TWI827706B

TWI827706B - 新穎化合物

Info

Publication number: TWI827706B
Application number: TW108137290A
Authority: TW
Inventors: 吉塞佩阿爾瓦羅; 艾葛斯汀諾馬拉斯科
Original assignee: 英商奧堤凡尼治療股份有限公司
Priority date: 2018-10-16
Filing date: 2019-10-16
Publication date: 2024-01-01
Also published as: JP7465868B2; AU2019360017A1; JP2022505143A; EP3867247A1; TW202035394A; KR20210076081A; BR112021006940A2; WO2020079422A1; MX2021004386A; AR116713A1; IL282096B1; IL282096A

Abstract

一種式(I)之化合物，及相關方面。

Description

新穎化合物

本發明涉及新穎化合物，含有它們的藥物組成物及其在療法中之用途，特別是在預防或治療包括聽力喪失和耳鳴的聽障以及精神分裂症、物質濫用病症、疼痛和脆性X綜合症中之用途。

Kv3電壓閘控鉀通道家族包括四個成員Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3、和Kv3.4。Kv3通道藉由將質膜去極化至比-20mV更大正性的電壓而被激活；此外，該等通道在膜複極化時迅速失活。該等生物物理特性確保該等通道開放至神經元動作電位的去極化階段的峰值，以引發複極化。由Kv3通道介導的動作電位的快速終止允許該神經元更快恢復達到閾下膜電位，由該閾下膜電位可以觸發另外的動作電位。結果，某些神經元中Kv3通道的存在有助於它們以高頻率激發的能力(Rudy等人，2001)。在CNS中Kv3.1-3亞型占主導地位，而Kv3.4通道也存在於骨骼肌和交感神經元中(Weiser等人，1994)。Kv3.1-3通道亞型在皮質和海馬腦區域中(例如Chow等人，1999；Martina等人，1998；McDonald等人，2006；Chang等人，2007)，在丘腦(例如Kasten等人，2007)、小腦(例如Sacco等人，2006；Puente等人，2010)和聽覺腦幹核(Li等人，2001)中由中間神經元子類差異性地表現。

已顯示四乙銨(TEA)在低毫莫耳濃度下抑制該等通道(Rudy等人，2001)，並且已顯示來自美國粉紅海葵(Anemonia sulcata)的血液抑制物質(BDS)毒素(Diochot等人，1998)以高親和力選擇性抑制Kv3通道(Yeung等人，2005)。

Kv3通道係小腦功能的重要決定因素，小腦係腦中對運動控制重要的區域(Joho等人，2009)。其中已缺失一種或多種Kv3亞型的小鼠的表徵顯示，缺少Kv3.1會導致自發活動增加、腦電圖活動改變、和睡眠斷續模式(Joho等人，1999)。Kv3.2的缺失導致癲癇閾值降低和皮質腦電圖活動改變(Lau等人，2000)。Kv3.3的缺失與輕度共濟失調和運動缺陷相關(McMahon等人，2004)。Kv3.1和Kv3.3的雙重缺失會導致嚴重的表型，其特徵係自發性癲癇、共濟失調、以及對乙醇作用的敏感性增加(Espinosa等人，2001；Espinosa等人，2008)。Kv3.1基因(KCNC1)的自發突變導致進行性肌陣攣性癲癇症(Muona等人，2014)。人體中Kv3.3基因(KCNC3)的突變與脊髓小腦性共濟失調(SCA13)的形式相關(Figueroa等人,2010)。

雙極性障礙、精神分裂症、焦慮、和癲癇症係嚴重的中樞神經系統障礙，與抑制性中間神經元和γ-胺基丁酸(GABA)傳遞的功能降低相關(Reynolds等人，2004；Benes等人，2008；Brambilla等人，2003；Aroniadou-Anderjaska等人，2007；Ben-Ari,2006)。在皮質和海馬體中表現Kv3通道的小清蛋白陽性籃狀細胞在產生局部回路內的回饋抑制中起關鍵作用(Markram等人，2004)。鑒於到該等回路中的麩胺酸能錐體神經元中的興奮性突觸輸入相對於抑制性輸入的相對優勢，提供抑制性輸入的中間神經元的快速激發對於確保抑制平衡至關重要。此外，抑制性輸入的準確定時對於維持網路同步係必要的，例如，在與認知功能相關的γ頻率場電勢振盪的產生中(Fisahn等人，2005；Engel等人，2001)。值得注意的是，已在精神分裂症患者中觀察到γ 振盪減少(Spencer等人，2004)，並且證據表明，在死亡前至少2個月未服用抗精神病藥物的精神分裂症患者的背外側額前葉皮質中，Kv3.1的表現降低，但Kv3.2的表現並未降低(Yanagi等人，2014)。因此，可以預期Kv3通道的正調節劑會增強腦中特定群的快速激發神經元的激發能力。該等作用在與該等神經元群的異常活動相關的障礙中可能是有益的。此外，已顯示Kv3.2通道由CNS中作為主要晝夜節律起搏器的視交叉上核(SCN)的神經元表現(Schulz等人，2009)。

Kv3家族的電壓閘控離子通道在聽覺腦幹核中以高水平表現(Li等人，2001)，在聽覺腦幹核中它們允許神經元快速激發，該等神經元將聽覺資訊從耳蝸傳遞到更高級的腦區域。表明在聽覺腦幹神經元中Kv3.1和Kv3.3通道的磷酸化有助於快速生理性適應於聲音水平，該快速生理性適應可能在暴露於噪音期間起保護作用(Desai等人，2008；Song等人，2005)。在聽力受損的小鼠中觀察到中樞聽覺神經元中Kv3.1通道表現的喪失(von Hehn等人，2004)；此外，Kv3.1表現的下降可能與老齡小鼠的聽力喪失相關(Jung等人2005)，並且Kv3通道功能的喪失也可能在噪音創傷誘發的聽力喪失之後發生(Pilati等人，2012)。此外，聽覺腦幹網路的病理可塑性很可能導致許多患有不同類型聽力喪失的人所經歷的症狀。最近的研究已顯示，Kv3.1通道功能和表現的調節在控制聽覺神經元興奮性中起主要作用(Kaczmarek等人，2005；Anderson等人，2018；Glait等人，2018；Olsen等人，2018,Chambers等人，2017)，表明這種機制可以解釋某些引起耳鳴的可塑性變化。耳鳴可能在噪音誘發的聽力喪失之後發生，作為從腦幹到聽覺皮質的中樞聽覺路徑發生適應性變化的結果(Roberts等人，2010)。Kv3.1和/或Kv3.2通道在該等回路中的許多中表現，並且有助於可控制該等回路的功能的GABA能抑制性中間神經元的功能。

已知Kv3.1和/或Kv3.2調節劑在疼痛治療中具有效用(WO 2017/098254)。從最廣義上，疼痛可分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛定義為自限性的並且通常需要不多於長達幾週的治療的疼痛，例如術後或急性肌肉骨骼疼痛，諸如骨折(美國食品和藥物管理局(USFoodandDrugAdministration),2014)。慢性疼痛可以定義為在最初的創傷消失後持續超過1個月的疼痛，或者持續超過三個月的疼痛。慢性疼痛通常沒有明確的原因，並且慢性疼痛通常伴隨許多其他健康問題，諸如疲勞、抑鬱症、失眠、情緒變化和運動減少。

慢性疼痛可細分為以下組：神經性疼痛、慢性肌肉骨骼疼痛和其他慢性疼痛。神經性疼痛通常伴隨組織損傷，並且是由對神經系統(周圍神經系統和/或中樞神經系統)的損害(諸如截肢、中風、糖尿病、或多發性硬化症)引發或引起的。慢性肌肉骨骼疼痛可能是諸如骨關節炎和慢性下背部疼痛的疾病的症狀，並且可能在對肌肉組織的損害以及對某個區域的創傷(諸如骨折、扭傷和脫臼)後發生。其他慢性疼痛包括所有其他類型的長期疼痛，並且包括非神經性疼痛病症，諸如癌症疼痛和纖維肌痛以及頭痛和肌腱炎。

慢性疼痛係高度異質性病症，該病症仍然是臨床適應症中最麻煩並且最難管理的之一(McCarberg等人，2008；Woolf,2010；Finnerup等人，2015)。儘管經過多年的研究和藥物開發，但在鑒定可以與類鴉片相匹配而沒有顯著副作用和依賴性風險的治療方面，進展甚微。電壓閘控離子通道已成為管理特定疼痛適應症(特別是神經性疼痛狀態)的重要靶標。此外，特定離子通道的遺傳突變與一些慢性疼痛障礙有關(Bennett等人，2014)。正被探索作為藥物靶標的電壓閘控離子通道的實例包括：鈉通道(特別是NaV1.7)-Sun等人.,2014；Dib-Hajj等人，2013；N型鈣通道-Zamponi等人.,2015；Kv7鉀離子通道-Devulder,2010；Wickenden等人.,2009；和SLACK-Lu等人，2015。

在該等方法中的假設係，慢性疼痛狀態與周圍感覺神經元(特別是參與疼痛性感官刺激的傳遞的神經元，諸如背根神經節的C纖維和脊髓內的特定回路)的興奮性增加和/或異常激發相關(Baranauskas等人，1998；Cervero, 2009；Woolf等人，2011；Baron等人，2013)。儘管尚缺乏因果關係的證明，但神經性和炎性慢性疼痛的動物模型為這種假設提供了主要支援(Cervero,2009)。

諸如鈉通道阻滯劑(例如，CNV1014802、拉莫三

(lamotrigine,)、卡馬西平(carbamazepine)、和局部麻醉藥)、Kv7陽性調節劑(例如，氟吡汀(flupertine)和瑞替加濱(retigabine))和N型鈣通道調節劑(例如，加巴噴丁(gabapentin)(與N型鈣通道的α2δ亞基相互作用)和齊考諾肽(ziconitide)(衍生自芋螺毒素(cone snail toxin)))的針對過度興奮的藥物在炎性和/或神經性疼痛模型中顯示出功效。然而，在該等藥物中，對於臨床功效(例如，平衡功效與副作用對中樞神經系統的負擔增加)，存在混合證據。在動物模型中的功效與在人中的功效之間的差異很可能是由一系列因素引起的，但是特別地，在人中可達到的藥物濃度(由於耐受性差)和人疼痛病症的異質性很可能是主要原因。對於疼痛適應症，還需要鑒定靶標，藉由該等靶標可以實現疼痛緩解，同時降低耐受性或快速脫敏並且降低濫用傾向和/或依賴性風險。

因此，改進對疼痛的藥理學管理集中在可以提供良好功效同時減少副作用負擔、降低耐受性或快速脫敏並且降低濫用傾向和/或依賴性風險的機制上。

最近，Kv3.4通道已成為用於治療慢性疼痛的感興趣的靶標。Kv3.4通道在背根神經節的神經元上表現(Ritter等人，2012；Chien等人，2007)，在背根神經節中它們主要在感覺C纖維上表現(Chien等人，2007)。Kv3通道也由脊髓中特定的神經元亞群表現。具體地，雖然已在齧齒動物的脊髓中鑒定出Kv3.1b(Deuchars等人，2001；Brooke等人，2002)、Kv3.3(Brooke等人，2006)和Kv3.4亞基(Brooke等人，2004)，但並不總是與涉及感覺處理的回路相關。很可能的是，Kv3通道塑造脊髓神經元(包括運動神經元)的激發特性。

此外，最近的研究顯示，在DRG傷害感受器中表現的Kv3.4通道對麩胺酸能突觸傳遞有顯著影響(Muqeem等人，2018)。動物模型數據表明，與疼痛刺激超敏反應相關的脊髓損傷後，DRG神經元中Kv3.4通道表面表現下調(Ritter等人，2015；Zemel等人，2017；Zemel等人，2018)。類似地，已經觀察到在脊髓結紮後齧齒動物的DRG中Kv3.4表現下調(Chien等人，2007)。後者的研究還顯示，鞘內投與大鼠抑制Kv3.4表現的反義寡核苷酸導致對機械刺激的超敏反應。已顯示，Kv3.4通道失活可能受通道的蛋白激酶C依賴性磷酸化的影響，並且這種生理機制可能允許DRG神經元在響應疼痛刺激時改變其激發特性(Ritter等人，2012)。該等研究表明機械性異常性疼痛的出現與Kv3.4通道表現或功能降低之間存在因果關係。該等研究均未進行對SC或DRG神經元中Kv3.1、Kv3.2或Kv3.3的表現的評價，並且尚未在DRG神經元中明確證實這兩種亞型的表現(儘管如上所述，但它們在脊髓的特定區域內是豐富的)。上面報導的體內研究提供了調節Kv3.4作為治療某些神經性疼痛狀態的新穎方法的原理。

路易體失智(DLB)和帕金森氏病(PD)係嚴重的神經退行性障礙，其與路易體中α-突觸核蛋白的累積相關，該累積會導致連線性喪失和神經元細胞死亡。DLB的症狀包括進行性認知缺陷，特別是計畫和注意力困難。幻視也很常見，在大約60%的患者中發生。PD最初與運動缺陷相關，主要是由於多巴胺神經元的喪失。儘管目前沒有直接將Kv3通道與DLB或PD聯繫的研究，但Kv3通道，特別是Kv3.1在皮質和基底神經節回路中的位置和作用表明，該等通道的調節劑(單獨地或與目前治療(諸如用於DLB的乙醯膽鹼酯酶抑制劑或用於PD的L-DOPA)組合)可以改善DLB或PD的症狀。

專利申請WO 2011/069951、WO 2012/076877、WO 2012/168710、WO 2013/175215、WO 2013/083994、WO 2013/182850、WO 2017/103604、WO 2018/020263和WO 2018/109484揭露了作為Kv3.1和Kv3.2調節劑的化合物。另外，在癲癇、多動症、睡眠障礙、精神病、聽障和雙極性障礙的動物模型中證明了此類化合物的效用。

專利申請WO 2013/182851揭露了某些化合物對Kv3.3通道的調節。

專利申請WO 2013/175211揭露了已經發現，對Kv3.1、Kv3.2和/或Kv3.3通道的調節在防止或限制由急性噪音暴露導致的永久性聽力喪失的形成方面係有益的。即使在停止投與Kv3.1、Kv3.2和/或Kv3.3調節劑後，還可以觀察到此類防止的益處。

專利申請WO 2017/098254揭露了已發現，Kv3.1、Kv3.2和/或Kv3.3通道的調節在預防或治療疼痛，特別是神經性或炎性疼痛中是有益的。

仍然需要鑒定Kv3.1、Kv3.2和/或Kv3.3的替代性調節劑，特別是Kv3.1和/或Kv3.2的調節劑。此類調節劑可以表現出高的體內效力、通道選擇性、改進的安全性特徵、或所希望的藥物動力學參數，例如高的腦利用率，這降低了體內治療效果所需的劑量。替代性調節劑可藉由具有與已知調節劑不同的代謝物而提供益處。具有平衡的Kv3.1、Kv3.2和/或Kv3.3調節特性的化合物可能是希望的，例如將Kv3.1和Kv3.2調節至相同或相似程度的化合物。對於某些治療適應症，還需要鑒定對Kv3.1、Kv3.2和/或Kv3.3通道具有不同調節作用的化合物，例如，改變通道閘控或通道失活的動力學的化合物，並且該等化合物可以在體內表現為通道的負調節劑。

本發明提供了一種式(I)之化合物：

其中：R₁係H或甲基；R₂和R₃均是甲基，或者R₂和R₃與它們所附接的碳原子一起係螺環丙基環；R₄係甲基或乙基；R₅係H或甲基；或者R₄和R₅與它們所附接的碳原子一起形成C₃-C₄螺碳環基。

式(I)之化合物可以其鹽和/或溶劑化物的形式提供。適當地，式(I)之化合物可以其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或其衍生物的形式提供。在本發明的一個實施方式中，式(I)之化合物以藥學上可接受的鹽的形式提供。

式(I)之化合物可用作藥物，特別是用於預防或治療包括聽力喪失和耳鳴的聽障以及精神分裂症、物質濫用病症、疼痛或脆性X綜合症。

此外，提供了一種用於預防或治療包括聽力喪失和耳鳴的聽障以及包括聽力喪失和耳鳴的聽障以及精神分裂症、物質濫用病症、疼痛或脆性X綜合症的方法。

式(I)之化合物可用於製造用於預防或治療包括聽力喪失和耳鳴的聽障以及精神分裂症、物質濫用病症、疼痛或脆性X綜合症的藥物。

還提供了含有式(I)之化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組成物。

還提供了用於製備式(I)之化合物和在製備式(I)之化合物中使用的新穎中間體的方法。

另外提供了式(I)之化合物的前驅藥衍生物。

本發明提供了式(I)之化合物：

其中：R₁係H或甲基；R₂和R₃均是甲基，或者R₂和R₃與它們所附接的碳原子一起係螺環丙基環；R₄係甲基或乙基；R₅係H或甲基；或者R₄和R₅與它們所附接的碳原子一起形成C₃-C₄螺碳環基；或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或衍生物。

下文列出的涉及相對立體化學和基團(包括R₁、R₂、R₃、R₄、R₅)性質的實施方式被設想為係獨立的，在與情形相適的情況下(即，在化學上合理的情況下)可彼此完全組合以形成本發明的另外實施方式。此類實施方式同樣適用於中間體，該等中間體可用於合成式(I)之化合物，例如式(II)、(IV)、(VI)、(VII)和(XVI)之化合物。

式(I)之化合物可以視需要以藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物的形式提供。在本發明的一個實施方式中，式(I)之化合物以藥學上可接受的鹽的形式提供。在本發明的第二實施方式中，式(I)之化合物可以藥學上可接受的溶劑化物的形式提供。在本發明的第三實施方式中，式(I)之化合物不呈鹽或溶劑化物的形式。

在一個實施方式中，R₁係H。在第二實施方式中，R₁係甲基。

在一個實施方式中，R₂係甲基，並且R₃係甲基。在另一個實施方式中，R₂和R₃係螺環丙基，使得形成以下部分：

在一個實施方式中，R₄係甲基。在第二實施方式中，R₄係乙基。

在一個實施方式中，R₅係氫。在第二實施方式中，R₅係甲基。

在一個實施方式中，R₄和R₅係相同的(即甲基)。

在其中R₄和R₅不同的實施方式中，它們可能具有以下立體化學排列：

在此實施方式中，例如，R₄係甲基並且R₅係H，R₄係乙基並且R₅係H或R₄係乙基並且R₅係甲基。

在其中R₄和R₅不同的實施方式中，它們可替代地具有以下立體化學排列：

在一個實施方式中，R₄和R₅與它們所附接的碳原子一起形成螺環丙基。

在另一個實施方式中，R₄和R₅與它們所附接的碳原子一起形成螺環丁基。

在一個實施方式中，式(I)之化合物選自由以下各項組成之群組：

5,5-二甲基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；

3-[5-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮；

(5R)-5-乙基-5-甲基-3-(5-螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基氧基吡

-2-基)咪唑啶-2,4-二酮；

5,5-二甲基-3-(5-螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基氧基吡

-2-基)咪唑啶-2,4-二酮；

(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；

(5R)-3-[5-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮；

5,5-二甲基-3-[5-[(3,3,7-三甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；

(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[5-[(3,3,7-三甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]咪唑啶-2.4-二酮；

(5R)-5-乙基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；

(5R)-5-乙基-3-(5-螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基氧基吡

-2-基)咪唑啶-2,4-二酮；

(5R)-3-[5-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]-5-乙基-咪唑啶-2,4-二酮；

(5R)-5-乙基-3-[5-[(3,3,7-三甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；

7-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮；

或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或其衍生物。

在一個實施方式中，式(I)之化合物係：

6-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]-4,6-二氮雜螺[2.4]庚烷-5,7-二酮；

或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或其衍生物。

在一個實施方式中，式(I)之化合物係：(5S)-5-乙基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；

或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或其衍生物。

當該化合物含有C_1-3烷基時，無論是單獨的還是形成較大基團的一部分，該烷基可以是直鏈、支鏈或環狀的。C_1-3烷基的實例係甲基、乙基、正丙基、異丙基和環丙基。提及的「丙基」包括正丙基、異丙基和環丙基。

如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘原子。鹵基的具體實例係氟、氯和溴，諸如氯或溴。

如本文所用，術語「C_3-4螺碳環基」意指含有3或4個碳原子的環狀環系統，即環丙基或環丁基，其中該環狀環系統藉由螺中心附接至二級碳，使得該二級碳係該環狀環中3至4個碳原子之一，如下所示：

應當理解，在醫學上使用的式(I)之化合物的鹽應係藥學上可接受的。合適的藥學上可接受的鹽對於熟悉該項技術者將是顯而易見的。藥學上可接受的鹽包括Berge、Bighley和Monkhouse J.Pharm.Sci[藥物科學雜誌].(1977)66，第1-19頁所描述的那些。此類藥學上可接受的鹽包括與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和有機酸(例如琥珀酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸)形成的酸加成鹽。非藥學上可接受的鹽可用於例如式(I)之化合物的分離中，並且包括在本發明的範圍內。

某些式(I)之化合物可與一或多當量的酸形成酸加成鹽。本發明在其範圍內包括所有可能的化學計量形式和非化學計量形式。

式(I)之化合物可以結晶或非結晶的形式製備，並且如果係結晶的，則可以視需要被溶劑化，例如作為水合物。本發明在其範圍內包括化學計量的溶劑化物(例如水合物)以及含有可變數的溶劑(例如水)的化合物。

應當理解，本發明包括式(I)之化合物的藥學上可接受的衍生物，並且該等包括在本發明的範圍內。

如本文所用，「藥學上可接受的衍生物」包括式(I)之化合物的任何藥學上可接受的酯或此類酯的鹽，其在投與接受者後能夠提供(直接或間接)式(I)之化合物或其活性代謝物或殘餘物。

藥學上可接受的前驅藥可以藉由將乙內醯脲的二級氮例如使用如下所展示的「L」基團(其中R₄和R₅如上所述)官能化來形成：

在本發明的一個實施方式中，式(I)之化合物經由乙內醯脲的二級氮被基團L官能化，其中L選自：

a)-PO(OH)O^-‧M⁺，其中M⁺係藥學上可接受的單價平衡離子，

b)-PO(O^-)₂‧2M⁺，

c)-PO(O^-)₂‧D²⁺，其中D²⁺係藥學上可接受的二價平衡離子，

d)-CH(R^X)-PO(OH)O^-‧M⁺，其中R^X係氫或C_1-3烷基，

e)-CH(R^X)-PO(O^-)₂‧2M⁺，

f)-CH(R^X)-PO(O^-)₂‧D²⁺，

g)-SO₃ ^-‧M⁺，

h)-CH(R^X)-SO₃ ^-‧M⁺，以及

i)-CO-CH₂CH₂-CO₂‧M⁺。

應該理解，本發明包括式(I)之所有異構物及其藥學上可接受的衍生物，包括所有幾何、互變異構和光學形式，以及其混合物(例如外消旋混合物)。當式(I)之化合物中存在另外的手性中心時，本發明在其範圍內包括所有可能的非鏡像異構物，包括其混合物。可以藉由常規方法將不同的異構物形式彼此分離或拆分，或者可以藉由常規的合成方法或藉由立體定向或不對稱合成來獲得任何給定的異構物。

本揭露包括本文提供的本發明化合物的所有同位素形式，無論呈形式(i)，其中給定原子序數的所有原子具有自然界中占主導地位的質量數(或質量數的混合)(在本文中稱為「天然同位素形式」)，或呈(ii)，其中一個或多個原子被具有相同原子序數，但質量數不同於自然界中占主導地位的原子的質量數的原子替代(在本文中稱為「非天然變體同位素形式」)。應理解，原子可以自然地以質量數的混合存在。術語「非天然變體同位素形式」還包括其中具有在自然界中發現較少的質量數的給定原子序數的原子(此處稱為「非常見同位素」)的比例相對於其天然存在的比例增加至按所述原子序數的原子的數量計例如>20%、>50%、>75%、>90%、>95%或>99%(後一個實施方式稱為「同位素富集的變體形式」)的水平的實施方式。術語「非天然變體同位素形式」還包括其中非常見同位素的比例已相對於其天然存在的比例降低的實施方式。同位素形式可包括放射性形式(即它們摻入有放射性同位素)和非放射性形式。放射性形式將典型地是同位素富集的變體形式。

因此，化合物的非天然變體同位素形式可以在的一個或多個原子中含有一種或多種人造或不常見的同位素，諸如氘(²H或D)、碳11(¹¹C)、碳13(¹³C)、碳14(¹⁴C)、氮13(¹³N)、氮15(¹⁵N)、氧15(¹⁵O)、氧17(¹⁷O)、氧18(¹⁸O)、磷32(³²P)、硫35(³⁵S)、氯36(³⁶Cl)、氯37(³⁷Cl)、氟18(¹⁸F)、碘123(¹²³I)、碘125(¹²⁵I)，或者可以在一個或多個原子中含有如與自然界中占主導地位的比例相比比例增加的所述同位素。

包含放射性同位素的非天然變體同位素形式可以例如用於藥物和/或底物組織分佈研究。鑒於其易摻入性和容易的檢測手段，放射性同位素氚(即³H)和碳14(即¹⁴C)對此目的特別有用。摻入氘(即²H或D)的非天然變體同位素形式可以獲得因更高的代謝穩定性(例如，體內半衰期延長或劑量要求降低)而具有某些治療優點，並且因此在一些情況下可以是較佳的。另外，可以製備摻入正電子發射同位素(諸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)的非天然變體同位素形式，並且該等形式將用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以檢查底物受體佔有率。

在一個實施方式中，本發明的化合物以天然同位素形式提供。

在一個實施方式中，本發明的化合物以非天然變體同位素形式提供。在特定的實施方式中，該非天然變體同位素形式係其中在本發明的化合物的一個或多個原子的化學結構中指定了氫的情況下摻入氘(即²H或D)的形式。在一個實施方式中，本發明化合物的原子呈不具有放射性的同位素形式。在一個實施方式中，本發明化合物的一個或多個原子呈放射性的同位素形式。適當地，放射性同位素係穩定同位素。適當地，非天然變體同位素形式係藥學上可接受的形式。

在一個實施方式中，提供了本發明的化合物，其中該化合物的單個原子以非天然變體同位素形式存在。在另一個實施方式中，提供了本發明的化合物，其中兩個或更多個原子以非天然變體同位素形式存在。

非天然同位素變體形式通常可以藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由本文所述之方法(例如與在用於製備天然同位素形式的所附實例中所述之那些類似的方法)來製備。因此，可以藉由使用適當的同位素變體(或標記的)試劑替代該等實例中使用的正常試劑來製備非天然同位素變體形式。由於式(I)之化合物旨在用於藥物組成物中，因此將容易理解，它們各自較佳的是以基本上純的形式，例如至少60%純、更適當地至少75%純、並且較佳的是至少85%純、尤其是至少98%純(%以重量/重量為基準)提供。化合物的不純製劑可用於製備藥物組成物中使用的更純形式。

由於式(I)之化合物旨在用於藥物組成物中，因此將容易理解，它們各自較佳的是以基本上純的形式，例如至少60%純、更適當地至少75%純、並且較佳的是至少85%純、尤其是至少98%純(%以重量/重量為基準)提供。化合物的不純製劑可用於製備藥物組成物中使用的更純形式。

通常，式(I)之化合物可以根據熟悉該項技術者已知的有機合成技術以及藉由以下闡述的代表性方法、實例中的那些及其變型中來製備。

專利申請WO 2011/069951、WO 2012/076877、WO 2012/168710、WO 2013/175215、WO 2013/083994、WO 2013/182850、WO 2017/103604、WO 2018/020263和WO 2018/109484提供了用於合成中間體的方法，該等中間體可用於生產本發明的化合物。

通用合成方案

以下方案詳述了本發明化合物的合成路線以及此類化合物的合成中的中間體。在以下方案中，可以根據技術人員熟知的成熟技術，將反應基團用保護基團保護並且去保護。

式(I)之化合物及其鹽和溶劑化物可藉由下文概述的通用方法製備。在以下描述中，除非另有說明，否則基團R₁、R₂、R₃、R₄和R₅具有如先前針對式(I)之化合物所定義的含義。

步驟(i)：式(I)之化合物可以藉由金屬催化的交叉偶聯反應來製備。在此反應中，其中典型地X=Br的式(II)之鹵代吡

衍生物與式(III)之乙內醯尿素在金屬催化劑(諸如氧化銅(I))的存在下在合適的溶劑(例如N,N-二甲基乙醯胺)中在常規加熱或微波加熱下反應。

其中R₄和R₅不是H的式(I)之化合物可以藉由親核芳族取代來製備。在此反應中，其中典型地Y=Cl的式(IV)之鹵代吡

衍生物與式(V)之苯酚在合適的鹼諸如碳酸鉀的存在下在合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或乙腈)中在常規加熱或微波加熱下反應。

步驟(ii)：式(I)之化合物可藉由在含有羰基化試劑(例如三光氣)的合適的溶劑(例如二氯甲烷)中在合適的鹼(例如三乙胺)的存在下在0℃下使式(VI)之化合物環化來製備，該羰基化試劑優先被預稀釋在相同的溶劑中並且在第二次添加。可替代地，式(I)之化合物可藉由在合適的溶劑(諸如乙酸乙酯)中在鹼(諸如三乙胺或DIPEA)的存在下使用羰基化試劑(諸如羰基二咪唑)將式(VI)之化合物環化來製備。

步驟(i)：式(VI)之化合物可藉由將其中PG為保護基團的式(VII)之化合物去保護來製備，適當地，保護基團係BOC，BOC可在酸性條件下(例如在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中的TFA)在大約0℃至室溫下被除去。

步驟(ii)：式(I)之化合物可藉由使式(XVII)之脲與合適的鹼諸如甲醇鈉在合適的溶劑諸如甲醇中在從0℃至室溫範圍內的溫度下反應來製備。

步驟(i)：式(XVII)之脲可以藉由在含有羰基化試劑(諸如三光氣)的合適的溶劑(例如二氯甲烷或乙酸乙酯)中在合適的鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下在0℃至室溫範圍內的溫度下使式(XVI)之苯胺與式(IX)之胺基酯(諸如鹽酸鹽)反應來製備，該羰基化試劑優先被預稀釋在相同的溶劑中。

步驟(ii)：式(IV)之化合物可藉由使式(VIII)之脲與合適的鹼諸如甲醇鈉在合適的溶劑諸如甲醇中在從0℃至室溫範圍內的溫度下反應來製備。

步驟(i)：式(VIII)之脲可以藉由在含有羰基化試劑(例如三光氣)的合適的溶劑(例如二氯甲烷或乙酸乙酯)中在合適的鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下在從0℃至室溫範圍內的溫度下使可商購的式(X)之鹵代吡

衍生物(其中典型地Y=Cl)與式(IX)之胺基酯(諸如鹽酸鹽)反應來製備，該羰基化試劑優先被預稀釋在相同的溶劑中。

步驟(ii)：式(IV)之化合物可藉由在含有羰基化試劑(例如三光氣)的合適的溶劑(例如二氯甲烷)中在合適的鹼(例如三乙胺)的存在下在0℃下使式(XI)之化合物環化來製備，該羰基化試劑優先被預稀釋在相同的溶劑中並且在第二次添加。

步驟(i)：式(XI)之化合物可以由其中典型地Y=Cl的式(X)之苯胺和式(XII)之胺基酸(以游離鹼或鹽酸鹽的形式)在偶聯劑(例如T3P)的存在下在合適的溶劑諸如乙酸乙酯、乙腈或它們的混合物中藉由醯胺偶聯來製備。

步驟(ii)：式(IV)之化合物可以藉由金屬催化的交叉偶聯反應來製備。在此反應中，其中典型地X=Br的式(II)之鹵代吡

衍生物與式(XIII)之醯胺在金屬催化劑(諸如三(二亞苄基丙酮)二鈀(0))、合適的配位基(諸如二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(XPhos))和合適的鹼(諸如碳酸銫)的存在下在合適的溶劑(例如1,4-二

)中在常規加熱或微波加熱下反應。可替代地，在此反應中，其中典型地X=Br的式(II)之鹵代吡

衍生物與式(XIII)之醯胺在金屬催化劑諸如碘化銅(I)、合適的配位基(諸如N,N’-二甲基乙-1,2-二胺)和合適的鹼(諸如碳酸二鉀)的存在下在合適的溶劑(例如1-丁醇)中在常規加熱或微波加熱下反應。用於製備式(IV)之化合物的另外的替代方法係使其中典型地X=Br的式(II)之鹵代吡

衍生物與式(XIII)之醯胺在金屬催化劑(諸如乙酸鈀(II))、合適的配位基(諸如Xantphos)和合適的鹼(諸如碳酸銫)的存在下在合適的溶劑(例如1,4-二

)中在常規加熱或微波加熱下反應。

步驟(i)：式(XIII)之化合物可以由式(XIV)之N-保護的(例如BOC)胺基酸和胺(諸如六甲基二矽氮烷)在鹼(例如DIPEA)和偶聯劑(例如HATU或TBTU)的存在下在溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中藉由醯胺偶聯來製備。

步驟(i)：其中典型地X=Br的式(II)之化合物可以藉由親核芳族取代來製備。在此反應中，其中典型地X=Z=Br的式(XV)之鹵代吡

衍生物和式(V)之苯酚在鹼諸如碳酸鉀的存在下在合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)中在常規加熱或微波加熱下反應。

步驟(i)：式(XVI)之苯胺可以藉由金屬催化的交叉偶聯反應來製備。在此反應中，其中典型地Z=Br的式(XVIII)之鹵代吡

衍生物與式(V)之苯酚在金屬催化劑(諸如碘化銅(I))、合適的配位基(如吡啶甲酸)的存在下在合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)中，在常規加熱或微波加熱下反應，視需要可以使用合適的鹼(諸如碳酸鉀或碳酸銫)。

在以上所示的方案6中，PG₁和PG₂表示合適的保護基團。步驟(i)-(iii)中的PG₁可以與步驟(iv)-(vii)中的PG₁不同。合適的保護基團包括苄基、四氫哌喃基或甲氧基甲基。適當地，PG₂與PG₁相同，例如兩者都是苄基。

其中PG ₁ 和PG ₂ 二者均為苄基的方案的描述

步驟(vii)：式(V)之苯酚可以由式(XIX)之苄基化化合物藉由以下方式來製備：去保護，例如使用金屬催化劑(諸如鈀碳)和氫源(諸如氫氣氛或甲酸銨)在合適的溶劑(諸如乙醇或甲醇)中在室溫至回流的範圍內的溫度下進行。

步驟(vi)：式(XIX)之苄基化化合物可以使用鹼(諸如三級丁醇鉀)和合適的溶劑(諸如碳酸二甲酯)在室溫至回流的範圍內的溫度下由式(XX)之二醇製備。

步驟(v)：式(XX)之二醇可以使用還原劑諸如氫化鋁鋰在合適的溶劑諸如THF中在從0℃至室溫範圍內的溫度下由式(XXI)之內酯製備。

步驟(iv)：式(XXI)之內酯可以使用苄基化試劑(諸如苄基溴)在鹼(諸如碳酸鉀)的存在下在合適的溶劑(諸如乙腈或THF或其混合物)中在從室溫至回流的範圍內的溫度下由式(XXII)之苯酚製備。

步驟(iii)：式(XXII)之苯酚可使用金屬催化劑(諸如鈀碳)和氫源(諸如氫氣氛或甲酸銨)在合適的溶劑(諸如乙醇或甲醇)中在從室溫至回流的範圍內的溫度下由其中Rx係合適的烷基屬基團(諸如甲基或乙基)的式(XXIII)之二苄基酯，來製備。

步驟(ii)：其中Rx係合適的烷基屬基團(諸如甲基或乙基)的式(XXIII)之二苄基化酯可以由式(XXIV)之二苄基化溴衍生物藉由使用其中Rx係合適的烷基屬基團(諸如甲基或乙基)的預先形成的式(XXVI)之有機鋅衍生物在合適的溶劑(諸如THF或DMF或其混合物)中在金屬催化劑錯合物(諸如雙(三三級丁基膦)鈀(0))的存在下在從室溫至回流的範圍內的溫度下製備。

步驟(i)：式(XXIV)之二苄基化溴衍生物可以由可商購的式(XXV)之衍生物使用苄基化試劑(諸如苄基溴)在合適的溶劑諸如乙腈或THF或丙酮或其混合物中在鹼諸如碳酸鉀的存在下在從室溫至回流的範圍內的溫度下來製備。

當PG₁和/或PG₂為保護基團(諸如四氫哌喃基或甲氧基甲基)時，通常的保護/去保護條件適用：

‧用四氫哌喃基保護苯酚的條件包括使苯酚與二氫-2H-哌喃在催化劑(諸如C：Py‧p-MePhSO₃H)的存在下在合適的溶劑(諸如二氯甲烷)中在從0℃至回流的範圍內的溫度下反應。

‧四氫哌喃基保護基團從苯酚上裂解的條件包括使THP保護的苯酚在酸(諸如硫酸或p-MePhSO₃H或HCl)的存在下在合適的溶劑(諸如甲醇或乙醇)中在從0℃至回流的範圍內的溫度下反應。

‧用甲氧基甲基保護苯酚的條件包括使苯酚與氯甲基甲基醚在鹼(諸如碳酸鉀)的存在下在合適的溶劑(諸如四氫呋喃或乙腈)中在從0℃至回流的範圍內的溫度下反應。

‧甲氧基甲基保護基團從苯酚上裂解的條件包括使MOM保護的苯酚在酸(諸如硫酸或p-MePhSO₃H或HCl)的存在下在合適的溶劑(諸如甲醇或乙醇)中在從0℃至回流的範圍內的溫度下反應。

步驟(i)：其中Rx係合適的烷基屬基團(諸如甲基或乙基)的式(XXVI)之有機鋅衍生物可以藉由在1,2-二溴乙烷和氯三甲基矽烷的存在下在合適的溶劑(諸如THF)中向鋅(0)的回流懸浮液中添加可商購的式(XXVII)之溴酯來製備。

本發明的方法

根據本發明的另外的方面，提供了用於製備式(I)之化合物及其衍生物的方法，以及用於製備在合成式(I)之化合物中使用的中間體的方法。

以上描述了本發明的方法，並且該等方法包括多步驟方案中的任何單獨步驟。

中間體

本發明還涉及式(I)之化合物合成中的新穎中間體。此類新穎中間體包括式(II)、(IV)、(VI)、(VII)、(VIII)、(XI)、(XVI)和(XVII)之化合物。還感興趣的是式(XIX)至(XXIV)之中間體。本發明還提供了此類中間體的鹽，諸如藥學上可接受的鹽。

因此，本發明的中間體包括：

-式(II)之化合物：

其中R₁、R₂和R₃係如前所定義的，X係鹵基，諸如Br；

-式(IV)之化合物：

其中R₁、R₂和R₃係如前所定義的，Y係鹵基，諸如Cl；

-式(VI)之化合物：

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅係如前所定義的；

-式(VII)之化合物：

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅係如前所定義的，PG係合適的保護基團，諸如BOC；

-式(XVI)之化合物：

其中R₁、R₂和R₃係如前所定義的。

Kv3.1、Kv3.2和/或Kv3.3調節

本發明的式(I)之化合物係Kv3.1的調節劑。式(I)之化合物還可以是Kv3.2和/或Kv3.3的調節劑。可以在生物學實例1的測定法中測試本發明的化合物，以確定它們對Kv3.1和/或Kv3.2和/或Kv3.3通道的調節特性。

如本文所用，「調節劑」係指能夠產生由在哺乳動物細胞中重組表現的人Kv3.1和/或人Kv3.2和/或人Kv3.3通道介導的全細胞電流的至少10%的增強、並且適當地至少20%的增強的化合物。

術語「Kv3.1、Kv3.2和/或Kv3.3」視為意指與「Kv3.1和/或Kv3.2和/或Kv3.3」相同，並且也可以稱為「Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3」。

在一個實施方式中，該調節劑能夠產生由在哺乳動物細胞中重組表現的人Kv3.1通道介導的全細胞電流的至少10%的增強、並且適當地至少20%的增強。適當地，該調節劑的pEC₅₀在4-7(諸如5-6.5)的範圍內。

在一個實施方式中，該調節劑能夠產生由在哺乳動物細胞中重組表現的人Kv3.2通道介導的全細胞電流的至少10%的增強、並且適當地至少20%的增強。適當地，該調節劑的pEC₅₀在4-7(諸如5-6.5)的範圍內。

在一個實施方式中，該調節劑能夠產生由在哺乳動物細胞中重組表現的人Kv3.3通道介導的全細胞電流的至少10%的增強、並且適當地至少20%的增強。適當地，該調節劑的pEC₅₀在4-7(諸如5-6.5)的範圍內。

在另一個實施方式中，該調節劑能夠產生由在哺乳動物細胞中重組表現的人Kv3.1和Kv3.2通道介導的全細胞電流的至少10%的增強、並且適當地至少20%的增強。

在另一個實施方式中，該調節劑能夠產生由在哺乳動物細胞中重組表現的人Kv3.1和Kv3.3通道介導的全細胞電流的至少10%的增強、並且適當地至少20%的增強。

在另一個實施方式中，該調節劑能夠產生由在哺乳動物細胞中重組表現的人Kv3.2和Kv3.3通道介導的全細胞電流的至少10%的增強、並且適當地至少20%的增強。

在另外的實施方式中，該調節劑能夠產生由在哺乳動物細胞中重組表現的人Kv3.1、Kv3.2和Kv3.3通道介導的全細胞電流的至少10%的增強、並且適當地至少20%的增強。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或衍生物可用於治療或預防需要Kv3.1或Kv3.2或Kv3.1和Kv3.2的通道調節劑的疾病或障礙。如本文所用，Kv3.1或Kv3.2或Kv3.1和Kv3.2的調節劑係正或負地改變該等通道的特性的化合物。在本發明的特定方面，式(I)之化合物係正調節劑。可以在生物學實例1的測定法中測試本發明的化合物，以確定它們的調節特性。

在本發明的一個實施方式中，式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或衍生物具有對Kv3.1通道的調節相對於對Kv3.2通道的調節的選擇性。選擇性意指與對Kv3.2通道的活性相比，化合物對Kv3.1通道表現出的活性係例如至少2倍、5倍或10倍。化合物的活性藉由如由Ec50值指示的效力來適當定量。

在本發明的另一個實施方式中，式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或衍生物具有對Kv3.2通道的調節相對於對Kv3.1通道的調節的選擇性。再次，選擇性意指與對Kv3.1通道的活性相比，化合物對Kv3.2通道表現出的活性係例如至少2倍、5倍或10倍。

在本發明的特定實施方式中，式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或衍生物在Kv3.1和Kv3.2通道的調節之間表現出可比較的活性，例如對一種通道的活性係對另一種通道的活性的小於2倍，諸如小於1.5倍或小於1.2倍。

在某些障礙中，利用Kv3.3或Kv3.1或者Kv3.3和Kv3.1的調節劑可能有益，該調節劑在這兩種通道之間表現出特定的選擇性。例如，化合物可具有對Kv3.3通道的調節相對於Kv3.1通道的調節的選擇性，表現出，例如，與對Kv3.1通道的活性相比至少2倍、5倍或10倍的對Kv3.3通道的活性。

在本發明的另一個實施方式中，式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或衍生物具有對Kv3.1通道的調節相對於對Kv3.3通道的調節的選擇性。再次，選擇性意指與對Kv3.3通道的活性相比，化合物對Kv3.1通道表現出的活性係例如至少2倍、5倍或10倍。

在本發明的特定實施方式中，化合物可以在Kv3.3和Kv3.1通道的調節之間表現出可比較的活性，例如，對每種通道的活性係對另一種通道的活性的小於2倍，諸如小於1.5倍或小於1.2倍。

在某些障礙中，利用Kv3.3或Kv3.2或者Kv3.3和Kv3.2的調節劑可能有益，該調節劑在這兩種通道之間表現出特定的選擇性。化合物可具有對Kv3.3通道的調節相對於Kv3.2通道的調節的選擇性，表現出，例如，與對Kv3.2通道的活性相比至少2倍、5倍或10倍的對Kv3.3通道的活性。

在本發明的另一個實施方式中，式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或衍生物具有對Kv3.2通道的調節相對於對Kv3.3通道的調節的選擇性。再次，選擇性意指與對Kv3.3通道的活性相比，化合物對Kv3.2通道表現出的活性係例如至少2倍、5倍或10倍。

在另一個特定實施方式中，化合物可以在Kv3.3和Kv3.2通道的調節之間表現出可比較的活性，例如，對每種通道的活性係對另一種通道的活性的小於2倍，諸如小於1.5倍或小於1.2倍。

在本發明的還另外的特定實施方式中，化合物可以在Kv3.3、Kv3.2和Kv3.1通道的調節之間表現出可比較的活性，例如，對每種通道的活性係對任何其他通道的活性的小於2倍，諸如小於1.5倍或小於1.2倍。化合物的活性藉由如由EC50值指示的效力來適當定量。

治療方法

本發明還提供了式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物，用於治療或預防需要Kv3.1、Kv3.2和/或Kv3.3調節劑的疾病或障礙，例如下文提到的那些疾病和障礙。

本發明提供了一種治療或預防需要Kv3.1、Kv3.2和/或Kv3.3調節劑的疾病或障礙(例如下文提到的那些疾病和障礙)之方法，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物。

本發明還提供了式(I)之化合物或藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物在製造用於治療或預防需要Kv3.1、Kv3.2和/或Kv3.3調節劑的疾病或障礙(例如下文提到的那些疾病和障礙)的藥物中之用途。

在一個實施方式中，提供了式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或其衍生物，用作藥物。

如本文所用的術語「治療」包括控制、緩和、減輕或調節疾病狀態或其症狀。

術語「預防」在本文中用來表示在受試者中預防疾病或障礙的症狀或在患病受試者中預防疾病或障礙的症狀的復發，並且不限於完全預防病痛。

適當地，該受試者係人。

可以藉由調節Kv3.1和/或Kv3.2通道介導的疾病或障礙可以選自下面的列表。下面列出的疾病後括弧內的數字係指Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders[精神障礙診斷和統計手冊]，第4版，美國精神病學協會(American Psychiatric Association)(DSM-IV)出版和/或International Classification of Diseases[國際疾病分類]，第10版(ICD-10)中的分類代碼。

在本發明的一個實施方式中，式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或衍生物可用於治療或預防疾病或障礙，該疾病或障礙選自由以下各項組成之群組：聽障、精神分裂症、抑鬱症和情感疾病、雙極性障礙、物質濫用病症、焦慮性疾患、睡眠障礙、聽覺過敏和響度感知失調、梅尼埃病(Ménière’s disease)、平衡障礙、和內耳障礙、衝動控制障礙、人格障礙、注意力缺失/過動障礙症、自閉譜系疾患、飲食障礙、認知受損、共濟失調、諸如神經性疼痛、炎性疼痛和其他疼痛的疼痛、路易體失智和帕金森氏症。

在本發明的一個實施方式中，式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或衍生物可用於治療或預防疾病或障礙，該疾病或障礙選自由以下各項組成之群組：包括聽力喪失和耳鳴的聽障、精神分裂症、物質濫用病症、諸如神經性疼痛、炎性疼痛和其他疼痛的疼痛、路易體失智和帕金森氏病。

在本發明的一個實施方式中，式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或衍生物可用於治療或預防疾病或障礙，該疾病或障礙選自由以下各項組成之群組：脆性X、雷特氏障礙(Rett’s Disorder)和阿茲海默氏症。

本發明提供了一種用於預防或治療疾病或障礙之方法，該疾病或障礙選自由以下各項組成之群組：聽障、精神分裂症、抑鬱症和情感疾病、雙極性障礙、物質濫用病症、焦慮性疾患、睡眠障礙、聽覺過敏和響度感知失調、梅尼埃病、平衡障礙、和內耳障礙、衝動控制障礙、人格障礙、注意力缺失/過動障礙症、自閉譜系疾患、飲食障礙、認知受損、共濟失調、諸如神經性疼痛、炎性疼痛和其他疼痛的疼痛、路易體失智和帕金森氏症，該方法包括向有此需要的受試者投與有效量的式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物。

本發明還提供了式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物在製造用於治療或預防疾病或障礙的藥物中之用途，該疾病或障礙選自由以下各項組成之群組：聽障、精神分裂症、抑鬱症和情感疾病、雙極性障礙、物質濫用病症、焦慮性疾患、睡眠障礙、聽覺過敏和響度感知失調、梅尼埃病、平衡障礙、和內耳障礙、衝動控制障礙、人格障礙、注意力缺失/過動障礙症、自閉譜系疾患、飲食障礙、認知受損、共濟失調、諸如神經性疼痛、炎性疼痛和其他疼痛的疼痛、路易體失智和帕金森氏症。

在本發明的特定實施方式中，提供了式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物，用於治療或預防聽障。聽障包括聽覺神經病；聽覺處理障礙；聽力喪失，該聽力喪失包括突然聽力喪失，噪音誘發的聽力喪失，物質誘發的聽力喪失，和年齡超過60歲、超過65歲、超過70歲或超過75歲的成年人(老年性耳聾)的聽力喪失，和耳鳴。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防梅尼埃病、平衡障礙、和內耳障礙。

在本發明的特定實施方式中，提供了式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物，用於治療或預防精神分裂症。精神分裂症包括以下子類型：偏執型(295.30)、紊亂型(295.10)、緊張型(295.20)、未分化型(295.90)和殘餘型(295.60)；精神分裂症樣障礙(295.40)；分裂情感性障礙(295.70)，包括以下亞型：雙極性型和抑鬱型；妄想疾患(297.1)，包括以下亞型：情愛妄想型、誇大型、嫉妒型、迫害型、軀體型、混合型和未指定的類型；短期精神病性疾患(298.8)；共有型精神病性疾患(297.3)；由一般醫學狀況引起的精神病性疾患，包括伴有妄想和幻覺的亞型；物質誘發的精神病性疾患，包括亞型：妄想(293.81)和幻覺(293.82)；以及未另外說明的精神病性疾患(298.9)。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防抑鬱症和情感疾病，包括重度抑鬱發作、躁狂發作、混合發作和輕度躁狂發作；抑鬱障礙，包括重度抑鬱障礙、心境惡劣障礙(300.4)、未另外說明的抑鬱障礙(311)；雙極性障礙，包括雙極性I型障礙、雙極性II型障礙(伴有輕度躁狂發作的復發性重度抑鬱發作)(296.89)、循環情感性障礙(301.13)和未另外說明的雙極性障礙(296.80)；其他情感疾病，包括由於一般醫學狀況引起的情感疾病(293.83)(包括亞型：具有抑鬱特徵、具有嚴重抑鬱樣發作、具有躁狂特徵和具有混合特徵)、物質誘發型情感疾病(包括以下亞型：具有抑鬱特徵、具有躁狂特徵和具有混合特徵)和未另外說明的情感疾病(296.90)；季節性情感障礙。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防癲癇症(包括但不限於部分性癲癇、全身性癲癇、伴有全身性和局部性癲癇的癲癇症等)，與Lennox-Gastaut綜合症相關的癲癇，作為疾病或病症的併發症的癲癇(諸如與腦病、苯丙酮尿症、幼年高歇氏病、Lundborg進展性肌陣攣性癲癇症、中風、頭部創傷、應激、荷爾蒙變化、藥物使用或停用、飲酒或戒酒、睡眠剝奪、發燒、感染等相關的癲癇)，自發性震顫，四肢不寧綜合症，局部和全身性癲癇(包括強直性癲癇、陣攣性癲癇、強直性陣攣性癲癇、失張力性癲癇、肌陣攣性癲癇、失神性癲癇)，繼發全身性癲癇，顳葉癲癇症，失神性癲癇症(包括兒童型、幼年、肌陣攣性、光誘發的和圖案誘發的)，嚴重的癲癇性腦病(包括缺氧相關的和Rasmussen綜合症)，高熱驚厥，部分性癲癇持續狀態，進行性肌陣攣性癲癇症(包括Unverricht-Lundborg疾病和拉福拉病(Lafora’s disease))，創傷後癲癇/癲癇症(包括與頭部損傷有關的那些)，單純反射性癲癇症(包括光敏性、軀體感覺、和本體感覺、聲生性和前庭)，通常與癲癇症(諸如吡哆醇(pyridoxine)依賴性癲癇症)相關的代謝障礙，門克斯卷髮病(Menkes’ kinky hair disease)，克拉培氏病(Krabbe’s disease)，由酒精和藥物濫用(例如可卡因)引起的癲癇症，與癲癇症相關的皮質畸形(例如雙皮質綜合症或皮質下帶異位)，與癲癇或癲癇症相關的染色體異常，諸如部分單體(15Q)/Angelman綜合症)。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防與物質有關的障礙，包括物質使用障礙，諸如物質依賴、物質渴望和物質濫用；物質誘發的障礙，諸如物質中毒、物質戒斷、物質誘發的譫妄、物質誘發的持續性失智、物質誘發的持續性遺忘性障礙、物質誘發的精神病性疾患、物質誘發的情感疾病、物質誘發的焦慮性疾患、物質誘發的性功能障礙、物質誘發的睡眠障礙和致幻劑持續性知覺障礙(幻覺重現)；與酒精有關的障礙，諸如酒精依賴(303.90)、酒精濫用(305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精戒斷(291.81)、酒精中毒譫妄、酒精戒斷譫妄、酒精誘發的持續性失智、酒精誘發的持續性遺忘性障礙、酒精誘發的精神病性疾患、酒精誘發的情感疾病、酒精誘發的焦慮性疾患、酒精誘發的性功能障礙、酒精誘發的睡眠障礙和未另外說明的與酒精有關的障礙(291.9)；與苯丙胺(或苯丙胺類)有關的障礙，諸如苯丙胺依賴(304.40)、苯丙胺濫用(305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙胺戒斷(292.0)、苯丙胺中毒譫妄、苯丙胺誘發的精神病性疾患、苯丙胺誘發的情感疾病、苯丙胺誘發的焦慮性疾患、苯丙胺誘發的性功能障礙、苯丙胺誘發的睡眠障礙和未另外說明的與苯丙胺有關的障礙(292.9)；與咖啡因有關的障礙，諸如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因誘發的焦慮性疾患、咖啡因誘發的睡眠障礙和未另外說明的與咖啡因有關的障礙(292.9)；與大麻有關的障礙，諸如大麻依賴(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒譫妄、大麻誘發的精神病性疾患、大麻誘發的焦慮性疾患和未另外說明的與大麻有關的障礙(292.9)；與可卡因有關的障礙，諸如可卡因依賴(304.20)、可卡因濫用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因戒斷(292.0)、可卡因中毒譫妄、可卡因誘發的精神病性疾患、可卡因誘發的情感疾病、可卡因誘發的焦慮性疾患、可卡因誘發的性功能障礙、可卡因誘發的睡眠障礙和未另外說明的與可卡因有關的障礙(292.9)；與致幻劑有關的障礙，諸如致幻劑依賴(304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑持續性知覺障礙(幻覺重現)(292.89)、致幻劑中毒譫妄、致幻劑誘發的精神病性疾患、致幻劑誘發的情感疾病致、幻劑誘發的焦慮性疾患和未另外說明的有致幻劑有關的障礙(292.9)；與吸入劑有關的障礙，諸如吸入劑依賴(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒譫妄、吸入劑誘發的持續性失智、吸入劑誘發的精神病性疾患、吸入劑誘發的情感疾病、吸入劑誘發的焦慮性疾患和未另外說明的與吸入劑有關的障礙(292.9)；與尼古丁有關的障礙，諸如尼古丁依賴(305.1)、尼古丁戒斷(292.0)和未另外說明的與尼古丁有關的障礙(292.9)；與類鴉片有關的障礙，諸如類鴉片依賴(304.00)、類鴉片濫用(305.50)、類鴉片中毒(292.89)、類鴉片戒斷(292.0)、類鴉片中毒譫妄、類鴉片誘發的精神病性疾患、類鴉片誘發的情感疾病、類鴉片誘發的性功能障礙、類鴉片誘發的睡眠障礙和未另外說明的與類鴉片有關的障礙(292.9)；與苯環己哌啶(或苯環己哌啶類)有關的障礙，諸如苯環己哌啶依賴(304.60)、苯環己哌啶濫用(305.90)、苯環己哌啶中毒(292.89)、苯環己哌啶中毒譫妄、苯環己哌啶誘發的精神病性疾患、苯環己哌啶誘發的情感疾病、苯環己哌啶誘發的焦慮性疾患和未另外說明的與苯環己哌啶有關的障礙(292.9)；與鎮靜劑、安眠藥、或抗焦慮藥有關的障礙，諸如鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥依賴(304.10)，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥濫用(305.40)，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒(292.89)，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒斷(292.0)，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒譫妄，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒斷譫妄，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥持續性失智，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥持續性遺忘性障礙，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘發的精神病性疾患，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘發的情感疾病，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘發的焦慮性疾患，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘發的性功能障礙，鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥誘發的睡眠障礙和未另外說明的與鎮靜劑、安眠藥或抗焦慮藥有關的障礙(292.9)；與多種物質有關的障礙，諸如多種物質依賴(304.80)；以及與其他(或未知)物質有關的障礙，諸如合成代謝類固醇、硝酸鹽吸入劑和一氧化二氮。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防焦慮性疾患，包括驚恐發作；驚恐障礙，包括無廣場恐怖的驚恐障礙(300.01)和伴有廣場恐怖的驚恐障礙(300.21)；廣場恐怖；無恐慌疾患史的廣場恐怖(300.22)、特定恐懼症(300.29，以前稱為單純性恐懼症)(包括以下亞型：動物型、自然環境型、血液注射損傷型、情境型和其他類型)、社交恐懼症(社交焦慮性疾患，300.23)、強迫症(300.3)、創傷後壓力疾患(309.81)、急性壓力疾患(308,3)、廣泛性焦慮性疾患(300.02)、由於一般醫學狀況引起的焦慮性疾患(293.84)、物質誘發的焦慮性疾患、分離性焦慮性疾患(309.21)、焦慮性適應疾患(309.24)和未另外說明的焦慮性疾患(300.00)。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防睡眠障礙，包括原發性睡眠障礙，諸如睡眠失調，諸如原發性失眠(307.42)、原發性嗜睡症(307.44)、發作性睡病(347)、呼吸關聯之睡眠性疾患(780.59)、晝夜節律性睡眠疾患(307.45)和未另外說明的睡眠異常(307.47)；原發性睡眠障礙，諸如異睡症，諸如夢魘障礙(307.47)、睡眠驚恐疾患(307.46)、夢遊症(307.46)和未另外說明的異睡症(307.47)；與另一種精神障礙有關的睡眠障礙，諸如與另一種精神障礙有關的失眠(307.42)和與另一種精神障礙有關的嗜睡症(307.44)；由於一般醫學狀況引起的睡眠障礙，特別是與諸如神經功能障礙、神經性疼痛、不寧腿症候群、心臟和肺部疾病的疾病相關的睡眠失調；以及物質誘發的睡眠障礙，包括以下亞型：失眠型、嗜睡症型、異睡症型和混合型；睡眠呼吸暫停和時差綜合症。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防聽覺過敏和響度知覺失調，包括脆性X綜合症和自閉症。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防衝動控制障礙，包括：間歇性暴發障礙(312.34)、盜竊癖(312.32)、病理性賭博(312.31)、縱火狂(312.33)、拔毛癖(312.39)、未另外說明的衝動控制障礙(312.3)、暴食、強迫性購物、強迫性性行為和強迫囤積症。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防性功能障礙，包括性欲障礙，諸如性欲減退障礙(302.71)、和性厭惡疾患(302.79)；性喚起障礙，諸如女性性喚起障礙(302.72)和男性勃起障礙(302.72)；性高潮疾患，諸如女性性高潮疾患(302.73)、男性性高潮疾患(302.74)和早洩(302.75)；性疼痛障礙，諸如性交困難(302.76)和陰道痙攣(306.51)；未另外說明的性功能障礙(302.70)；性反常行為，諸如暴露狂(302.4)、戀物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、戀童癖(302.2)、性受虐癖(302.83)、性虐待狂(302.84)、易裝癖(302.3)、窺淫癖(302.82)和未另外說明的性反常行為(302.9)；性別認同障礙，諸如兒童性別認同障礙(302.6)和青少年或成人性別認同障礙(302.85)；以及未另外說明的性機能障礙(302.9)。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防人格障礙，包括以下亞型：偏執型人格障礙(301.0)、精神分裂樣人格障礙(301.20)、分裂型人格障礙(301,22)、反社會型人格障礙(301.7)、邊緣型人格障礙(301,83)、做作型人格障礙(301.50)、自戀型人格障礙(301,81)、回避型人格障礙(301.82)、依賴型人格障礙(301.6)、強迫型人格障礙(301.4)和未另外說明的人格障礙(301.9)。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防注意力缺失/過動疾患，包括以下亞型：注意力缺失/過動疾患聯合類型(314.01)、注意力缺失/過動疾患以注意力不集中為主的類型(314.00)、注意力缺失/過動疾患多動衝動類型(314.01)和未另外說明的注意力缺失/過動疾患(314.9)；運動過度障礙；破壞性行為障礙，諸如行為障礙，包括以下亞型：兒童期發作型(321.81)、青少年期發作型(312.82)和未指定發作型(312.89)、對立違抗性障礙(313.81)和未另外說明的破壞性行為障礙；和抽動障礙，諸如Tourette障礙(307.23)。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防自閉症譜系障礙，包括自閉障礙(299.00)、亞斯伯格症(Asperger’s Disorder)(299.80)、雷特氏症(299.80)、兒童期崩解症(299.10)和未另外說明的普遍性障礙(299.80，包括非典型自閉症)。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防進食障礙，諸如神經性厭食症(307.1)，包括以下亞型：限制型和暴食/催瀉型；神經性貪食症(307.51)，包括以下亞型：催瀉(Purging)型和非催瀉型；肥胖症；強迫性進食障礙；暴食症；以及未另外說明的飲食疾患(307.50)。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於增強認知，包括治療在其他疾病中的認知損害，該等其他疾病諸如精神分裂症、雙極性障礙、抑鬱症、與認知損害相關的其他精神障礙和精神病症，諸如阿茲海默氏症。可替代地，式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物可用於預防認知損害，諸如可能與疾病相關，該等疾病諸如精神分裂症、雙極性障礙、抑鬱症、與認知損害相關的其他精神障礙和精神病症(例如，阿茲海默氏症)。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防共濟失調，包括共濟失調，特別是脊髓小腦性共濟失調，尤其是與R420H、R423H或F448L突變相關的共濟失調。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防疼痛，包括傷害性疼痛、神經性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛。

傷害性疼痛表示對諸如皮膚、肌肉、內臟器官、關節、腱或骨骼的組織的傷害性損害或損傷的正常反應。構成本發明的一部分的傷害性疼痛的實例包括軀體疼痛：肌肉骨骼疼痛(關節疼痛，肌筋膜疼痛)或皮膚疼痛，其通常是非常局部性的；或內臟疼痛：中空器官或平滑肌。

神經性疼痛係由軀體感覺神經系統中的原發性病灶或疾病引發或引起的疼痛。感覺異常的範圍係從感覺為知覺異常(麻木)到超敏反應(痛覺過敏或異常性疼痛)和感覺遲鈍(刺痛和其他感覺)的缺陷。形成本發明的一部分的神經性疼痛的實例包括但不限於糖尿病性神經病、皰疹後神經痛、脊髓損傷疼痛、幻肢(截肢後)疼痛、和中風後中樞疼痛。神經性疼痛的其他原因包括創傷、化學療法和重金屬暴露。

炎性疼痛的發生係由於在組織炎症部位釋放的多種介質導致的傷害性疼痛路徑的激活和敏化所致。在炎性疼痛中作為關鍵因素牽涉到的介質係促炎性細胞介素，諸如IL-1-α，IL-1-β，IL-6和TNF-α，趨化介素，活性氧種類，血管活性胺，脂質，ATP，酸，以及藉由浸潤白血球、血管內皮細胞、或組織駐留肥大細胞釋放的其他因子。形成本發明的一部分的炎性疼痛的原因實例包括闌尾炎、類風濕性關節炎、炎症性腸病、和帶狀皰疹。

其他疼痛係指不易分類的疼痛病症或障礙。儘管用於該等障礙的具體療法係眾所周知的，但對它們的潛在機制的當前理解仍然是未初級的；它們包括癌症疼痛、偏頭痛和其他原發性頭痛以及纖維肌痛類型的廣泛性疼痛。

適當地，可以由Kv3.1和/或Kv3.2和/或Kv3.3通道調節劑介導的特定疼痛適應症係神經性疼痛和/或炎性疼痛。

疼痛係主觀病症，並且在臨床環境中，傾向於藉由患者的自我評估來測量。因此，可能難以測量和量化疼痛閾值。對於慢性疼痛，典型地使用主觀的11點評定量表，其中0係沒有疼痛並且10係可想像的最嚴重的疼痛。受試者通常會記錄給定時間段(通常是一天)中最嚴重的疼痛。還記錄最低平均基線得分，並且相對於基線測量對藥物的反應，例如，可以觀察相對於基線得分，疼痛減輕至少10%、20%、30%、40%或50%。

由於個體對藥物的反應可能變化，因此並非所有個體都可能經受相比於基線得分的疼痛減輕。因此，適當地，在至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或所有測試的個體中觀察到降低。

因此，在本發明的一個實施方式中，在向有需要的受試者投與諸如式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物的Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3調節劑後，觀察到相對於基線得分至少10%、20%、30%、40%或50%的疼痛降低。

Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3調節劑的投與可以在預計的疼痛發作之前或疼痛發作之後進行。在預計疾病或障礙的發展可能導致受試者經歷的疼痛增加的情況下，可以投與Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3調節劑，諸如式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物。在受試者正已經歷疼痛的情況下，可以向有需要的受試者投與Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3調節劑，諸如式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物。

對有需要的受試者的治療可以持續如治療所需的一樣長，例如1天、1週、2週、3週、1個月、6個月、1年、多於1年、多於2年、多於5年或多於10年。因此，在本發明的一個實施方式中，向有需要的受試者投與治療有效量的Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3調節劑(諸如式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物)持續1天至1個月、1週至3個月、1個月至6個月、3個月至1年或多於1年。

可以藉由評估對諸如機械刺激或熱(例如冷)刺激的外部刺激(例如在實驗部分中描述)的反應來測量受試者的疼痛減輕。該降低可被認為係逆轉百分比(藉由用非累及疼痛部位測量累及疼痛部位的給藥前和給藥後閾值來計算，例如在實驗部分中數據分析下更詳細描述的)或藉由測量累及疼痛部位的戒斷閾值。較佳的是，使用百分比逆轉計算。

因此，在本發明的一個實施方式中，在投與治療有效量的Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3調節劑(諸如式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物)後，對疼痛(諸如神經性疼痛或炎性疼痛)的敏感性逆轉大於20%、大於30%、大於40%、大於50%、大於60%、大於70%、大於80%或大於90%。適當地，對疼痛的敏感性可以逆轉大於80%或大於90%。

接受Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3調節劑的受試者可能經歷次要益處，諸如改善的功能、情緒、睡眠、生活品質、減少的停工時間中的一項或多項。

在特定的實施方式中，式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防神經性疼痛。

在特定的實施方式中，式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防炎性疼痛。

在特定的實施方式中，式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物可用於治療或預防其他疼痛。

在一個實施方式中，提供了一種式(I)之化合物，用於預防急性噪音誘發的聽力喪失。

在一個實施方式中，提供了一種用於預防急性噪音誘發的聽力喪失之方法，該方法包括向有需要的受試者投與式(I)之化合物。

在一個實施方式中，提供了式(I)之化合物在製造用於預防急性噪音誘發的聽力喪失的藥物中之用途。

急性噪音誘發的聽力喪失可能是由諸如暴露於大聲噪音或爆炸的事件引起的。在該等情況下，在預計未來事件可能導致急性噪音誘發的聽力喪失的情況下，可以在事件發生前投與式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物，以便預防或減少急性噪音誘發的聽力損失。化合物(I)或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物的投與可預防任何急性噪音誘發的聽力喪失，或可降低急性噪音誘發的聽力喪失的嚴重性或緩和由急性噪音誘發的聽力喪失引起的其他症狀，諸如耳鳴。

「急性聽力喪失」定義為在數小時或數天的時間段內迅速發生的聽力喪失。例如，聽力喪失可能在數分鐘、數小時或數天的時間段內(例如，在長達1天，諸如長達2天、3天、4天、5天、6天或7天的時間段內)發生。急性聽力喪失將典型地是由暴露於大聲聲音或爆炸引起的。由暴露於大聲聲音或爆炸引起的聽力喪失在本文中稱為「噪音誘發的聽力喪失」。因此，「急性噪音誘發的聽力喪失」係由於暴露於大聲聲音或爆炸而在數小時或數天的時間段內迅速發生的聽力喪失。

急性聽力喪失的重要症狀包括：

1.聽覺閾值的變化，即在沒有其他聲音的情況下可以聽到的純音的最小聲音水平；

2.耳鳴；以及

3.中樞聽覺處理的退化，例如聽覺即時處理和/或語音理解受損。

「大聲」噪音或爆炸可以是至少90dB，例如至少100dB、至少110dB、至少120dB或至少130dB。

在一個實施方式中，在預計會引起噪音誘發的急性聽力喪失的事件之前開始式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物的投與。例如，在預計會導致噪音誘發的急性聽力喪失事件發生之前提前多達2週，諸如多達1週、6天、5天、4天、3來、2天、24h、12h、6h、5h、4h、3h、2h、1h、30分鐘或多達15分鐘開始式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物的投與。可以在預計會引起噪音誘發的急性聽力喪失的事件之前在多個場合投與式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物。

在一個實施方式中，在潛在暴露於預計會引起急性噪音誘發的聽力喪失的噪音或爆炸前提前投與式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物，以防止或降低永久性耳鳴的發展；以防止或降低聽覺閾值永久性變化的發展；或者以防止或降低永久退化的中央聽覺處理(包括例如聽覺即時處理和/或語音理解)的發展。

應當認識到，提前投與可以在受試者被認為處於暴露於預計會引起急性噪音誘發的聽力喪失的噪音或爆炸的風險中的情況下進行，並且不限於最終發生此類暴露的那些情況。

在一個實施方式中，在預計會引起噪音誘發的急性聽力喪失的事件期間開始式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物的投與。可以在預計會引起噪音誘發的急性聽力喪失的事件期間在多個場合投與式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物。

在一個實施方式中，在預計會引起急性噪音誘發的聽力喪失的噪音或爆炸期間，首先投與式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物，以防止或降低永久性耳鳴的發展；以防止或降低聽覺閾值永久性變化的發展；或者以防止或降低永久退化的中央聽覺處理(包括例如聽覺即時處理和/或語音理解)的發展。

在一個實施方式中，在預計會引起噪音誘發的急性聽力喪失的事件之後開始式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物的投與。

因此，在一個實施方式中，在預計會引起急性噪音誘發的聽力喪失的噪音或爆炸之後，首先投與式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物，以防止或降低永久性耳鳴的發展；以防止或降低聽覺閾值永久性變化的發展；或者以防止或降低永久退化的中央聽覺處理(包括例如聽覺即時處理和/或語音理解)的發展。

當在預計會引起急性噪音誘發的聽力喪失的事件發生後投與式(I)之化合物時，通常在「急性期」(即，在聽力喪失確立之前)進行此類投與。

在一個實施方式中，可以在預計會引起噪音誘發的急性聽力喪失的事件後多達2個月，諸如在預計會導致急性噪音誘發的聽力喪失事件後多達1個月、2週、1週、6天、5天、4天、3天、2天、24h、12h、6h、5h、4h、3h、2h、1h、30分鐘或多達15分鐘開始式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物的投與。可以在預計會引起噪音誘發的急性聽力喪失的事件後在多個場合投與式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物。

可以在多達7天(例如，多達1天、多達2天、多達3天、多達4天、多達5天、多達6天或多達7天)的時間段，在1-2週(例如7-8天、7-9天、7-10天、7-11天、7-12天、7-13天或7-14天)內，在2-4週(例如2-3週或2-4週)內或在1-2個月(例如4-6週或4-8週)內投與式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物。

可以在預計會引起急性噪音誘發的聽力喪失的噪音或爆炸前提前多達1天，諸如提前多達2天、提前多達3天、提前多達5天、提前多達1週、提前多達2週或提前多達1個月開始投與式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物，在暴露於預計會導致急性噪音誘發的聽力損失的噪音或爆炸之前的任何時間點開始的投與將典型地在暴露於預計會導致急性噪音誘發的聽力損失的噪音或爆炸之後持續多達2個月，諸如多達1個月、多達3週、多達2週、多達1週、多達5天、多達3天、多達2天或多達1天。

在一個實施方式中，提供了式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物，用於防止或降低聽覺閾值永久性變化的發展，其中聽覺閾值永久性變化降低至少10dB，諸如至少15dB、至少20dB、至少30dB、至少40dB或完全。

藥物組成物

為了用於療法，本發明的化合物通常以藥物組成物的形式投與。本發明還提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。

在一個實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物，用於治療或防止疾病或障礙，該疾病或障礙選自由以下各項組成之群組：聽障、精神分裂症、抑鬱症和情感疾病、雙極性障礙、物質濫用病症、焦慮性疾患、睡眠障礙、聽覺過敏和響度感知失調、梅尼埃病、平衡障礙、和內耳障礙、衝動控制障礙、人格障礙、注意力缺失/過動障礙症、自閉譜系疾患、飲食障礙、認知受損、共濟失調、諸如神經性疼痛、炎性疼痛和其他疼痛的疼痛、路易體失智和帕金森氏症。

在另外的實施方式中，提供了一種用於預防或治療疾病或障礙的方法，該疾病或障礙選自由以下各項組成之群組：聽障、精神分裂症、抑鬱症和情感疾病、雙極性障礙、物質濫用病症、焦慮性疾患、睡眠障礙、聽覺過敏和響度感知失調、梅尼埃病、平衡障礙、和內耳障礙、衝動控制障礙、人格障礙、注意力缺失/過動障礙症、自閉譜系疾患、飲食障礙、認知受損、共濟失調、諸如神經性疼痛、炎性疼痛和其他疼痛的疼痛、路易體失智和帕金森氏症，該方法包括向有需要的受試者投與有效量的藥物組成物，該藥物組成物包含式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物。

本發明還提供了包含式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物的藥物組成物在製造用於治療或預防疾病或障礙的藥物中之用途，該疾病或障礙選自由以下各項組成之群組：聽障、精神分裂症、抑鬱症和情感疾病、雙極性障礙、物質濫用病症、焦慮性疾患、睡眠障礙、聽覺過敏和響度感知失調、梅尼埃病、平衡障礙、和內耳障礙、衝動控制障礙、人格障礙、注意力缺失/過動障礙症、自閉譜系疾患、飲食障礙、認知受損、共濟失調、諸如神經性疼痛、炎性疼痛和其他疼痛的疼痛、路易體失智和帕金森氏症。

式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或衍生物可以藉由任何方便的方法投與，例如藉由口服、腸胃外、經頰、舌下、經鼻、直腸或透皮投與來投與，並且相應地調整藥物組成物。其他可能的投與途徑包括鼓室內和耳蝸內。

可以將在口服給予時具有活性的式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物和/或衍生物配製成液體或固體，例如作為糖漿、懸浮液、乳液、片劑、膠囊劑或錠劑。

液體配製物將通常由活性成分(諸如式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物)在一種或多種合適的液體載體(例如，水性溶劑，諸如水、乙醇或甘油，或非水性溶液，諸如聚乙二醇或油)中的懸浮液或溶液組成。該配製物還可含有懸浮劑、防腐劑、調味劑和/或著色劑。

可以使用常規用於製備固體配製物的一種或多種任何合適的藥物載體(諸如硬脂酸鎂、澱粉、乳糖、蔗糖和纖維素)來製備呈片劑形式的組成物。

呈膠囊形式的組成物可以使用常規的封裝程序來製備，例如可以使用標準載體製備含有活性成分(諸如式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物)的微丸，並且然後填充到硬質明膠膠囊中；可替代地，可以使用一種或多種任何合適的藥物載體(例如水性膠、纖維素、矽酸鹽或油)製備分散液或懸浮液，並且然後將該分散液或懸浮液填充到軟明膠膠囊中。

典型的腸胃外組成物由活性成分(諸如式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如鹽)和/或衍生物)在無菌水性載體或腸胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液或懸浮液組成。可替代地，可將溶液凍乾，並且然後在投與之前用合適的溶劑重構。

用於經鼻投與的組成物可以方便地配製成氣霧劑、滴劑、凝膠劑和粉劑。氣霧劑配製物典型地包括活性成分在藥學上可接受的水性或非水性溶劑中的溶液或細懸浮液，並且通常以無菌形式、以單劑數量或多劑數量形式存在於密封容器中，該密封容器可以採用用於與霧化裝置一起使用的筒或再填充物(refill)的形式。可替代地，密封容器可以是一次性分配裝置，諸如單劑量鼻吸入器或配有計量閥的氣霧劑分配器。當劑型包括氣霧劑分配器時，它將含有推進劑，該推進劑可以是壓縮氣體(例如空氣)或有機推進劑，諸如氟氯烴或氫氟烴。氣霧劑劑型也可以採用泵-霧化器的形式。

適用於經頰或舌下投與的組成物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中活性成分與載體(諸如糖和阿拉伯膠、黃茋膠、或明膠和甘油)一起配製。

用於直腸投與的組成物方便地呈栓劑形式，該等栓劑含有常規栓劑基質，諸如可可脂。

適用於透皮投與的組成物包括軟膏劑、凝膠劑和貼劑。在一個實施方式中，組成物呈單元劑型，諸如片劑、膠囊或安瓿。

取決於投與方法，組成物可含有按重量計從0.1%至100%，例如按重量計從10%至60%的活性材料。取決於投與方法，組成物可含有按重量計從0%至99%，例如按重量計從40%至90%的載體。取決於投與方法，組成物可含有從0.05mg至1000mg，例如從1.0mg至500mg的活性材料。取決於投與方法，組成物可含有從50mg至1000mg，例如從100mg至400mg的載體。用於治療上述障礙的化合物的劑量將以通常的方式隨障礙的嚴重性、患者的體重和其他類似因素而變化。然而，作為通用指南，合適的單元劑量可以為0.05mg至1000mg，更適當地為1.0mg至500mg，並且此類單元劑量可以一天投與多於一次，例如一天兩次或三次。此類療法可以延長數週或數月。

提供給受試者的劑量將典型地是安全且有效的劑量，即可接受的希望的益處與不希望的副作用的平衡。

在另外的方面，本發明提供了一種包含式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或衍生物的組合(例如包含式(I)之化合物或其藥學上可接受的衍生物的組合)，該組合與一種或多種另外的藥學上可接受的活性成分一起。

本發明提供了式(I)之化合物，用於與一種或多種另外的藥學上可接受的活性成分組合使用。

當該等化合物與其他治療劑組合使用時，可以藉由任何方便的途徑順序地或同時地投與該等化合物。可替代地，該等化合物可以分開投與。

以上提及的組合可以方便地以藥物配製物的形式存在，並且因此包含如上所定義的組合以及藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物配製物構成本發明的另外的方面。可以單獨或組合的藥物配製物順序地或同時地投與此類組合的單獨組分。組合的單獨組分也可以藉由相同或不同的途徑分別投與。

當式(I)之化合物或其藥學上可接受的衍生物與對相同疾病狀態具有活性的第二治療劑組合使用時，每種化合物的劑量可以與單獨使用化合物時的劑量不同。適當的劑量將是熟悉該項技術者容易理解的。

實驗

藉由下述化合物說明本發明。下列實例描述了本發明特定化合物的實驗室合成，並且不意在關於化合物或方法以任何方式限制本發明的範圍。應當理解，儘管使用了特定的試劑、溶劑、溫度和時間段，但是存在可用於產生相似結果的許多可能等同替代方案。本發明意在包括此類等同物。

分析設備

除非另有說明，否則起始材料、試劑和溶劑均從商業供應商獲得，並且無需進一步純化而使用。除非另有說明，否則具有手性中心的所有化合物都是外消旋的。當反應被描述為以與先前更完整描述的反應相似的方式進行時，所用的一般反應條件實質上相同。所使用的後處理條件係本領域中標準類型的，但是可能已經從一種反應適應另一種反應。該起始材料可以不一定由所涉及的批料製備。合成的化合物可具有各種純度，例如在85%至99%的範圍內。對此在一些情況下調整莫耳數和產率的計算。

HPLC-質譜(HPLC-MS)在結合HPLC儀器安捷倫(Agilent)1100系列的安捷倫1100系列LC/MSD質譜儀上進行，在正電噴霧電離模式和酸性梯度條件下運行。

品質控制(3分鐘方法)：在酸性條件下，在Zorbax SB C18柱(1.8μm 3 x 50mm)上進行LC/MS-ES+。流動相：A：(H2O+按體積計0.05% TFA)/B：(CH3CN+按體積計0.05% TFA)。梯度：t=0min 0%(B)，在2.5min內從0至95%(B)，95%(B)持續0.2min，在0.2min內從95%至100%(B)，100%(B)持續0.4min，在0.1min內從100%至0%(B)。停止時間4min。柱T=60℃。流速：1.5ml/min。質量範圍ES+：(100-1000amu，F=60)。紫外檢測波長：DAD 1A=220.8，DAD 1B=254.8。在所述化合物的分析表徵中，此方法的使用由「QC_3_MIN」指示。

手性控制：在酸性條件下，在CHIRALCEL® OD-H(250 x 4,6mm-5um)上進行LC/MS-ES+。流動相：A：(H2O+按體積計0.05% TFA)/B：(CH3CN+按體積計0.05% TFA)。梯度：t=0-6min 35%(B)，t=6-40min從35%至50%(B)，t=40-45min從50%至70%(B)，t=45-50min從70% 至35%(B)，t=50-55min 35%(B)。停止時間60min。柱T=40℃。流速：1.0ml/min。紫外檢測波長：DAD 1A=220.8，DAD 1B=254.8。

在瓦裡安(Varian)儀器上以300、400、500或600MHz或在布魯克(Bruker)儀器上以400MHz記錄質子磁共振(NMR)光譜。使用殘留溶劑線作為內標，以ppm(δ)計報告化學位移。分裂模式設計為s(單峰)、br.s(寬單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)和m(多重峰)。在從25℃至60℃範圍內的溫度下記錄NMR光譜。

在f1和f2兩者中使用3355Hz的譜寬，以500ms的混合時間得到2D NMR NOESY實驗。總共收集了256個增量，藉由線性預測處理為1K，每個掃描8次。數據在兩個維度上均採用正弦鐘形移位，並且f1中的lb=0.3Hz。在許多製備中，使用Biotage自動快速層析(SP1和SP4)或Flash Master Personal系統進行純化。

快速層析係在230-400目矽膠(由德國達姆施塔特默克公司(Merck AG)提供)或300-400目矽膠(由國藥集團化學試劑有限公司(Sinopharm Chemical Reagent Co.,Ltd.)提供)，Varian Mega Be-Si預填充柱、預填充的Biotage二氧化矽柱(例如Biotage SNAP柱)上進行的。

縮寫

AIBN 偶氮二異丁腈

BuLi 丁基鋰

CDCl₃ 氘化的氯仿

CCl₄ 四氯化碳

D₂O 氘化水

DCM 二氯甲烷

DIPEA N,N-二異丙基乙胺

DMAP 4-二甲基胺基吡啶

DMF N,N-二甲基甲醯胺

DMSO 二甲亞碸

DMSO-d ₆ 氘化二甲亞碸

Et₂O 乙醚

EtOAc 乙酸乙酯

h 小時

HATU (O-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽

HCl 氯化氫

K₂CO₃ 碳酸鉀

MeCN/CH₃CN 乙腈

MeOH 甲醇

MOM 甲氧基甲基

NaH 氫化鈉

Na₂SO₄ 硫酸鈉

Na₂CO₃ 碳酸鈉

NaOH 氫氧化鈉

NaOMe 甲醇鈉

NMR 核磁共振

r.t. 室溫

T3P 丙基膦酸酐

MTBE 甲基三級丁基醚

TBTU 苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氫呋喃

THP 四氫哌喃

wt. 重量

化合物實例

中間體1

2-溴-5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基-吡

將7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-醇(中間體156 WO 2012076877，1.11g，6,30mmol)、2,5-二溴吡

(1.5g，6,30mmol)和碳酸二鉀(1.31g，9.46mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(14mL)中的混合物在120℃下攪拌3小時。冷卻後，將反應混合物用MTBE(100ml)稀釋，並且用鹽水(50ml)洗滌。將各相分離，並且將水層用MTBE(100ml)和EtOAc(100ml)洗滌。將所有有機相收集，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且蒸發。使用SNAP 100g作為柱和從100：0至90：10的環己烷：乙酸乙酯作為洗脫劑，將殘餘物在矽膠上藉由快速層析(Biotage系統)純化，得到呈白色固體的2-溴-5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基-吡

(1.8g)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.705min；m/z 333 & 335[M+H]+。

使用前述方法製備以下化合物，用適當的苯酚替代7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-醇。將最終產物藉由快速層析(二氧化矽柱；環己烷/EtOAc或其他適當的溶劑系統)純化。

中間體5路線1：

3-(5-氯吡

-2-基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮

向0℃的碳酸二(三氯甲基)酯(950mg，3.20mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的溶液中逐滴添加5-氯吡

-2-胺(0.75g，5.79mmol)/N,N-二異丙基乙胺(6.05ml，34.74mmol)在乙酸乙酯(12mL)中的溶液，並且將反應混合物在相同溫度下攪拌15分鐘。將反應混合物保持在0℃，施加真空(5分鐘)以除去過量的光氣。添加4-(二甲胺基)吡啶(710mg，5.81mmol)在乙酸乙酯(8mL)/二氯甲烷(2mL)中的溶液，並且將反應混合物在相同溫度下攪拌5分鐘。然後，在0℃下添加2-胺基-2-甲基丙酸甲酯鹽酸鹽(1.4g，9.1mmol)，並且將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應用0.2N HCl溶液(100ml)淬滅，並且分離兩相。將有機層用鹽水(100ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且蒸發，得到脲中間體。

將脲溶解在二氯甲烷(20mL)中，並且在0℃下添加甲醇鈉(315mg，5.83mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌15分鐘；將反應用NH₄Cl飽和溶液淬滅以允許pH達到3-4。將混合物用乙酸乙酯(50ml)提取；將各相分離，並且將有機層用鹽水(50ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且蒸發。將殘餘物藉由反相快速層析(Biotage系統)在C-18相上使用SNAP 30g作為層析柱以及從95：5至40：60的水：乙腈作為洗脫劑純化。將適當的級分合併並且蒸發至乾，得到呈淺褐色固體的3-(5-氯吡

-2-基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(220mg)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.649min；m/z 241 & 243[M+H]+。

使用前述方法製備以下化合物，用適當的胺基酯鹽酸鹽替代2,2-二甲基甘胺酸甲酯鹽酸鹽。將最終產物藉由快速層析(二氧化矽柱；環己烷/EtOAc或其他適當的溶劑系統)純化或在適當的溶劑中研磨或從適當的溶劑中結晶。

中間體5路線2：

3-(5-氯吡

-2-基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮

在室溫下向5-氯吡

-2-胺(500mg，3.86mmol)和2-胺基-2-甲基-丙酸鹽酸鹽(646mg，4.63mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中緩慢添加在乙酸乙酯(3.68g，5.78mmol)中的丙基膦酸酐溶液

50wt%。將反應混合物在80℃下攪拌6h。將反應混合物用乙酸乙酯(10ml)稀釋，並且添加1N NaOH水溶液，同時允許ph達到約8。將兩相分離，並且將有機相用鹽水(10ml)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，在真空下濃縮，並且將粗產物藉由快速層析在矽膠上(BIOTAGE系統)使用SNAP 25g作為柱以及從99/1至90/10的DCM：MEOH作為洗脫劑純化，得到呈黃色固體的2-胺基-N-(5-氯吡

-2-基)-2-甲基-丙醯胺(190mg)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.181min；m/z 215 & 217[M+H]+。

在0℃下，向2-胺基-N-(5-氯吡

-2-基)-2-甲基-丙醯胺(190mg，0.88mmol)和三乙胺(268mg，2,6555mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中緩慢添加碳酸二(三氯甲基)酯(105,07mg，0,3541mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液，並且將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應混合物在DCM(10mL)中稀釋，用0.2N HCl水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機相在真空下濃縮，並且將粗產物藉由快速層析在矽膠上(Biotage系統)使用SNAP 25g作為層析柱和從80/20至0/100的己烷/EtOAc作為洗脫劑純化，得到呈白色固體的3-(5-氯吡

-2-基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(130mg)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.598min；m/z 241 & 243[M+H]+。

中間體7

N-[(1R)-1-胺基甲醯基丙基]胺基甲酸三級丁酯

將[二甲基胺基-(3-氧化三唑并[4,5-b]吡啶-3-鎓-1-基)亞甲基]-二甲基-四氟硼酸銨(1,1084g，3,4415mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0,7939g，6,1431mmol)和(2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丁酸(0,5000g，2,4601mmol)在乾N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中的混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加六甲基二矽氮烷(0.5960g，3,6928mmol)，並且將混合物攪拌18h。

將反應混合物在MTBE(30mL)和鹽水(20mL)中分離。將有機層用硫酸鈉乾燥，過濾並且除去溶劑。將所得油在MTBE(3mL)中研磨，並且將所得沈澱物用MTBE洗滌並且藉由真空乾燥以給出呈白色固體的N-[(1R)-1-胺基甲醯基丙基]胺基甲酸三級丁酯(0,3000g，1,4833mmol，60,294%)。

LC/MS：QC_3_MIN：m/z 147[M-tBu+H]+。

使用前述方法製備以下化合物，用適當的受保護的胺基酸替代(2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丁酸。

中間體9(路線1)：

N-[(1R)-1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]胺基甲醯基]丙基]胺基甲酸三級丁酯

將2-溴-5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基-吡

(中間體1，50mg，0.15mmol)、N-[(1R)-1-胺基甲醯基丙基]胺基甲酸三級丁酯(中間體7，46mg，0.23mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(10.3mg，0.011mmol)、二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(XPhos)(5.4mg，0.011mmol)和碳酸銫(73mg，0.22mmol)在1,4-二

(2mL)中的混合物在氮氣氣氛下於80℃攪拌3h。

將反應分配在乙酸乙酯和鹽水之間。將有機層分離，用硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾。將殘餘物藉由快速層析在矽膠(Biotage系統)上使用SNAP 10g柱和環己烷以及從100/0至0/100的EtOAc作為洗脫劑純化。將適當的級分合併並且蒸發至乾，得到N-[(1R)-1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]胺基甲醯基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(10mg)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.696min；m/z 455[M+H]+。

中間體9(路線2)：

-2-基]胺基甲醯基]丙基]胺基甲酸三級丁酯

向2-溴-5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基-吡

(中間體1，16g，48.0mmol)、N-[(1R)-1-胺基甲醯基丙基]胺基甲酸三級丁酯 (中間體7，10g，49.4mmol)、碳酸銫(24.16g，74.17mmol)在1,4-二

(150mL)中的混合物中，在用氬氣沖洗後，添加二乙醯氧基鈀(0.555g，2.47mmol)和(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-呫噸-4-基)-二苯基-膦(2.15g，3.71mmol)。施加循環真空氬氣3次，並且將反應混合物在95℃下攪拌1.5h。使用外部冰浴將反應混合物冷卻，並且然後在真空下過濾以除去碳酸銫。將濾液收集，用EtOAc(150ml)稀釋，並且用NH₄Cl飽和水溶液(100ml)洗滌並且然後用NaCl飽和水溶液(100ml)洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾。

將殘餘物藉由快速層析在矽膠上(Biotage系統)使用2x SNAP 100g柱(200g二氧化矽)和從0至40%的環己烷/EtOAc作為洗脫劑純化，得到呈黃色固體的N-[(1R)-1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]胺基甲醯基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(16.8g)。

使用上述方法(路線1或路線2)製備以下化合物，用適當的溴吡

替代2-溴-5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基-吡

(中間體1)。將最終產物藉由快速層析(二氧化矽柱；環己烷/EtOAc或其他適當的溶劑系統)純化。

中間體13

(2R)-2-胺基-N-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧吡

-2-基]丁醯胺

將N-[(1R)-1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]胺基甲醯基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(中間體9，16mg，0.035mmol)和2,2,2-三氟乙酸(0.50mL，6.53mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在室溫下攪拌2h。

將反應混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，並且在允許pH達到8的同時添加NaHCO₃(水溶液)的飽和溶液。將各相分離，並且將有機層用鹽水(20ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且蒸發，得到(2R)-2-胺基-N-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧吡

-2-基]丁醯胺(13mg)，其無需進一步純化而用於下一步驟。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.009min；m/z 355[M+H]+。

使用前述方法製備以下化合物，用適當的Boc胺替代N-[(1R)-1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]胺基甲醯基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(中間體9)。

中間體17

(5R)-5-乙基-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮

將N-[(1R)-1-胺基甲醯基-1-甲基-丙基]胺基甲酸三級丁酯(中間體8，100mg，0,4624mmol)和碳酸鉀(191,71mg，1,3871mmol)在1-丁醇(5mL)中的混合物在氮氣氣氛下在95℃下攪拌過夜。冷卻後，濾出碳酸鉀，並且將反應混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，並且先後用0.1N HCl水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌。分離各相並且收集有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且蒸發，得到(5R)-5-乙基-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮(60mg，0,4221mmol，91,283%)。

LC/MS：QC_3_MIN：m/z 285[2M+H]+。

中間體18

N-(1-胺基甲醯基環丁基)胺基甲酸三級丁酯

中間體18使用針對中間體7所述之方法製備，用1-(三級丁氧基羰基胺基)環丁烷甲酸替代(2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丁酸。

LC/MS：QC_3_MIN：m/z 159[M-tBu+H]+。

中間體19

N-[1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]胺基甲醯基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯

將2-溴-5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基-吡

(中間體1，50mg，0.1501mmol)、N-(1-胺基甲醯基環丁基)胺基甲酸三級丁酯(中間體18，64mg，0.2987mmol)、碳酸二鉀(62mg，0,4486mmol)、碘化銅(I)(2.9mg，0.0152mmol)和N,N’-二甲基乙-1,2-二胺(0.0065mL，0.0601mmol) 在1-丁醇(1mL)中的混合物在氮氣氣氛下在95℃下攪拌4h。冷卻後，將反應混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，並且先後用0.1M HCl水溶液(30ml)和鹽水(30ml)洗滌。將各相分離，並且收集有機層，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且蒸發。使用SNAP 10g作為柱和從100：0至30：70的環己烷：乙酸乙酯作為洗脫劑，將殘餘物藉由快速層析在矽膠上(Biotage系統)純化，得到N-[1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧吡

-2-基]胺基甲醯基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯(18mg)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.675min；m/z 467[M+H]+。

中間體20

1-胺基-N-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧吡

-2-基]環丁烷甲醯胺

中間體20使用針對中間體13所述之方法製備，用N-[1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]胺基甲醯基]環丁基]胺基甲酸三級丁酯(中間體19)替代N-[(1R)-1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]胺基甲醯基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(中間體9)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.979min；m/z 367[M+H]+。

中間體21

N-(1-胺基甲醯基環丙基)胺基甲酸三級丁酯

中間體21使用針對中間體7所述之方法製備，用1-(三級丁氧基羰基胺基)環丙烷甲酸替代(2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丁酸。

中間體22

N-[1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]胺基甲醯基]環丙基]胺基甲酸三級丁酯

將二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(12mg，0.0252mmol)、N-(1-胺基甲醯基環丙基)胺基甲酸三級丁酯(中間體21，67mg，0.3346mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(22mg，0.0240mmol)、2-溴-5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基-吡

(中間體1，79.518mg，0.2387mmol)和碳酸銫(116mg，0.3560mmol)在1,4-二

(1mL)中混合物在氮氣氣氛下在95℃下攪拌2h。添加另外的N-(1-胺基甲醯基環丙基)胺基甲酸三級丁酯(中間體21，67mg，0.3346mmol)和三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(22mg，0.0240mmol)，並且將反應混合物在95℃下在氮氣下攪拌另外的2h，接著添加另外的二環己基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(12mg，0.0252mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(22mg，0.0240mmol)和碳酸銫(58mg)並且將混合物在氮氣下攪拌另外2h。然後將反應混合物用水(10mL)、NH₄Cl(10mL)淬滅，並且用乙酸乙酯(20mL)萃取。然後將有機層用鹽水(15mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾，然後在真空中濃縮。使用SNAP 10g作為柱和90：10至70：30的環己烷：乙酸乙酯作為洗脫劑，將粗產物藉由快速層析在矽膠上(Biotage系統)純化，得到呈黃色固體的N-[1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧吡

-2-基]胺基甲醯基]環丙基]胺基甲酸三級丁酯(55mg)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.634min；m/z 453[M+H]+。

中間體23

1-胺基-N-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧吡

-2-基]環丙烷甲醯胺

將N-[1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]胺基甲醯基]環丙基]胺基甲酸三級丁酯(中間體22，55mg，0.1215mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中並且冷卻至0℃。逐滴添加2,2,2-三氟乙酸(1154.7mg，10.026mmol)(0.8mL)，並且將反應在室溫下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至0℃，並且添加NaHCO₃直至pH達到8。然後允許將混合物溫熱至室溫，並且用DCM(10mL)萃取。將有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾並且在真空中濃縮以得到呈黃色油的1-胺基-N-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧吡

-2-基]環丙烷甲醯胺(40mg)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.935min；m/z 353[M+H]+。

中間體24

1,3-二苄基氧基-2-溴-苯

向2-溴苯-1,3-二醇(20g，105.8mmol)在丙酮(200mL)中的溶液中添加碳酸鉀(43.87g，317.4mmol)，接著添加苄基溴(40.72g，238.1mmol)(28ml)，並且將反應混合物回流1.5小時。冷卻後，將反應混合物在真空下過濾並且將濾液濃縮至乾。將殘餘物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，並且先後用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。將各相分離，並且將有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾並且濃縮。將殘餘物懸浮在異丙醇(8體積)中，並且將混合物在80℃加熱並且在此溫度下攪拌1小時(以獲得澄清溶液)。然後，允許使混合物達到室溫(1h內)，並且將獲得的懸浮液過濾。將固體用冰冷的異丙醇洗滌，並且然後乾燥，得到呈淺粉紅色固體的標題化合物1,3-二苄氧基-2-溴-苯(34g)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.688min。

中間體25

溴-(1-甲氧基羰基環丙基)鋅

在兩頸圓底燒瓶中添加活化的鋅粉末(6.84g，104.6mmol)，並且將該粉末在真空下加熱。將系統置於氬氣下並且添加乾四氫呋喃(58mL)。然後，添加1,2-二溴乙烷(2.18g，11.62mmol)，並且將混合物加熱至回流。一次性添加氯三甲基矽烷(505mg，4.65mmol)，並且將混合物在回流溫度下保持攪拌。在相同溫度下緩慢添加1-溴環丙基甲酸甲酯(10.4g，58.1mmol)在乾四氫呋喃(12mL)中的溶液，並且將反應混合物回流1.5h。將反應混合物冷卻至室溫，並且允許鋅沈降，得到70ml溴-(1-甲氧基羰基環丙基)鋅在THF中的0.83M(理論)溶液，其無需進一步後處理而用於下一步驟。

中間體26

1-(2,6-二苄氧基苯基)環丙烷甲酸甲酯

向在70℃下預熱的1,3-二苄氧基-2-溴-苯(中間體24，16g，43.33mmol)和二(三三級丁基膦)鈀(0)(221mg，0.43mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中的溶液中添加(藉由插管法)溴-(1-甲氧基羰基環丙基)鋅在THF(中間體25，60ml)中的0.83M(理論)溶液，並且將反應混合物在相同溫度下攪拌40分鐘。冷卻後，將反應混合物在真空下濃縮至約30ml，並且將殘餘物用乙酸乙酯(450ml)稀釋，並且用1N HCl水溶液(2 x 100ml)洗滌兩次並且然後用冰冷的鹽水(3 x 100ml)洗滌3次。將各相分離，並且將有機層在與濾紙和纖維素組裝在一起的Gooch過濾器上在真空下過濾，並且用乙酸乙酯洗滌。將濾液經Na₂SO₄乾燥，過濾並且蒸發，得到標題化合物1-(2,6-二苄氧基苯基)環丙烷甲酸甲酯(15.5g)，其無需進一步純化而用於下一步驟。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.606min；m/z 389[M+H]+。

中間體27

4-羥基螺[苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2-酮

反應以三次不同的運行進行，每次運行使用約20g起始材料。

通用程序：向1-(2,6-二苄氧基苯基)環丙烷甲酸甲酯(中間體26，20.4g，52.52mmol)和鈀(5% wt.)碳(1.02g)在乙醇(200ml)中的混合物中添加甲酸銨(16.56g，262.6mmol)，並且將反應混合物在80℃下攪拌1小時。冷卻後，將催化劑在纖維素墊上濾出，並且將濾液在真空下濃縮至約20ml。

將來自3次運行的殘餘物放在一起，並且用乙酸乙酯(400ml)稀釋，並且用水(2x300ml)洗滌兩次。將兩相分離，並且將有機相用鹽水(300ml)洗滌，用Na₂SO₄乾燥並且在真空下濃縮，得到4-羥基螺[苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2-酮(27.55g)(含約10%-15%的未環化的1-(2,6-二羥基苯基)環丙烷甲酸甲酯中間體)，其無需進一步純化而用於下一步驟。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.707min。

中間體28

4-苄氧基螺[苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2-酮

向4-羥基螺[苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2-酮(中間體27，28.5g，161.8mmol)(含有約10%-15%的未環化的1-(2,6-二羥基苯基)環丙烷甲酸甲酯中間體)在乙腈(200mL)/四氫呋喃(50mL)中的溶液中添加碳酸鉀(33.54g，242.7mmol)，並且將反應混合物在70℃下攪拌1.5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，並且緩慢添加苄基溴(27.67g，161.8mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌5小時。冷卻後，將反應混合物在真空下過濾並且將固體棄去，將濾液濃縮至50ml，用乙酸乙酯(250ml)稀釋，並且用鹽水(2x100ml)洗滌兩次。將各相分離，並且將有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾並且蒸發，得到標題化合物4-苄氧基螺[苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2-酮(42,4g)，其無需進一步純化而用於下一步驟。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2,389min；m/z 267[M+H]+。

中間體29

3-苄氧基-2-[1-(羥甲基)環丙基]苯酚

在0℃下，向4-苄氧基螺[苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-2-酮(中間體28，42.4g，159.2mmol)在乾四氫呋喃(300mL)中的溶液中緩慢添加氫化鋁鋰在THF(79.6ml，79.6mmol)中的1M溶液，並且將反應混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。將反應用冰、水(400ml)和1M HCl水溶液(160ml)淬滅，並且然後用乙酸乙酯(700ml)稀釋。將各相分離，並且將水層用乙酸乙酯(500ml)反萃取。將合併的有機相用鹽水(600ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且蒸發，得到標題化合物3-苄氧基-2-[1-(羥甲基)環丙基]苯酚(43g)，其不經進一步純化而用於下一步驟。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.148min；m/z 271[M+H]+,m/z 293[M+Na]+,m/z 253[M-OH]+。

中間體30

4-苄氧基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]

向3-苄氧基-2-[1-(羥甲基)環丙基]苯酚(中間體29，43g，159.1mmol)在碳酸二甲酯(430mL)中的溶液中緩慢添加三級丁醇鉀(35.7g，318.1mmol)，並且將反應混合物在85℃下攪拌3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，在真空下濃縮至150mL，用MTBE(400ml)稀釋，並且用水(400ml)洗滌。將各相分離，並且將水層用MTBE(250ml)反萃取。將合併的有機層用鹽水(350ml)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，過濾並且濃縮，得到標題化合物4-苄氧基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷](40g)，其無需進一步純化而用於下一步驟。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.457min；m/z 253[M+H]+。

中間體31(中間體85 WO 2012/076877)

1螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-醇

反應以兩次運行完成，每次運行使用20g起始材料。

向4-苄氧基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷](中間體30，20g，79.27mmol)和甲酸銨(24.99g，396.34mmol)在乙醇(160ml)中的混合物中添加鈀(5% wt.)碳(2.0g)，並且將反應混合物在80℃下攪拌10分鐘。冷卻後，將催化劑通過纖維素墊濾出，並且將濾液在真空下濃縮至約20ml。將來自兩個反應的殘餘物合併，並且將混合物用乙酸乙酯(300ml)稀釋，並且先後用水(3 x 200ml)和鹽水(200ml)洗滌三次。將兩相分離，並且將有機相用Na₂SO₄乾燥並且在真空下濃縮。將殘餘物藉由快速層析(Biotage系統)在矽膠上使用從99：1至85：15的環己烷：乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到呈白色固體的螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-醇(17,75g)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.723min；m/z 163[M+H]+。

中間體32

N-[(1S)-1-胺基甲醯基丙基]胺基甲酸三級丁酯

標題化合物的合成遵循與合成中間體7所用的相同方法，用(2S)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丁酸替代(2R)-2-(三級丁氧基羰基胺基)丁酸。

LC/MS：QC_3_MIN：m/z 147[M-tBu+H]+,m/z 427[2M+Na]+。

中間體33

N-[(1S)-1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]胺基甲醯基]丙基]胺基甲酸三級丁酯

標題化合物的合成遵循與合成中間體9所用的「路線1」方法，用N-[(1S)-1-胺基甲醯基丙基]胺基甲酸三級丁酯(中間體32)替代N-[(1R)-1-胺基甲醯基丙基]胺基甲酸三級丁酯(中間體7)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.65min；m/z 455[M+H]+。

中間體34

(2S)-2-胺基-N-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧吡

-2-基]丁醯胺

標題化合物的合成方法遵循與合成中間體13所用的相同方法，用N-[(1S)-1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧吡

-2-基]胺基甲醯基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(中間體33)替代N-[(1R)-1-[[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

基-2-基]胺基甲醯基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(中間體9)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=1.98min；m/z 355[M+H]+。

實例1路線1

5,5-二甲基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮

向2-溴-5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基-吡

(中間體1，30mg，0.069mmol)在N,N-二甲基乙醯胺(1mL)中的溶液中添加5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(44.4mg，0.345mmol)和氧化銅(I)(5mg，0.035mmol)。將燒瓶用氮氣吹掃並且在135℃下攪拌過夜。將反應用EtOAc(10mL)稀釋，並且首先用氯化銨飽和水溶液(20mL)並且然後用鹽水(20mL)洗滌。收集有機層，用硫酸鈉乾燥並其蒸發至乾。然後將殘餘物使用快速柱層析使用從80：20至40：60的環己烷：乙酸乙酯作為洗脫劑純化以得到呈白色固體的5,5-二甲基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮(17mg)。

¹H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ ppm 8.72(bs,1H),8.51(d,1H),8.30(d,1H),6.95(dd,1H),6.53(d,1H),4.46(s,2H),2.14(s,3H),1.42(s,6H),1.07-1.14(m,2H),0.89-0.95(m,2H)。

使用前述方法製備以下化合物，用適當的溴吡

替代2-溴-5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基-吡

(中間體1)並且用適當的乙內醯脲替代5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮。將最終產物藉由快速層析(二氧化矽柱；環己烷/EtOAc或其他適當的溶劑系統)和/或反相層析(C-18柱；水/乙腈或其他合適的溶劑系統)純化。

實例1路線2

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮

向3-(5-氯吡

-2-基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(中間體5，20mg，0.083mmol)和7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-醇(中間體156 WO 2012076877，22mg，0.125mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中添加碳酸鉀(17.2mg，0.12mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌過夜，並且然後在80℃下攪拌3h。將反應混合物在真空下濃縮，並且將粗產物藉由快速層析在矽膠上(BIOTAGE系統)使用SNAP 10g作為柱和從80/20至20/80的己烷/EtOAc作為洗脫劑純化。級分仍不純，並且將其藉由反相層析使用SNAP C-18作為柱和從95/5至5/95的H2O/ACN作為洗脫劑純化，得到呈白色固體的5,5-二甲基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮(9.4mg)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.224min；m/z 381[M+H]+。

使用前述方法製備以下化合物，用適當的苯酚替代7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-醇並且使用3-(5-氯吡

-2-基)-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(中間體5)或將其用適當的氯吡

中間體替代。將最終產物藉由快速層析(二氧化矽柱；環己烷/EtOAc或其他適當的溶劑系統)和/或反相層析(C-18柱；水/乙腈或其他合適的溶劑系統)純化。

實例9(路線1)

(5R)-5-乙基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮

將(2R)-2-胺基-N-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧吡

-2-基]丁醯胺(中間體13，13mg，0.037mmol)和N,N-二乙基乙胺(11mg， 0.11mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物冷卻至0℃。逐滴添加碳酸二(三氯甲基)酯(4.5mg，0.015mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液，並且將反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。添加在二氯甲烷(0.5mL)中的另外的碳酸二(三氯甲基)酯(1.5mg)，並且繼續攪拌30分鐘。允許將混合物溫熱至室溫。將反應混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，並且將有機相用0.1N HCl水溶液(20ml)洗滌並且然後用鹽水(20ml)洗滌。將各相分離，並且將有機層經Na₂SO₄乾燥，過濾並且蒸發。將殘餘物藉由反相層析使用SNAP C-18柱用從90：10至0：100的水：乙腈洗脫純化。將適當的級分合併並且蒸發至乾，得到呈白色固體的(5R)-5-乙基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮(7.5mg)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.305min；m/z 381[M+H]+。使用手性控制方法確認鏡像異構物純度為>95%。

實例9(路線2)

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮

向(2R)-2-胺基-N-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧吡

-2-基]丁醯胺(中間體13，21g，59.26mmol)在乙酸乙酯(500mL)中的溶液中以5份(每份約2g)添加1-1’-羰基二咪唑(10.57g，65.18mmol)，並且在室溫下攪拌4h。將反應用冰淬滅，並且添加0.2N HCl水溶液(250ml)。將兩相分離，並且將有機層用0.2N HCl水溶液(250ml)和鹽水(200ml)洗滌，然後用硫酸鈉乾燥，過濾並且蒸發至乾。將粗產物分成每份約4.2g的4個等分試樣，並且將每個等分試樣藉由快速層析在矽膠上使用SNAP(100G)作為柱和從80/20至20/80的環己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑純化。將來自每次運行的希望級分收集，並且將溶劑蒸發至乾。將獲得的淺黃色固體懸浮在環己烷/乙酸乙酯溶液(1/1，3體積)(90ml)中，並且在50℃攪拌2h。然後允許將混合物冷卻至室溫並且在真空下過濾。用冰冷的環己烷(15ml)洗滌濕餅，收集固體並且乾燥以得到呈白色固體的標題化合物(5R)-5-乙基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮(13.6g)。

¹H-NMR(500MHz；DMSO-d6)：δ ppm 8.69(bs,1H),8.52(d,1H),8.26(d,1H),6.94(d,1H),6.53(d,1H),4.46(s,2H),4.26-4.30(m,1H),2.14(s,3H),1.77-1.86(m,1H),1.65-1.76(m,1H),1.07-1.12(m,2H),0.90-0.99(m,5H)。

使用上述方法(路線1或路線2)製備以下化合物，用適當的丁醯胺替代(2R)-2-胺基-N-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]丁醯胺(中間體13)。將最終產物藉由快速層析(二氧化矽柱；環己烷/EtOAc或其他適當的溶劑系統)和/或反相層析(C-18柱；水/乙腈或其他合適的溶劑系統)純化。

實例15

(5S)-5-乙基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮

標題化合物的合成遵循合成中間體9所用的「路線1」方法，用(2S)-2-胺基-N-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]丁醯胺(中間體34)替代(2R)-2-胺基-N-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]丁醯胺(中間體13)。

LC/MS：QC_3_MIN：Rt=2.29min；m/z 381[M+H]+。

生物學實例

生物學實例1：Kv3.1、Kv3.2和Kv3.3通道調節的測量

本發明化合物調節電壓閘控鉀通道亞型Kv3.3/Kv3.2/Kv3.1的能力可使用以下測定法確定。可以使用類似的方法來研究本發明化合物調節其他通道亞型的能力。

細胞生物學

為了評估化合物對人Kv3.3通道(hKv3.3)的作用，藉由用pBacMire_KCNC-3載體轉染中國倉鼠卵巢(CHO)-K1細胞來創建表現人Kv3.3通道的穩定細胞系。將細胞在補充有10%胎牛血清(Gibco)、1X非必需胺基酸(Invitrogen)和遺傳黴素(G418)400μg/mL的DMEM/F12(Gibco)中培養。使細胞在空氣中含有5% CO₂的潮濕環境中在37℃下生長並保持。

為了評估化合物對人Kv3.2通道(hKv3.2)的作用，藉由用pCIH5-hKv3.2載體轉染CHO-K1細胞來創建表現人Kv3.2通道(hKv3.2)的穩定細胞系。將細胞在補充有10%胎牛血清、1X非必需胺基酸(Invitrogen)和500ug/ml潮黴素-B(Invitrogen)的DMEM/F12培養基中培養。使細胞在空氣中含有5% CO₂的潮濕環境中在37℃下生長並保持。

為了評估化合物對人Kv3.1通道(hKv3.1)的作用：藉由用具有人Kv3.1(NM_004976.4)的表現載體轉染HEK-293細胞產生人胚腎(HEK)-hKv3.1細胞系。將細胞用補充有10%熱滅活的FBS、2mM L-麩醯胺酸、1%青黴素-鏈黴素、和0.6mg/ml遺傳黴素(G418)的MEM培養。在T175 cm2燒瓶中在37℃、5% CO2下，使用含有G418選擇抗生素(0.6mg/ml)的MEM擴增培養基擴增HEK-hKv3.1b細胞。每3-4天分離細胞，使用DPBS將燒瓶洗滌兩次，然後用TrypLE逐出細胞，並且以2-4x106個細胞/燒瓶的密度重新鋪板。

用於IonWorks Quattro ^TM 實驗的細胞製備

實驗當天，從孵育器中取出細胞，並除去培養基。將細胞用5ml不含鈣和鎂的Dulbecco’s PBS(DPBS)洗滌，並且藉由添加3ml Versene(英傑公司(Invitrogen)，義大利)接著在37℃下短暫孵育5分鐘來分離。輕敲燒瓶以逐出細胞，並且添加10ml含有鈣和鎂的DPBS以製備細胞懸浮液。然後將細胞懸浮液放入15ml離心管中，並且以1200rpm離心2min。離心後，除去上清液，並且使用5ml移液器將細胞沈澱重懸於4ml含有鈣和鎂的DPBS中，以使沈澱破碎。然後校正細胞懸浮液體積，以給出大約3百萬個細胞/毫升的用於測定的細胞濃度。

將添加到孔中的所有溶液預溫熱至37℃。

電生理學

Ionworks

在室溫下使用IonWorks Quattro^TM平面陣列電生理技術(分子設備公司(Molecular Devices Corp.))和PatchPlate^TM PPC進行實驗。使用微型電腦(Dell Pentium 4)進行刺激方案和數據獲取。藉由跨越每個孔施加10mV電壓階躍來確定平面電極電洞電阻(Rp)。該等測量在添加細胞之前進行。在添加細胞並且形成封接後，藉由施加從-80mV至-70mV的電壓階躍160ms進行封接測試。之後，將兩性黴素-B溶液添加到電極的細胞內表面以實現細胞內連通。將細胞保持在-70mV。在所有實驗中，藉由以下方式進行漏減：施加50ms超極化(10mV)預脈衝以引起漏電流，接著在保持電位下經過20ms的時間段，然後是測試脈衝。

對於hKv3.2和hKv3.1測定，從-70mV的保持電位開始，在-15mV施加第一測試脈衝100ms，並且在-70mV下100ms之後，在+40mV施加第二脈衝50ms。然後將細胞在-100mV下維持100ms，並且將從-70mV至+40mV的另一個脈衝(持續時間50ms)施加到鉗，隨後在200ms內電壓保持在-40mV。

對於hKv3.3測定，從-70mV的保持電位開始，在0mV施加第一測試脈衝500ms，並且在-70mV另外100ms之後，在40mV施加第二脈衝200ms。該等較長的測試脈衝用於研究hKv3.3通道的失活。可以在不存在(讀前)和存在(讀後)測試化合物的情況下執行測試脈衝方案。可以藉由添加化合物，然後孵育3分鐘來分離讀前和讀後。

溶液和藥物

細胞內溶液含有以下(以mM計)：K-葡萄糖酸100、KCl 54、MgCl₂ 3.2、HEPES 5，用KOH調節至pH 7.3。將兩性黴素-B溶液製成在DMSO中的50mg/ml儲備液，並且稀釋至0.1mg/ml的在細胞內溶液中的最終工作濃度。外部溶液係Dulbecco磷酸鹽緩衝鹽水(DPBS)並且含有以下(以mM計)：CaCl₂ 0.90、KCl 2.67、KH₂PO₄ 1.47、MgCl.6H₂O 0.493、NaCl 136.9、Na₃PO₄ 8.06，其中pH為7.4。

將在本發明中使用的化合物(或參考化合物，諸如N-環己基-N-[(7,8-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3-喹啉基)甲基]-N’-苯基脲)以10mM的儲備濃度溶解在二甲亞碸(DMSO)中。使用Biomek FX(貝克曼庫爾特(Beckman Coulter))在384化合物板上進一步用DMSO稀釋該等溶液。將每種稀釋液(1μL)轉移到另一個化合物板中，並且添加含有0.05%普朗尼克酸(pluronic acid)(66μL)的外部溶液。在IonWorks Quattro^TM實驗期間，從含有本發明化合物的每個板添加3.5μL並且與細胞一起孵育。最終測定稀釋度係200，並且最終化合物濃度係在50μM至50nM的範圍內。

數據分析

在不存在化合物的情況下，使用封接電阻(>20MΩ)和峰值電流振幅(在40mV的電壓階躍下>500pA)兩者對記錄進行分析和過濾，以消除不合適的細胞以進行進一步分析。對於hKv3,2和hKv3.1測定，使用對於-15mV電壓階躍測量的藥物添加前與藥物添加後之間的誘發電流的成對比較來確定每種化合物的正調節作用。測量Kv3通道介導的外向電流，藉由從-15mV電壓脈衝的最後10ms內的電流的平均振幅減去恰好在-15mV階躍之前的10ms內在-70mV的平均基線電流來確定。然後將添加測試化合物之後的該等Kv3通道電流與添加化合物之前記錄的電流進行比較。將數據歸一化為參考化合物(50μM的N-環己基-N-[(7,8-二甲基-2-側氧基-1,2,二氫-3-喹啉基)甲基]-N’-苯基脲)的最大作用以及媒介物對照(0.5% DMSO)的作用。使用ActivityBase或Excel軟體分析歸一化數據。藉由在ActivityBase中使用四參數邏輯函數擬合濃度響應數據來確定使電流增加參考化合物(EC₅₀)產生的最大增加量的50%所需的化合物濃度。對於hKv3.3測定，針對0mV階躍，測量藥物添加前與藥物添加後之間的誘發電流的成對比較，考慮了在0mV測試脈衝的持續時間(500ms)內峰值電流和電流衰減(失活)。

N-環己基-N-[(7,8-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3-喹啉基)甲基]-N’-苯基脲獲自ASINEX(登記號：552311-06-5)。

如RE1-RE4的測試所示，吡

環的摻入可能對Kv3.1調節劑的pEC50和最大R產生不利影響。

⁺ n=10。對於n=18，pEC50為5.56，並且最大R%為152

如藉由與實例1相比對RE5-RE9的測試所示，在實例1中吡

環的摻入出乎意料地導致在Kv3.1測定中高的pEC50和高的最大R。

⁺ n=10。對於n=18，pEC50為5.56，並且最大R%為152

^* n=4。對於n=22，pEC50為5.90，並且最大R%為146

^$ n=2。對於n=26，pEC50為5.63，並且最大R%為147

式(I)之化合物的所有測試實例如上所示，並且在Kv3.1測定中顯示出良好的pEC50和最大R特性。

從中所述之hKv3.1、hKv3.2和hKv3.3測定數據的二次分析可用於研究化合物對從去極化電壓脈衝開始電流上升速率的影響。化合物作用的大小可以由藉由在-15mV去極化電壓脈衝開始後Kv3.1、Kv3.2和Kv3.3電流上升的非線性擬合(使用下面給出的方程確定)獲得的時間常數(Tau_act)來確定。

Y=(Y0-Y最大)* exp(-K*X)+Y最大

其中：

Y0係去極化電壓脈衝開始時的電流值；

Y最大係平台電流；

K係速率常數，並且Tau_act係激活時間常數，它係K的倒數。

類似地，還可以研究化合物對在-15mV去極化電壓脈衝結束時通道關閉時Kv3.1、Kv3.2或Kv3.3電流衰減所需時間的作用。在後一種情況下，化合物對通道關閉的作用的大小可以從在緊隨去極化電壓脈衝結束後電流(「尾電流」)的衰減的非線性擬合的時間常數(Tau_deact)確定。

Kv3.1、Kv3.2和Kv3.3通道必須非常迅速地激活和失活，以允許神經元以高頻率激發動作電位(Rudy等人，2001)。激活減慢很可能會延遲動作電位複極化的發生；失活減慢可能導致超極化電流，該等超極化電流降低神經元的興奮性並且延遲神經元激發另一個動作電位之前的時間。這兩種對通道激活和失活的減慢作用一起很可能會導致神經元以高頻率激發的能力降低而不是促進。因此，對Kv3.1和/或Kv3.2和/或Kv3.3通道具有這種減慢作用的化合物將有效地充當通道的負調節劑，從而導致神經元激發減慢。對於WO 2011/069951中揭露的某些化合物已經顯示了後一種作用，其中在體外使用電生理技術從在大鼠腦皮質中的「快速激發」中間神經元得到的記錄中可以觀察到Tau_act的顯著增加。相關化合物的添加降低了神經元響應在300Hz的去極化脈衝序列而激發的能力。

因此，儘管可以鑒定某些化合物在重組細胞測定中充當正調節劑，但是明顯增加Tau_act值的那些化合物可能降低天然組織中的神經元在高頻率下激發的能力。

生物學實例2：血液和腦組織結合的確定

材料與方法

將在使用K3-EDTA作為抗凝劑實驗的週收集的大鼠全血用等滲磷酸鹽緩衝液1：1(v/v)稀釋。將在-20℃冷凍保存的大鼠全腦解凍並且均化在人造腦脊液(CSF)1：2(w/v)中。

將適量的測試化合物溶解在DMSO中以給出5毫莫耳溶液。然後使用在MilliQ水中的50%乙腈製備進一步稀釋液以獲得166.7微莫耳工作溶液。使用此工作溶液加標血液以獲得在全血中0.5微莫耳的終濃度。類似地，使用工作溶液加標腦樣本以獲得在全腦中5微莫耳的終濃度。從該等加標的血液和腦製劑中，立即提取對照樣本(n=3)並且用於計算測試項目的初始回收率。

將150μL不含化合物的緩衝液(用於血液的等滲磷酸鹽緩衝液或用於腦的人工CSF緩衝液)分配在一個半孔中，並且將150μL加標的基質(血液或腦)裝入另一個半孔中，其中這兩個半部分被半透膜隔開。在37℃平衡5h後，將50μL透析基質(血液或腦)添加到50μL相應的不含化合物的緩衝液中，並且對於緩衝液反之亦然，使得緩衝液到基質(血液或腦)的體積保持不變。然後將樣本用300μL含有作為內標的咯利普蘭(用於正電離模式的對照)或雙氯芬酸(用於負電離模式的對照)的乙腈藉由蛋白質沈澱來提取，並且在2800rpm下離心10min。收集上清液(100μL)，用在MilliQ水(200μL)中的18% ACN稀釋，並且然後注入HPLC-MS/MS或UPLC-MS/MS系統中，以確定存在的測試化合物的濃度。

分析

然後使用以下公式確定血液和腦組織結合：

Afu=緩衝液/血液或Afu=CSF/腦

其中Afu=表觀未結合分數；緩衝液=在緩衝液室中確定的分析物/內標比率；血液=在血液室中確定的分析物/內標比率；腦=在腦室中確定的分析物/內標比率。

其中：fucr=校正未結合分數；D=矩陣稀釋因子(對於血液，D=2，並且對於腦，D=3)。

然後：

%結合=(1-fucr)x 100

%未結合=100-%結合

腦/血分配比率(Kbb)確定

對於可自由透過血/腦屏障(BBB)的化合物，在穩態分佈條件下，在血液和腦中的未結合濃度可以是等同的。因此，Kbb值可以計算為：

Fu(血液)/Fu(腦)

如果不涉及外排泵轉運蛋白，則其預期等同於腦血濃度比率(Ct(腦)/Ct(血液))。

生物學實例3：體內藥物動力學參數的確定

材料與方法

向成年雄性大鼠(查理斯河(Charles River)，義大利)以1mg/kg(5ml/kg，在水中5% v/v DMSO、0.5% w/v HPMC)口服投與測試化合物，並且以0.5mg/kg(2ml/kg，在鹽水中5% v/v DMSO和40% w/v PEG400)靜脈內投與測試化合物。在口服投與之後，在深度異氟烷麻醉下從每隻大鼠的門靜脈和心臟(每個時間點1隻大鼠)收集血液樣本。在靜脈內投與後，從每隻大鼠的側尾靜脈收集連續血液樣本。使另外的一組大鼠(每種測試化合物，n=1)接受單次靜脈內投與PgP轉運抑制劑依克立達(Elacridar)(3mg/kg)，不久之後以1mg/kg口服投與測試化合物，如上所述。對於該等動物，在劑量投與後0.5h的單個時間點收集血液和腦樣本。在所有情況下，將血液樣本收集到EDTA鉀管中。

可以使用基於用乙腈使蛋白質沈澱接著用優化分析方法進行HPLC/MS-MS分析的方法，測試血液和腦樣本的測試化合物濃度。

分析

使用WinNonLin Professional 4.1版本使用非房室藥物動力學模型分析口服或靜脈內投與後不同時間點的血液(以ng/ml表示)和腦(以ng/g表示)中測試化合物的濃度。得到以下參數：

靜脈內給藥：隨時間變化的最大濃度(C最大)、隨時間變化的積分濃度(AUC)、清除率(Clb)、分佈體積(Vss)和半衰期(t1/2)。

口服給藥：C最大、最大濃度時間(T最大)、AUC、生物利用度(F%)、吸收分數(Fa%)、血腦比率(AUC BB)、和在依克立達的存在下AUC BB的倍數變化。

可以預期本發明的化合物在腦組織中表現出良好的利用率。

另外的動物模型

專利申請WO 2011/069951、WO 2012/076877、WO 2012/168710、WO 2013/083994、WO 2013/175215和WO 2013/182851(出於說明化合物的潛在效用並且提供用於測試化合物的動物模型的目的，將其所有藉由引用併入本文)證明了作為Kv3.1和Kv3.2調節劑化合物在癲癇、多動症、睡眠障礙、精神病、聽障和雙極性障礙的動物模型中的活性。

專利申請WO 2013/175211(出於說明化合物的潛在效用並且提供用於測試化合物的動物模型的目的，將其藉由引用併入本文)證明了作為Kv3.1和Kv3.2調節劑的化合物在灰鼠急性噪音誘發的聽力喪失模型中的功效，並且還評價了該化合物在中樞聽覺處理缺陷模型和耳鳴模型中的功效。

Glait等人2018、Anderson等人2018和Chamber等人2018證明了Kv3.1和Kv3.2調節劑在聽力相關模型中的功效。

專利申請WO 2017/098254(出於說明化合物的潛在效用並且提供用於測試化合物的動物模型的目的，將其藉由引用併入本文)證明了作為Kv3.1和Kv3.2調節劑的化合物在神經性疼痛和炎性疼痛模型中的功效。

貫穿本說明書及其後的申請專利範圍，除非上下文另有要求，否則詞語「包括/包含」以及變型諸如包括/包含(’comprises’和’comprising’)應當被理解為暗指包含所陳述的整數、步驟、整數的組或步驟的組，但不排除任何其他整數、步驟、整數的組或步驟的組。

本說明書和申請專利範圍構成其一部分的申請可以用作關於任何後續申請的優先權的基礎。此類後續申請的申請專利範圍可以針對本文所述之任何特徵或特徵的組合。它們可以採取產品、組成物、方法、或用途申請專利範圍的形式，並且可以藉由舉例而非限制的方式包括以下申請專利範圍。

發明條款：

條款1-一種式(I)之化合物：

其中：

R₁係H或甲基；

R₂和R₃均是甲基，或者R₂和R₃與它們所附接的碳原子一起係螺環丙基環；

R₄係甲基或乙基；

R₅係H或甲基；

或者R₄和R₅與它們所附接的碳原子一起形成C₃-C₄螺碳環基；

或其鹽和/或溶劑化物和/或衍生物。

條款2-根據條款1所述之化合物，其中R₁係H。

條款3-根據條款1所述之化合物，其中R₁係甲基。

條款4-根據條款1至3中任一項所述之化合物，其中R₂和R₃係螺環丙基環。

條款5-根據條款1至3中任一項所述之化合物，其中R₂係甲基並且R₃係甲基。

條款6-根據條款1至5中任一項所述之化合物，其中R₄係甲基。

條款7-根據條款1至5中任一項所述之化合物，其中R₄係乙基。

條款8-根據條款1至7中任一項所述之化合物，其中R₅係H。

條款9-根據條款1至7中任一項所述之化合物，其中R₅係甲基。

條款10-根據條款1至9中任一項所述之化合物，其中當R₄和R₅不同時，並且它們具有以下立體化學排列：

條款11-根據條款1至9中任一項所述之化合物，其中當R₄和R₅不同時，並且它們具有以下立體化學排列：

條款12-根據條款1至5中任一項所述之化合物，其中R₄和R₅與它們所附接的碳原子一起形成螺環丙基。

條款13-根據條款1至5中任一項所述之化合物，其中R₄和R₅與它們所附接的碳原子一起形成螺環丁基。

條款14-根據條款1所述之化合物，該化合物選自由以下各項組成之群組：

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；

3-[5-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮；

-2-基)咪唑啶-2,4-二酮；

5,5-二甲基-3-(5-螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基氧基吡

-2-基)咪唑啶-2,4-二酮；

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；

(5R)-3-[5-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮；

5,5-二甲基-3-[5-[(3,3,7-三甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；

(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[5-[(3,3,7-三甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；

(5R)-5-乙基-3-(5-螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基氧基吡

-2-基)咪唑啶-2,4-二酮；

(5R)-3-[5-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]-5-乙基-咪唑啶-2,4-二酮；

(5R)-5-乙基-3-[5-[(3,3,7-三甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；

7-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮；

6-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]-4,6-二氮雜螺[2.4]庚烷-5,7-二酮；

(5S)-5-乙基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；

或其鹽和/或溶劑化物和/或其衍生物。

條款15-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮。

條款16-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

3-[5-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮。

條款17-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

-2-基)咪唑啶-2,4-二酮。

條款18-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

5,5-二甲基-3-(5-螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基氧基吡

-2-基)咪唑啶-2,4-二酮。

條款19-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮。

條款20-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

(5R)-3-[5-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮。

條款21-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

5,5-二甲基-3-[5-[(3,3,7-三甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮。

條款22-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[5-[(3,3,7-三甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮。

條款23-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮。

條款24-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

(5R)-5-乙基-3-(5-螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基氧基吡

-2-基)咪唑啶-2,4-二酮。

條款25-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

(5R)-3-[5-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]-5-乙基-咪唑啶-2,4-二酮。

條款26-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

(5R)-5-乙基-3-[5-[(3,3,7-三甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮。

條款27-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

7-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮。

條款28-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

6-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡

-2-基]-4,6-二氮雜螺[2.4]庚烷-5,7-二酮。

條款29-根據條款1所述之化合物，該化合物係：

-2-基]咪唑啶-2,4-二酮。

條款30-根據條款1至29中任一項所述之式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物。

條款31-根據條款1至30中任一項所述之化合物，用作藥物。

條款32-根據條款31所述之化合物，用於預防或治療疾病或障礙，該疾病或障礙選自由以下各項組成之群組：聽障、精神分裂症、抑鬱症和情感疾病、雙極性障礙、物質濫用病症、焦慮性疾患、睡眠障礙、聽覺過敏和響度感知失調、梅尼埃病、平衡障礙、和內耳障礙、衝動控制障礙、人格障礙、注意力缺失/過動障礙症、自閉譜系疾患、飲食障礙、認知受損、共濟失調、諸如神經性疼痛、炎性疼痛和其他疼痛的疼痛、路易體失智和帕金森氏症。

條款33-根據條款31所述之化合物，用於預防或治療精神分裂症。

條款34-根據條款31所述之化合物，用於預防或治療聽障。

條款35-根據條款31所述之化合物，用於預防或治療疼痛。

條款36-根據條款31所述之化合物，用於治療脆性X。

條款37-一種用於預防或治療疾病或障礙之方法，該疾病或障礙選自由以下各項組成之群組：聽障、精神分裂症、抑鬱症和情感疾病、雙極性障礙、物質濫用病症、焦慮性疾患、睡眠障礙、聽覺過敏和響度感知失調、梅尼埃病、平衡障礙、和內耳障礙、衝動控制障礙、人格障礙、注意力缺失/過動障礙症、自閉譜系疾患、飲食障礙、認知受損、共濟失調、諸如神經性疼痛、炎性疼痛和其他疼痛的疼痛、路易體失智和帕金森氏症，該方法包括向有此需要的受試者投與有效量的根據條款1至30中任一項所述之化合物。

條款38-一種用於預防或治療精神分裂症之方法，該方法包括向有需要的受試者投與根據條款1至30中任一項所述之化合物。

條款39-一種用於預防或治療聽障之方法，該方法包括向有需要的受試者投與根據條款1至30中任一項所述之化合物。

條款40-一種用於預防或治療疼痛之方法，該方法包括向有需要的受試者投與根據條款1至30中任一項所述之化合物。

條款41-一種用於治療脆性X之方法，該方法包括向有需要的受試者投與根據條款1至30中任一項所述之化合物。

條款42-根據條款1至30中任一項所述之化合物在製造用於預防或治療疾病或障礙的藥物中之用途，該疾病或障礙選自由以下各項組成之群組：聽障、精神分裂症、抑鬱症和情感疾病、雙極性障礙、物質濫用病症、焦慮性疾患、睡眠障礙、聽覺過敏和響度感知失調、梅尼埃病、平衡障礙、和內耳障礙、衝動控制障礙、人格障礙、注意力缺失/過動障礙症、自閉譜系疾患、飲食障礙、認知受損、共濟失調、諸如神經性疼痛、炎性疼痛和其他疼痛的疼痛、路易體失智和帕金森氏症。

條款43-根據條款1至30中任一項所述之化合物在製造用於預防或治療精神分裂症的藥物中之用途。

條款44-根據條款1至30中任一項所述之化合物在製造用於預防或治療聽障的藥物中之用途。

條款45-根據條款1至30中任一項所述之化合物在製造用於預防或治療疼痛的藥物中之用途。

條款46-根據條款1至30中任一項所述之化合物在製造用於治療脆性X的藥物中之用途。

條款47-一種藥物組成物，該藥物組成物包含根據條款1至30中任一項所述之化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。

條款48-根據條款1至30中任何一項所述之化合物，用於與另外的藥學上可接受的活性成分組合使用。

條款49-一種式(II)或(XVI)之化合物：

其中R₁、R₂和R₃係如在條款1中所定義的，X係鹵基，諸如Br。

條款50-一種式(XVI)之化合物：

其中R₁、R₂和R₃係如在條款1中所定義的。

條款51-一種式(IV)之化合物：

其中R₄和R₅係如在條款1中所定義的，Y係鹵基，諸如Cl。

條款52-一種根據條款1至30中任一項所述之式(I)之化合物的衍生物，或其鹽和/或溶劑化物，係經由乙內醯脲的二級氮或經由三唑酮的二級氮與基團L官能化的，其中L選自由以下各項組成之群組：

a)-PO(OH)O^-‧M⁺，其中M⁺係藥學上可接受的單價平衡離子，

b)-PO(O^-)₂‧2M⁺，

d)-CH(R^X)-PO(OH)O^-‧M⁺，其中R^X係氫或C_1-3烷基，

e)-CH(R^X)-PO(O^-)₂‧2M⁺，

f)-CH(R^X)-PO(O^-)₂‧D²⁺，

g)-SO₃ ^-‧M⁺，

h)-CH(R^X)-SO₃ ^-‧M⁺，以及

i)-CO-CH₂CH₂-CO₂‧M⁺。

條款53-根據條款1至36中任一項所述之化合物，該化合物呈天然同位素形式。

參考文獻

將本說明書中引用的所有出版物(包括但不限於專利和專利申請)藉由引用併入本文，如同各單獨的出版物被具體並且單獨地指示藉由引用併入本文，如同被充分闡述。

Anderson LA et al. Increased spontaneous firing rates in auditory midbrain following noise exposure are specifically abolished by a Kv3 channel modulator. Hear Res. 2018 Aug; 365: 77-89

Aroniadou-Anderjaska V et al. Mechanisms regulating GABAergic inhibitory transmission in the basolateral amygdala: implications for epilepsy and anxiety disorders. Amino Acids 2007 Aug; 32: 305-315.

Baranauskas G, Nistri A. Sensitization of pain pathways in the spinal cord: cellular mechanisms. Prog. Neurobiol. 1998 Feb; 54(3): 349-65.

Baron R et al. Peripheral input and its importance for central sensitization. Ann. Neurol. 2013 Nov; 74(5): 630-6.

Ben-Ari Y. Seizure Beget Seizure: The Quest for GABA as a Key Player. Crit. Rev. Neurobiol. 2006; 18(1-2): 135-144.

Benes FM et al. Circuitry-based gene expression profiles in GABA cells of the trisynaptic pathway in schizophrenics versus bipolars. PNAS 2008 Dec; 105(52): 20935-20940.

Bennett DL, Woods CG. Painful and painless channelopathies. Lancet Neurol. 2014 Jun; 13(6): 587-99.

Berge S et al. Pharmaceutical Salts. J. Pharm. Sci. 1977; 66; 1-19.

Brarmbilla P et al. GABAergic dysfunction in mood disorders. Mol. Psych. 2003 Apr; 8: 721-737.

Brooke RE et al. Spinal cord interneurones labelled transneuronally from the adrenal gland by a GFP-herpes virus construct contain the potassium channel subunit Kv3.1b. Auton. Neurosci. 2002 Jun; 98(1-2): 45-50.

Brooke RE et al. Association of potassium channel Kv3.4 subunits with pre- and post-synaptic structures in brainstem and spinal cord. Neuroscience 2004; 126(4): 1001-10.

Brooke RE et al. Immunohistochemical localisation of the voltage gated potassium ion channel subunit Kv3.3 in the rat medulla oblongata and thoracic spinal cord. Brain Res. 2006 Jan; 1070(1): 101-15.

Cervero F. Spinal cord hyperexcitability and its role in pain and hyperalgesia. Exp. Brain Res. 2009 Jun; 196(1): 129-37.

Chambers AR et al. Pharmacological modulation of Kv3.1 mitigates auditory midbrain temporal processing deficits following auditory nerve damage. Sci Rep. 2017 Dec 13; 7(1): 17496

Chang SY et al. Distribution of Kv3.3 Potassium Channel Subunits in Distinct Neuronal Populations of Mouse Brain. J. Comp. Neuro. 2007 Feb; 502: 953-972.

Chien LY et al. Reduced expression of A-type potassium channels in primary sensory neurons induces mechanical hypersensitivity. J. Neurosci. 2007 Sep; 27(37): 9855-65.

Chow A et al. K⁺ Channel Expression Distinguishes Subpopulations of Parvalbumin- and Somatostatin-Containing Neocortical Interneurons. J. Neurosci. 1999 Nov; 19(21): 9332-9345.

Desai R et al. Protein Kinase C Modulates Inactivation of Kv3.3 Channels. J. Biol. Chem. 2008; 283; 22283-22294.

Deuchars SA et al. Properties of interneurones in the intermediolateral cell column of the rat spinal cord: role of the potassium channel subunit Kv3.1. Neuroscience 2001; 106(2): 433-46.

Devulder J. Flupirtine in pain management: pharmacological properties and clinical use. CNS Drugs 2010 Oct; 24(10): 867-81.

Dib-Hajj SD et al. The Na(V)1.7 sodium channel: from molecule to man. Nat. Rev. Neurosci. 2013 Jan; 14(1): 49-62.

Diochot S et al. Sea Anemone Peptides with a Specific Blocking Activity against the Fast Inactivating Potassium Channel Kv3.4. J. Biol. Chem. 1998 Mar; 273(12); 6744-6749.

Engel AK et al. Dynamic Predictions: Oscillations and Synchrony in Top-Down Processing. Nat. Rev. Neurosci. 2001 Oct; 2(10): 704-716.

Espinosa F et al. Alcohol Hypersensitivity, Increased Locomotion, and Spontaneous Myoclonus in Mice Lacking the Potassium Channels Kv3.1 and Kv3.3. J. Neurosci. 2001 Sep; 21(17): 6657-6665.

Espinosa F et al. Ablation of Kv3.1 and Kv3.3 Potassium Channels Disrupts Thalamocortical Oscillations In Vitro and In Vivo. J. Neurosci. 2008 May; 28(21): 5570-5581.

Figueroa K et al. KCNC3: phenotype, mutations, channel biophysics - a study of 260 familial ataxia patients. Human Mutation. 2010; 31; 191-196.

Finnerup NB et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015 Feb; 14(2): 162-73.

Fisahn A. Kainate receptors and rhythmic activity in neuronal networks: hippocampal gamma oscillations as a tool. J. Physiol. 2005 Oct; 561(1): 65-72.

Glait L et al. Effects of AUT00063, a Kv3.1 channel modulator, on noise-induced hyperactivity in the dorsal cochlear nucleus. Hear Res. 2018 Apr; 361: 36-44

Greene TW, Wuts, PG. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 2006, 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA.

Joho RH et al. Increased γ- and Decreased δ-Oscillations in a Mouse Deficient for a Potassium Channel Expressed in Fast-Spiking Interneurons. J. Neurophysiol. 1999 Jun; 82: 1855-1864.

Joho RH, Hurlock EC. The Role of Kv3-type Potassium Channels in Cerebellar Physiology and Behavior. Cerebellum 2009 Feb; 8: 323-333.

Jung D et al. Age-related changes in the distribution of Kv1.1 and Kv3.1 in rat cochlear nuclei. Neurol. Res. 2005; 27; 436-440.

Kasten MR et al. Differential regulation of action potential firing in adult murine thalamocortical neurons by Kv3.2, Kv1, and SK potassium and N-type calcium channels. J. Physiol. 2007; 584(2): 565-582.

Kaczmarek L et al. Regulation of the timing of MNTB neurons by short-term and long-term modulation of potassium channels. Hearing Res. 2005; 206; 133-145.

Lau D et al. Impaired Fast-Spiking, Suppressed Cortical Inhibition, and

Increased Susceptibility to Seizures in Mice Lacking Kv3.2 K⁺ Channel Proteins. J. Neurosci. 2000 Dec; 20(24): 9071-9085.

Li W et al. Localization of Two High-Threshol Potassium Channel Subunits in the Rat Central Auditory System. J. Comp. Neuro. 2001 May; 437: 196-218.

Lu R et al. Slack channels expressed in sensory neurons control neuropathic pain in mice. J. Neurosci. 2015 Jan; 35(3): 1125-35.

Markram H et al. Interneurons of the neocortical inhibitory system. Nat. Rev. Neurosci. 2004 Oct; 5: 793-807.

Martina M et al. Functional and Molecular Differences between Voltage-Gated K⁺ Channels of Fast-Spiking Interneurons and Pyramidal Neurons of Rat Hippocampus. J. Neurosci. 1998 Oct; 18(20): 8111-8125.

McCarberg BH et al. The impact of pain on quality of life and the unmet needs of pain management: results from pain sufferers and physicians participating in an Internet survey. Am. J. Ther. 2008 Jul-Aug; 15(4): 312-20.

McDonald AJ, Mascagni F. Differential expression of Kv3.1b and Kv3.2 potassium channel subunits in interneurons of the basolateral amygdala. Neuroscience 2006; 138: 537-547.

McMahon A et al. Allele-dependent changes of olivocerebellar circuit properties in the absence of the voltage-gated potassium channels Kv3.1 and Kv3.3. Eur. J. Neurosci. 2004 Mar; 19: 3317-3327.

Mitchell 1 et al. Aryl Pyrazoles as Potent Inhibitors of Arginine Methyltransferases: Identification of the First PRMT6 Tool Compound. ACS Med. Chem. Lett. 2015; 6(6); 655-659.

Muona M, et al. A recurrent de novo mutation in KCNC1 causes progressive myoclonus epilepsy. Nat Genet. 2015 Jan; 47(1): 39-46.

Muqeem T et al. Regulation of Nociceptive Glutamatergic Signaling by Presynaptic Kv3.4 Channels in the Rat Spinal Dorsal Horn J Neurosci. 2018 Apr 11; 38(15): 3729-3740

Olsen T et al. Kv3 K+ currents contribute to spike-timing in dorsal cochlear nucleus principal cells. Neuropharmacology 2018 May 1; 133: 319-333

Pilati N et al. Acoustic over-exposure triggers burst firing in dorsal cochlear nucleus fusiform cells. Hearing Research 2012; 283; 98-106.

Puente N et al. Precise localization of the voltage-gated potassium channel subunits Kv3.1b and Kv3.3 revealed in the molecular layer of the rat cerebellar cortex by a pre-embedding immunogold method. Histochem. Cell. Biol. 2010 Sep; 134: 403-409.

Reynolds GP et al. Calcium Binding Protein Markers of GABA Deficits in Schizophrenia - Post Mortem Studies and Animal Models. Neurotox. Res. 2004 Feb; 6(1): 57-62.

Ritter DM et al. Modulation of Kv3.4 channel N-type inactivation by protein kinase C shapes the action potential in dorsal root ganglion neurons. J. Physiol. 2012 Jan; 590(Pt 1): 145-61.

Ritter DM et al. Dysregulation of Kv3.4 channels in dorsal root ganglia following spinal cord injury. J. Neurosci. 2015 Jan; 35(3): 1260-73.

Roberts L et al. Ringing Ears: The Neuroscience of Tinnitus. J. Neurosci. 2010: 30(45); 14972-14979.

Rudy B, McBain CJ. Kv3 channels: voltage-gated K⁺ channels designed for high-frequency repetitive firing. TRENDS in Neurosci. 2001 Sep; 24(9): 517-526.

Sacco T et al. Properties and expression of Kv3 channels in cerebellar Purkinje cells. Mol. Cell. Neurosci. 2006 Jul; 33: 170-179.

Schulz P, Steimer T. Neurobiology of Circadian Systems. CNS Drugs 2009; 23(Suppl. 2): 3-13.

Song P et al. Acoustic environment determines phosphorylation state of the Kv3.1 potassium channel in auditory neurons Nat. Neurosci. 2005 Oct; 8(10): 1335-1342.

Spencer KM et al. Neural synchrony indexes disordered perception and cognition in schizophrenia. PNAS 2004 Dec; 101(49): 17288-17293.

Sun S et al. Inhibitors of voltage-gated sodium channel Nav1.7: patent applications since 2010. Pharm. Pat. Anal. 2014 Sep; 3(5): 509-21.

U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Draft Guidance for Industry Analgesic Indications: Developing Drug and Biological Products: http: //www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidance s/ucm384691.pdf 2014 Feb.

von Hehn C et al. Loss of Kv3.1 Tonotopicity and Alterations in cAMP Response Element-Binding Protein Signaling in Central Auditory Neurons of Hearing Impaired Mice. J. Neurosci. 2004; 24: 1936-1940.

Weiser M et al. Differential Expression of Shaw-related K⁺ Channels in the Rat Central Nervous System. J. Neurosci. 1994 Mar; 14(3): 949-972.

Wickenden AD, McNaughton-Smith G. Kv7 channels as targets for the treatment of pain. Curr. Pharm. Des. 2009; 15(15): 1773-98.

Woolf CJ. What is this thing called pain？ J. Clin. Invest. 2010 Nov; 120(11): 3742-4.

Woolf CJ. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain 2011 Mar; 152(3 Suppl): S2-15.

Yanagi M et al. Kv3.1-containing K(+) channels are reduced in untreated schizophrenia and normalized with antipsychotic drugs. Mol Psychiatry. 2014. 19(5): 573-9.

Yeung SYM et al. Modulation of Kv3 Subfamily Potassium Currents by the Sea Anemone Toxin BDS: Significance for CNS and Biophysical Studies. J. Neurosci. 2005 Mar; 25(38): 8735-8745.

Zamponi GW et al. The Physiology, Pathology, and Pharmacology of Voltage-Gated Calcium Channels and Their Future Therapeutic Potential Pharmacol Rev. 2015 Oct; 67(4): 821-70.

Claims

一種式(I)之化合物和/或其鹽：
其中：R₁係H或甲基；R₂和R₃均是甲基，或者R₂和R₃與它們所附接的碳原子一起係螺環丙基環；R₄係甲基或乙基；R₅係H或甲基；或者R₄和R₅與它們所附接的碳原子一起形成C₃-C₄螺碳環基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物和/或其鹽，其為式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
如申請專利範圍第1項所述之化合物和/或其鹽，其為式(I)化合物之藥學上可接受的鹽。
如申請專利範圍第1項所述之化合物和/或其鹽，其為式(I)化合物。
如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物和/或其鹽，其中R₁係H。
如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物和/或其鹽，其中R₁係甲基。
如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物和/或其鹽，其中R₂和R₃係螺環丙基。
如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物和/或其鹽，其中R₂係甲基並且R₃係甲基。
如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物和/或其鹽，其中R₄係甲基。
如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物和/或其鹽，其中R₄係乙基。
如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物和/或其鹽，其中R₅係H。
如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物和/或其鹽，其選自由以下各項組成之群組：5,5-二甲基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡
-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；3-[5-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡
-2-基]-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮；(5R)-5-乙基-5-甲基-3-(5-螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基氧基吡
-2-基)咪唑啶-2,4-二酮；5,5-二甲基-3-(5-螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基氧基吡
-2-基)咪唑啶-2,4-二酮；(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡
-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；(5R)-3-[5-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡
-2-基]-5-乙基-5-甲基-咪唑啶-2,4-二酮； 5,5-二甲基-3-[5-[(3,3,7-三甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡
-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[5-[(3,3,7-三甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡
-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；(5R)-5-乙基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡
-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；(5R)-5-乙基-3-(5-螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基氧基吡
-2-基)咪唑啶-2,4-二酮；(5R)-3-[5-[(3,3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡
-2-基]-5-乙基-咪唑啶-2,4-二酮；(5R)-5-乙基-3-[5-[(3,3,7-三甲基-2H-苯并呋喃-4-基)氧基]吡
-2-基]咪唑啶-2,4-二酮；7-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡
-2-基]-5,7-二氮雜螺[3.4]辛烷-6,8-二酮；6-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡
-2-基]-4,6-二氮雜螺[2.4]庚烷-5,7-二酮；及(5S)-5-乙基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡
-2-基]咪唑啶-2,4-二酮或其鹽。
如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物和/或其鹽，其為以下化合物：5,5-二甲基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡
-2-基]咪唑啶-2,4-二酮：
如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物和/或其鹽，其為以下化合物之藥學上可接受的鹽：5,5-二甲基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡
-2-基]咪唑啶-2,4-二酮：
如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物和/或其鹽，其為以下化合物：(5R)-5-乙基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡
-2-基]咪唑啶-2,4-二酮：
如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物和/或其鹽，其為以下化合物之藥學上可接受的鹽：(5R)-5-乙基-3-[5-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基)氧基吡
-2-基]咪唑啶-2,4-二酮：
如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物和/或其鹽，其為以下化合物：(5R)-5-乙基-3-(5-螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基氧基吡
-2-基)咪唑啶-2,4-二酮：
如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物和/或其鹽，其為以下化合物之藥學上可接受的鹽：(5R)-5-乙基-3-(5-螺[2H-苯并呋喃-3,1’-環丙烷]-4-基氧基吡
-2-基)咪唑啶-2,4-二酮：
一種如申請專利範圍第2或3項所述之化合物和/或其鹽的用途，其用於製備預防或治療選自由以下組成之群組的疾病或障礙之藥物：聽障、精神分裂症、抑鬱症和情感疾病、雙極性障礙、物質濫用病症、焦慮障礙、睡眠障礙、聽覺過敏和響度感知失調、梅尼埃病(Ménière’s disease)、平衡障礙、和內耳障礙、衝動控制障礙、人格障礙、注意力缺失/過動障礙症、自閉譜系疾患、飲食障礙、認知受損、共濟失調、神經性疼痛、炎性疼痛和其他疼痛、路易體失智和帕金森氏症，其中該化合物之鹽為藥學上可接受的鹽。
一種藥物組成物，其包含如申請專利範圍第2或3項所述之化合物和/或其鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑，其中該化合物之鹽為藥學上可接受的鹽。
一種如申請專利範圍第20項所述之藥物組成物的用途，其用於製備預防或治療選自由以下組成之群組的疾病或障礙之藥物：聽障、精神分裂症、抑鬱症和情感疾病、雙極性障礙、物質濫用病症、焦慮障礙、睡眠障礙、聽覺過敏和響度感知失調、梅尼埃病(Ménière’s disease)、平衡障礙、和內耳障礙、衝動控制障礙、人格障礙、注意力缺失/過動障礙症、自閉譜系疾患、飲食障礙、認知受損、共濟失調、神經性疼痛、炎性疼痛和其他疼痛、路易體失智和帕金森氏症。
如申請專利範圍第19或21項所述之用途，其中該化合物係口服投與。
如申請專利範圍第19或21項所述之用途，其中該化合物係以每劑量0.05mg至1000mg投與。
如申請專利範圍第19或21項所述之用途，其中該化合物係以每劑量1.0mg至500mg投與。
如申請專利範圍第23項所述之用途，其中該化合物係一天投與一次。
如申請專利範圍第23項所述之用途，其中該化合物係一天投與二次。
一種式(II)之化合物：
其中R₁、R₂和R₃係如在申請專利範圍第1項中所定義且X係鹵基；或式(XVII)之化合物
其中R₁、R₂、R₃和R₄係如在申請專利範圍第1項中所定義；或式(IV)之化合物
其中R₄和R₅係如在申請專利範圍第1項中所定義且Y係鹵基。