BR112021006940A2 - compostos - Google Patents

compostos Download PDF

Info

Publication number
BR112021006940A2
BR112021006940A2 BR112021006940-2A BR112021006940A BR112021006940A2 BR 112021006940 A2 BR112021006940 A2 BR 112021006940A2 BR 112021006940 A BR112021006940 A BR 112021006940A BR 112021006940 A2 BR112021006940 A2 BR 112021006940A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
disorders
benzofuran
dione
imidazolidine
cyclopropane
Prior art date
Application number
BR112021006940-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Giuseppe Alvaro
Agostino Marasco
Original Assignee
Autifony Therapeutics Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Autifony Therapeutics Limited filed Critical Autifony Therapeutics Limited
Publication of BR112021006940A2 publication Critical patent/BR112021006940A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTOS. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I): (Fórmula (I)) e aspectos relacionados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COM- POSTOS”. Campo Técnico
[0001] A presente invenção refere-se a novos compostos, compo- sições farmacêuticas contendo os mesmos e sua utilização em terapia, em particular na profilaxia ou no tratamento de distúrbios auditivos, incluindo perda de audição e zumbido, bem como esquizofrenia, dis- túrbios de abuso de substância, dor e síndrome do X frágil. Antecedentes da Invenção
[0002] A família de canais de potássio controlados por voltagem Kv3 inclui quatro membros, Kv3.1, Kv3.2, Kv3.3, e Kv3.4. Os canais Kv3 são ativados por despolarização da membrana plasmática para voltagens mais positivas do que -20 mV; além do mais, os canais de- sativam rapidamente depois de repolarização da membrana. Estas propriedades biofísicas asseguram que os canais se abrem em dire- ção ao pico da fase de despolarização do potential de ação neuronal para iniciar repolarização. A rápida terminação do potencial de ação mediado por canais Kv3 permite que o neurônio se recupere mais ra- pidamente para atingir potenciais de membrana sublimiares, a partir dos quais podem ser acionados potenciais de ação adicionais. Em consequência, a presença de canais Kv3 em determinados neurônios contribui para sua capacidade para disparar em altas frequências (Rudy et al, 2001). Os subtipos Kv3.1-3 são predominantes no sistema nervoso central, ao passo que canais Kv3.4 também são encontrados no músculo esquelético e em neurônios simpáticos (Weiser et al., 1994). Os subtipos de canais Kv3.1-3 são expressos diferencialmente por sub-classes de interneurônios em áreas do cérebro corticais e do hipocampo (por exemplo, Chow et al., 1999; Martina et al., 1998; McDonald et al., 2006; Chang et al, 2007), no tálamo (por exemplo, Kasten et al, 2007), no cerebelo (por exemplo, Sacco et al, 2006; Pu-
ente et al, 2010), e nos núcleos auditivos do tronco cerebral (Li et al, 2001).
[0003] Foi demonstrado que tetraetilamônio (TEA) inibe os canais em baixas concentrações milimolares (Rudy et al, 2001), e foi demons- trado que toxinas de substâncias depressoras do sangue (BDS) da anêmona do mar, Anemonia sulcata (Diochot et al, 1998), inibem sele- tivamente canais Kv3 com alta afinidade (Yeung et al, 2005).
[0004] Os canais Kv3 são importantes determinantes da função do cerebelo, uma região do cérebro importante para o controle motor (Jo- ho et al, 2009). A caracterização de camundongos, nos quais um ou mais dos subtipos de Kv3 tenham sido deletado, mostra que a ausên- cia de Kv3.1 dá origem a aumento da atividade locomotora, alteração da atividade eletroencefalográfica, e a uma fragmentação do padrão de sono (Joho et al, 1999). A deleção de Kv3.2 leva a uma redução no limiar de convulsão e alteração da atividade eletroencefalográfica cor- tical (Lau et al, 2000). A deleção de Kv3.3 está associada com ataxia branda e déficits motores (McMahon et al, 2004). A dupla deleção de Kv3.1 e Kv3.3 dá origem a um fenótipo grave caracterizado por con- vulsões espontâneas, ataxia, e a uma aumento da sensibilidade aos efeitos do etanol (Espinosa et al, 2001 ; Espinosa et al, 2008). Uma mutação espontânea no gene Kv3.1 (KCNC1) provoca epilepsia mio- clônica progressiva (Muona et al., 2014). Mutações do gene Kv3.3 (KCNC3) em seres humanos têm sido associadas com formas de ata- xia espinocerebelar (SCA13) (Figueroa et al, 2010).
[0005] Transtorno bipolar, esquizofrenia, ansiedade, e epilepsia são transtornos graves do sistema nervoso central que têm sido asso- ciados com uma função reduzida de interneurônios inibitórios e a transmissão do ácido gama-amino butírico (GABA) (Reynolds et al, 2004; Benes et al, 2008; Brambilla et al, 2003; Aroniadou-Anderjaska et al, 2007; Ben-Ari, 2006). Células em cesto positivas para Parvalbu-
mina que expressam canais Kv3 no córtex e no hipocampo têm um papel chave na geração de inibição de feedback dentro de circuitos locais (Markram et al, 2004). Dada a relativa dominância do input si- náptico excitatório em relação ao input inibitório para os neurônios pi- ramidais glutamatérgicos nestes circuitos, o rápido disparo de inter- neurônios suprindo input inibitório é essencial para assegurar uma ini- bição balanceada. Além disso, é necessária o momento preciso do in- put inibitório de modo a sustentar sincronização de rede, por exemplo, na geração de oscilações potenciais de campo de freqüência gama que têm sido associadas com a função cognitiva (Fisahn et al, 2005; Engel et al, 2001). Notavelmente, uma redução em oscilações gama tem sido observada em pacientes com esquizofrenia (Spencer et al, 2004), e evidência sugere uma reduzida expressão de Kv3.1, mas não de Kv3.2 no córtex pré-frontal dorsolateral dos pacientes com esquizo- frenia que não estavam tomando fármacos antipsicóticos por no míni- mo 2 meses antes do óbito (Yanagi et al, 2014). Consequentemente, pode-se esperar que moduladores positivos de canais Kv3 reforcem as capacidades de disparo de grupos específicos de neurônios de rápido disparo no cérebro. Estes efeitos podem ser benéficos em transtornos associados com atividade anormal destes grupos neuronais. Além dis- so, foi demonstrado que os canais Kv3.2 são expressos por neurônios do núcleo superquiasmático (superchiasmatic nucleus, SCN) o princi- pal marcapasso circadiano no sistema nervoso central (Schulz et al, 2009).
[0006] Os canais iônicos controlados por voltagem da família Kv3 são expressos em altos níveis nos núcleos do tronco cerebral auditivo (Li et al, 2001), onde permitem o rápido disparo de neurônios que transmitem informação auditiva das regiões cocleares às regiões cere- brais superiores. Foi sugerido que a fosforilação de canais Kv3.1 e Kv3.3 nos neurônios do tronco cerebral contribui para a rápida adapta-
ção fisiológica a níveis sonoros que podem ter um papel protetor du- rante a exposição ao barulho (Desai et al, 2008; Song et al, 2005). A perda de expressão de canais Kv3.1 nos neurônios auditivos centrais é observada em camundongos com comprometimento da audição (von Hehn et al, 2004); além disso, um declínio na expressão de Kv3.1 po- de ser associado com perda de audição em camundongos velhos (Jung et ai 2005), e a perda da função de canais Kv3 também pode serguir a perda de audição induzida por trauma por barulho (Pilati et al, 2012).
[0007] Além disso, é provável que a plasticidade patológica das redes do tronco cerebral auditivo contribua para sintomas que são ex- perimentados por muitas pessoas que sofrem de perda de audição de diferentes tipos. Recentes estudos mostraram que a regulação da fun- ção e expressão de canais Kv3.1 tem um papel importante no controle da excitabilidade dos neurônios auditivos (Kaczmarek et al, 2005; An- derson et al., 2018; Glait et a!., 2018; Olsen et a!., 2018, Chambers et a!., 2017), sugerindo que este mecanismo pode ser responsável por algumas das modificações plásticas que dão origem ao zumbido. O zumbido pode se seguir à perda de audição i8nduyzida por bvarulho em conseqüência de alterações adaptativas em caminhos auditivos centrais do tronco cerebral para o córtex auditivo (Roberts et al., 2010). Os canais Kv3.1 e/ou Kv3.2 são expressos em muitos destes circuitos e contribuem para a função de interneurônios inibitórios GA- BAérgicos que podem controlar a função destes circuitos.
[0008] É de conhecimento geral que os moduladores de Kv3.1 e/ou Kv3.2 têm utilidade no tratamento da dor (WO2017/098254). Em um sentido mais amplo, a dor pode ser agrupada em dor aguda e dor crônica. Dor aguda é definida como dor que é auto-limitada e, de modo geral, requer tratamento por não mais do que até umas poucas sema- nas, por exemplo, dor do pós-operatório ou dor musculoesquelética aguda, tais como fraturas (US Food and Drug Administration, 2014). Dor crônica pode ser definida ou como uma dor persistindo por mais do que 1 mês além da resolução do trauma inicial, ou dor persistindo além de três meses. Freqüentemente não existe nenhuma causa clara de dor crônica, e freqüentemente uma multitude de outros problemas de saúde, tais como fadiga, depressão, insônia, alterações do humor e redução do movimento, acompanham a dor crônica.
[0009] Dor crônica pode ser subdividida nos seguintes grupos: dor neuropática, dor crônica musculoesquelética e dor crônica diversa. A dor neuropática geralmente acompanha lesão tecidual e é iniciada ou provocada por lesão do sistema nervoso (sistema nervoso periférico e/ou sistema nervoso central), tal como amputação, derrame, diabetes, ou esclerose múltipla. Dor crônica musculoesquelética pode ser um sintoma de doenças, tais como osteoartrite e dor crônica na região lombar e pode ocorrer depois de lesão do tecido muscular, bem como trauma para uma área, por exemplo, fraturas, entorses e deslocamen- to. Dor crônica diversa engloba todos os outros tipos de dor de longo termo e inclui condições de dor não neuropática, tais como dor do câncer e fibromialgia bem como cefaléias e tendinite.
[00010] Dor crônica é uma condição altamente heterogênea, que permanece entre as mais problemáticas e difíceis de manejo entre as indicações clínicas (McCarberg et al., 2008; Woolf, 2010; Finnerup et al., 2015). Apesar de anos de pesquisa e desenvolvimento de fárma- cos, tem havido pouco progresso na identificação de tratamentos que possam combinar os opioides por eficácia sem efeitos colaterais signi- ficativos e risco de dependência. Canais iônicos controlados por volta- gem têm sido importantes alvos para o manejo de indicações de dores específicas, em particular estados de dor neuropática. Além disso, mu- tações genéticas em canais iônicos específicos têm sido ligadas a al- guns distúrbios de dor crônica (Bennett ei al., 2014). Exemplos de ca-
nais iônicos controlados por voltagem que estão sendo explorados como alvos farmacêuticos incluem: canais de sódio (em particular NaV1.7) - Sun et al, 2014; Dib-Hajj et al., 2013; canais de cálcio do ti- po-N - Zamponi et al., 2015; canais de potássio Kv7 - Devulder, 2010; Wickenden et al., 2009; e SLACK - Lu et al., 2015.
[00011] A hipótese subjacente a essas abordagens é que estados de dor crônica são associados com aumento da excitabilidade e/ou disparo aberrante de neurônios sensoriais periféricos, em particular neurônios envolvidos na transmissão de estímulos sensoriais doloro- sos, tais como as fibras C dos gânglios da raiz dorsal e circuitos espe- cíficos dentro da medula espihnal (Baranauskas etal., 1998; Cervero, 2009; Woolf et al., 201 1 ; Baron et al., 2013). Modelos animais de dor crônia neuropática e inflamatória proporcionam o principal suporte pa- ra esta hipótese, embora ainda esteja faltando a demonstração de causalidade (Cervero, 2009).
[00012] Fármacos visando a hiperexcitabilidade, tais como bloque- adores de canais de sódio (por exemplo, CNV1014802, lamotrigina, carbamazepina, e anestésicos locais), moduladores positivos para Kv7 (por exemplo, flupertina e retigabina), e moduladores de canais de cál- cio do tipo N (por exemplo, gabapentina, a qual interage com a subu- nidade a2d do canal de cálcio do tipo N, e ziconitida, derivada de uma toxina do caracol do cone) mostram eficácia em modelos de dor infla- matória e/ou neuropática. No entanto, entre estes fármacos, existe evidência mista para eficácia clínica, por exemplo, equilibrando a efi- cácia e uma aumentada carga de efeitos colaterais sobre o sistema nervoso central. É provável que a disparidade entre a eficácia em mo- delos animais e a eficácia em seres humanos seja devida a uma série de fatores, mas, em particular, é provável que a concentração de fár- macos obtenível em seres humanos (devido a baixa tolerabilidade) e a heterogeneidade das condições de dor humana sejam as principais culpadas. Para indicações de dor, também existe a necessidade de identificar alvos através dos quais pode ser obtido alívio da dor com reduzida tolerância ou taquifilaxia e reduzida responsabilidade de abu- so e/ou risco de dependência.
[00013] Portanto, o aprimoramento do manejo farmacológico de dor enfoca os mecanismos que podem entregar boa eficácia com uma re- duzida carga de efeitos colaterais, reduzida tolerância ou taquifilaxia, e reduzida responsabilidade de abuso e/ou risco de dependência.
[00014] Recentemente, os canais Kv3.4 se tornaram um alvo de interesse para o tratamento de dor crônica. Os canais Kv3.4 são ex- pressos sobre neurônios dos gânglios da raiz dorsal (Ritter et al., 2012; Chien et al., 2007), onde são predominantemente expressos so- bre fibras C sensorias (Chien et al., 2007). Os canais Kv3 também são expressos por subconjuntos específicos de neurônios na medula espi- nhal. Especificamente, as subunidades Kv3.1b (Deuchars et al., 2001 ; Brooke et al., 2002), Kv3.3 (Brooke et al., 2006), e Kv3.4 (Brooke et al., 2004) foram identificadas na medula espinhal de roedores, embora nem sempre em associação com circuitos envolvidos com processa- mento sensorial. É provável que os canais Kv3 modem as proprieda- des de disparo dos neurônios da medula espinhal, incluindo motoneu- rônios.
[00015] Além disso, estudos recentes mostraram que os canais Kv3.4 expressos em nociceptores DRG têm um importante impacto sobre transmissão sináptica glutamatérgica (Muqeem et al., 2018). Dados de modelos animais sugerem uma regulação negativa da ex- pressão superficial de canais Kv3.4 em neurônios DRG depois de le- são da medula espinhal associada com hipersensibilidade a estímulos dolorosos (Ritter et al., 2015; Zemel et al., 2017; Zemel et al., 2018). De modo similar, foi observado que existe uma regulação negativa da expressão de Kv3.4 em DRGs de roedores depois de ligação da me-
dula espinhal (Chien et al., 2007). Este estudo posterior também mos- trou que a administração intratecal a ratos de um oligonucleotídeo an- tisense para suprimir a expressão de Kv3.4 levou a hipersensibilidade a estímulos mecânicos. Foi demonstrado que a inativação de canais Kv3.4 pode ser influenciada por fosforilação dependente de proteína quinase C dos canais, e que este mecanismo fisiológico pode possibili- tar que os neurônios DRG alterem suas características de disparo em resposta a estímulos dolorosos (Ritter et al., 2012). Estes estudos su- gerem uma relação causal entre a emergência de alodinia mecânica e reduzida expressão ou função de canais Kv3.4. Não foi conduzida ne- nhuma avaliação da expressão de Kv3.1, Kv3.2, ou Kv3.3 em neurô- nios SC ou DRG em qualquer um destes estudos, e a expressão des- tes dois subtipos não foi explicitamente demonstrada sobre neurônios DRG (embora, conforme mencionado acima, sejam abundantes dentro de regiões específicas da medula espinhal). Os estudos in vivo repor- tados acima proporcionam um fundamento lógico para modulação de Kv3.4 como uma nova abordagem para o tratamento de certos esta- dos de dor neuropática.
[00016] A Demência com Corpos de Lewy (DLB) e a Doença de Parkinson (PD) são transtornos neurodegenerativos graves que são associados com o acúmulo da proteína, alfa-sinucleína em corpos de Lewy, o que leva à perda de conectividade e morte de celular neuro- nal. Os sintomas da Demência com Corpos de Lewy incluem déficits cognitivos progressivos, em particular dificuldades com planejamento e atenção. Também são comuns as alucinações visuais, ocorrendo em aproximadamente 60% dos pacientes. A Doença de Parkinson está associada inicialmente com déficits motores, essencialmente devido à perda de neurônios de dopamina. Apesar de não haver atualmente estudos ligando diretamente canais Kv3 a Demência com Corpos de Lewy ou Doença de Parkinson, a localização e a função dos canais
Kv3, em particular Kv3.1, nos circuitos dos gânglios corticais e basais sugere que os moduladores destes canais podem melhorar os sinto- mas de Demência com Corpos de Lewy ou Doença de Parkinson, quer isolados, ou em combinação com os tratamentos correntes, tais como inibidores da acetilcolinesterase para Demência com Corpos de Lewy ou L-DOPA para Doença de Parkinson.
[00017] Os pedidos de patente Nos.: WO2011/069951, WO2012/076877, WO2012/168710, WO2013/175215, WO2013/083994, WO2013/182850, WO2017/103604, WO2018/020263 e WO2018/109484 divulgam compostos os quais são moduladores de Kv3.1 e Kv3.2. Além disso, a utilidade de semelhantes compostos é demonstrada em modelos animais de convulsão, hipera- tividade, distúrbios do sono, psicose, distúrbios auditivos e transtornos bipolares.
[00018] O pedido de patente internacional No. WO 2013/182851 divulga a modulação de canais Kv3.3 por determinados compostos.
[00019] O pedido de patente internacional No. WO 2013/175211 divulga que a modulação de canais Kv3.1 , Kv3.2 e/ou Kv3.3 foi consi- derada benéfica para a prevenção ou limitação do estabelecimento de uma perda de audição permanente resultante de exposição a barulho agudo. Os benefícios de semelhante prevenção podem ser observa- dos, mesmo depois da administração do modulador de Kv3.1, Kv3.2 e/ou Kv3.3 ter cessado.
[00020] O pedido de patente internacional No. WO 2017/098254 divulga que a modulação de canais Kv3.1 , Kv3.2 e/ou Kv3.3 foi consi- derada benéfica na profilaxia ou no tratamento da dor, em particular dor neuropática ou inflamatória.
[00021] Continua a existir a necessidade de identificação de modu- ladores alternativos de Kv3.1, Kv3.2 e/ou Kv3.3, em particular modula- dores de Kv3.1 e/ou Kv3.2. Os moduladores referidos podem demons-
trar alta potência in vivo, seletividade de canais, um aumento do perfil de segurança, ou desejáveis parâmetros farmacocinéticos, por exem- plo, alta disponibilidade cerebral, que reduz a dose requerida para efei- to terapêutico in vivo. Moduladores alternativos podem proporcionar um benefício pelo fato de terem metabólitos distintos de moduladores conhecidos. Podem ser desejáveis compostos os quais têm proprieda- des moduladoras de Kv3.1, Kv3.2 e/ou Kv3.3 balanceadas, por exem- plo, compostos com propriedades moduladoras de Kv3.1 e Kv3.2 em uma mesma extensão, ou em uma extensão similar. Para determina- das indicações terapêuticas, também existe a necessidade de identifi- car compostos com um efeito modulador diferente sobre canais Kv3.1, Kv3.2 e/ou Kv3.3, por exemplo, compostos que alteram a cinética de controle de canais ou inativação de canais, e os quais podem se com- portar in vivo como moduladores negativos dos canais. Sumário da invenção
[00022] A presente invenção proporciona um composto de fórmula (I): em que: R1 é H ou metila; R2 e R3 são ambos metila, ou R2 e R3, junto com o átomo de carbono ao qual são anexados, são um anel espirociclopropila; R4 é metila ou etila; R5 é H ou metila; ou R4 e R5, junto com o átomo de carbono ao qual são anexados, for- mam um C3-C4 espiro carbociclila.
[00023] Um composto de fórmula (I) pode ser proporcionado sob a forma de um sal e/ou solvato do mesmo. Convenientemente, o com- posto de fórmula (I) pode ser proporcionado sob a forma de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou derivado do mesmo. Em uma modalidade da invenção um composto de fórmula (I) é proporcionado sob a forma de sal farmaceuticamente aceitável.
[00024] Os compostos de fórmula (I) podem ser usados como me- dicamentos, em particular para uso na profilaxia ou no tratamento de distúrbios auditivos, incluindo perda de audição e zumbido, bem como esquizofrenia, distúrbios de abuso de substância, dor ou síndrome do X frágil.
[00025] Além disso, é proporcionado um método para a profilaxia ou para o tratamento de distúrbios auditivos, incluindo perda de audi- ção e zumbido, bem como distúrbios auditivos, incluindo perda de au- dição e zumbido, bem como esquizofrenia, distúrbios de abuso de substância, dor ou síndrome do X frágil.
[00026] Os compostos de fórmula (I) podem ser usados na manufa- tura de um medicamento para a profilaxia ou para o tratamento de dis- túrbios auditivos, incluindo perda de audição e zumbido, bem como esquizofrenia, distúrbios de abuso de substância, dor ou síndrome do X frágil.
[00027] Também são proporcionadas composições farmacêuticas contendo um composto de fórmula (I) e um veículo ou excipiente far- maceuticamente aceitável.
[00028] Também são proporcionados processos para a preparação de compostos de fórmula (I) e novos intermediários de uso na prepa- ração de compostos de fórmula (I).
[00029] Adicionalmente são proporcionados derivados de profárma- cos dos compostos de fórmula (I). Descrição detalhada da invenção
[00030] A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I):
em que: R1 é H ou metila; R2 e R3 são ambos metila, ou R2 e R3, junto com o átomo de carbono ao qual são anexados, são um anel espirociclopropila; R4 é metila ou etila; R5 é H ou metila; ou R4 e R5, junto com o átomo de carbono ao qual são anexados, for- mam um C3-C4 espiro carbociclila; ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável e/ou derivado do mesmo.
[00031] As modalidades estipuladas abaixo referentes à estereo- química relativa e à natureza de grupos, incluindo R1, R2, R3, R4, Rs, são previstas como sendo totalmente combináveis uma com a outra, de maneira independente, , onde apropriado às circunstâncias (isto é, onde quimicamente razoável) para formar modalidades adicionais da invenção. As modalidades referidas se aplicam igualmente a interme- diários os quais podem ser de uso na síntese de um composto de fór- mula (I), por exemplo, compostos de fórmulas (II), (IV), (VI), (VII) e (XVI).
[00032] Compostos de fórmula (I) podem ser opcionalmente pro- porcionados sob a forma de um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade da invenção um composto de fórmula (I) é proporcionado sob a forma de sal farmaceuticamente aceitável. Em uma segunda modalidade da invenção um composto de fórmula (I) é proporcionado sob a forma de um solvato farmaceuticamente aceitá-
vel. Em uma terceira modalidade da invenção um composto de fórmula (I) não está sob a forma de um sal ou solvato.
[00033] Em uma modalidade, R1 é H. Em uma segunda modalidade R1 é metila.
[00034] Em uma modalidade, R2 é metila e R3 é metila. Em outra modalidade, R2 e R3 são um espiro ciclopropila de tal modo a que seja formada a seguinte porção:
[00035] Em uma modalidade, R4 é metila. Em uma segunda moda- lidade, R4 é etila.
[00036] Em uma modalidade, R5 é hidrogênio. Em uma segunda modalidade, R5 é metila.
[00037] Em uma modalidade R4 e R5 são os mesmos (isto é, meti- la).
[00038] Em modalidades em que R4 e R5 são diferentes, podem ter o seguinte arranjo estereoquímico:
[00039] Nesta modalidade, por exemplo, R4 é metila e R5 é H, R4 é etila e R5 é H ou R4 é etila e R5 é metila.
[00040] Em modalidades em que R4 e R5 são diferentes, podem ter alternativamente o seguinte arranjo estereoquímico:
[00041] Nesta modalidade, por exemplo, R4 é metila e R5 é H, R4 é etila e R5 é H ou R4 é etila e R5 é metila.
[00042] Em uma modalidade R4 e R5, junto com o átomo de carbo- no ao qual são anexados, formam um espirociclopropila.
[00043] Em outra modalidade R4 e R5, junto com o átomo de carbo- no ao qual são anexados, formam um espirociclobutila.
[00044] Em uma modalidade, o composto de fórmula I é seleciona- do entre o grupo que consiste em: 5,5-dimetil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona; 3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5,5-dimetil- imidazolidina-2,4- diona; (5R)-5-etil-5-metil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4- iloxipirazin-2-il)imidazolidina-2,4-diona; 5,5-dimetil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-iloxipirazin- 2-il)imidazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-5-metil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'- ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona; (5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5-etil-5-metil- imidazolidina-2,4-diona; 5,5-dimetil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4- diona; (5R)-5-etil-5-metil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-iloxipirazin- 2-il)imidazolidina-2,4-diona; (5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5-etil- imidazolidina-2,4- diona;
(5R)-5-etil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4- diona; 7-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]-5,7- diazaespiro[3.4]octano-6,8-diona; ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou derivado do mesmo.
[00045] Em uma modalidade, o composto de fórmula I é: 6-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]-4,6- diazaespiro[2.4]heptano-5,7-diona; ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou derivado do mesmo.
[00046] Em uma modalidade, o composto de fórmula I é: (5S)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1 '-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona; ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e/ou derivado do mesmo.
[00047] Quando o composto contém um grupo C1-3 alquila, quer iso- lado ou formando parte de um grupo maior, o grupo alquila pode ser de cadeia reta, ramificada ou cíclico. Exemplos de C1-3 alquila são me- tila, etila, n-propila, isopropila e ciclopropila. Referência a “propila” in- clui n-propila, isopropila e ciclopropila.
[00048] O termo ‘halo’ ou ‘halogênio’ conforme usado aqui, neste pedido de patente, refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou io- do. Exemplos particulares de halo são flúor, cloro e bromo, tal como cloro ou bromo.
[00049] O termo ‘C3-4 espiro carbociclila’ conforme usado aqui, nes- te pedido de patente, significa um sistema de anel cíclico contendo 3 ou 4 átomos de carbono, ou seja, um grupo ciclopropila ou ciclobutila, em que o sistema de anel cíclico é anexado a um carbono secundário através de um espirocentro, de tal modo que o carbono secundário é um dos 3 a 4 átomos de carbono no anel cíclico como se segue: C3 espiro cabociclil C4 espiro cabociclil
[00050] Será reconhecido que para uso em medicina os sais dos compostos de fórmula I devem ser farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes para os ver- sados na arte. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os descritos por Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, pp 1-19. Os sais farmaceuticamente aceitáveis referidos incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorí- drico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido sucíinico, maléico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzóico, p-toluenossulfônico, metanossulfônico ou naftalenossulfôni- co. Sais não farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados, por exemplo, no isolamento de compostos de fórmula I e são incluídos dentro do âmbito desta invenção.
[00051] Alguns dos compostos de fórmula I podem formar sais de adição de ácido com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção inclui dentro de seu âmbito todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis.
[00052] Os compostos de fórmula I podem ser preparados em for- ma cristalina ou não cristalina e, caso cristalina, opcionalmente podem ser solvatados, por exemplo, como o hidrato. Esta invenção inclui den- tro de seu âmbito solvatos estequiométricos (por exemplo, hidratos) bem como compostos contendo quantidades variáveis de solvente (por exemplo, água).
[00053] Deve ser entendido que a invenção inclui derivados farma-
ceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I e que estes são incluídos dentro do âmbito da invenção.
[00054] Conforme usado aqui, neste pedido de patente, "derivado farmaceuticamente aceitável" inclui qualquer éster farmaceuticamente aceitável ou sal de semelhante éster de um composto de fórmula I o qual, depois de administração ao receptor tem a capacidade de pro- porcionar (diretamente ou indiretamente) um composto de fórmula I ou um metabólito ativo ou resíduo do mesmo.
[00055] Uma profármaco farmaceuticamente aceitável pode ser formada por funcionalização do nitrogênio secundário da hidantoína, por exemplo, com um grupo “L” conforme ilustrado abaixo (em que R4 e R5 são conforme descrido acima):
[00056] Em uma modalidade da invenção, um composto de fórmula I é funcionalizado por meio do nitrogênio secundário da hidantoína com um grupo L, em que L é selecionado entre: a) –PO(OH)O- M+, em que M+ é um contra-íon monovalente farma- ceuticamente aceitável, b) –PO(O-)2 2M+, c) –PO(O-)2 D2+, em que D2+ é um contra-íon divalente farmaceutica- mente aceitável, d) –CH(RX)–PO(OH)O- M+, em que RX é hidrogênio ou C1-3 alquila, e) –CH(RX)–PO(O-)2 2M+, f) –CH(RX)–PO(O-)2 D2+, g) –SO3- M+, h) –CH(RX)–SO3- M+, e i) –CO–CH2CH2–CO2 M+.
[00057] Deve ser entendido que a presente invenção engloba todos os isômeros de fórmula (I) e seus derivados farmaceuticamente acei- táveis, incluindo todas as formas geométricas, tautoméricas e óticas, e misturas das mesmas (por exemplo, misturas racêmicas). Onde cen- tros quirais adicionais estão presentes em compostos de fórmula (I), a presente invenção inclui dentro de seu âmbito todos os diastereoisô- meros possíveis, incluindo misturas dos mesmos. As diferentes formas isoméricas podem ser separadas ou resolvidas umas das outras por meio de métodos convencionais, ou qualquer isômero dado pode ser obtido por meio de métodos sintéticos convencionais ou por síntese estereoespecíficas ou assimétricas.
[00058] A presenta divulgação inclui todas as formas isotópicas dos compostos da invenção proporcionados aqui, neste pedido de patente, quer em uma forma (i) em que todos os átomos de um determinado número atômico têm um número de massa (ou mistura de números de massa) a qual predomina na natureza (referida aqui, neste pedido de patente, como a “forma isotópica natural”) ou (ii) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas um número de massa diferente do número de massa de átomos o qual predomina na natureza (referido aqui, neste pedido de patente, como uma “forma isotópica variante não natural”). É entendido que um átomo pode existir naturalmente como uma mistura de números de massa. O termo “forma isotópica variante não natural” também inclui modalidades nas quais a proporção de um átomo de determinado nú- mero atômico tendo um número de massa encontrado menos comu- mente na natureza (referido aqui, neste pedido de patente, como um “isótopo incomum”) foi aumentada em relação à proporção que está ocorrendo naturalmente, por exemplo, até o nível de >20%, >50%, >75%, >90%, >95% ou > 99% por número dos átomos daquele núme- ro atômico (a última modalidade referida como uma " forma variante isotopicamente enriquecida"). O termo “forma isotópica variante não natural” também inclui modalidades nas quais a proporção de um isó- topo incomum foi reduzida em relação ao que está ocorrendo natural- mente. Formas isotópicas podem incluir formas radioativas (isto é, in- corporam radioisótopos) e formas não radioativas. Formas radioativas tipicamente vão ser formas variantes enriquecidas isotopicamente.
[00059] Uma forma isotópica variante não natural de um composto, portanto, pode conter um ou mais isótopos artificiais ou incomuns, tais como deutério (2H ou D), carbono-11 (11C), carbono-13 (13C), carbono- 14 (14C), nitrogênio-13 (13N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-15 (15O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), fósforo-32 ( 2P), enxofre-35 (35S), cloro-36 (36CI), cloro-37 (37CI), flúor-18 (18F) iodo-123 (123l), iodo-125 (125l) em um ou mais átomos ou pode conter uma proporção aumenta- da dos isótopos referidos em comparação com a proporção que pre- domina na natureza em um ou mais átomos.
[00060] Formas isotópicas variantes não naturais compreendendo radioisótopos podem ser usadas, por exemplo, para estudos de distri- buição tecidual de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos trí- tio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este fim em vista de sua facilidade de incorporação e prontos meios de detecção. Formas isotópicas variantes não naturais as quais incorpo- ram deutério, isto é, 2H ou D podem proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exem- plo, aumento da meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzida, e portanto, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Além disso, podem ser preparadas formas isotópicas variantes não naturais, as quais incorporam isótopos emissores de pósitrons, tais como 11 C, 18F, 15O e 13N, e seriam úteis em estudos de Topografia de Emis- são de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação de receptores de substratos.
[00061] Em uma modalidade, os compostos da invenção são pro- porcionados em uma forma isotópica natural.
[00062] Em uma modalidade, os compostos da invenção são pro- porcionados em uma forma isotópica variante não natural. Em uma modalidade específica, a forma isotópica variante não natural está em uma forma na qual deutério (isto é, 2H ou D) é incorporado onde hidro- gênio é especificado na estrutura química em um ou mais átomos de um composto da invenção. Em uma modalidade, os átomos dos com- postos da invenção estão em uma forma isotópica, a qual não é radio- ativa. Em uma modalidade, um ou mais átomos dos compostos da in- venção estão em uma forma isotópica, a qual é radioativa. Convenien- temente isótopos radioativos são isótopos estáveis. Convenientemen- te, a forma isotópica variante não natural é uma forma farmaceutica- mente aceitável.
[00063] Em uma modalidade, é proporcionado um composto da in- venção por meio do qual um único átomo do composto existe em uma forma isotópica variante não natural. Em outra modalidade, é proporci- onado um composto da invenção por meio do qual dois ou mais áto- mos existem em uma forma isotópica variante não natural.
[00064] Formas isotópicas variantes não naturais geralmente po- dem ser preparadas por técnicas convencionais de conhecimento ge- ral dos versados na arte ou por processos descritos aqui, neste pedido de patente, por exemplo, processos análogos aos descritos nos Exemplos anexados para preparação de formas isotópicas naturais. Portanto, formas variantes isotópicas não naturais podem ser prepara- das usando reagentes variantes isotopicamente apropriados (ou mar- cadas) ao invés dos reagentes normais usados nos Exemplos. Como os compostos de fórmula (I) são destinados para uso em composições farmacêuticas, será prontamente entendido que são, cada um, de mo- do preferencial proporcionados em forma substancialmente pura, por exemplo, no mínimo 60% pura, mais convenientemente no mínimo 75% pura e de modo preferencial no mínimo 85% pura, especialmente no mínimo 98% pura (% são em uma base em peso por peso). Prepa- rações impuras dos compostos podem ser usadas para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuticas.
[00065] Como os compostos de fórmula (I) são destinados para uso em composições farmacêuticas, será prontamente entendido que são, cada um, de modo preferencial proporcionados em forma substancial- mente pura, por exemplo, no mínimo 60% pura, mais convenientemen- te no mínimo 75% pura e de modo preferencial no mínimo 85% pura, especialmente no mínimo 98% pura (% são em uma base em peso por peso). Preparações impuras dos compostos podem ser usadas para preparar as formas mais puras usadas nas composições farmacêuti- cas.
[00066] Em geral, os compostos de fórmula (I) podem ser produzi- dos de acordo com as técnicas de síntese orgânica de conhecimento geral dos versados nesta área, bem como pelos métodos típicos esti- pulados abaixo, os nos Exemplos e modificações dos mesmos.
[00067] Os pedidos de patente Nos.: WO2011/069951, WO2012/076877, WO2012/168710, WO2013/175215, WO2013/083994, WO2013/182850, WO2017/103604, WO2018/020263 e WO2018/109484 proporcionam métodos para a síntese de intermediários, os quais podem ser de uso na produção dos compostos da presente invenção. Esquemas Gerais de Síntese
[00068] Os esquemas que se seguem detalham vias sintéticas para os compostos da invenção e intermediários na síntese dos referidos compostos. Nos esquemas que se seguem, grupos reativos podem ser protegidos com grupos de proteção e desprotegidos de acordo com técnicas estabelecidas de conhecimento geral de um versado na téc-
nica.
[00069] Compostos de fórmula (I), e sais e solvatos dos mesmos, podem ser preparados pelos métodos gerais delineados nas partes que se seguem. Na descrição que se segue, os grupos Ri, R2, R3, R4 e R5 têm os significados conforme previamente definido para com- postos de fórmula (I) a menos que declarado de outro modo. Esquema 1a etapa (I) etapa (i): Compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reações de acoplamento cruzado catalisado por metal. Nesta reação um deri- vado de halo-pirazina de fórmula (II) em que tipicamente X=Br e uma hidantoína de fórmula (III) são reagidos na presença de um catalisador de metal, tal como óxido de cobre(l) em um solvente adequado, por exemplo, em N,N-dimetilacetamida, com aquecimento convencional ou aquecimento em microondas. Esquema 1 b etapa (I)
[00070] Compostos de fórmula (I), em que R4 e R5 não são H, po- dem ser preparados por substituição aromática nucleofílica. Nesta rea- ção um derivado de halo-pirazina de fórmula (IV) em que tipicamente
Y=CI e um fenol de fórmula (V) são reagidos na presença de uma ba- se adequada, tal como carbonato de potássio em um solvente ade- quado, por exemplo, em N,N-dimetilformamida ou em acetonitrilo, com aquecimento convencional ou aquecimento em microondas.
Esquema 1c etapa (II) etapa (I)
etapa (ii): Compostos de fórmula (I) podem ser preparados por cicliza- ção de compostos de fórmula (VI) em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano com um agente de carbonilação, por exemplo, trifosgênio de modo preferencial pré-diluído no mesmo solvente e adi- cionado em um segundo momento a 0°C em presença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina.
Alternativamente, compostos de fórmula (I) podem ser preparados por ciclização de compostos de fór- mula (VI) usando um agente de carbonilação, tal como carbonildiimi- dazol em um solvente adequado, tal como acetato de etila em presen- ça de uma base, tal como trietilamina ou DIPEA. etapa (i): Compostos de fórmula (VI) podem ser preparados por des- proteção de compostos de fórmula (VII) em que PG é um grupo de proteção, convenientemente o grupo de proteção é BOC, BOC pode ser removido em condições acidíferas, por exemplo, TFA em um sol- vente adequado, por exemplo, diclorometano em aproximadamente 0°C até a temperatura ambiente.
Esquema 1d etapa (I) etapa (II)
etapa (ii): Compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reação de uréias de fórmula (XVII) e uma base adequada, tal como metóxido de sódio em um solvente adequado, tal como metanol em uma tempe- ratura variando a partir de 0°C até a temperatura ambiente. etapa (i): Uréias de fórmula (XVII) podem ser preparadas por reação de anilinas de fórmula (XVI) e amino ésteres (tais como o sal de clori- dreto) de fórmula (IX) em um solvente adequado, por exemplo, diclo- rometano ou acetato de etila com um agente de carbonilação, por exemplo, trifosgênio de modo preferencial pré-diluído no mesmo sol- vente em presença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina ou di-isopropiletilamina em uma temperatura variando a partir de 0°C até a temperatura ambiente.
Esquema 2a etapa (I) etapa (II)
etapa (ii): Compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por rea- ção de uréias de fórmula (VIII) e uma base adequada, tal como metó- xido de sódio em um solvente adequado, tal como metanol em uma temperatura variando a partir de 0°C até a temperatura ambiente. etapa (i): Uréias de fórmula (VIII) podem ser preparadas por reação de derivado de halo-pirazina disponível comercialmente de fórmula (X),
em que tipicamente Y=CI, e amino ésteres (tais como o sal de clori- dreto) de fórmula (IX) em um solvente adequado, por exemplo, diclo- rometano ou acetato de etila com um agente de carbonilação, por exemplo, trifosgênio de modo preferencial pré-diluído no mesmo sol- vente em presença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina ou di-isopropiletilamina em uma temperatura variando a partir de 0°C até a temperatura ambiente.
Esquema 2b etapa (I) etapa (II)
etapa (ii): Compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por cicli- zação de compostos de fórmula (XI) em um solvente adequado, por exemplo, diclorometano com um agente de carbonilação, por exemplo, trifosgênio de modo preferencial pré-diluído no mesmo solvente e adi- cionado em um segundo momento a 0°C em presença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina. etapa (i): Compostos de fórmula (XI) podem ser preparados a partir de anilinas de fórmula (X), em que tipicamente Y=CI, e aminoácidos (co- mo base livre ou sal de cloridreto) de fórmula (XII) por acoplamento amídico na presença de um agente de acoplamento, por exemplo, T3P em um solvente adequado, tal como acetato de etila, acetonitrilo ou uma mistura dos mesmos.
Esquema 3 etapa (I) etapa (II) etapa (ii): Compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por rea- ções de acoplamento cruzado catalisado por metal. Nesta reação um derivado de halo-pirazina de fórmula (II) em que tipicamente X=Br e uma amida de fórmula (XIII) são reagidos na presença de um catalisa- dor de metal, tal como Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0), um li- gante adequado, tal como diciclo-hexil-[2-(2,4,6-tri- isopropilfenil)fenil]fosfano (XPhos) e uma base adequada, tal como carbonato de césio em um solvente adequado, por exemplo, em 1,4- dioxana, com aquecimento convencional ou aquecimento em microon- das.
[00071] Alternativamente, nesta reação um derivado de halo- pirazina de fórmula (II) em que tipicamente X=Br e uma amida de fór- mula (XIII) são reagidos na presença de um catalisador de metal, tal como iodeto de cobre(l), um ligante adequado, tal como N,N'- dimetiletano-1,2-diamina e uma base adequada, tal como carbonato dipotássico em um solvente adequado, por exemplo, em 1-butanol, com aquecimento convencional ou aquecimento em microondas. Uma alternativa adicional para a preparação de compostos de fórmula (IV) é reagir um derivado de halo-pirazina de fórmula (II) em que tipicamente X=Br e uma amida de fórmula (XIII) na presença de um catalisador de metal, tal como acetato de paládio (II), um ligante adequado, tal como Xantphos e uma base adequada, tal como carbonato de césio em um solvente adequado, por exemplo, em 1,4-dioxana, com aquecimento convencional ou aquecimento em microondas. etapa (i): Compostos de fórmula (XIII) podem ser preparados a partir de aminoácidos N-protegidos (por exemplo, BOC) de fórmula (XIV) e uma amina, tal como hexametildisilazano por acoplamento amídico na presença de uma base, por exemplo, DIPEA e de um agente de aco- plamento, por exemplo, HATU ou TBTU em um solvente, tal como N,N-dimetilformamida.
Esquema 4 etapa (I)
etapa (i): Compostos de fórmula (II) em que tipicamente X=Br podem ser preparados por substituição aromática nucleofílica.
Nesta reação um derivado de halo-pirazina de fórmula (XV) em que tipicamente X=Z=Br e um fenol de fórmula (V) são reagidos na presença de uma base, tal como carbonato de potássio em um solvente adequado, por exemplo, em N,N-dimetilformamida, com aquecimento convencional ou aquecimento por microondas.
Esquema 5 etapa (I)
etapa (i): Anilinas de fórmula (XVI) podem ser preparadas por reações de acoplamento cruzado catalisado por metal.
Nesta reação um deri- vado de halo-pirazina de fórmula (XVIII) em que tipicamente Z=Br e um fenol de fórmula (V) são reagidos na presença de um catalisador de metal, tal como iodeto de cobre(l), um ligante adequado, como áci- do picolínico, em um solvente adequado, por exemplo, em N,N- dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida, com aquecimento conven- cional ou aquecimento por microondas, opcionalmente pode ser usada uma base adequada, tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio. Esquema 6 etapa (I) etapa (II) etapa (III) etapa (VII) etapa (VI) etapa (V)
[00072] No Esquema 6 mostrado acima, PG1 e PG2 representam grupos de proteção adequados. PG1 nas etapas (i) a (iii) pode ser dife- rente de PG1 nas Etapas (iv) a (vii). Grupos de proteção adequados incluem benzila, tetra-hidropiranila ou metiloximetila. Convenientemen- te PG2 é o mesmo que PG1, por exemplo, ambos são benzila. Descrição do esquema em que PG1 e PG2 são ambos benzila. etapa (vii): Fenóis de fórmula (V) podem ser preparados a partir dos compostos benzilados de fórmula (XIX), por desproteção, tal como usando um catalisador de metal, tal como paládio sobre carbono e uma fonte de hidrogênio, tal como atmosfera de hidrogênio ou formato de amônio em um solvente adequado, tal como etanol ou metanol em uma temperatura variando a partir de temperatura ambiente até o re- fluxo.
etapa (vi): Compostos benzilados de fórmula (XIX) podem ser prepa- rados a partir de dióis de fórmula (XX) usando uma base, tal como terc-butóxido de potássio e um solvente adequado, tal como dimetila carbonato em uma temperatura variando a partir de temperatura ambi- ente até o refluxo. etapa (v): Dióis de fórmula (XX) podem ser preparados a partir de lac- tonas de fórmula (XXI) usando um agente redutor, tal como hidreto de alumínio e lítio em um solvente adequado, tal como THF em uma tem- peratura variando a partir de 0°C até a temperatura ambiente. etapa (iv): Lactonas de fórmula (XXI) podem ser preparadas a partir de fenóis de fórmula (XXII) usando um agente de benzilação, tal como brometo de benzila em presença de uma base, tal como carbonato de potássio em um solvente adequado, tal como acetonitrilo ou THF ou uma mistura dos mesmos em uma temperatura variando a partir de temperatura ambiente até o refluxo. etapa (iii): Fenóis de fórmula (XXII) podem ser preparados a partir de ésteres di-benzilados de fórmula (XXIII) em que Rx é um grupo alquí- lico adequado, tal como metila ou etila, usando um catalisador de me- tal, tal como paládio sobre carbono e uma fonte de hidrogênio, tal co- mo atmosfera de hidrogênio ou formato de amônio em um solvente adequado, tal como etanol ou metanol em uma temperatura variando a partir de temperatura ambiente até o refluxo. etapa (ii): Ésteres di-benzilados de fórmula (XXIII) em que Rx é um grupo alquílico adequado, tal como metila ou etila podem ser prepara- dos a partir de derivados bromo di-benzilados de fórmula (XXIV) usan- do derivados organozinco pré-formados de fórmula (XXVI) em que Rx é um grupo alquílico adequado, tal como metila ou etila em presença de um complexo de catalisador de metal, tal como Bis(tri-terc- butilfosfina)paládio(0) em um solvente adequado, tal como THF ou DMF ou uma mistura dos mesmos em uma temperatura variando a partir de temperatura ambiente até o refluxo. etapa (i): Derivados bromo di-benzilados de fórmula (XXIV) podem ser preparados a partir de derivados disponíveis comercialmente de fór- mula (XXV) usando um agente de benzilação, tal como brometo de benzila em presença de uma base, tal como carbonato de potássio em um solvente adequado, tal como acetonitrilo ou THF ou acetona ou uma mistura dos mesmos em uma temperatura variando a partir de temperatura ambiente até o refluxo.
[00073] Quando PG1 e/ou PG2 são grupos de proteção, tais como tetra-hidropiranila ou metiloximetila, aplicam-se condições de prote- ção/desproteção usuais: • As condições de proteção de fenóis com tetra-hidropiranila incluem a reação de um fenol com di-hidro-2H-pirano em presença de um catali- sador, tal como C:Py •p-MePhSO3H em um solvente adequado, tal como diclorometano em uma temperatura variando a partir de 0°C até o refluxo. • As condições de clivagem para um grupo de proteção de tetra- hidropiranila a partir de fenóis incluem a reação de um fenol protegido com THP em presença de um ácido, tal como ácido sulfúrico ou p- MePhSO3H ou HCI em um solvente adequado, tal como metanol ou etanol em uma temperatura variando a partir de 0ºC até o refluxo. • As condições de proteção de fenóis com metiloximetila incluem a re- ação de um fenol com éter clorometila metílico em presença de uma base, tal como carbonato de potássio em um solvente adequado, tal como tetra-hidrofurano ou acetonitrilo em uma temperatura variando a partir de 0°C até o refluxo. • As condições de clivagem para um grupo de proteção de metiloxime- tila a partir de fenóis incluem a reação de um fenol protegido com MOM em presença de um ácido, tal como ácido sulfúrico ou p- MePhSO3H ou HCI em um solvente adequado, tal como metanol ou etanol em uma temperatura variando a partir de 0°C até o refluxo. Esquema 7 etapa (I) Etapa (i): Derivados de organozinco de fórmula (XXVI), em que Rx é um grupo alquílico adequado, tal como metila ou etila, podem ser pre- parados adicionando ésteres de bromo disponíveis comercialmente de fórmula (XXVII) a uma suspensão em refluxo de zinco (0) em presença de 1,2-dibromoetano e clorotrimetilsilano em um solvente adequado, tal como THF. Processos da invenção
[00074] De acordo com aspectos ainda da presente invenção, são proporcionados processos para a preparação de compostos de fórmu- la (I) e derivados dos mesmos, bem como processos para a prepara- ção de intermediários na síntese de compostos de fórmula (I).
[00075] Os processos da invenção são descritos acima e incluem qualquer etapa individual de um esquema de múltiplas etapas. Intermediários
[00076] A presente invenção também refere-se a novos intermediá- rios na síntese de compostos de fórmula (I). Os novos intermediários referidos incluem compostos de fórmulas (II), (IV), (VI), (VII), (VIII), (XI), (XVI) e (XVII). Além disso, são de interesse intermediários de fórmulas (XIX) a (XXIV). Sais, tais como sais farmaceuticamente acei- táveis, de semelhantes intermediários, também são proporcionados pela presente invenção.
[00077] Portanto, os intermediários da invenção incluem:
- compostos de fórmula (II):
em que R1, R2 e R3 são conforme definidos previamente, X é halo, tal como Br; - compostos de fórmula (IV):
em que R1 , R2 e R3 são conforme definidos previamente, Y é halo, tal como Cl; - compostos de fórmula (VI):
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos previamente; - compostos de fórmula (VII):
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são conforme definidos previamente, PG é um grupo de proteção adequado, tal como BOC; - compostos de fórmula (XVI): em que R1, R2 e R3 são conforme definidos previamente. Modulação de Kv3.1, Kv3.2 e/ou Kv3.3
[00078] Os compostos de fórmula (I) da presente invenção são mo- duladores de Kv3.1. Os compostos de fórmula (I) também podem ser moduladores de Kv3.2 e/ou Kv3.3. Os compostos da invenção podem ser testados no ensaio do Exemplo Biológico 1 para determinar suas propriedades moduladoras para canais Kv3.1 e/ou Kv3.2 e/ou Kv3.3.
[00079] Um ‘modulador’ conforme usado aqui, neste pedido de pa- tente, refere-se a um composto o qual tem capacidade de produzir no mínimo 10% de potenciação, e convenientemente no mínimo 20% de potenciação de correntes de células inteiras mediadas por canais Kv3.1 humanos e/ou Kv3.2 humanos e/ou Kv3.3 humanos expressos de maneira recombinante em células de mamífero.
[00080] O termo ‘Kv3.1, Kv3.2 e/ou Kv3.3’ deve ser tomado para indicar o mesmo que ‘Kv3.1 e/ou Kv3.2 e/ou Kv3.3’ e também podem ser referido como ‘Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3’.
[00081] Em uma modalidade o modulador tem capacidade de pro-
duzir no mínimo 10% de potenciação e convenientemente no mínimo 20% de potenciação de correntes de células inteiras mediadas por ca- nais Kv3.1 humanos expressos de maneira recombinante em células de mamífero. Convenientemente, a pEC50 do modulador está em um intervalo de 4 a 7 (tal como 5 a 6,5).
[00082] Em uma modalidade o modulador tem capacidade de pro- duzir no mínimo 10% de potenciação e convenientemente no mínimo 20% de potenciação de correntes de células inteiras mediadas por ca- nais Kv3.2 humanos expressos de maneira recombinante em células de mamífero. Convenientemente, a pEC50 do modulador está em um intervalo de 4 a 7 (tal como 5 a 6,5).
[00083] Em uma modalidade o modulador tem capacidade de pro- duzir no mínimo 10% de potenciação e convenientemente no mínimo 20% de potenciação de correntes de células inteiras mediadas por ca- nais Kv3.3 humanos expressos de maneira recombinante em células de mamífero. Convenientemente, a pEC50 do modulador está em um intervalo de 4 a 7 (tal como 5 a 6,5).
[00084] Em outra modalidade o modulador tem capacidade de pro- duzir no mínimo 10% de potenciação e convenientemente no mínimo 20% de potenciação de correntes de células inteiras mediadas por ca- nais Kv3.1 e Kv3.2 humanos expressos de maneira recombinante em células de mamífero.
[00085] Em outra modalidade o modulador tem capacidade de pro- duzir no mínimo 10% de potenciação e convenientemente no mínimo 20% de potenciação de correntes de células inteiras mediadas por ca- nais Kv3.1 e Kv3.3 humanos expressos de maneira recombinante em células de mamífero.
[00086] Em outra modalidade o modulador tem capacidade de pro- duzir no mínimo 10% de potenciação e convenientemente no mínimo 20% de potenciação de correntes de células inteiras mediadas por ca-
nais Kv3.2 e Kv3.3 humanos expressos de maneira recombinante em células de mamífero.
[00087] Em uma modalidade adicional o modulador tem capacidade de produzir no mínimo 10% de potenciação e convenientemente no mínimo 20% de potenciação de correntes de células inteiras mediadas por canais Kv3.1, Kv3.2 e Kv3.3 humanos expressos de maneira re- combinante em células de mamífero.
[00088] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de uma doença ou de um distúrbio on- de é requerido um modulador dos canais Kv3.1 ou Kv3.2 ou Kv3.1 e Kv3.2. Conforme usado aqui, neste pedido de patente, um modulador de Kv3.1 ou Kv3.2 ou Kv3.1 e Kv3.2 é um composto o qual altera as propriedades destes canais, quer positivamente ou negativamente. Em um aspecto particular da invenção, o composto de fórmula (I) é um modulador positivo. Os compostos da invenção podem ser testados no ensaio do Exemplo Biológico 1 para determinar suas propriedades moduladoras.
[00089] Em uma modalidade da invenção os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e/ou deri- vados dos mesmos são seletivos para modulação de canais Kv3.1 em relação à modulação de canais Kv3.2. Por seletivos, se indica que os compostos demonstram, por exemplo, no mínimo uma atividade de 2 vezes, 5 vezes ou 10 vezes para canais Kv3.1 do que para canais Kv3.2. A atividade de um composto é convenientemente quantificada por sua potência conforme indicado por um valor Ec50.
[00090] Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmu- la (I) ou seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos são seletivos para modulação de canais Kv3.2 em relação à modulação de canais Kv3.1. Mais uma vez, por seletivos,
se indica que os compostos demonstram, por exemplo, no mínimo uma atividade de 2 vezes, 5 vezes ou 10 vezes para canais Kv3.2 do que para canais Kv3.1.
[00091] Em uma modalidade particular da invenção os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos demonstram atividade comparável entre modulação de canais Kv3.1 e Kv3.2, por exemplo, a atividade para um canal é menos de 2 vezes a atividade para o outro canal, tal como menos de 1,5 vez ou menos de 1,2 vez.
[00092] Em alguns distúrbios, pode ser benéfico utilizar um modu- lador de Kv3.3 ou Kv3.1, ou Kv3.3 e Kv3.1 o qual demonstre um perfil de seletividade particular entre os dois canais. Por exemplo, um com- posto pode ser seletivo para modulação de canais Kv3.3 em relação à modulação de canais Kv3.1 demonstrando, por exemplo, no mínimo uma atividade de 2 vezes, 5 vezes ou 10 vezes para canais Kv3.3 do que para canais Kv3.1.
[00093] Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmu- la (I) ou seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos são seletivos para modulação de canais Kv3.1 em relação à modulação de canais Kv3.3. Mais uma vez, por seletivos, se indica que os compostos demonstram, por exemplo, no mínimo uma atividade de 2 vezes, 5 vezes ou 10 vezes para canais Kv3.1 do que para canais Kv3.3.
[00094] Em uma modalidade particular da invenção, um composto pode demonstrar atividade comparável entre entre modulação de ca- nais Kv3.3 e Kv3.1, por exemplo, a atividade para cada canal é menos de 2 vezes a atividade para o outro canal, tal como menos de 1,5 vez ou menos de 1,2 vez.
[00095] Em alguns distúrbios, pode ser benéfico utilizar um modu- lador de Kv3.3 ou Kv3.2, ou Kv3.3 e Kv3.2 o qual demonstre um perfil de seletividade particular entre os dois canais. Um composto pode ser seletivo para modulação de canais Kv3.3 canais em relação à modula- ção de canais Kv3.2 demonstrando, por exemplo, no mínimo uma ati- vidade de 2 vezes, 5 vezes ou 10 vezes para canais Kv3.3 do que pa- ra canais Kv3.2.
[00096] Em outra modalidade da invenção, os compostos de fórmu- la (I) ou seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos são seletivos para modulação de canais Kv3.2 em relação à modulação de canais Kv3.3. Mais uma vez, por seletivos, se indica que os compostos demonstram, por exemplo, no mínimo uma atividade de 2 vezes, 5 vezes ou 10 vezes para canais Kv3.2 do que para canais Kv3.3.
[00097] Em outra modalidade particular um composto pode de- monstrar atividade comparável entre modulação de canais Kv3.3 e Kv3.2, por exemplo, a atividade para cada canal é menos de 2 vezes a atividade para o outro canal, tal como menos de 1,5 vez ou menos de 1,2 vez.
[00098] Em ainda uma outra modalidade particular da invenção um composto pode demonstrar atividade comparável entre modulação de canais Kv3.3, Kv3.2 e Kv3.1, por exemplo, a atividade para cada canal é menos de 2 vezes a atividade para qualquer outro canal, tal como menos de 1,5 vez ou menos de 1,2 vez. A atividade de um composto é quantificada adequadamente por sua potência, conforme indicado por um valor EC50. Métodos terapêuticos
[00099] A invenção também proporciona um composto de fórmula (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo, para uso no tratamento ou na profilaxia de uma doença ou de um distúrbio onde é requerido um modulador de Kv3.1, Kv3.2 e/ou Kv3.3, por exemplo, as doenças e distúrbios menci-
onados abaixo aqui, neste pedido de patente.
[000100] A invenção proporciona um método de tratamento ou pre- venção de uma doença ou um distúrbio onde é requerido um modula- dor de Kv3.1, Kv3.2 e/ou Kv3.3, por exemplo, as doenças e os distúr- bios mencionados abaixo aqui, neste pedido de patente, o qual com- preende a administração, a um indivíduo que necessite do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo.
[000101] A invenção também proporciona o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal) e/ou derivado, na fabricação de um medi- camento para o tratamento ou para a profilaxia de uma doença ou de um distúrbio onde é requerido um modulador de Kv3.1 , Kv3.2 e/ou Kv3.3, por exemplo, as doenças e distúrbios mencionados abaixo aqui, neste pedido de patente.
[000102] Em uma modalidade é proporcionado um composto de fór- mula (I) ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mes- mo e/ou derivado do mesmo para uso como um medicamento.
[000103] O termo "tratamento" ou "tratar" conforme usado aqui, neste pedido de patente, inclui o controle, a mitigação, a redução ou a modu- lação do estado de doença ou de seus sintomas.
[000104] O termo "profilaxia" é usado aqui, neste pedido de patente, para indicar prevenção de sintomas de uma doença ou de um distúrbio em um indivíduo ou prevenção de recorrência de sintomas de uma do- ença ou de um distúrbio em um indivíduo afetado pela doença ou pelo distúrbio, e não é limitado à completa prevenção de um sofrimento.
[000105] Convenientemente o indivíduo é um ser humano.
[000106] Doenças ou distúrbios que podem ser mediados pela mo- dulação de canais Kv3.1 e/ou Kv3.2 podem ser selecionados entre a lista abaixo. Os números entre parênteses depois das doenças lista- das abaixo referem-se ao código de classificação no Manual Diagnós- tico e Estatístico de Transtornos Mentais, 4ª. Edição (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition), publicado pela As- sociação Americana de Psiquiatria (American Psychiatric Association) (DSM-IV) e/ou na Classificação Internacional de Doenças, 10ª. Edição (International Classification of Diseases, 10th Edition) (ICD-10).
[000107] Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e/ou deri- vados podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de uma doença ou de um distúrbio selecionado entre o grupo que consiste em distúrbios auditivos, esquizofrenia, depressão e transtornos de humor, transtorno bipolar, distúrbios de abuso de substância, transtornos de ansiedade, distúrbios do sono, hiperacusia e distúrbios da percepção de volume, doença de Meniere, transtornos de equilíbrio, e distúrbios do ouvido interno, transtorno de controle de impulso, transtornos de personalidade, transtorno de deficit de atenção/hiperatividade, trans- tornos do espectro do autismo, distúrbios alimentares, comprometi- mento cognitivo, ataxia, dor tal como dor neuropática, dor inflamatória e dor diversa, demência por corpos de Lewy e doença de Parkinson.
[000108] Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e/ou deri- vados podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de uma doença ou de um distúrbio selecionado entre o grupo que consiste em distúrbios auditivos incluindo perda de audição e zumbido, esquizofre- nia, distúrbios de abuso de substância, dor tal como dor neuropática, dor inflamatória e dor diversa, demência por corpos de Lewy e doença de Parkinson.
[000109] Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e/ou deri-
vados podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de uma doença ou de um distúrbio selecionado entre o grupo que consiste em síndrome do X frágil, Transtorno de Rett e doença de Alzheimer.
[000110] A invenção proporciona um método para a profilaxia ou pa- ra o tratamento de uma doença ou de um distúrbio selecionado entre o grupo que consiste em distúrbios auditivos, esquizofrenia, depressão e transtornos de humor, transtorno bipolar, distúrbios de abuso de subs- tância, transtornos de ansiedade, distúrbios do sono, hiperacusia e dis- túrbios da percepção de volume, doença de Meniere, transtornos de equilíbrio, e distúrbios do ouvido interno, transtorno de controle de im- pulso, transtornos de personalidade, transtorno de deficit de aten- ção/hiperatividade, transtornos do espectro do autismo, distúrbios ali- mentares, comprometimento cognitivo, ataxia, dor tal como dor neuro- pática, dor inflamatória e dor diversa, demência por corpos de Lewy e doença de Parkinson, o qual compreende a administração, a um indi- víduo que necessite do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo.
[000111] A invenção também proporciona o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou para a profilaxia de uma doen- ça ou de um distúrbio selecionado entre o grupo que consiste em dis- túrbios auditivos, esquizofrenia, depressão e transtornos de humor, transtorno bipolar, distúrbios de abuso de substância, transtornos de ansiedade, distúrbios do sono, hiperacusia e distúrbios da percepção de volume, doença de Meniere, transtornos de equilíbrio, e distúrbios do ouvido interno, transtorno de controle de impulso, transtornos de personalidade, transtorno de deficit de atenção/hiperatividade, trans- tornos do espectro do autismo, distúrbios alimentares, comprometi-
mento cognitivo, ataxia, dor tal como dor neuropática, dor inflamatória e dor diversa, demência por corpos de Lewy e doença de Parkinson.
[000112] Em uma modalidade particular da invenção, é proporciona- do um composto de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exem- plo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos para uso no tratamento ou na profilaxia de distúrbios auditivos. Distúr- bios auditivos incluem neuropatia auditiva, distúrbio do processamento auditivo, perda de audição, a qual inclui perda de audição súbita, per- da de audição induzida por barulho, perda de audição induzida subs- tância, e perda de audição em adultos acima de 60, acima de 65, aci- ma de 70 ou acima de 75 anos de idade (presbiacusia), e zumbido.
[000113] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de doença de Meniere, transtornos de equilíbrio, e distúrbios do ouvido interno.
[000114] Em uma modalidade particular da invenção, é proporciona- do um composto de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exem- plo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos para uso no tratamento ou na profilaxia de esquizofrenia. Esquizofre- nia inclui os subtipos do Tipo Paranoide (295.30), do Tipo Desorgani- zado (295.10), do Tipo Catatônico (295.20), do Tipo Indiferenciado (295.90) e do Tipo Residual (295.60); Transtorno Esquizofreniforme (295.40); Transtorno Esquizoafetivo (295.70) incluindo os subtipos do Tipo Bipolar e do Tipo Depressivo; Transtorno Delirante Persistente (297.1) incluindo os subtipos do Tipo Erotomaníaco, do Tipo Grandio- so, do Tipo Ciumento, do Tipo Persecutório, do Tipo Somático, do Tipo Misto e do Tipo Inespecificado; Transtorno Psicótico Breve (298.8); Transtorno Psicótico Compartilhado (297.3); Transtorno Psicótico De- vido a uma Condição Médica Geral incluindo os subtipos Com Delírios e Com Alucinações; Transtorno Psicótico Induzido por Substância in- cluindo os subtipos Com Delírios (293.81) e Com Alucinações (293.82); e Transtorno Psicótico Não Especificado de Outro Modo (298.9).
[000115] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de depressão e transtornos de humor incluindo Episódio Depressivo Mai- or, Episódio Maníaco, Episódio Misto e Episódio Hipomaníaco; Trans- tornos Depressivos incluindo Transtorno Depressivo Maior, Transtorno Distímico (300.4), Transtorno Depressivo Não Especificado de Outro Modo (311); Transtornos Bipolares incluindo Transtorno Bipolar I, Transtorno Bipolar II (Episódios Depressivos Maiores Recorrentes com Episódios Hipomaníacos) (296.89), Transtorno Ciclotímico (301.13) e Transtorno Bipolar Não Especificado de Outro Modo (296.80); Outros Transtornos de Humor incluindo Transtorno de Humor Devido a uma Condição Médica Geral (293.83), o qual inclui os subtipos Com Carac- terísticas Depressivas, Com Episódio semelhante a Depressivo Maior, Com Características Maníacas e Com Características Mistas), Trans- torno de Humor Induzido por Substância (incluindo os subtipos Com Características Depressivas, Com Características Maníacas e Com Características Mistas) e Transtorno de Humor Não Especificado de Outro Modo (296.90); Transtorno afetivo sasonal.
[000116] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de Epilepsia, (incluindo, mas não limitado a, epilepsias relacionadas com a localização, epilepsias generalizadas, epilepsias tanto com convul- sões generalizadas quanto locais, e semelhantes), convulsões associ- adas com a síndrome de Lennox-Gastaut, convulsões como uma complicação de uma doença ou condição (tais como convulsões asso- ciadas com encefalopatia, fenilcetonória, doença de Gaucher juvenil, epilepsia mioclônica progressiva de Lundborg, derrame, trauma crani- ano, estresse, alterações hormonais, uso ou retirada de fármacos, uso ou retirada de álcool, privação de sono, febre, infecção, e semelhan- tes), tremor essencial, síndrome de perna inquieta, convulsões parciais e generalizadas (incluindo convulsões tônicas, clônicas, tônicas- clônicas, atônicas, mioclônicas, de ausência), convulsões secundaria- mente generalizadas, epilepsia do lobo temporal, epilepsias de ausên- cia (incluindo da infância, juvenil, mioclônica, foto-induzida e induzida por padrões), encefalopatias epilépticas graves (incluindo relacionadas com hipóxia e síndrome de Rasmussen), convulsões febris, epilepsia parcial contínua, epilepsias mioclônicas progressivas (incluindo a do- ença de Unverricht-Lundborg e a doença de Lafora), convulsões pós- traumáticas/epilepsia incluindo as relacionadas com lesão da cabeça, epilepsias de reflexo simples (incluindo fotossensível, somatossensori- al e proprioceptiva, audiogênica e vestibular), transtornos metabólicos comumente associados com epilepsia, tais como epilepsia dependente de piridoxina, doença do cabelo crespo de Menkes, doença de Krabbe, epilepsia devido a abuso de álcool e drogas (por exemplo, cocaína), malformações corticais associadas com epilepsia (por exemplo, sín- drome do duplo córtex ou heterotopia de banda subcortical), anomalias cromossômicas associadas com convulsões ou epilepsia tal como mo- nossomia parcial (15Q)/síndrome de Angelman).
[000117] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de transtornos relacionados com substância incluindo Transtornos de Uso de Substância, tais como Dependência de Substância, Senso de Compulsão por Substância e Abuso de Substância; Transtornos Indu-
zidos por Substância, tais como Intoxicação por Substância, Retirada de Substância, Delírio Induzido por Substância, Demência Persistente Induzida por Substância, Transtorno de Amnésia Persistente Induzido por Substância, Transtorno Psicótico Induzido por Substância, Trans- torno de Humor Induzido por Substância, Transtorno de Ansiedade Induzido por Substância, Disfunção Sexual Induzida por Substância, Distúrbio do Sono Induzido por Substância e Transtorno de Percepção Persistente por Alucinógeno (Flashbacks); Transtornos Relacionados com Álcool tais como Dependência de Álcool (303.90), Abuso de Álco- ol (305.00), Intoxicação por Álcool (303.00), Retirada de Álcool (291.81), Delírio por Intoxicação por Álcool, Delírio por Retirada de Ál- cool, Demência Persistente Induzida por Álcool, Transtorno de Amné- sia Persistente Induzido por Álcool, Transtorno Psicótico Induzido por Álcool, Transtorno de Humor Induzido por Álcool, Transtorno de Ansi- edade Induzido por Álcool, Disfunção Sexual Induzida por Álcool, Dis- túrbio do Sono Induzido por Álcool e Transtorno Relacionado com Ál- cool Não Especificado de Outro Modo (291.9); Transtornos Relaciona- dos com Anfetamina (ou Semelhante a Anfetamina), tais como Depen- dência de Anfetamina (304.40), Abuso de Anfetamina (305.70), Intoxi- cação por Anfetamina (292.89), Retirada de Anfetamina (292.0), Delí- rio por Intoxicação por Anfetamina, Transtorno Psicótico Induzido por Anfetamina, Transtorno de Humor Induzido por Anfetamina, Transtor- no de Ansiedade Induzido por Anfetamina, Disfunção Sexual Induzida por Anfetamina, Distúrbio do Sono Induzido por Anfetamina e Trans- torno Relacionado com Anfetamina Não Especificado de Outro Modo (292.9); Transtornos Relacionados com Cafeína, tais como Intoxicação por Cafeína (305.90), Transtorno de Ansiedade Induzido por Cafeína, Distúrbio do Sono Induzido por Cafeína e Transtorno Relacionado com Cafeína Não Especificado de Outro Modo (292.9); Transtornos Relaci- onados com Cannabis, tais como Dependência de Cannabis (304.30),
Abuso de Cannabis (305.20), Intoxicação por Cannabis (292.89), Delí- rio por Intoxicação por Cannabis, Transtorno Psicótico Induzido por Cannabis, Transtorno de Ansiedade Induzido por Cannabis e Trans- torno Relacionado com Cannabis Não Especificado de Outro Modo (292.9); Transtornos Relacionados com Cocaína, tais como Depen- dência de Cocaína (304.20), Abuso de Cocaína (305.60), Intoxicação por Cocaína (292.89), Retirada de Cocaína (292.0), Delírio por Intoxi- cação por Cocaína, Transtorno Psicótico Induzido por Cocaína, Trans- torno de Humor Induzido por Cocaína, Transtorno de Ansiedade Indu- zido por Cocaína, Disfunção Sexual Induzida por Cocaína, Distúrbio do Sono Induzido por Cocaína e Transtorno Relacionado com Cocaína Não Especificado de Outro Modo (292.9); Transtornos Relacionados com Alucinógeno, tais como Dependência de Alucinógeno (304.50), Abuso de Alucinógeno (305.30), Intoxicação por Alucinógeno (292.89), Transtorno de Percepção Persistente por Alucinógeno (Flashbacks) (292.89), Delírio por Intoxicação por Alucinógeno, Transtorno Psicótico Induzido por Alucinógeno, Transtorno de Humor Induzido por Alucinó- geno, Transtorno de Ansiedade Induzido por Alucinógeno e Transtorno Relacionado com Alucinógeno Não Especificado de Outro Modo (292.9); Transtornos Relacionados com Inalante, tais como Depen- dência de Inalante (304.60), Abuso de Inalante (305.90), Intoxicação por Inalante (292.89), Delírio por Intoxicação por Inalante, Demência Persistente Induzida por Inalante, Transtorno Psicótico Induzido por Inalante, Transtorno de Humor Induzido por Inalante, Transtorno de Ansiedade Induzido por Inalante e Transtorno Relacionado com Ina- lante Não Especificado de Outro Modo (292.9); Transtornos Relacio- nados com Nicotina, tais como Dependência de Nicotina (305.1), Reti- rada de Nicotina (292.0) e Transtorno Relacionado com Nicotina Não Especificado de Outro Modo (292.9); Transtornos Relacionados com Opioide, tais como Dependência de Opioide (304.00), Abuso de Opioi-
de (305.50), Intoxicação por Opioide (292.89), Retirada de Opioide (292.0), Delírio por Intoxicação por Opioide, Transtorno Psicótico Indu- zido por Opioides, Transtorno de Humor Induzido por Opioide, Disfun- ção Sexual Induzida por Opioide, Distúrbio do Sono Induzido por Opi- oide e Transtorno Relacionado com Opioide Não Especificado de Ou- tro Modo (292.9); Transtornos Relacionados com Fenciclidina (ou se- melhante a Fenciclidina), tais como Dependência de Fenciclidina (304.60), Abuso de Fenciclidina (305.90), Intoxicação por Fenciclidina (292.89), Delírio por Intoxicação por Fenciclidina, Transtorno Psicótico Induzido por Fenciclidina, Transtorno de Humor Induzido por Fencicli- dina, Transtorno de Ansiedade Induzido por Fenciclidina e Transtorno Relacionado com Fenciclidina Não Especificado de Outro Modo (292.9); Transtornos Relacionados com Sedativo, Hipnótipo, ou Ansio- lítico, tais como Dependência de Sedativo, Hipnótipo, ou Ansiolítico (304.10), Abuso de Sedativo, Hipnótipo, ou Ansiolítico (305.40), Intoxi- cação por Sedativo, Hipnótipo, ou Ansiolítico (292.89), Retirada de Sedativo, Hipnótipo, ou Ansiolítico (292.0), Delírio por Intoxicação por Sedativo, Hipnótipo, ou Ansiolítico, Delírio por Retirada de Sedativo, Hipnótipo, ou Ansiolítico, Demência Persistente por Sedativo, Hipnóti- po, ou Ansiolítico, Transtorno de Amnésia Persistente por Sedativo, Hipnótipo, ou Ansiolítico, Transtorno Psicótico Induzido por Sedativo, Hipnótipo, ou Ansiolítico, Transtorno de Humor Induzido por Sedativo, Hipnótico, ou Ansiolítico, Transtorno de Ansiedade Induzido por Seda- tivo, Hipnótipo, ou Ansiolítico, Disfunção Sexual Induzida por Sedativo, Hipnótipo, ou Ansiolítico, Distúrbio do Sono por Sedativo, Hipnótipo, ou Ansiolítico e Transtorno Relacionado com Sedativo, Hipnótipo, ou An- siolítico Não Especificado de Outro Modo (292.9); Transtorno Relacio- nado com Polisubstâncias, tal como Dependência de Polisubstâncias (304.80); e Outros Transtornos Relacionados com Substâncias (ou Desconhecidos), tais como Esteroides Anabólicos, Inalantes de Nitrato e Óxido Nitroso.
[000118] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de transtornos de ansiedade incluindo Ataque de Pânico; Transtorno de Pânico incluindo Transtorno de Pânico sem Agorafobia (300.01) e Transtorno de Pânico com Agorafobia (300.21); Agorafobia; Agorafo- bia Sem Histórico de Transtorno de Pânico (300.22), Fobia Específica (300.29, anteriormente Fobia Simples) incluindo os subtipos do tipo Animal, do Tipo do Ambiente Natural, do Tipo de Sangue-Injeção- Lesão, do Tipo Situacional e Outro Tipo), Fobia Social (Transtorno de Ansiedade Social, 300.23), Transtorno Obsessivo-Compulsivo (300.3), Transtorno de Estresse Pós-traumático (309.81), Transtorno de Es- tresse Agudo (308.3), Transtorno de Ansiedade Generalizada (300.02), Transtorno de Ansiedade Devido a uma Condição Médica Geral (293.84), Transtorno de Ansiedade Induzido por Substância, Transtorno de Ansiedade de Separação (309.21), Transtornos com Ansiedade de Ajuste (309.24) e Transtorno de Ansiedade Não Especi- ficado de Outro Modo (300.00).
[000119] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de distúrbios do sono incluindo distúrbios do sono primários tais como Dissonias tais como Insônia Primária (307.42), Hipersonia Primária (307.44), Narcolepsia (347), Distúrbios do Sono Relacionado com a Respiração (780.59), Distúrbio do Sono do Ritmo Circadiano (307.45) e Dissonia Não Especificada de Outro Modo (307.47); distúrbios do sono primários tais como Parasonias tais como Distúrbio de Pesadelo (307.47), Transtorno de Terror Noturno (307.46), Transtorno de So- nambulismo (307.46) e Parasonia Não Especificada de Outro Modo
(307.47); Distúrbios do Sono Relacionado com Outro Transtorno Men- tal, tal como Insônia Relacionada com Outro Transtorno Mental (307.42) e Hipersonia Relacionada com Outro Transtorno Mental (307.44); Distúrbio do Sono Devido a uma Condição Médica Geral, em particular distúrbios do sono associados com doenças tais como trans- tornos neurológicos, dor neuropática, síndrome da perna inquieta, do- enças cardíacas e pulmonares; e Distúrbio do Sono Induzido por Substância incluindo os subtipos do Tipo de Insônia, do Tipo de Hiper- sonia, do Tipo de Parasonia e do Tipo Misto; apnéia do sono e sín- drome de jet-lag.
[000120] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de hiperacusia e distúrbios da percepção de volume, incluindo síndrome do X frágil e autismo.
[000121] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de Transtorno de controle de impulso incluindo: Transtorno Explosivo In- termitente (312.34), Cleptomania (312.32), Jogo Patológico (312.31), Piromania (312.33), Tricotilomania (312.39), Transtornos de Controle de Impulso Não Especificado de Outro Modo (312.3), Compulsão Ali- mentar, Compulsão por Compra, Comportamento Sexual Compulsivo e Acumulação Compulsiva.
[000122] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de disfunções Sexuais incluindo Transtornos de Desejo Sexual, tais como Transtorno de Desejo Sexual Hipoativo (302.71), e Transtorno de Aversão Sexual (302.79); transtornos de excitação sexual, tais como
Transtorno de Excitação Sexual Feminina (302.72) e Disfunção Erétil Masculina (302.72); distúrbios orgásmicos, tais como Distúrbio Orgás- mico Feminino (302.73), Distúrbio Orgásmico Masculino (302.74) e Ejaculação Prematura (302.75); distúrbio de dor sexual, tal como Dis- pareunia (302.76) e Vaginismo (306.51); Disfunção Sexual Não Espe- cificada de Outro Modo (302.70); parafilias tais como Exibicionismo (302.4), Fetichismo (302.81), Frotteurismo (302.89), Pedofilia (302.2), Masoquismo Sexual (302.83), Sadismo Sexual (302.84), Feticismo Travéstico (302.3), Voyeurismo (302.82) e Paraphilia Não Especificada de Outro Modo (302.9); distúrbios de identidade de gênero, tais como Distúrbio de Identidade de Gênero em Criança (302.6) e Distúrbio de Identidade de Gênero em Adolescentes ou Adultos (302.85); e Distúr- bio Sexual Não Especificado de Outro Modo (302.9).
[000123] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de Transtornos de Personalidade incluindo os subtipos Transtorno de Personalidade Paranoide (301.0), Transtorno de Personalidade Esqui- zoide (301.20), Transtorno de Personalidade Esquizotípica (301 ,22), Transtorno de Personalidade Anti-Social (301.7), Transtorno de Per- sonalidade Borderline (301 ,83), Transtorno de Personalidade Histriô- nica (301.50), Transtorno de Personalidade Narcisista (301 ,81), Transtorno de Personalidade de Evitação (301.82), Transtorno de Per- sonalidade Dependente (301.6), Transtorno de Personalidade Obses- sivo-Compulsiva (301.4) e Transtorno de Personalidade Não Especifi- cado de Outro Modo (301.9).
[000124] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade incluindo os subtipos de Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade do Tipo Combina- do (314.01), Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade do Tipo Predominantemente Desatento (314.00), Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade do Tipo de Impulso Hiperativo (314.01) e Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade Não Especificado de Outro Modo (314.9); Transtorno Hipercinético; Transtornos de Com- portamento Disruptivo, tais como Transtorno de Conduta, incluindo os subtipos do Tipo de Início na Infância (321.81), do Tipo de Início na Adolescência (312.82) e de Início Não Especificado (312.89), Trans- torno Desafiador de Oposição (313.81) e Transtorno de Comportamen- to Disruptivo Não Especificado de Outro Modo; e Transtornos de Ti- que, tais como a Síndrome de Tourette (307.23).
[000125] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de Transtornos do Espectro do Autismo incluindo Transtorno Autístico (299.00), Doença de Asperger (299.80), Transtorno de Rett (299.80), Transtorno Desintegrativo da Infância (299.10) e Transtorno Pervasivo Não Especificado de Outro Modo (299.80, incluindo Autismo Atípico).
[000126] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de distúrbios alimentares tais como Anorexia Nervosa (307.1) incluindo os subtipos do Tipo Restritivo e do Tipo de Compulsão Alimentar/Purga; Bulimia Nervosa (307.51) incluindo os subtipos do Tipo de Purga e do Tipo Não de Purga; Obesidade; Transtorno Alimentar Compulsivo; Transtorno de Compulsão Alimentar; e Transtorno Alimentar Não Es- pecificado de Outro Modo (307.50).
[000127] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o aumento da cognição incluindo o tratamento de comprometimento cognitivo em outras doenças, tais como esquizofrenia, transtorno bipolar, depressão, outros transtornos psiquiátricos e condições psicóticas associadas com deficiência cogni- tiva, por exemplo, doença de Alzheimer. Alternativamente, os compos- tos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos podem ser de uso para a profilaxia de comprome- timento cognitivo, tal como, podem ser associados com em doenças, tais como esquizofrenia, transtorno bipolar, depressão, outros trans- tornos psiquiátricos e condições psicóticas associadas com deficiência cognitiva, por exemplo, doença de Alzheimer.
[000128] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de ataxia incluindo ataxia, em particular ataxia espinocerebelar, especial- mente ataxia associada com mutações R420H, R423H ou F448L.
[000129] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tratamento ou para a profilaxia de dor incluindo dor nociceptiva, neuropática, inflamatória ou diversa.
[000130] Dor nociceptiva representa a resposta normal a insulto no- civo ou lesão de tecidos, tais como a pele, os músculos, órgãos visce- rais, articulações, tendões ou ossos. Exemplos de dor nociceptiva os quais formam parte da invenção incluem dor somática: musculoesque- lética (dor articular, dor miofascial) ou cutânea, a qual é freqüentemen- te bem localizada; ou dor visceral: órgãos ou músculo liso.
[000131] Dor neuropática é a dor iniciada ou causada por uma lesão primária ou doença no sistema nervoso somatossensorial. As anorma- lidades sensoriais variam de déficits percebidos como parestesia (dormência) até hipersensibilidade (hiperalgesia ou alodinia), e dises-
tesia (formigamento e outras sensações). Exemplos de dor neuropáti- ca os quais formam parte da invenção incluem, mas não estão limita- dos a, neuropatia diabética, nevralgia pós-herpética, dor por lesão da medula espinhal, dor de membro fantasma (pós-amputação), e dor central pós-derrame. Outras causas de dor neuropática incluem trau- ma, quimioterapia e exposição a metais pesados.
[000132] A dor inflamatória ocorre em consequência da ativação e sensibilização da via da dor nociceptiva por uma variedade de media- dores liberados em um sítio de inflamação tecidual. Os mediadores que têm sido implicados como atores chave em dor inflamatória são citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1-alfa, IL-1-beta, IL-6 e TNF- alfa, quimiocinas, espécies reativas de oxigênio, aminas vasoativas, lipídeos, ATP, ácido, e outros fatores liberados por leucócitos infiltran- tes, células endoteliais vasculares, ou mastócitos residentes em teci- do. Exemplos de causas de dor inflamatória os quais formam parte da invenção incluem apendicite, artrite reumatoide, doença intestinal in- flamatória, e herpes zoster.
[000133] Dor diversa refere-se a condições ou transtornos de dor os quais não são facilmente classificáveis. O entendimento atual de seus mecanismos subjacentesainda é rudimentar, embora sejam de conhe- cimento geral as terapias específicas para estes transtornos; incluem dor do câncer, enxaqueca e outras cefaléias primárias e dor generali- zada, do tipo da fibromialgia.
[000134] Convenientemente, indicações de dores específicas que podem ser mediadas por um modulador dos canais Kv3.1 e/ou Kv3.2 e/ou Kv3.3 são dor neuropática e/ou dor inflamatória.
[000135] Dor é uma condição subjetiva e em uma situação clínica tende a ser medida por uma auto-avaliação do paciente. Portanto, po- de ser difícil medir e quantificar o limiar da dor. Para dor crônica, tipi- camente se usa uma escala de classificação subjetiva de 11 pontos,
onde 0 é sem dor e 10 é a pior dor imaginável. Os indivíduos geral- mente registram sua pior dor durante um determinado período, geral- mente um dia. Também é registrada uma pontuação basal média mí- nima e a resposta à medicação é medida em relação à linha basal, por exemplo, pode ser observada uma redução de no mínimo 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% na dor a partir da pontuação da linha basal.
[000136] Como as respostas individuais aos medicamentos podem variar, nem todos os indivíduos podem experimentar uma redução na dor a partir da pontuação da linha basal. Consequentemente e conve- nientemente, é observada uma redução em no mínimo 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou todos os indivíduos testa- dos.
[000137] Portanto, em uma modalidade da invenção, é observada uma redução de no mínimo 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% na dor a partir da pontuação da linha basal depois da administração de um mo- dulador de Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3, tal como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo a um indivíduo que necessite do mesmo.
[000138] Pode ocorrer a administração de um modulador de Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 antes de um início antecipado de dor ou depois do início da dor. Em casos onde é antecipado que o desenvolvimento de uma doença ou um distúrbio pode levar a um aumento na dor experi- mentada pelo indivíduo, pode ser administrado um modulador de Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3, tal como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo. Em casos onde um indivíduo já está experimentando dor, pode ser admi- nistrado um modulador de Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3, tal como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou de- rivado do mesmo a um indivíduo que necessite do mesmo.
[000139] O tratamento do indivíduo que necessite do mesmo pode continuar por tanto tempo quanto for necessário o tratamento, por exemplo, 1 dia, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 6 meses, 1 ano, mais de 1 ano mais de 2 anos, mais de 5 anos ou mais de 10 anos. Portanto em uma modalidade da invenção, é administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3, tal como um composto de fórmula I ou um sal far- maceuticamente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo, a um in- divíduo que necessite do mesmo por 1 dia a 1 mês, 1 semana a 3 me- ses, 1 mês a 6 meses, 3 meses a 1 ano ou mais de 1 ano.
[000140] A redução na dor en um indivíduo pode ser medida avali- ando a resposta a alguns estímulos externos, tais como estímulos me- cânicos ou térmicos (por exemplo, frio) (tal como descrito na Seção Experimental). A redução ou pode ser considerada como uma rever- são percentual (calculada medindo os limiares pré- e pós-dose do local afetado por dor com um local não afetado por dor, tal como descrito em mais detalhes em Análise de Dados na Seção Experimental) ou medindo os limiares de retirada do local afetado por dor. De modo pre- ferencial, é usado o cálculo de reversão percentual.
[000141] Portanto, em uma modalidade da invenção, a sensibilidade a dor (tal como dor neuropática ou dor inflamatória) é revertida por mais de 20%, mais de 30%, mais de 40%, mais de 50%, mais de 60%, mais de 70%, mais de 80% ou mais de 90%, depois da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um modulador de Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3, tal como um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo. Con- venientemente, a sensibilidade a dor é revertida por mais de 80% ou mais de 90%.
[000142] Os indivíduos que estão recebendo o modulador de Kv3.1/Kv3.2/Kv3.3 podem experimentar benefícios secundários, tais como um ou mais entre melhora da função, humor, sono, qualidade de vida, redução do tempo fora do trabalho.
[000143] Em uma modalidade particular, os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tra- tamento ou para a profilaxia de dor neuropática.
[000144] Em uma modalidade particular, os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tra- tamento ou para a profilaxia de dor inflamatória.
[000145] Em uma modalidade particular, os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos (por exemplo, sais) farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser de uso para o tra- tamento ou para a profilaxia de dor diversa.
[000146] Em uma modalidade é proporcionado um composto de fór- mula (I) para uso na profilaxia de perda de audição induzida por baru- lho agudo.
[000147] Em uma modalidade é proporcionado um método para a profilaxia de perda de audição induzida por barulho agudo, compreen- dendo a administração, a um indivíduo que necessite do mesmo, de um composto de fórmula (I).
[000148] Em uma modalidade é proporcionado o uso de um compos- to de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para a profilaxia de perda de audição induzida por barulho agudo.
[000149] A perda de audição induzida por barulho agudo pode ser causada por eventos, tais como a exposição a barulho alto ou a uma explosão. Nestes casos, onde é antecipado que um evento futuro pode resultar em perda de audição induzida por barulho agudo, pode ser administrado o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo antes do evento, de modo a prevenir ou reduzir a perda de audição induzida por barulho agudo.
A administração do composto (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo pode prevenir qualquer perda de audição induzida por barulho agudo, ou pode reduzir a gravi- dade da perda de audição induzida por barulho agudo ou pode mitigar outros sintomas decorrentes da perda de audição induzida por barulho agudo, tais como zumbido.
[000150] “Perda de audição aguda” é definida como perda de audi- ção a qual ocorre rapidamente durante um período de horas ou dias. Por exemplo, pode ocorrer perda de audição durante um período de minutos, horas ou dias (por exemplo, durante um período de até 1 dia, tal como até 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias ou 7 dias). Tipicamen- te perda de audição aguda vai ser causada por exposição a som alto ou explosão. Perda de audição caused by exposição a som alto ou ex- plosão é referida aqui, neste pedido de patente, como “perda de audi- ção induzida por barulho”. Portanto, “perda de audição induzida por barulho agudo” é perda de audição, a qual ocorre rapidamente durante um período de horas ou dias, causada por exposição a som alto ou explosão.
[000151] Importantes sintomas de perda de audição aguda incluem:
1. uma mudança no limiar auditivo, isto é, um aumento no nível míni- mo de som de um tom puro que pode ser ouvido sem nenhum outro som presente;
2. zumbido; e
3. degradação no processamento auditivo central, por exemplo, com- prometimento do processamento auditivo temporal e/ou da compreen- são da fala.
[000152] Um barulho “alto” ou explosão pode ser de no mínimo 90 dB, por exemplo, no mínimo 100 dB, no mínimo 110 dB, no mínimo 120 dB ou no mínimo 130 dB.
[000153] Em uma modalidade, a administração do composto de fór-
mula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou deri- vado do mesmo é iniciada antes de um evento, o qual é antecipado que cause perda de audição aguda induzida por barulho. Por exemplo, a administração do composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuti- camente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo pode ser iniciada com até 2 semanas de antecedência, tal como até 1 semana, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias, 24 h, 12 h, 6 h, 5 h, 4 h, 3 h, 2 h, 1 h, 30 minutos ou até 15 minutos antes de um evento, o qual é antecipado que cause perda de audição aguda induzida por barulho. O composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou de- rivado do mesmo pode ser administrado em múltiplas ocasiões antes do evento, o qual é antecipado que cause perda de audição aguda in- duzida por barulho.
[000154] Em uma modalidade, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo é admi- nistrado antes de potencial exposição a um barulho ou explosão, a qual é antecipada que cause perda de audição induzida por barulho agudo, para prevenção ou redução do desenvolvimento de zumbido permanente; para prevenção ou redução do desenvolvimento de uma troca permanente nos limiares auditivos; ou para prevenção ou redu- ção do desenvolvimento de processamento auditivo central degradado permanentemente, incluindo, por exemplo, processamento auditivo temporal e/ou compreensão da fala.
[000155] Será reconhecido que a administração antecipadamente pode ser em circunstâncias onde o indivíduo é considerado como es- tando em risco de exposição a um barulho ou explosão, o qual é ante- cipado que cause perda de audição induzida por barulho agudo e não é limitada às circunstâncias onde a referida exposição ocorre em últi- ma análise.
[000156] Em uma modalidade, a administração do composto de fór-
mula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou deri- vado do mesmo é iniciada durante um evento, o qual é antecipado que cause perda de audição aguda induzida por barulho. O composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou deri- vado do mesmo pode ser administrado em múltiplas ocasiões durante um evento, o qual é antecipado que cause perda de audição aguda induzida por barulho.
[000157] Em uma modalidade, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo é inici- almente administrado durante um barulho ou explosão, o qual é ante- cipado que cause perda de audição induzida por barulho agudo, para prevenção ou redução do desenvolvimento de zumbido permanente; para prevenção ou redução do desenvolvimento de uma troca perma- nente no limiar auditivo; ou para prevenção ou redução do desenvol- vimento de processamento auditivo central degradado permanente- mente, incluindo, por exemplo, processamento auditivo temporal e/ou compreensão da fala.
[000158] Em uma modalidade, a administração do composto de fór- mula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou deri- vado do mesmo é iniciada depois de um evento, o qual é antecipado que cause perda de audição induzida por barulho agudo.
[000159] Portanto, em uma modalidade, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo é inicialmente administrado depois de um barulho ou explosão, o qual é antecipado que cause perda de audição induzida por barulho agudo, para prevenção ou redução do desenvolvimento de zumbido permanente; para prevenção ou redução do desenvolvimento de uma troca permanente no limiar auditivo; ou para prevenção ou redução do desenvolvimento de processamento auditivo central degradado per- manentemente, incluindo, por exemplo, processamento auditivo tem-
poral e/ou compreensão da fala.
[000160] Quando o composto de fórmula (I) é administrado depois de um evento, o qual é antecipado que cause perda de audição induzida por barulho agudo, a administração referida normalmente é empreen- dida durante a “fase aguda”, isto é, antes da perda de audição se tor- nar estabilizada.
[000161] Em uma modalidade, a administração do composto de fór- mula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou deri- vado do mesmo pode ser iniciada até 2 meses depois de um evento, o qual é antecipado que cause perda de audição aguda induzida por ba- rulho, tal como até 1 mês, 2 semanas, 1 semana, 6 dias, 5 dias, 4 dias, 3 dias, 2 dias, 24 h, 12 h, 6 h, 5 h, 4 h, 3 h, 2 h, 1 h, 30 minutos ou até 15 minutos depois de um evento, o qual é antecipado que cause perda de audição induzida por barulho agudo. O composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo pode ser administrado em múltiplas ocasões depois de um evento, o qual é antecipado que cause perda de audição aguda induzida por ba- rulho.
[000162] O composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo pode ser administrado du- rante um período de até 7 dias (por exemplo, até 1 dia, até 2 dias, até 3 dias, até 4 dias, até 5 dias, até 6 dias ou até 7 dias), por 1 a 2 sema- nas (por exemplo, 7 a 8 dias, 7 a 9 dias, 7 a 10 dias, 7 a 11 dias, 7 a 12 dias, 7 a 13 dias ou 7 a 14 dias), por 2 a 4 semanas (por exemplo, 2 a 3 semanas ou 2 a 4 semanas) ou por 1 a 2 meses (por exemplo, 4 a 6 semanas ou 4 a 8 semanas).
[000163] O composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo pode ser inicialmente ad- ministrado com antecedência de até 1 dia, tal como com antecedência de 2 dias, com antecedência de até 3 dias, com antecedência de até 5 dias, com antecedência de até 1 semana, com antecedência de até 2 semanas ou até 1 mês antes de um barulho ou explosão, o qual é an- tecipado que cause perda de audição induzida por barulho agudo, ad- ministração a qual é iniciada em qualquer ponto antes de exposição a um barulho ou explosão, a qual é antecipada que cause perda de au- dição induzida por barulho agudo tipicamente vai continuar por até 2 meses depois de exposição ao barulho ou à explosão, a qual é anteci- pada que cause perda de audição induzida por barulho agudo, tal co- mo por até 1 mês depois, até 3 semanas depois, até duas semanas depois, até 1 semana depois, até 5 dias depois, até 3 dias depois, até 2 dias depois, ou até 1 dia depois.
[000164] Em uma modalidade é proporcionado um composto de fór- mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo para uso na prevenção ou redução do desenvolvimento de uma troca permanente no limiar auditivo, em que a troca permanente no limiar auditivo é reduzida por no mínimo 10 dB, tal como no mínimo 15 dB, no mínimo 20 dB, no mínimo 30 dB, no mínimo 40 dB, ou com- pletamente. Composições farmacêuticas
[000165] Para utilização em terapia, os compostos da invenção são geralmente administrados como uma composição farmacêutica. A in- venção também proporciona uma composição farmacêutica compre- endendo um composto de fórmula (I), ou um sal e/ou solvato farma- ceuticamente aceitável (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[000166] Em uma modalidade, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal) e/ou deri- vado do mesmo, para uso no tratamento ou na prevenção de uma do- ença ou um distúrbio selecionado entre o grupo que consiste em dis-
túrbios auditivos, esquizofrenia, depressão e transtornos de humor, transtorno bipolar, distúrbios de abuso de substância, transtornos de ansiedade, distúrbios do sono, hiperacusia e distúrbios da percepção de volume, doença de Meniere, transtornos de equilíbrio, e distúrbios do ouvido interno, transtorno de controle de impulso, transtornos de personalidade, transtorno de deficit de atenção/hiperatividade, trans- tornos do espectro do autismo, distúrbios alimentares, comprometi- mento cognitivo, ataxia, dor tal como dor neuropática, dor inflamatória e dor diversa, demência por corpos de Lewy e doença de Parkinson.
[000167] Em uma modalidade adicional, é proporcionado um método para a profilaxia ou para o tratamento de uma doença ou de um distúr- bio selecionado entre o grupo que consiste em distúrbios auditivos, esquizofrenia, depressão e transtornos de humor, transtorno bipolar, distúrbios de abuso de substância, transtornos de ansiedade, distúr- bios do sono, hiperacusia e distúrbios da percepção de volume, doen- ça de Meniere, transtornos de equilíbrio, e distúrbios do ouvido interno, transtorno de controle de impulso, transtornos de personalidade, trans- torno de deficit de atenção/hiperatividade, transtornos do espectro do autismo, distúrbios alimentares, comprometimento cognitivo, ataxia, dor tal como dor neuropática, dor inflamatória e dor diversa, demência por corpos de Lewy e doença de Parkinson, o qual compreende a ad- ministração, a um indivíduo que necessite do mesmo, de uma quanti- dade efetiva de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo.
[000168] A invenção também proporciona o uso de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou para a profilaxia de uma doença ou de um distúrbio selecionado entre o grupo que consiste em distúrbios auditivos, esqui- zofrenia, depressão e transtornos de humor, transtorno bipolar, distúr- bios de abuso de substância, transtornos de ansiedade, distúrbios do sono, hiperacusia e distúrbios da percepção de volume, doença de Meniere, transtornos de equilíbrio, e distúrbios do ouvido interno, transtorno de controle de impulso, transtornos de personalidade, trans- torno de deficit de atenção/hiperatividade, transtornos do espectro do autismo, distúrbios alimentares, comprometimento cognitivo, ataxia, dor tal como dor neuropática, dor inflamatória e dor diversa, demência por corpos de Lewy e doença de Parkinson.
[000169] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos podem ser administrados por qualquer método conveniente, por exemplo, por administração oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, retal ou trans- dérmica, e as composições farmacêuticas adaptadas consequente- mente. Outras vias de administração possíveis incluem intratimpânica e intracoclear.
[000170] Os compostos de fórmula (I) ou seus sais e/ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis e/ou derivados dos mesmos, os quais são ativos quando administrados por via oral podem ser formulados como líquidos ou sólidos, por exemplo, como xaropes, suspensões, emulsões, comprimidos, cápsulas ou pastilhas.
[000171] Uma formulação líquida de modo geral vai consistir em uma suspensão ou solução do ingrediente ativo (tal como um composto de fórmula (I) ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo) em um ou mais veículos líqui- dos adequados, por exemplo, um solvente aquoso, tal como água, etanol ou glicerina, ou um solvente não aquoso, tal como polietileno glicol ou um óleo. A formulação também pode conter um agente de suspensão, preservante, agente flavorizante e/ou colorante.
[000172] Uma composição sob a forma de um comprimido pode ser preparada usando qualquer ou quaisquer veículos farmacêuticos ade- quados, usados rotineiramente para a preparação de formulações só- lidas, tais como estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.
[000173] Uma composição sob a forma de uma cápsula pode ser preparada usando procedimentos de encapsulação de rotina, por exemplo, péletes contendo o ingrediente ativo (tal como um composto de fórmula (I) ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo) podem ser preparados usando veículos de rotina e em seguida preenchidos dentro de uma cápsula de gelatina dura; alternativamente, uma dispersão ou suspensão pode ser preparada usando qualquer ou quaisquer veículos farmacêuticos adequados, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e a dispersão ou suspensão em seguida preenchida dentro de uma cápsula de gelatina mole.
[000174] Composições parenterais típicas consistem em uma solu- ção ou suspensão do ingrediente ativo (tal como um composto de fór- mula (I) ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal) e/ou derivado do mesmo) em um veículo aquoso estéril ou óleo aceitável por via parenteral, por exemplo, polietileno glicol, po- livinila pirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de gergelim. Al- ternativamente, a solução pode ser liofilizada e em seguida reconstitu- ída com um solvente adequado logo antes da administração.
[000175] Composições para administração nasal podem ser formula- das convenientemente como aerossóis, gotas, géis e pós. Formula- ções de aerossol tipicamente compreendem uma solução ou suspen- são fina do ingrediente ativo em um solvente aquoso ou não aquoso farmaceuticamente aceitável e são geralmetne apresentadas em quan- tidades únicas ou multidose em forma estéril em um recipiente selado,
o qual pode tomar a forma de um cartucho ou refill para uso com um dispositivo de atomização. Alternativamente, o recipiente selado pode ser um recipiente de dispensação descartável, tal como um inalador nasal de dose única ou um dispensador de aerossol equipado com uma válvula de medição. Onde a forma de dosagem compreende um dispensador de aerossol, vai conter um propelente, o qual pode ser um gás comprimido, por exemplo, ar, ou um propelente orgânico, tal como um fluoroclorohidrocarbono ou hidrofluorocarbono. Formas de dosa- gem de aerossol também podem tomar a forma de atomizadores de bomba.
[000176] Composições adequadas para administração bucal ou sub- lingual incluem comprimidos, pastilhas e pastilhas onde o ingrediente ativo é formulado com um veículo, tal como açúcar e acácia, tragacan- to, ou gelatina e glicerina.
[000177] Composições para administração retal são conveniente- mente sob a forma de supositórios contendo uma base para supositó- rio convencional, tal como manteiga de ccau.
[000178] Composições adequadas para administração transdérmica incluem pomadas, géis e emplastros. Em uma modalidade a composi- ção está em forma de unidade de dose, tal como um comprimido, cáp- sule ou ampola.
[000179] A composição pode conter a partir de 0,1 % até 100% em peso, por exemplo, a partir de 10 até 60% em peso do material ativo, dependendo do método de administração. A composição pode conter a partir de 0% até 99% em peso, por exemplo, 40% a 90% em peso, do veículo, dependendo do método de administração. A composição pode conter a partir de 0,05 mg até 1000 mg, por exemplo, a partir de 1,0 mg até 500 mg do material ativo, dependendo do método de admi- nistração. A composição pode conter a partir de 50 mg até 1000 mg, por exemplo, a partir de 100 mg até 400 mg do veículo, dependendo do método de administração. A dose do composto usado no tratamen- to dos distúrbios supracitados vai variar no modo usual com a gravida- de dos distúrbios, o peso do paciente, e outros fatores similares. No entanto, como um guia geral, unidades de doses adequadas podem ser de 0,05 mg a 1000 mg, mais convenientemente de 1,0 mg a 500 mg, e as unidades de doses referidas podem ser administradas mais de uma vez ao dia, por exemplo, duas ou tês vezes ao dia. A terapia referida pode se estender por uma série de semanas ou meses.
[000180] A dose proporcionada para um indivíduo tipicamente vai ser uma dose segura e efetiva, isto é, um balanço aceitável de benefícios desejados e efeitos colaterais indesejáveis.
[000181] A invenção proporciona, em um aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato e/ou derivado do mesmo (por exemplo, uma combinação compreendendo um composto de fórmula (I) ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo) junto com um ingrediente ou ingredientes ativos farmaceuticamente aceitáveis adicionais.
[000182] A invenção proporciona um composto de fórmula (I), para uso em combinação com um ingrediente ou ingredientes ativos farma- ceuticamente aceitáveis ainda.
[000183] Quando os compostos são usados em combinação com outros agentes terapêuticos, os compostos podem ser administrados quer sequencialmente ou simultaneamente por qualquer via conveni- ente. Alternativamente, os compostos podem ser administrados sepa- radamente.
[000184] As combinações referidas acima podem ser conveniente- mente apresentadas para uso sob a forma de uma formulação farma- cêutica e, portanto, formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação, conforme definido acima junto com um veículo ou excipi-
ente farmaceuticamente aceitável compreendem um aspecto adicional da invenção. Os componentes individuais de semelhantes combina- ções podem ser administrados quer sequencialmente ou simultanea- mente em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas. Os componentes individuais de combinações também podem ser adminis- trados separadamente, através das mesmas vias ou de vias diferen- tes.
[000185] Quando um composto de fórmula I ou um derivado farma- ceuticamente aceitável do mesmo é usado em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra o mesmo estado de doença, a dose de cada composto pode diferir da dose quando o composto é usado isolado. Doses apropriadas vão ser prontamente reconhecidas pelos versados na técnica. Experimental
[000186] A invenção é ilustrada pelos compostos descritos abaixo. Os exemplos que se seguem descrevem a síntese laboratorial dos compostos específicos da invenção e não se pretende que limitem o âmbito da invenção de modo algum, com respeito aos compostos ou processos. Deve ser entendido que, embora sejam usados reagentes, solventes, temperaturas e períodos de tempo específicos, existem muitas alternativas equivalentes possíveis que podem ser usadas para produzir resultados similares. Esta invenção pretende incluir os equiva- lentes referidos. Equipamento Analítico
[000187] Os materiais de partida, reagentes e solventes foram obti- dos a partir de fornecedores comerciais e usados sem purificação adi- cional, a menos que declarado de outro modo. A menos que declarado de outro modo, todos os compostos com centros quirais são racêmi- cos. Onde as reações são descritas como tendo sido realizadas em uma maneira similar às reações anteriores, descritas mais completa-
mente, as condições gerais de reação usadas foram essencialmente as mesmas. As condições de elaboração usadas foram dos tipos de rotina na arte, mas podem ter sido adaptadas de uma reação para ou- tra. O material de partida pode não ter sido necessariamente prepara- do a partir do lote referido. Os compostos sintetizados podem ter vá- rias purezas, variando a partir de por exemplo, 85% a 99%. Os cálcu- los de número de moles e rendimento são em alguns casos ajustados para isto.
[000188] HPLC-Espectros de massa (HPLC-MS) foram tomados em um Espectrômetro de Massa LC/MSD Agilent Série 1100 acoplado com instrumento de HPLC Agilent Série 1100, operando em modo de ionização por eletrospray positivo e em condições de gradientes acidí- feros.
[000189] Controle de Qualidade (método de 3 minutos): LC/MS-ES+ sob condições acidíferas foi realizado em uma coluna Zorbax SB C18 (1,8 m 3 x 50 mm). Fase móvel: A: (H2O + 0,05% de TFA por vol.) / B: (CH3CN + 0,05% de TFA por vol). Gradiente: t = 0 min 0% de (B), a partir de 0 até 95% de (B) em 2,5 min, 95% de (B) por 0,2 min, a partir de 95 até 100% de (B) em 0,2 min, 100% de (B) por 0,4 min, a partir de 100% até 0% de (B) em 0,1 min. Tempo de parada 4 min. Coluna T = 60°C. Taxa de fluxo: 1,5 ml/min. Faixa de massa ES+: (100 a 1000 amu, F=60). Detecção UV comprimentos de onda: DAD 1A = 220,8, DAD 1B = 254,8. O uso desta metodologia é indicado por “QC_3_MIN” na caracterização analítica dos compostos descritos.
[000190] Controle quiral: LC/MS-ES+ sob condições acidíferas foi realizado em uma CHIRALCEL® OD-H (250 x 4,6 mm - 5 um). Fase móvel: A: (H20 + 0,05% de TFA por vol.) / B: (CH3CN + 0,05% de TFA por vol). Gradiente: t = 0 - 6 min 35% de (B), t = 6 - 40 min a partir de 35% até 50% de (B), t = 40 - 45 min a partir de 50% até 70% de (B), t = 45 - 50 min a partir de 70% até 35% de (B), t = 50 - 55 min 35% de
(B). Tempo de parada 60 min. T da Coluna = 40°C. Taxa de fluxo: 1,0 ml/min. Detecção UV comprimentos de onda: DAD 1A = 220,8, DAD 1B = 254,8.
[000191] Espectros de Ressonância Magnética de Prótons (RMN) foram registrados ou em instrumentos Varian a 300, 400, 500 ou 600 MHz, ou em instrumentos Bruker a 400 MHz. As trocas químicas são reportadas em ppm (d) usando a linha de solvente residual como pa- drão interno. Padrões de divisão são designados como s (singleto), br.s (amplo singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), dd (dubleto de dubletos), dt (dubleto de tripletos) e m (multipleto). Os espectros de RMN foram registrados em temperaturas variando a partir de 25 até 60°C.
[000192] Os experimentos de 2D RMN NOESY foram adquiridos com um tempo de mistura de 500 ms usando uma largura espectral de 3355 Hz tanto em f1 quanto em f2. Um total de 256 incrementos foram coletados, processados até 1 K com predição linear, 8 varreduras ca- da. Os dados foram processados com mudança sinusoidal (sine bell shift) em ambas as dimensões e com lb = 0,3 Hz em f1. Em uma série de preparações, foi realizada purificação usando cromatografia por cin- tilação automática Biotage (SP1 e SP4) ou Flash Master Personal sys- tems.
[000193] Foram realizadas cromatografias por cintilação sobre malha 230-400 de sílica gel (fornecida pela Merck AG Darmstadt, Alemanha) ou sobre malha 300-400 de sílica gel (fornecida pela Sinopharm Che- mical Reagent Co., Ltd.), cartuchos pré-embalados Varian Mega Be-Si, cartuchos de sílica pré-embalados Biotage (por exemplo, cartucho SNAP da Biotage). Abreviações AIBN azobisisobutironitrilo BuLi butil lítio
CDCl3 clorofórmio deuterado CCl4 tetracloreto de carbono D2O água deuterada DCM diclorometano DIPEA N,N-di-isopropiletilemina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DMSO-d6 dimetilsulfóxido deuterado Et2O éter dietílico EtOAc acetato de etila h horas HATU (O-7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio hexafluorofosfato) HCl cloreto de hidrogênio K2CO3 carbonato de potássio MeCN/CH3CN acetonitrilo MeOH metanol MOM metiloximetila NaH hidreto de sódio Na2SO4 sulfato de sódio Na2CO3 carbonato de sódio NaOH hidróxido de sódio NaOMe metóxido de sódio RMN Ressonância Magnética Nuclear r.t. temperatura ambiente T3P anidrido propilfosfônico MTBE éter metil terc-butílico TBTU tetrafluoroborato de benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-
tetrametilurônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano THP tetra-hidropirano wt. peso Exemplos de Compostos Intermediário 1 2-bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)óxi- pirazina
[000194] Uma mistura de 7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’- ciclopropano]-4-ol (Intermediário 156 WO2012076877, 1,11 g, 6,30 mmol), 2,5-dibromopirazina (1,5 g, 6,30 mmol) e carbonato dipotássico (1,31 g, 9,46 mmol) em N,N-dimetilformamida (14 mL) foi agitada a 120°C por 3 horas. Depois de arrefecimento, a mistura da reação foi diluída com MTBE (100 ml) e lavada com salmoura (50 ml). As fases foram separadas e a camada aquosa foi lavada com MTBE (100 ml) e EtOAc (100 ml). Todas as fases orgânicas são coletadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromato- grafia por cintilação (Biotage System) sobre sílica gel usando um SNAP de 100 g como coluna e Ciclo-hexano: Acetato de etila a partir de 100:0 até 90:10 como eluente proporcionando 2-bromo-5-(7- metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)óxi-pirazina (1,8 g) como um sólido branco.
[000195] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,705 min; m/z 333 e 335 [M+H]+.
[000196] Os compostos que se seguem foram preparados usando a metodologia precedente, substituindo 7-metilespiro[2H-benzofuran-
3,1’-ciclopropano]-4-ol com o fenol apropriado. Os produtos finais fo- ram purificados por cromatografia de cintilação (Cartucho de sílica; Ci- clo-hexano/EtOAc ou outro sistema solvente apropriado). Int. Estrutura Nome Fenol LCMS 2 2-bromo-5-espiro[2H- espiro[2H-benzofuran-3,1’- LCMS: QC_3_MIN: Rt = benzofuran-3,1’- ciclopropano]-4-ol (Intermediário 85 2,575 min; m/z 319 e 321 ciclopropano]-4-ilóxi]pirazina WO2012076877) [M+H]+.
3 2-bromo-5-[(3,3,7-trimetil- 3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-ol LCMS: QC_3_MIN: Rt = 2H-benzofuran-4- (Intermediário 184 WO2012076877) 2,365 min; m/z 335 e 337 il)óxi]pirazina [M+H]+.
4 2-bromo-5-[(3,3-dimetil-2H- 3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-ol (Interme- LCMS: QC_3_MIN: Rt = benzofuran-4-il)óxi]pirazina diário 50 WO2012076877) 2,632 min; m/z 321 e 323 [M+H]+.
Intermediário 5 rota 1 3-(5-cloropirazin-2-il)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona
[000197] A uma solução de bis(triclorometila) carbonato (950 mg,
3.20 mmol) em acetato de etila (30 mL) a 0°C uma solução de 5- cloropirazin-2-amina (0,75g, 5,79 mmol)/N,N-di-isopropiletilamina (6,05 ml, 34,74 mmol) em acetato de etila (12 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura da reação foi agitada por 15 minutos na mesma temperatu- ra. Mantendo a mistura da reação a 0°C, foi aplicado vácuo (por 5 mi- nutos) de modo a remover o excesso de fosgênio. Uma solução de 4- (dimetilamino)piridina (710 mg, 5,81 mmol) em acetato de etila (8 mL)/diclorometano (2 mL) foi adicionada e a mistura da reação foi agi- tada por 5 minutos na mesma temperatura. Em seguida, cloridreto de metila 2-amino-2-metil-propanoato (1,4 g, 9,1 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura da reação foi agitada por 30 minutos na mesma tem- peratura. A reação foi extinta com uma solução a 0,2 N de HCI (100 ml) e as duas fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas proporcionando o intermediário de uréia.
[000198] A uréia foi dissolvida em diclorometano (20 mL) e a 0°C foi adicionado metóxido de sódio (315 mg, 5,83 mmol). A mistura da rea- ção foi agitada por 15 minutos na mesma temperatura; a reação foi extinta com uma solução saturada de NH4CI para deixar o pH atingir 3 a 4. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml); as fases foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), se- ca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. Os resíduos foram purificados por cromatografia por cintilação de fase reversa (Biotage System) so- bre fase de C-18 usando um SNAP a 30 g como coluna e Água: Ace- tonitrilo a partir de 95:5 até 40:60 como eluente. As frações apropria- das foram combinadas e evaporadas até a secagem proporcionando 3-(5-cloropirazin-2-il)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (220 mg) co- mo um sólido marrom pálido.
[000199] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,649 min; m/z 241 e 243 [M+H]+.
[000200] Os compostos que se seguem foram preparados usando a metodologia precedente, substituindo cloridreto de éster metílico de 2,2-dimetilglicina com o cloridreto de amino éster apropriado. Os pro- dutos finais foram purificados por cromatografia de cintilação (Cartu- cho de sílica; Ciclo-hexano/EtOAc ou outro sistema solvente apropria- do) ou triturados em um solvente apropriado ou cristalizados a partir de um solvente apropriado. Int. Estrutura Nome Cloridreto de amino éster LCMS 6 5R)-3-(5-cloropirazin-2-il)-5- cloridreto de metil (2R)-2- LCMS: QC_3_MIN: Rt = etil-5-metil-imidazolidina-,4- amnino-2-metil-butanoato 1,546 min; m/z 255 e 257 diona [M+H]+.
Intermediário 5 rota 2 3-(5-cloropirazin-2-il)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona
[000201] A uma solução de 5-cloropirazin-2-amina (500 mg, 3,86 mmol) e cloridreto de ácido 2-amino-2-metil-propanóico (646 mg, 4,63 mmol) em acetonitrilo (10 mL), uma solução de anidrido propilfosfônico ≥50 % em peso em acetato de etila (3,68 g, 5,78 mmol) foi lentamente adicionada em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada a 80°C por 6 horas. A mistura da reação foi diluída com Acetato de eti- la (10 ml) e uma solução aquosa de NaOH a 1 N foi adicionada, en- quanto o ph foi deixado para atingir ~8. As duas fases foram separa- das e a fase orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), seca com Na2SO4, concentrada a vácuo e o material bruto foi purificado por cro- matografia por cintilação sobre sílica gel (BIOTAGE SYSTEM), usando um SNAP a 25 g como coluna e DCM: MEOH a partir de 99/1 até 90/10 como eluente, proporcionando 2-amino-N-(5-cloropirazin-2-il)-2- metil-propanamida (190 mg) como sólido amarelo.
[000202] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,181 min; m/z 215 e 217 [M+H]+.
[000203] A uma solução de 2-amino-N-(5-cloropirazin-2-il)-2-metil- propanamida (190 mg, 0,88 mmol) e trietilamina (268 mg, 2,6555 mmol) em diclorometano (5 mL), a 0°C, uma solução de carbonato de bis(triclorometila) (105,07 mg, 0,3541 mmol) em diclorometano (4 mL) foi lentamente adicionada e a mistura da reação foi agitada por 30 mi- nutos na mesma temperatura. A mistura da reação foi diluída em DCM (10 mL), lavada com uma solução aquosa a 0,2N de HCI (10 mL) e Salmoura (10 mL). As fases orgânicas foram concentradas a vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia por cintilação sobre síli- ca gel (Biotage system) usando um SNAP a 25 g como coluna e Che- xano/EtOAc a partir de 80/20 até 0/100 como eluente proporcionando
3-(5-cloropirazin-2-il)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (130 mg) co- mo um sólido branco.
[000204] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,598 min; m/z 241 e 243 [M+H]+. Intermediário 7 terc-butil N-[(1R)-1-carbamoilpropil]carbamato
[000205] Uma mistura de tetrafluoroborato de [dimetilamino-(3- oxidotriazolo[4,5-b]piridin-3-ium-1-il)metileno]-dimetil-amônio (1,1084 g, 3,4415 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,7939 g, 6,1431 mmol) e ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanóico (0,5000 g, 2,4601 mmol) em N,N-dimetilformamida a seco (8 mL) foi agitada em tempera- tura ambiente por 10 minutos. Hexametildisilazano (0,5960 g, 3,6928 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 18 horas.
[000206] A mistura da reação foi separada em MTBE (30 mL) e Sal- moura (20 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, fil- trada e o solvente foi removida. O óleo resultante foi trituradal em MTBE (3 mL) e o precipitado resultante foi lavado com MTBE e seco a vácuo de modo a proporcionar terc-butil N-[(1 R)-1- carbamoilpropil]carbamato (0,3000 g, 1,4833 mmol, 60,294 %) como um sólido branco.
[000207] LC/MS: QC_3_MIN: m/z 147 [M-tBu+H]+.
[000208] Os compostos que se seguem foram preparados usando a metodologia precedente, substituindo ácido (2R)-2-(terc- butoxicarbonilamino) butanóico com o aminoácido protegido apropria- do. Int. Estrutura Nome Aminoácido LCMS 8 ter-butil N-[(1R)-1- ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- LCMS: QC_3_MIN: m/z carebamoil-1-metil- 2-metil-butanóico 455 [2M+Na]+. propil]carbamato
Intermediário 9 (rota 1) terc-butil N-[(1R)-1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]- 4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato
[000209] Uma mistura de 2-bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran- 3,1’-ciclopropano]-4-il)óxi-pirazina (Intermediário 1, 50 mg, 0,15 mmol), terc-butil N-[(1R)-1-carbamoilpropil]carbamato (Intermediário 7, 46 mg, 0,23 mmol), Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (10,3 mg, 0,011 mmol), diciclo-hexil-[2-(2,4,6-tri-isopropilfenil)fenil]fosfano (XPhos) (5,4 mg, 0,011 mmol) e carbonato de césio (73 mg, 0,22 mmol) em 1,4- dioxana (2 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80°C por 3 horas.
[000210] A reação foi particionada entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secagem. O resíduo foi purificado por cromatografia por cintilação sobre sílica gel (Biotage system) usando um SNAP a 10 g como coluna e ciclo-hexano e EtOAc a partir de 100/0 até 0/100 co- mo eluente. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas até a secagem, proporcionando terc-butil N-[(1R)-1-[[5-(7- metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]carbamoil]propil]carbamato (10 mg).
[000211] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,696 min; m/z 455 [M+H]+. Intermediário 9 (rota 2) terc-butil N-[(1R)-1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]- 4-il)oxipirazin- 2-il]carbamoil]propil]carbamato
[000212] A uma mistura de 2-bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran- 3,1’-ciclopropano]-4-il)óxi-pirazina (Intermediário 1 , 16 g, 48,0 mmol), terc-butil N-[(1R)-1-carbamoilpropil]carbamato (Intermediário 7, 10 g, 49,4 mmol), carbonato de césio (24,16 g, 74,17 mmol) em 1,4-dioxana (150 mL), depois de jatear com argônio, diacetoxipaládio (0,555 g, 2,47 mmol) e (5-difenilfosfanil-9,9-dimetil-xanten-4-il)-difenil-fosfano (2,15 g, 3,71 mmol) foram adicionados. Foi três vezes, foi aplicado ci- clo de vácuo-argônio e a mistura da reação foi agitada a 95°C por 1,5h. A mistura da reação foi arrefecida usando um banho de gelo ex- terno e em seguida filtrada a vácuo para remover o carbonato de cé- sio. O filtrado foi coletado, diluído com EtOAc (150 ml) e lavado com uma solução aquosa saturada de NH4CL (100 ml) e em seguida com uma solução aquosa saturada de NaCI (100 ml), seco com sulfato de sódio, filtrado e evaporado até a secagem.
[000213] O resíduo foi purificado por cromatografia por cintilação so- bre sílica gel (Biotage System) usando 2x coluna SNAP de 100 g (200 g de sílica) e ciclo-hexano/EtOAc a partir de 0 até 40% como eluente proporcionando terc-butil N-[(1R)-1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran- 3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato (16,8 g) como sólido amarelo.
[000214] Os compostos que se seguem foram preparados usando a metodologia precedente (ou rota 1 ou rota 2), substituindo 2-bromo-5- (7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)óxi-pirazina (In- termediário 1) com a bromopirazina apropriada. Os produtos finais fo- ram purificados por cromatografia de cintilação (Cartucho de sílica; Ci- clo-hexano/EtOAc ou outro sistema solvente apropriado).
Int. Estrutura Nome bromopirazina LCMS 10 terc-butil N-[(1R)-1-[(5-espiro[2H-benzofuran-3,1’- 2-bromo-5-espiro[2H- LCMS: ciclopropano]-4-iloxipirazin-2- benzofuran-3,1’- QC_3_MIN: Rt il)carbamoil]propil]carbamato ciclopropano]-4-ilóxi- = 2,246 min; pirazina (Intermediário m/z 441 2) [M+H]+ 11 terc-butil N-[(1R)-1-[[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran- 2-bromo-5-[(3,3,7- LCMS: 4-il)óxi]pirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato trimetil-2H-benzofuran- QC_3_MIN: Rt 4-il)óxi]pirazina (Inter- = 2,309 min; mediário 3) m/z 457 [M+H]+ 12 terc-butil N-[(1R)-1-[[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4- 2-bromo-5-[(3,3-dimetil- LCMS: il)óxi]pirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato 2H-benzofuran-4- QC_3_MIN: Rt il)óxi]pirazina (Interme- = 2,366 min; diário 4) m/z 443 [M+H]+ Intermediário 13 (2R)-2-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-illbutanamida
[000215] Uma mistura de terc-butil N-[(1R)-1-[[5-(7-metilespiro[2H- benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]carbamoil]propil]carbamato (Intermediário 9, 16 mg, 0,035 mmol) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (0,50 mL, 6.53 mmol) em diclorometano (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas.
[000216] A mistura da reação foi diluída com diclorometano (20 ml) e uma solução saturada de NaHCO3 (aq) foi adicionada enquanto o pH foi deixado para atingir 8. As fases foram separadas e a camada orgâ- nica foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada proporcionando (2R)-2-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H- benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]butanamida (13 mg) que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000217] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,009 min; m/z 355 [M+H]+.
[000218] Os compostos que se seguem foram preparados usando a metodologia precedente, substituindo terc-butil N-[(1R)-1-[[5-(7- metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]carbamoil]propil]carbamato (Intermediário 9) com a amina Boc apro- priada. Int. Estrutura Nome amina Boc LCMS 14 (2R)-2-amino-N-(5- terc-butil N-[(1R)-1-[(5-espiro[2H-benzofuran-3,1’- LCMS: QC_3_MIN: Rt espiro[2H-benzofuran-3,1’- ciclopropano]-4-iloxipirazin-2- = 1,675 min; m/z 342 ciclopropano]-4- il)carbamoil]propil]carbamato (Intermediário 10) [M+H]+ iloxipirazin-2-il)butanamida 15 (2R)-2-amino-N-(5-[(3,3,7- terc-butil N-[(1R)-1-[[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4- LCMS: QC_3_MIN: Rt trimetil-2H-benzofuran-4- il)óxi]pirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato (Intermedi- = 1,756 min; m/z 357 il)óxi]pirazin-2- ário 11) [M+H]+ il]butanamida 16 (2R)-2-amino-N-(5-[(3,3- terc-butil N-[(1R)-1-[[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4- LCMS: QC_3_MIN: Rt dimetil-2H-benzofuran-4- il)óxi]pirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato (Intermedi- = 1,673 min; m/z 343 il)óxi]pirazin-2- ário 12) [M+H]+ il]butanamida Intermediário 17 (5R)-5-etil-5-metil-imidazolidina-2,4-diona
[000219] Uma mistura de terc-butil N-[(1R)-1-carbamoil-1-metil- propil]carbamato (Intermediário 8, 100 mg, 0,4624 mmol) e carbonato de potássio (191,71 mg, 1,3871 mmol) em 1-butanol (5 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 95°C de um dia para o outro. De- pois de arrefecimento, o carbonato de potássio foi filtrado e a mistura da reação foi diluída com acetato de etila (30 ml) e lavada com uma solução aquosa a 0,1 N de HCI (30 ml) e em seguida com salmoura (30 ml). As fases foram separadas e a camada orgânica foi coletada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada proporcionando (5R)-5-etil-5- metil-imidazolidina-2,4-diona (60 mg, 0,4221 mmol, 91,283 %).
[000220] LC/MS: QC_3_MIN: m/z 285 [2M+H]+.
Intermediário 18 terc-butil N-(1-carbamoilciclobutil)carbamato
[000221] O Intermediário 18 foi preparado usando a metodologia descrita para o Intermediário 7, substituindo ácido (2R)-2-(terc- butoxicarbonilamino)butanóico com ácido 1-(terc- butoxicarbonilamino)ciclobutanocarboxílico.
[000222] LC/MS: QC_3_MIN: m/z 159 [M-tBu+H]+. Intermediário 19 terc-butil N-[1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]carbamoillciclobutil]carbamato
[000223] Uma mistura de 2-bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran- 3,1'-ciclopropano]-4-il)óxi-pirazina (Intermediário 1, 50 mg, 0,1501 mmol), terc-butil N-(1-carbamoilciclobutil)carbamato (Intermediário 18, 64 mg, 0,2987 mmol), carbonato dipotássico (62 mg, 0,4486 mmol), iodeto de cobre(l) (2,9 mg, 0,0152 mmol) e N,N'-dimetiletano-1,2- diamina (0,0065 mL, 0,0601 mmol) em 1-butanol (1 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 95°C por 4 horas. Depois de arrefeci- mento, a mistura da reação foi diluída com acetato de etila (30 ml) e lavada com uma solução aquosa a 0,1 M de HCl (30 ml) e em seguida com salmoura (30 ml). As fases foram separadas, e a camada orgâni- ca foi coletada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia por cintilação (Biotage System) sobre síli- ca gel usando um SNAP a 10 g como coluna e Ciclo-hexano: Acetato de etila a partir de 100:0 até 30:70 como eluente proporcionando terc-
butil N-[1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]carbamoil]ciclobutil]carbamato (18 mg).
[000224] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,675 min; m/z 467 [M+H]+. Intermediário 20 1-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]ciclobutanocarboxamida
[000225] O Intermediário 20 foi preparado usando a metodologia descrita para o Intermediário 13, substituindo terc-butil N-[(1R)-1-[[5-(7- metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]carbamoil]propil]carbamato (Intermediário 9) com terc-butil N-[1-[[5- (7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]carbamoil]ciclobutil]carbamato (Intermediário 19).
[000226] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,979 min; m/z 367 [M+H]+. Intermediário 21 terc-butil N-(1-carbamoilciclopropil)carbamato
[000227] O Intermediário 21 foi preparado usando a metodologia descrita para o Intermediário 7, substituindo ácido (2R)-2-(terc- butoxicarbonilamino)butanóico com ácido 1-(terc- butoxicarbonilamino)ciclopropanocarboxílico. Intermediário 22 terc-butil N-[1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]carbamoil]ciclopropil]carbamato
[000228] Uma mistura de diciclo-hexil-[2-(2,4,6-tri- isopropilfenil)fenil]fosfano (12 mg, 0,0252 mmol), terc-butil N-(1- carbamoilciclopropil)carbamato (Intermediário 21, 67 mg, 0,3346 mmol), Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (22 mg, 0,0240 mmol), 2-bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)óxi- pirazina (Intermediário 1, 79,518 mg, 0,2387 mmol) e carbonato de cé- sio (116 mg, 0,3560 mmol) em 1,4-dioxana (1 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 95°C por 2 horas. terc-Butil N-(1- carbamoilciclopropil)carbamato (Intermediário 21, 67 mg, 0,3346 mmol) adicional e Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (22 mg, 0,0240 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a 95°C sob nitrogênio por um adicional de 2 horas, seguido pela adição de um adicional de diciclo-hexil-[2-(2,4,6-tri-isopropilfenil)fenil]fosfano (12 mg, 0,0252 mmol), Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (22 mg, 0,0240 mmol) e carbonato de césio (58 mg) e a mistura foi agitada sob nitro- gênio por um adicional de 2 horas. A mistura da reação foi em seguida extinta com água (10 mL), NH4Cl (10 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL). A camada orgânica foi em seguida lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada, em seguida concentrada a vá- cuo. O material bruto foi purificado por cromatografia por cintilação (Biotage System) sobre sílica gel usando um SNAP a 10 g como colu- na e Ciclo-hexano : Acetato de etila a partir de 90:10 até 70:30 como eluente para proporcionar terc-butil N-[1-[[5-(7-metilespiro[2H- benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]carbamoil]ciclopropil]carbamato (55 mg) como um sólido amarelo.
[000229] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,634 min; m/z 453 [M+H]+.
Intermediário 23 1-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
[000230] terc-butil N-[1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'- ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]ciclopropil]carbamato (Inter- mediário 22, 55 mg, 0,1215 mmol) foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e arrefecido até 0 °C. Ácido 2,2,2-trifluoroacético (1154,7 mg, 10,026 mmol) (0,8 mL) foi adicionado gota a gota e a reação foi agita- da em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi em seguida arrefecida até 0 °C e NaHCO3 foi adicionado até o pH ter atin- gido 8. A mistura foi em seguida deixada para aquecer até a tempera- tura ambiente e extraída com DCM (10 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada a vácuo para proporcionar 1- amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida (40 mg) como um óleo ama- relo.
[000231] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,935 min; m/z 353 [M+H]+. Intermediário 24 1,3-dibenzilóxi-2-bromo-benzeno
[000232] A uma solução de 2-bromobenzeno-1,3-diol (20 g, 105,8 mmol) em acetona (200 mL), carbonato de potássio (43,87 g, 317,4 mmol) foi adicionado seguido pela adição de brometo de benzila (40,72 g, 238,1 mmol) (28 ml) e a mistura da reação foi refluxada por 1,5 horas (uma hora e meia). Depois de arrefecimento, a mistura da reação foi filtrada a vácuo e o filtrado foi concentrado até a secagem. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 ml) e lavado com água (100 ml) e em seguida com salmoura (100 ml). As fases foram separa- das e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi suspenso em isopropanol (8 volumes) e a mistura foi aque- cida a 80°C e agitada por 1 hora nesta temperatura (de modo a obter uma solução clara). Em seguida, a mistura foi deixada para atingir a temperatura ambiente (em 1 hora) e a suspensão obtida foi filtrada. O sólido foi lavado com isopropanol gelado e em seguida seco, proporci- onando o composto do título 1,3-dibenzilóxi-2-bromo-benzeno (34 g) como um sólido rosa pálido.
[000233] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,688 min. Intermediário 25 bromo-(1-metoxicarbonilciclopropil)zinco
[000234] Em um frasco de fundo redondo de dois gargalos, pó de zinco ativado (6,84 g,104,6 mmol) foi adicionado e o pó foi aquecido a vácuo. O sistema foi posto sob argônio e tetra-hidrofurano a seco (58 mL) foi adicionado. Em seguida, 1 ,2-dibromoetano (2,18 g, 11,62 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida até o refluxo. Clorotrime- tilsilano (505 mg, 4,65 mmol) foi adicionado em uma única porção e a mistura foi mantida em agitação em temperatura de refluxo. Uma solu- ção de 1-bromociclopropilcarboxilato de metila (10,4 g, 58,1 mmol) em tetra-hidrofurano a seco (12 mL) foi lentamente adicionada na mesma temperatura e a mistura da reação foi refluxada por 1,5 hora. A mistura da reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e o zinco foi dei- xado para assentar proporcionando 70 ml de uma solução a 0,83 M (teórica) de bromo-(1-metoxicarbonilciclopropil)zinco em THF, a qual foi usada na etapa seguinte sem elaboração adicional. Intermediário 26 1-(2,6-dibenziloxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila
[000235] A uma solução de 1,3-dibenzilóxi-2-bromo-benzeno (Inter- mediário 24, 16 g, 43,33 mmol) e Bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (221 mg, 0,43 mmol) em N,N-dimetilformamida (150 mL) pré-aquecida a 70°C, uma solução a 0,83 M (teórica) de bromo-(1- methoxicarbonilciclopropil)zinco em THF (Intermediário 25, 60 ml) foi adicionada (através de canulação) e a mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 40 minutos. Depois de arrefecimento, a mistu- ra da reação foi concentrada a vácuo até ~30 ml e o resíduo foi diluído com acetato de etila (450 ml) e lavado duas vezes com uma solução aquosa a 1 N de HCI (2 x 100 ml) e em seguida três vezes com sal- moura gelada (3 x 100 ml). As fases foram separadas e a camada or- gânica foi filtrada a vácuo sobre um filtro Gooch montado com papel filtro e celulose e lavando com acetato de etila. O filtrado foi seco so- bre Na2SO4, filtrado e evaporado, proporcionando o composto do título 1-(2,6-dibenziloxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila (15,5 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000236] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,606 min; m/z 389 [M+H]+. Intermediário 27
4-hidroxiespiro[benzofuran-3,1'-ciclopropano1-2-ona
[000237] A reação foi realizada em três rodadas diferentes usando cerca de 20 g de matéria-prima cada. Procedimento geral: a uma mis- tura de 1-(2,6-dibenziloxiohenil)ciclopropanocarboxilato de metila (In- termediário 26, 20,4 g, 52,52 mmol) e paládio a 5% em peso sobre carbono (1,02 g) em etanol (200 ml), formato de amônio (16,56 g, 262,6 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a 80°C por 1 hora. Depois de arrefecimento, o catalisador foi filtrado sobre um bloco de celulose e o filtrado foi concentrado a vácuo até ~20 ml.
[000238] Os resíduos oriundos das 3 rodadas foram postos juntos e diluídos com acetato de etila (400 ml) e lavados duas vezes com água (2 x 300 ml). As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi la- vada com salmoura (300 ml), seca com Na2SO4 e concentrada a vá- cuo proporcionando 4-hidroxiespiro[benzofuran-3,1’-ciclopropano]-2- ona (27,55 g) (contendo ~10 a 15% do intermediário de 1-(2,6- dihidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila não ciclizado) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000239] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,707 min. Intermediário 28 4-benziloxiespiro[benzofuran-3,1'-ciclopropano]-2-ona
[000240] A uma solução de 4-hidroxiespiro[benzofuran-3,1’- ciclopropano]-2-ona (Intermediário 27, 28,5 g,161,8 mmol) (contendo
~10 a 15% do intermediário de 1-(2,6- dihidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de metila não ciclizado) em ace- tonitrilo (200 mL)/tetra-hidrofurano (50 mL), carbonato de potássio (33,54 g, 242,7 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a 70°C por 1,5 horas. A mistura da reação foi em seguida arrefecida até a temperatura ambiente e brometo de benzila (27,67 g, 161,8 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura da reação foi agitada a 60°C por 5 horas. Depois de arrefecimento, a mistura da reação foi filtrada a vácuo e o sólido foi descartado, o filtrado foi concentrado até 50 ml, diluído com acetato de etila (250 ml) e lavado duas vezes com salmoura (2 x 100 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada proporcionando o composto do título 4-benziloxiespiro[benzofuran-3,1’-ciclopropano]-2-ona (42,4 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000241] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,389 min; m/z 267 [M+H]+. Intermediário 29 3-benziloxi-2-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenol
[000242] A uma solução de 4-benziloxiespiro[benzofuran-3,1’- ciclopropano]-2-ona (Intermediário 28, 42,4 g, 159,2 mmol) em tetra- hidrofurano a seco (300 mL), uma solução a 1 M de hidreto de alumí- nio e lítio em THF (79,6 ml, 79,6 mmol) foi lentamente adicionada a 0 °C e a mistura da reação foi agitada na mesma temperatura por 30 mi- nutos. A reação foi extinta com gelo, água (400 ml) e uma solução aquosa a 1 M de HCI (160 ml) e em seguida diluída com acetato de etila (700 ml). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extra-
ída de volta com acetato de etila (500 ml). As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (600 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas proporcionando o composto do título 3- benziloxi-2-[1-(hidroximetil)ciclopropil]fenol (43 g), o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000243] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,148 min; m/z 271 [M+H]+, m/z 293 [M+Na]+, m/z 253 [M-OH]+. Intermediário 30 4-benziloxiespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]
[000244] A uma solução de 3-benziloxi-2-[1- (hidroximetil)ciclopropil]fenol (Intermediário 29, 43 g, 159,1 mmol) em dimetil carbonato (430 mL), terc-butóxido de potássio (35,7 g, 318,1 mmol) foi lentamente adicionada e a mistura da reação foi agitada a 85°C por 3,5 horas. A mistura da reação foi arrefecida até a temperatu- ra ambiente, concentrada a vácuo até 150 mL, diluída com MTBE (400 ml) e lavada com água (400 ml). As fases foram separadas e a cama- da aquosa foi extraída de volta com MTBE (250 ml). As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura (350 ml), secas so- bre Na2SO4, filtradas e concentradas, proporcionando o composto do título 4-benziloxiespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano] (40g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[000245] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,457 min; m/z 253 [M+H]+. Intermediário 31 (Intermediário 85 WO2012/076877) 1 espiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-ol
[000246] A reação foi realizada em duas rodadas usando 20 g de matéria-prima cada vez.
[000247] A uma mistura de 4-benziloxiespiro[2H-benzofuran-3,1’- ciclopropano] (Intermediário 30, 20 g, 79,27 mmol) e formato de amô- nio (24,99 g, 396,34 mmol) em etanol (160 ml), paládio a 5% em peso sobre carbono (2,0 g) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a 80°C por 10 minutos.
[000248] Depois de arrefecimento, o catalisador foi filtrado através de um bloco de celulose e o filtrado foi concentrado a vácuo até ~20 ml. Os resíduos oriundos das duas reações foram combinados e a mistura foi diluída com acetato de etila (300 ml) e lavada três vezes com água (3 x 200 ml) e em seguida com salmoura (200 ml). As duas fases fo- ram separadas e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia por cintilação (Bio- tage System) sobre sílica gel usando Ciclo-hexano: Acetato de etila a partir de 99:1 até 85:15 como eluente proporcionando espiro[2H- benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-ol (17,75 g) como um sólido branco. LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,723 min; m/z 163 [M+H]+. Intermediário 32 terc-butil N-[(1S)-1-carbamoilpropil]carbamato
[000249] O composto do título foi sintetizado seguindo a mesma me- todologia usada para a síntese do Intermediário 7 substituindo ácido (2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanóico com ácido (2S)-2-(terc-
butoxicarbonilamino)butanóico.
[000250] LC/MS: QC_3_MIN: m/z 147 [M-tBu+H]+, m/z 427 [2M+Na]+ Intermediário 33 terc-butil N-[(1S)-1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]- 4-il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato
[000251] O composto do título foi sintetizado seguindo a metodologia da “rota 1” usada para a síntese do Intermediário 9 substituindo terc- butil N-[(1R)-1-carbamoilpropil]carbamato (Intermediário 7) com terc- butil N-[(1S)-1-carbamoilpropil]carbamato (Intermediário 32).
[000252] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,65 min; m/z 455 [M+H]+. Intermediário 34 (2S)-2-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-illbutanamida
[000253] O composto do título foi sintetizado seguindo a mesma me- todologia usada para a síntese do Intermediário 13 substituindo terc- butil N-[(1R)-1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato (Intermediário 9) com terc- butil N-[(1S)-1-[[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]carbamoil]propil]carbamato (Intermediário 33).
[000254] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 1,98 min; m/z 355 [M+H]+.
Exemplo 1 rota 1 5,5-dimetil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona
[000255] A uma solução de 2-bromo-5-(7-metilespiro[2H-benzofuran- 3,1’-ciclopropano]-4-il)óxi-pirazina (Intermediário 1, 30 mg, 0,069 mmol) em N,N-dimetilacetamida (1 mL), 5,5-dimetilimidazolidina-2,4- diona (44,4 mg, 0,345 mmol) e iodeto de cobreI (5 mg, 0,035 mmol) foram adicionados. O frasco foi jateado com gás nitrogênio e deixado em agitação de um dia para o outro a 135 °C. A reação foi diluída com EtOAc (10 mL) e primeiro foi lavada com uma solução aquosa satura- da de cloreto de amônio (20 mL) e em seguida salmoura (20 mL). A camada orgânica foi coletada, seca com sulfato de sódio e evaporada até a secagem. O resíduo foi em seguida purificado usando cromato- grafia de coluna por cintilação usando ciclo-hexano: acetato de etila a partir de 80:20 até 40:60 como eluente para proporcionar 5,5-dimetil-3- [5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]imidazolidina-2,4-diona (17 mg) como um sólido branco.
[000256] 1 H-RMN (400 MHz; DMSO-d6):  ppm 8,72 (bs, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 4,46 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,42 (s, 6H), 1,07 - 1,14 (m, 2H), 0,89 - 0,95 (m, 2H).
[000257] Os compostos que se seguem foram preparados usando a metodologia precedente, substituindo 2-bromo- 5-(7-metilespiro[2H- benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)óxi-pirazina (Intermediário 1) com a bromopirazina apropriada e 5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona com a hidantoína apropriada. Os produtos finais foram purificados por croma- tografia de cintilação (Cartucho de sílica; Ciclo-hexano/EtOAc ou outro sistema solvente apropriado) e/ou cromatografia reversa (Cartucho de C-18; água / acetonitrilo ou outro sistema solvente apropriado). Ex. Estrutura Nome Bromopirazina Hidantoína LCMS/RMN 2 3-[5-[(3,3-dimetil-2H- 2-bromo-5-[(3,3-dimetil- 5,5- LC/MS: QC_3_MIN: Rt = benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- 2H-benzofuran-4- dimetilimidazolidina- 2,288 min; m/z 369 [M+H]+. il]5,5-dimetil-imidazolidina- il)óxi]pirazina (Intermediá- 2,4-diona 1H-RMN (500 MHz; DMSO- 2,4-diona rio 4) d6):  ppm 8,73 (bs, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,23 (s, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,28 (s, 6H).
3 (5R)-5-etil-5-metil-3-(5- 2-bromo-5-espiro[2H- (5R)-5-etil-5-metil- LC/MS: QC_3_MIN: Rt = espiro[2H-benzofuran-3,1’- benzofuran-3.1’- imidazolidina-2,4- 2,228 min; m/z 381 [M+H]+. ciclopropano]-4-il)óxi]pirazin- ciclopropano]-4-ilóxi- diona (Intermediário 2-il)imidazolidina-2,4-diona pirazina (Intermediário 2) 17) Exemplo 1 rota 2 5,5-dimetil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona
[000258] A uma solução de 3-(5-cloropirazin-2-il)-5,5-dimetil- imidazolidina-2,4-diona (Intermediário 5, 20 mg, 0,083 mmol) e 7- metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-ol (Intermediário 156 WO2012076877, 22 mg, 0,125 mmol) em acetonitrilo (1 mL), carbona- to dipotássico (17,2 mg, 0,12 mmol) foi adicionado. A mistura da rea- ção foi agitada de um dia para o outro a 60°C e em seguida por 3 ho- ras a 80°C. A mistura da reação foi concentrada a vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia por cintilação sobre sílica gel (BIOTAGE SYSTEM) usando um SNAP a 10 g como coluna e Chexa- no / EtOAc a partir de 80/20 até 20/80 como eluente. As frações ainda estavam impuras e foram purificadas por cromatografia reversa usan- do um SNAP C-18 como coluna e H2O / ACN a partir de 95/5 até 5/95 como eluente proporcionando 5,5-dimetil-3-[5-(7-metilespiro[2H-
benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4- diona (9.4 mg) como um sólido branco.
[000259] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,224 min; m/z 381 [M+H]+.
[000260] Os compostos que se seguem foram preparados usando a metodologia precedente, substituindo 7-metilespiro[2H-benzofuran- 3,1’-ciclopropano]-4-ol com o fenol apropriado e usando 3-(5- cloropirazin-2-il)-5,5-dimetil-imidazolidina-2,4-diona (Intermediário 5) ou substituindo este com o intermediário de cloropirazina apropriado. Os produtos finais foram purificados por cromatografia de cintilação (Cartucho de sílica; Ciclo-hexano/EtOAc ou outro sistema solvente apropriado) e/ou cromatografia reversa (Cartucho de C-18; água/acetonitrilo ou outro sistema solvente apropriado). Ex. Estrutura Nome Fenol Intermediário de LCMS/RMN cloropirazina 4 5,5-dimetil-3-(5- espiro[2H-benzofuran-3,1’- 3-(5-cloropirazin-2- LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,085 min; espiro[2H-benzofuran- ciclopropano]-4-ol (Inter- il)-5,5-dimetil- m/z 367 [M+H]+. 3,1’-ciclopropano]-4- mediário 85 imidazolidina-2,4- 1 H-RMN (500 MHz; DMSO-d6):  iloxipirazin-2- WO2012/076877) diona (Intermediá- ppm 8,73 (bs, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,32 il)imidazolidina-2,4- rio 5) (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), diona 6,62 (d, 1H), 4,46 (s, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,12 – 1,16 (m, 2H), 0,92 – 0,97 (m, 5H). 5 (5R)-5-etil-5-metil-3-[5- 7-metilespiro[2H- (5R)-3-(5- LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,361 min; (7-metilespiro[2H- benzofuran-3,1’- cloropirazin-2-il)-5- m/z 395 [M+H]+. benzofuran-3,1’- ciclopropano]-4-ol (Inter- etil-5-metil- 1 H-RMN (500 MHz; DMSO-d6):  ciclopropano]-4- mediário 156 imidazolidina-2,4- ppm 8,64 (bs, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,25 il)oxipirazin-2- WO2012/076877) diona (Intermediá- (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), il)imidazolidina-2,4- rio 6) 4,42 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,71 – 1,79 diona (m, 1H), 1,60 – 1,68 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,02 – 1,09 (m, 2H), 0,82 – 0,92 (m, 5H).
6 (5R)-3-[5-[(3,3-dimetil- 3,3-dimetil-2H-benzofuran- (5R)-3-(5- LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,008 min; [2H-benzofuran-4- 4-ol (Intermediário 50 cloropirazin-2-il)-5- m/z 383 [M+H]+. il)óxi]pirazin-2-il]-5-etil- WO2012/076877) etil-5-metil- 5-metil-imidazolidina- imidazolidina-2,4- 2,4-diona diona (Intermediá- rio 6) 7 5,5-dimetil-3-[5-[(3,3,7- 3,3,7-trimetil-2H- 3-(5-cloropirazin-2- LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,025 min; trimetil- 2H-benzofuran- benzofuran-4-ol (Interme- il)-5,5-dimetil- m/z 383 [M+H]+. 4-il)óxi]pirazin-2- diário 184 imidazolidina-2,4- il]imidazolidina-2,4- WO2012/076877) diona (Intermediá- diona rio 5) 8 (5R)-5-etil-5-metil-3-[5- 3,3,7-trimetil-2H- (5R)-3-(5- LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,111 min; [(3,3,7-trimetil-2H- benzofuran-4-ol (Interme- cloropirazin-2-il)-5- m/z 397 [M+H]+. benzofuran-4- diário 184 etil-5-metil- il)óxi]pirazin-2- WO2012/076877) imidazolidina-2,4- il]imidazolidina-2,4- diona (Intermediá- diona rio 6)
Exemplo 9 (rota 1) (5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona Uma mistura de (2R)-2-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'- ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]butanamida (Intermediário 13, 13 mg, 0,037 mmol) e N,N-dietiletanamina (11 mg, 0,11 mmol) em diclorome- tano (2 mL) foi arrefecida até 0°C. Uma solução de bis(triclorometil) carbonato (4,5 mg, 0,015 mmol) em diclorometano (0,5 mL) foi adicio- nada gota a gota e a mistura da reação foi agitada por 1 hora na mes- ma temperatura. Bis(triclorometil) carbonato adicional (1,5 mg) em di- clorometano (0,5 mL) foi adicionado e a agitação foi continuada por 30 minutos. A mistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambi- ente. A mistura da reação foi diluída com diclorometano (20 ml) e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 0,1 N de HCI (20 ml) e em seguida com salmoura (20 ml). As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa usando uma coluna de C-18 SNAP, elutriando com água/acetonitrilo a partir de 90:10 até 0:100. As frações apropriadas foram combinadas e evaporadas até a secagem, proporcionando (5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H- benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4- diona (7,5 mg) como um sólido branco.
[000261] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,305 min; m/z 381 [M+H]+. A pu- reza enantiomérica foi confirmada como >95% usando o método de Controle Quiral. Exemplo 9 (rota 2)
(5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona
[000262] A uma solução de (2R)-2-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H- benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]butanamida (Interme- diário 13, 21 g, 59,26 mmol) em acetato de etila (500 mL) 1-1’- carbonildiimidazol (10,57 g, 65,18 mmol) foi adicionado em 5 porções de cerca de 2g cada uma, e agitado em temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi extinta com gelo e foi adicionada uma solução aquosa a 0,2 N de HCI (250 ml). As duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 0,2 N de HCI (250 ml) e com salmoura (200 ml), em seguida secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secagem. O material bruto foi divi- dido em 4 alíquotas de ~4,2 g cada uma e cada alíquota foi purificada por cromatografia por cintilação sobre sílica gel usando um SNAP (100 G) como coluna e Ciclo-hexano/Acetato de etila a partir de 80/20 até 20/80 como eluente. As frações desejadas de cada rodada foram cole- tadas e o solvente foi evaporado até a secagem. O sólido amarelo cla- ro obtido foi suspenso em uma solução de Ciclo-hexano/Acetato de etila (a 1/1, 3 volumes) (90 ml) e agitado por 2 horas a 50°C. A mistura foi em seguida deixada para esfriar até a temperatura ambiente e foi filtrada a vácuo. A torta a úmido foi lavada com ciclo-hexano gelado (15 ml), o sólido foi coletado e seco para proporcionar o composto do título (5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]- 4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona (13,6g) como um sólido bran- co.
[000263] 1 H-RMN (500 MHz; DMSO-d6):  ppm 8,69 (bs, 1 H), 8,52
(d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 4,46 (s, 2H), 4,26 - 4,30 (m, 1 H), 2,14 (s, 3H), 1,77 - 1,86 (m, 1 H), 1,65 - 1,76 (m, 1 H), 1,07 - 1,12 (m, 2H), 0,90 - 0,99 (m, 5H).
[000264] Os compostos que se seguem foram preparados usando a metodologia precedente (ou rota 1 ou rota 2), substituindo (2R)-2- amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]butanamida (Intermediário 13) com a butanamida apropriada. Os produtos finais foram purificados por cromatografia de cintilação (Cartucho de sílica; Ciclo-hexano/EtOAc ou outro sistema solvente apropriado) e/ou cromatografia reversa (Cartucho de C-18; água/acetonitrilo ou outro sistema solvente apropriado). Ex. Estrutura Nome Butanamida LCMS/RMN 10 (5R)-5-etil-3-(5-espiro[2H- (2R)-2-amino-N-(5- LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,081 min; benzofuran-3,1’- espiro[2H-benzofuran-3,1’- m/z 367 [M+H]+. ciclopropano]-4-iloxipirazin- ciclopropano]-4- A pureza enantiomérica foi confirma- 2-il)imidazolidina-2,4-diona iloxipirazin-2-il)butanamida da como >95% usando o método de (Intermediário 14) Controle Quiral. 1 H-RMN (500 MHz; DMSO-d6):  ppm 8,70 (bs, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,27 – 4,31 (m, 1H), 1,76 – 1,87 (m, 1H), 1,65 – 1,76 (m, 1H), 1,11 – 1,17 (m, 2H), 0,92 – 0,98 (m, 5H) 11 (5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H- (2R)-2-amino-N-[5-[(3,3- LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,142 min; benzofuran-4-il)óxi]pirazin- dimetil-2H-benzofuran-4- m/z 369 [M+H]+. 2-il]-5-etil-imidazolidina-2,4- il)óxi]pirazin-2- diona il]butanamida (Intermediá- rio 16) 12 (5R)-5-etil-3-[5-[(3,3,7- (2R)-2-amino-N-[5-[(3,3,7- LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,111 min; trimetil-2H-benzofuran-4- trimetil-2H-benzofuran-4- m/z 383 [M+H]+. il)óxi]pirazin-2- il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4-diona il]butanamida (Intermediá- rio 15) 13 7-[5-(7-metilespiro[2H- 1-amino-N-[5-(7- LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,309 min; benzofuran-3,1’- metilespiro[2H-benzofuran- m/z 393 [M+H]+. ciclopropano]-4- 3,1’-ciclopropano]-4- il)óxi]pirazin-2-il]-5,7- il)oxipirazin-2- diazaespiro[3,4]octano-6,8- il]ciclobutanocarboxamida diona (Intermediário 20) 14 6-[5-(7-metilespiro[2H- 1-amino-N-[5-(7- LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,236 min; benzofuran-3,1’- metilespiro[2H-benzofuran- m/z 379 [M+H]+. ciclopropano]-4-il)oxipirazin- 3,1’-ciclopropano]-4- 2-il]-4,6- il)oxipirazin-2- diazaespiro[2,4]heptano- il]ciclopropanocarboxamida 5,7-diona
Exemplo 15 (5S)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona
[000265] O composto do título foi sintetizado seguindo a metodologia da “rota 1” usada para a síntese do Intermediário 9 substituindo (2R)- 2-amino-N-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]butanamida (Intermediário 13) com (2S)-2-amino-N-[5- (7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]butanamida (Intermediário 34)
[000266] LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,29 min; m/z 381 [M+H]+. Exemplos Biológicos Exemplo Biológico 1: Medição da modulação de canais Kv3.1 , Kv3.2 e Kv3.3
[000267] A capacidade dos compostos da invenção para modular os canais de potássio controlados por voltagem dos subtipos Kv3.3/Kv3.2/Kv3.1 pode ser determinada usando o teste que se se- gue. Métodos análogos podem ser usados para investigar a capacida- de dos compostos da invenção para modular outros subtipos de ca- nais. Biologia celular
[000268] De modo a avaliar os efeitos dos compostos sobre canais Kv3.3 humanos (hKv3.3), uma linhagem celular estável expressando canais Kv3.3 humanos é criada por transfecção de células de ovário de Hamster Chinês (CHO)-K1 com um vetor pBacMire_KCNC-3. As células são cultivadas em meio DMEM/F12 (Gibco) suplementado com 10% de Soro Bovino Fetal (Gibco), 1X aminoácidos não essenciais
(Invitrogen) e geneticina (G418) 400 microg/mL. As células são culti- vadas e mantidas a 37°C em um ambiente umidificado contendo 5% de CO2 em ar.
[000269] De modo a avaliar os efeitos dos compostos sobre canais Kv3.2 humanos (hKv3.2), uma linhagem celular estável expressando canais Kv3.2 humanos (hKv3.2) é criada por transfecção de células CHO-K1 com um vetor pCIH5-hKv3.2. As células são cultivadas em meio DMEM/F12 suplementado por 10% de Soro Bovino Fetal, 1X aminoácidos não essenciais (Invitrogen) e 500 ug/ml de Higromicina-B (Invitrogen). As células são cultivadas e mantidas a 37°C em um am- biente umidificado contendo 5% de CO2 em ar.
[000270] De modo a avaliar os efeitos dos compostos sobre canais Kv3.1 humanos (hKv3.1): Linhagem celular de rim embrionário humano (HEK)-hKv3.1 é gerada por transfecção de células HEK-293 com um vetor de expressão com Kv3.1 humano (NM_004976.4). As células são cultivadas com meio MEM suplementado com 10% de FBS Inativado com Calor, 2 mM de L-glutamina, 1% de Penicilina-Estreptomicina, e 0,6 mg/ml de Geneti- cina (G418). Células HEK-hKv3.1b foram amplificadas em frasco T175 cm2 a 37°C com 5% de CO2, usando meio de amplificação MEM, con- tendo o antibiótico de seleção G418 (0,6 mg/ml). As células foram des- tacadas a cada 3 a 4 dias, usando DPBS para lavar duas vezes o fras- co, em seguida TrypLE para desalojar as células, e re-laminadas em uma densidade de 2 a 4x106 células/frasco. Preparação celular para experimentos de IonWorks Quattro™
[000271] No dia do experimento, as células são removidas da incu- badora e o meio de cultura removido. As células são lavadas com 5 ml de PBS de Dulbecco (DPBS) livre de cálcio e magnésio e destacadas pela adição de 3 ml de Versene (Invitrogen, Itália) seguido por uma breve incubação a 37°C por 5 minutos. O frasco é batido para desalo-
jar as células e 10 ml de DPBS contendo cálcio e magnésio é adicio- nado para preparar uma suspensão celular. A suspensão celular é em seguida colocada dentro de um tubo de centrífuga de 15 ml e centrifu- gada por 2 min a 1200 rpm. Depois da centrifugação, o sobrenadante é removido e o pélete celular é ressuspenso em 4 ml de DPBS con- tendo cálcio e magnésio usando uma pipeta de 5 ml para fragmentar o pélete. O volume da suspensão celular é em seguida corrigido para dar uma concentração celular para o teste de cerca de 3 milhões de células por ml.
[000272] Todas as soluções adicionadas às células são pré- aquecidas até 37°C. Eletrofisiologia Ionworks
[000273] Os experimentos são conduzidos em temperatura ambiente usando tecnologia de eletrofisiologia de matriz planar lonWorks Quat- tro™ (Molecular Devices Corp.) com PatchPlate™ PPC. Os protocolos de estimulação e aquisição de dados são realizados usando um mi- crocomputador (Dell Pentium 4). As resistências planares do orifício do eletrodo (Rp) são determinadas aplicando uma etapa de voltagem de 10 mV através de cada cavidade. Estas medições são realizadas an- tes da adição de células. Depois da adição de células e da formação de selo, é realizado um teste de selo aplicando uma etapa de voltagem de -80 mV a -70 mV por 160 ms. Depois disto, uma solução de anfote- ricina-B é adicionada à face intracelular do eletrodo para obter acesso intracelular. As células são mantidas a -70 mV. É conduzida subtração de vazamento em todos os experimentos aplicando pré-pulsos hiper- polarizantes (10 mV) de 50 ms para evocar correntes de vazamento seguidos por um período de 20 ms no potencial de retenção antes dos pulsos de teste.
[000274] Para testes de hKv3.2 e hKv3.1, a partir do potencial de re-
tenção de -70 mV, um primeiro pulso de teste a -15 mV foi aplicado por 100 ms e, depois de 100 ms a -70 mV, um segundo pulso a +40 mV foi aplicado por 50 ms. Em seguida as células foram mantidas por 100 ms a -100 mV e outro pulso de -70mV a +40 mV (duração de 50 ms) foi aplicado para prender mais a voltagem a -40 mV durante 200 ms.
[000275] Para testes de hKv3.3, a partir do potencial de retenção de -70 mV, um primeiro pulso de teste 0 mV é aplicado por 500 ms e em seguida um adicional de 100 ms a -70 mV, um segundo pulso a 40 mV é aplicado por 200 ms. Estes pulsos de teste mais longos são usados para estudar a inativação dos canais hKv3.3. O protocolo de pulsos de teste pode ser realizado na ausência (pré-leitura) e na presença (pós- leitura) do composto de teste. A pré-leitura e a pós-leitura podem ser separadas por adição do composto seguida por um período de incuba- ção de 3 minutos. Soluções e fármacos
[000276] A solução intracelular contém o seguinte (em mM): K- gluconato 100, KCI 54, MgCI2 3,2, HEPES 5, ajustado para pH 7,3 com KOH. Uma solução de anfotericina-B é preparada como solução de estoque a 50 mg/ml em DMSO e diluída até uma concentração final da elaboração de 0,1 mg/ml em solução intracelular. A solução externa é Salina Tamponada com Fosfato de Dulbecco (DPBS) e continha o seguinte (em mM): CaCl2 0,90, KCl 2,67, KH2PO4 1,47, MgCl.6H2O 0,493, NaCl 136,9, Na3PO4 8,06, com um pH de 7,4.
[000277] Os compostos de uso na invenção (ou compostos de refe- rência tais como N-ciclo-hexil-N-[(7,8-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3- quinolinil)metil]-N'-feniluréia) são dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) em uma concentração de estoque de 10 mM. Estas soluções são adicionalmente diluídas com DMSO usando um Biomek FX (Beckman Coulter) em uma placa de 384 compostos. Cada diluição (1
L) é transferida para outra placa de compostos e uma solução exter- na contendo 0,05% de ácido plurônico (66 L) é adicionada. 3,5 mL de cada placa contendo um composto da invenção é adicionado e incu- bado com as células durante o experimento lonWorks Quattro™. A di- luição do teste final é de 200 e as concentrações dos compostos finais estão em uma faixa de 50 M a 50 nM. Análise dos dados
[000278] Os registros são analisados e filtrados usando tanto resis- tência de vedação (>20 M) quanto amplitude da corrente de pico (>500 pA na etapa de voltagem de 40 mV) na ausência de composto para eliminar células inadequadas de análise posterior. Para os testes de hKv3.2 e hKv3.1, comparações pareadas de correntes evocadas entr adições pré- e pós-fármaco medidas para a etapa de voltagem de -15 mV são usadas para determinar o efeito de modulação positiva de cada composto. Correntes externas mediadas por canais Kv3 são me- didas determinadas a partir da amplitude média da corrente durante os 10 ms finais do pulso de voltagem de -15 mV menos a corrente basal média a -70 mV durante um período de 10 ms logo antes da etapa de - 15 mV. Estas correntes de canais Kv3 depois da adição do composto de teste são em seguida comparadas com as correntes registradas antes da adição do composto. Os dados são normalizados para o efei- to máximo do composto de referência (50 microM de N-ciclo-hexil-N- [(7,8- dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil)metil]-N'-feniluréia) e para o efeito de um veículo de controle (0,5% de DMSO). Os dados normali- zados são analisados usando o software ActivityBase ou Excel. A con- centração de composto requerida para aumentar as correntes por 50% do aumento máximo produzido pelo composto de referência (EC50) é determinada por ajuste dos dados de concentração-resposta usando uma função logística de quatro parâmetros em ActivityBase. Para os testes de hKv3.3, comparações pareadas de correntes evocadas entre adições pré- e pós-fármaco são medidas para a etapa de 0mV, consi- derando a corrente de pico e o decaimento (inativação) da corrente durante a duração do pulso de teste de 0mv (500 ms).
[000279] N-ciclo-hexil-N-[(7,8-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-3- quinolinil)metil]-N'-feniluréia é obtida da ASINEX (Número de Registro: 552311-06-5). Ex. Composto Kv3.1 pEC50 Kv3.1 max R% Referência / LCMS RE1 4,78 105 Ex. 57 WO2011/069951 RE2 5,25 118 Ex. 45 WO2011/069951 RE3 4,89 80 LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,376 min; m/z 396 [M+H]+.
RE4 <4,3 24 LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,346 min; m/z 397 [M+H]+.
[000280] Conforme mostrado por teste de RE1 a RE4, a incorpora- ção de um anel pirazina pode impactar prejudicialmente a pEC50 e maxR dos moduladores de Kv3.1. Ex. Composto Kv3.1 pEC50 Kv3.1 max R% Referência / LCMS RE5 5,16 155 Ex. 58 WO2012/076877 RE6 5,55 139 Ex. 70 WO2012/076877 RE7 5,54 121 Ex. 3 WO2017/103604
RE8 4,98 42 LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,224 min; m/z 381 [M+H]+.
RE9 <4,3 16 LC/MS: QC_3_MIN: Rt = 2,043 min; m/z 381 [M+H]+.
1+ 5,47 164 Exemplo 1 + n = 10. Para n = 18, pEC50 foi 5,56 e maxR% 152
[000281] Conforme mostrado por teste de RE5 a RE9 em compara- ção com o Exemplo 1, a incorporação de um anel pirazina no Exemplo 1 surpreendentemente resulta em alta pEC50 e alta maxR no teste de Kv3.1. Exemplo Kv3.1 Kv3.1 max pEC50 R% 1+ 5,47 164 2 4,68 149 3 5,15 205 4 5,17 170 5 5,69 149 6 4,75 165 7 5,12 134 8 5,29 119 9* 5,88 172 10$ 5,45 153 11 4,89 165 12 5,56 118 13 5,09 165 14 5,51 145 15 5,10 136 + n = 10. Para n = 18, pEC50 foi 5,56 e maxR% 152 * n = 4. Para n = 22, pEC50 foi 5,90 e maxR% 146 $ n = 2. Para n = 26, pEC50 foi 5,63 e maxR% 147
[000282] Todos os exemplos testados dos compostos de fórmula I são mostrados acima e demonstram boas propriedades de pEC50 e maxR no teste de Kv3.1.
[000283] Uma análise secundária dos dados dos testes de hKv3.1,
hKv3.2 e hKv3.3 descritos pode ser usada para investigar o efeito dos compostos sobre a taxa de aumento da corrente a partir do início des- de o início dos pulsos de voltagem despolarizantes. A magnitude do efeito de um composto pode ser determinada a partir da constante de tempo (Tauact) obtida de um ajuste não linear, usando a equação dada abaixo, do aumento das correntes de Kv3.1 , Kv3.2 e Kv3.3 depois do início do pulso de voltagem despolarizante de -15 mV. Y = (Y0 – Ymax) * exp(-K*X) + Ymax onde: Y0 é o valor da corrente no início do pulso de voltagem despolarizante; Ymax é a corrente do platô; K é a constante de taxa, e Tauact é a constante de tempo de ativação, a qual é a recíproca de K.
[000284] De modo similar, também pode ser investigado o efeito dos compostos no tempo tomado para as correntes de Kv3.1, Kv3.2 ou Kv3.3 decaírem no fechamento dos canais ao final dos pulsos de vol- tagem despolarizante a -15mV. Neste último caso, a magnitude do efeito de um composto sobre o fechamento dos canais pode ser de- terminado a partir da constante de tempo (Taudeact) de um ajuste não linear do decaimento da corrente (“corrente de cauda”) imediatamente depois do final do pulso de voltagem despolarizante.
[000285] Os canais Kv3.1 , Kv3.2 e Kv3.3 devem ativar e desativar muito rapidamente de modo a permitir que os neurônios disparem po- tenciais de ações em alta freqüência (Rudy et al., 2001). É provável que a desaceleração da ativação retarde o início da repolarização do potencial de ação; a desaceleração da desativação pode levar a cor- rentes hiperpolarizantes que reduzem a excitabilidade do neurônio e retardam o tempo antes do neurônio poder disparar um potencial de ação adicional. Juntos, estes dois efeitos de desaceleração sobre a ativação e desativação dos canais provavelmente levam a uma redu-
ção de preferência do que a uma facilitação da capacidade dos neurô- nios para disparar em altas frequências. Portanto, compostos que têm este efeito de desaceleração sobre os canais Kv3.1 e/ou Kv3.2, e/ou Kv3.3 efetivamente vão se comportar como moduladores negativos dos canais, levando a uma desaceleração do disparo neuronal. Este efeito posterior foi demonstrado para alguns dos compostos divulga- dos em WO2011/069951, onde podem ser observados aumentos acentuados em Tauact a partir de registros feitos de interneurônios “de rápido disparo” no córtex do cérebro de rato, usando técnicas eletrofi- siológicas, in vitro. A adição dos compostos relevantes reduz a capaci- dade dos neurônios para disparar em resposta a trens de pulsos des- polarizantes a 300Hz.
[000286] Portanto, embora determinados compostos possam ser identificados como agindo como moduladores positivos no ensaio celu- lar recombinante, esses compostos os quais aumentam notavelmente o valor de Tauact podem reduzir a capacidade dos neurônios em teci- dos nativos para disparar em alta frequência. Exemplo Biológico 2: Determinação de ligação ao sangue e tecido ce- rebral Materiais e Métodos
[000287] Sangue total de rato, coletado na semana do experimento usando K3-EDTA como um anticoagulante, é diluído com tampão de fosfato isotônico a 1 :1 (v/v). Cérebro total de rato, armazenado conge- lado a -20°C, é degelado e homogeneizado em líquido cefalorraquidia- no artificial (CSF) a 1 :2 (em peso/vol).
[000288] Uma quantidade apropriada de composto de teste é dissol- vida em DMSO para proporcionar uma solução 5 milimolar. Diluições adicionais, para obter uma solução de elaboração 166,7 micromolar são em seguida preparadas usando 50% de acetonitrilo em água Mil- liQ. Esta solução de elaboração é usada para cravar o sangue de mo-
do a obter uma concentração final de 0,5 micromolar no sangue total. De modo similar, a solução de elaboração é usada para cravar amos- tras de cérebro de modo a obter uma concentração final de 5 micromo- lar no cérebro inteiro. Destas preparações de sangue e cérebro crava- das, amostras de controle (n=3), são imediatamente extraídas e usa- das para calcular a recuperação inicial dos ítens de teste.
[000289] 150 microL de tampão livre de composto (tampão de fosfato isotônico para sangue blood ou tampão de CSF artificial para o cére- bro) é dispensado em uma meia cavidade e 150 microL de matriz cra- vada (sangue ou cérebro) é carregada na outra meia cavidade, com as duas metades separadas por uma membrana semi-permeável. Depois de um período de equilibração de 5 h a 37°C, 50 microL de matriz dia- lisada (sangue ou cérebro) é adicionado a 50 microL de tampão livre de composto correspondente, e vice-versa para tampão, de tal modo que o volume de tampão para matriz (sangue ou cérebro) permanece o mesmo. Em seguida as amostras são extraídas por precipitação de proteína com 300 microL de acetonitrilo contendo rolipram (controle para modo de ionização positiva) ou diclofenaco (para modo de ioniza- ção negativa) como padrões internos e centrifugadas por 10 min a 2800 rpm. Os sobrenadantes são coletados (100 microL), diluídos com 18% de ACN em água MilliQ (200 microL) e em seguida injetados em um sistema de HPLC-MS/MS ou de UPLC-MS/MS para determinar a concentração de composto de teste presente. Análise
[000290] A ligação ao sangue e ao tecido cerebral são em seguida determinadas usando as seguintes fórmulas: Afu = Tampão/Sangue ou Afu = CSF/Cérebro
[000291] Onde Afu = fração aparente não ligada; Tampão = propor- ção de analito/padrão intemo determinada no compartimento do tam- pão; Sangue = proporção de analito/padrão intemo determinada no compartimento do sangue; Cérebro= proporção de analito/padrão in- temo determinada no compartimento do cérebro.
onde: fucr = Fração não ligada corrigida; D= fator de diluição da matriz (D=2 para o sangue e D=3 para o cérebro).
[000292] Então: % de Ligação = (1 – fucr) x 100 % Não Ligada = 100 - % Ligada Determinação da proporção de partição Cérebro/Sangue (Kbb)
[000293] Para compostos livremente permeáveis através da barreira hematoencefálica (em inglês, BBB), as concentrações não ligadas no sangue e no cérebro seriam equivalentes sob condições de distribui- ção em estado estacionário. Portanto, o valor Kbb pode ser calculado como: Fu(sangue)/Fu(cérebro) o qual se espera que seja equivalente à proporção da concentração do cérebro para sangue (Ct(cérebro)/Ct(sangue)) se não estiverem envol- vidos transportadores de bomba de efluxo. Exemplo Biológico 3: Determinação de parâmetros farmacocinéticos in vivo Materiais e Métodos
[000294] Ratos machos adultos (Charles River, Itália) são dosados com composto de teste por via oral a 1 mg/kg (5 ml/kg, em 5% em v/v de DMSO, 0,5% em peso/vol de HPMC em água) e por via intravenosa a 0,5 mg/kg (2 ml/kg, em 5% em v/v de DMSO a 40% em peso/vol de PEG400 em salina). Depois da administração oral, amostras de san- gue são coletadas sob anestesia profunda com Isofluorano a partir da veia porta e do coração de cada rato (1 rato por ponto do tempo). De- pois da administração intravenosa, amostras de sangue seriais são coletadas da veia da cauda lateral de cada rato. Um grupo adicional de ratos (n= 1 por composto de teste) recebe uma única administração intravenosa do inibidor de transporte de PgP, Elacridar (3 mg/kg) logo antes da administração oral do composto de teste a 1 mg/kg, conforme acima. Amostras de sangue e do cérebro são coletadas em um único ponto do tempo de 0,5 h depois da administração da dose para estes animais. Em todos os casos, amostras de sangue são coletadas para dentro de tubos de EDTA com potássio.
[000295] Amostras de sangue e de cérebro podem ser analisadas para a concentração de composto de teste usando um método basea- do em precipitação de proteína com acetonitrilo seguido por análise HPLC/MS-MS com um método analítico otimizado. Análise
[000296] As concentrações do composto de teste no sangue (ex- pressas como ng/ml) e no cérebro (expressas como ng/g) nos diferen- tes pontos de tempo depois de ou dosagem oral ou intravenosa são analisadas usando um modelo farmacocinético não compartimental usando WinNonLin Professional versão 4.1. São derivados os seguin- tes parâmetros: Dosagem intravenosa: Concentração máxima ao longo do tempo (Cmax), concentração integrada ao longo do tempo (AUC), clearance (Clb), volume de distribuição (Vss) e meia-vida (t1/2). Dosagem oral: Cmax, tempo de concentração máxima (Tmax), AUC, biodisponibilidade (F%), fração absorvida (Fa%), proporção de sangue para cérebro (AUC BB), e Variação na AUC BB na presença de Elacri- dar.
[000297] Pode-se esperar que os compostos da invenção demons- trem boa disponibilidade no tecido cerebral. Modelos animais adicionais
[000298] Os pedidos de patente Nos.: WO2011/069951,
WO2012/076877, WO2012/168710, WO2013/083994, WO2013/175215 e WO2013/182851 (todos incorporados por meio de referência para o fim de ilustrar a potencial utilidade dos compostos e proporcionar modelos animais para o teste compostos) demonstram a atividade de compostos, os quais são moduladores de Kv3.1 e Kv3.2 em modelos animais de convulsão, hiperatividade, distúrbios do sono, psicose, distúrbios auditivos e transtornos bipolares.
[000299] O pedido de patente internacional No. WO 2013/17521 1 (incorporado por meio de referência para o fim de ilustrar a potencial utilidade dos compostos e proporcionar modelos animais para o teste de compostos) demonstra a eficácia de um composto, o qual é um modulador de Kv3.1 e Kv3.2 em um modelo de perda de audição indu- zida por barulho agudo na chinchila, e também avalia a eficácia do composto em um modelo de deficit de processamento auditivo central e em um modelo de zumbido.
[000300] Glait et al 2018, Anderson et al 2018 e Chamber et al 2018 demonstram a eficácia de um modulador de Kv3.1 e Kv3.2 em mode- los associados à audição.
[000301] O pedido de patente internacional No. WO 2017/098254 (incorporado por meio de referência para o fim de ilustrar a potencial utilidade dos compostos e proporcionar modelos animais para o teste de compostos) demonstra a eficácia de um composto, o qual é um modulador de Kv3.1 e Kv3.2 em modelos de dor neuropática e infla- matória.
[000302] Do início ao fim da especificação e das reivindicações que se seguem, a menos que o contexto exija de outro modo, a palavra ‘compreendem, e variações, tais como ‘compreende e ‘compreenden- do’, vão ser entendidas como implicando a inclusão de um determina- do inteiro, etapa, grupo de inteiros ou grupo de etapas, mas não a ex- clusão de qualquer outro inteiro, etapa, grupo de inteiros ou grupo de etapas.
[000303] O pedido do qual esta descrição e reivindicações formam parte pode ser usado como uma base para prioridade com respeito a qualquer pedido subsequente. As reivindicações de semelhante pedi- do subsequente podem se referir a qualquer característica ou combi- nação de características descritas aqui, neste pedido de patente. Po- dem tomar a forma de reivindicações de produto, composição, proces- so, ou uso e podem incluir, a título de exemplo e sem limitação, as rei- vindicações que se seguem. Cláusulas da invenção: Cláusula 1 - Composto de fórmula (I): caracterizado pelo fato de que: R1 é H ou metila; R2 e R3 são ambos metila, ou R2 e R3, junto com o átomo de carbono ao qual são anexados, são um anel espirociclopropila; R4 é metila ou etila; R5 é H ou metila; ou R4 e R5, junto com o átomo de carbono ao qual são anexados, for- mam um C3-C4 espiro carbociclila; ou um sal e/ou solvato e/ou derivado do mesmo. Cláusula 2 - Composto de acordo com a cláusula 1, caracterizado pelo fato de que R1 é H. Cláusula 3 -. Composto de acordo com a cláusula 1, caracterizado pe- lo fato de que R1 é metila. Cláusula 4 - Composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a
3, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são um anel espiro ciclopro- pila.
Cláusula 5 - Composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é metila e R3 é metila.
Cláusula 6 - Composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é metila.
Cláusula 7 - Composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é etila.
Cláusula 8 - Composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
Cláusula 9 - Composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R5 é metila.
Cláusula 10 - Composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 9, caracterizado pelo fato de que quando R4 e R5 são diferentes e têm o seguinte arranjo estereoquímico:
Cláusula 11 - Composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 9, caracterizado pelo fato de que quando R4 e R5, são diferentes e têm o seguinte arranjo estereoquímico:
Cláusula 12 - Composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 e R5, junto com o átomo de car- bono ao qual são anexados, formam um espirociclopropila.
Cláusula 13 - Composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 e R5, junto com o átomo de car-
bono ao qual são anexados, formam um espirociclobutila.
Cláusula 14 - Composto de acordo com a cláusula 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado entre o grupo que consiste em: 5,5-dimetil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona; 3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5,5-dimetil- imi- dazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-5-metil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- iloxipirazin-2-il)imidazolidina-2,4-diona; 5,5-dimetil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-iloxipirazin- 2-il)imidazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-5-metil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’- ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona; (5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5-etil-5-metil- imidazolidina-2,4-diona; 5,5-dimetil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-5-metil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-iloxipirazin- 2-il)imidazolidina-2,4-diona; (5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5-etil- imi- dazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4-diona; 7-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]-5,7- diazaespiro[3.4]octano-6,8-diona; 6-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-
il]-4,6- diazaespiro[2.4]heptano-5,7-diona; (5S)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona; ou um sal e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo.
Cláusula 15 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser: 5,5-dimetil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona.
Cláusula 16 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser: 3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5,5-dimetil- imi- dazolidina-2,4-diona.
Cláusula 17 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser: (5R)-5-etil-5-metil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- iloxipirazin-2-il)imidazolidina-2,4-diona.
Cláusula 18 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser: 5,5-dimetil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-iloxipirazin- 2-il)imidazolidina-2,4-diona.
Cláusula 19 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser: (5R)-5-etil-5-metil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’- ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona.
Cláusula 20 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser: (5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5-etil-5-metil- imidazolidina-2,4-diona.
Cláusula 21 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser:
5,5-dimetil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4-diona.
Cláusula 22 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser: (5R)-5-etil-5-metil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4-diona.
Cláusula 23 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser: (5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona.
Cláusula 24 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser: (5R)-5-etil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-iloxipirazin- 2-il)imidazolidina-2,4-diona.
Cláusula 25 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser: (5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5-etil- imi- dazolidina-2,4-diona.
Cláusula 26 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser: (5R)-5-etil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4-diona.
Cláusula 27 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser: 7-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]-5,7- diazaespiro[3.4]octano-6,8-diona.
Cláusula 28 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser: 6-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]-4,6- diazaespiro[2.4]heptano-5,7-diona.
Cláusula 29 - Composto de acordo com a cláusula 1, o qual é caracte- rizado pelo fato de ser: (5S)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona.
Cláusula 30 - Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 29, ou um sal e/ou solvato farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
Cláusula 31 - Composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 30, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
Cláusula 32 - Composto de acordo com a cláusula 31, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia ou no tratamento de uma doen- ça ou de um distúrbio selecionado entre o grupo que consiste em dis- túrbios auditivos, esquizofrenia, depressão e transtornos de humor, transtorno bipolar, distúrbios de abuso de substância, transtornos de ansiedade, distúrbios do sono, hiperacusia e distúrbios da percepção de volume, doença de Meniere, transtornos de equilíbrio, e distúrbios do ouvido interno, transtorno de controle de impulso, transtornos de personalidade, transtorno de deficit de atenção/hiperatividade, trans- tornos do espectro do autismo, distúrbios alimentares, comprometi- mento cognitivo, ataxia, dor tal como dor neuropática, dor inflamatória e dor diversa, demência por corpos de Lewy e doença de Parkinson.
Cláusula 33 - Composto de acordo com a cláusula 31, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia ou no tratamento de esquizofre- nia.
Cláusula 34 - Composto de acordo com a cláusula 31, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia ou no tratamento de distúrbios auditivos.
Cláusula 35 - Composto de acordo com a cláusula 31, caracterizado pelo fato de ser para uso na profilaxia ou no tratamento de dor.
Cláusula 36 - Composto de acordo com a cláusula 31, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento da síndrome do X frágil.
Cláusula 37 - Método caracterizado pelo fato de ser para a profilaxia ou para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio selecionado entre o grupo que consiste em distúrbios auditivos, esquizofrenia, de- pressão e transtornos de humor, transtorno bipolar, distúrbios de abu- so de substância, transtornos de ansiedade, distúrbios do sono, hipe- racusia e distúrbios da percepção de volume, doença de Meniere, transtornos de equilíbrio, e distúrbios do ouvido interno, transtorno de controle de impulso, transtornos de personalidade, transtorno de deficit de atenção/hiperatividade, transtornos do espectro do autismo, distúr- bios alimentares, comprometimento cognitivo, ataxia, dor tal como dor neuropática, dor inflamatória e dor diversa, demência por corpos de Lewy e doença de Parkinson o qual compreende a administração, a um indivíduo que necessite do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 30. Cláusula 38 – Método caracterizado pelo fato de ser para a profilaxia ou para o tratamento de esquizofrenia, compreendendo a administra- ção, a um indivíduo que necessite do mesmo, de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 30. Cláusula 39 - Método caracterizado pelo fato de ser para a profilaxia ou para o tratamento de distúrbios auditivos, compreendendo a admi- nistração, a um indivíduo que necessite do mesmo, de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 30. Cláusula 40 - Método caracterizado pelo fato de ser para a profilaxia ou para o tratamento de dor, compreendendo a administração, a um indivíduo que necessite do mesmo, de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 30. Cláusula 41 - Método caracterizado pelo fato de ser para o tratamento da síndrome do X frágil, compreendendo a administração, a um indiví- duo que necessite do mesmo, de um composto de acordo com qual-
quer uma das cláusulas 1 a 30. Cláusula 42 - Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 30, caracterizada pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para a profilaxia ou para o tratamento de uma doen- ça ou de um distúrbio selecionado entre o grupo que consiste em dis- túrbios auditivos, esquizofrenia, depressão e transtornos de humor, transtorno bipolar, distúrbios de abuso de substância, transtornos de ansiedade, distúrbios do sono, hiperacusia e distúrbios da percepção de volume, doença de Meniere, transtornos de equilíbrio, e distúrbios do ouvido interno, transtorno de controle de impulso, transtornos de personalidade, transtorno de deficit de atenção/hiperatividade, trans- tornos do espectro do autismo, distúrbios alimentares, comprometi- mento cognitivo, ataxia, dor tal como dor neuropática, dor inflamatória e dor diversa, demência por corpos de Lewy e doença de Parkinson.
Cláusula 43 - Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 30, caracterizada pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para a profilaxia ou para o tratamento de esquizofre- nia.
Cláusula 44 - Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 30, caracterizada pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para a profilaxia ou para o tratamento de distúrbios auditivos.
Cláusula 45 - Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 30, caracterizada pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para a profilaxia ou para o tratamento de dor.
Cláusula 46 - Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 30, caracterizada pelo fato de ser na manufatura de um medicamento para o tratamento da síndrome do X frágil.
Cláusula 47 - Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de qualquer uma das cláusulas 1 a 30 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Cláusula 48 - Composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 30, caracterizado pelo fato de ser para uso em combinação com um ingrediente ativo farmaceuticamente aceitável adicional.
Cláusula 49 - Composto de fórmula (II) ou (XVI):
caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R3 são conforme definidos na cláusula 1 , X é halo, tal como Br.
Cláusula 50 - Composto de fórmula (XVI):
caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R3 são conforme definidos na cláusula 1. Cláusula 51 - Composto de fórmula (IV):
caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são conforme definidos na cláusula 1 , Y é halo, tal como Cl.
Cláusula 52 – Derivado de um composto de fórmula (I), ou sal e/ou solvato do mesmo, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 30, caracterizado pelo fato de ser funcionalizado por meio do nitrogênio secundário da hidantoína ou através do nitrogênio secundário da triazolona com um grupo L, em que L é selecionado entre os grupos que consistem em: a) –PO(OH)O- M+, em que M+ é um contra-íon monovalente farma- ceuticamente aceitável, b) –PO(O-)2 2M+, c) –PO(O-)2 D2+, em que D2+ é um contra-íon divalente farmaceutica- mente aceitável, d) –CH(RX)–PO(OH)O- M+, em que RX é hidrogênio ou C1-3 alquila, e) –CH(RX)–PO(O-)2 2M+, f) –CH(RX)–PO(O-)2 D2+, g) –SO3- M+, h) –CH(RX)–SO3- M+, e i) –CO–CH2CH2–CO2 M+. Cláusula 53 - Composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 36, o qual é caracterizado pelo fato de estar em forma isotópica na- tural. Referências
[000304] Todas as publicações, incluindo, mas não limitadas a pa- tentes e pedidos de patente, citadas nesta especificação, são aqui, a este pedido de patente, incorporadas por meio de referência, como se cada publicação individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por meio de referência, aqui, a este pe- dido de patente, como se fosse totalmente estipulado. Anderson LA et al. Increased spontaneous firing rates in auditory mid- brain following noise exposure are specifically abolished by a Kv3 channel modulator. Hear Res. 2018 Aug;365:77-89 Aroniadou-Anderjaska V et al. Mechanisms regulating GABAergic in- hibitory transmission in the basolateral amygdala: implications for epi- lepsy and anxiety disorders. Amino Acids 2007 Aug;32:305-315. Baranauskas G, Nistri A. Sensitization of pain pathways in the spinal cord: cellular mechanisms. Prog. Neurobiol. 1998 Feb;54(3):349-65.
Baron R et al.
Peripheral input and its importance for central sensitiza- tion.
Ann.
Neurol. 2013 Nov;74(5):630-6. Ben-Ari Y.
Seizure Beget Seizure: The Quest for GABA as a Key Play- er.
Crit.
Rev.
Neurobiol. 2006; 18(1 -2): 135-144. Benes FM etal.
Circuitry-based gene expression profiles in GABA cells of the trisynaptic pathway in schizophrenics versus bipolars.
PNAS 2008 Dec;105(52):20935-20940. Bennett DL, Woods CG.
Painful and painless channelopathies.
Lancet Neurol. 2014 Jun;13(6):587-99. Berge S et al.
Pharmaceutical Salts.
J.
Pharm.
Sci. 1977;66;1-19. Brambilla P et al.
GABAergic dysfunction in mood disorders.
Mol.
Psych. 2003 Apr;8:721-737. Brooke RE et al.
Spinal cord interneu- rones labelled transneuronally from the adrenal gland by a GFP-herpes virus construct contain the potassium channel subunit Kv3.1 b.
Auton.
Neurosci. 2002 Jun;98(1-2):45-50. Brooke RE et al.
Association of potassium channel Kv3.4 subunits with pre- and post-synaptic structures in brainstem and spinal cord.
Neuro- science 2004; 126(4): 1001 -10. Brooke RE et al.
Immunohistochemical localisation of the voltage gated potassium ion channel subunit Kv3.3 in the rat medulla oblongata and thoracic spinal cord.
Brain Res. 2006 Jan;1070(1):101-15. Cervero F.
Spinal cord hyperexcitability and its role in pain and hyper- algesia.
Exp.
Brain Res. 2009 Jun;196(1):129-37. Chambers AR et al.
Pharmacological modulation of Kv3.1 mitigates auditory midbrain temporal processing deficits following auditory nerve damage.
Sci Rep. 2017 Dec 13;7(1 ): 17496 Chang SY et al.
Distribution of Kv3.3 Potassium Channel Subunits in Distinct Neuronal Populations of Mouse Brain.
J.
Comp.
Neuro. 2007 Feb;502:953-972. Chien LY et al.
Reduced expression of A-type potassium channels in primary sensory neurons induces mechanical hypersensitivity. J. Neu- rosci. 2007 Sep;27(37):9855-65. Chow A et al. K+ Channel Expression Distinguishes Subpopulations of Parvalbumin- and Somatostatin-Containing Neocortical Interneurons. J. Neurosci. 1999 Nov;19(21):9332-9345. Desai R et al. Protein Kinase C Modulates Inactivation of Kv3.3 Chan- nels. J. Biol. Chem. 2008;283;22283-22294. Deuchars SA et al. Properties of interneurones in the intermediolateral cell column of the rat spinal cord: role of the potassium channel subunit Kv3.1. Neuroscience 2001 ;106(2):433-46. Devulder J. Flupirtine in pain management: pharmacological properties and clinical use. CNS Drugs 2010 Oct;24(10):867-81. Dib-Hajj SD et al. The Na(V)1.7 sodium channel: from molecule to man. Nat. Rev. Neurosci. 2013 Jan;14(1):49-62. Diochot S et al. Sea Anemone Peptides with a Specific Blocking Activi- ty against the Fast Inactivating Potassium Channel Kv3.4. J. Biol. Chem. 1998 Mar;273(12);6744-6749. Engel AK et al. Dynamic Predictions: Oscillations and Synchrony in Top-Down Processing. Nat. Rev. Neurosci. 2001 Oct;2(10):704-716. Espinosa F et al. Alcohol Hypersensitivity, Increased Locomotion, and Spontaneous Myoclonus in Mice Lacking the Potassium Channels Kv3.1 and Kv3.3. J. Neurosci. 2001 Sep;21 (17):6657-6665. Espinosa F et al. Ablation of Kv3.1 and Kv3.3 Potassium Channels Dis- rupts Thalamocortical Oscillations In Vitro and In Vivo. J. Neurosci. 2008 May;28(21):5570-5581. Figueroa K et al. KCNC3: phenotype, mutations, channel biophysics - a study of 260 familial ataxia patients. Human Mutation. 2010;31 ; 191-
196. Finnerup NB et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015
Feb;14(2):162-73. Fisahn A.
Kainate receptors and rhythmic activity in neuronal networks: hippocampal gamma oscillations as a tool.
J.
Physiol. 2005 Oct;561 (1):65-72. Glait L et al.
Effects of AUT00063, a Kv3.1 channel modulator, on noise-induced hyperactivity in the dorsal cochlear nucleus.
Hear Res. 2018 Apr;361 :36-44 Greene TW, Wuts, PG.
Greene’s Protective Groups in Organic Syn- thesis, 2006, 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA.
Joho RH et al.
Increased y- and Decreased d-Oscillations in a Mouse Deficient for a Potassium Channel Expressed in Fast-Spiking Interneu- rons.
J.
Neurophysiol. 1999 Jun;82: 1855-1864. Joho RH, Hurlock EC.
The Role of Kv3-type Potassium Channels in Cerebellar Physiology and Behavior.
Cerebellum 2009 Feb;8:323-333. Jung D et al.
Age-related changes in the distribution of Kv1.1 and Kv3.1 in rat cochlear nuclei.
Neurol.
Res. 2005;27;436-440. Kasten MR et al.
Differential regulation of action potential firing in adult murine thalamocortical neurons by Kv3.2, Kv1 , and SK potassium and N-type calcium channels.
J.
Physiol. 2007;584(2):565-582. Kaczmarek L et al.
Regulation of the timing of MNTB neurons by short- term and long-term modulation of potassium channels.
Hearing Res. 2005;206; 133-145. Lau D et al.
Impaired Fast-Spiking, Suppressed Cortical Inhibition, and Increased Susceptibility to Seizures in Mice Lacking Kv3.2 K+ Channel Proteins.
J.
Neurosci. 2000 Dec; 20(24) : 9071 -9085. Li W et al.
Localization of Two High-Threshol Potassium Channel Sub- units in the Rat Central Auditory System.
J.
Comp.
Neuro. 2001 May;437:196-218. Lu R et al.
Slack channels expressed in sensory neurons control neu- ropathic pain in mice.
J.
Neurosci. 2015 Jan;35(3): 1125-35.
Markram H et al. Interneurons of the neocortical inhibitory system. Nat. Rev. Neurosci. 2004 Oct;5:793-807. Martina M et al. Functional and Molecular Differences between Volt- age-Gated K+ Channels of Fast-Spiking Interneurons and Pyramidal Neurons of Rat Hippocampus. J. Neurosci. 1998 Oct;18(20):8111-
8125. McCarberg BH et al. The impact of pain on quality of life and the unmet needs of pain management: results from pain sufferers and physicians participating in an Internet survey. Am. J. Ther. 2008 Jul- Aug;15(4):312-20. McDonald AJ, Mascagni F. Differential expression of Kv3.1b and Kv3.2 potassium channel subunits in interneurons of the basolateral amygda- la. Neuroscience 2006;138:537-547. McMahon A et al. Allele-dependent changes of olivocerebellar circuit properties in the absence of the voltage-gated potassium channels Kv3.1 and Kv3.3. Eur. J. Neurosci. 2004 Mar;19:3317-3327. Mitchell I et al. Aryl Pyrazoles as Potent Inhibitors of Arginine Methyl- transferases: Identification of the First PRMT6 Tool Compound. ACS Med. Chem. Lett. 2015;6(6);655-659. Muona M, et al. A recurrent de novo mutation in KCNC1 causes pro- gressive myoclonus epilepsy. Nat Genet. 2015 Jan;47(1):39-46. Muqeem T et al. Regulation of Nociceptive Glutamatergic Signaling by Presynaptic Kv3.4 Channels in the Rat Spinal Dorsal Horn J Neurosci. 2018 Apr 11 ;38(15):3729-3740 Olsen T et al. Kv3 K+ currents contribute to spike-timing in dorsal coch- lear nucleus principal cells. Neuropharmacology 2018 May 1 ;133:319- 333 Pilati N etal.. Acoustic over-exposure triggers burst firing in dorsal cochlear nucleus fusiform cells. Hearing Research 2012;283;98-106. Puente N et al. Precise localization of the voltage-gated potassium channel subunits Kv3.1 b and Kv3.3 revealed in the molecular layer of the rat cerebellar cortex by a pre-embedding immunogold method. His- tochem. Cell. Biol. 2010 Sep; 134:403-409. Reynolds GP et al. Calcium Binding Protein Markers of GABA Deficits in Schizophrenia - Post Mortem Studies and Animal Models. Neurotox. Res. 2004 Feb;6(1):57-62. Ritter DM et al. Modulation of Kv3.4 channel N-type inactivation by pro- tein kinase C shapes the action potential in dorsal root ganglion neu- rons. J. Physiol. 2012 Jan;590(Pt 1): 145-61. Ritter DM etal. Dysregulation of Kv3.4 channels in dorsal root ganglia following spinal cord injury. J. Neurosci. 2015 Jan;35(3): 1260-73. Roberts L et al. Ringing Ears: The Neuroscience of Tinnitus. J. Neuro- sci. 2010:30(45); 14972-14979. Rudy B, McBain CJ. Kv3 channels: voltage-gated K+ channels de- signed for high-frequency repetitive firing. TRENDS in Neurosci. 2001 Sep;24(9):517-526. Sacco T et al. Properties and expression of Kv3 channels in cerebellar Purkinje cells. Mol. Cell. Neurosci. 2006 Jul;33: 170-179. Schulz P, Steimer T. Neurobiology of Circadian Systems. CNS Drugs 2009;23(Suppl. 2):3-13. Song P et al. Acoustic environment determines phosphorylation state of the Kv3.1 potassium channel in auditory neu- rons. Nat. Neurosci. 2005 Oct;8(10): 1335-1342. Spencer KM et al. Neural synchrony indexes disordered perception and cognition in schizophrenia. PNAS 2004 Dec;101 (49):17288-
17293. Sun S et al. Inhibitors of voltage-gated sodium channel Navi .7: patent applications since 2010. Pharm. Pat. Anal. 2014 Sep;3(5):509-21. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Ad- ministration. Draft Guidance for Industry Analgesic Indications: Devel- oping Drug and Biological Products:
http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatorvinfo rmation/guidances/ucm3 84691.pdf 2014 Feb. von Hehn C et al.
Loss of Kv3.1 Tonotopicity and Alterations in cAMP Response Element-Binding Protein Signaling in Central Auditory Neu- rons of Hearing Impaired Mice.
J.
Neurosci. 2004;24: 1936-1940. Weiser M et al.
Differential Expression of Shaw-related K+ Channels in the Rat Central Nervous System.
J.
Neurosci. 1994 Mar;14(3):949-972. Wickenden AD, McNaughton-Smith G.
Kv7 channels as targets for the treatment of pain.
Curr.
Pharm.
Des. 2009; 15(15): 1773-98. Woolf CJ.
What is this thing called pain? J.
Clin.
Invest. 2010 Nov; 120(11):3742-4. Woolf CJ.
Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain.
Pain 2011 Mar; 152(3 Suppl):S2-15. Yanagi M et al.
Kv3.1 -containing K(+) channels are reduced in un- treated schizophrenia and normalized with antipsychotic drugs.
Mol Psychiatry. 2014. 19(5):573-9. Yeung SYM et al.
Modulation of Kv3 Subfamily Potassium Currents by the Sea Anemone Toxin BDS: Significance for CNS and Biophysical Studies.
J.
Neurosci. 2005 Mar;25(38):8735-8745. Zamponi GW et al.
The Physiology, Pathology, and Pharmacology of Voltage-Gated Calcium Channels and Their Future Therapeutic Poten- tial Pharmacol Rev. 2015 Oct; 67(4): 821-70.

Claims (34)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a fór- mula (I): em que: R1 é H ou metila; R2 e R3 são ambos metila, ou R2 e R3, junto com o átomo de carbono ao qual são anexados, são um anel espirociclopropila; R4 é metila ou etila; R5 é H ou metila; ou R4 e R5, junto com o átomo de carbono ao qual são anexados, for- mam um C3-C4 espiro carbociclila; ou um sal e/ou solvato e/ou derivado do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R1 é H.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R1 é metila.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são um espiro ciclo- propila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é metila e R3 é metila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é metila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é etila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-
ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R5 é metila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 e R5, junto com o átomo de carbono ao qual são anexados, formam um espirociclopropila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 e R5, junto com o átomo de carbono ao qual são anexados, formam um espirociclobutila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado entre o grupo que consiste em: 5,5-dimetil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona; 3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5,5-dimetil- imi- dazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-5-metil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- iloxipirazin-2-il)imidazolidina-2,4-diona; 5,5-dimetil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-iloxipirazin- 2-il)imidazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-5-metil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’- ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona; (5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5-etil-5-metil- imidazolidina-2,4-diona; 5,5-dimetil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-5-metil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-iloxipirazin-
2-il)imidazolidina-2,4-diona; (5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5-etil- imi- dazolidina-2,4-diona; (5R)-5-etil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4-diona; 7-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]-5,7- diazaespiro[3.4]octano-6,8-diona; 6-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]-4,6- diazaespiro[2.4]heptano-5,7-diona; (5S)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1'-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona ou um sal e/ou solvato do mesmo e/ou derivado do mesmo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é: 5,5-dimetil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é: 3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5,5-dimetil- imidazolidina-2,4- diona.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é: (5R)-5-etil-5-metil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- iloxipirazin-2-il)imidazolidina-2,4-diona.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é: 5,5-dimetil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-iloxipirazin- 2-il)imidazolidina-2,4-diona.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é:
(5R)-5-etil-5-metil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’- ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é: (5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5-etil-5-metil- imidazolidina-2,4-diona.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é: 5,5-dimetil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4- diona.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é: (5R)-5-etil-5-metil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4-diona.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é: (5R)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é: (5R)-5-etil-3-(5-espiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-iloxipirazin- 2-il)imidazolidina-2,4-diona.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é: (5R)-3-[5-[(3,3-dimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2-il]-5-etil- imidazolidina-2,4- diona.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é: (5R)-5-etil-3-[5-[(3,3,7-trimetil-2H-benzofuran-4-il)óxi]pirazin-2- il]imidazolidina-2,4- diona.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é: 7-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]-5,7- diazaespiro[3.4]octano-6,8-diona.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é: 6-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4-il)oxipirazin-2- il]-4,6- diazaespiro[2.4]heptano-5,7-diona.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é: (5S)-5-etil-3-[5-(7-metilespiro[2H-benzofuran-3,1’-ciclopropano]-4- il)oxipirazin-2-il]imidazolidina-2,4-diona.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 27, caracterizado pelo fato de que é usado como um medi- camento.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 28, caracterizado pelo fato de que é usado na profilaxia ou no tratamento de uma doença ou de um distúrbio selecionado entre o grupo que consiste em distúrbios auditivos, esquizofrenia, depressão e transtornos de humor, transtorno bipolar, distúrbios de abuso de subs- tância, transtornos de ansiedade, distúrbios do sono, hiperacusia e dis- túrbios da percepção de volume, doença de Meniere, transtornos de equilíbrio, e distúrbios do ouvido interno, transtorno de controle de im- pulso, transtornos de personalidade, transtorno de deficit de aten- ção/hiperatividade, transtornos do espectro do autismo, distúrbios ali- mentares, comprometimento cognitivo, ataxia, dor tal como dor neuro- pática, dor inflamatória e dor diversa, demência por corpos de Lewy e doença de Parkinson.
30. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que éna manufa-
tura de um medicamento para a profilaxia ou para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio selecionado entre o grupo que consis- te em distúrbios auditivos, esquizofrenia, depressão e transtornos de humor, transtorno bipolar, distúrbios de abuso de substância, transtor- nos de ansiedade, distúrbios do sono, hiperacusia e distúrbios da per- cepção de volume, doença de Meniere, transtornos de equilíbrio, e dis- túrbios do ouvido interno, transtorno de controle de impulso, transtor- nos de personalidade, transtorno de deficit de atenção/hiperatividade, transtornos do espectro do autismo, distúrbios alimentares, comprome- timento cognitivo, ataxia, dor tal como dor neuropática, dor inflamatória e dor diversa, demência por corpos de Lewy e doença de Parkinson.
31. Método para a profilaxia ou para o tratamento de uma doença ou de um distúrbio, caracterizado pelo fato de que é selecio- nado entre o grupo que consiste em distúrbios auditivos, esquizofrenia, depressão e transtornos de humor, transtorno bipolar, distúrbios de abuso de substância, transtornos de ansiedade, distúrbios do sono, hiperacusia e distúrbios da percepção de volume, doença de Meniere, transtornos de equilíbrio, e distúrbios do ouvido interno, transtorno de controle de impulso, transtornos de personalidade, transtorno de deficit de atenção/hiperatividade, transtornos do espectro do autismo, distúr- bios alimentares, comprometimento cognitivo, ataxia, dor tal como dor neuropática, dor inflamatória e dor diversa, demência por corpos de Lewy e doença de Parkinson o qual compreende a administração, a um indivíduo que necessite do mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a
27.
32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27 e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
33. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a fór- mula (II) ou (XVI):: em que R1, R2 e R3 são como definido na reivindicação 1 , X é halo, tal como Br.
34. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a fór- mula (IV): em que R4 e R5 são como definido na reivindicação 1 , Y é halo, tal como Cl.
BR112021006940-2A 2018-10-16 2019-10-16 compostos BR112021006940A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18200626.2 2018-10-16
EP18200626 2018-10-16
PCT/GB2019/052937 WO2020079422A1 (en) 2018-10-16 2019-10-16 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021006940A2 true BR112021006940A2 (pt) 2021-07-13

Family

ID=63878368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021006940-2A BR112021006940A2 (pt) 2018-10-16 2019-10-16 compostos

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP3867247A1 (pt)
JP (1) JP7465868B2 (pt)
KR (1) KR20210076081A (pt)
AR (1) AR116713A1 (pt)
AU (1) AU2019360017A1 (pt)
BR (1) BR112021006940A2 (pt)
IL (1) IL282096B1 (pt)
MX (1) MX2021004386A (pt)
TW (1) TWI827706B (pt)
WO (1) WO2020079422A1 (pt)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2020427632A1 (en) * 2020-02-06 2022-08-18 Autifony Therapeutics Limited Kv3 modulators
AU2022328310A1 (en) 2021-08-09 2024-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Monoacylglycerol lipase modulators for use in autism spectrum disorders
BR112024001188A2 (pt) 2021-08-10 2024-04-30 Autifony Therapeutics Ltd Moduladores de canais de potássio

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012006615A (es) 2009-12-11 2012-10-05 Autifony Therapeuticts Ltd Derivados de imidazolidinodiona.
AU2011340258C1 (en) * 2010-12-06 2016-10-20 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives useful as Kv3 inhibitors
GB201209986D0 (en) 2012-06-06 2012-07-18 Autifony Therapeutics Ltd Novel compounds
JP6008953B2 (ja) 2011-06-07 2016-10-19 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのヒダントイン誘導体
PL2788339T3 (pl) 2011-12-06 2016-09-30 Pochodne hydantoiny przydatne jako inhibitory KV3
EP2852589B1 (en) 2012-05-22 2021-04-28 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as kv3 inhibitors
JP2015517563A (ja) 2012-05-22 2015-06-22 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのヒダントイン誘導体
WO2013182851A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Autifony Therapeutics Limited Prophylaxis or treatment of diseases where a modulator of kv3.3 channels is required
GB201521751D0 (en) * 2015-12-10 2016-01-27 Autifony Therapeutics Ltd Novel uses
GB201522179D0 (en) 2015-12-16 2016-01-27 Autifony Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201613163D0 (en) 2016-07-29 2016-09-14 Autifony Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2018109484A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin modulators of kv3 channels

Also Published As

Publication number Publication date
AR116713A1 (es) 2021-06-02
IL282096B1 (en) 2024-03-01
TWI827706B (zh) 2024-01-01
AU2019360017A1 (en) 2021-04-01
JP2022505143A (ja) 2022-01-14
MX2021004386A (es) 2021-06-04
EP3867247A1 (en) 2021-08-25
WO2020079422A1 (en) 2020-04-23
JP7465868B2 (ja) 2024-04-11
IL282096A (en) 2021-05-31
TW202035394A (zh) 2020-10-01
KR20210076081A (ko) 2021-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10098881B2 (en) Compounds
CA2856654C (en) Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors
EP2718285B1 (en) Hydantoin derivatives as kv3 inhibitors
JP7036725B2 (ja) Ｋｖ３チャネルのヒダントインモジュレーター
BR112021006940A2 (pt) compostos
EP3490977B1 (en) Cyclobutane derivatives as modulators of voltage-gated potassium channels
WO2018109484A1 (en) Hydantoin modulators of kv3 channels
WO2013182850A1 (en) Isobenzofuran- 5 -yl-oxy- (hetero) aryl - imidazolidine - 2, 4 -dione derivatives modulators of kv3 potassium channels for the treatment of cns disorders.
WO2021156584A1 (en) Kv3 modulators
US20210276985A1 (en) Novel compounds
WO2023017263A1 (en) Potassium channel modulators
BR112014013400B1 (pt) Compostos derivados de hidantoína úteis como inibidores de kv3 e seus usos na profilaxia ou tratamento de distúrbios auditivos e esquizofrenia ou no tratamento de síndrome do x frágil

Legal Events

Date Code Title Description
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]