JP2015520764A - Ｋｖ３阻害剤としてのトリアゾール - Google Patents

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Abstract

式(I)の化合物は、Kv3.1、Kv.3.2、及びKv3.3チャネルの調節に役立ち、関連する障害の治療又は予防において有用性を有する。【化1】【選択図】なし

Description

本発明は、新規化合物、それらを含む医薬組成物、並びに療法における、特に、難聴及び耳鳴りを含む聴力障害、並びに統合失調症、双極性障害、てんかん、及び睡眠障害の予防又は治療におけるそれらの使用に関する。
(発明の背景）
Kv3電位開口型カリウムチャネルファミリーには4種のメンバー、Kv3.1、Kv3.2、Kv3.3、及びKv3.4がある。これらのサブタイプのそれぞれの遺伝子は選択的スプライシングにより多数のアイソフォームを生み出すことがあり、C末端領域の異なるバージョンが生じる。現在までに13種のアイソフォームが哺乳動物において同定されているが、これらのバリアントにより発現される電流は類似であるように見える(Rudy及びMcBainの文献(2001, Trends in Neurosciences 24, 517-526))。Kv3チャネルは、形質膜の脱分極により-20mVより高い電圧に活性化される。さらに、該チャネルは、膜の再分極と同時に急速に不活性化する。これらの生物物理的性質により、ニューロン活動電位の脱分極相のピークに向かってチャネルが開口して再分極を開始することが確実になる。Kv3チャネルにより媒介される活動電位の迅速な停止は、ニューロンがより急速に回復して、閾値下膜電位に到達するのを可能にし、そこからさらなる活動電位を引き起こすことができる。結果として、特定のニューロンにおけるKv3チャネルの存在は、高周波数で発火するそれらの能力に貢献している(Rudy及びMcBainの文献(2001, Trends in Neurosci. 24, 517-526))。Kv3.1-3サブタイプは中枢神経系において優勢である一方で、Kv3.4チャネルは骨格筋及び交感神経細胞に主として見られる(Weiserらの文献(1994, J.Neurosci. 14, 949-972))。Kv3.1-3チャネルサブタイプは、介在ニューロンのサブクラスにより、皮質及び海馬脳領域において(例えば、Chowらの文献(1999, J.Neurosci. 19, 9332-9345); Martinaらの文献(1998, J.Neurosci. 18, 8111-8125);McDonald及びMascagniの文献(2006, Neurosci. 138, 537-547)、Changらの文献(2007, J. Comp. Neurol. 502, 953-972)）、視床において(例えば、Kastenらの文献(2007, J.Physiol. 584, 565-582))、小脳において(例えば、Saccoらの文献(2006, Mol. Cell. Neurosci. 33, 170-179); Puenteらの文献(2010, Histochem. Cell Biol. 134, 403-409))、及び聴性脳幹核において(Liらの文献(2001, J. Comp. Neurol. 437, 196-218）)差次的に発現されている。
Kv3チャネルは、運動制御に重要な脳の領域である小脳の機能の重要な決定要素である(Joho及びHurlockの文献(2009, Cerebellum 8, 323-333))。1種以上のKv3サブタイプが欠失されたマウスのキャラクタリゼーションは、Kv3.1の欠損が、自発運動量の増大、脳波活動の変化、及び睡眠パターンの断片化を起こすことを示す(Johoらの文献(1999, J.Neurophysiol. 82, 1855-1864))。Kv3.2の欠失は、発作閾値の低下及び皮質脳波活動の変化につがなる(Lauらの文献(2000, J.Neurosci. 20, 9071-9085))。Kv3.3の欠失は、軽度の運動失調及び運動障害に関連する(McMahonらの文献(2004, Eur. J.Neurosci. 19, 3317-3327))。Kv3.1及びKv3.3の二重の欠失は、自発性発作、運動失調、及びエタノールの作用への感度増大により特徴付けられる重症の表現型を生み出す(Espinosaらの文献(2001, J.Neurosci. 21, 6657-6665); Espinosaらの文献(2008, J.Neurosci. 28, 5570-5581))。
Kv3チャネルの公知の薬理作用は限定されている。テトラエチルアンモニウム(TEA)は、低いミリモル濃度で該チャネルを阻害することが示されており(Rudy及びMcBainの文献(2001, Trends in Neurosci. 24, 517-526))、イソギンチャク、アネモニア・スルカータ(Anemonia sulcata）(Diochotらの文献（1998, J. Biol. Chem. 273, 6744-6749))由来の降圧物質(blood-depressing substance）(BDS)毒は、高い親和力でKv3チャネルを選択的に阻害することが示されている(Yeungらの文献(2005, J.Neurosci. 25, 8735-8745))。Kv3チャネルに直接作用する化合物に加え、プロテインキナーゼA(PKA)及びプロテインキナーゼC(PKC)を活性化する受容体のアゴニストが、特定の脳の領域でKv3-媒介性電流を調節し、ニューロンが高周波数で発火する能力の低下につながることが示された(Atzoriらの文献(2000, Nat. Neurosci. 3, 791-798); Songらの文献(2005, Nat Neurosci. 8, 1335-1342))。これらの研究は、PKA及びPKCが、ニューロン特異的な方法でKv3チャネルを特異的にリン酸化でき、Kv3-媒介性電流の減少を起こすことを示唆している。
双極性障害、統合失調症、不安、及びてんかんは、抑制性介在ニューロンの機能低下及びγ-アミノ酪酸(GABA)伝達に関連する中枢神経系の重篤な疾患である(Reynoldsらの文献(2004, Neurotox. Res. 6, 57-61); Benesらの文献(2008, PNAS, 105, 20935-20940); Brambillaらの文献(2003, Mol. Psychiatry. 8, 721-37, 715); Aroniadou-Anderjaskaらの文献(2007, Amino Acids 32, 305-315); Ben-Ariの文献(2006, Crit. Rev. Neurobiol. 18, 135-144))。皮質及び海馬においてKv3チャネルを発現するパルブアルブミン陽性バスケット細胞は、局部回路内でフィードバック阻害を発生させるのに主要な役割を果たしている(Markramらの文献(2004, Nat.Rev.Neurosci. 5, 793-807))。これらの回路におけるグルタミン酸作動性錐体ニューロンへの抑制性入力に優る興奮性シナプス入力の相対的な優勢を仮定すると、抑制性入力を供給する介在ニューロンの高速発火は、バランスのとれた抑制を確実にするのに必須である。さらに、抑制性入力の正確なタイミングは、例えば、認知機能に関連づけられたガンマ周波数電場電位振動の発生において、ネットワーク同期を維持するのに必要である(Fisahnらの文献(2005, J.Physiol 562, 65-72); Engelらの文献(2001, Nat.Rev.Neurosci. 2, 704-716))。特に、ガンマ振動の低下が統合失調症の患者に観察された(Spencerらの文献(2004, PNAS 101, 17288-17293))。その結果、Kv3チャネルの正の調節物質が、脳内の特定の群の高速発火ニューロンの発火能力を高めると期待されるかもしれない。これらの効果は、これらのニューロン群の異常な活性に関連する障害に有益となり得る。
さらに、Kv3.2チャネルは、中枢神経系の主な概日ペースメーカーである視交差上核(SCN)のニューロンにより発現されることが示された(Schulz及びSteimerの文献(2009, CNS Drugs 23 Suppl 2, 3-13))。
難聴は、欧州及び米国の人口のおよそ16%を冒す疾病であり(Goldman及びHolmeの文献(2010, Drug Discovery Today 15, 253-255))、有病数は世界中で2億5000万人であると推定されている(B.Shieldの文献(2006, Evaluation of the social and economic costs of hearing impairment. A report for Hear-It AISBL: www.hear-it.org/multimedia/Hear_It_Report_October_2006.pdf))。平均余命が伸び続けるにつれ、聴覚障害を患う人の数も増え続けるだろう。さらに、若い世代が年をとるにつれ、現代のライフスタイルはこの苦しみを悪化させると考えられる。耳鳴りを含む聴覚の状態は、生活の質に重大な影響を持ち、社会的な孤立、うつ病、仕事及び関係の困難、自尊心低下、及び偏見を起こす。Kv3ファミリーの電位開口型イオンチャネルは、聴性脳幹核において高レベルで発現されており(Liらの文献(2001, J. Comp. Neurol. 437, 196-218))、蝸牛から高次の脳の領域に聴覚情報を伝達するニューロンの高速発火を可能にする。中枢聴覚ニューロン(central auditory neurons）中のKv3.1チャネル発現の喪失が、聴覚障害マウスに観察され(von Hehnらの文献(2004, J. Neurosci. 24, 1936-1940)）、さらに、Kv3.1発現の低下は老齢マウスの難聴に関連し得るが(Jungらの文献(2005 Neurol. Res. 27, 436-440)）、Kv3チャネル機能の喪失も、騒音外傷誘発性難聴の後に起こり得る(Pilatiらの文献(Hear Res. 2012 Jan 283(1-2):98-106))。さらに、聴性脳幹ネットワークの病理的可塑性(pathological plasticity)が、異なる種類の難聴を患っている多くの人々が経験する症状の一因であるかもしれない。最近の研究は、Kv3.1チャネルの機能及び発現の調整が、聴覚ニューロン興奮性の制御に主な役割を果たしていることを示し(Kaczmarekらの文献(2005, Hearing Res. 206, 133-145)）、この機序が耳鳴りを起こす可塑的変化のいくつかを説明できるかもしれないことを示唆している。これらのデータは、聴性脳幹核中のKv3チャネルの正の調節が、難聴を患っている患者に治療上の利益を持ち得るという仮定を支持する。最後に、脆弱(Fraglie)X症候群及び自閉症は、聴覚刺激を含む感覚入力に対する過敏性に関連することが多い。最近の調査結果は、FMR-I遺伝子は、その変異又は欠損が脆弱X症候群を起こすが、それによりコードされるタンパク質が聴性脳幹核のKv3.1チャネルの発現を直接調節し得ることを示唆し(Strumbosらの文献（2010, J.Neuroscience, 印刷中)）、Kv3.1チャネルの誤制御が脆弱X症候群又は自閉症を患う患者の聴覚過敏を起こし得ることを示唆している。したがって、本出願人らは、聴性脳幹核のKv3チャネルの小分子調節物質があれば、耳鳴り並びに脆弱X症候群及び自閉症に関連する聴覚過敏を含む聴覚の障害の治療において利益を持つであろうことを提案する。
Kv3.1及びKv3.3チャネルは、聴性脳幹核において(Liらの文献(2001, J. Comp. Neurol. 437, 196-218))、蝸牛から聴性脳幹へ聴覚情報を伝達する聴覚神経のニューロンにより、高レベルに発現されている。聴性脳幹ニューロンにおけるKv3.1及びKv3.3チャネルのリン酸化は、騒音への曝露の間に保護的な役割を果たし得る、音のレベルへの迅速な生理学的適応に貢献すると示唆されている(Desaiらの文献(2008, J.Biol. Chem. 283, 22283-22294); Songらの文献(Nat. Neurosci. 8, 1335-1342))。さらに、おそらくKv3.3チャネル機能の喪失を含むKv3チャネル機能の喪失は、騒音外傷誘発性難聴に関連することが示されており(Pilatiらの文献(2012, Hear. Res. 283, 98-106))、騒音性難聴の後に多くの患者に耳鳴りを起こす適応性変化の一因となり得る。脳幹から聴覚皮質への中枢聴覚路における適応性変化の結果として、騒音性難聴の後に耳鳴りが起こり得る(Robertsらの文献(2010, J Neurosci. 30, 14972-14979))。Kv3.1及び/又はKv3.2チャネルはこれらの回路の多くに発現され、これらの回路の機能を制御し得るGABA作動性抑制性介在ニューロンの機能に貢献する。
いくつかの場合において、難聴は、数時間又は数日の期間にわたり急速に起こることがある。そのような急性難聴は、大きな騒音への曝露、耳の感染症、又は他の特発性の原因により起こり得る。これらのうち最もよくみられる騒音性難聴は、2009年に西側諸国の人口の1.35%の有病率を有すると推定され、すなわち、例えば、400万人を超える米国人を冒している(Noise Induced Hearing Loss Market Report, RNIDにより作成、2009)。急性難聴の治療は、現在、デキサメタゾンなどのステロイド性抗炎症剤の経口又は中耳内の投与に限定されているが、より効果的な治療法、及び好ましくは、数週間から数か月継続することがある長期の治療期間にわたって経口経路により安全に投与できる治療法が緊急に必要とされている。
これらのデータは、聴覚神経及び聴性脳幹内のニューロンに対するKv3.1及び/又はKv3.3チャネルの調節が、騒音曝露により起こったものを含む難聴を患っている患者における治療効果を有し得ること並びに高次の聴覚回路におけるKv3.1及び/又はKv3.2チャネルの調節が、耳鳴りの発症の予防において有益になり得るという仮定を支持する。
脊髄小脳性運動失調症13型(SCA13)は、Kv3.3チャネルをコードするKCNC3遺伝子における突然変異により起こるヒト常染色体優性遺伝疾患である。SCA13は、幼児期に顕在化する神経発生障害か、成人期に発生する進行性神経変性疾患のいずれかである(Figueroaらの文献(2010, Hum Mutat. 31, 191-196))。KCNC3遺伝子の公知の突然変異は、いくつかの場合で該チャネルの機能低下を起こし(Watersらの文献(2006, Nat. Genet. 38, 447-451); Minassianらの文献(2012, J Physiol. 590.7, 1599-1614))、他の場合で機能増加を起こす(Figueroaらの文献(2011, PLoS ONE 6, e17811))ことが示されてきた。例えば、F448L突然変異はチャネルゲーティングを変え、早発性SCA13を起こす一方で、R420H及びR423Hの突然変異は優性阻害型機構によるKv3電流振幅低下に関連する(Figueroaらの文献(2010, Hum Mutat. 31, 191-196); Minassianらの文献(2012, J Physiol. 590.7, 1599-1614))。R420Hは成人型のSCA13を起こすが、R423Hは早発性運動失調に関連する。早発型のSCA13は小脳の発達不足に関連し得るが(Issaらの文献(2012, Dis Model Mech. 5, 921-929)）、それはKv3.3機能喪失に対して二次的である。小脳を含む脳の多くの領域におけるKv3.1とKv3.3の同時発現は、いくらかの冗長性又は一方のサブタイプの不在を補う他のサブタイプの能力を示唆し、実際にKv3.1/Kv3.3ダブルノックアウトマウスの表現型は、2つの単一のノックアウトのいずれかよりも著しく重症である(例えば、Espinosaらの文献(2008, J.Neurosci. 28, 5570-5581)）。さらに、Kv3.1タンパク質とKv3.3タンパク質とが会合し、いくつかのニューロンにヘテロメリックチャネルを形成することが可能である。Kv3.1がKv3.3の機能喪失を補う能力は、後者における特定の変異のみが、出生時からではなく後の成人期における脊髄小脳性運動失調症の発病に関与する理由を説明し得る(Minassianらの文献(2012, J Physiol. 590.7, 1599-1614)）。したがって、突然変異チャネルに観察される欠損を補正できる、Kv3.3又はKv3.1のいずれかの小分子調節物質が、脊髄小脳性運動失調症、特にSCA13の治療に有益になり得る。
特許出願WO2011/069951、WO2012/076877、及びWO2012/168710(出願番号PCT/GB2012/051278)は、Kv3.1及びKv3.2の調節物質である化合物を開示する。さらに、発作、多動性、睡眠障害、精神病、聴覚障害、及び双極性障害の動物モデルにおいて、そのような化合物の有用性が示されている。Kv3.1及びKv3.2の代替調節物質、特にチャネル選択性又は望ましい薬物動態パラメーター、例えば高い脳のアベイラビリティを示し得るKv3.1及びKv3.2の調節物質を特定する必要が存在する。さらに、Kv3.3チャネルの調節物質を特定する必要も存在する。インビボでの治療効果に必要な投与量を低下させる高いインビボ効力、チャネル選択性、又は望ましい薬物動態パラメーターを示し得るKv3の調節物質も望ましい。特定の治療適応症では、Kv3チャネルに対する異なる調節効果を有する化合物、例えば、チャネルゲーティング又はチャネル不活性化の反応速度を変え、インビボでチャネルの負の調節物質として振る舞い得る化合物を特定することも必要である。
本発明は、式(I)の化合物を提供する:
Figure 2015520764
 （式中、
Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基であり:
Figure 2015520764
 式中、
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-４アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-４アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
R22は、H、Cl、F、C1-4アルキルであり;
R23は、H、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2であり;
R24は、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、又はCF3であり;
R25は、H、Cl、F、O-C1-4アルキル、又はC1-4アルキルであり;且つ
R26は、H又はC1-4アルキルであり;
式中、R22からR26では、C1-4アルキルはO-メチルにより置換されていてよく;
但し、
R22からR26の全てがHになり得ることはなく;
R4がHである場合、R23はメチル又はCF3であり、R22、R24、R25、及びR26は全てHであり;
R22、R24、R25、又はR26の1つがFである場合、R22からR26の少なくとも1つはHにもFにもなれず;且つ
R24がHでない場合、R22又はR23の少なくとも一方はHでないことを条件とし、
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R2は縮合環原子に結合してよく;式中、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合してよい）。
特定の式(I)の化合物は、
Wが(Wa)基又は(Wb)基であり:
Figure 2015520764
 式中、
R1が、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2が、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3が存在せず;
R13が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13が存在せず;
R14が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14が存在せず;
Aが、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環が、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
Xが、CH又はNであり;
Yが、CR15又はNであり;
R15が、H又はC1-4アルキルであり;
R4が、H又はC1-4アルキルであり;
R2及びR3が、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R2が縮合環原子に結合してよく;R13及びR14が、同じ又は異なる環原子に結合してよい化合物、又はその医薬として許容し得る塩である。
式(I)の化合物は、その医薬として許容し得る塩及び/又は溶媒和物の形態で与えることができる。本発明の一実施態様において、式(I)の化合物は、医薬として許容し得る塩の形態で与えられる。
式(I)の化合物は、特に、難聴及び耳鳴りを含む聴覚障害、並びに統合失調症、双極性障害、てんかん、及び睡眠障害の予防又は治療のための医薬として使用できる。式(I)の化合物は、脊髄小脳性運動失調症の予防又は治療のための医薬としても使用できる。
さらに、対象に式(I)の化合物を投与することによる、難聴及び耳鳴りを含む聴覚障害、並びに統合失調症、双極性障害、てんかん、及び睡眠障害の予防又は治療の方法が提供される。なおさらに、対象に式(I)の化合物を投与することによる脊髄小脳性運動失調症の予防又は治療の方法が提供される
式(I)の化合物は、難聴及び耳鳴りを含む聴覚障害、並びに統合失調症、双極性障害、てんかん、及び睡眠障害の予防又は治療のための医薬の製造に使用できる。式(I)の化合物は、脊髄小脳性運動失調症の予防又は治療のための医薬の製造にも使用できる。
式（I)の化合物及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
式(I)の化合物のプロドラッグ誘導体もさらに提供される。
（発明の詳細な説明）
本発明は、式(I)の化合物を提供する:
Figure 2015520764
 （式中、
Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基であり:
Figure 2015520764
 式中、
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
R22は、H、Cl、F、C1-4アルキルであり;
R23は、H、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2であり;
R24は、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、又はCF3であり;
R25は、H、Cl、F、O-C1-4アルキル、又はC1-4アルキルであり;且つ
R26は、H又はC1-4アルキルであり;
式中、R22からR26では、C1-4アルキルはO-メチルにより置換されていてよく;
但し、
R22からR26の全てがHになり得ることはなく;
R4がHである場合、R23はメチル又はCF3であり、R22、R24、R25、及びR26は全てHであり;
R22、R24、R25、又はR26の1つがFである場合、R22からR26の少なくとも1つはHにもFにもなれず;且つ
R24がHでない場合、R22又はR23の少なくとも一方はHでないことを条件とし、
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R2は縮合環原子に結合してよく;式中、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合してよい）。
特定の式(I)の化合物は、
Wが(Wa)基又は(Wb)基であり:
Figure 2015520764
 式中、
R1が、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2が、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3が存在せず;
R13が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13が存在せず;
R14が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14が存在せず;
Aが、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環が、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
Xが、CH又はNであり;
Yが、CR15又はNであり;
R15が、H又はC1-4アルキルであり;
R4が、H又はC1-4アルキルであり;
R2及びR3が、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R2が縮合環原子に結合してよく;R13及びR14が、同じ又は異なる環原子に結合してよい化合物、又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物である。
本発明は、式(IA)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物も提供する:
Figure 2015520764
（式中、
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R2は縮合環原子に結合してよく;式中、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合してよい）。
本発明は、式(IB)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物も提供する:
Figure 2015520764
 （式中、
R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
R4は、H又はC1-4アルキルであり;
式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R2は縮合環原子に結合してよく;式中、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合してよい）。
本発明は、式(IC)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物も提供する:
Figure 2015520764
 （式中、
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;
R22は、H、Cl、F、C1-4アルキルであり;
R23は、H、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2であり;
R24は、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、又はCF3であり;
R25は、H、Cl、F、O-C1-4アルキル、又はC1-4アルキルであり;且つ
R26は、H又はC1-4アルキルであり;
R22からR26では、C1-4アルキルはO-メチルにより置換されていてよく;
但し、
R22からR26の全てがHになり得ることはなく;
R4がHである場合、R23はメチル又はCF3であり、R22、R24、R25、及びR26は全てHであり;
R22、R24、R25、又はR26の1つがFである場合、R22からR26の少なくとも1つはHにもFにもなれず;且つ
R24がHでない場合、R22又はR23の少なくとも一方はHでないことを条件とし;
R4は、H又はC1-4アルキルである）。
好適には、R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、又はハロC1-4アルキルである。本発明の別な実施態様において、R1はH又はメチルである。本発明の一実施態様において、R1はHである。本発明の別な実施態様において、R1は、C1-4アルキル、特にメチルである。Wが(Wa)基である場合、好適には、R1はHである。Wが(Wb)基である場合、好適には、R1は、H又はメチルである。
Wが(Wb)基である場合、好適には、R1は、以下に示されるとおり、フェニル環のパラ位に位置する:
Figure 2015520764
好適には、R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、又はハロC1-4アルキルである。本発明の一実施態様において、R2は、C1-4アルキル、とりわけ、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、又はシクロプロピル、特に、メチル、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルである。本発明の一実施態様において、R2は、C3-5スピロカルボシクリルである。本発明の一実施態様において、R2は、C3スピロカルボシクリルである。本発明の別な実施態様において、R2は、C4スピロカルボシクリルである。本発明のさらなる実施態様において、R2は、C5スピロカルボシクリルである。本発明の一実施態様において、R2は、ハロC1-4アルキル、とりわけトリフルオロメチル又は2,2,2-トリフルオロエチルである。本発明の一実施態様において、R2は、ハロ、とりわけフルオロである。本発明の別な実施態様において、R2はHである。
本発明の一実施態様において、R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はハロである。或いは、R3は、H、C1-4アルキル、又はハロC1-4アルキルである。好適には、R3は、H又はC1-4アルキルである。本発明の一実施態様において、R3はHである。本発明の一実施態様において、R3は、C1-4アルキル、とりわけメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、又はシクロプロピル、特に、メチル又はエチルなどの、メチル、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルである。本発明の一実施態様において、R3は、ハロC1-4アルキル、とりわけトリフルオロメチル又は2,2,2-トリフルオロエチルである。本発明の一実施態様において、R3は、ハロ、とりわけフルオロである。当業者は、A環の大きさ、ヘテロ原子の存在、及び不飽和度によって、R3が存在しないことがあることを認識するだろう。したがって、本発明の別な実施態様において、R3は存在しない。本発明の別な実施態様において、R3はHである。好適には、R3は、H、メチル、又はトリフルオロメチルである。
本発明の一実施態様において、R2は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はC3-5スピロカルボシクリル(carbocycyl）でよく、R3は、H、C1-4アルキル、又はハロC1-4アルキルでよい。本発明の特定の実施態様において、R2は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、C3-5スピロカルボシクリル、トリフルオロメチル、又は2,2,2-トリフルオロエチルでよく、R3は、H、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルでよい。本発明の特定の実施態様において、R3はHであり、R2は、H、メチル、エチル、イソプロピル、又はC3-4スピロカルボシクリルである。本発明のさらなる実施態様において、R3とR2はどちらもフルオロである(同じ環炭素原子に結合するなど)。本発明の一実施態様において、R2はC1-4アルキルであり、且つR3はHであり、例えば、R2は、メチル、エチル、tert-ブチル、又はシクロプロピルである。本発明の一実施態様において、R2はC1-4アルキルであり、且つR3はC1-4アルキルであり、例えばR2はメチルであり、且つR3はメチルであり、R2はエチルであり、且つR3はエチルであり、又はR2はメチルであり、且つR3はエチルである。本発明の別な実施態様において、R2はトリフルオロメチルであり、且つR3はメチルである。
本発明の一実施態様において、R2及びR3とは、同じ環原子に結合している。本発明の代わりの実施態様において、R2及びR3とは、異なる環原子に結合している。本発明の一実施態様において、R13は、H、F、又はメチルである。本発明の一実施態様において、R13はHである。本発明の別な実施態様において、R13は、C1-4アルキル、とりわけメチルである。本発明のさらなる実施態様において、R13はハロ、とりわけフルオロである。本発明の追加の実施態様において、R13は、トリフルオロメチルなどのハロC1-4アルキルである。当業者は、A環の大きさ、ヘテロ原子の存在、及び不飽和度によって、R13が存在しないことがあることを認識するだろう。したがって、本発明の別な実施態様において、R13は存在しない。
本発明の一実施態様において、R14はH、F、又はメチルである。本発明の一実施態様において、R14はHである。本発明の別な実施態様において、R14はC1-4アルキル、とりわけメチルである。本発明のさらなる実施態様において、R14はハロ、とりわけフルオロである。本発明の追加の実施態様において、R13は、トリフルオロメチルなどのハロC1-4アルキルである。当業者は、A環の大きさ、ヘテロ原子の存在、及び不飽和度によって、R14が存在しないことがあることを認識するだろう。したがって、本発明の別な実施態様において、R14は存在しない。
本発明の一実施態様において、R13及びR14は同じ環原子に結合している。本発明の代わりの実施態様において、R13及びR14は異なる環原子に結合している。本発明の特定の実施態様において、R2、R3、R13、及びR14は、それぞれ、H、C1-4アルキル、及びハロC1-4アルキルなどの、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、及びハロから独立に選択される。好適には、R2、R3、R13、及びR14は、それぞれ、H、F、メチル、及びトリフルオロメチルから独立に選択される。好適には、Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成する。本発明の一実施態様において、Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成する。本発明の別な実施態様において、Aは、少なくとも１つのO原子を有する6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成する。
本発明の一実施態様において、Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員の飽和又は不飽和の複素環であり、該複素環は、シクロプロピル基と縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成する。本発明の別な実施態様において、Aは、少なくとも1つのO原子を有する6員の飽和又は不飽和の複素環であり、該複素環は、シクロプロピル基と縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成する。本発明の一実施態様において、Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員の飽和又は不飽和の複素環である。本発明の一実施態様において、Aは、少なくとも1つのO原子を有する6員の飽和又は不飽和の複素環である。
本発明の特定の実施態様において、環Aはヘテロ原子を1個含む。本発明の他の実施態様において、環Aは、ヘテロ原子を2個(例えば、2個の酸素原子、1個の酸素原子及び1個の窒素原子、又は1個の酸素原子及び1個の硫黄原子)、とりわけ、2個の酸素原子又は1個の酸素原子及び1個の窒素原子を含む。好適には、Aは、シクロプロピル基と縮合したジヒドロフラン、イソキサゾール、ジヒドロピラン、1,3-ジオキソラン、1,3-オキサジン、又はジヒドロピランである。
本発明の一実施態様において、Aはジヒドロフランである。本発明の一実施態様において、Aはジヒドロピランである。本発明の別な実施態様において、Aは、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基と縮合したジヒドロフランである。本発明の別な実施態様において、Aは、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基と縮合したジヒドロピランである。本発明のさらなる実施態様において、Aは、シクロプロピル基と縮合したジヒドロフランである。本発明のなおさらなる実施態様において、Aは、シクロプロピル基と縮合したジヒドロピランである。
本発明の一実施態様において、Aは、シクロプロピル基と縮合している。別な実施態様において、Aは、シクロブチル基と縮合している。本発明のさらなる実施態様において、Aは、シクロペンチル基と縮合している。本発明の一実施態様において、Aは、シクロプロピル基、シクロブチル基、又はシクロペンチル基と縮合していない。
本発明の一実施態様において、WはWa基である:
Figure 2015520764
 。
本発明の一実施態様において、WはWb基である:
Figure 2015520764
 。
本発明の一実施態様において、Aは、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、フラン、ピラン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジン、ジオキシン、又は1,3-ジオキサランである。別な実施態様において、Aは、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、又は1,3-ジオキサランである。
本発明の一実施態様において、Aは:
Figure 2015520764
 であり、式中、
Figure 2015520764
 は、環Aが縮合するフェニル環の一部を示す。
本発明の別な実施態様において、Aは:
Figure 2015520764
 であり、式中、
Figure 2015520764
 は、環Aが縮合するフェニル環の一部を示す。
本発明のさらなる実施態様において、Aは:
Figure 2015520764
 であり、式中、
Figure 2015520764
 は、環Aが縮合するフェニル環の一部を示す。
Aが1つの酸素原子を含む5員複素環を含む場合、好適には、該複素環はジヒドロフランである。
Aが1つの酸素原子を含む5員複素環である場合、好適には、該酸素原子は、フェニル環に対してベンジル位に位置する。
WがWa基である場合、好適には、Aは、1つのヘテロ原子を含む5員複素環であって、該酸素原子がフェニル環に対してベンジル又はパラ位に位置する5員複素環である。
WがWb基である場合、好適には、Aは、1つのヘテロ原子を含む5員複素環であって、該酸素原子がフェニル環に対してベンジル又はメタ位に位置する5員複素環である。
WがWa基である場合、本発明の一実施態様において、Waは:
Figure 2015520764
 である。
WがWa基である場合、本発明の別な実施態様において、Waは:
Figure 2015520764
 である。
WがWb基である場合、本発明の一実施態様において、Wbは:
Figure 2015520764
 である。
WがWb基である場合、本発明の別な実施態様において、Wbは:
Figure 2015520764
 である。
WがWb基である場合、本発明のさらなる実施態様において、Wbは:
Figure 2015520764
 である。
Aが1つの酸素原子を含む6員複素環を含む場合、好適には、該複素環はジヒドロピランである。
WがWa基である場合、好適には、Aは、1つの酸素原子を含む6員複素環であって、該酸素原子がフェニル環に対してパラ位に位置する6員複素環である。
WがWb基である場合、好適には、Aは、1つの酸素原子を含む6員複素環であって、該酸素原子がフェニル環に対してメタ位に位置する6員複素環を含む。
WがWa基である場合、本発明の一実施態様において、Waは:
Figure 2015520764
 である。
WがWa基である場合、本発明の別な実施態様において、Waは:
Figure 2015520764
 である。
WがWb基である場合、本発明の一実施態様において、Wbは:
Figure 2015520764
 である。
WがWb基である場合、本発明の一実施態様において、Wbは:
Figure 2015520764
 である。
WがWb基である場合、本発明の一実施態様において、Wbは:
Figure 2015520764
 である。
WがWa基である場合、本発明の一実施態様において、Aは:
Figure 2015520764
 である。
WがWa基である場合、本発明の一実施態様において、Aは:
Figure 2015520764
 であり、
式中、m及びpは、フェニル環に対する環Aのメタ位及びパラ位をそれぞれ表す。
WがWa基である場合、本発明のさらなる実施態様において、Aは:
Figure 2015520764
 からなる群から選択され、
式中、m及びpは、フェニル環に対する環Aのメタ位及びパラ位をそれぞれ表す。
WがWb基である場合、本発明の一実施態様において、Aは:
Figure 2015520764
である。
WがWb基である場合、本発明の一実施態様において、Aは:
Figure 2015520764
 である。
WがWb基である場合、本発明の一実施態様において、Aは:
Figure 2015520764
 である。
WがWb基である場合、本発明の別な実施態様において、Aは:
Figure 2015520764
 である。
本発明の一実施態様において、WはWc基である:
Figure 2015520764
 。
Wが(Wc)基である場合、好適には、R22、R25、及びR26はHである。一実施態様において、R23は、C1-2アルキル、CF3、O-C1-2アルキル、又はOCF3などの、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2であり、とりわけOCF3であり、R24は、F、C1-2アルキル、CF3、O-C1-2アルキル、又はOCF3などの、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3であり、とりわけF又はメチルであり、R22、R25、及びR26はHである。
或いは、Wが(Wc)基である場合、好適には、R22からR26のうちの4つがHであり、R22からR26のうちの1つ、とりわけR22又はR23はH以外である。R22がH以外である場合、好適には、それはメチルである。R23がH以外である場合、好適には、それはOCF3である。
本発明の一実施態様において、R4はHである。本発明のさらなる実施態様において、R4は、C1-4アルキル、とりわけメチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、又はシクロプロピルである。本発明の一実施態様において、R4はメチルである。本発明の別な実施態様において、R4はエチルである。
本発明の一実施態様において、XはCHである。本発明の別な実施態様において、XはNである。
本発明の一実施態様において、YはCR15である。本発明の別な実施態様において、YはNである。本発明のさらなる実施態様において、YはCR15であり、式中R15はHである。本発明のなおさらなる実施態様において、YはCR15であり、式中R15はC1-4アルキル、とりわけメチルである。本発明の一実施態様において、XはCHであり、且つYはCR15であり、式中R15はHである。本発明の別な実施態様において、XはNであり、且つYはCR15であり、式中R15はHである。本発明のさらなる実施態様において、XはNであり、且つYはCR15であり、式中R15はメチルである。本発明のさらなる実施態様において、XはCHであり、且つYはCR15であり、式中R15はメチルである。本発明のなおさらなる実施態様において、XはNであり、且つYはNである。
本発明は、式(ICa)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を提供する:
Figure 2015520764
 （式中、
R4は、CH3又はHであり;
R22は、H、Cl、F、C1-4アルキルであり;
R23は、H、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、N(CH3)2であり;
R24は、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、CF3であり;
R25は、H、Cl、F、O-C1-4アルキル、C1-4アルキルであり;且つ
R26は、H、C1-4アルキルであり;
式中、C1-4アルキルはO-メチルにより置換されていてよく;
但し、
R22からR26の全てがHになり得ることはなく;
R4がHである場合、R23はメチル又はCF3であり、R22、R24、R25、及びR26は全てHであり;
R22、R24、R25、又はR26の1つがFである場合、R22からR26はHにもFにもなれず;且つ
R24がHでない場合、R22又はR23の少なくとも一方はHでないことを条件とする）。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R4はHである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R4はメチルである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R22はHである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R22はC1-4アルキルである。別な実施態様において、R22はメチルである。さらなる実施態様において、R22はエチルである。なおさらなる実施態様において、R22はプロピルである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R22はClである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R22はFである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R23はHである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R23はC1-4アルキルである。式(ICa)の化合物の別な実施態様において、R23はメチルである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R23はクロロである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R23はメトキシである。式(ICa)の化合物の別な実施態様において、R23はエトキシである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R23はトリフルオロメチルである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R23はトリフルオロメトキシである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R23はN(CH3)2である。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R24はHである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R24はメチルである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R4はクロロである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R24はフルオロである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R25はHである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R25はメチルである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R25はクロロである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R25はフルオロである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R26はHである。
式(ICa)の化合物の一実施態様において、R26はメチルである。
本発明は、式(ICb)の化合物又はその医薬として許容し得る塩も提供する:
Figure 2015520764
 （式中、
R4はH又はMeであり、
R23は、C3-C4アルキル又はOC2-C4アルキルであり、且つR22はHであるか、
或いは、R22とR23は両方ともメチルであり;
R24、R25、及びR26はHであり;
R15は、H又はメチルである）。
式(ICb)の化合物の一実施態様において、R4はHである。
式(ICb)の化合物の一実施態様において、R4はメチルである。
式(ICb)の化合物の一実施態様において、R22はHである。
式(ICb)の化合物の一実施態様において、R22はメチルである。
式(ICb)の化合物の一実施態様において、R23はC3-C4アルキルである。式(ICb)の化合物の別な実施態様において、R23はプロピルである。
式(ICb)の化合物の一実施態様において、R23はメチルである。
式(ICb)の化合物の一実施態様において、R23はOC2-C4アルキルである。式(ICb)の化合物の別な実施態様において、R23はエトキシである。
式(ICb)の化合物の一実施態様において、R24はHである。
式(ICb)の化合物の一実施態様において、R25はHである。
式(ICb)の化合物の一実施態様において、R26はHである。
式(ICb)の化合物の一実施態様において、R15はHである。
式(ICb)の化合物の一実施態様において、R15はメチルである。
「式(I)」への言及は、状況に応じて、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(ICa)、式(ICb)への言及でもあると解釈すべきである。
好適には、式(I)の化合物は、下記から選択される:
4-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{6-[(3,3-ジエチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(エナンチオマー1);
4-{6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(エナンチオマー2);
5-メチル-4-(6-{[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(エナンチオマー1);
5-メチル-4-(6-{[3-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-5-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(エナンチオマー2);
5-メチル-4-[6-(3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,1'-シクロブタン]-6-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-[6-(3H-スピロ[2-ベンゾフラン-1,1'-シクロペンタン]-6-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{6-[(3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロ-2-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン
5-メチル-4-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-[5-メチル-6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-{5-メチル-6-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-{6-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;及び
5-メチル-4-{2-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン。
本発明の一実施態様において、該化合物は、下記からなる群から選択される:
5-メチル-4-(4-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-エチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2,6-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[4-クロロ-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-クロロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3,4-ジクロロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2,4-ジクロロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[3-クロロ-5-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-[4-({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-クロロ-5-フルオロフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[2-メチル-5-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3,4-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3,5-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2,5-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-{4-[(2-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2-エチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[3-(ジメチルアミノ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(2-フルオロ-6-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(4-{[2-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{4-[(3-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-2,4-ジヒドロ-3H1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(4-{[3-トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
又はその医薬として許容し得る塩。
別な実施態様において、該化合物は:
4-[4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル]-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-オン;
又はその医薬として許容し得る塩である。
本発明の一実施態様において、該化合物は、下記からなる群から選択される:
5-メチル-4-(5-メチル-6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(6-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}-5-メチル-3-ピリジニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-{6-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
5-メチル-4-(6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
4-(6-{[2-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-5-メチル-2,4,ジヒドロ-3H-1,2,4トラゾール-3-オン;
又はその医薬として許容し得る塩。
別な実施態様において、該化合物は
5-メチル-4-{6-[4-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン;
又はその医薬として許容し得る塩である。
好適には、式(I)の化合物は、下記のフェノール基の1つに対応するW基を含む:
Figure 2015520764
 。
好適には、式(I)の化合物は、下記のフェノール基の1つに対応するW基を含み得る:
Figure 2015520764
 。
好適には、式(I)の化合物は、下記のフェノール基の1つに対応するW基を含む:
Figure 2015520764
 。
或いは、式(I)の化合物は、下記のフェノール基の1つに対応する(Wb)基を含む:
Figure 2015520764
 。
或いは、式(I)の化合物は、下記のフェノール基の1つに対応する(Wb)基を含み得る:
Figure 2015520764
 。
疑義を避けるために記すと、本発明の化合物のいずれか1個の特徴の実施態様は、本発明の化合物の他の特徴の任意の実施態様と組み合わされて、さらなる実施態様を作り得る。
本明細書での「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。ハロの特別な例は、フッ素及び塩素であり、特にフッ素である。
化合物が、C1-4アルキル基を含む場合、それが単独でも、より大きい基、例えばC1-4アルコキシの一部を形成していても、該アルキル基は、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でも、これらの組み合わせでもよい。C1-4アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、及びシクロブチルである。例示的なC1-4アルキル基の特別な群は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルである。C1-4アルコキシの例はメトキシである。
化合物が、C3-4アルキル基を含む場合、それが単独でも、より大きい基、例えばC2-4アルコキシの一部を形成していても、該アルキル基は、直鎖でも、分岐鎖でも、環式でも、これらの組み合わせでもよい。C3-4アルキルの例は、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、及びシクロブチルである。C2-4アルコキシの例はエトキシである。
本明細書での「ハロC1-4アルキル」という用語は、1個以上のハロ原子により置換された1〜4個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、又は環式のアルキル基を含み、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルがある。例示的なハロC1-4アルキルの特別な群には、トリフルオロメチル又は2,2,2-トリフルオロエチルなど、1〜3個のハロ原子、特に1〜3個のフッ素原子により置換されたメチル及びエチル基がある。
本明細書での「ハロC1-4アルコキシ」という用語は、1個以上のハロ原子により置換された1〜4個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖、又は環式のアルコキシ基を含み、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシがある。例示的なハロC1-4アルキルの特別な群には、1〜3個のハロ原子、特に1〜3個のフッ素原子により置換されたメトキシ及びエトキシ基がある。
「少なくとも1個のO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環」という用語は、例えば、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、フラン、ピラン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジン、ジオキシン、モルホリン、又は1,3-ジオキサランを含む。
医薬で使用するために、式(I)の化合物の塩は、医薬として許容し得るものでなくてはならないことが認識されるだろう。医薬として許容し得る好適な塩は当業者には明らかだろう。医薬として許容し得る塩には、Berge, Bighley及びMonkhouseの文献(J.Pharm.Sci(1977)66, pp 1-19）により記載されるものがある。そのような医薬として許容し得る塩には、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸などと形成される酸付加塩、及び有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩がある。他の塩、例えば、シュウ酸塩又はギ酸塩も、例えば、式(I)の化合物の単離において使用することができ、本発明の範囲に含まれる。
式(I)の化合物のいくつかは、1当量以上の酸と酸付加塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に、可能性のある化学量論的形態及び非化学量論的形態の全てを含む。
式(I)の化合物は、結晶性形態又は非晶性形態で調製でき、結晶性の場合、例えば、水和物として、任意に溶媒和されていてよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物(例えば、水和物)、並びに、可変量の溶媒（例えば、水）を含む化合物を含む。
本発明が式(I)の化合物の医薬として許容し得る誘導体を含み、これらが本発明の範囲に含まれることが理解されるだろう。本明細書では、「医薬として許容し得る誘導体」は、受容者に投与されると式(I)の化合物又はその活性代謝物若しくは残基を（直接的又は間接的に）提供できる式(I)の化合物のエステル又はそのようなエステルの塩などの任意の医薬として許容し得るプロドラッグを含む。
好適には、医薬として許容し得るプロドラッグは、以下に示すとおり、例えば基「L」によりトリアゾロンの二級窒素を官能化することにより形成される:
Figure 2015520764
 。
本発明の一実施態様において、式(I)の化合物は、下記から選択される基Lにより、トリアゾロンの二級窒素を介して官能化される:
a)-PO(OH)O-・M+（式中、M+は医薬として許容し得る一価の対イオンである）、
b)-PO(O-)2・2M+、
c)-PO(O-)2・D2+（式中、D2+は医薬として許容し得る二価の対イオンである）、
d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+（式中、RXは水素又はC1-3アルキルである）、
e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+
g)-SO3 -・M+、
h)-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
i)-CO-CH2CH2-CO2・M+。
本発明が、式(I)の異性体及びそれらの医薬として許容し得る誘導体の全てを、それらの幾何異性、互変異性、及び光学異性形態、及びその混合物（例えば、ラセミ混合物）の全てを含めて包含することが理解されよう。追加のキラル中心が式(I)の化合物に存在する場合、本発明は、その範囲内に、可能性のある全てのジアステレオ異性体を、その混合物も含めて含む。異なる異性体形態は、従来の方法により互いに区別して分離又は分割でき、或いは、ある異性体を、従来の合成方法により、又は立体特異的合成若しくは不斉合成により得ることができる。主題発明は、1つ以上の原子が、天然に最も普通に存在する原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されている事実以外、式(I)に詳述されたものと同一であるか、天然にあまり見られない原子質量又は質量数を有する原子の比率が増加された同位体標識された化合物も含む（後者の概念は「同位体濃縮」と称される)。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、天然又は非天然の同位体であり得る、2H（重水素）、3H、11C、13C、14C、18F、123I、又は125Iなど（例えば、3H、11C、14C、18F、123I、又は125I）、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体がある。
上述の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物及び該化合物の医薬として許容し得る塩は、本発明の範囲内である。同位体標識された本発明の化合物、例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識、すなわち3H、及び炭素-14、すなわち14C同位体は、その製造の容易さ及び検出性のために特に好ましい。11C及び18F同位体は、PET(陽電子放出断層撮影)に特に有用である。
式(I)の化合物は医薬組成物において使用されることを意図されているので、それらがそれぞれ実質的に純粋な形態で、例えば、少なくとも純度60%、より好適には少なくとも純度75%、好ましくは少なくとも純度85%、特に少なくとも純度98%で（%は、重量対重量の基準である）提供されることが好ましいことは容易に理解されるだろう。化合物の純粋でない調合物は、医薬組成物に使用される、より純度の高い形態を製造するのに使用できる。
本発明のさらなる態様によると、式(I)の化合物及びその誘導体を製造する方法が提供される。下記のスキームは、本発明の化合物に至る合成経路を詳述する。下記のスキームにおいて、確立された技術により、反応性の基を保護基により保護し、且つ脱保護できる。
一般的に、式(I)の化合物は、当業者に公知である有機合成技術により、並びに以下に述べられる代表的な方法、実施例に述べられているもの及びその改良により製造できる。
特許出願WO2011/069951、WO2012/076877、及びWO2012/168710は、本発明の化合物の製造に有用になり得る中間体の合成のための方法を与える。
下記の説明において、基A、R1、R2、X、Y、R3、R4、R13、R14、R15、R22、R23、R24、R25、R26は、特記されない限り、先に式(I)の化合物に対して定義されたものと同じ意味を有する。
（スキーム１）
Figure 2015520764
 式中、Rx及びRyはメチル又はエチルである。
工程(ii):式(IA)、(IB)、及び(IC)の化合物は、式(IIIa)、(IIIb)、及び(IIIc)のアニリンと式(IV)の化合物との反応により、70℃〜120℃の温度範囲で通常の加熱又はマイクロ波加熱により、溶媒、例えば、メタノール中で、又は溶媒のない方法で加熱することにより製造できる。任意に、第二段階において、塩基、例えばナトリウムメトキシドを加えることができる。
工程(i):式(IV)の化合物は、異性体の混合物(E/Z)として存在し、インサイチュ又は事前に、触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下で、溶媒、例えば、メタノール中で、例えば60℃で加熱しながら、RYがメチル又はエチルである式(V)の化合物と、RXがメチル又はエチルである式(VI)のカルバジン酸アルキルエステルとの反応により製造できる。
（スキーム2）
Figure 2015520764
 XがNであり、YがCR15又はNである式(IA)、(IB)、及び(IC)の化合物は、芳香族求核置換により製造できる。この反応において、ZがF又はClである式(VII)のピリジン又はピリミジン誘導体及び式(IIa)、(IIb)、又は(IIc)のフェノールは、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、溶媒中、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル又はN-メチルピロリドン中で、60℃から還流の温度での通常の加熱又はマイクロ波加熱と共に使用される。
或いは、XがN又はCでありYがCR15又はNである式(IA)、(IB)、及び(IC)の化合物は、ZがI、Br、又はClである式(VII)のフェニル、ピリジン、又はピリミジン誘導体及び式(IIa)、(IIb)、又は(IIc)のフェノールから、ウルマンカップリング条件を利用して製造できる。
（スキーム3）
Figure 2015520764
 式(III)のアニリンは、ニトロ化合物(VIII)から製造できる。(VIII)を(III)に変換する好適な反応条件は、例えば下記である:
-鉄粉及び塩化アンモニウムの存在下での、THF/水混合物などの溶媒中での、例えば室温での還元
-エタノールなどの溶媒中での、例えば還流状態での加熱による塩化スズ水和物による還元
-鉄粉及び塩化水素酸の存在下での、室温から還流の範囲の温度でのエタノール/水混合物などの溶媒中での還元。
（スキーム4）
Figure 2015520764
 式(VIIIa)、(VIIIb)、及び(VIIIc)の化合物は、芳香族求核置換により製造できる。この反応において、ZがF又はClである式(IX)のニトロ誘導体及び式(IIa)、(IIb)、又は(IIc)のフェノールは、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、溶媒中、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中で、室温から還流の範囲の温度での通常の加熱又はマイクロ波加熱と共に使用される。
（スキーム5）
Figure 2015520764
 工程(ii):式(VII)の化合物は、式(X)のアニリンと式(IV)の化合物との反応により、溶媒中、例えば、メタノール中で、又は溶媒のない方法で、70℃〜120℃の範囲の温度で、通常の加熱又はマイクロ波加熱により加熱して製造できる。任意に、第二段階で、塩基、例えばナトリウムメトキシドを加えることができる。
工程(i):式(IV)の化合物は、異性体混合物(E/Z)として存在し、スキーム1に記載の通り製造できる。
（スキーム6）
Figure 2015520764
 工程(vii):R1がH又はメチルである式(IIb)の化合物に対応する式(IIbc)及び(IIbd)のフェノールは、式(XVIII)の化合物から、例えばメタノールなどの溶媒中でHCl水溶液を使用する酸性条件下で、例えば、50℃で加熱してMOM保護基の除去により製造できる。
工程(vi):式(XVIII)の化合物は、式(XIX)の化合物から、テトラヒドロフランなどの溶媒中でトリフェニルホスフィン(triphenylphosine)を利用し、室温でジイソプロピルアゾジカルボキシラートを加えて、光延反応により製造できる。
工程(v):式(XIX)の化合物は、式(XX)の化合物から連続方式で製造できる。
-エタノール中の2N HCl水溶液などの酸性条件の脱保護
-溶媒の蒸発及び0℃のTHFなどの溶媒中でのNaHなどの強塩基の使用
-0℃でのMOMClの添加
-0℃での水素化アルミニウムリチウムによる還元
工程(iv):式(XX)の化合物は、式(XXI)の化合物から、室温で実施されるコーリー・チャイコフスキーのシクロプロパン化反応を利用して製造できる。ジメチルオキソスルホニウムメチリドを事前形成するために、トリメチルスルホキソニウムヨージドを、DMSOなどの溶媒中でNaHなどの塩基の存在下使用でき、式(XXI)の化合物(DMSOに事前希釈)を第二段階で加える。
工程(iii):式(XXI)の化合物は、式(XXII)の化合物から、ウィッティヒ反応を利用して製造できる。イリドを事前形成するために、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドなどのホスホニウム塩及びKHMDSなどの強塩基を、0℃から室温のTHFなどの溶媒中で使用できる。THFなどの溶媒に事前希釈した式(XXII)の化合物を、第二段階で0℃で加えることができる。
工程(ii):式(XXII)の化合物は、化合物(XXIII)から、室温のヘキサンなどの溶媒中のBuLiを利用するリチウム化により調製でき、この溶液を、第二段階で、-78℃で、求電子試薬、例えば、エチルクロロ(オキソ)アセテート(例えば、THFに事前希釈)に加える。
工程(i):式(XXIII)の化合物は、式(XXIV)のフェノールから、例えば0℃から室温のDMF又はTHFなどの溶媒中でNaHなどの塩基及びクロロ(メチルオキシ)メタンを使用して製造できる。
（スキーム7）
Figure 2015520764
 工程(iii):式(XIX)の化合物は、代りに、式(CI)の化合物から連続方式で製造できる。
-エタノール又はメタノールなどの溶媒中での2N HCl水溶液(又はメタノール中のHCl)などの酸性条件での脱保護
-溶媒の蒸発及び0℃のTHFなどの溶媒中でのMOMCl及びNaHなどの強塩基の使用
-0℃での水素化アルミニウムリチウムによる還元。
工程(ii):式(CI)の化合物は、式(CII)の化合物から、室温から還流の温度のトルエン中でシクロプロパンカルボニトリル及びKHMDSなどの強塩基を使用して製造できる。
工程(i):式(CII)の化合物は、化合物(XXIII)から、室温のヘキサン又はTHFなどの溶媒中でBuLiを使用するリチウム化により製造でき、この溶液は、第二段階で、-15℃で、求電子試薬、例えばN-フルオロベンゼンスルホンイミド(例えばTHFに事前希釈)に加えられる。
（スキーム8）
Figure 2015520764
 工程(vii):式(IIbe)のフェノールは、式(XXXII)の化合物から、室温から60℃の範囲の温度で加熱して、メタノールなどの溶媒中で例えばHCl水溶液を使用する酸性条件下でMOM保護基の除去により製造できる。
工程(vi):式(XXXII)の化合物は、例えば0℃のヘキサンなどの溶媒中でBuLiなどの塩基を使用し、第二段階で、例えば0℃の4-メチルベンゼンスルホニルクロリドを加え、次いで、第三段階で、第二の当量の、例えば0℃のnBuLiなどの塩基を加えて、式(XXXIII)の化合物の環化により製造できる。
工程(v):式(XXXIII)の化合物は、式(XXXIV)の化合物から、0℃から室温の範囲の温度のTHFなどの溶媒中でTBAFなどの脱シリル化剤を使用して製造できる。
工程(iv):式(XXXIV)の化合物は、式(XXXV)の化合物から
-室温のヘキサンなどの溶媒中で例えばnBuLiを使用するリチウム化により
-第二段階で、例えば0℃の適切なアルデヒド又はケトンを加え、例えば室温に反応混合物を温めて製造できる。
工程(iii):式(XXXV)の化合物は、式(XXXVI)の化合物から、室温のジクロロメタンなどの溶媒中で例えばクロロ(1,1-ジメチルエチル)ジメチルシラン、1Hイミダゾールを使用するシリル化により製造できる。
工程(ii):式(XXXVI)の化合物は、式(XXXVII)のエステルから、0℃などの温度のテトラヒドロフランなどの溶媒中で、好適な還元剤、典型的にはLiAlH4を使用して製造できる。
工程(i):式(XXXVII)の化合物は、式(XXXVIII)のフェノールから、クロロ(メチルオキシ)メタン、ジクロロメタンなどの溶媒中でDIPEAなどの塩基を、又は例えば0℃から室温のDMF又はTHFなどの溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基を使用して製造できる。
（スキーム9）
Figure 2015520764
 工程(iii):式(IIac)のフェノールは、式(XLI)の化合物から、MOM保護基を、0℃から還流の範囲の温度のメタノールなどの極性溶媒中でHCl水溶液により切断して製造できる。
工程(ii):式(XLI)の化合物は、式(XLII)の化合物のオルト位を、-78℃から0℃の範囲の温度のTHF又はジエチルエーテルなどの溶媒中でブチルリチウムなどの塩基により脱プロトン化し、それに続いて、R1Cl、R1Br、R1Iなどの適切なアルキル化剤を加えることにより合成できる。
工程(i):式(XLII)の化合物は、求核置換により、式(IIa)の化合物をMOMClと、
-DCM中のトリエチルアミン;又は
-DMF若しくはアセトニトリル中の炭酸カリウム;又は
-DMF若しくはTHF中の水素化ナトリウム
などの好適な溶媒中の塩基の存在下で、反応させることにより合成できる。
（スキーム10）
Figure 2015520764
 式(ICa)の化合物は、塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム水溶液の存在下で、溶媒、例えば、水、メタノールの存在下で、通常の加熱又はマイクロ波照射により高温で加熱して(例えば還流状態で)、式(CIII)の化合物の分子内縮合により製造できる。
（スキーム11）
Figure 2015520764
 工程(ii):式(CIII)の化合物は、任意にトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタン、THFなどの溶媒中の式(CIV)のイソシアナートと式(CV)のヒドラジドの反応により製造できる。
工程(i):式(CIV)のイソシアナートは、ジクロロメタンなどの溶媒中で、トリホスゲンなどのカルボニル化剤により、塩基、例えば、トリエチルアミンを使用して式(CVI)のアニリンから製造できる。
任意に、2つの工程(i)及び(ii)を、連続的なワンポット方式で実施できる。
（スキーム12）
Figure 2015520764
 R4がH、メチルである式(CV)の化合物に対応する式(CV)の化合物は、室温のエタノールなどの好適な溶媒中の、式(CVII)のエチルエステルとヒドラジン(CVIII)との反応により製造できる。
（スキーム13）
Figure 2015520764
 式(CVI)のアニリンは、式(CIX)のニトロ化合物から製造できる。(CIX)を(CVI)に変換する好適な反応条件は、例えば下記である:
-加熱による又は加熱なしの、メタノール、エタノール、THF、メタノール/酢酸エチル混合物などの溶媒中でのPd/C又はラネーニッケルなどの触媒によるH2による水素化
-加熱による、エタノールなどの溶媒中でのヒドラジン水和物及び触媒量のPd/Cによる還元
-加熱による又は加熱なしの、エタノール又はTHF/水混合物などの溶媒中での鉄粉及び塩化アンモニウム存在下での還元
-加熱による又は加熱なしの、エタノール又はTHF/水混合物などの溶媒中での亜鉛粉末及び塩化アンモニウム存在下での還元
-加熱による、例えば還流状態での酢酸エチル、エタノールなどの溶媒中での塩化スズ水和物による還元。
（スキーム14）
Figure 2015520764
 式(CIX)の化合物は、芳香族求核置換により製造できる。この反応において、式(CX)のフェノール及びDがフルオロ又はクロロである式(X)のニトロ誘導体が、
-室温から還流の範囲の温度で、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中の炭酸カリウム
-例えばDMSO中のカリウムtert-ブトキシド
-例えば還流状態での通常の加熱を利用する、又はマイクロ波照射を利用する、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム
などの溶媒中の塩基の存在下で使用される。任意に、ニトロ誘導体(CXI)を加える前に、フェノール(CX)を溶媒及び塩基の存在下で事前撹拌できる。
いくつかのフェノール(CX)は市販されている。他のフェノールは、特別な合成法により製造できる。
（スキーム15）
Figure 2015520764
 R22〜R26が典型的なニトロソ化条件に影響されない基である式(CXa)のフェノールは、第1の時間において0℃又は0℃〜5℃で、第2の時間において加熱と共に、水などの溶媒中で硫酸などの過剰な酸の存在下で、対応する式(CXII)のアニリンを亜硝酸ナトリウムと共に使用して製造できる。
（スキーム16）
Figure 2015520764
 いくつかの式(CXII)のアニリンは市販されている。他のアニリン(CXII)は、式(CXIII)のニトロ誘導体から、還元条件、例えば
-メタノール、エタノール、THF、メタノール/酢酸エチル混合物などの溶媒中で、加熱による又は加熱なしの、Pd/C又はラネーニッケルなどの触媒によるH2による水素化
-加熱による、エタノールなどの溶媒中でのヒドラジン水和物及び触媒量のPd/Cによる還元
-エタノール又はTHF/水混合物などの溶媒中での、加熱による又は加熱なしの鉄粉及び塩化アンモニウムの存在下での還元
-エタノール又はTHF/水混合物などの溶媒中での、加熱による又は加熱なしの亜鉛粉末及び塩化アンモニウムの存在下での還元
-酢酸エチル、エタノールなどの溶媒中で、加熱による、例えば還流状態での塩化スズ水和物による還元
を利用して製造できる。
（スキーム17）
Figure 2015520764
 工程(ii):或いは、式(ICa)の化合物は、溶媒、例えばメタノール中で、通常の加熱又はマイクロ波加熱により70℃から120℃の範囲の温度に加熱して、式(CVI)のアニリンと式(IV)の化合物(RyがMe又はEtであり、RxがMe又はEtである)の反応により製造できる。任意に、第2の時間で、塩基、例えばナトリウムメトキシドを加えることができる。
工程(i):式(IV)の化合物は異性体混合物(E/Z)として存在し、インサイチュ又は事前に、触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下で、溶媒、例えばメタノール中で、例えば60℃で加熱しながら、式(V)の化合物と式(VI)のカルバジン酸アルキルエステルの反応により製造できる。
（スキーム18）
Figure 2015520764
 工程(iii):式(ICa)の化合物は、高沸点溶媒、例えばNMP中で例えば120℃で加熱して、塩基、例えば炭酸セシウム及び配位子、例えば2,6,6,テトラメチル-3,5-ヘプタンジオンの存在下で、塩化銅により触媒される、式(CX)のフェノールとのカップリング反応を利用して式(CXVII)の化合物からも製造できる。
工程(ii):式(CXVII)の化合物は、スキーム10に記載の通り、式(CXVIII)の化合物の分子内縮合により製造できる。
工程(ii):式(CXVIII)の化合物は、スキーム11に記載の通り、式(CXIX)のイソシアナートと式(CV)のヒドラジドとの反応により製造できる。
（スキーム19）
Figure 2015520764
 式(ICb)の化合物は、塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム水溶液の存在下で、溶媒、例えば、水、メタノールの存在下で、通常の加熱又はマイクロ波照射により高温(例えば還流状態)に加熱して、式(CXX)の化合物の分子内縮合により製造できる。
（スキーム20）
Figure 2015520764
 工程(ii):式(CXX)の化合物は、ジクロロメタン、THFなどの溶媒中で、任意にトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、式(CXXI)のイソシアナートと式(CV)のヒドラジドの反応により製造できる。
工程(i):式(CXXI)のイソシアナートは、ジクロロメタンなどの溶媒中で、トリホスゲンなどのカルボニル化剤により、塩基、例えばトリエチルアミンを使用して式(CXXII)のアニリンから製造できる。
任意に、2つの工程(i)及び(ii)は、連続的なワンポット方式で実施できる。
（スキーム21）
Figure 2015520764
 式(CXXII)のアニリンは、式(CXXIII)のニトロ化合物から製造できる。(CXXIII)を(CXXII)に変換する好適な反応条件は、例えば下記である:
-メタノール、エタノール、THF、メタノール/酢酸エチル混合物などの溶媒中での、加熱による又は加熱なしの、Pd/C又はラネーニッケルなどの触媒によるH2による水素化
-エタノールなどの溶媒中での、加熱による、ヒドラジン水和物及び触媒量のPd/Cによる還元
-エタノール又はTHF/水混合物などの溶媒中での、加熱による又は加熱なしの鉄粉及び塩化アンモニウムの存在下での還元
-エタノール又はTHF/水混合物などの溶媒中での、加熱による又は加熱なしの亜鉛粉末及び塩化アンモニウムの存在下での還元
-酢酸エチル、エタノールなどの溶媒中での、加熱による、例えば還流状態での塩化スズ水和物による還元。
（スキーム22）
Figure 2015520764
 式(VIII)の化合物は芳香族求核置換により製造できる。この反応において、式(CX)のフェノール及びDがフルオロ又はクロロである式(CXXIV)のニトロ誘導体が、
-室温から還流の範囲の温度の、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中の炭酸カリウム
-例えばDMSO中のカリウムtert-ブトキシド、
-例えば還流状態での通常の加熱による、又はマイクロ波照射による、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム
などの溶媒中の塩基の存在下で使用される。任意に、ニトロ誘導体(CXXIV)を加える前に、フェノール(CX)を、溶媒及び塩基の存在下で事前撹拌できる。
いくつかのフェノール(CX)は市販されている。他のフェノールは、特別な合成法により製造できる。
（スキーム23）
Figure 2015520764
 工程(ii):或いは、式(ICb)の化合物は、溶媒、例えばメタノール中で通常の加熱又はマイクロ加熱により70℃から120℃の範囲の温度で加熱して、式(CXXII)のアニリンと式(IV)の化合物(RyがMe又はEtであり、RxがMe又はEtである)の反応により製造できる。任意に、第2の時間で、塩基、例えばナトリウムメトキシドを加えることができる。
工程(i):式(IV)の化合物は異性体混合物(E/Z)として存在し、インサイチュ又は事前に、触媒量のp-トルエンスルホン酸の存在下での、溶媒、例えばメタノール中での、例えば60℃での加熱による式(V)の化合物と式(VI)のカルバジン酸アルキルエステルとの反応により製造できる。
本発明は、療法に使用するための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を提供する。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物は、Kv3.1若しくはKv3.2又はKv3.1及びKv3.2チャネルの調節物質が要求される疾病又は障害の治療又は予防に有益であり得る。本明細書では、Kv3.1若しくはKv3.2又はKv3.1及びKv3.2の調節物質は、これらのチャネルの性質を正又は負のいずれかに変える化合物である。本発明の化合物を生物学的実施例1のアッセイで試験し、その調節性を決定できる。
本発明の一実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物は、Kv3.2チャネルの調節よりも、Kv3.1チャネルの調節に選択的である。選択的とは、化合物が、Kv3.2チャネルに対してよりも、Kv3.1チャネルに対して、例えば、少なくとも2倍、5倍、又は10倍の活性を示すことを意味する。化合物の活性は、好適には、Ec50値により示されるその効力により定量化される。
本発明の別な実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物は、Kv3.1チャネルの調節よりも、Kv3.2チャネルの調節に選択的である。ここでもやはり、選択的とは、化合物が、Kv3.1チャネルに対してよりも、Kv3.2チャネルに対して、例えば、少なくとも2倍、5倍、又は10倍の活性を示すことを意味する。WがWbでありR1がHである式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物は、Kv3.1チャネルよりも、Kv3.2チャネルに対して高い選択性を示し得る。実施例15は、Kv3.2チャネルに対して選択性を示す本発明の化合物である。
発明のさらなる実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物は、Kv3.1チャネルの調節とKv3.2チャネルの調節の間に同等な活性を示し、例えば、あるチャネルに対する活性は、他のチャネルに対する活性の1.5倍未満又は1.2倍未満など2倍未満である。WがWbでありR1がパラ位のC1-4アルキル、とりわけメチルである式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物は、Kv3.1チャネルの調節とKv3.2チャネルの調節の間に同等な活性を示し得る。実施例14は、Kv3.1チャネルの調節とKv3.2チャネルの調節の間に同等な活性を示す本発明の化合物である。
特定の障害において、Kv3.3とKv3.1の間に特定の選択性プロファイルを示すKv3.3又はKv3.1の調節物質を利用することが有益になり得る。例えば、化合物は、Kv3.1チャネルの調節よりもKv3.3チャネルの調節に選択性があることがあり、例えば、Kv3.1チャネルより少なくとも2倍、5倍、又は10倍のKv3.3チャネルに対する活性を示す。或いは、化合物は、Kv3.2チャネルの調節よりもKv3.3チャネルの調節に選択性があることがあり、例えば、Kv3.2チャネルより少なくとも2倍、5倍、又は10倍のKv3.3チャネルに対する活性を示す。他の場合において、化合物はKv3.3チャネルの調節とKv3.1チャネルの調節の間で同等な活性を示すことがあり、例えば各チャネルに対する活性は、他のチャネルの1.5倍未満又は1.2倍未満など2倍未満である。他の場合において、化合物は、Kv3.3チャネルの調節とKv3.2チャネルの調節の間に同等な活性を示すことがあり、例えば各チャネルに対する活性は、他のチャネルの1.5倍未満又は1.2倍未満など2倍未満である。
他の場合において、化合物は、Kv3.3チャネルの調節と、Kv3.2チャネルの調節と、Kv3.1チャネルの調節との間で同等な活性を示し得るが、例えば、各チャネルの活性は、他のチャネルの1.5倍未満又は1.2倍未満など2倍未満である。化合物の活性は、好適には、EC50値により示されるその効力により定量化される。本発明の化合物を生物学的実施例1のアッセイで試験して、Kv3.3チャネルに対するそれらの調節性を決定できる。
Kv3.1及び/又はKv3.2チャネルの調節により媒介され得る疾病又は病態は、下記のリストから選択され得る。下記に列記される疾病の後のかっこ内の番号は、アメリカ精神医学会により出版された「精神失調の診断と統計の手引き(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)」、第4版(DSM-IV)及び/又は国際疾病分類、第10版(ICD-10)の分類コードを意味する。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合型エピソード、及び軽躁病エピソードを含むうつ病及び気分障害;大うつ病性障害、気分変調性障害(300.4)、特定不能のうつ病性障害(311)を含むうつ病性障害;双極I型障害、双極II型障害(軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)、及び特定不能の双極性障害(296.80)を含む双極性障害;うつ病性の特徴を伴うサブタイプ、大うつ病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病性の特徴を伴うサブタイプ、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による気分障害(293.83)、物質誘発性気分障害(うつ病性の特徴を伴うサブタイプ、躁病性の特徴を伴うサブタイプ、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む)、及び特定不能の気分障害(296.90)を含む他の気分障害;季節性情動障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（例えば、塩）は、妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、鑑別不能型(295.90)、及び残遺型(295.60)のサブタイプを含む統合失調症;統合失調症様障害(295.40);双極型及びうつ病型のサブタイプを含む統合失調感情障害(295.70);色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、及び特定不能型のサブタイプを含む妄想性障害(297.1);短期精神病性障害(298.8);共有精神病性障害(297.3);妄想を伴うサブタイプ及び幻覚を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による精神病性障害;妄想を伴うサブタイプ(293.81)及び幻覚を伴うサブタイプ(293.82)を含む物質誘発性精神病性障害;及び特定不能の精神病性障害(298.9)の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（例えば、塩）は、パニック発作を含む不安障害;広場恐怖を伴わないパニック障害(300.01)及び広場恐怖を伴うパニック障害(300.21)を含むパニック障害;広場恐怖;パニック障害の既往歴のない広場恐怖(300.22)、動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型、及びその他の型のサブタイプを含む特定の恐怖症(300.29、以前は単一恐怖症)、社交恐怖(社交不安障害、300.23)、強迫性障害(300.3)、心的外傷後ストレス障害(309.81)、急性ストレス障害(308.3)、全般性不安障害(300.02)、一般身体疾患による不安障害(293.84)、物質誘発性不安障害、分離不安障害(309.21)、不安を伴う適応障害(309.24)、及び特定不能の不安障害(300.00)の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（例えば、塩）は、物質依存、物質渇望、及び物質乱用などの物質使用障害を含む物質関連障害;物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害、及び幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)などの物質誘発性障害;アルコール依存(303.90)、アルコール乱用(305.00)、アルコール中毒(303.00)、アルコール離脱(291.81)、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害、及び特定不能のアルコール関連障害(291.9)などのアルコール関連障害;アンフェタミン依存(304.40)、アンフェタミン乱用(305.70)、アンフェタミン中毒(292.89)、アンフェタミン離脱(292.0)、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害、及び特定不能のアンフェタミン関連障害(292.9)などのアンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害;カフェイン中毒(305.90)、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のカフェイン関連障害(292.9)などのカフェイン関連障害;大麻依存(304.30)、大麻乱用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害、及び特定不能の大麻関連障害(292.9)などの大麻関連障害;コカイン依存(304.20)、コカイン乱用(305.60)、コカイン中毒(292.89)、コカイン離脱(292.0)、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害、及び特定不能のコカイン関連障害(292.9)などのコカイン関連障害;幻覚剤依存(304.50)、幻覚剤乱用(305.30)、幻覚剤中毒(292.89)、幻覚剤持続性知覚障害(フラッシュバック)(292.89)、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害、及び特定不能の幻覚剤関連障害(292.9)などの幻覚剤関連障害;吸入剤依存(304.60)、吸入剤乱用(305.90)、吸入剤中毒(292.89)、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、及び特定不能の吸入剤関連障害(292.9)などの吸入剤関連障害;ニコチン依存(305.1)、ニコチン離脱(292.0)、及び特定不能のニコチン関連障害(292.9)などのニコチン関連障害;アヘン類依存(304.00)、アヘン類乱用(305.50)、アヘン類中毒(292.89)、アヘン類離脱(292.0)、アヘン類中毒せん妄、アヘン類誘発性精神病性障害、アヘン類誘発性気分障害、アヘン類誘発性性機能不全、アヘン類誘発性睡眠障害、及び特定不能のアヘン類関連障害(292.9)などのアヘン類関連障害;フェンシクリジン依存(304.60)、フェンシクリジン乱用(305.90)、フェンシクリジン中毒(292.89)、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害、及び特定不能のフェンシクリジン関連障害(292.9)などのフェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害;鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬依存(304.10)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬乱用(305.40)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒(292.89)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱(292.0)、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性健忘障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性睡眠障害、及び特定不能の鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害(292.9)などの鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害;多物質依存(304.80)などの多物質関連障害;蛋白同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、及び亜酸化窒素などの他の（又は不明の）物質関連障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩）は、統合失調症、双極性障害、うつ病、例えばアルツハイマー病などの認知機能障害に関連する他の精神疾患及び精神病性病態などの他の疾病における認知機能障害の治療を含む認知の向上に有益になり得る。或いは、式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物は、統合失調症、双極性障害、うつ病などの疾病、例えば、アルツハイマー病などの認知機能障害に関連する他の神経疾患及び精神病性病態に関連し得る認知機能障害の予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩）は、原発性不眠(307.42)、原発性睡眠過剰(307.44)、ナルコレプシー(347)、呼吸関連睡眠障害(780.59)、概日リズム睡眠障害(307.45)、及び特定不能の睡眠異常(307.47)などの睡眠異常などの原発性睡眠障害を含む睡眠障害;悪夢障害(307.47)、睡眠驚愕障害(307.46)、睡眠時遊行症(307.46)、及び特定不能の睡眠時随伴症(307.47)などの睡眠時随伴症などの原発性睡眠障害;他の精神疾患に関連した不眠(307.42)及び他の精神疾患に関連した睡眠過剰(307.44)などの他の精神疾患に関連した睡眠障害;一般身体疾患による睡眠障害、特に、神経疾患、神経因性疼痛、レストレスレッグ症候群、心臓及び肺の疾病などの疾病に関連した睡眠障害;及び不眠型、睡眠過剰型、睡眠時随伴症型、及び混合型のサブタイプを含む物質誘発性睡眠障害;睡眠時無呼吸及び時差ぼけ症候群の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩）は、制限型及びむちゃ食い／排出型のサブタイプを含む神経性無食欲症(307.1)などの摂食障害;排出型及び非排出型のサブタイプを含む神経性大食症(307.51);肥満;強迫性摂食障害;むちゃ食い障害;及び特定不能の摂食障害(307.50)の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩）は、自閉性障害(299.00)、アスペルガー障害(299.80)、レット障害(299.80)、小児期崩壊性障害(299.10)、及び特定不能の広汎性障害(Pervasive Disorder Not Otherwise Specified）(299.80、非定型自閉症を含む)を含む自閉症スペクトラム障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩）は、注意欠如・多動性障害、混合型(314.01)、注意欠如・多動性障害、不注意優勢型(314.00)、注意欠如・多動性障害、多動性-衝動性優勢型(314.01)、及び特定不能の注意欠如・多動性障害(314.9)のサブタイプを含む注意欠如・多動性障害;多動性障害;小児期発症型(321.81)、青年期発症型(312.82)、及び発症年齢特定不能(312.89)、反抗挑戦型障害(313.81)、及び特定不能の破壊型行動障害のサブタイプを含む素行障害などの破壊的行動障害;及びトウレット障害(307.23)などのチック障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩）は、妄想性パーソナリティ障害(301.0)、スキゾイドパーソナリティ障害(301.20)、統合失調型パーソナリティ障害(301.22)、反社会性パーソナリティ障害(301.7)、境界型パーソナリティ障害(301.83)、演技性パーソナリティ障害(301.50)、自己愛型パーソナリティ障害(301.81)、回避性パーソナリティ障害(301.82)、依存性パーソナリティ障害(301.6)、強迫性パーソナリティ障害(301.4)、及び特定不能のパーソナリティ障害(301.9)のサブタイプを含むパーソナリティ障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩）は、性的欲求低下障害(302.71)及び性嫌悪障害(302.79)などの性的欲求の障害を含む性機能不全;女性の性的興奮の障害(302.72)及び男性の勃起障害(302.72)などの性的興奮の障害;女性オルガズム障害(302.73)、男性オルガズム障害(302.74)、及び早漏(302.75)などのオルガズム障害;性交疼痛症(302.76)及び膣けいれん(306.51)などの性交疼痛障害;特定不能の性機能不全(302.70);露出症(302.4)、フェティシズム(302.81)、窃触症(302.89)、小児性愛(302.2)、性的マゾヒズム(302.83)、性的サディズム(302.84)、服装倒錯的フェティシズム(302.3)、窃視症(302.82)、及び特定不能のパラフィリア(302.9)などのパラフィリア;小児の性同一性障害(302.6)及び青年又は成人の性同一性障害(302.85)などの性同一性障害;及び特定不能の性障害(302.9)の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩）は、間欠性爆風性障害(312.34)、窃盗癖(312.32)、病的賭博(312.31)、放火癖(312.33)、抜毛癖(312.39)、特定不能の衝動制御の障害(312.3)、気晴らし食い、買い物依存、強迫性性行為、及び強迫性貯蔵症を含む衝動制御の障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩）は、聴覚神経障害、聴覚処理障害、突発性難聴を含む難聴、騒音性難聴、物質誘発性難聴、及び60歳を超える成人の難聴(老人性難聴)、及び耳鳴りを含む聴覚障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩）は、メニエール病、平衡障害、及び内耳の障害の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩）は、脆弱X症候群及び自閉症を含む聴覚過敏及び音量感覚障害(disturbances of loudness perception）の治療又は予防に有益になり得る。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩）は、てんかん（局在関連性てんかん、全般てんかん、全般発作と局所発作の両方を伴うてんかんなどを含むが、これらに限定されない)、レノックス・ガストー症候群に関連する発作、疾病又は病態の合併症としての発作（脳症、フェニルケトン尿症、若年性ゴーシェ病、ルントボルグの進行性ミオクローヌスてんかん、脳卒中、頭部外傷、ストレス、ホルモンの変化、薬物の使用又は離脱、アルコールの使用又は離脱、睡眠遮断、発熱、感染などに関連する発作など）、本態性振戦、レストレスレッグ症候群、部分発作及び全般発作（強直発作、関代発作、強直間代発作、脱力発作、ミオクローヌス発作、欠神発作を含む）、続発性全般発作、側頭葉てんかん、欠神てんかん（小児、若年、ミオクローヌス、光誘発性、及び模様誘発性を含む）、重症てんかん性脳症（低酸素症関連及びラスムッセン症候群を含む）、熱性痙攣、持続性部分てんかん、進行性ミオクローヌスてんかん（ウンフェルリヒト・ルントボルク病及びラフォラ病を含む）、頭部外傷に関連するものを含む外傷後発作/てんかん、単純反射性てんかん（光過敏性、体性感覚、及び固有感覚、聴原性、及び前庭性を含む）、ピリドキシン依存性てんかんなどのてんかんに通常関連する代謝異常、メンケス縮れ毛病、クラッベ病、アルコール及び薬物（例えば、コカイン）の乱用によるてんかん、てんかんと関連する皮質形成異常（例えば、二重皮質症候群又は皮質下帯状異所性灰白質)、部分的モノソミー(15Q)/アンジェルマン症候群などの、発作又はてんかんと関連する染色体異常などの治療又は予防に有益になり得る。
Kv3.3チャネルの調節により媒介され得る疾病又は障害は、下記から選択され得る:
-運動失調、とりわけ脊髄小脳性運動失調症、特にR420H、R423H、又はF448L突然変異に関連する運動失調;
-(上述の)耳鳴りを含む聴覚障害。
本発明の一実施態様において、うつ病及び気分障害、聴覚障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかんの治療又は予防のための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（たとえば、塩）が提供される。
本発明の一実施態様において、Kv3.3チャネルのR420H、R423H、又はF448L突然変異に関連する脊髄小脳性運動失調症を含む脊髄小脳性運動失調症の治療又は予防のための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（例えば、塩）が提供される。
本発明の一実施態様において、治療すべき障害は、Kv3.3チャネルのR420H突然変異から生じる。本発明の別な実施態様において、治療すべき障害は、Kv3.3チャネルのR423H突然変異から生じる。本発明のさらなる実施態様において、治療すべき障害は、Kv3.3チャネルのF448L突然変異から生じる。
本発明の一実施態様において、双極性障害又は躁病の治療又は予防のための式(I)の化合物又は医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩)が提供される。
本明細書での「治療」又は「治療すること」という用語は、病態又はその症状の制御、緩和、低減、又は調節を含む。
「予防」という用語は、対象の疾病若しくは障害の症状を予防すること又は罹患している対象の疾病若しくは障害の症状の再発を予防することを意味するように本明細書において使用され、病気の完全な予防に限定されない。
本発明は、Kv3.1、Kv3.2、又はKv3.3の調節物質が要求される疾病又は障害、例えば本明細書において上記に言及された疾病及び障害を治療又は予防する方法であって、その必要のある対象に有効量の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（例えば、塩）を投与することを含む方法も提供する。
本発明は、Kv3.1、Kv3.2、又はKv3.3の調節物質が要求される疾病又は障害、例えば本明細書において上記に言及された疾病及び障害の治療又は予防に使用するための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（例えば、塩）も提供する。
本発明は、Kv3.1、Kv3.2、又はKv3.3の調節物質が要求される疾病又は障害、例えば本明細書において上記に言及された疾病及び障害の治療又は予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（例えば、塩）の使用も提供する。
本発明は、うつ病及び気分障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかん、例えば本明細書において上記に言及された適応症を治療する方法であって、その必要のある対象に有効量のKv3.1、Kv3.2、又はKv3.3調節物質又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（例えば、塩）を投与することを含む方法も提供する。
療法における使用のために、本発明の化合物は通常医薬組成物として投与される。本発明は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（例えば、塩）並びに医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物も提供する。
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物は、任意の簡便な方法により、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔内、直腸、又は経皮投与により投与でき、医薬組成物はそれに従って適合される。他の可能な投与経路には、中耳内及び蝸牛内がある。
経口投与された場合活性のある式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物は、液体又は固体として、例えば、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、カプセル剤、又はロゼンジ剤として製剤できる。
液体製剤は、一般的に、好適な液体担体（複数可）、例えば、水、エタノール、若しくはグリセリンなどの水性溶媒、又はポリエチレングリコール若しくは油などの非水性溶媒中の有効成分の懸濁液又は溶液からなるだろう。製剤は、懸濁化剤、保存剤、着香剤、及び/又は着色剤も含んでよい。
錠剤の形態の組成物は、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、スクロース、及びセルロースなどの、固体製剤の製造にルーチン的に使用される任意の好適な医薬担体(複数可）を利用して製造できる。
カプセルの形態の組成物は、ルーチンのカプセル化手順を利用して製造でき、例えば、有効成分を含むペレットを標準的な担体を利用して製造でき、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填できる。或いは、分散液又は懸濁液を、任意の好適な医薬担体（複数可）、例えば水性ゴム、セルロース、シリケート、又は油を利用して製造でき、次いで該分散液又は懸濁液を軟質ゼラチンカプセルに充填できる。
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体又は非経口的に許容し得る油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、又はゴマ油中の有効成分の溶液又は懸濁液からなる。或いは、溶液を凍結乾燥して、次いで投与の直前に好適な溶媒により再構成することができる。
鼻腔内投与用の組成物は、簡便には、エアゾール剤、ドロップ剤、ゲル剤、及び散剤として製剤できる。エアゾール製剤は、典型的には、医薬として許容し得る水性又は非水性溶媒中の有効成分の溶液又は微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置と共に使用するためのカートリッジ又はレフィルの形態をとり得る密閉容器中の滅菌形態の一回量又は多用量で呈される。或いは、密閉容器は、一回量鼻腔内吸入器又は計量バルブを備えたエアゾールディスペンサーなどの使い捨て分注装置であってもよい。剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合、それは、圧縮ガス、例えば空気、又はフルオロクロロ炭化水素又はヒドロフルオロカーボンなどの有機噴射剤でよい噴射剤を含むだろう。エアゾール剤形は、ポンプアトマイザーの形態もとり得る。
頬側又は舌下投与に好適な組成物には、錠剤、ロゼンジ剤、及び香錠があり、有効成分は、糖及びアラビアゴム、トラガカント、又はゼラチン及びグリセリンなどの担体と共に製剤される。
直腸投与用の組成物は、簡便には、ココアバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。
経皮投与に好適な組成物には、軟膏剤、ゲル剤、及びパッチ剤がある。一実施態様において、該組成物は、錠剤、カプセル剤、又はアンプル剤などの投薬単位形態である。該組成物は、投与の方法によって、重量で0.1%〜100%、例えば重量で10〜60%の活性物質を含むことがある。該組成物は、投与の方法によって、重量で0%〜99%、例えば重量で40%〜90%の担体を含むことがある。該組成物は、投与の方法によって、0.05mg〜1000mg、例えば1.0mg〜500mgの活性物質を含むことがある。該組成物は、投与の方法によって、50mg〜1000mg、例えば100mg〜400mgの担体を含むことがある。上述の障害の治療に利用される化合物の投与量は、障害の重篤度、患者の体重、及び他の類似因子により通常変わるであろう。しかし、一般的な基準として、好適な投薬単位は、0.05〜1000mg、より好適には1.0〜500mgでよく、そのような投薬単位は、1日2回以上、例えば、1日2回又は3回投与され得る。そのような療法は、数週間又は数ヶ月継続し得る。
上述の通り、急性騒音性難聴は、大きな騒音又は爆風への曝露などの事象により起こり得る。未来の事象が急性騒音性難聴を起こし得ると予測されるこれらの場合において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、急性騒音性難聴を予防又は低減させるために、該事象の前に投与され得る。化合物(I)又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与は、急性騒音性難聴を予防するか、又は急性騒音性難聴の重症度を低下させるか、又は耳鳴りなど急性騒音性難聴から生じる他の症状を緩和し得る。
「急性難聴」は、数時間又は数日の期間にわたり急速に起こる難聴であると定義される。例えば、難聴は、数分、数時間、又は数日の期間にわたり(例えば、最大2日、3日、4日、5日、6日、7日など最大1日の期間にわたり）起こり得る。急性難聴は、典型的には、大きな音又は爆風への曝露により起こるだろう。大きな音又は爆風への曝露により起こる難聴は、本明細書で「騒音性(noise-induced induced)難聴」と称される。したがって、「急性騒音性難聴」は、大きな音又は爆風への曝露により起こる、数時間又は数日の期間にわたり急速に起こる難聴である。
急性難聴の重要な症状には下記がある:
1.聴覚閾値の変化、すなわち、他の音が全く存在しない状態で聞くことができる純音の最低の音レベルの上昇;
2.耳鳴り;及び
3.中枢性聴覚処理、例えば聴覚の時間的処理及び/又は音声理解の低下。
「大きな」騒音又は爆風は、少なくとも90dB、例えば、少なくとも100dB、少なくとも110dB、少なくとも120dB、又は少なくとも130dBであり得る。しかし、騒音又は爆風の周波数及び持続期間も、急性騒音性難聴が起こると予測され得るかどうかも決めるだろうということが認識されるだろう。例えば、強度の低い騒音又は爆風でも、充分な持続期間があれば急性難聴を起こし得る。さらに、個人によって、騒音曝露に対する異なる感受性を有するだろう。
一実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与は、騒音性急性難聴を起こすと予測される事象の前に開始される。例えば、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与は、騒音性急性難聴を起こすと予測される事象の最大1週間、6日、5日、4日、3日、2日、24時間、12時間、6時間、5時間、4時間、3時間、2時間、1時間、30分、又は最大15分前など最大2週間前に開始され得る。式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、騒音性急性難聴を起こすと予測される事象の前に、複数の機会に投与され得る。
一実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与は、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の前に開始される。
そのため、一実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、永続的な耳鳴りの発生を予防又は低減させるために、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への潜在的な曝露に先立って投与される。
別な実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、聴覚閾値の永続的な変化の発生を予防又は低減させるために、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への潜在的な曝露に先立って投与される。
さらなる実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、例えば聴覚の時間的処理及び/又は音声理解を含む永続的に低下する中枢性聴覚処理の発生を予防又は低減させるために、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への潜在的な曝露に先立って投与される。
事前の投与は、対象が、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への曝露の危険に曝されていると考えられる状況であり得るが、そのような曝露が最終的に起こる状況に限定されないことが認識されるだろう。
或いは、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与は、騒音性急性難聴を起こすと予測される事象の間に開始され得る。
一実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与は、騒音性急性難聴を起こすと予測される事象の間に開始される。式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、騒音性急性難聴を起こすと予測される事象の間に、複数の機会に投与され得る。
そのため、一実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、永続的な耳鳴りの発生を予防又は低減させるために、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風の間に最初に投与される。
別な実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、聴覚閾値の永続的な変化の発生を予防又は低減させるために、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風の間に最初に投与される。
さらなる実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、例えば、聴覚の時間的処理及び/又は音声理解を含む永続的に低下する中枢性聴覚処理の発生を予防又は低減させるために、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風の間に最初に投与される。
或いは、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与は、騒音性急性難聴が観察されたかどうかにかかわらず、騒音性急性難聴が生じると予測される事象の後で開始され得る。
一実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与は、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の後で開始される。
そのため、一実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、永続的な耳鳴りの発生を予防又は低減させるために、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風の後で最初に投与される。
別な実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、聴覚閾値の永続的な変化の発生を予防又は低減させるために、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風の後で最初に投与される。
さらなる実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、例えば、聴覚の時間的処理及び/又は音声理解を含む永続的に低下する中枢性聴覚処理の発生を予防又は低減させるために、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風の後で最初に投与される。
式(I)の化合物が、耳鳴りの発生及び/又は聴覚閾値の永続的な変化の発生及び/又は永続的に低下する中枢性聴覚処理（例えば、聴覚の時間的処理及び/又は音声理解を含む）の発生を予防又は低減させるために、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の後で投与される場合、そのような投与は通常、「急性期」の間に、すなわち難聴が確立される前に実施される。
一実施態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与は、騒音性急性難聴を起こすと予測される事象の後で開始される。例えば、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与は、急性騒音性難聴を起こすと予測される事象の最大1か月、2週間、1週間、6日、5日、4日、3日、2日、24時間、12時間、6時間、5時間、4時間、3時間、2時間、1時間、30分、又は最大15分後など、最大で事象の2か月後に開始され得る。騒音性難聴から生じる耳鳴りの発症を予防又は低減させるように意図された方法に関して、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与は、騒音性急性難聴を起こすと予測される事象の最大で2か月、1か月、1週間、6日、5日、4日、3日、2日、24時間、12時間、6時間、5時間、4時間、3時間、2時間、1時間、30分、又は最大で15分後など、最大で事象の6か月後に開始され得る。式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、騒音性急性難聴を起こすと予測される事象の後で、複数の機会に投与され得る。
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与は、本発明の利益を達成するのに要求される長さで継続されるだろう。典型的には、投与は、少なくとも2週間、1か月、2か月、6か月、1年、又は無期限など、少なくとも1週間の期間だろう。
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、最大7日の期間(例えば、最大1日、最大2日、最大3日、最大4日、最大5日、最大6日、又は最大7日)、1〜2週間(例えば、7〜8日、7〜9日、7〜10日、7〜11日、7〜12日、7〜13日、又は7〜14日)、2〜4週間(例えば、2〜3週間又は2〜4週間)、又は1〜2か月(例えば、4〜6週間又は4〜8週間)にわたり投与され得る。
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風の最大2日前、最大3日前、最大5日前、最大1週間前、最大2週間前、又は最大1か月前など、最大1日前に最初に投与され得るが、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への曝露に先立つ任意の時点で開始される投与は、典型的には、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への曝露後に最大1か月間、最大3週間、最大2週間、最大1週間、最大5日間、最大3日間、最大2日間、又は最大1日など、最大2か月間継続するだろう。
急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への曝露の間に開始される投与は、典型的には、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への曝露後、最大1か月間、最大3週間、最大2週間、最大1週間、最大5日間、最大3日間、最大2日間、又は最大1日など、最大2か月間継続するだろう。式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体は、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風の最大1週間後、6日後、5日後、4日後、3日後、2日後、24時間後、12時間後、6時間後、5時間後、4時間後、3時間後、2時間後、1時間後、30分後、又は最大15分後など、事象の最大2週後に開始され得るが、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への曝露後に開始される投与は、典型的には、最大1か月間、最大3週間、最大2週間、最大1週間、最大5日間、最大3日間、最大2日間、又は最大1日など、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への曝露後最大2か月間継続するだろう。
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体が、永続的な騒音性難聴を予防する能力は、当業者に公知である適切な試験方法を利用して、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への曝露後の妥当な期間で定量化できる。例えば、それは、好適には、急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への曝露の2週間から2か月後に、例えば急性騒音性難聴を起こすと予測される騒音又は爆風への曝露の約4週間後に定量化される。
好適には、永続的な騒音性難聴の定量化は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体の投与が中止された少なくとも2週間後、例えば2〜4週間後、又は少なくとも1か月後、例えば1〜2か月後など、少なくとも1週間後に実施される。式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体が聴覚閾値の永続的な変化の発生を低減させる能力は、好適には、500Hzから12kHzの1つ以上の周波数での純音の聴力閾の測定など、生物学的実施例2に与えられるものに類似の方法により定量化される。
そのため、一実施態様において、聴覚閾値の永続的な変化の発生の予防又は低減に使用する式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体が提供され、聴覚閾値の永続的な変化は、少なくとも15dB、少なくとも20dB、少なくとも30dB、少なくとも40dB、又は完全になど、少なくとも10dB低下する。
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体が永続的な耳鳴りの発生を低減させる能力は、好適には、例えば、耳鳴りの苦痛度(Tinnitus Handicap Inventory)(Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1996 Feb;122(2):143-8及びDevelopment of the Tinnitus Handicap Inventory; Newman CW, Jacobson GP, Spitzer JB)及び／又は耳鳴りの機能的指標(Tinnitus Functional Index)(Meikleらの文献（Ear Hear. 2012 Mar-Apr;33(2):153-76. doi: 10.1097/AUD.0b013e31822f67c0)）及び／又は最低マスキングレベル（minimum masking level）の評価(例えば、 Jastreboffらの文献（Hear Res. 1994 Nov;80(2):216-32)）を利用して定量化される。
そのため、一実施態様において、永続的な耳鳴りの発生の予防又は低減に使用するための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体が提供され、その場合、永続的な耳鳴りは、耳鳴りの苦痛度で少なくとも10ポイント、及び／又は耳鳴りの機能的指標で少なくとも10ポイント、及び／又は最低マスキングレベルで少なくとも5dB低減される。耳鳴りが急性騒音性難聴の症状として経験されるかどうかを評価する方法は、実施例に提供されるものなどのギャップ検出モデルであり得る。
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体が、永続的に低下する中枢性聴覚処理の発生を低減させる能力は、好適には、語音聴力検査(Hearing In Noise Test)(Nilssonらの文献（J Acoust Soc Am. 1994 Feb;95(2):1085-99)）などの騒音中での発話検査（speech-in-noise test）を利用して定量化される。中枢性聴覚処理欠損の発生を定量化する代わりの方法は、実施例に提供されるものなどのギャップ検出モデルである。
そのため、一実施態様において、永続的に低下する中枢性聴覚処理(例えば聴覚の時間的処理及び／又は音声理解を含む)の発生の予防又は低減に使用するための式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体が提供され、その場合、語音聴力検査を利用して測定される永続的に低下する中枢性聴覚処理が少なくとも2dB低減される。
本発明は、さらなる態様において、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び/若しくは誘導体(例えば、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体を含む組み合わせ)をさらなる治療剤又は複数の治療剤と共に含む組み合わせを提供する。
本発明は、さらなる治療剤又は複数の治療剤と組み合わせて使用するための式(I)の化合物を提供する。
化合物が他の治療剤と組み合わせて使用される場合、該化合物は、任意の簡便な経路により、連続的又は同時のいずれかで投与できる。或いは、該化合物は別々に投与できる。
上記で言及された組み合わせは、簡便には、医薬製剤の形態における使用のために呈されることがあり、そのため、上記で定義された組み合わせを医薬として許容し得る担体又は賦形剤と共に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組み合わせの個々の成分は、別々又は組み合わせた医薬製剤で、連続的又は同時のいずれかで投与できる。組み合わせの個々の成分は、同じ又は異なる経路により、別々に投与することができる。
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る誘導体が、同じ病態に対して活性のある第2の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の投与量は、その化合物が単独で使用される場合とは異なることがある。適切な投与量は、当業者により容易に認識されるだろう。
本発明の医薬組成物は、好適には周囲温度及び大気圧で混合により製造され得るが、通常、経口、非経口、又は直腸投与用に適合し、したがって、錠剤、カプセル剤、経口液体調合物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用散剤、注射若しくは注入用の液剤若しくは懸濁剤、又は坐剤の形態になり得る。経口投与用組成物が一般的に好ましい。
本発明は、うつ病及び気分障害、聴覚障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかんの治療又は予防に使用するための、Kv3調節物質又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（例えば、塩）も提供する。
本発明は、脊髄小脳性運動失調症の治療又は予防に使用するためのKv3.3調節物質又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩)も提供する。
とりわけKv3調節物質又はそれらの医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（例えば、塩）は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合型エピソード、及び軽躁病エピソードを含むうつ病及び気分障害;大うつ病性障害、気分変調性障害(300.4)、特定不能のうつ病性障害(311)を含むうつ病性障害;双極I型障害、双極II型障害(軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード)(296.89)、気分循環性障害(301.13)、及び特定不能の双極性障害(296.80)を含む双極性障害;うつ病性の特徴を伴うサブタイプ、大うつ病様エピソードを伴うサブタイプ、躁病性の特徴を伴うサブタイプ、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による気分障害(293.83)、物質誘発性気分障害(うつ病性の特徴を伴うサブタイプ、躁病性の特徴を伴うサブタイプ、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む)、及び特定不能の気分障害(296.90)を含む他の気分障害、季節性情動障害の治療又は予防に特に有用になり得る。本発明は、例えば上記で言及された障害を含む、うつ病及び気分障害、聴覚障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかんを治療する方法であって、その必要のある対象に有効量のKv3調節物質又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（例えば、塩）を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、脊髄小脳性運動失調症の治療又は予防の方法であって、その必要のある対象に有効量のKv3.3調節物質又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩)を投与することを含む方法も提供する。
本発明は、例えば上記で言及された障害を含む、うつ病及び気分障害、聴覚障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかんの治療又は予防に使用するためのKv3調節物質又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩)も提供する。
本発明は、例えば上記で言及された障害を含む、うつ病及び気分障害、聴覚障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかんの治療又は予防のための医薬の製造における、Kv3調節物質又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（例えば、塩）の使用も提供する。
本発明は、脊髄小脳性運動失調症の治療又は予防のための医薬の製造におけるKv3.3調節物質又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩)の使用も提供する。
療法に使用するために、Kv3調節物質は、通常医薬組成物として、例えば、Kv3調節物質又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩）、並びに医薬として許容し得る担体を含む組成物として投与される。式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含むそのような組成物及びその投与の方法の例は、上記に記載されている。そのような組成物及び投与の方法は、例えば上記で言及された障害を含む、うつ病及び気分障害、聴覚障害、統合失調症、物質乱用障害、睡眠障害、又はてんかんの治療において、他のKv3調節物質又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物（例えば、塩）のためにも使用できる。そのような組成物及び投与の方法は、脊髄小脳性運動失調症の治療においてKv3.3調節物質又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物(例えば、塩)のためにも使用できる。
さらに、本発明は、式(I)の化合物を製造する方法、式(I)の化合物の製造に有用な新規中間体、及びそのような中間体の製造に関する。
興味深い特定の中間体には式（VII)の中間体がある:
Figure 2015520764
 （式中、
Zは、F、Cl、Br、又はIであり;
Xは、CH又はNであり;
Yは、CR15又はNであり;
R15は、H又はC1-4アルキルであり;且つ
R4は、H又はC1-4アルキルである）。
本発明の化合物に関して、上述されたX、Y、R15、及びR4基のそれぞれの具体的に言及された実施態様は、式(VII)にも等しくあてはまる。好適には、R15はC1-4アルキルである。或いは、R4はC1-4アルキルであり、且つXとYの少なくとも一方がNである。
好適には、式(VII)の化合物は、R4がHであり、XがCHであり、且つYがCHであるもの、又はR4がメチルであり、XがCHであり、YがCHであり、且つZがBrであるもの、又はR4がHであり、XがCHであり、YがNであり、且つZがClであるものを含まない。
他の興味深い中間体はフェノールであり:
Figure 2015520764
 とりわけフェノール
Figure 2015520764
 である。
またフェノール:
Figure 2015520764
 とりわけ
Figure 2015520764
 又は
Figure 2015520764
 である。
さらに、フェノール:
Figure 2015520764
 である。
スキーム6のプロセスは従来技術に記載されている。スキーム7は、驚くべきことに、より少ない工程段階、より精製が容易な中間体生成物、及び再現性のある収率を持つよりしっかりしたプロセスの利益を与え得る式(XIX)の化合物の製造の好都合な手法を与える。その結果、本発明は、式(CI)の化合物の製造方法を与えるが
Figure 2015520764
 前記方法は、式(CII)の化合物を:
Figure 2015520764
 シクロプロパンカルボニトリルと、強塩基(例えばKHMDS)及び好適な溶媒(例えばトルエン)の存在下などの適切な条件下で20℃から還流の温度で反応させることを含む。
本発明は、式(XIX)の化合物の製造方法も与えるが:
Figure 2015520764
 前記方法は、式(CI)の化合物を:
Figure 2015520764
 -(i)エタノール又はメタノールなどの溶媒中で、酸性条件下、例えば2N HCl水溶液(又はメタノール中のHCl)などでの脱保護及びラクトンへの環化;
-(ii)低温(例えば0℃)のTHFなどの溶媒中でのMOMCl及びNaHなどの強塩基の使用などの、生じたヒドロキシル基の再保護
-(iii)例えば水素化アルミニウムリチウムを低温(例えば0℃)で使用するラクトン環の還元
などにより修飾することを含む。
（実験）
本発明は下記に記載される化合物により説明される。下記の実施例は、本発明の具体的な化合物の実験室の合成を説明し、化合物又はプロセスに関してどのようにも本発明の範囲を限定しないものとする。具体的な試薬、溶媒、温度、及び期間が利用されるが、類似の結果を生み出すのに利用できる多くの可能な等価な代替物があることが理解される。本発明は、そのような等価物を含むものとする。
（分析装置）
出発物質、試薬、及び溶媒は製造業者から入手し、特記されない限りさらに精製することなく使用した。特記されない限り、キラル中心のある化合物は全てラセミ体である。反応が、より完全に記載される先の反応に類似の方法で実施されたと記載される場合、利用される全般的な反応条件は基本的に同じであった。利用された後処理条件は、当分野において標準的な種類のものであったが、反応によっては改変されたこともある。出発物質は、必ずしも言及されたバッチから製造されたのではないことがある。合成された化合物は、例えば85%〜99%の範囲の様々な純度を有し得る。いくつかの場合において、モル数及び収率の計算をこれに対して調整する。
プロトン磁気共鳴(NMR）スペクトルは、300、400、500、若しくは600MHzでVarian装置により、又は400MHzでBruker装置により記録した。ケミカルシフトは、残留溶媒の線を内部標準として使用してppm(δ)で報告する。分裂パターンは、s(シングレット)、br.s(ブロードシングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、dd(ダブレットのダブレット)、dt(トリプレットのダブレット)、及びm(マルチプレット)を表す。NMRスペクトルは、25〜60℃の温度で記録した。
直接注入質量スペクトル(MS)は、ES(+)及びES(-)イオン化モードで運転しているAgilent 1100 Series LC/MSD質量分析計で実施した[ES(+):質量範囲:100-1000amu。注入溶媒:水+0.1%HCO2H/CH3CN 50/50。ES (-):質量範囲:100-1000amu。注入溶媒:水+0.05%NH4OH/CH3CN 50/50]。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用を「MS_1 (ESI)」により示す。
HPLC-質量スペクトル(HPLC-MS)は、ポジティブエレクトロスプレーイオン化モードで酸性勾配条件において運転する、HPLC装置Agilent 1100シリーズに接続したAgilent 1100シリーズLC/MSD質量分析計により測定した。
品質管理(8分法)）:酸性条件下でのLC/MS-ES+は、Phenomenex Luna C18カラム(3μm 2×50mm)で実施した。移動相:A:(H2O+0.05%体積%のTFA)/B:(CH3CN+0.05%体積%のTFA)。勾配:t=0分0%(B)。8分で0から95%(B)。95%(B)で0.5分間。0.5分で95から100%(B)。100%(B)で0.5分間。0.1分で100%から0%(B)。停止時間11分。カラムT=40℃。流速:1.0ml/分。質量範囲ES+:(100-1000amu、F=60)。UV検出波長:DAD 1A=220.8、DAD 1B=254.8。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用を「LC/MS:QC_8_MIN」により示す。
（品質管理(3分法)）:酸性条件下でのLC/MS-ES+は、Zorbax SB C18カラム(1.8μm 3×50mm)で実施した。移動相:A:(H2O+0.05体積%TFA)/B:(CH3CN+0.05体積%TFA)。勾配:t=0分0%(B)、2.5分で0から95%(B)、0.2分間95%(B)、0.2分で95から100%(B)、0.4分間100%(B)、0.1分で100%から0%(B)。停止時間4分。カラムT=60℃。流速:1.5ml/分。質量範囲ES+:(100-1000amu、F=60)。UV検出波長:DAD 1A=220.8、DAD 1B=254.8。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用を「LC/MS:QC_3_MIN」により示す。
（酸性勾配による超高速液体クロマトグラフィー）
全イオン電流(TIC)及びDAD UVクロマトグラフィートレースは、ピークに関連するMS及びUVスペクトルと共に、2996 PDA検出器を備え、ポジティブ又はネガティブエレクトロスプレーイオン化モードで運転するWaters Micromass ZQ(商標)質量分析計に接続したUPLC/MS Acquity(商標）システムで測定した[LC/MS-ES(+又は-):分析は、Acquity(商標）UPLC BEH C18カラム(50×2.1mm、1.7μm粒径）を使用して実施した。（全般的方法）:移動相:A:(水+0.1% HCO2H)/B:(CH3CN+0.06%HCO2H)。勾配:t=0分3%(B)、t=0.05分6%(B)、t=0.57分70%(B)、t=1.06分99%(B)、0.389分継続、t=1.45分3%(B)、停止時間1.5分。カラムT=40℃。流速=1.0mL/分。質量範囲:ES(+):100-1000amu。ES(-):100-800amu。UV検出範囲:210-350nm。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用を「UPLC_A」により示す。
（塩基性勾配による超高速液体クロマトグラフィー）
全イオン電流(TIC)及びDAD UVクロマトグラフィートレースは、ピークに関連するMS及びUVスペクトルと共に、PDA検出器を備え、ポジティブ及びネガティブ交互エレクトロスプレーイオン化モードで運転するWaters SQD質量分析計に接続したUPLC/MS Acquity(商標）システムで測定した[LC/MS-ES+/-:分析は、Acquity(商標）UPLC BEH C18カラムを利用して実施した(50×2.1mm、1.7μm粒径)。移動相:A:(10mM NH4HCO3水溶液(アンモニアによりpH 10に調整))/B:CH3CN。勾配:t=0分3%(B)、t=1.06分99%(B)、0.39分継続、t=1.46分3%(B)、停止時間1.5分。カラムT=40℃。流速=1.0mL/分。質量範囲:ES(+):100-1000amu。ES(-):100-1000amu。UV検出範囲:220-350nm。記載される化合物の分析キャラクタリゼーションにおいて、この方法の利用を「UPLC_B」により示す。
いくつかの調製物において、精製は、マニュアルフラッシュクロマトグラフィー、半自動フラッシュクロマトグラフィー(Biotage Flash Master Personal)、又は自動フラッシュクロマトグラフィー(Biotage SP1及びSP4)を利用して実施した。
シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーは、プレパックドBiotageシリカカートリッジ(例えば、Biotage SNAPカートリッジKP-Sil)で実施した。逆相C18フラッシュクロマトグラフィーは、VARIAN MEGA BE-C18カートリッジ又はプレパックドBiotage C18カートリッジ(例えば、Biotage SNAPカートリッジKP-C18-HS)を使用して実施した。
（略語）
BuLi ブチルリチウム
CDCl3 重水素化クロロホルム
cHex シクロヘキサン
CV カラム体積
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
Fe 鉄
h 時間
H2 気体状水素
HCl 塩化水素
H2SO4 硫酸
K2CO3 炭酸カリウム
KHDMS カリウムヘキサメチルジシラジド
KOH 水酸化カリウム
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
MeCN/CH3CN アセトニトリル
MeOH メタノール
MeOD 重水素化メタノール
MDAP 質量分析計直結自動精製
MgSO4 硫酸マグネシウム
MOM メトキシメチル
MOMCl クロロメチルメチルエーテル
N2 気体状窒素
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaH 水素化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Na2S2O3 チオ硫酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NaCl 塩化ナトリウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
NMP N-メチル-2-ピロリドン
NMR 核磁気共鳴
Pd/C パラジウムカーボン
PE 石油エーテル
POCl3 ホスホリルクロライド
r.t. 室温
tBuOK カリウムtert-ブトキシド
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBDMS tert-ブチルジメチルシリル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TiPS トリイソプロピルシリル
TsOH 4-メチルベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸
Zn 亜鉛
（中間体1）
（フェニル{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}カルバマート）
Figure 2015520764
 6-{[3,3,7-トリメチル-6-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル]オキシ}ピリジン-3-アミン(WO2012/076877中間体186、405mg、1.14mmol)をDCM(4mL)に溶解させた。ピリジン(2.28mmol)及びクロロギ酸フェニル(1.14mmol)のDCM(2mL)溶液を滴加した。添加の最後に完全な転化が得られた。混合物をDCMで希釈し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で処理した。2相を分離して、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物を粗製物質として与えた。
Figure 2015520764
 UPLC_A: 1.27分、 391.20 [M+H]+, 389.28 [M-H]-。
（中間体2）
（N-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}ヒドロジンカルボキサミド）
Figure 2015520764
 フェニル{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}カルバマート(中間体1、640mg、1.64mmol)をジオキサン(7mL)に溶解させ、ヒドラジン一水和物(8.2mmol)を加えた。反応混合物を30分間室温で撹拌し、次いで70℃で1時間撹拌した。水を加え、生じた懸濁液を1時間撹拌し、次いで濾過した。固体を回収し、水で洗浄し、真空下25℃で乾燥させると、標記化合物(340mg)を灰白色固体として与えた。
Figure 2015520764
 UPLC_A: 0.85分, 329.16 [M+H]+。
（中間体3）
（1-[2-(ヒドロキシメチル)-6-(メトキシメトキシ)フェニル]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール）
Figure 2015520764
 tert-ブチル-[[3-(メトキシメトキシ)フェニル]メトキシ]-ジメチル-シラン(WO2012/076877中間体103、500mg、1.77mmol)の乾燥ヘキサン(5mL)溶液に、室温で、ブチルリチウム1.6Mヘキサン溶液(1.33mL、2.12mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。2,2-ジメチルプロパナール(152.5mg、1.77mmol)を加え、反応混合物を同じ温度でさらに30分間撹拌した。反応物を水でクエンチし(5ml)、塩化アンモニウムの飽和水溶液(20ml)で希釈し、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をTHF(10mL)に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1MのTHF溶液(1.77mL、1.77mmol)を加えた。反応混合物を30分間室温で撹拌した。反応物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(20ml)で希釈し、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、残渣を、SNAP 25gをカラムとして、100:0から70:30のシクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により精製すると、標記化合物(300mg)を無色の油として与えた。
LC/MS: QC_8_MIN: Rt=4.793 分; 277 [M+Na]+, 531 [2M+Na]+。
（中間体4）
（1-tert-ブチル-7-(メトキシメトキシ)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン）
Figure 2015520764
 1-[2-(ヒドロキシメチル)-6-(メトキシメトキシ)フェニル]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール(中間体3、300mg、1.18mmol)の0℃の乾燥THF(5mL)溶液に、ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(0.74ml、1.18mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を同じ温度で5分間撹拌した。THF(1ml)に溶解させた4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(224.89mg、1.18mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を、5分間同じ温度で撹拌した。ブチルリチウム1.6Mヘキサン溶液(0.74ml、1.18mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応物を水(1ml)でクエンチし、ブライン(10ml)で希釈し、酢酸エチル(2×15ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、残渣を、SNAP 25gをカラムとして、100:0から70:30のシクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により精製すると、標記化合物(260mg)を無色の油として与えた。
LC/MS: QC_8_MIN: Rt=5.961 分; 473 [2M+H]+。
（中間体5）
（3-tert-ブチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-4-オール）
Figure 2015520764
 1-tert-ブチル-7-(メトキシメトキシ)-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン(中間体4、260mg、1.10mmol)のメタノール(10mL)溶液に、塩化水素の6N 水溶液(0.18ml、1.10mmol)を加え、反応混合物を50℃で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除き、残渣を水(10ml)と酢酸エチル(20ml)の間で分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると、標記化合物(220mg)を白色固体として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.764 分; 175 [(M-H2O)+H]+。
（中間体6）
（メチル(2E/Z)-2-(1-エトキシエチリデン)ヒドラジンカルボキシラート）
Figure 2015520764
 メチルヒドラジノカルボキシラート(3.5g、38.8mmol)とp-トルエンスルホン酸(148mg、0.78mmol)のエタノール(7mL)中の混合物をN2でパージし、オルト酢酸トリエチル(7.45g、40.8mmol)を加えた。該混合物を60℃で4時間撹拌した。TLCにより、出発物質の完全な消費が示される。該溶液に、NaHCO3(65mg、0.78mmol)を加え、揮発性物質を真空中で蒸発させると、標記化合物(5.6g)を蝋状の無色の物質として与えた。この化合物はE/Z異性体の混合物であった。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=0.227 分、0.338 分。
（中間体7）
（メチル(2E/Z)-2-{1-[(2-クロロピリミジン-5-イル)アミノ]エチリデン}ヒドラジンカルボキシラート）
Figure 2015520764
 5-アミノ-2-クロロピリミジン(260mg、2mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、TEA(0.557mL、4mmol)を加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。アセチルクロリド(0.213mL、3mmol)を0℃で滴加し、該反応混合物を45分間撹拌した。該反応物をNaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。相を分離し、pHを〜9〜10に到達させながら水相を固体K2CO3の添加により塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させると、N-(2-クロロピリミジン-5-イル)アセトアミド(340mg)を粗生成物として与えた。
それをPOCl3(10mL)に懸濁させ、メチルヒドラジノカルボキシラート(198mg、2.2mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、4時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、該溶液を氷に注ぎ、それに続いてpH〜9まで固体K2CO3を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させると、標記（ttle）化合物(420mg)を粗生成物として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=0.315 分; 244-246 [M+H]+。
（中間体8）
（4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 6-フルオロピリジン-3-アミン(500mg、4.4603mmol)及びメチル(2E/Z)-2-(1-エトキシエチリデン)ヒドラジンカルボキシラート(中間体6、1072mg、6.69mmol)をエタノール(3mL)に溶解させた。該混合物を還流加熱し、溶媒を蒸発させ、スラリーを得て、それを8時間120℃に加熱した。冷却後、酢酸エチル(5mL)を加えると、沈殿物を形成した。固体を回収し、SNAP 25gをカラムとして、99.5:0.5から93:7のジクロロメタン/メタノールを溶離液として使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により精製すると、標記化合物(215mg)を与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=0.426 分; 195[M+H]+。
（中間体9）
（4-(6-フルオロ-5-メチルピリジン-3-イル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 メチル(2E/Z)-2-(1-エトキシエチリデン)ヒドラジンカルボキシラート(中間体6、705mg、4.40mmol)及び6-フルオロ-5-メチル-ピリジン-3-アミン(370mg、2.93mmol)をエタノール(2mL)に溶解させた。該反応物を100℃で機械的に撹拌し、溶媒を蒸発させた。得られたスラリーを溶媒なしで40時間撹拌した。冷却後、酢酸エチル(3mL)を加えると、沈殿物が得られた。該固体を濾過し、回収して、真空中で乾燥させると、標記化合物(150mg)を与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=0.711 分; 209 [M+H]+。
（中間体10）
（4-フルオロ-3-(メチルオキシ)フェノール）
Figure 2015520764
 4-フルオロ-3-(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(1.54g、10mmol)のDCM(30mL)溶液に、メタ-クロロ過安息香酸(2.59g、15mmol)を少量ずつ加え、該反応混合物を室温で3時間撹拌した。第二の部分のm-CPBA(2.59g、15mmol)を加え、該反応混合物をさらに18時間撹拌した。該混合物をDCM(100mL)で希釈し、Na2S2O3の飽和水溶液(2×100mL)で洗浄し、次いでNaHCO3の飽和水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると黄色のゴムを与え、それをMeOH(20mL)に再溶解させ、トリエチルアミン(0.1mL)を加えた。該反応混合物を室温で18時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEt2O(100mL)に再溶解させ、1N NaOH水溶液(50mL)で抽出した。水層を2N HCl水溶液でpH=1に酸性化し、Et2O(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物(830mg、収率:35%)を与えた。
Figure 2015520764
（中間体11）
（4-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}アニリン）
Figure 2015520764
 4-メチル-3-(メチルオキシ)フェノール(WO2012/076877中間体18、0.800g)の乾燥アセトニトリル(60mL)溶液に、炭酸カリウム(1.600g、11.58mmol)を加え、次いで1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(817mg、5.79mmol)を加え、該反応混合物を6時間還流した。固体を濾去し、溶媒を蒸発させると、ニトロ中間体(1.43g)を橙色固体として与えた。それをテトラヒドロフラン(65mL)/水(32.5mL)に溶解させ、鉄(1.540g、27.6mmol)を加え、次いで塩化アンモニウム(1.475g、27.6mmol)を加え、該反応混合物を室温で5時間撹拌した。触媒を濾去し、溶液をNa2CO3の飽和溶液(10mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2回60mL)。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標記化合物(1.25g)を茶/赤色の固体として与えた。
Figure 2015520764
 UPLC_B: 0.86分, 230 [M+H]+。
下記の化合物を、上記反応スキームに記載されるとおり、4-メチル-3-(メチルオキシ)フェノールを、適切なフェノールに代えて、上記の方法を利用して製造した。必要な場合、最終的な生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ;シクロヘキサン/EtOAc、ジクロロメタン/メタノール、又は他の適切な溶媒系)により精製した。
Figure 2015520764
（中間体21）
（メチル(2E及び2Z)-2-[1-(メチルオキシ)エチリデン]ヒドラジンカルボキシラート）
Figure 2015520764
 カルバジン酸メチル(7g、78mmol、1当量)とTsOH(0.296g、1.554mmol、0.02当量)のメタノール(14mL)中の混合物をN2でパージし、オルト酢酸トリメチル(9.8g、82mmol、1.05当量)を加えた。該混合物を60℃で3.5時間撹拌した。生じた透明な無色溶液にNaHCO3(169mg、0.02mmol)を加え、揮発性物質を真空中で蒸発させると、標記化合物をE,Z異性体の混合物として与えた。
MS_1 (ESI) m/z C5H10N2O3の計算値 146.14、実測値147 (MH +)。
（中間体22）
（4-(4-ブロモフェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 大型のマイクロ波管に、2-アセチル-N-(4-ブロモフェニル)ヒドロジンカルボキサミド(1.8g、6.62mmol)及び2M NaOH水溶液(9mL、18mmol)を入れた。該反応混合物をマイクロ波照射下で20分間130℃で加熱した。水(約18mL)を加え、撹拌しながらHCl水溶液を滴加してpHを4に調整した。濃厚な沈殿物を濾過により回収し、少量の冷水で洗浄し、乾燥させた。少量(220mg)を、分析用調合剤(analytical preparation)により精製すると、195mgの標記化合物を与えた。
Figure 2015520764
（中間体23）
（4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]アニリン）
Figure 2015520764
 1-フルオロ-4-ニトロ-ベンゼン(144mg、1.02mmol)、4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノール(200mg、1.02mmol)、及び炭酸カリウム(212mg、1.53mmol)のDMF(3mL)中の混合物を80℃で2時間撹拌した。この時間の後、反応物をH2O(5mL)及びEtOAc(8mL)で希釈し、相を分離し、有機液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させるとニトロ中間体を与え、それをエタノール(5mL)に溶解させ、鉄(399mg、7.14mmol)及び6N HCl水溶液(0.17ml、0.02mmol)を加え、生じた混合物を80℃で1.5時間撹拌した。この時間の後、該混合物を室温に冷却し、濾過し、残渣を塩基性pHまでNaHCO3飽和水溶液で処理した。EtOAc(10mL)を加え、相を分離した。有機液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させると標記化合物を与え、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.094 分; 288 [M+H]+。
（中間体24）
（3-メチル-5-ニトロ-2-{[3-(2-メチルエチル)フェニル]オキシ}-ピリジン）
Figure 2015520764
 3-イソプロピルフェノール(174mg、1.28mmol)のDMSO(5mL)溶液に、tBuOK(143mg、1.28mmol)を加え、該反応混合物を20℃で30分間撹拌した。2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン(200mg、1.16mmol)を加え、生じた混合物を120℃で2時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、氷-水(20mL)に注ぎ、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると標記化合物(279mg)を明るい赤色の油として与えた。
MS_1 (ESI) m/z C15H16N2O3の計算値272.31、実測値273 (M+H+)。
（中間体25）
（3-メチル-5-ニトロ-2-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}-ピリジン）
Figure 2015520764
 標記化合物は、3-イソプロピルフェノールを3-エトキシフェノールに代えて、中間体24に関する類似の方法で製造した。
MS_1 (ESI)m/z C14H14N2O4の計算値 274.10、実測値275.1 (M+H+)。
（中間体26）
（5-アミノ-3-メチル-2-{[3-(2-メチルエチル)フェニル]オキシ}-ピリジン）
Figure 2015520764
 3-メチル-5-ニトロ-2-{[3-(2-メチルエチル)フェニル]オキシ}-ピリジン(中間体24、279mg、1.03mmol)のMeOH(20mL)及びEtOAc(20mL)中の溶液に、Pd/C(10%、28mg、0.1 wet. e.q.)を加え、フラスコを真空にして、H2で戻した。生じた混合物をH2雰囲気下で一晩室温で撹拌し、Celiteのパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、標記化合物(200mg)を灰色の固体として与えた。
MS_1 (ESI) m/z m/z C15H18N2Oの計算値 242.32、実測値243 (M+H+)。
（中間体27）
（5-アミノ-3-メチル-2-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}-ピリジン）
Figure 2015520764
 標記化合物を、3-メチル-5-ニトロ-2-{[3-(2-メチルエチル)フェニル]オキシ}-ピリジン(中間体24)を3-メチル-5-ニトロ-2-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}-ピリジン(中間体25)に代えて、中間体26に関する類似の方法で製造した。
MS_1 (ESI) m/z C14H16N2O2の計算値 244.12、実測値245.0 (M+H+)。
（中間体28）
（メチル(2E及び2Z)-2-[1-(メチルオキシ)メチリデン]ヒドラジンカルボキシラート）
Figure 2015520764
 標記化合物を、オルト酢酸トリメチルをオルトギ酸トリメチルに代えて、中間体21に関する類似の方法で製造した。
MS_1(ESI) m/z C4H8N2O3の計算値132、実測値133 (MH+)。
（中間体29）
（4-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)フェノール）
Figure 2015520764
 4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(210g、1当量)のエタノール:酢酸3:1(1050Lt)中の溶液を、Pd/C 5%触媒-50%湿潤(21g)で処理して、5バールの水素下で2.5時間800rpmで撹拌した。次いで、第二の分量のPd/C 5%触媒-50%湿潤(33.6g)を加え、該混合物を、全体で22時間に達するまで同じ水素化条件に付した。該反応混合物を炭素カートリッジで濾過し、エタノール(525mL)で洗浄した。生じた透明な溶液を約420mLに濃縮し、残渣を酢酸エチル(1050Lt)及び塩化アンモニウムの10%水溶液(525mL)で希釈した。相を分離させ、有機相を水(2×525mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。標記化合物が無色の油として得られた(196g)。
Figure 2015520764
（中間体30）
（2-[4-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-ニトロピリジン）
Figure 2015520764
 4-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)フェノール(中間体29、364mg、1.89mmol)及び2クロロ-5-ニトロピリジン(300mg、1.89mmol)のアセトニトリル(4mL)中の懸濁液にK2CO3(653mg、4.72mmol)を室温で加えた。該混合物を、完了まで18時間還流加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、水(10mL)及び酢酸エチル(10mL)で希釈した。相を分離し、有機層を、塩化アンモニウムの10%水溶液(10mL)及びNaClの13%水溶液(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させると、標記化合物(594mg)を薄茶色の油として与えた。
Figure 2015520764
（中間体31）
（6-[4-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-アミン）
Figure 2015520764
 2-[4-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-5-ニトロピリジン(中間体30、594mg、1.89mmol)及びPd/C 5%w/w(40mg)のTHF(3mL)中の懸濁液を、5バールのH2下で、35℃で18時間水素化させた。該混合物を濾過して触媒を除き、酢酸エチル(10mL)で希釈し、NaClの13%水溶液(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させると、標記化合物(475mg)を茶色の油として与えた。
Figure 2015520764
（中間体32）
（N-{6-[4-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-イル}アセトアミド）
Figure 2015520764
 窒素下の0℃の6-[4-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-アミン(中間体31、475mg、1.67mmol)及びTEA(0.28mL)の5mLの乾燥DCM中の溶液に、2mLの乾燥DCMに溶解させたアセチルクロリド(0.13mL)を滴加した。次いで、氷浴を外し、生じた溶液を、完全な転化まで室温で30分間撹拌した。水を加え、相を分離した。次いで、有機相をNaHCO3の15%水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、標記化合物(502mg)を黄色の油として与えた。
Figure 2015520764
（中間体33）
（メチル-2-[1-({6-[4-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-イル}アミノ)エチリデン]ヒドラジンカルボキシラート）
Figure 2015520764
 N-{6-[4-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-イル}アセトアミド(中間体32、500mg、1.53mmol)の2.2mLのPOCl3中の溶液に、カルバジン酸メチル(152mg)を加えた。生じた混合物を60℃で7時間加熱し、室温で一晩。さらに5時間加熱した後、さらなるカルバジン酸メチル(30mg、0.2当量)を加えた。該混合物を0℃に冷却し、水を注意深く加え、それに続いてK2CO3の飽和溶液を、次いで固体K2CO3をpH8に達するまで加えた。次いで、酢酸エチル(50mL)を加え、相を分離した。次いで、水相を酢酸エチル(2×50mL)で逆抽出した。合わせた有機液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、520mgの粗製物を橙色の泡として与え、それを、シリカフラッシュ-クロマトグラフィー、溶離液シクロヘキサン/酢酸エチル、50/50から20/80v/vの勾配により精製すると、標記化合物(360mg)を白色の泡として与えた。
Figure 2015520764
（中間体34）
（2-フルオロ-1,3-ビス(メトキシメトキシ)-4-メチル-ベンゼン）
Figure 2015520764
 2,4-ビス(メトキシメトキシ)-1-メチル-ベンゼン(WO2012/076877中間体150、2000mg、9.4233mmol)の乾燥THF(20mL)中の溶液に、ヘキサン中1.6Mのブチルリチウム(6.77ml、10.84mmol)をゆっくりと加え、該反応混合物を室温で30分間撹拌した。該反応物を-15℃に冷却し、(カニューレ挿入により)N-(ベンゼンスルホニル)-N-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(3565.8mg、11.308mmol)の-15℃の乾燥THF(10mL)中の溶液に加えた。該反応混合物を同じ温度で30分間撹拌した。該反応物をブライン(5ml)でクエンチし、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、残渣を、SNAP 50gをカラムとして、100:0から80:20のシクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液として使用してシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により精製すると、標記化合物(1950mg)を無色の油として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.177 分; 231 [M+H]+。
（中間体35）
（1-[2,6-ビス(メトキシメトキシ)-3-メチル-フェニル]シクロプロパンカルボニトリル）
Figure 2015520764
 2-フルオロ-1,3-ビス(メトキシメトキシ)-4-メチル-ベンゼン(中間体34、17.5g、76.011mmol)及びシクロプロパンカルボニトリル(22.625g、337.23mmol)を、撹拌しながら105℃に温めた。トルエン(275ml)中0.5Mの[ビス(トリメチルシリル)アミノ]カリウムの溶液を、先の溶液に1時間ゆっくりと加えた。該反応混合物を同じ温度で6時間撹拌した。冷却後、固体を濾去し、濾液をブライン(200ml)と酢酸エチル(300ml)の間で分配した。水層を酢酸エチル(200ml)で再び抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた(過剰のシクロプロパンカルボニトリルを除去するため、濃縮中の温度は〜60℃であった)。残渣をイソプロパノール(25ml)でトリチュレートし、固体を回収し、乾燥させると標記化合物を(9.0g)白色固体として与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.172 分; 278 [M+H]+。
（中間体36）
（2-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-3-(メトキシメトキシ)-6-メチル-フェノール）
Figure 2015520764
 1-[2,6-ビス(メトキシメトキシ)-3-メチル-フェニル]シクロプロパンカルボニトリル(中間体35、26.2g、94.476mmol)のメタノール(260mL)溶液に、塩化水素の6N水溶液(31.5ml、188.95mmol)を加え、該反応混合物を70℃で5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除き、残渣をトルエン(50ml)に懸濁させ、溶媒を蒸発させた。追加のトルエン(50ml)を加え、再蒸発させた。残渣(薄い黄色の固体)をTHF(200mL)に溶解させ、該反応混合物を0℃に冷却した。クロロ(メトキシ)メタン(7.89ml、103.92mmol)を加え、それに続いて水素化ナトリウムの60%鉱油中分散液(4.1569g、103.92mmol)を少量ずつ加えた。該反応混合物を同じ温度で1時間撹拌し、THF中1Mの水素化アルミニウムリチウム(47.24ml、47.24mmol)をゆっくりと加えた。該反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで氷冷2N HCl水溶液(100ml)でクエンチし、水(200ml)で希釈し、酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、残渣を、〜300gのシリカのシリカパッド及び100:0から70:30のシクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物(16.4g)を無色の油として与えた。
（実施例1）
（4-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-オール(WO2012/076877中間体50、30mg、0.18mmol)の乾燥DMF(0.5mL)溶液に、炭酸二カリウム(50.5mg、0.36mmol)を加え、次いで4-(6-フルオロ-3-ピリジル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-オン(中間体8、24.8mg、0.128mmol)を加え、該反応混合物を110℃で8時間撹拌した。該反応物を水(1ml)でクエンチし、ブライン(5ml)で希釈し、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させると、残渣を、SNAP 10gをカラムとして、99.5:0.5から95:5のジクロロメタン/メタノールを溶離液として使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により精製すると、標記化合物(12mg)を薄黄色の固体として与えた。
Figure 2015520764
 LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.774 分; 339 [M+H]+。
下記の化合物は、3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-オールを適切なフェノールに代えて、上記の一般的な方法を利用して製造した。最終生成物をフラッシュ-クロマトグラフィー(シリカカートリッジジクロロメタン/メタノール、又は他の適切な溶媒系)により精製した。
Figure 2015520764
Figure 2015520764
Figure 2015520764
（実施例10）
（5-メチル-4-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-3-ピリジニル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 粗製のN-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}ヒドロジンカルボキサミド(330mg、1.0mmol)をEtOH(4.5mL)に懸濁させ、オルト酢酸トリエチル(3当量)を加え、それに続いてp-トルエンスルホン酸水和物(0.1当量)を加えた。生じた溶液を還流まで24時間加熱し、次いで蒸発乾固させた。反応が完了していなかったので、残渣をEtOH(4.5mL)に再溶解させ、さらにオルト酢酸トリエチル(3当量)及びp-トルエンスルホン酸水和物(0.1当量)を加え、該溶液を還流状態でさらに18時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。Na2CO3飽和溶液を加え、層を分離し、有機液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、5/5から3/7のシクロヘキサン/酢酸エチルで溶離させるシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発乾固させた。残渣を、メチルtert-ブチルエーテル/n-ヘプタンと共にトリチュレートすることによりさらに精製した。固体を回収し、n-ヘプタンで洗浄すると、5-メチル-4-{6-[(3,3,7-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オンを白色固体として与えた(177mg)。
UPLC_A: 0.94分、353.17 [M+H]+, 351.50 [M-H]-。
Figure 2015520764
（実施例11）
（4-{6-[(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)オキシ]-5-メチルピリジン-3-イル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-オール(WO2012/076877中間体50、30mg、0.18mmol)の乾燥DMF(0.5mL)溶液に、炭酸二カリウム(50.5mg、0.365mmol)を加え、次いで4-(6-フルオロ-5-メチル-3-ピリジル)-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-オン(中間体9、38.0mg、0.18mmol)を加え、該反応混合物を110℃で16時間撹拌した。該反応物を水(1ml)でクエンチし、ブライン(5ml)で希釈し、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、残渣を、SNAP 10gをカラムとして、99.5:0.5から95:5のジクロロメタン/メタノールを溶離液として使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により精製すると、標記化合物(7mg)を薄黄色の固体として与えた。
Figure 2015520764
 LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.872 分; 353 [M+H]+。
下記の化合物を、3,3-ジメチル-2H-ベンゾフラン-4-オールを適切なフェノールに代えて、上記の一般的な方法を利用して製造した。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジジクロロメタン/メタノール、又は他の適切な溶媒系)により精製した。
Figure 2015520764
（実施例14）
（5-メチル-4-{6-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 6-(7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシピリジン-3-アミン(WO2012/076877中間体158、40mg、0.15mmol)のメタノール(1ml)溶液に、メチル(2E/Z)-2-(1-エトキシエチリデン)ヒドラジンカルボキシラート(中間体6、40mg、0.25mmol)を加え、該反応混合物を密封したバイアル中で100℃で8時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除き、残渣を、SNAP 10gをカラムとして、50:50から0:100のシクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液として使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により精製すると、標記化合物(23mg)を白色固体として与えた。
Figure 2015520764
 LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.918 分; 351 [M+H]+。
（実施例15）
（5-メチル-4-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)ピリジン-3-イル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 6-スピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシピリジン-3-アミン(WO2012/076877中間体87、25mg、0.1mmol)のメタノール(1mL)溶液に、メチル(2E/Z)-2-(1-エトキシエチリデン)ヒドラジンカルボキシラート(中間体6、19.7mg、0.123mmol)を加え、該反応混合物を、密封したバイアル中で100℃で10時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除き、残渣を、SNAP 10gをカラムとして、99.5:0.5から95:5のジクロロメタン/メタノールを溶離液として使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により精製すると、標記化合物(14mg)白色固体として与えた。
Figure 2015520764
 LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.767 分; 337 [M+H]+。
（実施例16）
（5-メチル-4-{2-[(7-メチルスピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イル)オキシ]ピリミジン-5-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 7-メチルスピロ[2H-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-オール(WO2012/076877中間体156、25mg、0.14mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液に、炭酸カリウム(41.4mg、0.3mmol)を加え、次いでメチル(2E/Z)-2-{1-[(2-クロロピリミジン-5-イル)アミノ]エチリデン}ヒドラジンカルボキシラート(中間体7、31mg、0.13mmol)を加え、該反応混合物を80℃で4時間撹拌した。冷却後、該反応物を水でクエンチし(1ml)、ブライン(5ml)で希釈し、酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣を、SNAP 10gをカラムとして、99:1から90:10のジクロロメタン/メタノールを溶離液として使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(Biotage system)により精製すると、標記化合物(8mg)を薄茶色の固体として与えた。
Figure 2015520764
 LC/MS: QC_3_MIN: Rt=1.820 分; 352 [M+H]+。
（実施例17）
（5-メチル-4-(4-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 4-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}アニリン(中間体11、336mg、1.467mmol)のDCM(50mL)溶液に、トリエチルアミン(296mg、2.93mmol)を加え、それに続いてトリホスゲン(174mg、0.587mmol)を加えた。該反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(296mg、2.93mmol)及びアセトヒドラジド(130mg、1.76mmol)を加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で濃縮して、残渣をNaOHの2M水溶液(15mL)に溶解させ、該混合物を12時間還流加熱した。該反応混合物を、HClの6M水溶液でpH = 7に中和し、DCM (3×50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると粗生成物を与え、それを、100/1から50/1のジクロロメタン/メタノールを溶離液として使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、150mgの標記化合物を与えた。
MS_1 (ESI) m/z C17H17N3O3の計算値 311.34、実測値312.0 (MH +)。
Figure 2015520764
下記の化合物は、上記の反応スキームに記載されている通り4-{[4-メチル-3-(メチルオキシ)フェニル]オキシ}アニリン(中間体11)を適切なアニリンに代えて、上記方法を利用して製造した。最終生成物は、フラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ;シクロヘキサン/EtOAc、ジクロロメタン/メタノール、又は他の適切な溶媒系)により精製した。
Figure 2015520764
Figure 2015520764
Figure 2015520764
（実施例28）
（5-メチル-4-[4-({3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)フェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 3-トリフルオロメトキシフェノール(1.78g、10mmol)及び1-フルオロ-4-ニトロベンゼン（nitrobezene）(1.41g、10mmol)のCH3CN(40mL)溶液に、K2CO3(2.76g、20mmol)を加え、該反応混合物を4時間還流加熱した。濾過の後、溶媒を除去し、残渣をn-ヘキサン(2×15mL)で洗浄し、乾燥すると2.83gのニトロ中間体を与えた。ニトロ中間体のTHF(40mL)及び水(10mL)中の溶液に、鉄(11.20g、200mmol)を加え、次いでNH4Cl(10.70g、200mmol)を加え、該反応混合物を4時間還流加熱した。濾過の後、溶媒を濃縮して、残渣を50mLの水に注いだ。該混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させた。溶媒を除去すると、2.58gのアニリン中間体を与えた。得られた269mgのアニリン中間体をDCM(20mL)に溶解させ、トリエチルアミン(202mg、2mmol)を加え、次いでトリホスゲン(118.4mg、0.4mmol)を加え、該反応混合物を室温で4時間撹拌した。トリエチルアミン(202mg、2mmol)及びアセトヒドラジド(74mg、1mmol)を上記溶液に加え、該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去すると粗製物質を与え、それを、200:1のジクロロメタン/メタノールを溶離液として使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、288mgの尿素中間体を与えた。それをNaOHの2M水溶液(15mL)に溶解させ、該反応混合物を12時間還流加熱した。該混合物を、6N HCl水溶液で中和し、DCM(3×50mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、粗製の化合物を与え、それを、100:1のジクロロメタン/メタノールを溶離液として使用して、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、35mgの標記化合物を白色固体として与えた。
MS_1 (ESI) m/z C16H12F3N3O3の計算値351.28、実測値352.1(MH +)。
Figure 2015520764
下記の化合物は、上記反応スキームに記載の通り、3-トリフルオロメトキシフェノールを適切なフェノールに代えて、上記方法を利用して製造した。最終生成物は、フラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ;シクロヘキサン/EtOAc、ジクロロメタン/メタノール又は他の適切な溶媒系)により精製した。
Figure 2015520764
（実施例33）
（4-{4-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]フェニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 8mLのバイアル中で、4-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]アニリン(150mg、0.654mmol)及びメチル(2E-2Z混合物)-2-[1-(メチルオキシ)エチリデン]ヒドラジンカルボキシラート(中間体21、154mg、1.055mmol)をメタノール(2mL)に溶解させると、無色の溶液を与えた。該反応混合物をPLS上で100℃で16時間振とうした。溶媒を減圧下で除き、残渣を分取HPLCにより精製すると、96.9mgの標記化合物を与えた。
Figure 2015520764
 MS_1 (ESI)m/z C17H17N3O2の計算値 295、実測値296 (MH +)。
下記化合物を、上記反応スキームに記載の通り、4-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]アニリンを適切なアニリン(市販、又は中間体11〜19に関して記載の類似手順を利用して合成)に代えて、上記方法を利用して製造した。同じ化合物に関して、該反応をナトリウムメトキシド(1〜3当量)の存在下で実施した。最終生成物は、フラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ;シクロヘキサン/EtOAc、ジクロロメタン/メタノール又は他の適切な溶媒系)又は分取HPLCにより精製した。
Figure 2015520764
Figure 2015520764
Figure 2015520764
（実施例44）
（4-(4-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}フェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
炭酸セシウム(641mg、1.968mmol、2当量)を、4mLのNMP中の3-エトキシフェノール(272mg、1.968mmol、2当量)に加えた。該反応混合物を脱気して、窒素を3回充填した(真空/窒素3サイクル)。4-(4-ブロモフェニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン(中間体22、250mg、0.984mg、1当量)、2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン(18mg、0.098mmol、0.1当量)、及び塩化銅(58mg、0.590mmol、0.6当量)を加えた。該反応混合物を脱気して、窒素を3回充填し(真空/窒素3サイクル)、次いで窒素下で一晩120℃に温めた。該反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を分取HPLCで精製すると、標記化合物(20.2mg)を与えた。
Figure 2015520764
 MS_1 (ESI)m/z C17H17N3O3の計算値 311、実測値312 (MH +)。
（実施例45）
（4-{4-[(3-メチルフェニル)オキシ]フェニル}-2,4-ジヒドロ-3H1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
（実施例46）
（4-(4-{[3-トリフルオロメチル)フェニル]オキシ}フェニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
（実施例47）
（4-[4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]フェニル]-3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-オン）
Figure 2015520764
 メチル(2E/Z)-2-(1-エトキシエチリデン)ヒドラジンカルボキシラート(中間体6、26.768mg、0.1671mmol)及び4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]アニリン(中間体23、40mg、0.1393mmol)をエタノール(2mL)に溶解させた。該溶液を110℃に加熱し、溶媒を蒸発させた。生じたスラリーを110℃で一晩機械的に撹拌した。この時間の後で、該反応を停止し、生じた粗製物を、DCM/MeOHを溶離混合液(12CVで0.5%から10%のMeOH)として使用して、Biotage KP-Silカートリッジ(10g)に通して精製した。対象のフラクションを回収し、真空中で乾燥させると、標記化合物(17mg)を与えた。
LC/MS: QC_3_MIN: Rt=2.337 分; 370 [M+H]+。
（実施例48）
（5-メチル-4-(5-メチル-6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 カルバジン酸メチル(372mg、4.13mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(16mg、0.083mmol)のメタノール(12mL)中の混合物をN2でパージし、オルト酢酸トリメチル(496mg、4.12mmol)を加えた。混合物を60℃で4時間撹拌し、NaHCO3(7mg、0.083mmol)を加えた。固体を濾去し、濾液を蒸発させると中間体を与え、それを5-アミノ-3-メチル-2-{[3-(2-メチルエチル)フェニル]オキシ}-ピリジン(中間体26、200mg、0.83mmol)と混合し、バイアル中で5日間110℃に加熱した。溶媒を減圧下で除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1から1:2の石油エーテル/酢酸エチル)により精製すると、標記化合物(30mg)を灰色の固体として与えた。
MS_1 (ESI) m/z C18H20N4O2の計算値 324.39、実測値325 (M+H+)。
Figure 2015520764
（実施例49）
（4-(6-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}-5-メチル-3-ピリジニル)-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 標記化合物は、5-アミノ-3-メチル-2-{[3-(2-メチルエチル)フェニル]オキシ}-ピリジン(中間体26)を5-アミノ-3-メチル-2-{[3-(エチルオキシ)フェニル]オキシ}-ピリジン(中間体27)に代えて、実施例48に関して類似の方法で製造した。標記化合物は、80mgで白色固体であり、フラッシュクロマトグラフィー(シリカカートリッジ;石油エーテル/酢酸エチル1:1)により得られた。
MS_1 (ESI) m/z C17H18N4O3の計算値 326.14、実測値327.2 (M+H+)。
Figure 2015520764
（実施例50）
（4-{6-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジニル}-5-メチル-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 8mLのバイアル中で、6-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジンアミン(100mg、0.467mmol)及びメチル(2E/Z)-2-[1-(メチルオキシ)エチリデン]ヒドラジンカルボキシラート(中間体21、171mg、1.167mmol)をメタノール(2mL)に溶解させると、薄黄色の溶液を与えた。該反応混合物を、100℃で20時間振とうした。揮発性物質を減圧下で除き、残渣を分取HPLCにより精製すると、標記化合物(51.1mg)を白色固体として与えた。
MS_1 (ESI) m/z C16H16N4O2の計算値 296、実測値297 (M+H+)。
Figure 2015520764
（実施例51）
（4-(6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 標記化合物は、6-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジンアミンを6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジンアミンに、メチル(2E/Z)-2-(1-メトキシエチリデン)ヒドラジンカルボキシラート(中間体21)をメチル-2-[1-(メチルオキシ)メチリデン]ヒドラジンカルボキシラート(中間体28)に代えて、実施例50に関して類似の方法で製造した。標記化合物は、21mgで分取HPLCにより得られた。
MS_1 (ESI) m/z C16H16N4O2の計算値 296、実測値297 (M+H+)。
Figure 2015520764
（実施例52）
（5-メチル-4-(6-{[3-(1-メチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
（実施例53）
（4-(6-{[2-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジニル)-5-メチル-2,4,ジヒドロ-3H-1,2,4トリアゾール-3-オン
Figure 2015520764
 標記化合物は、6-[(2,3-ジメチルフェニル)オキシ]-3-ピリジンアミンを6-{[2-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]オキシ}-3-ピリジンアミンに代えて、実施例50に関して類似の方法で製造した。標記化合物は4.2mgであり、分取HPLCにより得られた。
MS_1 (ESI) m/z C18H20N4O2の計算値 324、実測値325 (M+H+)。
Figure 2015520764
（実施例54）
（5-メチル-4-{6-[4-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-イル}-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン）
Figure 2015520764
 メチル-2-[1-({6-[4-メチル-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]ピリジン-3-イル}アミノ)エチリデン]ヒドラジンカルボキシラート(中間体33、360mg、0.90mmol)の3mLのアセトニトリル及び数滴の水の中の溶液に、炭酸カリウム(187mg)を加えた。生じた溶液を、完全な転化まで室温で24時間撹拌した。該混合物を水(5mL)及び酢酸エチル(5mL)で希釈し、相を分離した。水相を、酢酸エチル(2×20mL)で逆抽出した。合わせた有機液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、280mgの薄橙色の泡を与えた。この物質をMTBE(1mL)に溶解させ、固体が沈殿するまでn-ヘプタンを加えた。これを濾過により回収すると、234mgの標記化合物を白色固体として与えた。
Figure 2015520764
（生物学的実施例1）
電位開口型カリウムチャネルサブタイプKv3.2/3.1を本発明の化合物が調節する能力を、以下のアッセイを利用して決定できる。該アッセイは、本発明の化合物が電位開口型カリウムチャネルKv3.3を調節する能力を決定するのにも使用できる。類似の方法を利用して、本発明の化合物が、他のチャネルサブタイプを調節する能力を調べることができる。（細胞生物学）
ヒトKv3.2チャネル(hKv3.2)に対する化合物の効果を評価するために、ヒトKv3.2チャンネル(hKv3.2)を発現している安定な細胞系を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞をpCIH5-hKv3.2ベクターにより形質移入して作成した。細胞は、10%ウシ胎児血清、1×非必須アミノ酸(Invitrogen社製)、及び500μg/mlのハイグロマイシン-B(Invitrogen社製)を補ったDMEM/F12培地に培養した。空気中5%のCO2を含む加湿環境中37℃で、細胞を増殖及び維持した。
ヒトKv3.1チャネル(hKv3.1)に対する化合物の影響を評価するために、CHO/Gam/E1A-クローン22別名CGE22細胞を、hKv3.1 BacMam試薬を使用して形質導入した。この細胞系は、野生型CHO-K1に比べてリコンビナントタンパク質発現を増大させるために改善されたCHO-K1-系宿主であるように設計された。該細胞系を、アデノウイルス-Gam1タンパク質を発現するBacMamウイルスによるCHO-K1細胞の形質導入及びジェネティシン-G418による選択の後に生成させ、安定な細胞系、CHO/Gam-A3が生じた。CHO/Gam-A3細胞を、pCDNA3-E1A-Hygroにより形質移入し、それに続いてハイグロマイシン-B選択、及びFACSソーティングして、単細胞クローンを得た。次いで、BacMam-Luciferase及びBacMam-GFPウイルスを一過性形質導入試験に使用して、最高のBacMam形質導入及びリコンビナントタンパク質発現に基づいてクローンを選択した。300μg/mlのハイグロマイシン-B及び300μg/mlのG418を添加した、hKv3.2 CHO-K1安定細胞系に使用したのと同じ培地に、CGE22細胞を培養した。他の条件は全てhKv3.2 CHO-K1細胞のものと同じであった。実験の前日、1,000万のCGE22細胞をT175培養フラスコに蒔き、hKv3.1 BacMam試薬(pFBM/ヒトKv3.1)を加えた(MOI50)。形質導入された細胞を24時間後に使用した。
ヒトKv3.3チャネル(hKv3.3)に対する化合物の効果を評価するために、ヒトKv3.3チャネルを発現している安定な細胞系を、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)-K1細胞をpBacMire_KCNC-3ベクターにより形質移入して作成した。細胞を、10%ウシ胎児血清(Gibco)、1×非必須アミノ酸(Invitrogen)、及びジェネティシン(G418)400μg/mLを補ったDMEM/F12(Gibco)で培養した。空気中の5%のCO2を含む加湿環境中37℃で、細胞を増殖及び維持した。
（IonWorks Quattro（商標）実験のための細胞調製）
実験の日に、細胞をインキュベーターから除き、培地を除いた。細胞を、カルシウム及びマグネシウムを含まない5mlのDulbeccoのPBS(DPBS)により洗浄して、3mlのVersene(Invitrogen社製、イタリア)の添加により脱着し、それに続いて37℃で5分間短時間のインキュベートをした。フラスコを軽くたたいて細胞を除去し、カルシウム及びマグネシウムを含む10mlのDPBSを加えて、細胞懸濁液を調製した。次いで、細胞懸濁液を15mlの遠心分離管に入れ、1200rpmで2分間遠心分離した。遠心分離の後、上清を除き、細胞のペレットを5mlのピペットを使用してカルシウム及びマグネシウムを含む4mlのDPBSに再懸濁させ、ペレットを粉砕した。次いで、細胞懸濁液体積を補正して、アッセイのためにmlあたりおよそ300万の細胞の細胞濃度を与えた。
細胞に加えた溶液は全て、事前に37℃に温めた。
（電気生理学）
実験は、室温で、PatchPlate(商標）PPCを用いたIonWorks Quattro(商標）平面アレイ電気生理学技術(Molecular Devices Corp.社製)を使用して実施した。刺激プロトコル及びデータ取得は、マイクロコンピューター(Dell Pentium 4)を使用して実施した。平面電極ホール抵抗(planar electrode hole resistances)(Rp)は、各ウェルの間に10mVの電圧ステップを印加して決定した。これらの測定は、細胞添加前に実施した。細胞添加及びシール形成の後、-80mVから-70mVの電圧ステップを160ms印加することにより、シール試験を実施した。この後、アムホテリシン-B溶液を、電極の細胞内面に加えて、細胞内へのアクセスを得た。細胞を-70mVに維持した。50msの過分極(10mV)プレパルスを印加してリーク電流を誘発し、それに続いて試験パルスの前に保持電位での20msの期間をおくことにより、リーク減算を全ての実験において実施した。hKv3.2及びhKv3.1アッセイでは、-70mVの保持電位から、-15mVへの第1の試験パルスを100ms印加し、さらに-70mVでさらに100msの後、40mVへの第2のパルスを50ms印加した。次いで、細胞を-100mVでさらに100ms維持し、次いで、-100mVから40mVへの電圧ランプを200msにわたり印加した。hKv3.3アッセイでは、-70mVの保持電位から、0mVへの第1の試験パルスを500ms印加し、-70mVでさらに100msの後、40mVへの第2のパルスを200ms印加した。これらのより長い試験パルスを、hKv3.3チャネルの不活性化の試験に利用した。試験パルスプロコトルは、被験化合物の非存在下（先読み）及び存在下(後読み）で実施できる。先読みと後読みとは、化合物の添加とそれに続く3分のインキュベーションにより分けることができる。
（溶液及び薬物）
細胞内液は下記を含んでいた（mM):グルコン酸カリウム100、KCl 54、MgCl2 3.2、HEPES 5、KOHによりpH 7.3に調整。アムホテリシン-B溶液を、50mg/mlのDMSO中のストック溶液として調製し、細胞内液で0.1mg/mlの最終使用濃度に希釈した。外液は、Dulbeccoのリン酸緩衝食塩水(DPBS)であり、下記を含んでいた(mM):CaCl2 0.90、KCl 2.67、KH2PO4 1.47、MgCl.6H2O 0.493、NaCl 136.9、Na3PO4 8.06、pHは7.4。
本発明の化合物（又はN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアなどの参考化合物）を、10mMのストック濃度でジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させた。これらの溶液を、Biomek FX(Beckman Coulter社製)を使用し384化合物プレート中でさらにDMSOで希釈した。各希釈液(1μL)を別な化合物プレートに移し、0.05%プルロン酸を含む外液(66μL)を加えた。本発明の化合物を含む各プレートからの3.5μLを加え、IonWorks Quattro（商標）実験の間、細胞と共にインキュベートした。最終アッセイ希釈は200であり、最終化合物濃度は50μM〜50nMの範囲であった。
（データ分析）
化合物の非存在下でのシール抵抗（＞20MΩ）とピーク電流振幅（＞500pA、40mVの電圧ステップで）の両方を使用して記録を分析及びフィルター処理し、不適切な細胞をさらなる分析から除いた。hKv3.2及びhKv3.1アッセイでは、-15mV電圧ステップで測定した薬物添加前と添加後の間の惹起された電流の一対比較を利用して、各化合物の正の調節効果を決定した。Kv3チャネルにより媒介される外向き電流を測定し、-15mV電圧パルスの最後の10msにわたる電流の平均強度から、-15mVステップの直前の10ms期間にわたる-70mVでの平均ベースライン電流を引いて決定した。次いで、被験化合物を加えた後のこれらのKv3チャネル電流を、化合物を加える前に記録した電流と比較した。データは、参考化合物(50マイクロMのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレア)の最大効果及びビヒクル対照(0.5%DMSO)の効果に対して標準化した。標準化したデータを、ActivityBase又はExcelソフトウェアを使って分析した。参考化合物により生み出される最大増加の50%電流を増やすのに要する化合物の濃度(EC50)は、ActivityBaseにおいて4パラメータロジスティック関数を利用して濃度-反応データのフィッティングにより決定した。hKv3.3アッセイでは、薬物添加前と添加後の間の惹起された電流の一対比較を、ピーク電流及び0mv試験パルスの期間(500ms)にわたる電流の減衰(不活性化)を考慮して0mVステップで測定した。
N-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアは、ASINEX社から入手した(登録番号:552311-06-5)。
実施例の化合物の全てを、Kv3.1若しくはKv3.2又はKv3.1及びKv3.2(本明細書において以下「Kv3.1及び/又はKv3.2」と称す)の増強を測定する上記のhKv3.1及びhKv3.2アッセイで試験した。Kv3.1及び/又はKv3.2の正の調節物質は、上記のアッセイにおいて、50マイクロMのN-シクロヘキシル-N-[(7,8-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3-キノリニル)メチル]-N'-フェニルウレアで見られる増加の平均で少なくとも20%の全細胞電流の増加を生み出す。このように、生物学的実施例1のリコンビナント細胞アッセイにおいて、全実施例化合物が正の調節物質として作用する。本明細書では、Kv3.1及び/又はKv3.2の正の調節物質は、生物学的実施例1（生物学的アッセイ）に記載されるhKv3.1及びhKv3.2アッセイを利用して決定されるとおり、哺乳動物細胞において組換発現されるヒトKv3.1及び/又はヒトKv3.2チャネルにより媒介される全細胞電流の少なくとも20%の増強を生みだすことが示された化合物である。
実施例14を、上記hKv3.3リコンビナント細胞アッセイで試験した。12.5マイクロモルの実施例14は、0mVでヒトKv3.3ピーク電流に平均75%の増加を生み出した(n=2)。
生物学的実施例1に記載されるhKv3.1、hKv3.2、及びhKv3.3アッセイからのデータの二次分析を利用して、脱分極電圧パルスの開始からの電流の立ち上がり速度に対する化合物の効果を調査できる。化合物の効果の大きさは、-15mVの脱分極電圧パルスの開始後のKv3.1、Kv3.2、又はKv3.3電流の立ち上がりの、以下に示す式を利用する非線形フィットから得られる時定数(Tauact)から決定できる。
Y=(Y0-Ymax)*exp(-K*X)+Ymax
式中、
Y0は、脱分極電圧パルスの開始時の電流値であり；
Ymaxはプラトー電流であり；
Kは速度定数であり、且つTauactは、活性化時定数であり、Kの逆数である。
同様に、-15mV脱分極電圧パルスの終了時のチャネルの閉口時にKv3.1、Kv3.2、又はKv3.3電流が減衰するのにかかる時間に対する化合物の効果も調査できる。この後者の場合、チャネル閉口に対する化合物の効果の大きさは、脱分極電圧パルスの終了直後、電流の減衰（「テール電流」）の非線形フィットの時定数（Taudeact）から決定できる。Kv3.1、Kv3.2、及びKv3.3チャネルは、ニューロンが高周波数で活動電位を発火することができるように、非常に速やかに活性化及び不活性化しなければならない(Rudy及びMcBainの文献(2001, Trends in Neurosciences 24, 517-526)）。活性化の緩徐化は、活動電位再分極の始まりを遅らせそうである。不活性化の緩徐化は、ニューロンの興奮性を低下させニューロンがさらなる活動電位を発火できるまでの時間を遅らせる過分極電流を生みだした可能性がある。チャネル活性化及び不活性化に対するこれら2つの緩徐化の効果を合わせると、高周波数で発火するニューロンの能力の促進よりはむしろ低下をもたらすようである。そのため、Kv3.1及び/又はKv3.2及び/又はKv3.3チャネルに対するこの緩徐化効果を有する化合物は、ニューロン発火の緩徐化につながる、該チャネルの負の調節物質として効果的に振る舞うだろう。この後者の効果は、WO2011/069951に開示された化合物のいくつかで示されたが、その場合、インビトロで電気生理学的技術を利用する、ラットの脳の皮質における「高速発火」介在ニューロンから作られた記録からTauactの顕著な増加が観察され得る。関連化合物の添加は、300Hzの脱分極パルスのトレインに反応してニューロンが発火する能力を低下させる。したがって、本発明の化合物は生物学的実施例1のリコンビナント細胞アッセイにおいて正の調節物質として作用すると特定され得るが、Tauactの値を著しく増加させる化合物は、ネイティブ組織のニューロンが高周波数で発火する能力を低下させる。
(生物学的実施例2）
(血液及び脳組織結合の決定）
(材料及び方法)
実験の週にK3-EDTAを抗凝固剤として使用して集められたラットの全血を、等張性リン酸緩衝液1:1(v/v)で希釈した。-20℃で凍結保存したラットの全血を解凍し、人工脳脊髄液(CSF)1:2(w/v)中で均質化した。適切な量の被験化合物をDMSOに溶解させて、5ミリモル溶液を与えた。次いで、166.7マイクロモル標準溶液を得るためのさらなる希釈液を、MilliQ水中の50%アセトニトリルを使用して調製した。この標準溶液を使用して、血液をスパイクし、全血中0.5ミリモルの最終濃度を得た。同様に、標準溶液を使用して、脳の試料をスパイクし、全脳中の5マイクロモルの最終濃度を得た。これらのスパイクした血液及び脳の調製物から、対照試料(n=3)を直ちに抜き出して使用し、被験物質の初期の回収率を計算した。150マイクロリットルの化合物不含緩衝液(血液用等張性リン酸緩衝液又は脳用人工CSF緩衝液)を1つのハーフウェルに分注し、150マイクロリットルのスパイクされたマトリックス(血液又は脳)をもう1つのハーフウェルに装填し、2つのハーフを半透膜により分けた。37℃で5時間の平衡化時間の後、マトリックス（血液又は脳）に対する緩衝液の体積が同じのままであるように、50マイクロリットルの透析されたマトリックス（血液又は脳)を、50マイクロリットルの対応する化合物不含緩衝液に加え、緩衝液に関して逆も同様にした。次いで、内部標準としてロリプラム(ポジティブイオン化モード用の対照)又はジクロフェナク(ネガティブイオン化モード用の対照)を含む300マイクロリットルのアセトニトリルによるタンパク沈殿により試料を抽出し、2800rpmで10分間遠心分離した。上清を回収し(100マイクロリットル)、MilliQ水(200マイクロリットル)中18%ACNで希釈し、次いで、HPLC-MS/MS又はUPLC-MS/MSシステムに注入して、存在する被験化合物の濃度を決定した。
(分析）
次いで、血液及び脳組織の結合を、以下の式を利用して決定した:
Afu=緩衝液/血液又はAfu=CSF/脳
式中、Afu=見かけの非結合分画;緩衝液=緩衝液コンパートメントで決定された分析物/内部標準比;血液=血液コンパートメントで決定された分析物/内部標準比;脳=脳コンパートメントで決定された分析物/内部標準比である。
Figure 2015520764
 （式中:fucr=訂正された非結合分画;D=マトリックス希釈率(血液ではD=2及び脳ではD=3)）。
その場合：
結合%=(1-fucr)×100
非結合%=100-結合%
(脳/血液分配比(Kbb)決定)
血液脳関門(BBB)を自由に透過する化合物では、血液と脳中の非結合の濃度は、定常状態分布条件下では同等だろう。したがって、Kbb値は、下記のとおり計算できる:
Fu(血液)/Fu(脳)
これは、排出ポンプトランスポーターが関与しない場合、脳対血液濃度比(Ct(脳)/Ct(血液))と同等であると予測される。
(インビボ薬物動態パラメーターの決定）
(材料及び方法）
成熟雄ラット(Charles River社製、イタリア)に、経口的に1mg/kgで(5ml/kg、5%v/v DMSO中、水中0.5%w/v HPMC)及び静脈内に0.5mg/kgで(2ml/kg、DMSO中5% v/v、食塩水中40% w/v PEG400)被験化合物を投与した。経口投与後、深いイソフルオラン(Isofluorane)麻酔下で、血液試料を、各ラットの門脈及び心臓(時点あたり1ラット）から集めた。静脈内投与後、連続的な血液試料を各ラットの外側尾静脈から集めた。追加のラット群(被験化合物あたりn=1)には、上述のとおり1mg/kgでの被験化合物の経口投与の直前に、PgPトランスポート阻害剤、エラクリダル(3mg/kg)の単回静脈内投与を行った。血液及び脳の試料を、これらの動物への用量投与0.5時間後の単一の時点で集めた。どの場合でも、血液試料をカリウムEDTAチューブに集めた。血液及び脳の試料を、アセトニトリルによるタンパク沈殿に基づく方法及びそれに続く最適化された分析方法によるHPLC/MS-MS分析を利用して、被験化合物濃度に関して検査した。
(分析）
経口又は静脈内のいずれかの投薬の後の種々の時点での血中(ng/mlとして表す)及び脳内(ng/gとして表す)の被験化合物の濃度は、WinNonLin Professionalバージョン4.1を利用し、非コンパートメント薬物動態モデルを利用して分析した。下記のパラメーターを誘導した:
静脈内投薬:経時的な最大濃度(Cmax)、経時的な積算濃度(AUC)、クリアランス(Clb)、分布容積(Vss)、及び半減期(t1/2)。
経口投薬:Cmax、最大濃度到達時間(Tmax)、AUC、バイオアベイラビリティ(F%)、吸収率(Fa%)、血液脳比(AUC BB)、及びエラクリダル存在下のAUC BBの比。
上記のインビボ薬物動態アッセイにおいて、実施例14及び15は、それぞれ、(5R)-5-エチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン(WO2011069951A1の参考実施例87)及び5,5-ジメチル-3-[6-(スピロ[1-ベンゾフラン-3,1'-シクロプロパン]-4-イルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-イミダゾリジンジオン(WO2011069951A1の参考実施例88)の少なくとも2倍のAUC BB値を示すことが見いだされた。実施例14及び15は、エラクリダル存在下でAUC BBに限定された変化を示し、顕著なP糖タンパク質相互作用がないことを示している。
したがって、本発明の化合物は、脳組織中で良好なアベイラビリティを示すことが期待され得る。
（チンチラの急性騒音性難聴のモデルにおけるKv3チャネルの調節物質の効能の評価）
WO2011069951A1は、Kv3.1及び3.2チャネルの調節物質として特定され、本明細書において「化合物X」と称される化合物(5R)-5-エチル-5-メチル-3-[2-({4-メチル-3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}オキシ)-5-ピリミジニル]-2,4-イミダゾリジンジオンを開示している。化合物Xの代表的な合成は、WO2011069951A1の合成スキームに与えられており、特性データは公開された出願の137ページに見られる。
化合物Xの聴器毒性保護性(otoprotective)効能(すなわち永続的な急性騒音性難聴の発生を予防又は低減させる能力)を、下記の通り、急性騒音性難聴のチンチラモデルを利用して検討した。
(材料及び方法)
対象は、雄の3歳のチンチラ(Laniger)から構成され、群あたり10匹であった。騒音への曝露前に、チンチラを最低5日間試験施設に収容した。食餌及び水を適宜与えた。動物を、12/12明暗周期で21℃に維持した。
(ビヒクル及び薬物の調製及び投与）
ビヒクル(20%のCaptisol（登録商標）、0.5%w/v HPMC K15M、及び0.5%w/v Tween-80（商標）)を、使用前1週間以内にオートクレーブ処理した脱イオン水を使用して調製した。化合物Xのビヒクル中の10mg/mlの懸濁液を、投与前の24時間以内に調製した。化合物Xを腹腔内経路で60mg/kgで投与し、投薬を12時間あけた。騒音曝露前に5回注射し、騒音曝露後に5回注射した。騒音曝露の日には、騒音曝露開始1.5時間前及び騒音曝露プロトコルの完了1時間後に注射した。
(騒音曝露）
騒音曝露前に、動物を15分間防音ブースに配置した。騒音曝露は、6時間の間4kHzを中心とする105dB SPLオクターブバンドノイズ(TDT GNS 40Xホワイトノイズ発生器)からなっていた。騒音は、減衰器(TDT PA3)、フィルター(Krohn-Hite 3384)、パワーアンプ(Sony 55ES)を経由して、Altec 209Eドライバーを利用する最大出力4kHzの特注の音響指数ホーンに伝わった。拡声器をケージの真上につり下げた。騒音曝露の間、動物は水を飲むことはできたが、食餌はとれなかった。
(聴性脳幹反応）
聴性脳幹反応(ABR)を、騒音曝露前及び騒音曝露の21日後に集めた。全ての動物には、ABR手順の間及び屠殺の前に、50mg/mLケタミン、5mg/mLキシラジン、及び1mg/kgアセプロマジンの0.3ml/kg筋肉内注射により麻酔をかけた。閾値は、ブラックマン包絡線(Blackman envelope)によりゲート制御され、2、4、6、及び8kHzの周波数に中心を持ち30/sで与えられる、1msのライズ/フォール及び0msのプラトーを有するトーンバーストに対する反応において測定した。2つの強度系列を、各動物に対して、10dbの減少分で100から0dBピークSPLで、アベレージあたり512スイープで得た。記録エポックは、刺激開始後15msであった。反応を、30〜3000Hz帯域でアナログ濾波した。閾値は、両強度系列において反復可能な、目視で検出可能な聴性脳幹反応を惹起できる最低強度であると定義される。
これらの方法のさらなる詳細は、Campbellらの文献((2011)Hearing Research 282, 138-144))にも見いだすことができる。
(データ分析）
各動物の閾値変化を決定するために、騒音曝露後21日での4種の異なる音周波数でのABRの閾値を、騒音曝露の前のベースラインでの閾値と比較した。次いで、処置及び周波数を主要因として、2元ANOVAを利用してデータを分析した。
(結果）
このアッセイにおいて、化合物Xは、騒音曝露後21日に観察されるABRの永続的な閾値変化を有意に低減させた(p＜0.01)。特に、この保護の利益は、化合物Xの投与が停止された少し後に観察されており、利益が持続性であることを示している。これらの結果は、聴覚障害の治療、特に永続的な急性騒音性難聴の予防又は低減における、化合物X及び小分子Kv3チャネル調節物質一般の潜在的な効能を支持する。
(中枢性聴覚処理欠損のモデルにおけるKv3チャネルの調節物質の効能の評価)
(序論)
とりわけ騒がしい環境での音声理解の困難は加齢性難聴の症状の1つである。研究により、中枢性聴覚処理の欠損、とりわけ聴覚の時間的処理の欠損が、音声理解の困難の一因であることが示されている。老齢のヒトの音声認識の困難に関連していることが示された聴覚の時間的処理の尺度はギャップ検出である(Mazelova J, Popelar J, Syka J.の文献(Exp Gerontol. 2003 Jan-Feb;38(1-2):87-94.))。ギャップ検出の欠損は特定の系統の老齢マウスにも観察され(Syka J.の文献(Hear Res. 2010 Jun 1;264(1-2):70-8.))、そのため、加齢性難聴に関連する中枢性聴覚処理欠損を治療する薬物の潜在的な効能を調査するモデルとして使用できる。
(方法)
化合物Xがラットの聴覚の時間的処理を向上させる能力を、平均月齢19.5±1.9月の老齢の雌のFischer 344(F344)ラット及び平均月齢3月の若年F344ラットで聴覚ギャップ検出手順を利用して調査した。30若しくは60mg/kgの投与量の化合物X又はビヒクルを、交差法を利用して3つの試験機会に、機会の間に少なくとも7日の間隔をおいて、腹腔内経路により投与した。
各ラットの聴力閾値は、最初の薬物投与前に、麻酔下で聴性脳幹反応(ABR)を利用して決定した。ABRは、防音室中で皮下針電極を利用して、純音バースト(持続時間5ms、周波数範囲2-40kHz)を刺激として使用して記録した。
ギャップ検出手順は、ギャップがその後の大きな音に対する動物の驚愕反応に与える抑制の程度、プレパルス抑制(PPI)として知られる現象を測定することにより、ラットがバックグラウンドノイズ中の短いギャップを検出する能力を評価した。試験は防音室で実施した。試験手順の間、ラットを、動きを検知するプラットフォーム(motion-sensitive platform）上の小型金網ケージに閉じ込めた。圧電型加速度計により、動物の反射運動が検出され変換された。驚愕反応は、驚愕刺激の開始で始まる(65dB SPLのバックグラウンドの連続的広帯域ノイズに埋め込まれた持続時間50msの110dB SPL広帯域ノイズバースト)100msウィンドウで評価した。音響刺激は、防音室内部のプラットフォームから12cm上に配置された拡声器により向けられた。
驚愕反応のPPIは、驚愕刺激より70ms早い異なる持続時間(5〜50ms)のギャップにより誘起された。PPIの程度は、ギャップのない場合の驚愕反応の大きさに対するギャップのある場合の驚愕反応の大きさから計算した。ボンフェローニの事後検定を含む二元配置分散分析を利用して、薬物適用前後のPPIの程度を比較した。
(結果）
老齢F344ラットの平均ABR聴力図は、若年のF344ラットに比較して、試験した周波数範囲にわたって10〜20dB高かった。老齢F344ラットは、若年ラットに比べて、ギャップが誘起するPPIの欠損も示し、年齢による聴覚系の時間的分解能の悪化を示している。具体的には、10匹の老齢ラットの群では、5匹の若年ラットよりも、全ギャップ持続時間で、平均PPIが有意に低かった(例えば、30msギャップでは、p＜0.001、ボンフェローニ事後検定を含む二元配置分散分析)。
若年の動物では、ビヒクル又は30若しくは60mg/kgのいずれかの化合物XはPPIの程度を増加させる傾向があったが、増加は有意ではなかった。老齢の動物では、ビヒクルは、PPIの程度に有意な影響を与えなかった。しかし、30及び60mg/kgの化合物XはPPIの程度を有意に増加させた(ギャップ持続時間30msでの各場合においてp＜0.001)。類似の有意なPPIの向上は、老齢の動物において、30mg/kgでの化合物Xによる処置後に、5、10、及び15msのギャップ持続時間でも観察された。
(結論）
これらの結果は、若年のF344ラットに比較して、老齢ラットが、ギャップ検出パラダイムを利用して測定される聴覚の時間的処理の欠損を示すことを示している。さらに、データは、30及び60mg/kg腹腔内の投与量の化合物Xが、老齢の動物の聴覚の時間的処理の欠損を有意に低減可能であることを示している。これらのデータは、化合物Xが中枢性聴覚処理欠損の治療に効果的になり得て、そのため加齢性難聴のヒトにおいて音声理解の向上に有益になり得ることを示唆している。
(耳鳴りのモデルにおけるKv3チャネルの調節物質の効能の評価)
(序文)
慢性の自覚的な耳鳴りは、しばしば騒音外傷性難聴の後でヒトの患者に出現する。類似の現象がラットに起こると考えられている。ラットが難聴の後に耳鳴りを経験するかどうかを確認する方法が開発されてきた(Turner JG.の文献(Prog Brain Res. 2007;166:147-56)）。
(方法）
難聴及び慢性耳鳴りを誘発させるために、20匹のロングエバンス成体ラットを、片側性(unilateral)116 dB、16 kHzオクターブバンドノイズに1時間曝露させた。10匹の対照ラットには偽の騒音曝露をさせた。騒音曝露のおよそ30日後、聴力閾値を各動物で決定した。次いで、動物を、Turner JG, Brozoski TJ, Bauer CA, Parrish JL, Myers K, Hughes LF, Caspary DM.の文献(Behav Neurosci. 2006 Feb;120(1):188-95)により記載のものに類似の音響驚愕パラダイムのギャッププレパルス抑制を利用して耳鳴りの存在について評価した。この試験において、ケージの天井に配置された拡声器により発せられる突然の大きな音(115-dB SPL、持続時間20ms)に反応する動物の驚愕の大きさを測定するモーションセンサーの上にラットを配置した。驚愕音に先立つ短い刺激性でない音又は「プレパルス」が驚愕の大きさを低減できることが知られており、プレパルス抑制として知られる現象である。本試験では、プレパルスは、驚愕音の100ms前の一定の音における50msの無音ギャップに置き換えられる。ギャップが動物に知覚されると、驚愕反応は抑制されるだろう。しかし、動物に耳鳴りがあると、耳鳴りの音がギャップを埋めることがあり、ギャップが無いかのように驚愕するだろう(低下した、又は全く無いギャッププレパルス抑制)。したがって、耳鳴りを低減させる薬物はギャッププレパルス抑制を回復させるだろう。
耳鳴りのピッチは、典型的には難聴と同じ範囲であり、騒音外傷の周波数で最も顕著である。そのため、各動物を、60〜65dB SPLで10、12.5、16、20、及び25kHzの音におけるギャップを利用してギャッププレパルス抑制があるかどうか試験した。対照として、動物を、同じ強度の広帯域音におけるギャップでも試験した。動物が耳鳴りを有するかどうかにかかわらず、耳鳴りが広帯域音中のギャップを埋めることはありそうになく、そのため、これは、騒音外傷がラットのギャップ検出能力に影響を与えたかどうかに対する対照を与える。
騒音に曝露させたラットのおよそ半数が、耳鳴りの存在と一致して、聴覚ギャッププレパルス抑制の欠損を示した。10、16、20、24、及び32kHzでのクリック及びトーンバーストの聴力閾値を、聴性脳幹反応から推定した。閾値を、騒音外傷の前後、薬物処置の前、並びに実験の終わりに得た。30匹のラット全てに、30及び60mg/kgの化合物X及びビヒクルを、腹腔内経路により、釣り合いのとれた順序で(counterbalanced order)、処置間に48時間のウォッシュアウト期間をおいて投与した。
(結果)
薬物処置の前に測定した、騒音に曝露させた耳の聴力閾値は、騒音曝露の前より10〜20dB SPL高く、動物がギャッププレパルス抑制タスクを実施する能力に干渉しないだろう、ほんの軽度の難聴が起こったことが確認される。
試験の1〜2時間前の30及び60mg/kg i.p.の化合物Xは、耳鳴りの証拠を示す動物のギャッププレパルス抑制を有意に回復させた(30及び60mg/kgでそれぞれp＜0.05及びp=0.01)。薬物は、対照動物又は騒音に曝露させた耳鳴りのない動物のギャッププレパルス抑制には全く影響しなかった。
(結論）
これらの結果は、化合物Xが、騒音性難聴に関連する慢性耳鳴りの治療において潜在能力を有することを示唆する。
本明細書に引用された、特許及び特許出願を含むがそれらに限定されない刊行物の全ては、各個別の刊行物が、完全に述べられているかのように本明細書に引用により組み込まれていると具体的且つ個別に示されるかのように、引用により本明細書に組み込まれる。
明細書及び下記の特許請求の範囲全体で、文脈から反対の意味が要求されない限り、「含む(comprise）」という言葉並びに「含む(comprises)」及び「含んでいる(comprising）」などの変形体は、述べられた整数、工程、整数の群、又は工程の群の包含を意味するが、他の整数、工程、整数の群、又は工程の群を排除しないと理解されるだろう。
本明細書及び特許請求の範囲がその一部をなしている本出願は、後願に関する優先権の基礎として使用され得る。そのような後願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の任意の特徴又は特徴の組み合わせを対象とすることがある。それらは、製品、組成物、プロセス、又は使用クレームの形態をとることがあり、例として、非限定的に、下記の特許請求の範囲を含み得る。

Claims (47)

  1. 式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物及び/若しくはその誘導体:
    Figure 2015520764
     （式中、
    Wは、(Wa)基、(Wb)基、又は(Wc)基であり:
    Figure 2015520764
     式中、
    R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
    R2は、H、C1-４アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-４アルキル、又はハロであり;
    R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
    R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
    R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
    Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
    Xは、CH又はNであり;
    Yは、CR15又はNであり;
    R15は、H又はC1-4アルキルであり;
    R22は、H、Cl、F、C1-4アルキルであり;
    R23は、H、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、又はN(CH3)2であり;
    R24は、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、又はCF3であり;
    R25は、H、Cl、F、O-C1-4アルキル、又はC1-4アルキルであり;且つ
    R26は、H又はC1-4アルキルであり;
    式中、R22からR26では、C1-4アルキルはO-メチルにより置換されていてよく;
    但し、
    R22からR26の全てがHになり得ることはなく;
    R4がHである場合、R23はメチル又はCF3であり、R22、R24、R25、及びR26は全てHであり;
    R22、R24、R25、又はR26の1つがFである場合、R22からR26の少なくとも1つはHにもFにもなれず;且つ
    R24がHでない場合、R22又はR23の少なくとも一方はHでないことを条件とし、
    R4は、H又はC1-4アルキルであり;
    式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R2は縮合環原子に結合してよく;式中、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合してよい）。
  2. 請求項１記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩及び/若しくは溶媒和物及び/若しくは誘導体:
    Figure 2015520764
     （式中、Wは、(Wa)基又は(Wb)基であり、
    Figure 2015520764
     式中、
    R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
    R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
    R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
    R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
    R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
    Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
    Xは、CH又はNであり;
    Yは、CR15又はNであり;
    R15は、H又はC1-4アルキルであり;
    R4は、H又はC1-4アルキルであり;
    式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R2は縮合環原子に結合してよく;式中、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合してよい）。
  3. 式（I)の化合物である、請求項２記載の化合物:
    Figure 2015520764
     （式中、Wは、(Wa)基又は(Wb)基であり、
    Figure 2015520764
     式中、
    R1は、H、C1-4アルキル、ハロ、ハロC1-4アルキル、CN、C1-4アルコキシ、又はハロC1-4アルコキシであり;
    R2は、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、ハロC1-4アルキル、又はハロであり;
    R3は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R3は存在せず;
    R13は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R13は存在せず;
    R14は、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、ハロであり;或いは、R14は存在せず;
    Aは、少なくとも1つのO原子を有する5員又は6員の飽和又は不飽和の複素環であり;該複素環は、シクロプロピル基、又はシクロブチル基、又はシクロペンチル基と任意に縮合して、フェニルと共に考えられる場合三環を形成し;
    Xは、CH又はNであり;
    Yは、CR15又はNであり;
    R15は、H又はC1-4アルキルであり;
    R4は、H又はC1-4アルキルであり;
    式中、R2及びR3は、同じ又は異なる環原子に結合してよく;R2は縮合環原子に結合してよく;式中、R13及びR14は、同じ又は異なる環原子に結合してよい）。
  4. 環Aが:
    Figure 2015520764
     （式中、
    Figure 2015520764
     は、環Aがフェニル環に縮合する位置を示す）
    である、請求項２又は３のいずれか記載の化合物。
  5. 環Aが1つのヘテロ原子を有する、請求項２〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. WがWa基である、請求項２〜５のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2015520764
     。
  7. WがWb基である、請求項２〜５のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2015520764
     。
  8. R1がHである、請求項２〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. R1がメチルである、請求項２〜７のいずれか一項記載の化合物。
  10. R2が、H、C1-4アルキル、C3-5スピロカルボシクリル、又はハロC1-4アルキルである、請求項２〜９のいずれか一項記載の化合物。
  11. R2が、H、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロプロピル、C3-5スピロカルボシクリル、トリフルオロメチル、又は2,2,2-トリフルオロエチルである、請求項２〜９のいずれか一項記載の化合物。
  12. R2が、メチル、エチル、tert-ブチル、シクロプロピル、又はC3-5スピロカルボシクリルである、請求項１１記載の化合物。
  13. R3が、H、C1-4アルキル、ハロC1-4アルキル、又はハロである、請求項２〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  14. R3が、H、メチル、エチル、tert-ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、又は2,2,2-トリフルオロエチルである、請求項１３記載の化合物。
  15. R3が、H、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルである、請求項１４記載の化合物。
  16. R3が存在しない、請求項２〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  17. R13が、H、メチル、トリフルオロメチルであるか、又は存在しない、請求項２〜１６のいずれか記載の化合物。
  18. R13がHであるか、又は存在しない、請求項１７記載の化合物。
  19. R14が、H、メチル、トリフルオロメチルであるか、又は存在しない、請求項２〜１８のいずれか一項記載の化合物。
  20. R14がHであるか、又は存在しない、請求項１９記載の化合物。
  21. 式(ICa)の化合物である請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
    Figure 2015520764
     （式中、
    R4は、CH3又はHであり;
    R22は、H、Cl、F、C1-4アルキルであり;
    R23は、H、C1-4アルキル、Cl、CF3、O-C1-4アルキル、OCF3、N(CH3)2であり;
    R24は、H、Cl、F、C1-4アルキル、O-C1-4アルキル、CN、OCF3、CF3であり;
    R25は、H、Cl、F、O-C1-4アルキル、C1-4アルキルであり;且つ
    R26は、H、C1-4アルキルであり;
    式中、C1-4アルキルはO-メチルにより置換されていてよく;
    但し、
    式中、C1-4アルキルはO-メチルにより置換されていてよく;
    但し、
    R22からR26の全てがHになり得ることはなく;
    R4がHである場合、R23はメチル又はCF3であり、R22、R24、R25、及びR26は全てHであり;
    R22、R24、R25、又はR26の1つがFである場合、R22からR26はHにもFにもなれず;且つ
    R24がHでない場合、R22又はR23の少なくとも一方はHでないことを条件とする）。
  22. 式(ICb)の化合物である請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
    Figure 2015520764
     （式中、
    R4はH又はMeであり、
    R23は、C3-C4アルキル又はOC2-C4アルキルであり、且つR22はHであるか、
    或いは、R22とR23は両方ともメチルであり;
    R24、R25、及びR26はHであり;
    R15は、H又はメチルである）。
  23. XがCHである、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
  24. XがNである、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
  25. YがNである、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
  26. YがCR15であり、R15がHである、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
  27. YがCR15であり、R15がC1-4アルキルである、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
  28. YがCR15であり、R15がメチルである、請求項２７記載の化合物。
  29. R4がHである、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物。
  30. R4がC1-4アルキルである、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物。
  31. R4がメチル又はエチルである、請求項３０記載の化合物。
  32. 実施例１〜５４のいずれか1つの化合物。
  33. 医薬として使用するための、請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物。
  34. 聴覚障害、統合失調症、双極性障害、てんかん、又は睡眠障害の予防又は治療に使用するための、請求項３３記載の化合物。
  35. 難聴又は耳鳴りの予防又は治療に使用するための、請求項３６記載の化合物。
  36. 脊髄小脳性運動失調症の予防又は治療に使用するための、請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物。
  37. 前記脊髄小脳性運動失調症が脊髄小脳性運動失調症13型(SCA13)である、請求項３６記載の化合物。
  38. 前記脊髄小脳性運動失調症が、R420H、R423H、又はF448L突然変異に関連している、請求項３７記載の化合物。
  39. 医薬として活性のあるさらなる薬剤と共に使用するための、請求項３３〜３８のいずれか一項記載の化合物。
  40. 請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物を対象に投与することによる、聴覚障害、統合失調症、双極性障害、てんかん、又は睡眠障害の予防又は治療の方法。
  41. 請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物を対象に投与することによる、脊髄小脳性運動失調症の予防又は治療の方法。
  42. 聴覚障害、統合失調症、双極性障害、てんかん、又は睡眠障害の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物の使用。
  43. 脊髄小脳性運動失調症の予防又は治療のための医薬の製造における、請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物の使用。
  44. 式(VII)の化合物:
    Figure 2015520764
     （式中、
    Zが、F、Cl、Br、又はIであり;
    Xが、CH又はNであり;
    Yが、CR15又はNであり;
    R15が、H又はC1-4アルキルであり;且つ
    R4が、H又はC1-4アルキルであり;
    但し、R4がHであり、XがCHである場合、YはCHでなく;R4がメチルであり、XがCHであり、YがCHである場合、ZはBrでなく;且つ、R4がHであり、XがCHであり、YがNである場合、ZはClでないことを条件とする）。
  45. 下記から選択される基Lにより、トリアゾロンの二級窒素を介して官能化されている、請求項１〜３２のいずれか一項記載の式(I)の化合物の誘導体:
    a)-PO(OH)O-・M+（式中、M+は医薬として許容し得る一価の対イオンである）、
    b)-PO(O-)2・2M+、
    c)-PO(O-)2・D2+（式中、D2+は医薬として許容し得る二価の対イオンである）、
    d)-CH(RX)-PO(OH)O-・M+（式中、RXは水素又はC1-3アルキルである）、
    e)-CH(RX)-PO(O-)2・2M+、
    f)-CH(RX)-PO(O-)2・D2+
    g)-SO3 -・M+、
    h)-CH(RX)-SO3 -・M+、及び
    i)-CO-CH2CH2-CO2・M+。
  46. 式(CI)又は(CII)の化合物:
    Figure 2015520764
     。
  47. 下記である化合物;
    Figure 2015520764
     。
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