JP2014516073A - Kv3阻害剤としてのヒダントイン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Kv3電位開口型カリウムチャネルファミリーには4種のメンバー、Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3、及びKv3.4がある。これらのサブタイプのそれぞれの遺伝子は選択的スプライシングにより多数のアイソフォームを生み出すことがあり、C末端領域の異なるバージョンが生じる。現在までに13種のアイソフォームが哺乳動物において同定されているが、これらのバリアントにより発現される電流は類似であるように見える(Rudy及びMcBainの文献、2001, Trends in Neurosciences 24, 517-526)。Kv3チャネルは、形質膜の脱分極により-20mVより高い電圧に活性化される。さらに、該チャネルは、膜の再分極と同時に急速に不活性化する。これらの生物物理的性質により、ニューロン活動電位の脱分極相のピークに向かってチャネルが開口して再分極を開始することが確実になる。Kv3チャネルにより媒介される活動電位の迅速な停止は、ニューロンがより急速に回復して、閾値下膜電位に到達するのを可能にし、そこからさらなる活動電位を引き起こすことができる。結果として、特定のニューロンにおけるKv3チャネルの存在は、高周波数で発火するそれらの能力に貢献している(Rudy及びMcBainの文献、2001, Trends in Neurosci. 24, 517-526)。Kv3.1-3サブタイプは中枢神経系において優勢である一方で、Kv3.4チャネルは骨格筋及び交感神経細胞に主として見られる(Weiserらの文献、1994, J.Neurosci. 14, 949-972)。Kv3.1-3チャネルサブタイプは、介在ニューロンのサブクラスにより、皮質及び海馬脳領域において(例えば、Chowらの文献、1999, J.Neurosci. 19, 9332-9345; Martinaらの文献、1998, J.Neurosci. 18, 8111-8125;McDonald及びMascagniの文献、2006, Neurosci. 138, 537-547, Changらの文献、2007, J. Comp. Neurol. 502, 953-972)、視床において(例えば、Kastenらの文献、2007, J.Physiol. 584, 565-582)、小脳において(例えば、Saccoらの文献、2006, Mol. Cell. Neurosci. 33, 170-179)、及び聴性脳幹核において(Liらの文献、2001, J. Comp. Neurol. 437, 196-218)差次的に発現されている。
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-5アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-5アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
Aは、少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられると三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H、重水素、C1-4アルキルであり;
或いは、R4とR5とは縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成でき;
式中、R2とR3とは、同じ又は異なる環原子に結合することができ;式中、R2は縮合環原子に結合でき;式中、R13とR14とは同じ又は異なる環原子に結合できる)。
式(I)の化合物は、特に、難聴及び耳鳴りを含む聴覚障害、並びに統合失調症、双極性障害、てんかん、睡眠障害、認知障害、又は運動失調の予防又は治療のための医薬として使用できる。
式(I)の化合物は、難聴及び耳鳴りを含む聴覚障害、並びに統合失調症、双極性障害、てんかん、睡眠障害、認知障害、又は運動失調の予防又は治療のための医薬の製造に使用できる。
式(I)の化合物及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
式(I)の化合物のプロドラッグ誘導体もさらに提供される。
本発明は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物を提供する:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-5アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-5アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
Aは、少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられると三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H、重水素、C1-4アルキルであり;
或いは、R4とR5とは縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成でき;
式中、R2とR3とは、同じ又は異なる環原子に結合することができ;式中、R2は縮合環原子に結合でき;式中、R13とR14とは同じ又は異なる環原子に結合できる)。
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、又はハロC1-4アルキルであり;
R3は、H、C1-4アルキル、又はハロC1-4アルキルであり;
Aは、少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はメチルであり;
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H又はC1-4アルキルであり;
式中、R2とR3とは、同じ又は異なる環原子に結合できる)。
本発明の一実施態様において、R13は、H又はメチルである。本発明の一実施態様において、R13はHである。本発明の他の実施態様において、R13は、C1-4アルキル、特にメチルである。当業者は、A環の大きさ、ヘテロ原子の存在、及び不飽和度によって、R13が存在しないことがあることを認識するだろう。したがって、本発明の他の実施態様において、R13は存在しない。
本発明の一実施態様において、Aはジヒドロフランである。本発明の一実施態様において、Aはジヒドロピランである。本発明の他の実施態様において、Aは、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基と縮合したジヒドロフランである。本発明の他の実施態様において、Aは、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基と縮合したジヒドロピランである。
Aが1個の酸素原子を含む5員複素環を含む場合、好適には、該酸素原子は、フェニル環に対してベンジル位に位置する。
Aが1個の酸素原子を含む6員複素環を含む場合、好適には、該酸素原子はフェニル環に対してベンジル位に位置する。
本発明の一実施態様において、YはCR15である。本発明の他の実施態様において、YはNである。本発明のさらなる実施態様において、YはCR15であり、式中R15はHである。本発明のなおさらなる実施態様において、YはCR15であり、式中R15はC1-4アルキル、特にメチルである。
好適には、R5は、H又はメチルである。本発明の一実施態様において、R5はHである。本発明の第2の実施態様において、R5はC1-4アルキルであり、特に、R5はメチルである。
R1は、H、又はC1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシであり;
Aは、少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり、該複素環は、シクロプロピル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられると三環を形成し;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-4スピロカルボシクリル(carbocycly)、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;
Xは、C又はNであり;
Yは、C又はNであり;
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H、重水素、C1-4アルキルであり;
或いは、R4とR5とは縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成することができ;
式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;
かつR2は縮合した環原子に結合してよい)。
本発明の一実施態様において、R1はC1-4アルキルである。本発明の別の実施態様において、R1はメチルである。
本発明の一実施態様において、R2はHである。
本発明の一実施態様において、R2はC1-4アルキルである。別の実施態様において、R2はメチルである。さらなる実施態様において、R2はエチルである。なおさらなる実施態様において、R2はプロピルである。
本発明の一実施態様において、R2はC3スピロ基である。
本発明の一実施態様において、R3はHである。
本発明の一実施態様において、R3はC1-4アルキルである。本発明の別の実施態様において、R3はメチルである。
本発明の一実施態様において、Aは、テトラヒドロフラン、イソキサゾール、又はテトラヒドロピランである。
本発明の一実施態様において、Aは、シクロプロピル基と縮合したテトラヒドロフラン、イソキサゾール、又はテトラヒドロピランである。
本発明の一実施態様において、XはNであり、かつYはCである。
本発明の一実施態様において、XはNであり、かつYはNである。
本発明の一実施態様において、R4はメチルである。本発明の別の実施態様において、R4はエチルである。本発明のさらなる実施態様において、R4はプロピルである。本発明のなおさらなる実施態様において、R4はブチルである。
本発明の一実施態様において、R5はHである。
本発明の一実施態様において、R5はC1-4アルキルである。本発明の別の実施態様において、R5はメチルである。
本発明の一実施態様において、R4とR5とは共にC4スピロ炭素環を形成する。
本発明の一実施態様において、R5はHであり、かつR4置換基はS配置である。
本発明の一実施態様において、R4はメチルであり、かつR5はメチルである。
本発明の一実施態様において、R4はメチルであり、R5はメチルであり、XはNであり、かつYはCである。
本発明の一実施態様において、R4はメチルであり、R5はメチルであり、XはNであり、YはCであり、かつAはテトラヒドロフランである。
本発明の一実施態様において、R4はメチルであり、R5はメチルであり、XはNであり、YはCであり、Aはテトラヒドロフランであり、R1はHであり、かつR2はC3スピロ基である。
「式(I)」への言及は、状況に応じて式(IA)及び式(IB)への言及であるとも解釈すべきである。
3-[2-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[2-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[2-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[2-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[2-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[2-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[2-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[2-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシ-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-エチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
3-[6-[(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロペンタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-[6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
3-[6-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
3-[6-(4,4-ジメチルイソクロマン-6-イル)オキシ-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-5-メチル-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-(5-メチル-6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[5-メチル-6-[[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
5,5-ジメチル-3-(5-メチル-6-{[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1);
5,5-ジメチル-3-(5-メチル-6-{[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2);
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[6-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(6-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体1);
(5R)-5-エチル-3-[2-[[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-イソベンゾフラン-5-イル]オキシ]ピリミジン-5-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(ジアステレオ異性体2);
(5R)-5-エチル-3-(2-スピロ[1H-イソベンゾフラン-3,1'-シクロブタン]-5-イルオキシピリミジン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン;
(5R)-3-{4-[(3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]フェニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン;及び
(5R)-3-[4-(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イルオキシ)フェニル]-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン.
本明細書での「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。ハロの特別な例は、フッ素及び塩素であり、特にフッ素である。
化合物が、C1-4アルキル基を含む場合、それが単独でも、より大きい基、例えばC1-4アルコキシの一部を形成していても、該アルキル基は、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でも、これらの組み合わせでもよい。C1-4アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、及びシクロブチルである。例示的なC1-4アルキル基の特別な群は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルである。C1-4アルコキシの例はメトキシである。C1-5アルキルはC1-4アルキルの定義を拡げ、ペンチルなど炭素原子を5個有するアルキル基を含む。
「少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環」という用語は、例えば、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール(isoxzole)、オキサジアゾール、テトラヒドロフラン(terahydrofuran)、ピラン、テトラヒドロピラン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、及びオキサゾリンを含む。
式(I)の化合物は、結晶性形態又は非晶性形態で調製でき、結晶性の場合、例えば、水和物として、任意に溶媒和されていてよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物(例えば、水和物)、並びに、可変量の溶媒(例えば、水)を含む化合物を含む。
本発明が式(I)の化合物の医薬として許容し得る誘導体を含み、これらが本発明の範囲に含まれることが理解されるだろう。
a)-PO(OH)O-・M+(式中、M+は医薬として許容し得る一価の対イオンである)、
b)-PO(O-)2・2M+、
c)-PO(O-)2・D2+(式中、D2+は医薬として許容し得る二価の対イオンである)、
d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+(式中、RXは水素又はC1-3アルキルである)、
e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+
g)-SO3 -・M+、
h)-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
i)-CO-CH2CH2-CO2・M+。
式(I)の化合物並びにその塩及び溶媒和物は、下記に概説される一般法により製造できる。下記の説明において、基A、R1、R2、X、Y、R3、R4、R5、R13、R14、及びR15は、特記されない限り、式(I)の化合物に関して先に定義された意味を有する。
工程(i):式(IV)の尿素は、0℃〜60℃の範囲の温度の塩基、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、任意に触媒量又は化学量論量のDMAPを加え、溶媒、例えば、ジクロロメタン又は酢酸エチル中のZがF又はClである式(V)の市販のアニリン及び式(VI)のアミノエステル(塩酸塩)と、優先的には同じ溶媒に予備溶解されたカルボニル化剤、例えば、トリホスゲンとの反応により製造できる。
工程(ii):式(VII)の化合物は、例えば0℃のTHFなどの溶媒中でnBuLiなどの塩基を使用し、第2の時間に、例えば0℃の4-メチルベンゼンスルホニルクロリドを加え、次いで、例えば0℃〜室温の第2の等量のnBuLiなどの塩基を加えて、式(VIII)の化合物の環化により製造できる。
任意に、2つの工程(ii)及び(iii)はワンポット方式で実施できる。
工程(iii):式(X)の化合物は、室温のジクロロメタンなどの溶媒中で、例えば、クロロ(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシラン、1Hイミダゾールを使用して、シリル化により式(XI)の化合物から製造できる。
工程(i):式(XII)のフェノールは求核芳香族置換により製造できる。この反応では、溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、室温から還流の範囲の温度で通常の加熱又はマイクロ波加熱と共に、式(XIII)のフルオロ誘導体及び及びカリウムトリメチルシラノラートが使用される。
工程(iii):式(XIV)の化合物は、例えば、還流状態のトルエンなどの溶媒中で、例えばトリブチルスタンナン及びAIBNを使用して、環化により式(XV)の化合物から製造できる。
工程(i):式(XVI)の化合物は、例えば、室温の溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、例えば、無水酢酸及び塩基、例えば、トリエチルアミンを使用して、アセチル化により式(XVII)の化合物から製造できる。
工程(iii):式(XVIII)の化合物は、室温から還流の範囲の温度のアセトニトリル若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物などの好適な溶媒中で、T3Pなどのカップリング剤の存在下で、式(XIX)のアニリンとメチル-D-イソバリン酸(isovalinic acid)塩酸塩との反応により製造できる。
-室温で1気圧〜5気圧の範囲の圧力でのメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒中の水素雰囲気中のPd/C;
-エタノール/水又はTHF/水などの溶媒の混合物中の塩化水素の存在下での鉄。
工程(i):式(XX)のニトロ誘導体は、R2及びR3がメチルである式(IIaa)のフェノール及び市販の4-フルオロニトロベンゼンを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、室温から還流の範囲の温度のアセトニトリル又はDMFなどの溶媒中で使用して、芳香族求核置換により製造できる。
工程(iv):式(XXI)の化合物は、-78℃〜室温の範囲の温度のジクロロメタンなどの好適な溶媒中で四塩化チタンを使用して、式(XXII)の化合物の環化により製造できる。
工程(ii):式(XXIII)のアルコールは、0℃のTHFなどの好適な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を使用して、式(XXIV)のエステルから製造できる。
工程(i):式(XXIV)のエステルは、THFなどの好適な溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基を使用し、第2の時間に0℃〜室温の範囲の温度でヨードメタンなどのメチル化剤を加えて、市販の式(XXV)のエチル2-(3-メトキシフェニル)アセタートから製造できる。
工程(iv):式(XXVI)のアミノアミドは、0℃〜室温の範囲の温度のジクロロメタンなどの好適な溶媒中でのトリフルオロ酢酸との反応により、式(XXVII)のboc-保護化合物から製造できる。
炭酸カリウムなどの塩基の存在下、室温から還流の範囲の温度のアセトニトリル又はDMFなどの溶媒中での、式(II)のフェノール及び式(XXIX)のニトロ誘導体を使用する芳香族求核置換、それに続いて、得られたニトロ誘導体の下記を利用する還元:
-室温で1気圧〜5気圧の範囲の圧力でのメタノール又はエタノールなどの好適な溶媒中の水素雰囲気中のPd/C;
-エタノール/水又はTHF/水などの溶媒の混合物中の塩化水素の存在下での鉄。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物は、Kv3.1若しくはKv3.2又はKv3.1及びKv3.2チャネルの調節物質が要求される疾病又は疾患の治療又は予防に有益であり得る。本明細書では、Kv3.1若しくはKv3.2又はKv3.1及びKv3.2の調節物質は、これらのチャネルの性質を正又は負のいずれかに変える化合物である。本発明の化合物を生物学的実施例1のアッセイで試験し、その調節性を決定できる。
本発明の一実施態様において、双極性障害又は躁病の治療又は予防のための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物が提供される。
本発明の一実施態様において、認知障害の治療又は予防のための、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物が提供される。
「予防」という用語は、対象の疾病若しくは疾患の症状を予防すること又は罹患している対象の疾病若しくは疾患の症状の再発を予防することを意味するように本明細書において使用され、病気の完全な予防に限定されない。
直腸投与用の組成物は、簡便には、ココアバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。
経皮投与に好適な組成物には、軟膏剤、ゲル剤、及びパッチ剤がある。
一実施態様において、該組成物は、錠剤、カプセル剤、又はアンプル剤などの投薬単位形態である。
本発明は、さらなる治療剤又は複数の治療剤と組み合わせて使用するための式(I)の化合物を提供する。
化合物が他の治療剤と組み合わせて使用される場合、該化合物は、任意の簡便な経路により、連続的又は同時のいずれかで投与できる。
本発明は、うつ病及び気分障害、聴覚障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかんの治療又は予防に使用するための、Kv3調節物質又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物も提供する。
3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-オール;
本発明は下記に記載される化合物により説明される。下記の実施例は、本発明の具体的な化合物の実験室の合成を説明し、化合物又はプロセスに関してどのようにも本発明の範囲を限定しないものとする。具体的な試薬、溶媒、温度、及び期間が利用されるが、類似の結果を生み出すのに利用できる多くの可能な等価な代替物があることが理解される。本発明は、そのような等価物を含むものとする。
出発物質、試薬、及び溶媒は製造業者から入手し、特記されない限りさらに精製することなく使用した。特記されない限り、キラル中心のある化合物は全てラセミ体である。反応が、より完全に記載される先の反応に類似の方法で実施されたと記載される場合、利用される全般的な反応条件は基本的に同じであった。利用された後処理条件は、当分野において標準的な種類のものであったが、反応によっては改変されたこともある。出発物質は、必ずしも言及されたバッチから製造されたのではないことがある。合成された化合物は、例えば85%〜98%の範囲の様々な純度を有し得る。いくつかの場合において、モル数及び収率の計算をこれに対して調整する。
全イオン電流(TIC)及びDAD UVクロマトグラフィートレースは、ピークに関連するMS及びUVスペクトルと共に、2996 PDA検出器を備え、ポジティブ又はネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで運転するWaters Micromass ZQ(商標)質量分析計に接続したUPLC/MS Acquity(商標)システムで測定した[LC/MS-ES(+又は-):分析は、Acquity(商標)UPLC BEH C18カラム(50×2.1mm、1.7μm粒径)を使用して実施した。(全般的方法):移動相:A:(水+0.1% HCO2H)/B:(CH3CN+0.06%HCO2H)。勾配:t=0分3%(B)、t=0.05分6%(B)、t=0.57分70%(B)、t=1.06分99%(B)、0.389分継続、t=1.45分3%(B)、停止時間1.5分。カラムT=40℃。流速=1.0mL/分。質量範囲:ES(+):100-1000amu。ES(-):100-800amu。UV検出範囲:210-350nm。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用を「UPLC_A」により示す。
全イオン電流(TIC)及びDAD UVクロマトグラフィートレースはピークに関連するMS及びUVスペクトルと共に、PDA検出器を備え、ポジティブ及びネガティブ交互エレクトロスプレーイオン化モードで運転するWaters SQD質量分析計に接続したUPLC/MS Acquity(商標)システムで測定した[LC/MS-ES+/-:分析は、Acquity(商標)UPLC BEH C18カラムを利用して実施した(50×2.1mm、1.7μm粒径)。移動相:A:(10mM NH4HCO3水溶液(アンモニアによりpH 10に調整))/B:CH3CN。勾配:t=0分3%(B)、t=1.06分99%(B)、0.39分継続、t=1.46分3%(B)、停止時間1.5分。カラムT=40℃。流速=1.0 mL/分。質量範囲:ES(+):100-1000amu。ES(-):100-1000amu。UV検出範囲:220-350nm。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用を「UPLC_B」により示す。
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
Boc t-ブチルオキシカルボニル
BuLi ブチルリチウム
CDCl3 重水素化クロロホルム
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
(CH2O)n パラホルムアルデヒド
cHex シクロヘキサン
CV カラム体積
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
h 時間
H2 気体状水素
HATU (O-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)
HCO2H ギ酸
HCl 塩化水素
H2SO4 硫酸
K2CO3 炭酸カリウム
KHDMS カリウムヘキサメチルジシラジド
KOH 水酸化カリウム
MeCN/CH3CN アセトニトリル
MeOH メタノール
MeOD 重水素化メタノール
MOM メトキシメチル
N2 気体状窒素
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NaOMe ナトリウムメトキシド
NMR 核磁気共鳴
Pd/C パラジウムカーボン
PE 石油エーテル
r.t. 室温
T3P プロピルホスホン酸無水物
tBuOK カリウムtert-ブトキシド
TBDMS (1,1-ジメチルエチル)ジメチルシリル
TBTU o-ベンゾトリアゾール-1-イル-n,n,n',n'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TsOH*H2O 4-メチルベンゼンスルホン酸水和物/p-トルエンスルホン酸水和物
(3-(2-クロロピリミジン-5-イル)-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.062分; 241 [M+H]+。
(2-ブロモ-4-ヒドロキシベンゾニトリル)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.197 分; m/z 198-200 (臭素パターン) [M+H]+。
(2-ブロモ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.181 分; m/z 201-203 (臭素パターン) [M+H]+。
([2-ブロモ-4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-フェニル]メタノール)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.270 分; m/z 299-301 (臭素パターン) [(M-H2O)+H]+。
(2-[5-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロパン-2-オール)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.108 分; m/z 261 [(M-2H2O)+H]+。
(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-オール)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.772 分; m/z 147 [(M-H2O)+H]+。
(6-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(トリフルオロメチル)-3H-イソベンゾフラン-1-オール)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.818 分; m/z 317 [(M-H2O)+H]+。
(3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-オール)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.988 分; m/z 205 [M+H]+。
(3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-オール)
分取方法:
中間体29(エナンチオマー2):248mg;Rt=24.3分。
(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-オール)
分取方法:
中間体31(エナンチオマー2):130mg;Rt=9.3分。
(3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-オール)
分取方法:
中間体33(エナンチオマー2):280mg;Rt=11.6分。
(3-エチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-オール)
分取方法:
中間体35(エナンチオマー2):130mg;Rt=12.4分。
(3-シクロプロピル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-オール)
分取方法:
中間体37(エナンチオマー2):130mg;Rt=13.5分。
(エチル2-(3-メトキシフェニル)-2-メチル-プロパノアート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.972 分; m/z 223 [M+H]+。
(2-(3-メトキシフェニル)-2-メチル-プロパン-1-オール)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.553 分; m/z 181 [M+H]+。
(1-メトキシ-3-[2-(メトキシメトキシ)-1,1-ジメチル-エチル]ベンゼン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.913 分。
(6-メトキシ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.784 分。
(4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-オール)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.291 分; m/z 179 [M+H]+。
([3-ブロモ-4-(2-メチルアリルオキシ)フェニル]アセタート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.586 分; m/z 285-287 (臭素パターン) [M+H]+。
(3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-5-オール)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.978 分; m/z 165 [M+H]+。
(6-[(3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリジン-3-アミン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.754 分; m/z 257 [M+H]+。
(2-(3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,1'-シクロブタン]-6-イルオキシ)ピリミジン-5-アミン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.875 分; m/z 270 [M+H]+。
(tert-ブチルN-[(1R)-1-[[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]カルバモイル]プロピル]カルバマート)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.439 分; m/z 442 [M+H]+。
((2R)-2-アミノ-N-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]ブタンアミド)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.970 分; m/z 342 [M+H]+。
(1,1-ジメチル-6-(4-ニトロフェノキシ)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン)
(4-[(3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]アニリン)
UPLC_A: Rt=0.67 分、m/z 256 [M+H]+。
((2R)-2-アミノ-N-[4-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]フェニル]-2-メチル-ブタンアミド)
UPLC_A: Rt=0.72 分、m/z 355 [M+H]+。
(2-[(2-プロピン-1-イルオキシ)メチル]フラン)
(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-オール)
(5-[(4-ニトロフェニル)オキシ]-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン)
(4-(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イルオキシ)アニリン)
(1,1-ジメチルエチル((1R)-2-{[4-(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イルオキシ)フェニル]アミノ}-1-メチル-2-オキソエチル)カルバマート)
(N1-[4-(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イルオキシ)フェニル]-D-アラニンアミド)
UPLC_A : Rt=0.64 分; m/z 299 [M+H]+
(3-[2-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.277 分; m/z 369 [M+H]+, 759 [2M+Na]+。
((5R)-3-[2-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.184 分; m/z 383 [M+H]+, 787 [2M+Na]+。
((5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.857 分; m/z 382 [M+H]+。
(3-[6-[(3,3-ジエチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5,5-ジメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.405 分; m/z 396 [M+H]+。
((5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-5-メチル-3-ピリジル]-5-エチル-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.943 分; m/z 396 [M+H]+, 813 [2M+Na]+。
(5,5-ジメチル-3-(5-メチル-6-{[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー1))
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.373 分; m/z 422 [M+H]+。
(5,5-ジメチル-3-(5-メチル-6-{[3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(エナンチオマー2))
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.335 分; m/z 422 [M+H]+, 865 [2M+Na]+。
((5R)-3-[6-[(3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-イル)オキシ]-3-ピリジル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン)
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.159 分; m/z 368 [M+H]+。
((5R)-3-{4-[(3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]フェニル}-5-エチル-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン)
UPLC_A: Rt=1.02 分, m/z 381 [M+H]+, 761 [2M+H]+。
((5R)-3-[4-(1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イルオキシ)フェニル]-5-メチル-2,4-イミダゾリジンジオン)
本発明の化合物の電位開口型カリウムチャネルサブタイプKv3.2/3.1を調節する能力を、以下のアッセイを利用して決定できる。類似の方法を利用して、本発明の化合物が、Kv3.3及びKv3.4を含む他のチャネルサブタイプを調節する能力を調べることができる。
(細胞生物学)
ヒトKv3.2チャネル(hKv3.2)に対する化合物の効果を評価するために、ヒトKv3.2チャンネル(hKv3.2)を発現している安定な細胞系を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞をpCIH5-hKv3.2ベクターにより形質移入して作成した。細胞は、10%ウシ胎児血清、1×非必須アミノ酸(Invitrogen社製)、及び500μg/mlのハイグロマイシン-B(Invitrogen社製)を補ったDMEM/F12培地に培養した。空気中5%のCO2を含む加湿環境中37℃で、細胞を増殖及び維持した。
実験の日に、細胞をインキュベーターから除き、培地を除いた。細胞を、カルシウム及びマグネシウムを含まない5mlのDulbeccoのPBS(DPBS)により洗浄して、3mlのVersene(Invitrogen社製、イタリア)の添加により脱着し、それに続いて37℃で5分間短時間のインキュベートをした。フラスコを軽くたたいて細胞を除去し、カルシウム及びマグネシウムを含む10mlのDPBSを加えて、細胞懸濁液を調製した。次いで、細胞懸濁液を15mlの遠心分離管に入れ、1200rpmで2分間遠心分離した。遠心分離の後、上清を除き、細胞のペレットを5mlのピペットを使用してカルシウム及びマグネシウムを含む4mlのDPBSに再懸濁させ、ペレットを粉砕した。次いで、細胞懸濁液体積を補正して、アッセイのためにmlあたりおよそ300万の細胞の細胞濃度を与えた。
細胞に加えた溶液は全て、事前に37℃に温めた。
実験は、室温で、PatchPlate(商標)PPCを用いたIonWorks Quattro(商標)平面アレイ電気生理学技術(Molecular Devices Corp.社製)を使用して実施した。刺激プロトコル及びデータ取得は、マイクロコンピューター(Dell Pentium 4)を使用して実施した。平面電極ホール抵抗(planar electrode hole resistances)(Rp)は、各ウェルの間に10mVの電圧ステップを印加して決定した。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加及びシール形成の後、-80mVから-70mVの電圧ステップを160ms印加することにより、シール試験を実施した。この後、アムホテリシン-B溶液を、電極の細胞内面に加えて、細胞内へのアクセスを得た。細胞を-70mVに維持した。50msの過分極(10mV)プレパルスを印加してリーク電流を誘発し、それに続いて試験パルスの前に保持電位での20msの期間をおくことにより、リーク減算を全ての実験において実施した。-70mVの保持電位から、-15mVへの第1の試験パルスを100ms印加し、さらに-70mVでさらに100msの後、40mVへの第2のパルスを50ms印加した。次いで、細胞を-100mVでさらに100ms維持し、次いで、-100mVから40mVへの電圧ランプを200msにわたり印加した。試験パルスプロコトルは、被験化合物の非存在下(先読み)及び存在下(後読み)で実施できる。先読みと後読みとは、化合物の添加とそれに続く3分のインキュベーションにより分けることができる。
細胞内液は下記を含んでいた(mM):グルコン酸カリウム100、KCl 54、MgCl2 3.2、HEPES 5、KOHによりpH 7.3に調整。アムホテリシン-B溶液を、50mg/mlのDMSO中のストック溶液として調製し、細胞内液で0.1mg/mlの最終使用濃度に希釈した。外液は、Dulbeccoのリン酸緩衝食塩水(DPBS)であり、下記を含んでいた(mM):CaCl2 0.90、KCl 2.67、KH2PO4 1.47、MgCl.6H2O 0.493、NaCl 136.9、Na3PO4 8.06、pHは7.4。
化合物の非存在下でのシール抵抗(>20MΩ)とピーク電流振幅(>500pA、40mVの電圧ステップで)の両方を使用して記録を分析及びフィルター処理し、不適切な細胞をさらなる分析から除いた。15mV電圧ステップで測定した薬物添加前と添加後の間の一対比較を利用して、各化合物の正の調節効果を決定した。Kv3チャネルにより媒介される外向き電流を、-15mV電圧パルスの最後の10msにわたる電流の平均強度から、-15mVステップの直前の10ms期間にわたる-70mVでの平均ベースライン電流を引いて決定して測定した。次いで、被験化合物を加えた後のこれらのKv3チャネル電流を、化合物を加える前に記録した電流と比較した。データは、参考化合物(50マイクロMのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレア)の最大効果及びビヒクル対照(0.5%DMSO)の効果に対して標準化した。標準化したデータを、ActivityBase又はExcelソフトウェアを使って分析した。参考化合物により生み出される最大増加の50%電流を増やすのに要する化合物の濃度(EC50)は、ActivityBaseにおいて4パラメータロジスティック関数を利用して濃度-反応データのフィッティングにより決定した。
N-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアは、ASINEX社から入手した(登録番号:552311-06-5)。
Y=(Y0-Ymax)*exp(-K*X)+Ymax
式中、
Y0は、脱分極電圧パルスの開始時の電流値であり;
Ymaxはプラトー電流であり;
Kは速度定数であり、かつTauactは、活性化時定数であり、Kの逆数である。
(血液及び脳組織結合の決定)
(材料及び方法)
実験の週にK3-EDTAを抗凝固剤として使用して集められたラットの全血を、等張性リン酸緩衝液1:1(v/v)で希釈した。-20℃で凍結保存したラットの全血を解凍し、人工脳脊髄液(CSF)1:2(w/v)中で均質化した。
次いで、血液及び脳組織の結合を、以下の式を利用して決定した:
Afu=緩衝液/血液又はAfu=CSF/脳
式中、Afu=見かけの非結合分画;緩衝液=緩衝液コンパートメントで決定された分析物/内部標準比;血液=血液コンパートメントで決定された分析物/内部標準比;脳=脳コンパートメントで決定された分析物/内部標準比である。
その場合:
結合%=(1-fucr)×100
非結合%=100-結合%
血液脳関門(BBB)を自由に透過する化合物では、血液と脳中の非結合の濃度は、定常状態分布条件下では同等だろう。したがって、Kbb値は、下記のとおり計算できる:
Fu(血液)/Fu(脳)
これは、排出ポンプトランスポーターが関与しない場合、脳対血液濃度比(Ct(脳)/Ct(血液))と同等であると予測される。
(材料及び方法)
成熟雄ラット(Charles River社製、イタリア)に、経口的に1mg/kgで(5ml/kg、5%v/v DMSO中、水中0.5%w/v HPMC)及び静脈内に0.5mg/kgで(2ml/kg、DMSO中5% v/v、食塩水中40% w/v PEG400)被験化合物を投与した。経口投与後、深いイソフルオラン(Isofluorane)麻酔下で、血液試料を、各ラットの門脈及び心臓(時点あたり1ラット)から集めた。静脈内投与後、連続的な血液試料を各ラットの外側尾静脈から集めた。追加のラット群(被験化合物あたりn=1)には、上述のとおり1mg/kgでの被験化合物の経口投与の直前に、PgPトランスポート阻害剤、エラクリダル(3mg/kg)の単回静脈内投与を行った。血液及び脳の試料を、これらの動物への用量投与0.5時間後の単一の時点で集めた。どの場合でも、血液試料をカリウムEDTAチューブに集めた。
経口又は静脈内のいずれかの投薬の後の種々の時点での血中(ng/mlとして表す)及び脳内(ng/gとして表す)の被験化合物の濃度は、WinNonLin Professionalバージョン4.1を利用し、非コンパートメント薬物動態モデルを利用して分析した。下記のパラメーターを誘導した:
静脈内投薬:経時的な最大濃度(Cmax)、経時的な積算濃度(AUC)、クリアランス(Clb)、分布容積(Vss)、及び半減期(t1/2)。
経口投薬:Cmax、最大濃度到達時間(Tmax)、AUC、バイオアベイラビリティ(F%)、吸収率(Fa%)、血液脳比(AUC BB)、及びエラクリダル存在下のAUC BBの比。
したがって、本発明の化合物、特に環Aのベンジル位に位置する酸素原子を有するものは、脳組織中で良好なアベイラビリティーを示すことが期待され得る。
(アンフェタミン誘発性自発運動亢進のマウスモデルにおけるKv3の調節物質の活性)
実施例33を、WO2011/069951A1の実施例93に記載されたアンフェタミン誘発性自発運動亢進のマウスモデルで試験した。60mg/kgの投与量で、実施例33は、アンフェタミン投与後の60分間にわたり測定されたアンフェタミンにより誘発される自発運動量の増加を完全に防止した(P<0.01)。
WO2011069951A1に記載された、本明細書で「化合物X」と称する例示的なKv3調節物質の聴器毒性保護(otoprotective)効能を、下記のとおり騒音性難聴のチンチラモデルを使用して調べた。
対象は、雄の3歳のチンチラ(Laniger)から構成され、群あたり10匹であった。騒音への曝露前に、チンチラを最低5日間試験施設に収容した。食餌及び水を適宜与えた。動物を、12/12明暗周期で21℃に維持した。
ビヒクル(20%のCaptisol(登録商標)、0.5%w/v HPMC K15M、及び0.5%w/v Tween 80(商標))を、使用前1週間以内にオートクレーブ処理した脱イオン水を使用して調製した。化合物Xのビヒクル中の10mg/mlの懸濁液を、投与前の24時間以内に調製した。化合物Xを腹腔内経路で60mg/kgで投与し、投薬を12時間あけた。騒音曝露前に5回注射し、騒音曝露後に5回注射した。騒音曝露の日には、騒音曝露開始1.5時間前及び騒音曝露プロトコルの完了1時間後に注射した。
騒音曝露前に、動物を15分間防音ブースに配置した。騒音曝露は、6時間の間4kHzを中心とする105dB SPLオクターブバンドノイズ(TDT GNS 40Xホワイトノイズ発生器)からなっていた。騒音は、減衰器(TDT PA3)、フィルター(Krohn-Hite 3384)、パワーアンプ(Sony 55ES)を経由して、Altec 209Eドライバーを利用する最大出力4kHzの特注の音響指数ホーンに伝わった。拡声器をケージの真上につり下げた。騒音曝露の間、動物は水を飲むことはできたが、食餌はとれなかった。
聴性脳幹反応(ABR)を、騒音曝露前及び騒音曝露の21日後に集めた。全ての動物には、ABR手順の間及び屠殺の前に、50mg/mLケタミン、5mg/mLキシラジン、及び1mg/kgアセプロマジンの0.3ml/kg筋肉内注射により麻酔をかけた。閾値は、ブラックマン包絡線(Blackman envelope)によりゲート制御され、2、4、6、及び8kHzの周波数に中心を持ち30/sで与えられる、1msのライズ/フォール及び0msのプラトーを有するトーンバーストに対する反応において測定した。2つの強度系列を、各動物に対して、10dbの減少分で100から0dBピークSPLで、アベレージあたり512スイープで得た。記録エポックは、刺激開始後15msであった。反応を、30〜3000Hz帯域でアナログ濾波した。閾値は、両強度系列において反復可能な、目視で検出可能な聴性脳幹反応を惹起できる最低強度であると定義される。
これらの方法のさらなる詳細は、Campbellらの文献、(2011)Hearing Research 282, 138-144にも見いだすことができる。
各動物の閾値シフトを決定するために、騒音曝露後21日での4種の異なる音周波数でのABRの閾値を、騒音曝露の前のベースラインでの閾値と比較した。次いで、処置及び周波数を主要因として、2元ANOVAを利用してデータを分析した。
このアッセイにおいて、化合物Xは、騒音曝露後21日に観察されるABRの永続的な閾値シフトを有意に低減した(p<0.01)。これらの結果は、聴覚障害の治療、特に騒音性難聴の治療における、化合物X及び小分子Kv3チャネル調節物質一般の潜在的な効能を支持する。
Claims (41)
- 式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-5アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-5アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
Aは、少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられると三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H、重水素、C1-4アルキルであり;
或いは、R4とR5とは縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成でき;
式中、R2とR3とは、同じ又は異なる環原子に結合することができ;式中、R2は縮合環原子に結合でき;式中、R13とR14とは同じ又は異なる環原子に結合できる)。 - 式(I)の化合物:
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-5アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-5アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
Aは、少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられると三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H、重水素、C1-4アルキルであり;
或いは、R4とR5とは縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成でき;
式中、R2とR3とは、同じ又は異なる環原子に結合することができ;式中、R2は縮合環原子に結合でき;式中、R13とR14とは同じ又は異なる環原子に結合できる)。 - 式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1又は請求項2記載の化合物;
R1は、H、又はC1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、ハロC1-4アルコキシであり;
Aは、少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり、該複素環は、シクロプロピル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられると三環を形成し;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-4スピロカルボシクリル(carbocycly)、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;
Xは、C又はNであり;
Yは、C又はNであり;
R4は、C1-4アルキルであり;
R5は、H、重水素、C1-4アルキルであり;
或いは、R4とR5とは縮合してC3-4スピロカルボシクリルを形成することができ;
式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;かつR2は縮合した環原子に結合してよい)。 - 環Aが1個のヘテロ原子を有する、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R1がHである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、又はハロC1-4アルキルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、メチル、エチル、シクロプロピル、C4-5スピロカルボシクリル、又はトリフルオロメチルである、請求項11記載の化合物。
- R3が、H、C1-4アルキル、又はハロC1-4アルキルである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、H、メチル、又はエチルである、請求項13記載の化合物。
- R3がHである、請求項14記載の化合物。
- R3が存在しない、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R13が、H、メチル、トリフルオロメチルであるか、又は存在しない、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- R13がHであるか、又は存在しない、請求項17記載の化合物。
- R14が、H、メチル、トリフルオロメチルであるか、又は存在しない、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- R14がHであるか、又は存在しない、請求項19記載の化合物。
- XがCHである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- XがNである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- YがNである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- YがCR15であり、かつR15がHである、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- YがCR15であり、かつR15がメチルである、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- R4がメチルである、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- R4がエチルである、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物。
- R5がHである、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物。
- R5がメチルである、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物。
- 実施例1〜81のいずれか1つに記載の化合物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物。
- 難聴及び耳鳴りを含む聴覚障害、並びに、統合失調症、双極性障害、てんかん、睡眠障害、認知障害、又は運動失調の予防又は治療に使用するための、請求項32記載の化合物。
- 難聴又は耳鳴りの予防又は治療に使用するための、請求項33記載の化合物。
- 医薬として活性のあるさらなる薬剤と組み合わせて使用するための、請求項32〜34のいずれか一項記載の化合物。
- 対象に、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物を投与することによる、難聴及び耳鳴りを含む聴覚障害、並びに、統合失調症、双極性障害、てんかん、睡眠障害、認知障害、又は運動失調の予防又は治療の方法。
- 難聴及び耳鳴りを含む聴覚障害、並びに、統合失調症、双極性障害、てんかん、睡眠障害、認知障害、又は運動失調の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 請求項1〜31のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- 下記から選択される化合物:
3,3-ジメチル-1H-イソベンゾフラン-5-オール;
4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソクロメン-6-オール;
- 下記から選択される化合物又はその塩:
Wは下記基であり:
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシ;
R2は、H、C1-5アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-5アルキル、又はハロ;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロ;或いは、R3は存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
式中、R2とR3とは、同じ又は異なる環原子に結合することができ;式中、R2は縮合環原子に結合でき;式中、R13とR14とは同じ又は異なる環原子に結合できる)。 - 下記から選択される基Lにより、ヒダントインの二級窒素を介して官能化されている、請求項1〜31のいずれか一項記載の式(I)の化合物の誘導体:
a)-PO(OH)O-・M+(式中、M+は医薬として許容し得る一価の対イオンである)、
b)-PO(O-)2・2M+、
c)-PO(O-)2・D2+(式中、D2+は医薬として許容し得る二価の対イオンである)、
d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+(式中、RXは水素又はC1-3アルキルである)、
e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+
g)-SO3 -・M+、
h)-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
i)-CO-CH2CH2-CO2・M+。
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