CN104334547B - 作为kv3抑制剂的三唑类 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物用于Kv3.1、Kv.3.2和Kv3.3通道的调节，并具有治疗或预防相关障碍的效用。

Description

作为KV3抑制剂的三唑类
技术领域
本发明涉及新化合物、含有它们的药物组合物和它们在疗法中、特别是在预防或治疗听力障碍(包括听力损失(hearing loss)和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫和睡眠障碍中的用途。
发明背景
Kv3电压门控钾通道家族包括4个成员-Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3和Kv3.4。这些亚型各自的基因可以通过可变剪接生成多种同工型，从而产生具有不同C-末端结构域的版本。迄今为止已经在哺乳动物中鉴定了13种同工型，但由这些变体表达的电流显然类似(Rudy和McBain，2001，Trends in Neurosciences 24，517-526)。Kv3通道通过使质膜去极化至比-20mV更正性的电压而被激活；此外，通道经膜的复极化后快速失活。这些生物物理学性质确保了通道对启动复极化的神经元动作电位去极化期的峰值开放。快速终止Kv3通道介导的动作电位使得神经元更快速地恢复以达到从其可触发另外的动作电位的亚阈值膜电位。作为结果，Kv3通道在某些神经元中的存在促成了它们在高频下放电的能力(Rudy和McBain，2001，Trends in Neurosci.24，517-526)。Kv3.1-3亚型在CNS中占优势，而Kv3.4通道主要见于骨骼肌和交感神经元中(Weiser等人，1994，J.Neurosci.14，949-972)。Kv3.1-3通道亚型由脑的皮层和海马区域中(例如Chow等人，1999，J.Neurosci.19，9332-9345；Martina等人，1998，J.Neurosci.18，8111-8125；McDonald和Mascagni，2006，Neurosci.138，537-547，Chang等人，2007，J.Comp.Neurol.502，953-972)、丘脑(例如Kasten等人，2007，J.Physiol.584，565-582)、小脑(例如Sacco等人，2006，Mol.Cell.Neurosci.33，170-179)和听觉脑干核(auditory brain stem nuclei)(Li等人，2001，J.Comp.Neurol.437，196-218)中的中间神经元亚类差别表达。
Kv3通道是小脑功能的重要决定因素，一个对运动控制很重要的大脑区域。(Joho和Hurlock，2009，Cerebellum 8，323-333)。其中一种或多种Kv3亚型已经被删除的小鼠的表征显示，不存在Kv3.1导致自发活动(locomotor activity)增加、脑动图活动改变和睡眠模式片断化(Joho等人，1999，J.Neurophysiol.82，1855-1864)。Kv3.2的删除导致癫痫发作阈值降低和皮质脑动图活动改变(Lau等人，2000，J.Neurosci.20，9071-9085)。Kv3.3的删除与轻度共济失调和运动缺陷相关(McMahon等人，2004，Eur.J.Neurosci.19，3317-3327)。Kv3.1和Kv3.3的双重删除导致以自发性癫痫发作、共济失调和对乙醇作用的敏感性增加为特征的严重的表型(Espinosa等人，2001，J.Neurosci.21，6657-6665；Espinosa等人，2008，J.Neurosci.28，5570-5581)。
Kv3通道的已知的药理学有限。已经证实四乙铵(TEA)在低毫摩尔浓度下抑制通道(Rudy和McBain，2001，Trends in Neurosci.24，517-526)，并且已经证实来自海葵沟迎风海葵(Anemonia sulcata)的抑制血液的物质(BDS)毒素(Diochot等人，1998，J.Biol.Chem.273，6744-6749)选择性地以高亲和力抑制Kv3通道(Yeung等人，2005，J.Neurosci.25，8735-8745)。除直接作用于Kv3通道的化合物外，已经证实激活蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的受体激动剂也调节特定脑区域中Kv3-介导的电流，从而导致神经元在高频下放电的能力下降(Atzori等人，2000，Nat.Neurosci.3，791-798；Song等人，2005，Nat Neurosci.8，1335-1342)；这些研究提示，PKA和PKC能以神经元特异性方式特异性地磷酸化Kv3通道，从而导致Kv3-介导的电流减小。
双相性精神障碍、精神分裂症、焦虑和癫痫是已经被与抑制性中间神经元和γ-氨基丁酸(GABA)传递的功能下降相关联的中枢神经系统的严重障碍(Reynolds等人，2004，Neurotox.Res.6，57-61；Benes等人，2008，PNAS，105，20935-20940；Brambilla等人，2003，Mol.Psychiatry.8，721-37，715；Aroniadou-Anderjaska等人，2007，Amino Acids 32，305-315；Ben-Ari，2006，Crit.Rev.Neurobiol.18，135-144)。表达皮质和海马中的Kv3通道的小白蛋白阳性篮状细胞在产生局部环路内反馈抑制中起关键作用(Markram等人，2004，Nat.Rev.Neurosci.5，793-807)。考虑到这些环路中对谷氨酸能锥形神经元的兴奋性突触输入超过抑制性输入的相对优势，提供抑制性输入的中间神经元的快速放电是确保平衡的抑制作用必不可少的。此外，抑制输入的精确定时也是维持网络同步所必须的，例如，在产生已经被与认知功能相关联的γ频率场电位振荡中(Fisahn等人，2005，J.Physiol562，65-72；Engel等人，2001，Nat.Rev.Neurosci.2，704-716)。值得注意地，在具有精神分裂症的患者中已经观察到了γ振荡减少(Spencer等人，2004，PNAS 101，17288-17293)。因此，可以预计Kv3通道的正调节剂增强脑中特定组快速放电神经元的放电能力。这些作用在与这些神经元群的异常活动相关的障碍中可能是有益的。
此外，已经证实Kv3.2通道由交叉上核(SCN)、即CNS中的主要昼夜节律起搏点的神经元表达(Schulz和Steimer，2009，CNS Drugs 23 Suppl 2，3-13)。
听力损失代表了影响欧洲和美国约16％人口的流行病(Goldman和Holme，2010，Drug Discovery Today 15，253-255)，据估计全世界有2亿5千万人患病(B.Shield，2006，Evaluation of the social and economic costs of hearing impairment.A reportfor Hear-It AISBL：www.hear-it.org/multimedia/Hear_It_Report_October_2006.pdf)。随着预期寿命持续增加，患听力障碍的人的数量也将持续增加。此外，认为现代生活方式可加剧这种负担，因为较年轻的一代人正在老龄化。包括耳鸣在内的听觉病症对生活质量具有显著影响，导致社会隔绝、抑郁、工作和关系困难、自我尊重低和偏见。Kv3家族的电压门控性离子通道在听觉脑干核中以高水平表达(Li等人，2001，J.Comp.Neurol.437，196-218)，其中它们使得将听觉信息从耳蜗传输到更高级脑区域的神经元快速放电。在听力受损的小鼠中观察到了中枢听觉神经元中Kv3.1通道表达的损失(von Hehn等人，2004，J.Neurosci.24，1936-1940)，此外，Kv3.1表达的下降可能与老龄化小鼠的听力损失相关(Jung等人2005 Neurol.Res.27，436-440)，并且Kv3通道功能的损失还可能跟随噪声-创伤诱导的听力损失(Pilati等人，Hear Res.2012年1月283(1-2)：98-106)。此外，听觉脑干网络的病理学可塑性可能促成了许多患有不同类型的听力损失的人所经历的症状。最近的研究已经证实调节Kv3.1通道功能和表达在控制听觉神经元兴奋性中具有主要作用(Kaezmarek等人，2005，Hearing Res.206，133-145)，这提示该机制可能解释一些产生耳鸣的可塑性改变。这些数据支持如下假设：听觉脑干核中Kv3通道的正调节在患有听力损失的患者中具有治疗益处。最后，脆性X染色体综合征和孤独症常常与对包括听觉刺激在内的感觉输入的超敏反应相关。最近的发现提示，由FMR-I基因(其突变或不存在导致脆性X染色体综合征)编码的蛋白质可直接调节听觉脑干核中Kv3.1通道的表达(Strumbos等人，2010，J.Neuroscience，刊印中)，这提示Kv3.1通道的错误调节可在患有脆性X染色体综合征或孤独症的患者中导致听觉过敏。因此，我们提出，听觉脑干核中Kv3通道的小分子调节剂可在治疗听力障碍、包括耳鸣以及与脆性X染色体综合征和孤独症相关的听力超敏锐(auditory hyper-acuity)中具有益处。
Kv3.1和Kv3.3通道在听觉脑干核中以高水平表达(Li等人，2001，J.Comp.Neurol.437，196-218)，并通过听觉神经的神经元，将听觉信息从耳蜗传输至听觉脑干。提示听觉脑干神经元中的Kv3.1和Kv3.3通道磷酸化对声音水平的迅速生理学适应有贡献，这可对噪音暴露期间起到保护作用(Desai等人，2008，J.Biol.Chem.283，22283-22294；Song等人，Nat.Neurosci.8，1335-1342)。此外，可能包括Kv3.3通道功能的损失的Kv3通道功能的损失，已显示涉及到噪音-外伤诱导的听力损失(Pilati等人，2012，Hear.Res.2838-106)，并可对自适应变化有贡献，这些在噪音诱导的听力损失的许多中引起耳鸣。听力损失作为从脑干至听觉皮层的中枢听觉通路的自适应变化的结果，之后可能耳鸣(Roberts等人，2010，J Neurosci.30，14972-14979)。Kv3.1和/或Kv3.2通道在这些环路中的很多环路被表达，并对可控制这些环路功能的GABA能抑制性中间神经元的功能有所贡献。
在一些情况下，听力损失可在数小时或数天的时间中迅速发生。这种急性听力损失可能因暴露于很吵的噪音、耳朵感染或其他特发性原因引起。据估算，在2009年西方国家的人口中，这些原因中最为常见的——噪音诱导的听力损失流行率为1.35％；因此，例如影响超过400万的美国人(噪音诱导听力损失市场报告，RNID制作，2009年)。对急性听力损失的治疗通常限于口服或鼓室内施用甾体抗炎药，例如地塞米松；但是，急需更有效的治疗，优选可在可能从数周持续到数月的长治疗周期通过口服途径安全施用的治疗。
这些数据支持Kv3.1和/或Kv3.3通道对听觉神经核/或对听觉脑干神经元的调节在遭受听力损失、包括由噪音暴露引起听力损失的患者中可能具有治疗益处，并且Kv3.1和/或Kv3.2通道在较高听觉环路中的调节在预防耳鸣发作方面可能有益。
脊髓小脑性共济失调13型(SCA13)是由编码Kv3.3通道的KCNC3基因中的突变导致的人常染色体显性疾病。SCA13是神经发育性障碍(这在幼儿中是明显的)或者是成年期出现的进行性的神经退化疾病(Figueroa等人，2010，Hum Mutat.31，191-196)。已经显示KCNC3基因的这些已知突变在一些情况下导致通道功能下降(Waters等人，2006，Nat.Genet.38，447-451；Minassian等人，2012，J Physiol.590.7，1599-1614)，且在其他情况下导致功能获益(Figueroa等人，2011，PLoS ONE 6，e17811)。例如，F448L突变改变了通道门控，并引起SCA13早期发作，然而R420H和R423H突变涉及因主导的负面机制的降低的Kv3电流幅度(Figueroa等人，2010，Hum Mutat.31，191-196；Minassian等人，2012，JPhysiol.590.7，1599-1614)。R420H导致SCA13的成体形式，然而R4223H与共济失调的早期发作有关。早期发作形式的SCA13可能涉及小脑发育缺陷(Issa等人，2012，Dis ModelMech.5，921-929)，其继发于Kv3.3的功能损失。Kv3.1和Kv3.3在包括小脑的许多脑部区域共表达，提示某种程度的过剩，或一种亚型补偿另一种确实的能力，事实上Kv3.1/Kv3.3表型双敲除小鼠比两种单敲除的任一种更严重(例如Espinosa等人，2008，J.Neurosci.28，5570-5581)。此外，可能Kv3.1和Kv3.3蛋白质组装在一些神经元中形成不同的通道。Kv3.1补偿Kv3.3功能损失的能力可解释为什么后者的某些突变仅涉及成年时期、而非自出生时的脊髓小脑性共济失调的发作(Minassian等人，2012，J Physiol.590.7，1599-1614)。因此，Kv3.3或Kv3.1的小分子调节剂，其能够校正突变通道观察到的缺陷，在脊髓小脑性共济失调、特别是SCA13的治疗中可能有益。
专利申请WO2011/069951、WO2012/076877和WO2012/168710(申请编号PCT/GB2012/051278)公开了为Kv3.1和Kv3.2调节剂的化合物。此外，所述化合物的价值在癫痫发作、活度过度(hyperactivity)、睡眠障碍、精神病、听力障碍和双相性精神障碍和的动物模型中得以证实。
仍然需要鉴定供替代选择的Kv3.1和Kv3.2调节剂，特别是可证实了通道选择性或所需的药动学参数，例如较高的脑获得性的Kv3.1和Kv3.2调节剂。此外，仍需要鉴定Kv3.3通道调节剂。同样需要可证实体内高效能、通道选择性或所需药代动力学参数、降低体内治疗作用的所需剂量的Kv3调节剂。对于某些治疗适应征，还需要鉴定对Kv3通道具有不同调节作用的化合物，例如，改变通道门控或通道失活的动力学和可以在体内用作通道的负调节剂的化合物。
发明概述
本发明提供了式(I)的化合物：
其中：
W是基团(Wa)、基团(Wb)或基团(Wc)：
其中：
R1是H、C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R3不存在；
R13是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R13不存在；
R14是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R14不存在；
A是有至少一个O原子的5或6元饱和或不饱和杂环基；该杂环基任选与环丙基、或环丁基、或环戊基稠合，当连同苯基考虑时形成一个三环；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；
R22是H、Cl、F、C1-4烷基；
R23是H、C1-4烷基、Cl、CF3、O-C1-4烷基、OCF3或N(CH3)2；
R24是H、Cl、F、C1-4烷基、O-C1-4烷基、CN、OCF3或CF3；
R25是H、Cl、F、O-C1-4烷基或C1-4烷基；且
R26是H或C1-4烷基；
其中对于R22至R26，C1-4烷基可被O-甲基取代；
条件是：
R22至R26不都是H；
当R4是H时，则R23是甲基或CF3且R22、R24、R25和R26都是H；
当R22、R24、R25或R26之一是F时，则R22至R26中至少一个不是H或F；且
当R24不是H时，R22或R23至少一个不是H
R4是H或C1-4烷基；
其中R2和R3可与相同或不同的环原子连接；R2可与一个稠合的环原子连接；且其中R13和R14可与相同或不同的环原子连接。
式(I)的具体化合物是这些，其中：
W是基团(Wa)或基团(Wb)：
其中：
R1是H、C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R3不存在；
R13是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R13不存在；
R14是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R14不存在；
A是有至少一个O原子的5或6元饱和或不饱和杂环；该杂环任选与环丙基、或环丁基、或环戊基稠合，当连同苯基考虑时形成一个三环；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
其中R2和R3可与相同或不同的环原子连接；R2可与一个稠合的环原子连接；且其中R13和R14可与相同或不同的环原子连接。
式(I)的化合物可以以其药学上可接受的盐和/或溶剂合物的形式被提供。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物以药学上可接受的盐的形式被提供。
式(I)的化合物可以用作药物，特别是用于预防或治疗听力障碍(包括听力损失和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫和睡眠障碍的药物。式(I)的化合物还可用作用于预防或治疗脊髓小脑性共济失调的药物。
此外，还提供了通过给个体施用式(I)化合物来预防或治疗听力障碍(包括听力损失和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫和睡眠障碍的方法。还提供了通过给个体施用式(I)化合物来预防或治疗脊髓小脑性共济失调的方法。
式(I)的化合物可用于制备用于预防或治疗听力障碍(包括听力损失和耳鸣)以及精神分裂症、双相性精神障碍、癫痫和睡眠障碍的药物。式(I)的化合物还可用于制备用于预防或治疗脊髓小脑性共济失调的药物。
还提供了含有式(I)的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
此外还提供了式(I)的化合物的前药衍生物。
发明详述
本发明提供了式(I)的化合物：
其中：
W是基团(Wa)、基团(Wb)或基团(Wc)：
其中：
R1是H、C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基、或卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R3不存在；
R13是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R13不存在；
R14是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R14不存在；
A是有至少一个O原子的5或6元饱和或不饱和杂环；该杂环任选与环丙基、或环丁基、或环戊基稠合，当连同苯基考虑时形成一个三环；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；
R22是H、Cl、F、C1-4烷基；
R23是H、C1-4烷基、Cl、CF3、O-C1-4烷基、OCF3或N(CH3)2；
R24是H、Cl、F、C1-4烷基、O-C1-4烷基、CN、OCF3或CF3；
R25是H、Cl、F、O-C1-4烷基或C1-4烷基；且
R26是H或C1-4烷基；
其中对于R22至R26，C1-4烷基可以被O-甲基取代；
条件是：
R22至R26不都是H；
当R4是H时，那么R23是甲基或CF3且R22、R24、R25和R26都是H；
当R22、R24、R25或R26之一是F时，则R22至R26中至少一个不是H或F；且
当R24不是H时，R22或R23至少一个不是H
R4是H或C1-4烷基；
其中R2和R3可与相同或不同的环原子连接；R2可与一个稠合的环原子连接；且其中R13和R14可与相同或不同的环原子连接。
式(I)的具体化合物或药学上可接受的盐和/或其溶剂合物，其中：
W是基团(Wa)或基团(Wb)：
其中：
R1是H、C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R3不存在；
R13是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R13不存在；
R14是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R14不存在；
A是有至少一个O原子的5或6元饱和或不饱和杂环；该杂环任选与环丙基、或环丁基、或环戊基稠合，当连同苯基考虑时形成一个三环；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
其中R2和R3可与相同或不同的环原子连接；R2可与一个稠合的环原子连接；且其中R13和R14可与相同或不同的环原子连接。
本发明还提供了式(IA)化合物或药学上可接受的盐和/或其溶剂合物：
其中：
R1是H、C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R3不存在；
R13是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R13不存在；
R14是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R14不存在；
A是有至少一个O原子的5或6元饱和或不饱和杂环；该杂环任选与环丙基、或环丁基、或环戊基稠合，当连同苯基考虑时形成一个三环；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
其中R2和R3可与相同或不同的环原子连接；R2可与一个稠合的环原子连接；且其中R13和R14可与相同或不同的环原子连接。
本发明还提供了式(IB)化合物或药学上可接受的盐和/或其溶剂合物：
其中：
R1是H、C1-4烷基、卤素、卤代C1-4烷基、CN、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R3不存在；
R13是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R13不存在；
R14是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R14不存在；
A是有至少一个O原子的5或6元饱和或不饱和杂环；该杂环任选与环丙基、或环丁基、或环戊基稠合，当连同苯基考虑时形成一个三环；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
其中R2和R3可与相同或不同的环原子连接；R2可与一个稠合的环原子连接；且其中R13和R14可与相同或不同的环原子连接。
本发明还提供了式(IC)化合物或药学上可接受的盐和/或其溶剂合物：
其中
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；
R22是H、Cl、F、C1-4烷基；
R23是H、C1-4烷基、Cl、CF3、O-C1-4烷基、OCF3或N(CH3)2；
R24是H、Cl、F、C1-4烷基、O-C1-4烷基、CN、OCF3或CF3；
R25是H、Cl、F、O-C1-4烷基或C1-4烷基；且
R26是H或C1-4烷基；
其中对于R22至R26，C1-4烷基可以被O-甲基取代；
条件是：
R22至R26不都是H；
当R4是H时，那么R23是甲基或CF3且R22、R24、R25和R26都是H；
当R22、R24、R25或R26之一是F时，则R22至R26中至少一个不是H或F；且
当R24不是H时，R22或R23至少一个不是H
R4是H或C1-4烷基。
适宜地，R1是H、C1-4烷基、卤素或卤代C1-4烷基。在本发明的另一个实施方案中R1是H或甲基。在本发明的一个实施方案中R1是H。在本发明的另一个实施方案中R1是C1-4烷基，具体地是甲基。当W是基团(Wa)时，适宜地R1是H。当W是基团(Wb)时，适宜地R1是H或甲基。
当W是基团(Wb)时，适宜地R1位于苯环的对位，如下式所示：
适宜地R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基或卤代C1-4烷基。在本发明的一个实施方案中，R2是C1-4烷基，具体地是甲基、乙基、异丙基、叔丁基或环丙基，特别是甲基、乙基、异丙基或叔丁基。在本发明的一个实施方案中，R2是C3-5螺碳环基。在本发明的一个实施方案中R2是C3螺碳环基。在本发明的另一个实施方案中R2是C4螺碳环基。在本发明的又一个实施方案中，R2是C5螺碳环基。在本发明的一个实施方案中R2是卤代C1-4烷基，具体地是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。在本发明的一个实施方案中R2是卤素，具体地是氟。在本发明的另一个实施方案中R2是H。
在本发明的一个实施方案中R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或卤素。或者，R3是H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。适宜地R3是H或C1-4烷基。在本发明的一个实施方案中R3是H。在本发明的一个实施方案中R3是C1-4烷基，具体地是甲基、乙基、异丙基、叔丁基或环丙基，特别地是甲基、乙基、异丙基或叔丁基，例如甲基或乙基。在本发明的一个实施方案中，R3是卤代C1-4烷基，具体地是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。在本发明的一个实施方案中R3是卤素，具体地是氟。技术人员应理解，取决于A环的大小、杂原子的存在情况和A环的不饱和度，R3可以不存在。因此，在本发明的另一个实施方案中R3不存在。在本发明的另一个实施方案中R3是H。适宜地R3是H、甲基或三氟甲基。
在本发明的一个实施方案中R2可以是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-5螺碳环基且R3可以是H、C1-4烷基或卤代C1-4烷基。在本发明的一个具体实施方案中，R2可以是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、C3-5螺碳环基、三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，且R3可以是H、甲基、乙基或三氟甲基。在本发明的某些实施方案中，R3是H且R2是H、甲基、乙基、异丙基或C3-4螺碳环基。在本发明的进一步的实施方案中，R3和R2均是氟(例如与同一个环碳原子相连)。在本发明的一个实施方案中R2是C1-4烷基且R3是H，例如R2是甲基、乙基、叔丁基或环丙基。在本发明的一个实施方案中R2是C1-4烷基且R3是C1-4烷基，例如R2是甲基且R3是甲基，R2是乙基且R3是乙基或R2是甲基且R3是乙基。在本发明的另一个实施方案中R2是三氟甲基且R3是甲基。
在本发明的一个实施方案中，R2和R3与同一个环原子相连。在本发明一个替换实施方案中，R2和R3与不同的环原子相连。在本发明的一个实施方案中R13是H、F或甲基。在本发明的一个实施方案中R13是H。在本发明的另一个实施方案中，R13是C1-4烷基，具体地是甲基。在本发明的又一个实施方案中，R13是卤素，具体地是氟。在本发明的另外的实施方案中，R13是卤代C1-4烷基，例如三氟甲基。技术人员应理解，取决于A环的大小、杂原子的存在情况和A环的不饱和度，R13可以不存在。因此，在本发明的另一个实施方案中R13不存在。
在本发明的一个实施方案中R14是H、F或甲基。在本发明的一个实施方案中R14是H。在本发明的另一个实施方案中R14是C1-4烷基，具体地是甲基。在本发明的又一个实施方案中，R1是卤素，具体地是氟。在本发明的另外的实施方案中，R13是卤代C1-4烷基，例如三氟甲基。技术人员应理解取决于A环的大小、杂原子的存在情况和A环的不饱和度，R14可以不存在。因此，在本发明的另一个实施方案中R14不存在。
在本发明的一个实施方案中R13和R14与同一个环原子相连。在本发明的替换实施方案中，R13和R14与不同的环原子相连。在本发明某些实施方案中，R2、R3、R13和R14各自独立地选自H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和卤素，例如H、C1-4烷基和卤代C1-4烷基。适宜地R2、R3、R13和R14独立地选自H、F、甲基和三氟甲基。
适宜地，A是一个有至少一个O原子的5或6元饱和或不饱和杂环，该杂环任选与一个环丙基稠合，当与苯基一同考虑时形成一个三环。在本发明的一个实施方案中A是一个有至少一个O原子的5元饱和或不饱和杂环；该杂环任选与环丙基、环丁基或环戊基稠合，当与苯基一同考虑时形成一个三环。在本发明的另一个实施方案中A是一个有至少一个O原子的6元饱和或不饱和杂环；该杂环任选与环丙基、环丁基或环戊基稠合，当与苯基一同考虑时形成一个三环。
在本发明的一个实施方案中A是一个有至少一个O原子的5元饱和或不饱和杂环；该杂环任选与环丙基稠合，当与苯基一同考虑时形成一个三环。在本发明的另一个实施方案中A是一个有至少一个O原子的6元饱和或不饱和杂环；该杂环任选与环丙基稠合，当与苯基一同考虑时形成一个三环。在本发明的一个实施方案中A是一个有至少一个O原子的5元饱和或不饱和杂环。在本发明的一个实施方案中A是一个有至少一个O原子的6元饱和或不饱和杂环。
在本发明的某些实施方案中，环A包含一个杂原子。在本发明的其他实施方案中，环A包含两个杂原子(例如两个氧原子、一个氧原子和一个氮原子，或一个氧原子和一个硫原子)，具体地两个氧原子或一个氧原子和一个氮原子。
适宜地，A是二氢呋喃、异噁唑、二氢吡喃、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-噁嗪或与环丙基基团稠合的二氢吡喃。
在本发明的一个实施方案中A是二氢呋喃。在本发明的一个实施方案中A是二氢吡喃。在本发明的另一个实施方案中A是与环丙基、环丁基或环戊基稠合的二氢呋喃。在本发明的另一个实施方案中A是与环丙基、环丁基或环戊基稠合的二氢吡喃。在本发明的又一个实施方案中，A是与环丙基稠合的二氢呋喃。在本发明的再一个实施方案中，A是与环丙基稠合的二氢吡喃。
在本发明的一个实施方案中A与环丙基稠合。在另一个实施方案中，A与环丁基稠合。在本发明的又一个实施方案中，A与环戊基稠合。在本发明的一个实施方案中A未与环丙基、环丁基或环戊基稠合。
在本发明的一个实施方案中W是基团Wa：
在本发明的一个实施方案中W是基团Wb：
在本发明的一个实施方案中A是二氢呋喃、二氢吡喃、呋喃、吡喃、噁唑、异噁唑、噁嗪、二噁英或1，3-二氧戊环。在另一个实施方案中，A是二氢呋喃、二氢吡喃或1，3-二氧戊环。
在本发明的一个实施方案中A是：
其中表示与A环稠合的苯环部分。
在本发明的另一个实施方案中A是：
其中表示与A环稠合的苯环部分。
在本发明的又一个实施方案中，A是：
其中表示与A环稠合的苯环部分。
当A是包含一个含一个氧原子的5元杂环时，适宜地该杂环是二氢呋喃。
当A是包含一个含一个氧原子的5元杂环时，适宜地该氧原子位于与苯环相对的苄基的(benzylic)位置。
当W是基团Wa时，适宜地A是含一个杂原子的5元杂环，其中该氧原子位于相对于苯环的苯甲基位或对位。
当W是基团Wb时，适宜地A是含一个杂原子的5元杂环基，其中该氧原子位于相对于苯环的苯甲基位或间位。
当W是基团Wa时，在本发明的一个实施方案中，Wa是：
当W是基团Wa时，在本发明的另一个实施方案中，Wa是：
当W是基团Wb时，在本发明的一个实施方案中，Wb是：
当W是基团Wb时，在本发明的另一个实施方案中，Wb是：
当W是基团Wb时，在本发明的又一个实施方案中，Wb是：
当A包含一个含一个氧原子的6元杂环时，适宜地该杂环是二氢吡喃。
当W是基团Wa时，适宜地A是一个包含一个氧原子的6元杂环，其中所述氧原子位于相对于苯环的对位。
当W是基团Wb时，适宜地A是一个包含一个氧原子的6元杂环基，其中所述氧原子位于相对于苯环的间位。
在本发明的一个实施方案中，当W是基团Wa时，Wa是：
在本发明的另一个实施方案中，当W是基团Wa时，Wa是：
在本发明的一个实施方案中，当W是基团Wb时，Wb是：
在本发明的一个实施方案中，当W是基团Wb时，Wb是：
在本发明的一个实施方案中，当W是基团Wb时，Wb是：
在本发明的一个实施方案中，当W是基团Wa时，A是：
在本发明的一个实施方案中，当W是基团Wa时，A是：
其中m和p分别表示A环相对于苯环的间位和对位。
在本发明的又一个实施方案中，当W是基团Wa时，A选自：
其中m和p分别表示A环相对于苯环的间位和对位。
在本发明的一个实施方案中，当W是基团Wb时，A是：
在本发明的一个实施方案中，当W是基团Wb时，A是：
在本发明的一个实施方案中，当W是基团Wb时，A是：
在本发明的一个实施方案中，当W是基团Wb时，A是：
在本发明的一个实施方案中，W是基团Wc：
当W是基团(Wc)时，适宜地R22、R25和R26都是H。在一个实施方案中，R23是C1-4烷基、Cl、CF3、O-C1-4烷基、OCF3或N(CH3)2，例如C1-2烷基、CF3、O-C1-2烷基或OCF3，具体地是OCF3，且R24是H、Cl、F、C1-4烷基、O-C1-4烷基、CN、OCF3，例如F、C1-2烷基、CF3、O-C1-2烷基或OCF3，具体地是F或甲基且R22、R25和R26是H。
或者，当W是基团(Wc)时，适宜地R22至R26中的四个都是H，且R22至R26中的一个，具体地R22或R23不是H。当R22不是H时，适宜地其是甲基。当R23不是H时，适宜地其是OCF3。
在本发明的一个实施方案中R4是H。在本发明的又一个实施方案中，R4是C1-4烷基，具体地是甲基、乙基、异丙基、叔丁基或环丙基。在本发明的一个实施方案中R4是甲基。在本发明的另一个实施方案中R4是乙基。
在本发明的一个实施方案中X是CH。在本发明的另一个实施方案中X是N。
在本发明的一个实施方案中Y是CR15。在本发明的另一个实施方案中Y是N。在本发明的又一个实施方案中，Y是CR15，其中R15是H。在本发明再一个实施方案中，Y是CR15，其中R15是C1-4烷基，具体地是甲基。
在本发明的一个实施方案中X是CH且Y是CR15，其中R15是H。在本发明的另一个实施方案中X是N且Y是CR15，其中R15是H。在本发明的又一个实施方案中，X是N且Y是CR15，其中R15是甲基。在本发明的又一个实施方案中，X是CH且Y是CR15，其中R15是甲基。在在本发明的另一个实施方案中，X是N且Y是N。
本发明提供了式(ICa)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R4是CH3或H；
R22是H、Cl、F、C1-4烷基；
R23是H、C1-4烷基、Cl、CF3、O-C1-4烷基、OCF3、N(CH3)2；
R24是H、Cl、F、C1-4烷基、O-C1-4烷基、CN、OCF3、CF3；
R25是H、Cl、F、O-C1-4烷基、C1-4烷基；且
R26是H、C1-4烷基；
其中C1-4烷基可被O-甲基取代；
条件是：
R22至R26可以不都是H；
当R4是H时，那么R23是甲基或CF3且R22、R24、R25和和R26都是H；
当R22、R24、R25或R26之一是F时，那么R22至R26不能是H或F；且
当R24不是H时，至少R22或R23之一不是H。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R4是H。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R4是甲基。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R22是H。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R22是C1-4烷基。在另一个实施方案中，R22是甲基。在又一个实施方案中，R22是乙基。在再一个实施方案中，R22是丙基。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R22是Cl。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R22是F。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R23是H。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R23是C1-4烷基。在式(ICa)化合物的另一个实施方案中R23是甲基。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R23是氯。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R23是甲氧基。在式(ICa)化合物的另一个实施方案中R23是乙氧基。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R23是三氟甲基。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R23是三氟甲氧基。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R23是N(CH3)2。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R24是H。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R24是甲基。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R4是氯。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R24是氟。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R25是H。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R25是甲基。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R25是氯。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R25是氟。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R26是H。
在式(ICa)化合物的一个实施方案中R26是甲基。
本发明提供了式(ICb)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R4是H或Me，
R23是C3-C4烷基或OC2-C4烷基且R22是H，
或R22和R23都是甲基；
R24、R25和R26都是H；
R15是H或甲基。
在式(ICb)化合物的一个实施方案中R4是H。
在式(ICb)化合物的一个实施方案中R4是甲基。
在式(ICb)化合物的一个实施方案中R22是H。
在式(ICb)化合物的一个实施方案中R22是甲基。
在式(ICb)化合物的一个实施方案中R23是C3-C4烷基。在式(ICb)化合物的另一个实施方案中R23是丙基。
在式(ICb)化合物的一个实施方案中R23是甲基。
在式(ICb)化合物的一个实施方案中R23是OC2-C4烷基。在式(ICb)化合物的另一个实施方案中，R23是乙氧基。
在式(ICb)化合物的一个实施方案中R24是H。
在式(ICb)化合物的一个实施方案中R25是H。
在式(ICb)化合物的一个实施方案中R26是H。
在式(ICb)化合物的一个实施方案中R15是H。
在式(ICb)化合物的一个实施方案中R15是甲基。
式(I)的参考还应当被解释为参考式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ICa)、式(ICb)以适合环境。
适宜地，式(I)化合物选自：
4-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{6-[(3，3-二乙基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{6-[(3-叔丁基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(对映体1)；
4-{6-[(3-叔丁基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(对映体2)；
5-甲基-4-(6-{[3-甲基-3-(三氟甲基)-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基]氧基}吡啶-3-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(对映体1)；
5-甲基-4-(6-{[3-甲基-3-(三氟甲基)-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基]氧基}吡啶-3-基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(对映体2)；
5-甲基-4-[6-(3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环丁烷]-6-基氧基)吡啶-3-基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-[6-(3H-螺[2-苯并呋喃-1，1′-环戊烷]-6-基氧基)吡啶-3-基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{6-[(3-叔丁基-1，3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-{6-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-[5-甲基-6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)吡啶-3-基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-{5-甲基-6-[(7-甲基螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-{6-[(7-甲基螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)吡啶-3-基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；和
5-甲基-4-{2-[(7-甲基螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物选自以下或其药学上可接受的盐：
5-甲基-4-(4-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(4-{[3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；4-{4-[(3-乙基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(2，6-二甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-(4-{[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-(4-{[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3-氯苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3，4-二氯苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(2，4-二氯苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-(4-{[3-氯-5-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-[4-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)苯基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3-甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3-氯-5-氟苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(2，3-二甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(4-{[2-甲基-5-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3，4-二甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3，5-二甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(2，5-二甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-{4-[(2-甲基苯基)氧基]苯基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(2-乙基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(4-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氧基}苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-(4-{[3-(二甲基氨基)苯基]氧基}苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(2-氟-6-甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(4-{[2-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-(4-{[3-(乙基氧基)苯基]氧基}苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3-甲基苯基)氧基]苯基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-(4-{[3-三氟甲基)苯基]氧基}苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
在另一个实施方案中，所述化合物是以下化合物或其药学上可接受的盐：
4-[4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
5-甲基-4-(5-甲基-6-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-(6-{[3-(乙基氧基)苯基]氧基}-5-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-{6-[(2，3-二甲基苯基)氧基]-3-吡啶基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-(6-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(6-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮；
4-(6-{[2-(1，1-二甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-5-甲基-2，4，二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
在另一个实施方案中，所述化合物是以下化合物或其药学上可接受的盐：
5-甲基-4-{6-[4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
适宜地，式(I)化合物包含以下苯酚基团之一的W基团：
适宜地，式(I)化合物包含以下苯酚基团之一的W基团：
适宜地，式(I)化合物包含以下苯酚基团之一的W基团：
或者，式(I)化合物包含以下苯酚基团之一的(Wb)基团：
或者，式(I)化合物包含以下苯酚基团之一的(Wb)基团：
为了避免疑惑，本发明化合物的任一特征的实施方案可与本发明化合物另一个特点的任何实施方案组合，创造出另外的实施方案。
本文使用的术语“卤素”(halo)或“卤素”(halogen)是指氟、氯、溴或碘原子。卤素的具体实例是氟和氯，特别是氟。
当所述化合物包含一个C1-4烷基基团，不论单独存在或构成更大基团的一部分，例如C1-4烷氧基，该烷基基团可以是直链、支链、环状、或其组合。C1-4烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基和环丁基。C1-4烷基基团的具体示例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。C1-4烷氧基的实例是甲氧基。
当所述化合物包含C3-4烷基基团时，不论单独存在或构成更大基团的一部分，例如C2-4烷氧基，该烷基基团可以是直链、支链、环状、或其组合。C3-4烷基的实例是正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基和环丁基。C2-4烷氧基的实例是乙氧基。
本文使用的术语“卤代C1-4烷基”包括被一个至多个卤素取代的含1至4个碳原子的直链、直链或环状烷基基团，例如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。卤代C1-4烷基的一个具体范例包括被一个至三个卤素原子取代的甲基和乙基基团，具体地一个至三个氟原子，例如三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。
本文使用的术语“卤代C1-4烷氧基”，包括被一个或多个卤素原子取代的含1至4个碳原子的直链、支链或环状烷氧基基团，例如氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。卤代C1-4烷基的一个范例基团包括被一个至三个卤素原子取代的甲氧基和乙氧基基团，具体地一个至三个氟原子。
术语“有至少一个O原子的5或6元饱和或不饱和杂环”包括例如二氢呋喃、二氢吡喃、呋喃、吡喃、噁唑、异噁唑、噁嗪、二噁英、吗啉或1，3-二氧戊环。
应理解对于药物中的使用，式(I)化合物的盐应当是药学上可接受的。适宜的药学上可接受的盐对本领域技术人员是明显的。药学上可接受的盐包括Berge，Bighley和Monkhouse J.Pharm.Sci.(1977)66，第1-19页中所描述的那些。这些药学上可接受的盐包括与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸和有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。可使用其他盐例如草酸盐或甲酸盐，例如在式(I)化合物的分离中，并且被包括在本发明的范围内。
式(I)化合物的某些可与一当量或多当量的酸形成酸加成盐。本发明在它的范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量形式。
式(I)化合物可制备成结晶或非结晶形式，如果是结晶形式，可任选为溶剂合物，例如水合物。本发明在它的范围内包括在其化学计量的溶剂合物(例如水合物)及包含可变量溶剂(例如水)的化合物。
应理解本发明包括式(I)和那些包括在本发明范围内的化合物的药学上可接受的衍生物。
如本文使用的“药学上可接受的衍生物”包括式(I)化合物的任何药学上可接受的前药例如酯或这种酯的盐，在接受者服用时能够提供(直接或间接)式(I)化合物或其活性代谢物或残留物。
适宜地，药学上可接受的前药是通过用以下所示的基团“L”使三唑酮的仲氮官能团化形成的：
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物通过三唑酮的仲氮被基团L官能团化，其中L选自：
a)-PO(OH)O-·M+，其中M+是药学上可接受的单价平衡离子，
b)-PO(O-)2·2M+，
c)-PO(O-)2·D2+，其中D2+是药学上可接受的二价反离子，
d)-CH(RX)-PO(OH)O-·M+，其中RX是氢或C1-3烷基，
e)-CH(RX)-PO(O-)2·2M+，
f)-CH(RX)-PO(O-)2·D2+
g)-SO3 -·M+，
h)-CH(RX)-SO3 -·M+，和
i)-CO-CH2CH2-CO2·M+。
应当理解的是，本发明包括式(I)的所有异构体和它们的药学上可接受的衍生物，包括所有几何异构体、互变异构体和旋光异构体，以及其混合物(例如外消旋混合物)。如果在式(I)的化合物中存在另外的手性中心，则本发明在其范围内包括所有可能的非对映异构体，包括其混合物。可以通过常规方法分离不同的异构体形式或将它们彼此拆分，或者可以通过常规合成方法或通过立体特异性或不对称合成获得任意给定的异构体。
本发明的主题还包括同位素标记的化合物，其与式(I)中所述的那些化合物相同，但一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子替代。本领域技术人员可以理解，在许多情况中，也可以增加具有比常见的那些更小的原子质量或质量数的原子的比例(称为“同位素富集”)。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，例如2H(氘)、3H、11C、13C、14C、18F、123I或125I(例如3H、11C、14C、18F、123I或125I)，其可以是天然存在的或非天然存在的同位素。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。本发明的同位素标记的化合物、例如已经掺入放射性同位素例如3H或14C的那些可用在药物和/或底物组织分布测定中。氚代、即3H和碳-14、即14C同位素因它们的容易制备和可检测性而是特别优选的。11C和18F同位素特别可用于PET(正电子发射断层成像术)。
由于式(I)的化合物旨在用在药物组合物中，所以易于理解的是，它们各自优选以基本上纯的形式、例如至少60％纯、更适合地至少75％纯和优选地至少85％纯、尤其是至少98％纯(％是以重量/重量为基础的)的形式被提供。化合物的不纯制品可以用于制备药物组合物中所用的更纯的形式。
根据本发明的另外方面，提供了式(I)的化合物及其衍生物的制备方法。以下方案详述了本发明化合物的合成路线。在以下方案中，活性基团可按照已良好确立的技术用保护基团保护并脱保护。
一般而言，式(I)的化合物可以根据本领域技术人员已知的有机合成技术以及通过下文给出的代表性方法、实施例中的那些方法及其改进方法来制备。
专利申请WO2011/069951、WO2012/076877和WO2012/168710提供了可用于本发明化合物制备的中间体合成方法。
在以下说明书中，基团A、R1、R2、X、Y、R3、R4、R13、R14、R15、R22、R23、R24、R25、R26具有先前式(I)化合物定义的含义，除非另外说明。
方案1
其中Rx和Ry是甲基或乙基。
步骤(ii)：式(IA)、(IB)和(IC)化合物可通过式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)苯胺与式(IV)化合物反应，在溶剂例如甲醇中或无溶剂的方式，用常规加热或微波加热进行加热、温度范围从70℃至120℃。任选地，在第二阶段，可加入碱例如甲醇钠。
步骤(i)：式(IV)化合物以异构体混合物(E/Z)的形式存在，并可通过其中RY是甲基或乙基的式(V)化合物与其中RX是甲基或乙基的式(VI)的烷基碳酸酯在催化量的对甲苯磺酸存在下在溶剂例如甲醇中在例如60℃下加热，原位制备或之前制备。
方案2
其中X＝N和Y＝CR15或N的式(IA)、(IB)和(IC)化合物可通过亲核芳香取代制备。在该反应中，使用了其中Z＝F或Cl的式(VII)的吡啶或嘧啶衍生物和式(IIa)、(IIb)或(IIc)的苯酚，在碱例如碳酸钾存在下在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈或N-甲基吡咯烷酮中，在60℃至回流温度范围常规加热或微波加热。
或者，其中X＝N或C和Y＝CR15或N的式(IA)、(IB)和(IC)化合物可从其中Z＝I、Br或Cl的式(VII)的苯基、吡啶或嘧啶衍生物和式(IIa)、(IIb)或(IIc)的苯酚使用Ullmann-偶联条件制备。
方案3
式(III)的苯胺可从硝基化合物(VIII)制备。将(VIII)转化为(III)的适宜的反应条件是，例如：
-在Fe粉和氯化铵存在下在例如THF/水的混合溶剂中，例如在室温下还原，
-在例如乙醇的溶剂中加热，例如回流下，用氯化锡水合物还原，
-在Fe粉和盐酸存在下，在例如乙醇/水的混合溶剂中例如在室温至回流范围的温度下还原。
方案4
式(VIIIa)、(VIIIb)和(VIIIc)化合物可通过亲核芳香取代制备。在该反应中，使用了其中Z＝F或Cl的式(IX)的硝基衍生物和式(IIa)、(IIb)或(IIc)的苯酚，在碱例如碳酸钾存在下在溶剂中例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中在室温至回流温度范围常规加热或微波加热。
方案5
步骤(ii)：式(VII)化合物可通过式(X)的苯胺与式(IV)化合物在70℃至120℃范围的温度下常规加热或微波加热、在例如甲醇的溶剂中或无溶剂的方式反应制备。任选地，在第二阶段，可加入碱例如甲醇钠。
步骤(i)：式(IV)化合物以异构体混合物(E/Z)的形式存在，并可如方案1中所述被制备。
方案6
步骤(vii)：式(IIbc)和其中R1是H或甲基的式(IIb)化合物(IIbd)的苯酚可从式(XVIII)化合物，在酸性条件下使用例如HCl水溶液在例如甲醇的溶剂中，在例如50℃下加热，通过去除MOM保护基制备。
步骤(vi)：式(XVIII)化合物可从式(XIX)化合物通过Mitsonobu反应使用三苯基膦在例如溶剂四氢呋喃中，加入偶氮二甲酸二异丙酯在室温下制备。
步骤(v)：式(XIX)化合物可从式(XX)化合物以连续的方式制备
-在例如HCl 2N的酸性条件下在水-乙醇中脱保护，
-蒸去溶剂，并0℃下使用例如NaH在例如THF的溶剂中的强碱，
-在0℃下加入MOMCl，
-在0℃下用氢化锂铝还原。
步骤(iv)：式(XX)化合物可在室温下从式(XXI)化合物使用Corey-Chaykovsky环丙烷化反应制备。为了预形成二甲基亚甲基氧硫(dimethyl oxosulfonium methylide)，可在碱例如NaH的存在下在例如DMSO溶剂中使用三甲基碘化亚砜，式(XXI)化合物(在DMSO中预稀释)在第二阶段中加入。
步骤(iii)：式(XXI)化合物可从式(XXII)化合物使用Wittig反应制备。为了预先形成内鎓盐，可在例如THF溶剂中从0℃至室温使用例如甲基三苯基溴化膦的膦盐和例如KHMDS的强碱。在例如THF溶剂中预稀释的式(XXII)化合物可在第二阶段在0℃下加入。
步骤(ii)：式(XXII)化合物可从化合物(XXIII)在例如正己烷的溶剂中在室温下通过使用BuLi锂化制备，该溶液在第二阶段在-78℃下被加至亲电试剂例如氯(氧代)乙酸乙酯中(例如在THF中预稀释)。
步骤(i)：式(XXIII)化合物可从式(XXIV)的苯酚使用例如NaH的碱和氯(甲基氧基)甲烷在例如DMF或THF的溶剂中例如从0℃至室温下制备。
方案7
步骤(iii)：或者，式(XIX)化合物可从式(CI)化合物依序制备
-在酸性条件下例如HCl 2N在水中(或HCl在甲醇中)在例如乙醇或甲醇的溶剂中脱保护，
-蒸去溶剂，并在例如THF的溶剂中在0℃下使用MOMCl和例如NaH的强碱，
-在0℃下用氢化锂铝还原。
步骤(ii)：式(CI)化合物可从式(CII)化合物使用环丙烷腈和例如KHMDS的强碱在甲苯中在室温至回流温度下制备。
步骤(i)：式(CII)化合物可从化合物(XXIII)在例如正己烷或THF中在室温下使用BuLi锂化制备，该溶液在第二阶段在-15℃下被加至亲电试剂例如N-氟苯磺酰亚胺中(例如在THF中预稀释)。
方案8
步骤(vii)：式(IIbe)的苯酚可从式(XXXII)通过在酸性条件下使用例如HCl水溶液在例如甲醇的溶剂中在室温至60℃范围温度下加热脱去MOM保护基制备。
步骤(vi)：式(XXXII)化合物可通过式(XXXIII)化合物使用例如BuLi的碱在溶剂例如正己烷中例如在0℃下环合，在第二阶段例如在0℃下加入4-甲基苯磺酰氯，然后在第三阶段例如在0℃下加入第二个等价的碱例如nBuLi，进行制备。
步骤(v)：式(XXXIII)化合物可从式(XXXIV)化合物在例如THF的溶剂中在0℃至室温范围的温度下，使用脱甲硅基试剂例如TBAF进行制备。
步骤(iv)：式(XXXIV)化合物可从式(XXXV)化合物通过以下过程制备
-通过在例如正己烷的溶剂中使用例如nBuLi在室温下锂化，
-在第二阶段加入适当的醛或酮，例如在0℃下，并使反应混合液温热至室温。
步骤(iii)：式(XXXV)化合物可从式(XXXVI)化合物通过在例如二氯甲烷的溶剂中使用例如氯(1，1-二甲基乙基)二甲基硅烷、1H咪唑在室温下进行甲硅烷基化制备。
步骤(ii)：式(XXXVI)化合物可从式(XXXVII)的酯在例如四氢呋喃的溶剂中使用适宜的还原剂在例如0℃的温度下制备。
步骤(i)：式(XXXVII)化合物可从式(XXXVIII)的酚使用氯(甲基氧基)甲烷、例如DIPEA的碱在溶剂例如二氯甲烷中，或例如氢化钠的碱在例如DMF或THF的溶剂中在例如从0℃至室温下制备。
方案9
步骤(iii)：式(IIac)可从式(XLI)化合物通过用HCl水溶液在极性溶剂例如甲醇中在从0℃至回流范围的温度下裂解MOM保护基制备。
步骤(ii)：式(XLI)化合物可通过式(XLII)的化合物的邻位用例如丁基锂在例如THF或乙醚的溶剂中在从-78℃至0℃范围的温度下去质子化，之后加入例如R1Cl、R1Br、R1I的适当烷基化试剂合成。
步骤(i)：式(XLII)化合物可通过式(IIa)化合物与MOMCl在例如以下的碱存在下在适当的溶剂中反应，通过亲核取代合成：
-三乙胺在DCM中；或
-碳酸钾在DMF或乙腈中；或
-氢化钠在DMF或THF中。
方案10
式(ICa)化合物可通过在例如氢氧化钠、氢氧化钾水溶液的碱存在下，在例如水、甲醇的溶剂存在下，用常规加热或微波辐射加热的高温下加热，使式(CIII)的分子内缩合制备。
方案11
步骤(ii)：式(CIII)化合物可通过式(CIV)的异氰酸酯和式(CV)的肼在例如二氯甲烷、THF的溶剂中，任选在例如三乙胺的碱存在下反应制备。
步骤(i)：式(CIV)的异氰酸酯可从式(CVI)的苯胺在例如二氯甲烷的溶剂中，用例如三光气的羰基化试剂、使用例如三乙胺的碱进行制备。
任选地，两步骤(i)和(ii)可依序地以一锅方式进行。
方案12
式(CV)化合物，相应为其中R4是H、甲基的式(CV)化合物可通过式(CVII)的乙酯与(CVIII)的肼在适当的溶剂例如乙醇中在室温下反应制备。
方案13
式(CVI)的苯胺可从式(CIX)的硝基化合物制备。将(CIX)转变为(CVI)的适宜反应条件例如：
-用催化剂例如Pd/C或兰尼镍，在溶剂例如甲醇、乙醇、THF、甲醇/乙酸乙酯混合溶剂，加热或不加热用H2氢化，
-用催化量的Pd/C在溶剂例如乙醇中加热用肼水合物还原，
-在Fe粉和氯化铵存在下在例如乙醇或THF/水混合溶剂中加热或不加热进行还原，
-在Zn粉和氯化铵存在下在例如乙醇或THF/水混合溶剂中加热或不加热进行还原，
-用氯化锡水合物在例如乙酸乙酯、乙醇的溶剂中还原，
加热例如回流下。
方案14
式(CIX)化合物可通过亲核芳香取代制备。在该反应中，在碱存在下在溶剂中使用了式(CX)的酚和其中D是氟或氯的式(X)硝基衍生物，例如
-碳酸钾例如在N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中、在室温至回流范围的温度下，
-叔丁醇钾例如在DMSO中，
-氢化钠例如在N，N-二甲基甲酰胺中，常规加热例如回流下或用微波辐射。任选地，在硝基衍生物(CXI)加入前，在溶剂和碱存在下可预搅拌酚(CX)。
一些酚(CX)是可商购得到的；其他酚可专门合成制备。
方案15
式(CXa)的酚，其中R22-R26是对一般的亚硝基化条件不敏感的基团，可使用式(CXII)相应的苯胺，用亚硝酸钠在过量酸例如硫酸存在下在例如水的溶剂中、首先在0℃或0℃-5℃并再次加热下制备。
方案16
式(CXII)的一些苯胺是可商购获得的；式(CXII)的其他苯胺可从式(CXIII)的硝基衍生物使用例如以下还原条件制备：
-用催化剂例如Pd/C或兰尼镍在溶剂例如甲醇、乙醇、THF、甲醇/乙酸乙酯的混合溶剂中，加热或不加热，用H2氢化，
-用催化量的Pd/C在溶剂例如乙醇中加热，用肼水合物还原，
-在Fe粉和氯化铵存在下在溶剂例如乙醇或THF/水的混合溶剂中，加热或不加热还原，
-在Zn粉和氯化铵存在下在溶剂例如乙醇或THF/水的混合溶剂中，加热或不加热还原，
-用氯化锡水合物在溶剂例如乙酸乙酯、乙醇中还原
加热例如回流下。
方案17
步骤(ii)：或者，式(ICa)化合物可通过式(CVI)苯胺与式(IV)化合物(有Ry＝Me或Et和Rx＝Me或Et)，在70℃至120℃范围的温度下用常规或微波加热，在溶剂例如甲醇中反应制备。任选地，之后可再次加入碱例如甲醇钠。
步骤(i)：式(IV)化合物以(E/Z)异构体混合物形式存在，并可原位制备，或之前通过式(V)与式(VI)的烷基碳酸酯在催化量的对甲苯磺酸存在下在溶剂例如甲醇中在例如60℃下加热反应进行制备。
方案18
步骤(iii)：式(ICa)化合物也可从式(CXVII)化合物使用式(CX)的酚，用氯化铜催化在碱例如碳酸铯存在下和配体例如2，6，6，四甲基-3，5-庚二酮，在高沸点溶剂例如NMP中例如在120℃下加热进行偶联反应制备。
步骤(ii)：式(CXVII)化合物可如方案10中的描述通过式(CXVIII)化合物分子内缩合制备。
步骤(ii)：式(CXVIII)化合物可如方案11中的描述通过式(CXIX)异氰酸酯和式(CV)的肼反应制备。
方案19
式(ICb)化合物可在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾水溶液存在下、在例如水、甲醇的溶剂存在下，常规或微波辐射高温(例如回流下)加热，分子内缩合制备。
方案20
步骤(ii)：式(CXX)化合物可通过式(CXXI)化合物和式(CV)的肼在溶剂例如二氯甲烷、THF中任选在碱例如三乙胺存在下反应制备。
步骤(i)：式(CXXI)的异氰酸酯可从式(CXXII)的苯胺在溶剂例如二氯甲烷中，用羰基化试剂例如三光气，使用碱例如三乙胺制备。
任选地，两步(i)和(ii)可以依序一锅的方式进行。
方案21
式(CXXII)的苯胺可从式(CXXIII)的硝基化合物制备。将(CXXIII)转化成(CXXII)的适宜反应条件是例如：
-用催化剂例如Pd/C或兰尼镍在溶剂例如甲醇、乙醇、THF、甲醇/乙酸乙酯的混合溶剂中、加热或不加热，用H2氢化，
-用肼水合物和催化量的Pd/C在溶剂例如乙醇中加热还原，
-在Fe粉和氯化铵存在下在溶剂例如乙醇或THF/水中加热或不加热还原，
-在Zn粉和氯化铵存在下在溶剂例如乙醇或THF/水中加热或不加热还原，
-用氯化锡水合物在溶剂例如乙酸乙酯、乙醇中还原，
加热例如回流下。
方案22
式(VIII)化合物可通过亲核芳香取代制备。在该反应中使用了式(CX)的酚和其中D是氟或氯的式(CXXIV)的硝基衍生物，在碱存在下在溶剂中，例如
-碳酸钾例如在N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在室温至回流的温度下，
-叔丁醇钾，例如在DMSO中，
-氢化钠例如在N，N-二甲基甲酰胺中，常规加热例如在回流下或微波辐射。任选地，在加入硝基衍生物(CXXIV)前，在溶剂和碱存在下可预先搅拌酚(CX)。
一些酚类(CX)是可商购获得的；其他酚类可专门合成制备。
方案23
步骤(ii)：或者，式(ICb)化合物可通过式(CXXII)的苯胺与式(IV)化合物(Ry＝Me或Et且Rx＝Me或Et)，在溶剂例如甲醇中，在70℃至120℃范围的温度下常规加热或微波加热反应制备。任选地，之后可再次加入碱例如甲醇钠。
步骤(i)：式(IV)以异构体混合物(E/Z)的形式存在，并可原位制备或之前通过式(V)化合物与式(VI)的烷基碳酸酯在催化量的对甲苯磺酸存在下在溶剂例如甲醇中加热例如在60℃下反应制备。
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用在疗法中。
式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防其中需要Kv3.1或Kv3.2或Kv3.1和Kv3.2通道的调节剂的疾病或障碍。如本文所用的，Kv3.1或Kv3.2或Kv3.1和Kv3.2的调节剂是正性或负性地改变这些通道性质的化合物。可以在生物学实施例1的测定法中测试本发明的化合物以确定它们的调节性质。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物对Kv3.1通道对Kv3.2通道的调节是选择性的。通过选择，意味着化合物证实了例如对Kv3.1通道的活性是对Kv3.2通道活性的至少2倍、5倍或10倍。化合物的活性通过Ec50值表明的效能被适当地定量。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物对Kv3.2通道与Kv3.1通道的调节相比是选择性的。再者，选择性是指化合物证实Kv3.2通道的活性至少比Kv3.1通道活性高2倍、5倍或10倍。其中W是Wb、R1是H的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，可证实其对Kv3.2通道比对Kv3.1通道的活性更大。实施例15是一个本发明的证实了对Kv3.2通道选择性的化合物。
在本发明的进一步的实施方案中，本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物证实在Kv3.1和Kv3.2通道调节间相当的活性，例如对一个通道的活性比另一个通道的活性低2倍以下，例如1.5倍以下或1.2倍以下。其中W是Wb、对位的R1是C1-4烷基具体为甲基的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物可证实在Kv3.1和Kv3.2通道的调节间相当的活性。实施例14是本发明证实了在Kv3.1和Kv3.2通道之间相当活性的化合物。
在某些障碍中，使用在两种通道之间显示出特定选择性特性的Kv3.3或Kv3.1的调节剂可以是有益的。例如，相对于Kv3.1通道的调节而言，化合物可以选择性调节Kv3.3通道，这说明例如对Kv3.3通道的活性是对Kv3.1通道的活性的至少2倍、5倍或10倍。或者，相对于Kv3.2通道的调节而言，化合物可以选择性调节Kv3.3通道，这说明例如对Kv3.3通道的活性是对Kv3.2通道的活性的至少2倍、5倍或10倍。在另一些情况中，化合物可以在调节Kv3.3与Kv3.1通道之间显示出相差无几的活性，例如对每种通道的活性是对另一种通道的活性的2倍，例如1.5倍以下或1.2倍以下。在另一些情况中，化合物可以在调节Kv3.3与Kv3.2通道之间显示出相差无几的活性，例如对每种通道的活性是对另一种通道的活性的2倍，例如小于1.5倍或小于1.2倍。
在另一些情况中，化合物可以在调节Kv3.3、Kv3.2与Kv3.1通道之间显示出相差无几的活性，例如对每种通道的活性是对另一种通道的活性的小于2倍，例如小于1.5倍或小于1.2倍。化合物的活性适当地根据用EC50值表示的其效力来定量。
可以在生物学实施例1的测定法中测试本发明的化合物以确定它们对kv3.3通道的调节性质。
可以通过调节Kv3.1和/或Kv3.2通道介导的疾病或病症可选自下面的列表。下面所列的疾病后面的括号中的数字指美国精神病学协会(American PsychiatricAssociation)公布的精神障碍(mental disorder)的诊断和统计手册(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders)第4版(DSM-IV)和/或疾病的国际分类(International Classification of Diseases)第10版(ICD-10)中的分类代码。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于治疗或预防以下疾病：抑郁和精神障碍，包括重症抑郁发作、躁狂发作、混合发作(Mixed Episode)和轻躁狂发作；抑郁性障碍(Depressive Disorder)，包括重症抑郁性障碍、情绪恶劣(300.4)、未另外规定的抑郁性障碍(311)；双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(具有轻躁狂发作的复发性重症抑郁发作)(296.89)、循环性情绪障碍(301.13)和未另外规定的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍，包括由一般医学情况引起的心境障碍(293.83)(其包括具有抑郁特征、具有重症抑郁样发作、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)、物质诱发的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)和未另外规定的心境障碍(296.90)；季节性情感障碍。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防：精神分裂症，包括亚型偏执型(295.30)、错乱型(295.10)、紧张型(295.20)、未分化型(295.90)和残留型(295.60)；精神分裂样障碍(295.40)；分裂情感性障碍(295.70)，包括双相型和抑郁型亚型；妄想性障碍(297.1)，包括亚型色情狂型、夸大型、嫉妒型、被害妄想型、器官变异妄想型、混合型和未规定类型；短时精神病性精神障碍(Brief PsychoticDisorder)(298.8)；分享性精神病性精神障碍(Shared Psychotic Disorder)(297.3)；由一般医学情况引起的精神性精神障碍，包括具有妄想和具有幻觉的亚型；物质诱发的精神病性精神障碍，包括具有妄想(293.81)和具有幻觉(293.82)的亚型；和未另外规定的精神病性精神障碍(298.9)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防：焦虑性障碍(anxiety disorder)，包括惊恐发作；惊恐性障碍(Panic Disorder)，包括不具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.01)和具有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.21)；广场恐怖症；不具有惊恐性障碍史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖(Specific Phobia)(300.29，以前的单纯恐怖症)，包括动物型、自然环境型、血液-注射-损伤型、处境型和其它型)、社交恐怖(社交焦虑性障碍，300.23)、强迫症(300.3)、创伤后精神紧张性障碍(309.81)、急性应激障碍(Acute Stress Disorder)(308.3)、广泛性焦虑症(300.02)、由一般医学情况引起的焦虑性障碍(293.84)、物质诱发的焦虑性障碍、离别性焦虑症(309.21)、具有焦虑的适应性障碍(309.24)和未另外规定的焦虑性障碍(300.00)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防：物质相关性障碍，包括物质使用障碍，例如物质依赖、物质瘾和物质滥用；物质诱发的障碍，例如物质中毒、物质戒断(substance withdrawal)、物质诱发的谵妄、物质诱发的持久性痴呆、物质诱发的持久性遗忘症、物质诱发的精神病性精神障碍、物质诱发的心境障碍、物质诱发的焦虑性障碍、物质诱发的性功能障碍、物质诱发的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(Hallucinogen Persisting Perception Disorder)(幻觉重现(Flashbacks))；酒精相关性病症，例如酒精依赖(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、酒精戒断(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精戒断性谵妄、酒精诱发的持久性痴呆、酒精诱发的持久性遗忘症、酒精诱发的精神病性精神障碍、酒精诱发的心境障碍、酒精诱发的焦虑性障碍、酒精诱发的性功能障碍、酒精诱发的睡眠障碍和未另外规定的酒精相关性障碍(291.9)；苯丙胺(或苯丙胺样)相关性病症，例如苯丙胺依赖(304.40)、苯丙胺滥用(305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙胺戒断(292.0)、苯丙胺中毒性谵妄、苯丙胺诱发的精神病性精神障碍、苯丙胺诱发的心境障碍、苯丙胺诱发的焦虑性障碍、苯丙胺诱发的性功能障碍、苯丙胺诱发的睡眠障碍和未另外规定的苯丙胺相关性障碍(292.9)；咖啡因相关性障碍，例如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因诱发的焦虑性障碍、咖啡因诱发的睡眠障碍和未另外规定的咖啡因相关性障碍(292.9)；大麻(cannabis)相关性障碍，例如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒性谵妄、大麻诱发的精神病性精神障碍、大麻诱发的焦虑性障碍和未另外规定的大麻相关性障碍(292.9)；可卡因相关性障碍，例如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因脱瘾(292.0)、可卡因中毒性谵妄、可卡因诱发的精神病性精神障碍、可卡因诱发的心境障碍、可卡因诱发的焦虑障碍、可卡因诱发的焦虑性障碍、可卡因诱发的性功能障碍、可卡因诱发的睡眠障碍和未另外规定的可卡因相关性障碍(292.9)；致幻剂相关性障碍，例如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒性谵妄、致幻剂诱发的精神病性精神障碍、致幻剂诱发的心境障碍、致幻剂诱发的焦虑障碍和未另外规定的致幻剂相关性障碍(292.9)；吸入剂相关性障碍，例如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒性谵妄、吸入剂诱发的持久性痴呆、吸入剂诱发的精神病性精神障碍、吸入剂诱发的心境障碍、吸入剂诱发的焦虑性障碍和未另外规定的吸入剂相关性障碍(292.9)；尼古丁相关性障碍，例如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁戒断(292.0)和未另外规定的尼古丁相关性障碍(292.9)；阿片样物质相关性障碍，例如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质戒断(292.0)、阿片样物质中毒性谵妄、阿片样物质诱发的精神病性精神障碍、阿片样物质诱发的心境障碍、阿片样物质诱发的性功能障碍、阿片样物质诱发的睡眠障碍和未另外规定的阿片样物质相关性障碍(292.9)；苯环利定(或苯环利定样)相关性障碍，例如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒性谵妄、苯环利定诱发的精神病性精神障碍、苯环利定诱发的心境障碍、苯环利定诱发的焦虑性障碍和未另外规定的苯环利定相关性障碍(292.9)；镇静药-、催眠药-或抗焦虑药-相关性障碍，例如镇静药、催眠药或抗焦虑药依赖(304.10)、镇静药、催眠药或抗焦虑药滥用(305.40)、镇静药、催眠药或抗焦虑药中毒(292.89)、镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断(292.0)、镇静药、催眠药或抗焦虑药中毒性谵妄、镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断性谵妄、镇静药、催眠药或抗焦虑药引起的持久性痴呆、镇静药、催眠药或抗焦虑药引起的持续性遗忘症、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的精神病性精神障碍、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的心境障碍、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的性功能障碍、镇静药、催眠药或抗焦虑药诱发的睡眠障碍和未另外规定的镇静药、催眠药或抗焦虑药相关性障碍(292.9)；多物质相关性障碍，例如多物质依赖(304.80)；和其它(或未知的)物质相关性障碍，例如同化激素、硝酸盐吸入剂和一氧化二氮。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于增强认知，包括治疗其它疾病中的认知功能损害，所述其它疾病例如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁、与认知功能损害相关的其它精神病学障碍(psychiatric disorder)和精神病症(psychotic condition)，例如阿尔茨海默病。或者，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物可用于预防认知功能损害，例如可以与疾病例如精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁、与认知功能损害相关的其它精神病学障碍和精神病症、例如阿尔茨海默病相关。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防：睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，例如睡眠失调(Dyssomnia)，例如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡病(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未另外规定的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，例如深眠状态，例如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未另外规定的深眠状态(307.47)；与另一种精神障碍有关的睡眠障碍，例如与另一种精神障碍有关的失眠(307.42)和与另一种精神障碍有关的睡眠过度(307.44)；由一般医学情况引起的睡眠障碍，特别是与例如神经病学障碍、神经性疼痛、多动腿综合征、心和肺疾病等疾病相关的睡眠紊乱；和物质诱发的睡眠障碍，包括亚型失眠型、睡眠过度型、深眠状态型和混合型；睡眠呼吸暂停和时差综合征(jet-lag syndrome)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防：进食障碍，例如神经性食欲缺乏(307.1)，包括亚型限制(Restricting)型和暴食/导泻(Binge-Eating/Purging)型；神经性食欲过盛(307.51)，包括亚型导泻型和非导泻型；肥胖；强迫性进食障碍；暴食进食障碍(Binge Eating Disorder)；和未另外规定的进食障碍(307.50)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防：孤独症谱系障碍，包括孤独症(299.00)、阿斯波哥尔障碍(Asperger's Disorder)(299.80)、雷特障碍(Rett's Disorder)(299.80)、童年瓦解性障碍(ChildhoodDisintegrative Disorder)(299.10)和未另外规定的广泛性发展障碍(PervasiveDisorder)(299.80，包括非典型的孤独症)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防：注意缺陷/多动症(Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder)，包括亚型注意缺陷/多动症组合型(Combined Type)(314.01)、注意缺陷/多动症主要注意不集中型(Predominantly Inattentive Type)(314.00)、注意缺陷/多动症多动-冲动型(Hyperactive-Impulse Type)(314.01)和未另外规定的注意缺陷/多动症(314.9)；多动障碍(Hyperkinetic Disorder)；分裂行为障碍(Disruptive Behaviour Disorder)，例如行为障碍，包括亚型童年期发作型(321.81)、青少年期发作型(312.82)和未规定的发作型(312.89)、对立违抗性障碍(Oppositional Defiant Disorder)(313.81)和未另外规定的分裂行为障碍；和抽动障碍(Tic Disorder)，例如图雷特障碍(Tourette's Disorder)(307.23)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防：人格障碍，包括亚型偏执型人格障碍(301.0)、精神分裂样人格障碍(SchizoidPersonality Disorder)(301.20)、分裂型人格障碍(Schizotypal PersonalityDisorder)(301,22)、反社会型人格障碍(301.7)、边缘型人格障碍(301,83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋型人格障碍(301，81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖型人格障碍(301.6)、强迫强制型人格障碍(301.4)和未另外规定的人格障碍(301.9)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防：性功能障碍，包括性欲障碍，例如机能减退型性欲障碍(Hypoactive Sexual DesireDisorder)(302.71)和性厌恶障碍(302.79)；性唤起异常，例如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍(orgasmic disorder)，例如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和早泄(302.75)；性交痛障碍，例如交媾困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未另外规定的性功能障碍(302.70)；性变态，例如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童癖(302.2)、性受虐癖(302.83)、性施虐癖(302.84)、易装癖(302.3)、窥淫癖(302.82)和未另外规定的性变态(302.9)；性身份障碍，例如儿童的性身份障碍(302.6)和青少年或成人的性身份障碍(302.85)；和未另外规定的性功能障碍(302.9)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防：冲动控制障碍，包括：间歇性暴发性精神障碍(312.34)、偷窃狂(312.32)、病理性赌博(312.31)、纵火狂(312.33)、拔毛发癖(312.39)、未另外规定的冲动控制障碍(312.3)、暴食(Binge Eating)、强迫性购买(Compulsive Buying)、强迫性性行为和强迫性囤积(Compulsive Hoarding)。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防：听力障碍，包括听神经病(auditory neuropathy)、听觉处理障碍、听力损失(其包括突发性听力损失、噪声诱发的听力损失、物质诱发的听力损失和60岁以上的成人的听力损失(老年性聋))和耳呜。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防：梅尼埃病、平衡障碍和内耳障碍。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防：听觉过敏和响度知觉(loudness perception)紊乱，包括脆性X染色体综合征和孤独症。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防：癫痫(包括、但不限于定位相关性癫痫(localization-related epilepsies)、全身型癫痫、具有全身性和局部发作的癫痫等)、与伦-加综合征相关的癫痫发作、作为疾病或病症的并发症的癫痫发作(例如与脑病、苯丙酮酸尿、幼年型(iuvenile)戈谢病、伦德伯格进行性肌阵挛型癫痫(Lundborg′s progressive myoclonic epilepsy)、中风、头部创伤、应激、激素改变、药物使用或戒断、酒精使用或戒断、睡眠剥夺(sleep deprivation)、发热、感染等相关的癫痫发作)、原发性震颤、肢体不宁综合征(restless limb syndrome)、部分和全身性癫痫发作(包括强直性发作、阵挛性发作、强直-阵挛性发作、无张力性发作、肌阵挛性发作(myoclonic seizure)、失神发作)、继发性全身性癫痫发作(secondarily generalizedseizure)、颞叶癫痫、癫痫失神发作(包括儿童型(childhood)、幼年型、肌阵挛型、光-和图案-诱发的)、重症癫痫性脑病(包括缺氧相关性的和罗斯默森综合征(Rasmussen′ssyndrome))、高热惊厥(febrile convulsion)、部分性癫痫持续状态(epilepsy partialiscontinua)、进行性肌阵挛性癫痫(包括翁-伦病和拉福拉病)、创伤后癫痫发作/癫痫，包括与头部损伤有关的那些、简单反射性癫痫(simple reflex epilepsy)(包括光敏性的、躯体感觉性的和本体感受性的、声源性的和前庭性的(vestibular))、通常与癫痫相关的代谢障碍例如吡哆素依赖性癫痫、门凯卷发病(Menkes′kinky hair disease)、克拉伯病、由酒精和药物滥用(例如可卡因)导致的癫痫、与癫痫相关的皮质畸形(cortical malformation)(例如双皮质综合征(double cortex syndrome)或皮质下带状灰质异位(subcorticalband heterotopia))、与癫痫发作或癫痫相关的染色体异常例如部分单体性(15Q)/安格尔曼综合征)。
可通过Kv3.3通道调节介导的疾病或障碍可选自：
-共济失调，特别是脊髓小脑性共济失调，尤其是涉及R420H、R423H或F448L突变的共济失调；
-听力障碍，包括耳鸣(如上文所述)。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)，其用于治疗或预防抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)，其用于治疗或预防脊髓小脑性共济失调，包括涉及Kv3.3通道的R420H、R423H或F448L突变的脊髓小脑性共济失调。
在本发明的一个实施方案中，待治疗的障碍源于Kv3.3通道的R420H突变。在本发明的另一个实施方案中，待治疗的障碍源于Kv3.3通道的R423突变。在本发明的又一个实施方案中，待治疗的障碍源于Kv3.3通道的F448L突变。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)，其用于治疗或预防双相性精神障碍或躁狂。
本文所用的术语“治疗”包括控制、缓解、减轻或调节疾病状态或其症状。
本文所用的术语“预防”意指预防个体的疾病或障碍的症状或预防患病个体的疾病或障碍的症状复发，并且不限于完全预防病患。
本发明还提供了治疗或预防其中需要Kv3.1、Kv3.2或Kv3.3调节剂的疾病或障碍、例如上文提到的那些疾病和障碍的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物和/或溶剂合物(例如盐)，其用于治疗或预防其中需要Kv3.1、Kv3.2或Kv3.3调节剂的疾病或障碍，例如上文提到的那些疾病和障碍。
本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防其中需要Kv3.1、Kv3.2或Kv3.3调节剂的疾病或障碍，例如上文提到的那些疾病和障碍。
本发明还提供了治疗抑郁和心境障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫、例如上文提到的那些适应症的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的Kv3.1、Kv3.2或Kv3.3调节剂或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)。
就用在疗法中而言，本发明的化合物通常以药物组合物的形式被施用。本发明还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和药学上可接受的载体。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物可通过任意便利的方法施用，例如通过口服、胃肠外、口含、舌下、鼻、直肠或透皮施用，且相应地调整药物组合物。其它可能的施用途径包括鼓室内和耳蜗内。
可以将口服给予时有活性的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐配制成液体或固体，例如配制成糖浆、混悬剂、乳剂、片剂、胶囊或锭剂。
液体制剂一般由活性成分在适合的一种或多种液体载体例如水性溶剂例如水、乙醇或甘油或非水性溶剂例如聚乙二醇或油中的混悬液或溶液组成。所述制剂还可以含有助悬剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
可以使用常规用于制备固体制剂的任意适合的一种或多种药用载体例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素来制备片剂形式的组合物。
可以使用常规的包囊方法来制备胶囊形式的组合物，例如可以使用标准载体制备含有活性成分的小丸，然后将其填充入硬明胶胶囊中；或者，可以使用任意适合的一种或多种药用载体例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油来制备分散物或混悬剂，然后将该分散物或混悬剂填充入软明胶胶囊中。
典型的胃肠外组合物由活性成分在无菌水性载体或胃肠外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混悬液组成。或者，可以将溶液冷冻干燥，然后在施用前即刻用适合的溶剂重构。
可以将用于鼻施用的组合物便利地配制成气雾剂、滴剂、凝胶和粉末。气雾剂制剂典型地包含活性成分在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细混悬剂组成，并且通常以单剂量或多剂量以在密封容器中的无菌形式被提供，所述容器可以采用药筒的形式或再填装以与雾化装置一起使用。或者，密封容器可以是一次性分配装置，例如单剂量鼻吸入器或装配有计量阀的气雾剂分配器。如果剂型包含气雾剂分配器，则它将含有抛射剂，该抛射剂可以是压缩的气体例如空气或有机抛射剂例如氟氯烃或氢氟碳(hydrofluorocarbon)。气雾剂剂型还可以采用泵-喷雾器的形式。
适合用于口含或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂(pastille)，其中用载体例如糖和阿拉伯胶、西黄蓍胶或明胶和甘油配制活性成分。
用于直肠施用的组合物方便地是含有常规栓剂基质例如可可脂的栓剂的形式。
适合用于透皮施用的组合物包括软膏剂、凝胶和贴剂。
在一个实施方案中，组合物是单位剂量形式，例如片剂、胶囊剂或安瓿剂。所述组合物可以含有0.1％-100％重量、例如10-60％重量的活性物质，视施用方法而定。所述组合物可以含有0％-99％重量、例如40％-90％重量的载体，视施用方法而定。所述组合物可以含有0.05mg-1000mg、例如1.0mg-500mg活性物质，视施用方法而定。所述组合物可以含有50mg-1000mg、例如100mg-400mg载体，视施用方法而定。用于治疗上述障碍所用的化合物剂量在通常情况下根据障碍的严重性、患者的体重和其它类似因素而改变。然而，作为一般性的指导原则，适合的单位剂量可以是0.05-1000mg，更适合地是1.0-500mg，这类单位剂量可以每天施用一次以上，例如每天两次或三次。这类疗法可以持续数周或数月。
如上所述，急性噪音诱导的听力损失可能由于例如暴露于噪音或尖响声的事件所引起。在这些情况中，预期未来事件可导致急性噪音诱导的听力损失，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物可在该事件前施用，以便预防或降低急性噪音诱导的听力损失。式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物的施用可预防任何急性噪音诱导的听力损失，或可降低急性噪音诱导的听力损失的严重度，或可减轻由急性噪音诱导的听力损失产生的其他症状，例如耳鸣。
“急性听力损失”被定义为在数小时或数天的时间里迅速发生的听力损失。例如，听力损失可能发生在数分钟、数小时或数天(例如在长至1天的时间段，例如长至2天、3天、4天、5天、6天或7天)发生。急性听力损失一般由暴露于很吵的噪音或尖响所引起。由于暴露于很吵的噪音或尖响所引起的听力损失本文是指“噪音诱导的听力损失”。“急性噪音诱导的听力损失”因此是在数小时或数天里由于暴露于很吵的噪音或尖响所引起的听力损失。
急性听力损失的重要症状包括：
1、听觉阈值的变化，即无其他声音存在时可以听见的纯声调的最低声音水平的增加；
2、耳鸣；且
3、中枢听觉处理，例如听觉时间处理和/或语言理解的退化。
“很吵”的噪音或尖响可至少是90dB，例如，至少100dB、至少110dB、至少120dB或至少130dB。但是，应理解噪音或尖响的频率和持续时间也将决定是否急性噪音诱导的听力损失预期可能发生。例如，低强度的噪音或尖响如果足够的持续时间仍可能导致急性听力损失。此外，不同的个体将对噪音暴露有不同的敏感度。
在一个实施方案中，在预期引起噪音诱导的急性听力损失之前启动式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物的施用。例如，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物的施用可提前长至2周被启动，例如在预期引起噪音诱导的急性听力损失的时间之前长至1周、6天、5天、4天、3天、2天、24小时、12小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、1小时、30分钟或长至15分钟。式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物可在预期引起噪音诱导的急性听力损失前多种情况施用。
在一个实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物的施用是在预期引起急性噪音诱导的听力损失事件前被启动的。
因此，在一个实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物是在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响的潜在暴露之前被施用，用于预防或减少永久性耳鸣的发生。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物是在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响的潜在暴露之前被施用，用于预防或减少听觉阈值的永久性改变的发生。
在又一个实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物是在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响的潜在暴露之前被施用，用于预防或减少中枢听觉处理，包括例如听觉时间处理和/或语言理解的永久性退化的发生。
应理解提前施用可在受试者被认为处在暴露于噪音或尖响危险的情况下，预期引起急性噪音诱导的听力损失，并且不限于这些暴露最终发生的那些情况。
或者，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物的施用可在预期导致噪音诱导的急性听力损失的事件期间被启动。
在一个实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物的施用是在预期引起噪音诱导的急性听力损失的事件期间被启动的。式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物可在预期引起噪音诱导的急性听力损失的事件期间在多种情况下被施用。
因此，在一个实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物是在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响事件期间被初次施用的，用于预防或降低永久性耳鸣的发生。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物是在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响事件期间被初次施用的，用于预防或降低听觉阈值的永久性改变的发生。
在又一个实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物是在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响事件期间被初次施用的，用于预防或降低中枢听觉处理，包括例如听觉时间处理和/或语言理解的永久性退化的发生。
或者，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物的施用可在预期引起噪音诱导的急性听力损失的事件后启动的，不论噪音诱导的急性听力损失是否观察到。
在一个实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物是在预期引起急性噪音诱导的听力损失事件后启动的。
因此，在一个实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物是在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响事件后被初次施用的，用于预防或降低永久性耳鸣的发生。
在另一个实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物是在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响事件之后被初次施用的，用于预防或降低听觉阈值的永久性改变的发生。
在又一个实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物是在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响事件之后被初次施用的，用于预防或降低中枢听觉处理，包括例如听觉时间处理和/或语言理解的永久性退化的发生。
当为了预防或降低耳鸣的发生和/或听觉阈值的永久性改变的发生和/或中枢听觉处理(包括例如听觉时间处理和/或语言理解)的永久性退化的发生，式(I)化合物是在预期引起急性噪音诱导的听力损失事件后被施用时，这种施用通常是在“急性期”即在听力损失开始确立以前进行的。
在一个实施方案中，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物的施用是在预期引起噪音诱导的急性听力损失的事件后被启动的。例如，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物的施用可在该事件后长至2个月后启动，例如在预期引起急性噪音诱导的听力损失事件后长至1个月、2周、1周、6天、5天、4天、3天、2天、24小时、12小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、1小时、30分钟或长至15分钟启动。在欲预防或降低由噪音诱导的听力损失导致的耳鸣发作的方法方面，式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物的施用可在预期引起噪音诱导的急性听力损失事件后长至2个月、1个月、2周、1周、6天、5天、4天、3天、2天、24小时、12小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、1小时、30分钟或长至15分钟启动。式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物可在预期引起噪音诱导的急性听力损失事件后的多种情况下被施用。
式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物的施用将持续实现本发明益处所需那么长的时间。一般地，施用将至少1周、例如至少2周、1个月、2个月、6个月、1年或不确定。
式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物可被施用长至7天的时间(例如，长至1天、长至2天、长至3天、长至4天、长至5天、长至6天、长至7天)、1-2周(例如，7-8天、7-9天、7-10天、7-11天、7-12天、7-13天或7-14天)、2-4周(例如，2-3周或2-4周)或1-2个月(例如，4-6周或4-8周)。
式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物可在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响提前长至1天、例如提前长至2天、提前长至3天、提前长至5天、提前长至1周、提前长至2周或提前长至1个月被初次施用，在噪音或尖响暴露前的任何时间点启动的施用，一般将持续至预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响暴露后长至2个月，例如长至之后1个月、长至之后3周、长至之后2周、长至之后1周、长至之后5天、长至之后3天、长至之后2天、或长至之后1天。
在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响暴露期间启动的施用，一般将持续预期引起噪音诱导的听力损失噪音或尖响暴露后长至之后2个月，例如长至之后1个月、长至之后3周、长至之后2周、长至之后1周、长至之后5天、长至之后3天、长至之后2天、或长至之后1天。
式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物的施用可在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响事件后长至2周被启动，例如长至1周、6天、5天、4天、3天、2天、24小时、12小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、1小时、30分钟或长至15分钟，在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响暴露后启动的施用，一般将持续至预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响暴露后长至2个月、例如长至之后1个月、长至之后3周、长至之后2周、长至之后1周、长至之后5天、长至之后3天、长至之后2天、或长至之后1天。
式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物预防噪音诱导的永久性听力损失的能力可在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响暴露后合理的时间段，使用本领域技术人员已知的适当试验方法学进行定量。例如，在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响暴露后2周至2个月被适当地定量，例如在预期引起急性噪音诱导的听力损失的噪音或尖响暴露后约4周。
适当地，对永久性噪音诱导的听力损失的定量是在式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物施用停止后至少一周、例如之后2-4周、或之后至少一个月、例如之后至少一至两个月进行。
式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物降低听觉阈值永久性改变发生的能力，是通过与生物学实施例2中所提供的相似的方法被适当地定量的，例如在500Hz至12kHz的一个或多个频率下对纯声调的听力阈值的测量。
因此，在一个实施方案中提供了式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物，其用于预防或降低听觉阈值永久性改变的发生，其中听觉阈值的永久性改变被降低至少10dB，例如至少15dB、至少20dB、至少30dB、至少40dB、或完全降低。
式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物降低永久性耳鸣的发生的能力使用以下方法被适当地定量，例如耳鸣致残量表(Arch Otolaryngol Head NeckSurg.1996年2月；122(2)：143-8和耳鸣致残发展量表；Newman CW，Jacobson GP，SpitzerJB)和/或耳鸣功能指数(Meikle等人，Ear Hear.2012Mar-Apr；33(2)：153-76.doi：10.1097/AUD.0b013e31822f67c0)和/或最小遮盖水平评价(例如Jastreboff等人，HearRes.1994年11月；80(2)：216-32)。
因此，在一个实施方案中提供了式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物，其用于预防或降低永久性耳鸣的发生，其中永久性耳鸣在耳鸣致残量表中被降低至少10分，和/或在耳鸣功能指数中被降低至少10分，和/或在最低遮盖水平中被降低至少5dB。用于评价耳鸣作为一种症状被经历的一种方法可以使急性噪音诱导的听力损失，可以是如实施例中所提供的一种间隙检测模型。
式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物降低永久性退化的中枢听觉处理发生的能力使用噪音中语言测试例如噪音中听力测试被适当地定量(Nilsson等，J Acoust Soc Am.1994年2月；95(2)：1085-99)。一种定量中枢听觉处理缺陷的可替换方法是间隙检测模型，例如实施例中所提供的。
因此，在一个实施方案中提供了用于预防或降低永久性退化的中枢听觉处理(包括例如听觉时间处理和/或语言理解)发生的式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物，其中使用噪音中听力测试所测量的永久性退化的中枢听觉处理被降低至少2dB。
另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或衍生物(例如包含式(I)化合物或药学上可接受的衍生物的组合)连同另外的治疗剂或成分的组合。
本发明提供了式(I)化合物，其用于与另一种治疗剂或成分的组合中。
当所述化合物被用于与其他治疗剂组合，所述化合物可以依序或同时以任何传统途径施用。或者，所述化合物可以分别被施用。
上述组合可以便利地以药物制剂的形式被提供以使用，因此包含上述组合与药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明的另一个方面。所述组合的各个组分可以在分开的或合并的药物制剂中依序或同时施用。组合的各个组分也可以通过相同或不同的途径分别施用。
当式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物与对抗同一疾病状态的第二治疗剂组合使用时，每种化合物的剂量可以与单独使用该化合物时的剂量不同。本领域技术人员会容易地确定适宜的剂量。
可以通过混合、适合地在环境温度和大气压下混合制备的本发明的药物组合物通常适于口服、胃肠外或直肠施用，因此可以是片剂、胶囊剂、口服液体制剂、散剂、颗粒、锭剂、可重构的粉末、可注射或可输注的溶液或混悬液的形式。一般优选口服施用的组合物。
本发明还提供了Kv3调节剂，或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)，其用于治疗或预防抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫。
本发明还提供了Kv3.3调节剂或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)，其用于治疗或预防脊髓小脑性共济失调。
具体地kv3调节剂或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)可用于治疗或预防以下疾病：抑郁和精神障碍，包括重症抑郁发作、躁狂发作、混合发作(Mixed Episode)和轻躁狂发作；抑郁性障碍(Depressive Disorder)，包括重症抑郁性障碍、情绪恶劣(300.4)、未另外规定的抑郁性障碍(311)；双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(具有轻躁狂发作的复发性重症抑郁发作)(296.89)、循环性情绪障碍(301.13)和未另外规定的双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍，包括由一般医学情况引起的心境障碍(293.83)(其包括具有抑郁特征、具有重症抑郁样发作、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)、物质诱发的心境障碍(包括具有抑郁特征、具有躁狂特征和具有混合特征的亚型)和未另外规定的心境障碍(296.90)；季节性情感障碍。
本发明还提供了治疗抑郁和心境障碍、听力障碍、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫，包括例如上文提及的那些障碍的方法，该方法包括给需要其的个体施用有效量的Kv3调节剂或药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)。
本发明还提供了治疗或预防脊髓小脑性共济失调的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的Kv3.3调节剂或药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)。
本发明还提供了用于抑郁和心境障碍、听力损失、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫，包括例如上文提及的那些障碍的Kv3调节剂或药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)。
本发明还提供了Kv3调节剂或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)在制备用于治疗或预防抑郁和心境障碍、听力损失、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫，包括例如上文描述的那些障碍的药物的用途。
本发明还提供了Kv3.3调节剂或药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)在制备用于治疗或预防脊髓小脑性共济失调的药物中的用途。
对于治疗用途，Kv3.3调节剂常以药物组合物例如包含Kv3调节剂或药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)和药学上可接受的载体的组合物的形式施用。这些包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物及其施用方法的实例，在上文中描述。这些组合物和施用方法还被用于其他Kv3调节剂或药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)中，用于治疗或预防抑郁和心境障碍、听力损失、精神分裂症、物质滥用障碍、睡眠障碍或癫痫，包括例如上文描述的那些障碍。这些组合物和施用方法还被用于Kv3.3调节剂或药学上可接受的盐和/或溶剂合物(例如盐)，用于脊髓小脑性共济失调的治疗。
此外，本发明涉及制备式(I)化合物的方法，涉及用于式(I)化合物制备的新中间体并涉及这些中间体的制备。
关注的具体中间体包括式(VII)中间体：
其中：
Z是F、Cl、Br或I；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；且
R4是H或C1-4烷基。
在本发明化合物方面如以上所述对基团X、Y、R15和R4中的每一个的具体涉及的实施方案同等适用于式(VII)。适宜地R15是C1-4烷基。或者，R4是C1-4烷基，且X或Y至少一个是N。
适宜地式(VII)化合物不包括以下情况的化合物：R4是H、X是CH且Y是CH，或R4是甲基、X是CH、Y是CH且Z是Br，或R4是H、X是CH、Y是N且Z是Cl。
所关注的其他中间体是酚类：
具体地是以下酚：
还是以下酚：
具体地是
此外，是以下酚：
方案6的方法在现有技术中被描述。方案7提供了一个制备式(XIX)化合物的令人惊异的优越方法，该方法可提供具有较少方法步骤数的好处，中间体产物更易于被纯化，工艺更稳健，产率可重现。因此，本发明提供了一个制备式(CI)化合物的制备方法：
所述方法包括将式(CII)化合物与环丙腈在适当的条件下、例如在强碱(例如KHMDS)和适宜的溶剂(例如甲苯)存在下在20℃至回流的温度下反应。
本发明还提供了用于制备式(XIX)化合物的方法：
所述方法包括修饰式(CI)化合物：
，例如通过：
-(i)例如在酸性条件下，例如HCI 2N在水中(或HCI在甲醇中)在例如乙醇或甲醇的溶剂中，脱保护并环合成内酯；
-(ii)得到的羟基基团在以下条件下被再保护，例如使用MOMCI和例如NaH的强碱在例如THF的溶剂中在降低的温度下(例如0℃)；
-(iii)内酯环还原，例如使用氢化锂铝在降低温度下(例如0℃)。
实验
通过下面所述的化合物对本发明进行了举例说明。下列实施例描述了本发明的具体化合物的实验室合成，但在化合物或方法方面不以任何方式限制本发明的范围。尽管使用了特定的试剂、溶剂、温度和时间期限，但是应当理解的是存在许多可以使用的可能等效替代选择以产生类似的结果。本发明包括这类等效方案。
分析设备
起始原料、试剂和溶剂获自商品供应商，并且不经进一步纯化即使用，另有说明的除外。除非另有描述，否则具有手性中心的所有化合物均是外消旋的。如果将反应描述为以与在先的更完整地描述的反应类似的方式进行，则所用的一般反应条件基本上相同。所用的后处理条件是本领域中标准的类型，但可以根据不同反应进行调整。原料可以不必然由所提及的批制备。所合成的化合物可以具有例如85％-99％的各种纯度。在一些情况中，为此调整了摩尔数和收率的计算。
用Varian仪器在300、400、500或600MHz或用Bruker仪器在400MHz记录了质子核磁共振(NMR)谱。用ppm报告化学位移(δ)，使用残留溶剂线作为内标。将分裂模式指定为s(单峰)、br.s(宽单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、dd(双重双峰)、dt(双重三重峰)和m(多重峰)。在25-60℃的温度下记录了NMR谱。
在以ES(+)和ES(-)电离模式操作的Agilent 1100系列LC/MSD质谱仪上运行直接注入式质谱(MS)，[ES(+)：质量范围：100-1000amu。输入溶剂：水+0.1％HCO2H/CH3CN 50/50。ES(-)：质量范围：100-1000amu。输入溶剂：水+0.05％NH4OH/CH3CN 50/50]。本方法学的使用在所述化合物的分析表征中表示为用“MS_1(ESI)”。HPLC-质谱(HPLC-MS)是在Agilent1100系列LC/MSD质谱仪，偶联HPLC仪器Agilent 1100系列，以正离子电喷雾离子化模式并在酸性梯度条件下运行。
质量控制(8分钟方法)：酸性条件下的LC/MS-ES+在Phenomenex Luna C18柱(3μm2x 50mm)上进行。流动相：A：(H2O+以体积计0.05％TFA)/B：(CH3CN+以体积计0.05％TFA)。梯度：t＝0min 0％(B)，在8min内从0％到95％(B)；95％(B)持续0.5min；在0.5min内从95％到100％(B)；100％(B)持续0.5min；在0.1min内从100％到0％(B)，终止时间11min。柱温＝40℃。流速：1.0ml/min。质量范围ES+：(100-1000amu，F＝60)。UV检测波长：DAD 1A＝220.8，DAD 1B＝254.8。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“LC/MS：QC_8_MIN”。
质量控制(3分钟方法)：酸性条件下的LC/MS-ES+在Zorbax SB C18柱(1.8μm 3×50mm)上进行。流动相：A：(H2O+以体积计0.05％TFA)/B：(CH3CN+以体积计0.05％TFA)。梯度：t＝0min 0％(B)，在2.5min内从0％到95％(B)；95％(B)持续0.2min；在0.2min内从95％到100％(B)；100％(B)持续0.4min；在0.1min内从100％到0％(B)，终止时间4min。柱温＝60℃。流速：1.5ml/min。质量范围ES+：(100-1000amu，F＝60)。UV检测波长：DAD 1A＝220.8，DAD 1B＝254.8。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“LC/MS：QC_3_MIN”。
使用酸性梯度的超高效液相色谱(Ultra Performance Liquid Chromatography)：
在装配有2996PDA检测器并且偶联了以正或负电喷雾电离模式[LC/MS-ES(+或-)操作的Waters Micromass ZQTM质谱仪的UPLC/MS AcquityTM系统上记录总离子流(TIC)和DAD UV色谱痕迹以及与峰相关的MS和UV谱：分析使用AcquityTM UPLC BEH C18柱(50×2.1mm，1.7μm粒度)进行。一般方法：流动相：A：(水+0.1％HCO2H)/B：(CH3CN+0.06％HCO2H)。梯度：t＝0min 3％(B)，t＝0.05min 6％(B)，t＝0.57min70％(B)，t＝1.06min 99％(B)，持续0.389min，t＝1.45min 3％(B)，终止时间1.5min。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/min。质量范围：ES(+)：100-1000amu。ES(-)：100-800amu。UV检测范围：210-350nm。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“UPLC_A”。
使用碱性梯度的超高效液相色谱：
在装配有PDA检测器并且偶联了以正或负电喷雾电离模式[LC/MS-ES+/-操作的Waters SQD质谱仪的UPLC/MS AcquityTM系统上记录总离子流(TIC)和DAD UV色谱痕迹以及涉及峰的MS和UV谱：分析使用AcquityTM UPLC BEH C18柱(50×2.1mm，1.7μm粒度)进行。流动相：A：(10mM NH4HCO3水溶液(用氨调至pH 10))/B：CH3CN。梯度：t＝0min3％(B)，t＝1.06min 99％(B)，持续0.39min，t＝1.46min 3％(B)，终止时间1.5min。柱温＝40℃。流速＝1.0mL/min。质量范围：ES(+)：100-1000amu。ES(-)：100-1000amu。UV检测范围：220-350nm。在所述化合物的分析表征中该方法的应用表示为“UPLC_B”。
在大量的制备中，使用手动快速(nash)色谱法、半自动快速色谱法(BiotageFlash Master Personal)或自动快速色谱法(Biotage SPl和SP4)进行纯化。
在硅胶上的快速色谱是在预填充的Biotage硅胶柱(例如Biotage SNAP柱KP-Sil)上进行的。使用Varian Mega BE-C18柱、或预填充Biotage C18柱(例如Biotage SNAP柱KP-C18-HS)进行反相C18快速色谱法。
缩写
BuLi 丁基锂
CDCl3 氘代氯仿
chex 环己烷
CV 柱体积
DCM 二氯甲烷
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
Fe 铁
h 小时
H2 氢气
HCl 氯化氢
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸钾
KHDMS 六甲基二硅基胺基钾(potassium hexamethyldisilazide)
KOH 氢氧化钾
LiAlH4 氢化锂铝
MeCN/CH3CN 乙腈
MeOH 甲醇
MeOD 氘代甲醇
MDAP 质量定向自净
MgSO4 硫酸镁
MOM 甲氧基甲基
MOMCl 氯甲基甲醚
N2 氮气
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2CO3 碳酸钠
NaH 氢化钠
Na2SO4 硫酸钠
Na2S2O3 硫代硫酸钠
NaOH 氢氧化钠
NaCl 氯化钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Pd/C 披钯炭
PE 石油醚
POCl3 三氯氧磷
r.t. 室温
tBuOK 叔丁醇钾
TBAF 氟化四丁基铵
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TiPS 三异丙基甲硅烷基
TsOH 4-甲基苯磺酸，对甲苯磺酸
Zn 锌
中间体1
{6-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基甲酸苯 酯
将6-{[3，3，7-三甲基-6-(三氟甲氧基）-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基]氧基}吡啶-3-胺(WO2012/076877中间体186，405mg，1.14mmol)溶于DCM(4mL)。滴加吡啶(2.28mmol)和氯甲酸苯酯(1.14mmol)在DCM(2mL)中的溶液。在加入结束后，获得完全的转化。该混合液用DCM稀释，并用饱和氯化铵水溶液处理。分成两相，有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸干得到标题化合物粗品。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.33(br.s，1H)，8.26(d，1H，J＝2.20Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.78，2.64Hz)，7.46-7.38(m，2H)，7.28-7.22(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.78Hz)，6.94(d，1H，J＝8.34Hz)，6.39(d，1H，J＝8.34Hz)，4.19(s，2H)，2.12(s，2H)，1.25(s，6H)；UPLC_A：1.27min，391.20[M+H]+，389.28[M-H]-。
中间体2
N-{6-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}肼甲酰胺
将{6-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}氨基甲酸苯酯(中间体1，640mg，1.64mmol)溶于二噁烷(7mL)，加入肼一水合物(8.2mmol)。反应混合液在室温下搅拌30分钟，然后在70℃下1小时。加水，搅拌得到的混悬液1小时，然后滤过。收集固体，用水洗涤，25℃下真空干燥，得到类白色固体的标题化合物(340mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 8.75(br.s，1H，8.24(d，1H，J＝2.63Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.78，2.64Hz)，7.50(br.s，1H)，6.92(d，1H，J7.90Hz)，5.88(d，1H，J＝8.78Hz)，6.35(d，1H，J＝8.34Hz)，4.36(br.s，2H)，4.19(s，2H)，2.11(s，3H)，1.26(s，6H)。13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ158.5，158.0，157.5，149.3，137.5，132.6，130.8，129.8，125.6，114.8，113.6，110.5，83.7，42.2，26.0，14.4。UPLC_A：0.85min，329.16[M+H]+。
中间体3
1-[2-(羟基甲基)-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，2-二甲基-丙-1-醇
向叔丁基-[[3-(甲氧基甲氧基)苯基]甲氧基]-二甲基-硅烷(WO2012/076877中间体103，500mg，1.77mmol)在干燥的正己烷(5mL)中，在室温下，缓慢加入丁基锂1.6M在正己烷(1.33ml，2.12mmol)中的溶液，反应混合液在室温下搅拌2小时，加入2，2-二甲基丙醛(152.5mg，1.77mmol)，反应混合液在同样温度下再搅拌30分钟。用水(5ml)终止反应，用氯化铵(20ml)饱和水溶液稀释，乙酸乙酯(2x50ml)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，滤过并蒸发。将残余物溶于THF(10mL)，加入1M的氟化四丁基铵在THF中的溶液(1.77ml，1.77mmol)。反应混合液在室温下搅拌30分钟。将反应用氯化铵饱和水溶液(20ml)稀释，乙酸乙酯(2x50ml)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，滤过并蒸发。残余物用快速色谱法(Biotage系统)在硅胶柱上纯化，使用SNAP 25g柱，环己烷/乙酸乙酯100∶0至70∶30为洗脱剂，得到无色油状的标题化合物(300mg)。
LC/MS：QC_8_MIN：Rt＝4.793min；277[M+Na]+，531[2M+Na]+。
中间体4
1-叔丁基-7-(甲氧基甲氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃
在0℃下向1-[2-(羟基甲基)-6-(甲氧基甲氧基)苯基]-2，2-二甲基-丙-1-醇(中间体3，300mg，1.18mmol)在干燥的THF(5mL)中，缓慢加入丁基锂在正己烷(0.74ml，1.18mmol)中的1.6M溶液，反应混合液在同样温度下搅拌5分钟。缓慢加入溶于THF(1ml)的4-甲基苯磺酰氯(224.89mg，1.18mmol)，反应混合液在同样温度下搅拌5分钟。缓慢加入丁基锂在正己烷(0.74ml，1.18mmol)的1.6M溶液，反应混合液在0℃下搅拌30分钟。用水(1ml)终止反应，盐水(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x15ml)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，滤过并蒸发。残余物用通过快速色谱法(Biotage系统)在硅胶柱上纯化，使用SNAP 25g柱，环己烷/乙酸乙酯100∶0至70∶30为洗脱剂，得到无色油状的标题化合物(260mg)。
LC/MS：QC_8_MIN：Rt＝5.961min；473[2M+H]+。
中间体5
3-叔丁基-1，3-二氢异苯并呋喃-4-醇
向1-叔丁基-7-(甲氧基甲氧基)-1，3-二氢异苯并呋喃(中间体4，260mg，1.10mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入6N氯化氢水溶液(0.18ml，1.10mmol)，反应混合液在50℃下搅拌10小时。减压除去挥发物，将残余物在水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)之间分配。干燥有机层(Na2SO4)，滤过并蒸发，得到白色固体的标题化合物(220mg)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.764min；175[(M-H2O)+H]+。
中间体6
(2E/Z)-2-(1-乙氧基亚乙基)肼基甲酸甲酯
肼基甲酸甲酯(3.5g，38.8mmol)和对甲苯磺酸(148mg，0.78mmol)在乙醇(7ml)中的混合液通N2，加入原乙酸三乙酯(7.45g，40.8mmol)。混合液在60℃下搅拌4h。TLC显示起始物已耗尽。向该溶液中加入NaHCO3(65mg，0.78mmol)，真空蒸发挥发物得到蜡状、无色物质的标题化合物(5.6g)。该化合物是E/Z异构体混合物。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝0.227min，0.338min。
中间体7
(2E/Z)-2-{1-[(2-氯嘧啶-5-基)氨基]亚乙基}肼基甲酸甲酯
将5-氨基-2-氯嘧啶(260mg，2mmol)溶于DCM(5ml)中，加入TEA(0.557ml，4mmol)，0℃下搅拌反应混合液15min。在0℃下滴加乙酰氯(0.213ml，3mmol)，搅拌反应混合液45min。用NaHCO3饱和水溶液终止反应。相分离，通过加入K2CO3固体碱化水相，同时使pH至～9-10，并用二氯甲烷萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，真空蒸发得到N-(2-氯嘧啶-5-基)乙酰胺(340mg)粗品。
将其混悬于POCl3(10ml)中，加入肼基甲酸甲酯(198mg，2.2mmol)。将混合液加热至60℃，并搅拌4h。反应被冷却至室温，将溶液倾至冰中，之后加入K2CO3固体直至pH～9。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用Na2SO4干燥，真空蒸发得到标题化合物(420mg)粗品。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝0.315min；244-246[M+H]+。
中间体8
4-(6-氟吡啶-3-基)-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
6-氟吡啶-3-胺(500mg，4.4603mmol)和(2E/Z)-2-(1-乙氧基亚乙基)肼基甲酸甲酯(中间体6，1072mg，6.69mmol)被溶于乙醇(3mL)中。将混合液加热至回流，蒸去溶剂，得到悬浆，将其加热至120℃8小时。冷却后，加入乙酸乙酯(5mL)形成沉淀。收集固体，并用93∶7快速色谱法(Biotage系统)纯化，使用SNAP 25g柱、二氯甲烷/甲醇99.5∶0.5至93∶7作为洗脱剂，得到标题化合物(215mg)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝0.426min；195[M+H]+。
中间体9
4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
将(2E/Z)-2-(1-乙氧基亚乙基)肼基甲酸甲酯(中间体6，705mg，4.40mmol)和6-氟-5-甲基-吡啶-3-胺(370mg，2.93mmol)溶于乙醇(2mL)中。反应在100℃下机械搅拌以蒸去溶剂。得到的悬浆无溶剂搅拌40小时。冷却后加入乙酸乙酯(3mL)得到沉淀。滤出固体，收集并真空干燥得到标题化合物(150mg)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝0.711min；209[M+H]+。
中间体10
4-氟-3-(甲基氧基)酚
向4-氟-3-(甲基氧基)苯甲醛(1.54g，10mmol)在DCM(30mL)中的溶液中逐份加入间氯过氧苯甲酸(2.59g，15mmol)，该反应混合液室温下搅拌3小时。加入第二部分m-CPBA(2.59g，15mmol)，反应混合液再搅拌18小时。混合液用DCM(100mL)稀释，先用Na2S2O3(2x100mL)饱和水溶液洗涤，然后用NaHCO3(50mL)饱和水溶液洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩得到黄色胶，将其再溶于MeOH(20mL)中，并加入三乙胺(0.1ml)。反应混合液室温下搅拌18小时，真空浓缩。将残余物再溶于Et2O(100mL)中，用1N NaOH水溶液(50mL)萃取。水层用2NHCl酸化至pH＝1，并用Et2O(2x50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩得到标题化合物(830mg，收率：35％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm 6.81-6.85(1H，t)，6.40-6.43(1H，m)，6.21-6.24(1H，m)，4.61(1H，s)，3.76(3H，s)。
中间体11
4-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯胺
向4-甲基-3-(甲基氧基)苯酚(WO2012/076877中间体18，0.800g)在干燥的乙腈(60mL)溶液中，加入碳酸钾(1.600g，11.58mmol)，之后加入1-氟-4-硝基苯(817mg，5.79mmol)，将反应混合液回流6小时。滤出固体，将溶剂蒸发得到橙色固体状的硝基中间体(1.43g)。将其溶于四氢呋喃(65mL)/水(32.5mL)，加入铁(1.540g，27.6mmol)，然后加入氯化铵(1.475g，27.6mmol)，反应混合液在室温下搅拌5小时。滤除催化剂，将溶液用Na2CO3饱和水溶液(10mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(2次60mL)。合并的有机层用硫酸钠干燥，滤过并蒸发得到棕/红色固体状标题化合物(1.25g)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.00(1H，d)，6.77-6.70(2H，m)，6.60-6.51(3H，m)，6.24(1H，dd)，4.94(2H，br.s)，3.71(3H，s)，2.06(3H，s)；UPLC_B：0.86min，230[M+H]+。
以下化合物使用上述方法制备，按照上述反应方案中的描述，将4-甲基-3-(甲基氧基)苯酚替换为适当的苯酚。最终产物当需要时，用快速色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc，二氯甲烷/甲醇或其他适当的溶剂系统)纯化。
中间体21
(2E和2Z)-2-[1-(甲基氧基)亚乙基]肼基甲酸甲酯
肼基甲酸甲酯(7g，78mmol，1当量)和TsOH(0.296g，1.554mmol，0.02当量)在甲醇(14mL)中的混合液通N2，并加入原乙酸三甲酯(9.8g，82mmol，1.05equivl)。混合液在60℃下振摇3.5h。向得到的无色透明溶液中加入NaHCO3(169mg，0.02mmol)，真空蒸去挥发物得到E、Z异构体混合物形式的标题化合物。
MS_1(ESI)m/z C5H10N2O3计算值146.14，测定值147(MH+)。
中间体22
4-(4-溴苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
一支大微波管中装入2-乙酰基-N-(4-溴苯基)肼甲酰胺(1.8g，6.62mmol)和2MNaOH(9mL，18mmol)水溶液。微波辐射下在130℃下加热反应混合液20min。加入水(约18mL)，搅拌下滴加HCl水溶液将pH调至4。滤过收集粘稠沉淀，用少量冷水洗涤并干燥。少量(220mg)用分析制备柱纯化，得到195mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz；MeOD)：δppm 7.74(2H，d)，7.36(2H，d)，2.16(3H，s)。
中间体23
4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯胺
1-氟-4-硝基-苯(144mg，1.02mmol)、4-氟-3-(三氟甲氧基)苯酚(200mg，1.02mmol)和碳酸钾(212mg，1.53mmol)在DMF(3mL)中的混合液在80℃下搅拌2h。之后反应用H2O(5mL)和EtOAc(8mL)稀释，相分离，有机相用Na2SO4干燥，滤过并真空蒸发，得到硝基中间体，将其溶于乙醇(5mL)，加入铁(399mg，7.14mmol)和在水中的6N HCl(0.17ml，0.02mmol)，得到的混合液在80℃下搅拌1.5h。之后将混合液冷却至室温并滤过，残余物用饱和NaHCO3(aq)处理至碱性pH。加入EtOAc(10mL)，相分离。有机相用Na2SO4干燥，滤过并真空蒸发得到标题化合物，其不经进一步纯化用于下一步。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.094min；288[M+H]+。
中间体24
3-甲基-5-硝基-2-{[3-(2-甲基乙基)苯基]氧基}-吡啶
向3-异丙基苯酚(174mg，1.28mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中，加入tBuOK(143mg，1.28mmol)，反应混合液在20℃下搅拌30min。加入2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(200mg，1.16mmol)，得到的混合液在120℃下搅拌2小时。反应混合液被冷却至室温，倾至冰-水(20ml)中，并用DCM(3x50mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥、滤过并浓缩得到浅红色油状的标题化合物(279mg)。
MS_1(ESI)m/z C15H16N2O3计算值272.31，测定值273(M+H+)。
中间体25
3-甲基-5-硝基-2-{[3-(乙基氧基)苯基]氧基}-吡啶
以与中间体24相似的方法，将3-异丙基苯酚替换为3-乙氧基苯酚制备标题化合物。
MS_1(ESI)m/z C14H14N2O4计算值274.10，测定值275.1(M+H+)。
中间体26
5-氨基-3-甲基-2-{[3-(2-甲基乙基)苯基]氧基}-吡啶
向3-甲基-5-硝基-2-{[3-(2-甲基乙基)苯基]氧基}-吡啶(中间体24，279mg，1.03mmol)在MeOH(20mL)和EtOAc(20mL)中的溶液中，加入Pd/C(10％，28mg，0.1wet.e.q.)，将烧瓶抽真空并回充H2。得到的混合液室温在H2氛下搅拌过夜，并通过硅藻土垫滤过。将滤液真空干燥得到灰色固体状的标题化合物(200mg)。
MS_1(ESI)m/z m/z C15H18N2O计算值242.32，测定值243(M+H+)。
中间体27
5-氨基-3-甲基-2-{[3-(乙基氧基)苯基]氧基}-吡啶
以与中间体26相似的方法，将3-甲基-5-硝基-2-{[3-(2-甲基乙基)苯基]氧基}-吡啶(中间体24)替换为3-甲基-5-硝基-2-{[3-(乙基氧基)苯基]氧基}-吡啶(中间体25)制备标题化合物。
MS_1(ESI)m/z C14H16N2O2计算值244.12，测定值245.0(M+H+)。
中间体28
(2E和2Z)-2-[1-(甲基氧基)亚甲基]肼基甲酸甲酯
以与中间体21相似的方法，将原乙酸三甲酯替换为原甲酸三甲酯制备标题化合物。
MS_1(ESI)m/z C4H8N2O3计算值132，测定值133(MH+)。
中间体29
4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯酚
4-羟基-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(210g，1当量)在乙醇∶乙酸3∶1(1050Lt）中的溶液用Pd/C 5％催化剂-50％湿(21g)处理，并在800rpm在5巴氢气下搅拌2.5小时。然后加入第二份Pd/C 5％催化剂-50％湿(33.6g)，该混合液接受同样的氢化条件直至总计达22小时。反应混合液用炭柱滤过，并用乙醇(525mL)洗涤。得到的透明溶液被浓缩至约420mL，残余物用乙酸乙酯(1050Lt)和10％氯化铵水溶液(525mL)稀释。使相分离，有机相用水洗涤(2x525mL)，硫酸钠干燥，滤过浓缩至干。得到无色油状的标题化合物(196g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm(d，1H)，6.75(s，1H)，6.70(dd，1H)，2.23(s，3H)。
中间体30
2-[4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯氧基]-5-硝基吡啶
室温下向4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯酚(中间体29，364mg，1.89mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(300mg，1.89mmol)在乙腈(4mL)中的混悬液中加入K2CO3(653mg，4.72mmol)。混合液加热回流18小时至完成。得到的混合液被冷却至室温，用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释。相分离，有机层用10％氯化铵水溶液(10mL)和13％NaCl水溶液(10mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，蒸干得到浅棕色油状的标题化合物(594mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 9.01(d1H)，8.62(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.31-7.25(m，2H)，7.21(dd，1H)，2.29(s，3H)。
中间体31
6-[4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-胺
2-[4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯氧基]-5-硝基吡啶(中间体30，594mg，1.89mmol)和Pd/C 5％w/w(40mg)在THF(3mL)中的混悬液在5巴H2下35℃氢化18小时。混合液滤过除去催化剂，用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用13％NaCl水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，并蒸发得到棕色油状的标题化合物(475mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 7.547.51(m，1H)，7.31(dd，1H)，7.07(dd，1H)，6.926.87(m，2H)，6.79(d，1H)，5.14(s，2H)，2.21(s，3H)。
中间体32
N-{6-[4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}乙酰胺
向6-[4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-胺(中间体31，475mg，1.67mmol)和TEA(0.28mL)在5mL干燥DCM中的溶液中，在0℃氮气下，滴加溶于2mL干DCM中的乙酰氯(0.13mL)。然后移去冰浴，室温下搅拌得到的溶液30分钟至完全转化。加水，相分离。有机相用15％NaHCO3水溶液洗涤，Na2SO4干燥，滤过，并浓缩得到黄色油状的标题化合物(502mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 10.09(1H，s)，8.28(1H，d)，8.05(1H，dd)，7.38(1H，d)，6.97-7.13(3H，m)，2.25(3H，s)，2.03(3H，s)。
中间体33
甲基-2-[1-({6-[4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)亚乙基]肼基 甲酸酯
向N-{6-[4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}乙酰胺(中间体32，500mg，1.53mmol)在2.2mL POCl3中的溶液中加入肼基甲酸甲酯(152mg)。得到的混合液在60℃下加热7小时，室温下过夜。在另外加热5小时后，再加入肼基甲酸甲酯(30mg，0.2当量)。将混合液冷却至0℃，谨慎地加水，之后加入K2CO3饱和水溶液，然后加入固体K2CO3至pH＝8。然后加入乙酸乙酯(50mL)，相分离。然后水相用乙酸乙酯(2x50mL)反提。合并的有机相用Na2SO4干燥，滤过并浓缩得到橙色泡沫状的520mg粗品，其用硅胶快速色谱法纯化，洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯，梯度为50/50至20/80，得到白色泡沫状标题化合物(360mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO d6)：δppm 9.18-9.34(1H，m)，8.64(1H，s)，8.51(1H，d)，8.11-8.26(1H，m)，7.36(1H，d)，6.93-7.06(3H，m)，3.59(3H，s)，2.24(3H，s)，2.00(3H，s)。
中间体34
2-氟-1，3-双(甲氧基甲氧基)-4-甲基-苯
向2，4-双(甲氧基甲氧基)-1-甲基-苯(WO2012/076877中间体150，2000mg，9.4233mmol)在干燥的THF(20mL)中的溶液中，缓慢加入1.6M丁基锂在正己烷中(6.77ml，10.84mmol)的溶液，然后将反应混合液室温下搅拌30分钟。将反应冷却至-15℃，在-15℃下将其(通过插管)加至N-(苯磺酰基)-N-氟-苯磺酰胺(3565.8mg，11.308mmol)在干燥的THF(10mL)中的溶液。反应混合液在同样温度下搅拌30分钟。用盐水(5ml)终止反应，用水(20ml)稀释，乙酸乙酯(2x30ml)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，滤过并蒸发，残余物用硅胶快速色谱法(Biotage系统)纯化，使用SNAP 50g柱、环己烷/乙酸乙酯100∶0至80∶20作为洗脱剂得到无色油状的标题化合物(1950mg)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.177min；231[M+H]+。
中间体35
1-[2，6双(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]环丙腈
将2-氟-1，3-双(甲氧基甲氧基)-4-甲基-苯(中间体34，17.5g，76.011mmol)和环丙腈(22.625g，337.23mmol)搅拌下温热至105℃。[双(三甲基甲硅烷基)氨基]钾0.5M在甲苯(275ml)中的溶液1小时的时间里被缓慢加至上述溶液中。反应混合液在同样温度下搅拌6小时。冷却后滤除固体，滤液在盐水(200ml)和乙酸乙酯(300ml)之间分配。水层用乙酸乙酯(200ml)再萃取，干燥合并的有机层(Na2SO4)，滤过并蒸发(浓缩期间温度为～60℃，为了除去过量的环丙腈)。残余物与异丙醇(25ml)研磨，收集固体并干燥，得到白色固体状的标题化合物(9.0g)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.172min；278[M+H]+。
中间体36
2-[1-(羟基甲基)环丙基]-3-(甲氧基甲氧基)-6-甲基-苯酚
向1-[2，6-双(甲氧基甲氧基)-3-甲基-苯基]环丙腈(中间体35，26.2g，94.476mmol)在甲醇(260mL)中的溶液中，加入氯化氢6N在水中的溶液(31.5ml，188.95mmol)，反应混合液在70℃下搅拌5小时。减压除去挥发物，残余物被混悬于甲苯(50ml)中，蒸去溶剂。另加入甲苯(50ml)，然后再蒸发。残余物(淡黄色固体)被溶于THF(200ml)，将反应混合液冷却至0℃。加入氯(甲氧基)甲烷(7.89ml，103.92mmol)，之后一份份地加入氢化钠60％在矿物油中的分散物(4.1569g，103.92mmol)。反应混合液在同样温度下搅拌1小时，然后缓慢加入氢化锂铝1M在THF中的溶液(47.24ml，47.24mmol)。反应混合液在0℃下搅拌1小时，然后用2N HCl冰水溶液(100ml)终止反应，用水(200ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x200ml)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，滤过并蒸发。残余物用硅胶快速色谱法纯化，使用～300g硅胶的硅胶垫，环己烷/乙酸乙酯100∶0至70∶30作为洗脱剂，得到无色油状的标题化合物(16.4g)。
实施例1
4-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2， 4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
向3，3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-醇(WO2012/076877中间体50，30mg，0.18mmol)在干燥DMF(0.5mL)中的溶液中，加入碳酸钾(50.5mg，0.36mmol)，之后加入4-(6-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮(中间体8，24.8mg，0.128mmol)，反应混合液在110℃下搅拌8小时。用水(1ml)终止反应，盐水(5ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，滤过并蒸发，残余物用硅胶快速色谱法(Biotage系统)纯化，使用SNAP 10g柱，二氯甲烷/甲醇99.5∶0.5至95∶5为洗脱剂，得到淡黄色固体的标题化合物(12mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.70(s，1H)，8.23(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.15(t，1H)，6.66(dd，1H)，6.58(dd，1H)，4.22(s，2H)，2.06(s，3H)，1.28(s，6H)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.774min；339[M+H]+。
使用上述的通用方法，3，3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-醇被替换为适当的苯酚，制备以下化合物。最终产物用快速色谱法(硅胶柱，二氯甲烷/甲醇或其他适当的溶剂系统)纯化。
实施例10
5-甲基-4-{6-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}- 2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
粗品N-{6-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]吡啶-3-基}肼甲酰胺(330mg，1.0mmol)被混悬于EtOH(4.5mL)中，加入原乙酸三乙酯(3当量)，之后加入对甲苯磺酸水合物(0.1当量)。得到的溶液加热回流24小时，然后蒸干。因为反应不完全，将残余物再溶于EtOH(4.5mL)中，再加入原乙酸三乙酯(3当量)和对甲苯磺酸水合物(0.1当量)，溶液回流搅拌另外18小时。将混合液冷却至室温，并用乙酸乙酯和水稀释。加入饱和Na2CO3溶液，分层，有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸干。残余物经硅胶色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯5/5至3/7洗脱。将含产物的级分合并，蒸干。残余物通过与甲基叔丁基醚/正庚烷研磨被进一步纯化。收集固体并用正庚烷洗涤，得到白色固体的5-甲基-4-{6-[(3，3，7-三甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(177mg)。
UPLC_A：0.94min，353.17[M+H]+，351.50[M-H]-。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm11.67(br.s，1H)，8.22(dd，1H)，7.92(dd，1H)，7.16(d，1H)，6.98(dd，1H)，6.49(d，1H)，4.21(s，2H)，2.13(s，3H)，2.06(s，3H)，1.26(s，6H)。13C-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ162.7，158.6，154.3，148.1，145.8，143.9，139.1，130.0，126.0，125.2，115.8，114.4，111.1，83.6，42.2，26.0，14.4，12.1。
实施例11
4-{6-[(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-甲基吡啶-3-基}-5- 甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
向3，3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-醇(WO2012/076877中间体50，30mg，0.18mmol)在干燥的DMF(0.5mL)中的溶液中，加入碳酸钾(50.5mg，0.365mmol)，然后加入4-(6-氟-5-甲基-3-吡啶基)-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮(中间体9，38.0mg，0.18mmol)，反应混合液在110℃下搅拌16小时。用水(1ml)终止反应，用盐水(5ml)稀释，乙酸乙酯(2x10ml)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，滤过并蒸发，残余物用硅胶快速色谱法(Biotage系统)纯化，使用SNAP 10g柱，二氯甲烷/甲醇99.5∶0.5至95∶5作为洗脱剂，得到淡黄色固体的标题化合物(7mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.70(s，1H)，8.02(dd，1H)，7.85(dd，1H)，7.12(t，1H)，6.63(d，1H)，6.56(d，1H)，4.21(s，2H)，2.38(s，3H)，2.16(s，3H)，1.28(s，6H)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.872min；353[M+H]+。
使用上述通用方法，3，3-二甲基-2H-苯并呋喃-4-醇被替换为适当的苯酚，制备以下化合物。最终产物用快速色谱法纯化(硅胶柱，二氯甲烷/甲醇或其他适当的溶剂系统)。
实施例14
5-甲基-4-{6-[(7-甲基螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基]吡啶-3-基}- 2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
向6-(7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基吡啶-3-胺(WO2012/076877中间体158，40mg，0.15mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中，加入(2E/Z)-2-(1-乙氧基亚乙基)肼基甲酸甲酯(中间体6，40mg，0.25mmol)，反应混合液在100℃在密封瓶中搅拌8小时。减压下除去挥发物，残余物用硅胶快速色谱法(Biotage系统)纯化，使用SNAP 10g柱，环己烷/乙酸乙酯50∶50至0∶100为洗脱剂，得到白色固体状的标题化合物(23mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.70(s，1H)，8.21(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.11(d，1H)，6.93(d，1H)，6.45(d，1H)，4.44(s，2H)，2.14(s，3H)，2.06(s，3H)，1.09-1.13(m，2H)，0.87-0.91(m，2H)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.918min；351[M+H]+。
实施例15
5-甲基-4-[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)吡啶-3-基]-2，4-二氢- 3H-1，2，4-三唑-3-酮
向6-螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基吡啶-3-胺(WO2012/076877中间体87，25mg，0.1mmol)在甲醇(1mL)的溶液中，加入(2E/Z)-2-(1-乙氧基亚乙基)肼基甲酸甲酯(中间体6，19.7mg，0.123mmol)，反应混合液在100℃下在密封瓶中搅拌10小时。减压除去挥发物，残余物用硅胶快速色谱法(Biotage系统)纯化，使用SNAP 10g柱，二氯甲烷/甲醇99.5∶0.5至95∶5作为洗脱剂，得到白色固体状的标题化合物(14mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.70(br.S，1H)，8.23(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.09(t，1H)，6.68(d，1H)，6.54(d，1H)，6.45(s，2H)，2.06(s，3H)，1.13-1.18(m，2H)，0.89-0.94(m，2H)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.767min；337[M+H]+。
实施例16
5-甲基-4-{2-[(7-甲基螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基)氧基]嘧啶-5-基}- 2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
向7-甲基螺[2H-苯并呋喃-3，1′-环丙基]-4-醇(WO2012/076877中间体156，25mg，0.14mmol)在干燥的DMF(1ml)的溶液中，加入碳酸钾(41.4mg，0.3mmol)，然后加入(2E/Z)-2-{1-[(2-氯嘧啶-5-基)氨基]亚乙基}肼基甲酸甲酯(中间体7，31mg，0.13mmol)，反应混合液在80℃下搅拌4小时。冷却后，用水(1ml)终止反应，用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。硫酸镁干燥有机层，滤过并蒸发，残余物用硅胶快速色谱法纯化(Biotage系统)，使用SNAP 10g柱，二氯甲烷/甲醇99∶1至90∶10作为洗脱剂，得到淡棕色固体的标题化合物(8mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.80(s，1H)，8.77(s，2H)，6.95(d，1H)，6.54(d，1H)，4.45(s，2H)，2.15(s，3H)，2.11(s，3H)，1.04-1.08(m，2H)，0.88-0.92(m，2H)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝1.820min；352[M+H]+。
实施例17
5-甲基-4-(4-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三 唑-3-酮
向4-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯胺(中间体11，336mg，1.467mmol)在DCM(50mL)的溶液中，加入三乙胺(296mg，2.93mmol)，之后加入三光气(174mg，0.587mmol)。反应混合液室温下搅拌0.5h。然后加入三乙胺(296mg，2.93mmol)和乙酸肼(130mg，1.76mmol)，反应混合液室温下搅拌过夜。溶剂真空浓缩，残余物被溶于2M NaOH(15mL)水溶液中，混合液被加热回流12h。反应混合液用6M HCl中和至pH＝7，用DCM(3x50mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗品，之后用硅胶快速色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂100/1至50/1得到150mg的标题化合物。
MS_1(ESI)m/z C17H17N3O3计算值311.34，测定值312.0(MH+)。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δppm 7.22-7.26(2H，m)，7.09-7.12(3H，m)，6.55-6.56(2H，m)，3.802(3H，s)，2.15(3H，s)，2.21(3H，s)。
如上述反应方案所述，4-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯胺(中间体11)被替换为适当的苯胺，使用上述方法制备以下化合物。最终产物用快速色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc，二氯甲烷/甲醇或其他适当的溶剂系统)纯化。
实施例28
5-甲基-4-[4-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)苯基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三 唑-3-酮
向3-三氟甲氧基苯酚(1.78g，10mmol)和1-氟-4-硝基苯(1.41g，10mmol)在CH3CN(40mL)的溶液中，加入K2CO3(2.76g，20mmol)，反应混合液加热回流4小时。滤过后，除去溶剂，残余物用正己烷(2x15mL)洗涤，干燥得到2.83g的硝基中间体。向硝基中间体在THF(40mL)和水(10mL)中的溶液中，加入铁(11.20g，200mmol)，然后加入NH4Cl(10.70g，200mmol)，反应混合液加热回流4小时。滤过后，浓缩溶剂，残余物被倾入50mL的水中。混合液用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，合并的有机相用MgSO4干燥。除去溶剂得到2.85g的苯胺中间体。将269mg得到的苯胺中间体溶于DCM(20mL)中，加入三乙胺(202mg，2mmol)，然后加入三光气(118.4mg，0.4mmol)，反应混合液室温下搅拌4小时。向以上溶液加入三乙胺(202mg，2mmol)和乙酸肼(74mg，1mmol)，反应混合液室温下搅拌过夜。除去溶剂得到粗品，其经硅胶快速色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇200∶1作为洗脱剂，得到288mg的脲中间体。将其溶于2MNaOH水溶液(15mL)，反应混合液加热回流12小时。将混合液用6N HCl水溶液中和，并用DCM(3x50mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，减压浓缩得到粗品化合物，粗品用硅胶快速色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇100∶1作为洗脱剂，得到35mg白色固体的标题化合物。
MS_1(ESI)m/z C16H12F3N3O3计算值351.28，测定值352.1(MH+)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.60(1H，s)，7.58-7.45(3H，m)，7.22-7.08(5H，m)，2.06(3H，s)。
如上述反应方案中所述，3-三氟甲氧基苯酚被替换为适当的苯酚，使用上述方法制备以下化合物。最终产物用快速色谱法纯化(硅胶柱，环己烷/EtOAc，二氯甲烷/甲醇或其他适当的溶剂系统)。
实施例33
4-{4-[(2，3-二甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
在8mL瓶中，将4-[(2，3-二甲基苯基)氧基]苯胺(150mg，0.654mmol)和(2E-2Z混合物)-2-[1-(甲基氧基)亚乙基]肼基甲酸甲酯(中间体21，154mg，1.055mmol)溶于甲醇(2mL)中得到无色溶液。反应混合液在100℃下在PLS上振摇16h。减压除去溶剂，残余物用制备型HPLC纯化，得到96.9mg标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.56(br.s.，1H)，7.31-7.38(m，2H)，7.16(t，1H)，7.05-7.11(m，1H)，6.90-6.98(m，2H)，6.86(d，1H)，2.30(s，3H)，2.09(s，3H)，2.03(s，3H)。
MS_1(ESI)m/z C17H17N3O2计算值295，测定值296(MH+)。
如上述反应方案中所述，4-[(2，3-二甲基苯基)氧基]苯胺被替换为适当的苯胺(可商购获得，或使用中间体11-19所述的相似方法合成)，使用以上方法学制备以下化合物。对于相同的化合物，反应在甲醇钠(1-3当量)存在下进行。最终产物用快速色谱法(硅胶柱；环己烷/EtOAc，二氯甲烷/甲醇或其他适当的溶剂系统)或制备型HPLC纯化。
实施例44
4-(4-{[3-(乙基氧基)苯基]氧基}苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
向碳酸铯(641mg，1.968mmol，2当量)中加入在4mL NMP中的3-乙氧基苯酚(272mg，1.968mmol，2当量)。将反应混合液脱气，充氮气3次(3个真空周期/氮气)。加入4-(4-溴苯基)-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(中间体22，250mg，0.984mg，1当量)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(18mg，0.098mmol，0.1当量)和氯化铜(58mg，0.590mmol，0.6当量)。反应混合液脱气，充氮气3次(3个真空周期/氮气)，然后在氮气下温热至120℃过夜。反应混合液用二氯甲烷稀释并滤过。真空除去挥发物，残余物用制备型HPLC纯化得到标题化合物(20.2mg)。
1HNMR(400MHz，MeOD)：δppm 7.33-7.38(2H，m)，7.23-7.30(1H，m)，7.10-7.16(2H，m)，6.68-6.75(1H，m)，6.55-6.65(2H，m)，4.01(2H，q)，2.12(3H，s)，1.37(3H，t)。
MS_1(ESI)m/z C17H17N3O3计算值311，测定值312(MH+)。
实施例45
4-{4-[(3-甲基苯基)氧基]苯基}-2，4-二氢-3H1，2，4-三唑-3-酮
实施例46
4-(4-{[3-三氟甲基)苯基]氧基}苯基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
实施例47
4-[4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]-3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-酮
(2E/Z)-2-(1-乙氧基亚乙基)肼基甲酸甲酯(中间体6，26.768mg，0.1671mmol)和4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯胺(中间体23，40mg，0.1393mmol)被溶于乙醇(2mL)中。该溶液被加热至110℃，蒸去溶剂。得到的悬浆在110℃下机械搅拌过夜。之后停止反应，得到的粗品通过Biotage KP-Sil柱(10g)使用DCM/MeOH作为洗脱混合溶剂(0.5％至10％的MeOH 12CV)进行纯化。收集所关注的级分，真空干燥得到标题化合物(17mg)。
LC/MS：QC_3_MIN：Rt＝2.337min；370[M+H]+。
实施例48
5-甲基-4-(5-甲基-6-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2，4-二氢-3H- 1，2，4-三唑-3-酮
肼基甲酸甲酯(372mg，4.13mmol)和对甲苯磺酸一水合物(16mg，0.083mmol)在甲醇(12mL)中的混合液充N2，加入原乙酸三甲酯(496mg，4.12mmol)。混合液在60℃下搅拌4小时，加入NaHCO3(7mg，0.083mmol)。滤除固体，蒸发滤液得到中间体，该中间体与5-氨基-3-甲基-2-{[3-(2-甲基乙基)苯基]氧基}-吡啶(中间体26，200mg，0.83mmol)混合，在瓶中加热至110℃5天。减压除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯1∶1至1∶2)纯化得到灰色固体的标题化合物(30mg)。
MS_1(ESI)m/z C18H20N4O2计算值324.39，测定值325(M+H+)。
1H-NMR(400MHz，CDCI3)：δppm 9.42-9.47(br.s，1H)，7.90-7.91(d，1H)，7.54-7.55(d，1H)，7.32-7.36(m，1H)，6.95-7.12(m，3H)，2.92-2.96(t，1H)，2.42(s，3H)，2.14(s，3H)，1.26-1.28(d，6H)。
实施例49
4-(6-{[3-(乙基氧基)苯基]氧基}-5-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-2，4-二氢-3H-1， 2，4-三唑-3-酮
以与实施例48相似的方法，将5-氨基-3-甲基-2-{[3-(2-甲基乙基)苯基]氧基}-吡啶(中间体26)替换为5-氨基-3-甲基-2-{[3-(乙基氧基)苯基]氧基}-吡啶(中间体27)制备标题化合物。标题化合物，80mg的白色固体，用快速色谱法(硅胶柱；石油醚/乙酸乙酯1∶1)得到。
MS_1(ESI)m/z C17H18N4O3计算值326.14，测定值327.2(M+H+)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.65(s，1H)，8.00(d，1H)，7.82(d，1H)，7.28-7.32(t，1H)，6.69-6.80(m，3H)，3.99-4.05(q，2H)，2.34(s，3H)，2.06(s，3H)，1.30-1.33(t，3H)。
实施例50
4-{6-[(2，3-二甲基苯基)氧基]-3-吡啶基}-5-甲基-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑- 3-酮
在8mL瓶中，将6-[(2，3-二甲基苯基)氧基]-3-吡啶胺(100mg，0.467mmol)和(2E/Z)-2-[1-(甲基氧基)亚乙基]肼基甲酸甲酯(中间体21，171mg，1.167mmol)溶于甲醇(2mL)中，得到淡黄色溶液。反应混合液在100℃下振摇20小时。减压除去挥发物，残余物用制备型HPLC纯化得到白色固体的标题化合物(51.1mg)。
MS_1(ESI)m/z C16H16N4O2计算值296，测定值297(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)：δppm 9.64(br.s.，1H)，8.14(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.19(t，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.05(d，1H)，6.97(d，1H)，2.37(s，3H)，2.19(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例51
4-(6-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮
用与实施例50相似的方法，将6-[(2，3-二甲基苯基)氧基]-3-吡啶胺替换为6-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶胺、将(2E/Z)-2-(1-甲氧基亚乙基)肼基甲酸甲酯(中间体21)替换为甲基-2-[1-(甲基氧基)亚甲基]肼基甲酸酯(中间体28)制备标题化合物。标题化合物21mg通过制备型HPLC得到。
MS_1(ESI)m/z C16H16N4O2计算值296，测定值297(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)：δppm 9.25(1H，s)，8.28(1H，d)，7.95(1H，dd)，7.65(1H，s)，7.34(1H，t)，7.11(1H，d)，6.90-7.06(3H，m)，2.82-3.06(1H，m)，1.27(3H，s)，1.26(3H，s)。
实施例52
5-甲基-4-(6-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2，4-二氢-3H-1，2，4-三 唑-3-酮
实施例53
4-(6-{[2-(1，1-二甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-5-甲基-2，4，二氢-3H-1，2， 4三唑-3-酮
以与实施例50相似的方法，将6-[(2，3-二甲基苯基)氧基]-3-吡啶胺替换为6-{[2-(1，1-二甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶胺制备标题化合物。标题化合物4.2mg通过制备型HPLC得到。
MS_1(ESI)m/z C18H20N4O2计算值324，测定值325(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CDCI3)：δppm 9.51(1H，br.s)，8.18(1H，d)，7.73(1H，dd)，7.48(1H，dd)，7.25(1H，dd)，7.20(1H，dt)，7.07(1H，d)，7.01(1H，dd)，2.20(3H，s)，1.40(9H，s)。
实施例54
5-甲基-4-{6-[4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}-2，4-二氢-3H-1，2， 4-三唑-3-酮
向甲基-2-[1-({6-[4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)亚乙基]肼基甲酸酯(中间体33，360mg，0.90mmol)在3mL乙腈中的溶液中，加入数滴水、碳酸钾(187mg)。得到的溶液在室温下搅拌24小时直至完全转化。混合液用水(5mL)和乙酸乙酯(2x20mL)稀释，相分离、水相用乙酸乙酯(2x20mL)反提。合并的有机相用Na2SO4干燥，滤过并浓缩，得到淡橙色泡沫280mg。该物质被溶于MTBE(1mL)，加入正庚烷直至固体沉淀。滤过收集得到白色固体的标题化合物234mg。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm 11.66(1H，br.s)，8.20(1H，d)，7.96(1H，dd)，7.44(1H，d)，7.09-7.34(3H，m)，2.28(3H，s)，2.05(3H，s)。19F-NMR(376MHz，DMSO-d6)：δppm56.54。
生物学实施例1
本发明的化合物调节电压门控钾通道亚型Kv3.2或Kv3.1的能力可以用下面的测定法来测定。该测定法还可用于测定本发明化合物调节门控钾通道Kv3.3的能力。类似的方法可用于研究本发明的化合物调节其它通道亚型的能力。
细胞生物学
为了评价化合物对人Kv3.2通道(hKv3.2)的作用，通过用pCIH5-hKv3.2载体转染中国仓鼠卵巢(CHO)-K1细胞生成了表达hKv3.2的稳定细胞系。在补充了10％胎牛血清、1X非必需氨基酸(Invitrogen)和500ug/ml潮霉素-B(Invitrogen)的DMEM/F12培养基中培养细胞。使细胞生长和维持在37℃、含有含5％CO2的空气的加湿环境中。
为了评价化合物对人Kv3.1通道(hKv3.1)的作用，使用hKv3.1BacMam试剂转导CHO/Gam/E1A-克隆22、也称作CGE22细胞。将该细胞系设计成与野生型CHO-K1相比在增强的重组蛋白表达方面改进的基于CHO-K1的宿主。在用表达腺病毒-Gaml蛋白的BacMam病毒转导CHO-K1细胞并且用遗传霉素-G418选择后生成了细胞系，从而生成了稳定的细胞系CHO/Gam-A3。用pCDNA3-E1A-Hygro转染CHO/Gam-A3细胞，然后进行潮霉素-B选择和FACS分选，得到单细胞克隆。然后将BacMam-萤光素酶和BacMam-GFP病毒用于瞬时转导研究，以基于最高BacMam转导和重组蛋白表达选择克隆。在用于hKv3.2CHO-K1稳定细胞系的相同培养基中(加入了300ug/ml潮霉素-B和300ug/ml G418)培养CGE22细胞。所有其它条件与用于hKv3.2CHO-K1细胞的那些相同。在实验的前一天将1000万CGE22细胞铺在T175培养瓶内，加入hKv3.1BacMam试剂(pFBM/人Kv3.1)(MOI＝50)。24小时后使用转导的细胞。
为了评价化合物对人Kv3.3通道(hKv3.3)的作用，通过用pBacMire_KCNC-3载体转染中国仓鼠卵巢(CHO)-K1细胞生成了表达hKv3.3通道的稳定细胞系。在补充了10％胎牛血清、1X非必需氨基酸(Invitrogen)和400ug/ml遗传霉素(G418)的DMEM/F12培养基中培养细胞。使细胞生长和维持在37℃、含有含5％CO2的空气的加湿环境中。
用于IonWorks QuattroTM实验的细胞制备
在实验当天，从孵育箱中取出细胞，除去培养基。用5ml不含钙和镁的DulbeccoPBS(DPBS)洗涤细胞，通过加入3ml Versene(Invitrogen，意大利)分离，然后在37℃简短孵育5分钟。轻拍培养瓶以取出细胞，加入10ml含有钙和镁的DPBS以制备细胞混悬液。然后将该细胞混悬液放入15ml离心管中，以1200rpm离心2min。离心后，取出上清液，使用5ml移液管将细胞沉淀物重新混悬于含有钙和镁的4ml DPBS中分开沉淀物。然后将细胞混悬液体积校准，得到用于测定法的细胞浓度，约300万细胞/ml。
加入到细胞中的所有溶液均预温热至37℃。
电生理学
于室温使用IonWorks QuattroTM平面阵列电生理学技术(Molecular DevicesCorp.)与PatchPlateTM PPC进行实验。使用微型计算机(Dell Pentium 4)进行刺激方案和数据收集。通过经过每个孔施加10mV电压步进测定平面电极孔电阻(Rp)。在加入细胞前进行这些测定。在加入细胞和密封形成后，通过施加-80mV--70mV的电压步进达160ms进行密封试验。此后，将两性霉素-B溶液加入到电极的胞内表面以实现胞内通路。将细胞保持在-70mV。在所有实验中通过下列步骤进行漏扣除：施加50ms超极化(10mV)前脉冲以引起漏电流，然后是在保持电位下的20ms的时间，然后是测试脉冲。从-70mV的保持电位开始，至-15mV的第一次测试脉冲施加100ms，接下来在-70mV再保持100ms，至40mV的第二次脉冲施加50ms。然后将细胞在-100mV再维持100ms，然后历经200ms施加从-100mV到40mV的电压。这些较长的试验脉冲被用于研究hkv3.3通道的灭活。可以在不存在(读数前)和存在(读数后)测试化合物的情况下进行测试脉冲方案。读数前和读数后可以被化合物加入、然后进行3分钟孵育分开。
溶液和药物
细胞内溶液含有以下物质(以mM计)：K-葡糖酸100、KCl 54、MgCl23.2、HEPES 5，用KOH调至pH 7.3。将两性霉素-B溶液制成50mg/ml在DMSO中的储备液，在细胞内溶液稀释至0.1mg/ml的最终工作浓度。外部溶液为Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)，含有以下物质(以mM计)：CaCl20.90，KCl 2.67，KH2PO41.47，MgCl.6H2O 0.493，NaCl 136.9，Na3PO48.06，pH 7.4。
将本发明的化合物(或参比化合物例如N-环己基-N-[(7，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N′-苯基脲以储备浓度10mM溶于二甲亚砜(DMSO)。将这些溶液在384化合物板中使用Biomek FX(Beckman Coulter)用DMSO进一步稀释。将每种稀释液(1μL)转入另一个化合物板，加入含有0.05％普朗尼克酸(66μL)的外部溶液。加入来自每个板的含有本发明的化合物的3.5μL，在IonWorks QuattroTM实验过程中与细胞一起孵育。最终测定法稀释度为200，最终化合物浓度在50μM-50nM范围内。
数据分析
对记录进行分析，使用在不存在化合物的情况下的封闭电阻(＞20MΩ)和峰值电流振幅(在40mV电压步进下＞500pA)过滤，以便从进一步的分析中消除不适合的细胞。对于hKv3.2和hKv3.1测定，使用针对-15mV的电压步进测量的药物加入前和加入后之间的配对比较来测定每种化合物的正调节作用。根据最后10ms期间-15mV电压脉冲的电流的平均振幅减去-15mV步进之前10ms期间在-70mV时的平均基线电流来测定Kv3通道-介导的外向电流。然后将这些加入测试化合物后的Kv3通道电流与化合物加入前所记录的电流比较。将数据针对参比化合物(50μM N-环己基-N-[(7，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N′-苯基脲)的最大效应和媒介物对照(0.5％DMSO)的效应进行标准化。使用ActivityBase或Excel软件分析标准化的数据。通过使用ActivityBase用四参数逻辑函数拟合浓度-响应数据测定了以参比化合物所产生的最大增加的50％增加电流所需的化合物浓度(EC50)。对于hKv3.3测定，使用针对0mV的电压步进测量药物加入前和加入后之间激发的电流配对比较，考虑0mv测试脉冲持续时间里(500ms)的峰电流和电流衰减(灭活)。
N-环己基-N-[(7，8-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)甲基]-N′-苯基脲获自ASINEX(注册号：552311-06-5)。
在上述测定Kv3.1或Kv3.2或Kv3.1和Kv3.2的增强作用(下文称为“Kv3.1和/或Kv3.2”)的Kv3.1和Kv3.2测定法中测试了所有实施例化合物。Kv3.1和/或Kv3.2正调节剂在上述测定法中产生了平均至少为用50μM N-环己基-N-[(7，8-二甲基-2-氧代-1，2--二氢-3-喹啉基)甲基]-N′-苯基脲所观察到的值的20％的全细胞电流增强。因此，在生物学实施例1的重组细胞测定法中，所有实施例化合物均作为正调节剂。本文所用的Kv3.1和/或Kv3.2正调节剂是已经证明产生至少20％的全细胞电流增强的化合物，所述全细胞电流由在哺乳动物细胞中重组表达的人Kv3.1和/或人Kv3.2通道介导，正如使用生物学实施例1(生物学测定法)中所述的hKv3.1和hKv3.2测定法所测定的那样。
实施例14在以上的hKv3.3重组细胞测定中接受测试。在12.5微摩尔下实施例14在0mV产生人Kv3.3峰电流平均75％的增加(n＝2)。
对来自生物学实施例1中所述的hKv3.1、hKv3.2和hKv3.3测定法的数据进行的二次分析可用于研究化合物对从去极化电压脉冲开始的电流升高速率的作用。可以使用下面给出的方程由获自-15mV去极化电压脉冲开始后Kv3.1、Kv3.2或Kv3.3电流升高的非线性拟合的时间常数(Tauact)来确定化合物的作用的大小。
Y＝(Y0-Ymax)*exp(-K*X)+Ymax
其中：
Y0是去极化电压脉冲开始时的电流值；
Ymax是坪电流；
K是速率常数，Tauact是活化时间常数，其是K的倒数。
类似地，还可以研究化合物对-15mV去极化电压脉冲结束时通道闭合时Kv3.1、Kv3.2和Kv3.3电流衰减所花费的时间的作用。在后面这种情况中，可以由去极化电压脉冲结束后即刻的电流衰减(“尾电流，，)的非线性拟合的时间常数(Taudeact)确定化合物对通道闭合的作用的大小。
Kv3.1、Kv3.2和Kv3.3通道必须非常迅速地活化和灭活，以使神经元在高频下发放动作电位(Rudy和McBain，2001，Trends in Neurosciences 24，517-526)。减慢活化可能延迟动作电位复极化的发作；减慢失活可导致降低神经元兴奋性的超级化电流并且延迟神经元能发放另外的动作电位之前的时间。对通道活化和失活的这些减慢作用一起可能导致神经元在高频下放电的能力下降而非促进。因此，对Kv3.1和/或Kv3.2和/或Kv3.3通道具有这种减慢作用的化合物将有效地充当通道的负调节剂，导致减缓神经元放电。对WO2011/069951中公开的某些化合物已显示出后一作用，其中Tauact的显著增加可以使用体外电生理学技术从大鼠脑皮质中“快速放电”中间神经元所产生的记录而观察到。相关化合物的加入降低了神经元在300Hz下响应于去极化脉冲训练的放电能力。
因此，尽管本发明化合物均在生物学实施例1的重组细胞测定法中被鉴定作为正调节剂起作用，但是显著增加Tauact值的那些化合物可以降低天然组织中神经元在高频下放电的能力。
生物学实施例2
血和脑组织结合的测定
材料与方法
使用K3-EDTA作为抗凝剂在试验当周采集的大鼠全血，用等渗磷酸盐缓冲液1∶1(v/v)稀释。将冷冻贮存于-20℃的大鼠整脑解冻，并在人工脑脊液(CSF)1∶2(w/v)中匀化。
适量的受试化合物被溶解于DMSO，得到5毫摩尔溶液。然后使用50％乙腈MilliQ水进一步稀释，制备得到166.7微摩尔工作溶液。该工作溶液被用于加至血中得到0.5微摩尔的全血中最终浓度。相似地，使用该工作溶液加至脑样本中，得到整脑中5微摩尔的最终浓度。从这些加样的血和脑制备液、对照样本(n＝3)中立即提取，并用于计算受试物的初始回收率。
150微升无化合物缓冲液(对血为等渗磷酸盐缓冲液，对脑为人工CSF缓冲液)被加至半孔中，150微升的加受试物基质(血或脑)被加至另一半孔中，两个半孔用半透膜隔开。在37℃下平衡5小时后，50微升裂解的基质(血或脑)被加至50微升相应的无化合物缓冲液，对缓冲液亦然，这样缓冲液与基质(血或脑)保持相同。然后样本通过蛋白沉淀用300微升含rolipram的乙腈提取(阳离子模式的对照)或双氯芬酸(阴离子模式的对照)作为内标，并2800rpm离心10min。收集上清液(100微升)，用18％ACN在MilliQ水中的溶液(200微升)稀释，并注入HPLC-MS/MS或UPLC-MS/MS系统，测定存在的受试化合物的浓度。
分析
使用下式测定血和脑组织结合：
Afu＝缓冲液/血或Afu＝CSF/脑
其中Afu＝表观未结合部分；缓冲液＝缓冲液室中测定的待测物/内标比；血＝血液室中测定的待测物/内标比；脑＝脑室中测定的待测物/内标比。
其中：fucr＝校正的未结合分数；D＝基质稀释因子(血的D＝2，脑的D＝3)。则：
％结合＝(1-fucr)x 100
％未结合＝100-％结合
脑/血分配比(Kbb)测定
对于自由通透穿过血/脑障碍(BBB)的化合物，血和脑中的未结合浓度在稳态分布条件下是等价的。因此，Kbb值可计算如下：
Fu(血)/Fu(脑)
如果不涉及外流泵转运蛋白，则预期等价于脑-血浓度比(Ct(脑)/Ct(血))。
体内药代动力学参数的测定
材料与方法
成年雄性大鼠(Charles River，意大利)被口服给予受试化合物，剂量为1mg/kg(5ml/kg，在5％v/v DMSO中，0.5％w/v HPMC在水中)，并静脉给予0.5mg/kg(2ml/kg，在5％v/v DMSO 40％w/v PEG400盐水中)。口服施用后，在深度异氟烷麻醉下从每只大鼠的门静脉和心脏采集血样(每个时间点1只大鼠)。静脉给药后，从每只大鼠的侧尾静脉采集系列血样。如上所述，另一组大鼠(每个受试化合物n＝1)在以1mg/kg口服给予受试化合物前接受PgP转运抑制剂Elacridar(3mg/kg)单次静脉给药。这些动物在给药后0.5h单个时间点采集血和脑样。在所有情况下，血样被采集至EDTA钾管中。
使用乙腈沉淀蛋白后用优化的分析方法HPLC/MS-MS分析血和脑样本的受试化合物浓度。
分析
使用WinNonLin专业4.1版非房室药代动力学模型分析口服或静脉给药后不同时间点的血(以ng/ml表示)和脑(以ng/g表示)中受试化合物的浓度。得出以下参数：
静脉给药：经时峰浓度(Cmax)、经时积分浓度(AUC)、清除率(Clb)、分布体积(Vss)和半衰期(t1/2)。
口服给药：Cmax、达峰浓度时间(Tmax)、AUC、生物利用度(F％)、吸收分数(Fa％)、血脑比(AUC BB)、和Elacridar存在下AUC BB变化倍数。
在以上体内药代动力学分析中，实施例14和15各自发现证实AUC BB值至少两倍于(5R)-5-乙基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2，4-咪唑烷二酮(WO2011069951A1的参考实施例87)和5，5-二甲基-3-[6-(螺[1-苯并呋喃-3，1′-环丙烷]-4-基氧基)-3-吡啶基]-2，4-咪唑烷二酮(WO2011069951A1的参考实施例88)。
实施例14和15显示，在Elacridar存在下AUC BB变化有限，表明不存在显著的p-糖蛋白相互作用。
因此，本发明化合物可预期证实在脑组织中良好的利用度。
Kv3通道调节剂在毛丝鼠急性噪音诱导的听力损失模型中的疗效评价
WO2011069951A1披露了化合物(5R)-5-乙基-5-甲基-3-[2-({4-甲基-3-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)-5-嘧啶基]-2，4-咪唑烷二酮，该化合物被鉴定为Kv3.1和3.2通道调节剂，参考本文“化合物X”。化合物X的代表性合成提供于WO201169951A1的合成方案中，表征数据见于已公开申请的第137页。
使用急性噪音诱导听力损失的毛丝鼠模型研究化合物X的听力保护疗效(即，预防或降低永久性急性噪音诱导的听力损失发生的能力)如下：
材料与方法
受试者包括雄性、3岁毛丝鼠(Laniger)，每组10只动物。毛丝鼠居住在研究机构至少5天，之后接受噪音暴露。可自由取食食物和水。动物保持在21℃，12/12光照/黑暗周期。
基质和药物的制备和施用
基质(20％0.5％w/v HPMC K15M和0.5％w/v吐温-80TM)使用热压灭菌的去离子水在用前不超过一周制备。化合物X在基质中10mg/ml的混悬液在服用前24小时内制备。化合物X以60mg/kg经腹腔注射途径给予，两剂量间相隔12小时。噪音暴露前给予五次注射，噪音暴露后五次。噪音暴露当天，噪音暴露开始前1.5小时、噪音暴露方案完成后一小时给予注射。
噪音暴露
在噪音暴露前将动物安放于声音弱化的棚中。噪音暴露包括105db SPL倍频程带噪音4kHz(TDT GNS 40X白色噪音发生器)6小时。噪音路径是通过衰减器(TDT PA3)、过滤器(Krohn-Hite 3384)、功率放大器(Sony 55ES)至定制的听觉指数曲线形喇叭，最大输出4kHz使用Altec 209E驱动器。扩音器直接悬在笼上。在噪音暴露期间，动物可取用水，但不喂食。
听觉脑干响应
在噪音暴露前和噪音暴露后21天收集听觉脑干响应(ABR)。所有动物在整个ABR程序中是被麻醉的，之后用0.3ml/kg IM注射50mg/mL氯胺酮、5mg/mL甲苯噻嗪和1mg/kg乙酰丙嗪处死。响应于1mg升高/降低的爆破音，测定阈值，0ms平台通过Blackman包络门控，以2、4、6和8kHz频率为中心，呈现30/s。对每只动物获得100至0dB峰SPL、10dB增量、每个均值扫512次的两个强度系列。记录周期为刺激发生后15ms。响应与30-3000Hz通带过滤类似。阈值被定义为在两个强度系列中能发出可复制、表观上可检测的听觉脑干响应的最低强度。
这些方法的进一步详情见于Campbell等人，(2011)Hearing Research282，138-144。
数据分析
对噪音暴露后21天时在四种不同的声音频率下的ABR阈值与噪音暴露前的基线时阈值进行比较，确定每只动物的阈值变化。使用双向ANOVA分析数据，治疗和频率作为主因素。
结果
在本次测定中，化合物X显著地降低了在噪音暴露后21天所观察到的ABR的永久性阈值变化(p＜0.01)。显著地，这种保护作用的益处是在化合物X已停用一些时间时观察到的，表明这种益处是持续性的。这些结果支持化合物X和小分子Kv3通道调节剂总体上在治疗听力障碍、特别是预防或降低永久性急性噪音诱导的听力损失方面的潜在效果。
Ky3通道调节剂在中枢听觉处理缺陷方面效果的评价
引言
理解语言的困难，特别是在噪音环境中，是年龄相关的听力损失的一个症状。研究已显示中枢听觉处理的缺陷，特别是听觉时间处理的缺陷，对理解语言方面的困难有贡献。已显示与老年人理解语言的困难相关的听觉时间处理的指标是间隙检测(Mazelová J，Popelar J，Syka J.Exp Gerontol.2003年1-2月；38(1-2)：87-94.)。间隙检测的缺陷在某些老年大鼠的种系中亦观察到(Syka J.Hear Res.2010年6月1日；264(1-2)：70-8.)，因此可被用作研究药物治疗涉及年龄相关的听力损失的中枢听觉处理缺陷的潜在疗效。
方法
化合物X在大鼠中改善听觉时间处理的能力，在老年雌性Fischer 344(F344)大鼠中使用听觉间隙检测方法进行考察，大鼠平均年龄19.5±1.9个月，且年轻F344大鼠平均年龄为3个月。化合物X剂量为30或60mg/kg、或基质，使用交叉设计，通过腹内途径在三个试验场合施用，各场合间至少间隔7天。
在每只大鼠中的听力阈值在麻醉下使用在首次药物施用前的听觉脑干响应(ABR)进行测定。在弱音室使用纯爆破音作为刺激(5ms时程，频率范围2-40kHz)，使用皮下针头电极记录ABR。
间隙检测方法通过测定动物对相继的很吵声音的惊吓响应所担负的间隙的抑制程度，评价了大鼠检测背景噪音中的短间隙的能力，现象已知为脉冲前抑制作用(PPI)。试验在弱音室中进行。在试验程序期间，大鼠被限定在运动敏感平台上的小丝网笼中。检测动物的反射运动，并通过压电式加速度表转换。自惊吓刺激开始在100ms窗中评价惊吓响应(110dB SPL 50ms时程的倍频程带噪音，嵌入到65dB SPL的背景持续宽谱带噪音)。声音刺激通过放置在室内平台上12cm的扩音器呈现。
惊吓响应的PPI是通过惊吓刺激前的不同时程(5-50ms)70ms的间隙诱导的。PPI程度是从在间隙存在下的惊吓响应幅度相对于间隙不存在情况下的惊吓响应幅度计算的。Bonferroni事后检验的双向ANOVA被用于比较药物应用前后的PPI程度。
结果
在试验的频率范围中，老年F344的平均ABR听力图与年轻F344大鼠相比升高了10-20dB。老年F344大鼠与年轻大鼠相比还显示了间隙诱导的PPI的缺陷，表明听觉系统随年龄的时间上分辨率变差。具体地，在所有间隙时程下，一组10只老年大鼠平均PPI显著低于5只年轻大鼠(例如30mg间隙，p＜0.001，双向ANOVA Bonferroni事后检验)。
在年轻动物中，基质或化合物X在30或60mg/kg下趋于增加了PPI的程度，但增加不显著。在老年动物中，基质对PPI的程度无显著影响。但是，化合物X在30和60mg/kg下显著增加了PPI的程度(对于30ms的间隙时程每种情况p＜0.001)。在老年动物中，在化合物X30mg/kg治疗后，在5、10和15ms的间隙时程下，观察到PPI相似的、显著的改善。
结论
这些使用间隙检测模式的结果显示，与年轻F344大鼠相比，老年大鼠显示出听觉时间处理的缺陷。此外，数据显示，在老年动物中化合物X在30和60mg/kg i.p.的剂量下显著降低了听觉时间处理的缺陷。这些数据提示化合物X在中枢听觉处理缺陷的治疗中可能是有效的，且因此在老年相关的听力损失的人体中在改善语言理解方面可能是有益的。
Kv3通道调节剂在耳鸣模型中疗效的评价
引言
慢性主观性耳鸣常出现在噪音外伤诱导的听力损失的人体患者中。相似的现象被认为也发生在大鼠中。已开发了用于测定大鼠在听力损失后是否经历了耳鸣的方法(Turner JG.Prog Brain Res.2007；166：147-56)。
方法
将二十只Long Evans成年大鼠暴露于单侧116dB，16kHz倍频程带噪音一小时，以便诱导听力损失和慢性耳鸣。十只对照大鼠接受了假噪音暴露。噪音暴露后约三十天，对每只动物测定听力阈值。然后使用与Turner JG，Brozoski TJ，Bauer CA，Parrish JL，MyersK，Hughes LF，Caspary DM.Behav Neurosci.2006年2月；120(1)：188-95描述的相似的声音惊吓范式的间隙脉冲前抑制作用，评价动物的耳鸣情况。在该试验中，大鼠被安放在运动传感器上，以测定动物对位于笼子棚顶的扬声器突然发出的很吵声音(115-dB SPL，20-ms时程)响应的惊吓幅度。已知在惊吓声音前短暂的、非惊吓声音或“预脉冲”可降低惊吓幅度，一种已知为预脉冲抑制作用的现象。在本研究中，在惊吓声音前100ms的恒定声音中，预脉冲被50ms静默间隙取代。如果动物察觉到间隙，则惊吓响应将被抑制。但是，如果动物发生耳鸣，那么耳鸣声音可充填该间隙，并且惊吓仿佛无间隙(减少间隙或无间隙的预脉冲抑制作用)。减轻耳鸣的药物将因此恢复间隙预脉冲抑制作用。
耳鸣音调一般与听力损失相同的范围，其反过来在噪音外伤的频率下是最显著的。因此，对间隙预脉冲抑制作用，使用10、12.5、16、20和25kHz的声调在60-65dB SPL下检验每只动物。作为对照，还检验动物在相同幅度的宽谱带声音的间隙。不论动物是否耳鸣，耳鸣填充宽谱带声音的间隙是不太可能的，因此这为噪音-外伤是否已影响了大鼠的间隙检测能力提供了对照。
约一半的暴露于噪音的大鼠证实了听觉间隙预脉冲抑制作用的缺陷，与耳鸣存在一致。从听觉脑干响应估算10、16、20、24、和32kHz下咔哒声和爆破音的听力阈值。在噪音外伤前后，在药物治疗前及试验结束时得到阈值。所有30只大鼠通过腹腔途径、以对抗平衡顺序被施用30和60mg/kg的化合物X及基质，治疗间有48-小时的清洗期。
结果
在药物治疗前测定对噪音暴露耳朵的听力阈值比噪音暴露前高10-20dB SPL，证实仅发生轻度的听力损失，这不干扰动物完成间隙预脉冲抑制作用任务的能力。
在显示耳鸣证据的动物中，化合物X在检验之前1-2小时30和60mg/kgi.p.显著恢复间隙预脉冲抑制作用(在30和60mg/kg下分别为p＜0.05和p＝0.01)。该药物对对照动物或暴露于噪音无耳鸣的动物的间隙预脉冲抑制作用无影响。
结论
这些结果提示化合物X在涉及噪音诱导的听力损失的慢性耳鸣治疗中具有潜力。
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Claims (34)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐:
其中：
W是基团(Wa)、基团(Wb)或基团(Wc)：
其中：
R1是H、C1-4烷基、卤素或卤代C1-4烷基；
R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R3不存在；
A是其中表示与A环稠合的苯基部分；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；
R22是H、Cl、F、C1-4烷基；
R23是H、C1-4烷基、Cl、CF3、O-C1-4烷基、OCF3或N(CH3)2；
R24是H、Cl、F、C1-4烷基、O-C1-4烷基、CN、OCF3或CF3；
R25是H、Cl、F、O-C1-4烷基或C1-4烷基；且
R26是H或C1-4烷基；
其中对于R22至R26，C1-4烷基可被O-甲基取代；
条件是：
R22至R26不都是H；
当R4是H时，则R23是甲基或CF3且R22、R24、R25和R26都是H；
当R22、R24、R25和R26之一是F时，则R22至R26中至少一个不能是H或F；且
当R24不是H时，R22或R23至少一个不是H；
R4是H或C1-4烷基；
其中R2和R3可与相同或不同的环原子相连。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
W是基团(Wa)或基团(Wb)：
其中：
R1是H、C1-4烷基、卤素或卤代C1-4烷基；
R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R3不存在；
A是其中表示与A环稠合的苯基部分；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
其中R2和R3可与相同或不同的环原子相连。
3.根据权利要求2的化合物，其是式(I)化合物：
其中：
W是基团(Wa)或基团(Wb)：
其中：
R1是H、C1-4烷基、卤素或卤代C1-4烷基；
R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基、卤代C1-4烷基或卤素；
R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素；或R3不存在；
A是其中表示与A环稠合的苯基部分；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是H或C1-4烷基；
R4是H或C1-4烷基；
其中R2和R3可与相同或不同的环原子相连。
4.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中W是基团Wa：
5.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中W是基团Wb：
6.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R1是H。
7.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R1是甲基。
8.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R2是H、C1-4烷基、C3-5螺碳环基或卤代C1-4烷基。
9.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R2是H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、C3-5螺碳环基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R2是甲基、乙基、叔丁基、环丙基或C3-5螺碳环基。
11.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R3是H、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或卤素。
12.根据权利要求11的化合物，其中R3是H、甲基、乙基、叔丁基、环丙基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
13.根据权利要求12的化合物，其中R3是H、甲基、乙基或三氟甲基。
14.根据权利要求2或权利要求3的化合物，其中R3不存在。
15.根据权利要求1的化合物，其是式(ICa)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R4是CH3或H；
R22是H、Cl、F、C1-4烷基；
R23是H、C1-4烷基、Cl、CF3、O-C1-4烷基、OCF3、N(CH3)2；
R24是H、Cl、F、C1-4烷基、O-C1-4烷基、CN、OCF3、CF3；
R25是H、Cl、F、O-C1-4烷基、C1-4烷基；且
R26是H、C1-4烷基；
其中对于R22至R26，C1-4烷基可被O-甲基取代；
条件是：
R22至R26不都是H；
当R4是H时，则R23是甲基或CF3且R22、R24、R25和R26都是H；
当R22、R24、R25或R26之一是F时，则R22至R26不能是H或F；
且
当R24不是H时，则R22或R23至少一个不是H。
16.根据权利要求1的化合物，其是式(ICb)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R4是H或Me
R23是C3-C4烷基或OC2-C4烷基且R22是H，
或R22和R23都是甲基；
R24、R25和R26是H；
R15是H或甲基。
17.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中X是CH。
18.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中X是N。
19.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Y是N。
20.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Y是CR15且R15是H。
21.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Y是CR15且R15是C1-4烷基。
22.根据权利要求21的化合物，其中Y是CR15且R15是甲基。
23.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R4是H。
24.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R4是C1-4烷基。
25.根据权利要求24的化合物，其中R4是甲基或乙基。
26.化合物，其选自：
4-{6-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{6-[(3,3-二乙基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{6-[(3-叔丁基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{6-[(3-叔丁基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(6-{[3-甲基-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基]氧基}吡啶-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(6-{[3-甲基-3-(三氟甲基)-1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基]氧基}吡啶-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-[6-(3H-螺[2-苯并呋喃-1,1'-环丁烷]-6-基氧基)吡啶-3-基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-[6-(3H-螺[2-苯并呋喃-1,1'-环戊烷]-6-基氧基)吡啶-3-基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{6-[(3-叔丁基-1,3-二氢-2-苯并呋喃-4-基)氧基]吡啶-3-基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-{6-[(3,3,7-三甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-3-吡啶基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{6-[(3,3-二甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-基)氧基]-5-甲基吡啶-3-基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-[5-甲基-6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)吡啶-3-基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-{5-甲基-6-[(7-甲基螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-{6-[(7-甲基螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基]吡啶-3-基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-[6-(螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基氧基)吡啶-3-基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-{2-[(7-甲基螺[1-苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-4-基)氧基]嘧啶-5-基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(4-{[4-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(4-{[3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3-乙基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(2,6-二甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-(4-{[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-(4-{[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3-氯苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3,4-二氯苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3,5-二氯苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-(4-{[3-氯-5-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-[4-({3-[(三氟甲基)氧基]苯基}氧基)苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3-甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]氧基}苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3-氯-5-氟苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(2,3-二甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(4-{[2-甲基-5-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3,4-二甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3,5-二甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(2,5-二甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-{4-[(2-甲基苯基)氧基]苯基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(2-乙基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(4-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氧基}苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-(4-{[3-(二甲基氨基)苯基]氧基}苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(2-氟-6-甲基苯基)氧基]苯基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(4-{[2-甲基-3-(甲基氧基)苯基]氧基}苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-(4-{[3-(乙基氧基)苯基]氧基}苯基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{4-[(3-甲基苯基)氧基]苯基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-(4-{[3-三氟甲基)苯基]氧基}苯基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-氟-3-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-酮；
5-甲基-4-(5-甲基-6-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-(6-{[3-(乙基氧基)苯基]氧基}-5-甲基-3-吡啶基)-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-{6-[(2,3-二甲基苯基)氧基]-3-吡啶基}-5-甲基-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-(6-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
5-甲基-4-(6-{[3-(1-甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-(6-{[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]氧基}-3-吡啶基)-5-甲基-2,4,二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；和
5-甲基-4-{6-[4-甲基-3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
27.根据权利要求1或权利要求2的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗听力障碍、精神分裂症、双相性精神障碍或睡眠障碍。
28.根据权利要求27的用途，其用于听力损失或耳鸣的预防或治疗。
29.根据权利要求1或权利要求2的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗脊髓小脑性共济失调。
30.根据权利要求29的用途，其中脊髓小脑性共济失调是脊髓小脑性共济失调13型。
31.根据权利要求30的用途，其中脊髓小脑性共济失调与R420H、R423H或F448L突变有关。
32.根据权利要求1或权利要求2的化合物用于制备预防或治疗脆性X染色体综合征的药物中的用途。
33.式(VII)化合物：
其中：
Z是F、Cl、Br或I；
X是CH或N；
Y是CR15或N；
R15是C1-4烷基；且
R4是H或C1-4烷基；
条件是：当R4是H、X是CH、Y是N时，那么Z不是Cl。
34.化合物，其选自：
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