24(dd,1H),7.15-7.19(m,1H),5.80-5.88(m,1H),5.15-5.25(m,2H),2.35(s,3H),1.40(s,6H).
实施例72
(5R)-3-[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-咪唑 烷-2,4-二酮
向(2R)-2-氨基-N-[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]丁酰胺(中间体61,18mg,0.0527mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入N,N-二乙基乙胺(0.022ml,0.16mmol)，将反应混合物冷却至0℃。缓慢地加入碳酸双(三氯甲基)酯(7.8mg,0.026mmol)在DCM(1mL)中的溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。用DCM(5ml)稀释反应，用饱和NH4Cl水溶液(10ml)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，蒸发，通过硅胶闪式色 谱法(Biotage系统)纯化残余物，使用SNAP10g作为柱，使用环己烷/乙酸乙酯80:20－10:90作为洗脱液，得到标题化合物(16mg)，为白色固体。
LC/MS:QC_3_MIN:Rt=2.159min;m/z368[M+Hl+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.60(br.s,1H),8.12(d,1H),7.84(dd,1H),7.29(d,1H),7.13(d,1H),7.11(d,1H),7.04(dd,1H),4.96(s,2H),4.18-4.23(m,1H),1.75-1.85(m,1H),1.65-1.75(m,1H),1.42(s,6H),0.95(t,3H).
用上述方法制备了下列化合物，其中用适宜的氨基酰胺替代(2R)-2-氨基-N-[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]丁酰胺(中间体61)。通过闪式色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc,二氯甲烷/甲醇或其它适宜的溶剂系统)纯化终产物。
实施例80
(5R)-3-{4-[(3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]苯基}-5-乙基-5- 甲基-2,4-咪唑烷二酮
将(2R)-2-氨基-N-[4-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]苯基]-2-甲基-丁酰胺(中间体71,140mg,0.39mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，将得到的溶液滴加到CDI(1.4当量)在乙酸乙酯(0.5mL)中的混悬液中。将得到的混悬液搅拌过夜。新制备CDI的新溶液(60mg在0.5mL乙酸乙酯中)，滴加到混合物中。加入第三份CDI(50mg)，将反应混合物在室温下搅拌过周末。将混合物用10%w/w柠檬酸水溶液处理，分离两层，用水和盐水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，蒸发至干。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，使用环己烷/乙酸乙酯80:20－60:40作为洗脱液。合并包含产物的级分，蒸发至干，通过从乙酸乙酯/正庚烷中结晶进一步纯化。将浆液搅拌2小时，然后收集固体，用正庚烷洗涤，真空干燥。通过使用二氯甲烷/甲醇100:0－90:10的硅胶闪式色谱法再纯化残余物。合并包含产物的级分，蒸发至干，通过从甲基叔丁基醚/正庚烷中结晶进一步纯化残余物，得到标题化合物(47mg)，为白色固体。
UPLC_A:Rt:1.02min,m/z381[M+H]+,761[2M+H]+.
lH-NMR(400MHz，DMSO-d6):δppm8.47(s，lH)，7.34-7.30(m，2H)，7.28(d，lH)，7.07-7.03(m，3H)，6.94(dd，lH)，4.94(s，2H)，1.81-1.72(m，lH)，1.69-1.5g(m，lH)，1.41(s，6H)，1.37(s，3H)，0.85(t，3H).13C-NMR(200MHz，DMSO-d6):δppml75.9，156.7，155.5，154.8，149.3，134.0，128.5，U6.8，122.6，118.4，117.8，112.1，85.0，69.5，61.3，30.5，28.0，23.2，7.7.
实施例81
(5R)-3-[4-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)苯基]-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮
在氩气、0℃下搅拌N1-[4-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)苯基]-D-丙氨酰胺(中间体77,100mg,0.335mmol)和TEA(0.234ml,1.676mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。加入在二氯甲烷(4ml)中的三光气(49.7mg,0.168mmol)，将该混合物在0℃下搅拌15分钟。30min后，加入NaHCO3饱和水 溶液。分离各相，用二氯甲烷将水相萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机相，真空浓缩。通过闪式色谱法纯化得到的残余物(Biotage SP1)，使用梯度环己烷/乙酸乙酯90:10－65:45－20:80作为洗脱液，得到标题化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.37-8.53(1H,m),7.42-7.26(3H,m),7.10-7.04(m,2H),7.04-6.94(2H,m),4.98(4H,s)4.21-4.28(1H,m)1.35(3H,d);UPLC_A:Rt=0.67min,m/z325[M+1]+
生物学实施例1
本发明的化合物调节电压门控钾通道亚型Kv3.2/3.1的能力可以用下面的测定法来测定。类似的方法可用于研究本发明的化合物调节其它通道亚型(包括Kv3.3和Kv3.4)的能力。
细胞生物学
为了评价化合物对人Kv3.2通道(hKv3.2)的作用，通过用pCIH5-hKv3.2载体转染中国仓鼠卵巢(CHO)-K1细胞生成了表达人Kv3.2通道(hKv3.2)的稳定细胞系。在补充了10%胎牛血清、1X非必需氨基酸(Invitrogen)和500ug/ml潮霉素-B(Invitrogen)的DMEM/F12培养基中培养细胞。使细胞生长和维持在37℃、含有含5%CO2的空气的加湿环境中。
为了评价化合物对人Kv3.1通道(hKv3.1)的作用，使用hKv3.1BacMam试剂转导CHO/Gam/E1A-克隆22、也称作CGE22细胞。将该细胞系设计成与野生型CHO-K1相比在增强的重组蛋白表达方面改进的基于CHO-K1的宿主。在用表达腺病毒-Gam1蛋白的BacMam病毒转导CHO-K1细胞并且用遗传霉素-G418选择后生成了细胞系，从而生成了稳定的细胞系CHO/Gam-A3。用pCDNA3-E1A-Hygro转染CHO/Gam-A3细胞，然后进行潮霉素-B选择和FACS分选，得到单细胞克隆。然后将BacMam-萤光素酶和BacMam-GFP病毒用于瞬时转导研究，以基于最高BacMam转导和重组蛋白表达选择克隆。在用于hKv3.2CHO-K1稳定细胞系的相同培养基中(加入了300ug/ml潮霉素-B和300ug/ml G418)培养CGE22细胞。所有其它条件与用于hKv3.2CHO-K1细胞的那些相同。在实验的前一天将1000万CGE22细胞铺在T175培养瓶内，加入hKv3.1BacMam试剂(pFBM/人Kv3.1)(MOI=50)。24小时后使用转导的细胞。
用于IonWorks QuattroTM实验的细胞制备
在实验当天，从孵育箱中取出细胞，除去培养基。用5ml不含钙和镁的DulbeccoPBS(DPBS)洗涤细胞，通过加入3ml Versene(Invitrogen,意大利)分离，然后在37℃简短孵育5分钟。轻拍培养瓶以取出细胞，加入10ml含有钙和镁的DPBS以制备细胞混悬液。然后将该细胞混悬液放入15ml离心管中，以1200rpm离心2min。离心后，取出上清液，使用5ml移液管将细胞沉淀物重新混悬于含有钙和镁的4ml DPBS中分开沉淀物。然后将细胞混悬液体积校准，得到用于测定法的细胞浓度，约300万细胞/ml。
加入到细胞中的所有溶液均预温热至37℃。
电生理学
于室温使用IonWorks QuattroTM平面阵列电生理学技术(Molecular DevicesCorp.)与PatchPlateTM PPC进行实验。使用微型计算机(DellPentium4)进行刺激方案和数据收集。通过经过每个孔施加10mV电压步进测定平面电极孔电阻(Rp)。在加入细胞前进行这些测定。在加入细胞和密封形成后，通过施加-80mV－-70mV的电压步进达160ms进行密封试验。此后，将两性霉素-B溶液加入到电极的胞内表面以实现胞内通路。将细胞保持在-70mV。在所有实验中如下进行漏扣除：施加50ms超极化(10mV)前脉冲以引起漏电流，然后是在保持电位下的20ms的时间，然后是测试脉冲。从-70mV的保持电位开始，至-15mV的第一次测试脉冲施加100ms，接下来在-70mV再保持100ms，至40mV的第二次脉冲施加50ms。然后将细胞在-100mV再维持100ms，然后历经200ms施加从-100mV到40mV的电压。在不存在(读数前)和存在(读数后)测试化合物的情况下进行测试脉冲方案。读数前和读数后可以被化合物加入、然后进行3分钟孵育分开。
溶液和药物
细胞内溶液含有以下物质(以mM计)：K-葡糖酸100、KCl54、MgCl23.2、HEPES5，用KOH调至pH7.3。将两性霉素-B溶液制成50mg/ml在DMSO中的储备液，在细胞内溶液稀释至0.1mg/ml的最终工作浓度。外部溶液为Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)，含有以下物质(以mM计)： CaCl20.90，KCl2.67，KH2PO41.47，MgCl.6H2O0.493，NaCl136.9，Na3PO48.06，pH7.4。
将本发明的化合物(或参比化合物例如N-环己基-N-[(7,8-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N'-苯基脲以储备浓度10mM溶于二甲亚砜(DMSO)。将这些溶液在384化合物板中使用Biomek FX(Beckman Coulter)用DMSO进一步稀释。将每种稀释液(1μL)转入另一个化合物板，加入含有0.05%pluronic acid(66μL)的外部溶液。加入来自每个板的含有本发明的化合物的3.5μL，在IonWorks QuattroTM实验过程中与细胞一起孵育。最终测定法稀释度为200，最终化合物浓度在50μM－50nM范围内。
数据分析
对记录进行分析，使用在不存在化合物的情况下的封闭电阻(>20MΩ)和峰值电流振幅(在40mV电压步进下>500pA)过滤，以便从进一步的分析中消除不适合的细胞。用以-15mV电压步进测定的加入药物前与加入药物后之间的配对比较来测定每种化合物的正调节作用。根据最后10ms期间-15mV电压脉冲的电流的平均振幅减去-15mV步进之前10ms期间在-70mV时的平均基线电流来测定Kv3通道-介导的外向电流。然后将这些加入测试化合物后的Kv3通道电流与化合物加入前所记录的电流比较。将数据针对参比化合物(50μM N-环己基-N-[(7,8-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N'-苯基脲)的最大效应和媒介物对照(0.5%DMSO)的效应进行归一化。使用ActivityBase或Excel软件分析归一化的数据。在ActivityBase中通过用四参数逻辑函数拟合浓度-响应数据测定了以参比化合物所产生的最大增加的50%增加电流所需的化合物浓度(EC50)。
N-环己基-N-[(7,8-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N'-苯基脲获自ASINEX(注册号：552311-06-5)。
在测量Kv3.1或Kv3.2或Kv3.1和Kv3.2(下文称为“Kv3.1和/或Kv3.2”)的增强作用的上述测定法中测试了所有实施例化合物。在上面的测定法中Kv3.1和/或Kv3.2正调节剂产生了平均至少为用50μM N-环己基-N-[(7,8-二甲基-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N'-苯基脲所观察到的增加值的20%的全细胞电流增加。因此，在生物学实施例1的重组细胞测定法中，所有实 施例化合物均作为正调节剂起作用。本文所用的Kv3.1和/或Kv3.2正调节剂是已经被证实产生至少20%全细胞电流增强的化合物，所述全细胞电流由在哺乳动物细胞中重组表达的人Kv3.1和/或人Kv3.2通道介导，正如使用生物学实施例1(生物学测定法)中所述的测定法所测定的那样。
此外，发现所有实施例与现有技术中类似的化合物相比显示出Kv3.1与Kv3.2通道之间更平衡的活性，所述现有技术中类似的化合物例如(5R)-5-乙基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮(WO2011069951A1的参比例87)和5,5-二甲基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮(WO2011069951A1的参比例88)。(5R)-5-乙基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮和5,5-二甲基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮均显示出在两个通道之间pEC50值具有0.7个对数单位差异，而所有实施例化合物均显示出在通道之间具有更相差无几的活性，其中平均pEC50值的最大差异仅为0.42个对数单位。因此，A环位于间位/对位(其是本发明的所有化合物的特征)有助于确保Kv3.1与Kv3.2通道之间相差无几的活性。
对来自生物学实施例1中所述的测定法的数据进行的二次分析可以用于研究化合物对从去极化电压脉冲开始的电流升高速度的作用。可以使用下面给出的方程由获自-15mV去极化电压脉冲开始后Kv3.1或Kv3.2电流升高的非线性拟合的时间常数(Tauact)来确定化合物的作用的大小。
Y=(Y0-Ymax)*exp(-K*X)+Ymax
其中：
Y0是去极化电压脉冲开始时的电流值；
Ymax是坪电流；
K是速率常数，Tauact是活化时间常数，其是K的倒数。
类似地，还可以研究化合物对-15mV去极化电压脉冲结束时通道闭合时Kv3.1和Kv3.2电流衰减所花费的时间的作用。在后面这种情况中，可以由去极化电压脉冲结束后即刻的电流衰减(“尾电流”)的非线性拟合的时间常数(Taudeact)确定化合物对通道闭合的作用的大小。
Kv3.1和Kv3.2通道必须非常迅速地活化和失活，以便使神经元在高频下发放动作电位(Rudy和McBain,2001,Trends in Neurosciences24,517-526)。减慢活化可能延迟动作电位复极化的开始；减慢失活可导致超极化电流，其降低神经元兴奋性并且延迟神经元能发放另外的动作电位之前的时间。对通道活化和失活的这两种减慢作用一起可能导致神经元在高频下放电的能力下降而非促进。因此，对Kv3.1和/或Kv3.2通道具有这种减慢作用的化合物将有效地作为通道的负调节剂起作用，导致神经元放电减慢。已经使用针对WO2011/069951中公开的某些化合物(其在上文所述的Kv3.1和Kv3.2测定法中产生了显著的Tauact增加)的体外电生理技术对大鼠脑皮质中的“快速放电”中间神经元证明了后面这种作用。加入相关化合物降低了神经元响应于300Hz下去极化脉冲串而放电的能力。
因此，尽管本发明的化合物在生物学实施例1的重组细胞测定法中可以被鉴定为作为正调节剂起作用，但是显著增加Tauact值的那些化合物降低天然组织中神经元在高频下放电的能力。
生物学实施例2
血和脑组织结合的测定
材料和方法
用等张磷酸盐缓冲液1:1(v/v)稀释使用K3-EDTA抗凝血剂在实验当周采集的大鼠全血。将在-20℃冷冻贮存的大鼠全脑融化并且在人工脑脊液(CSF)中匀化1:2(w/v)。
将适宜的量的测试化合物溶于DMSO中，从而得到5毫摩尔溶液。进一步稀释，然后使用50%乙腈的MilliQ水溶液制备而得到166.7微摩尔工作溶液。用该工作溶液增敏血液，以得到在全血中0.5微摩尔的终浓度。类似地，用该工作溶液增敏脑样品，以得到在全脑中5微摩尔的终浓度。理解从这些增敏的血液和脑制品中萃取对照样品(n=3)并且用于计算测试物品的初始回收率。
将150μL无化合物的缓冲液(对于血液而言是等张的磷酸盐缓冲液，对于脑而言是人工CSF缓冲液)调配入一个半孔，将150μL增敏的基质(血液或脑)荷载入另一个半孔，通过半透膜将两个半孔分开。在37℃下平衡 5小时后，将50μL透析基质(血液或脑)加入到50μL相应的无化合物的缓冲液中，对缓冲液而言反之亦然，以便缓冲液与基质(血液或脑)的体积保持相同。然后通过用300μL含有咯利普兰(用于正电离模式的对照)或双氯芬酸(用于负电离模式的对照)的乙腈作为内标的蛋白质沉淀萃取样品，以2800rpm离心10min。收集上清液(100μL)，用18%ACN的MilliQ水溶液(200μL)稀释，然后进样到HPLC-MS/MS或UPLC-MS/MS系统中，以测定存在的测试化合物的浓度。
分析
然后使用下面的公式测定血液和脑组织结合：
Afu=缓冲液/血液或者Afu=CSF/脑
其中Afu=未结合的表观分数；缓冲液=缓冲液隔室中测定的分析物/内标比；血液=血液隔室中测定的分析物/内标比；脑=脑隔室中测定的分析物/内标比。
Fucr = 1 / D [ ( 1 / Afu - 1 ) + 1 / D ]
其中：fucr=校准的未结合的分数；D=基质稀释因子(对血液而言D=2，对脑而言D=3)。
然后：
%结合=(1-fucr)×100
%未结合=100-%结合
脑/血分配比(Kbb)测定
对跨血/脑屏障(BBB)自由穿透的化合物而言，血液和脑中的未结合的浓度在稳态分布条件下将是等同的。因此，可如下计算Kbb值：
Fu(血液)/Fu(脑)
预计其与血液:脑浓度比(Ct(脑)/Ct(血液))等同，条件是不涉及流出泵转运蛋白。
体内药动学参数的测定
材料和方法
对成年雄性大鼠(Charles River,意大利)口服给予1mg/kg(5ml/kg，在5%v/vDMSO、0.5%w/v HPMC的水溶液中)并且静脉内给予0.5mg/kg(2ml/kg，在5%v/v DMSO40%w/vPEG400的盐水溶液中)测试化合物。口服施用后，在深度异氟烷麻醉下从每只大鼠的门静脉和心脏采集血液样品(1只大鼠/时间点)。静脉内施用后，从每只大鼠的侧尾静脉连续采集血液样品。另一组大鼠(n=1/测试化合物)接受单次静脉内施用PgP转运抑制剂依拉克达(3mg/kg)，此后即刻如上所述口服施用1mg/kg测试化合物。在对这些动物进行剂量施用后0.5h的单个时间点采集血液和脑样品。在所有情况中，将血液样品采集入EDTA钾试管中。
使用基于使用乙腈的蛋白质沉淀的方法、然后是使用优化分析方法的HPLC/MS-MS分析测定了血液和脑样品的测试化合物浓度。
分析
使用非隔室药动学模型、使用WinNonLin Professional4.1版分析了口服或静脉内给药后不同时间点的血液(表示为ng/ml)和脑(表示为ng/g)中的测试化合物的浓度。衍生得到了下面的参数：
静脉内给药：随时间流逝的最大浓度(Cmax)、随时间流逝的积分浓度(AUC)、清除率(Clb)、分布体积(Vss)和半衰期(t1/2)。
口服给药：Cmax，最大浓度时间(Tmax)，AUC，生物利用度(F%)，吸收的分数(Fa%)，血液:脑比(AUC BB)，在存在依拉克达的情况下AUCBB的倍数改变。
在上述体内药动学测定法中，发现实施例12、33、50、52和58的化合物各自显示出至少为(5R)-5-乙基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮(WO2011/069951A1的参比例87)和5,5-二甲基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2,4-咪唑烷二酮(WO2011/069951A1的参比例88)的AUC BB值的1.7倍的AUC BB值。
在存在依拉克达的情况下实施例12、33、50、52和58的化合物显示出AUC BB的有限改变，这表明不存在明显的p-糖蛋白相互作用。
因此，可以预计本发明的化合物、尤其是具有位于环A的苄型位置上的氧原子的那些本发明的化合物显示出在脑组织中良好的利用度。
生物学实施例3
在苯丙胺诱导的活动过度(hyperlocomotion)小鼠模型中Kv3调节剂的活性
在如WO2011/069951A1的实施例93中所述的苯丙胺诱导的活动过度小鼠模型中测试了实施例33的化合物。在60mg/kg的剂量下，实施例33完全防止了(P<0.01)在苯丙胺施用后60分钟中测定的苯丙胺诱导的活动增加。
在噪音诱导的听力损失栗鼠(Chinchilla)模型中Kv3通道调节剂的效力评价
使用噪音诱导的听力损失栗属模型研究了WO2011069951A1内所述的举例性Kv3调节剂(本文称作“化合物X”)的耳保护效力，如下进行：
材料和方法
个体包括雄性的3岁龄的栗鼠(Laniger)，10只动物/组。使栗鼠居住在研究设施中达最少5天，然后进行噪音暴露。可随意取食和饮水。以12/12光照/黑暗周期将动物维持在21℃。
介质和药物的制备和施用
在使用前不超过1周使用高压灭菌的去离子水制备介质(20% 0.5%w/v HPMC K15M和0.5%w/v Tween80TM)。施用前小于24小时制备10mg/ml的化合物X在该介质中的混悬液。通过腹膜内途径以60mg/kg施用化合物X，其中给药间隔12小时。噪音暴露前给予5次注射，噪音暴露后给予5次注射。在噪音暴露的当天，在噪音暴露开始前1.5小时和在噪音暴露方案完成后1小时给予注射。
噪音暴露
在噪音暴露前将动物置于声音衰减的隔间中达15分钟。噪音暴露由以4kHz为中心的105dB SPL八音度-带噪音(TDT GNS40X白噪音发生器)组成，持续6小时。使噪音通过衰减器(TDT PA3)、过滤器(Krohn-Hite3384)和功率放大器(Sony55ES)到使用Altec209E驱动器的在4kHz具有最大输出的定制听觉指数喇叭。将扩音器悬挂在笼的正上方。在噪音暴露期间，动物可饮水，但不能取食。
听觉脑干响应
在噪音暴露前和噪音暴露后21天收集听觉脑干响应(ABR)。在ABR操作的整个期间以及处死之前所有动物都是麻醉的，所述处死是用0.3ml/kg IM注射50mg/mL氯胺酮、5mg/mL赛拉嗪和1mg/kg乙酰丙嗪进行的。测量响应于短纯音(tone-burst)的阈值(用Blackman套门控的1ms升高/降低和0ms坪值，以2、4、6和8kHz频率为中心，以30/s提供)。对每只动物得到2个强度系列，以10dB的递减量100－0dB峰SPL，512次扫描/平均值。记录期限为刺激启动后15ms。用30-3000Hz通带类似过滤响应。将阈值定义为能在两种强度系列中引起可重复的、视觉可检测到的听觉脑干响应的最低强度。
这些方法的进一步详细描述还可以在Campbell等人(2011)HearingResearch282,138-144中找到。
数据分析
将噪音暴露后第21天的4个不同声频处的ABR阈值与基线阈值相比较，然后进行噪音暴露，以便测定每只动物的阈值改变。然后使用二因素ANOVA分析数据，其中将治疗和频率作为主要因素。
结果
在该测定法中，化合物X显著降低噪音暴露后21天观察到的ABR的永久性阈值改变(p<0.01)。这些结果为化合物X和小分子Kv3通道调节剂总体上在治疗听力损失、特别是噪音诱导的听力损失中的潜在效力提供了证据。
将本说明书中引用的所有公开物(包括、但不限于专利和专利申请)通过合并入本文作为参考，就如同将每个公开物具体地、逐一地全文合并入本文作为参考一样。
在本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则措词‘包含’和其变型例如‘包括’和‘含有’应理解为指包含所述的整体、步骤、整体组或步骤组，但不排除任何其它整体、步骤、整体组或步骤组。

Claims (35)

1.式(I)的化合物：
其中：
R1是H、C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-5烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-5烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R3不存在；
R13是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R13不存在；
R14是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R14不存在；
环A是：
其中表示环A与苯环稠合的点；并且其中环A任选与环丙基或环丁基或环戊基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；
R4是C1-4烷基；
R5是H、氘、C1-4烷基；
或者R4和R5可以稠合以形成C3-4螺碳环基；
其中R2和R3可以连接在相同或不同的环原子上；其中R2可以连接在稠合的环原子上；且其中R13和R14可以连接在相同或不同的环原子上；或其药学上可接受的盐。
2.式(I)的化合物：
其中：
R1是H、C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-5烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-5烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R3不存在；
R13是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R13不存在；
R14是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R14不存在；
环A是：
其中表示环A与苯环稠合的点；并且其中环A任选与环丙基或环丁基或环戊基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；
R4是C1-4烷基；
R5是H、氘、C1-4烷基；
或者R4和R5可以稠合以形成C3-4螺碳环基；
其中R2和R3可以连接在相同或不同的环原子上；其中R2可以连接在稠合的环原子上；且其中R13和R14可以连接在相同或不同的环原子上。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是式(IA)的化合物：
其中：
R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基或卤代C1-4烷基；
R3是H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
环A是：
其中表示环A与苯环稠合的点；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或甲基；
R4是C1-4烷基；
R5是H或C1-4烷基；
其中R2和R3可以连接在相同或不同的环原子上；
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其是式(IB)的化合物：
其中：
R1是H，或C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
环A是：
其中表示环A与苯环稠合的点；并且其中环A任选与环丙基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环；
R2是H、C1-4烷基、C3-4螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；
X是CH或N；
Y是CH或N；
R4是C1-4烷基；
R5是H、氘、C1-4烷基；
或者R4和R5可以稠合以形成C3-4螺碳环基；
其中R2和R3可以连接在相同或不同的环原子上；
且其中R2可以连接在稠合的环原子上；
或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中环A是：
其中表示环A与苯环稠合的点，并且其中m和p分别表示相对于苯环而言环A的间位和对位，
其中
R2是H、C1-5烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；且
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R3不存在。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1是H。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R1是甲基。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基或卤代C1-4烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2是甲基、乙基、环丙基、C4-5螺碳环基或三氟甲基。
10.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3是H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R3是H、甲基或乙基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R3是H。
13.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R3不存在。
14.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R13是H、甲基、三氟甲基，或者R13不存在。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R13是H或者不存在。
16.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R14是H、甲基、三氟甲基，或者R14不存在。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R14是H或者不存在。
18.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是CH。
19.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是N。
20.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Y是N。
21.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Y是CR15，且R15是H。
22.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Y是CR15，且R15是甲基。
23.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R4是甲基。
24.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R4是乙基。
25.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R5是H。
26.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R5是甲基。
27.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R4和R5具有以下立体化学排列：
28.化合物，其选自：
3-[2-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[2-[(3,3-二乙基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[2-[((3R)-3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[2-[((3S)-3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-[2-[[(3R)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-[2-[[(3S)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮；
3-[2-[((3R)-3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[2-[((3S)-3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[2-[((3R)-3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[2-[((3S)-3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-(2-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-基氧基嘧啶-5-基)咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-(2-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环戊烷]-5-基氧基嘧啶-5-基)咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-[2-[[(3R)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-[2-[[(3S)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮；
3-[2-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[2-(4,4-二甲基异色满-6-基)氧基嘧啶-5-基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[2-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[2-[(3,3-二乙基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[2-[((3R)-3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[2-[((3S)-3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-[[(3R)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-[[(3S)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-[2-[((3R)-3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-[2-[((3S)-3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[2-[((3R)-3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[2-[((3S)-3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-(2-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-基氧基嘧啶-5-基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-(2-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环戊烷]-5-基氧基嘧啶-5-基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-[[(3R)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-[[(3S)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[2-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-5-基)氧基]嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[2-(4,4-二甲基异色满-6-基)氧基嘧啶-5-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-[(3,3-二乙基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-[((3R)-3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-[((3S)-3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-[[(3R)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-[[(3S)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-[6-[((3R)-3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-[6-[((3S)-3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-[((3R)-3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-[((3S)-3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-(6-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-基氧基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-(6-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环戊烷]-5-基氧基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-[[(3R)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[6-[[(3S)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-(4,4-二甲基异色满-6-基)氧基-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[6-[(3,3-二乙基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[6-[((3R)-3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[6-[((3S)-3-叔丁基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-[6-[[(3R)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-[6-[[(3S)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
3-[6-[((3R)-3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[6-[((3S)-3-乙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[6-[((3R)-3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[6-[((3S)-3-环丙基-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-(6-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-基氧基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-(6-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环戊烷]-5-基氧基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-[6-[[(3R)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-[6-[[(3S)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
3-[6-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
3-[6-(4,4-二甲基异色满-6-基)氧基-3-吡啶基]-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-5-甲基-3-吡啶基]-5-乙基-5-甲基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[5-甲基-6-[[(3R)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[5-甲基-6-[[(3S)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮)；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-(5-甲基-6-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-基氧基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[5-甲基-6-[[(3R)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[5-甲基-6-[[(3S)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-(5-甲基-6-{[(3R)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基]氧基}吡啶-3-基)咪唑烷-2,4-二酮；
5,5-二甲基-3-(5-甲基-6-{[(3S)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基]氧基}吡啶-3-基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-[(3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-[6-[[(3R)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-[6-[[(3S)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]-3-吡啶基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-(6-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-基氧基-3-吡啶基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-[6-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-5-基)氧基]-3-吡啶基]-5-乙基-咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-[2-[[(3R)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-[2-[[(3S)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1H-异苯并呋喃-5-基]氧基]嘧啶-5-基]咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-5-乙基-3-(2-螺[1H-异苯并呋喃-3,1'-环丁烷]-5-基氧基嘧啶-5-基)咪唑烷-2,4-二酮；
(5R)-3-{4-[(3,3-二甲基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]苯基}-5-乙基-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮；和
(5R)-3-[4-(1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基氧基)苯基]-5-甲基-2,4-咪唑烷二酮。
29.权利要求1至28中任意一项所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于预防或治疗听力障碍、精神分裂症或共济失调。
30.根据权利要求29所述的化合物在制备药剂中的用途，其中所述药剂用于预防或治疗听力障碍。
31.权利要求30所述的化合物在制备药剂中的用途，其中所述听力障碍是听力损失或耳鸣。
32.药物组合物，其包含权利要求1至28中任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
33.化合物，其选自：
3,3-二甲基-1H-异苯并呋喃-5-酚；
3,3-二乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚；
3H-螺[2-苯并呋喃-1,1'-环丁烷]-6-酚；
3H-螺[2-苯并呋喃-1,1'-环戊烷]-6-酚；
(3R)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-酚；(3S)-3-(三氟甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-酚；
(3R)-3-叔丁基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚；(3S)-3-叔丁基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚；
(3R)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚；(3S)-3-甲基-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚；
(3R)-3-乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚；(3S)-3-乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚；
(3R)-3-环丙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚；(3S)-3-环丙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-酚；
34.化合物，其选自：
其中：
W是以下基团：
环A是
其中表示环A与苯环稠合的点；其中环A任选与环丙基或环丁基或环戊基稠合，从而当与苯基一起考虑时形成三环；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R1是H、C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-5烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-5烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R3不存在；
R13是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R13不存在；
R14是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或者R14不存在；
R15是H或C1-4烷基；
其中R2和R3可以连接在相同或不同的环原子上；其中R2可以连接在稠合的环原子上；且其中R13和R14可以连接在相同或不同的环原子上，或其盐，
条件是:
(i)X和Y是N；或
(ii)R3是卤代C1-4烷基或卤素；或
(iii)A选自：
(iv)W选自：
(v)所述化合物选自：
35.用基团L经由乙内酰脲的仲氮官能化的权利要求1至28中任意一项所述的式(I)的化合物的衍生物，其中L选自：
a)–PO(OH)O-·M+，
b)–PO(O-)2·2M+，
c)–PO(O-)2·D2+，
d)–CH(RX)–PO(OH)O-·M+，
e)–CH(RX)–PO(O-)2·2M+，
f)–CH(RX)–PO(O-)2·D2+，
g)–SO3 -·M+，
h)–CH(RX)–SO3 -·M+，和
i)–CO–CH2CH2–CO2·M+，
其中M+是药学上可接受的一价抗衡离子，D2+是药学上可接受的二价抗衡离子，并且其中RX是氢或C1-3烷基。
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