CN1431896A - 含有高脂溶性药物的油性组合物 - Google Patents

含有高脂溶性药物的油性组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1431896A
CN1431896A CN01810584A CN01810584A CN1431896A CN 1431896 A CN1431896 A CN 1431896A CN 01810584 A CN01810584 A CN 01810584A CN 01810584 A CN01810584 A CN 01810584A CN 1431896 A CN1431896 A CN 1431896A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optional
replaces
ring
chemical compound
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01810584A
Other languages
English (en)
Inventor
西原义孝
木下春树
吉川刚兆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Publication of CN1431896A publication Critical patent/CN1431896A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

包含高脂溶性药物作为主要成分的油性组合物，包括通式(I)的化合物、其药学上可接受的盐以及它们的溶剂化物，各自还包含(i)甘油与中链脂肪酸形成的三酯和/或丙二醇与中链脂肪酸形成的酯、(ii)甘油与长链脂肪酸形成的三酯和(iii)表面活性剂，其中环A、B和C各自为任选取代的芳族碳环或杂环等，条件是当环A、B和C的一个或多个各自为5元杂环时，相应的W1、W2和/或W3各自为一个键；X为单键、－O－、－CH2－、－NH－等；Y为低级烷基、低级链烯基等。

Description

含有高脂溶性药物的油性组合物
技术领域
本发明涉及具有提高的生物利用率(下文中称为BA)的油性组合物。
背景技术
虽然WO 97/39999、WO 98/04508和WO 99/38829中公开了在本发明组合物中用作活性成分的三环化合物，但是并没有公开本发明的油性组合物。
在JP 90/255623-A中，公开了一种包含下述成分的药用制剂：(a)作为活性成分的环孢菌素、(b)甘油三酯、(c)甘油与脂肪酸形成的偏酯或者丙二醇或山梨醇的全酯或偏酯、和(d)表面活性剂。但是没有说明中链甘油三酯和长链甘油三酯的联合效果。
JP 96/92088A描述了包含低水溶性药物(高亲脂性药物)、具有8-12个碳原子的中链甘油三酯和卵磷脂的口服油性组合物。长链甘油三酯如大豆油和芝麻油被描述为不适当的添加剂。
JP 89/25715A公开了酯或酰胺在中链甘油酯中的悬浮液或溶液。例举了卵磷脂作为减粘剂的例子。没有提到将长链甘油三酯作为添加剂。
高亲脂性药物在胃肠道中的溶解度低是BA低的原因之一，研究了各种解决这一问题的方法。例如，在灰黄霉素或硝苯地平制剂中，将药物晶体精细粉碎以提高BA。通过使用无定形药物制造他克莫司制剂以提高溶解速度和BA。
发明的公开
本发明的目的是提供具有优良BA的油性组合物。
本发明提供：
[1]一种油性组合物，该组合物包含高亲脂性药物作为活性成分、(i)中链甘油三酯(下文称为MCT)和/或丙二醇中链脂肪酸酯(下文称为PG)、(ii)长链甘油三酯(下文称为LCT)和(iii)表面活性剂；
[2]如[1]所述的油性组合物，其中所述活性成分为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A0181058400061
其中环A、环B和环C各独立为任选取代的芳族碳环或者任选取代的可与苯环稠合的5或6元杂环，
当环A、环B和/或环C为任选取代的5元杂环时，W1、W2和/或W3代表单键，
X为单键、-O-、-CH2-、-NR1-(式中R1为氢、任选取代的低级烷基、低级链烯基或低级烷基羰基)或-S(O)p-(式中p为0-2的整数)，
Y为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的酰基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的低级烷氧羰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基或任选取代的5或6元杂环基团，
R1与Y一起可以形成-(CH2)m-、-(CH2)2-Q-(CH2)2-(式中Q为CH2、O、S或NR’)、-CR’＝CH-CH＝CR’-、-CH＝N-CH＝CH-、-N＝CH-N＝CH-、-C(＝O)-O(CH2)r-、-C(＝O)-NR’-(CH2)r-或-C(＝O)-NR’-N＝CH-，其中m为4或5，r为2或3，R’为氢、低级烷基或低级链烯基，
当X为-CH2-或-NR1-时，Y可为卤素，
当X为-O-或-NR1-时，Y可为任选取代的低级烷基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基，
V1和V2之一为单键，另一个为单键、-O-、-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH(OR2)-(式中R2为氢或低级烷基)、-CO-、-NHCHR3-或-CHR3NH-，其中R3为氢或羟基；
[3]如[1]所述的油性组合物，其中所述中链甘油三酯和/或丙二醇中链脂肪酸酯为包含甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯的混合物(例如ODO)；
[4]如[1]-[3]中任一项所述的油性组合物，其中所述长链甘油三酯为植物油；
[5]如[1]-[4]中任一项所述的油性组合物，其中所述表面活性剂为卵磷脂；
[6]如[1]-[5]中任一项所述的油性组合物，其中所述活性成分为0.1-20％重量，(i)中链甘油三酯和/或丙二醇中链脂肪酸酯和(ii)长链甘油三酯的总量为60-99％重量，(iii)表面活性剂为0.1-20％重量，各百分比均相对于油性组合物的总量而言；
[7]如[1]-[5]中任一项所述的油性组合物，其中所述活性成分为1-10％重量，(i)中链甘油三酯和/或丙二醇中链脂肪酸酯和(ii)长链甘油三酯的总量为80-95％重量，(iii)表面活性剂为1-10％重量，各百分比均相对于油性组合物的总量而言；
[8]如[1]-[7]中任一项所述的油性组合物，其中所述(i)中链甘油三酯和/或丙二醇中链脂肪酸酯与(ii)长链甘油三酯的重量比为97∶3-10∶90；
[9]如[1]-[7]中任一项所述的油性组合物，其中所述(i)中链甘油三酯和/或丙二醇中链脂肪酸酯与(ii)长链甘油三酯的重量比为70∶30-30∶70；
[10]如[1]-[9]中任一项所述的油性组合物，其中所述活性成分为式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A0181058400081
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各独立为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、羧基或低级烷氧羰基，
X1和X2各独立为-O-、-CH2-或-NH-，
Y1和Y2各独立为任选取代的低级烷基、任选取代的芳基(低级)烷基或任选取代的低级链烯基；
[11]如[1]-[9]中任一项所述的油性组合物，其中所述活性成分为式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A0181058400082
其中环C为任选取代的含有1或2个杂原子的5或6元杂环，当环C为5元杂环时W3代表单键，其它符号与[9]中的定义相同；
[12]一种包含[1]-[11]中任一项的油性组合物的药用制剂；
[13]如[12]所述的药用制剂，该制剂为软胶囊剂。
附图简述
图1表示当将本发明制剂或对照制剂给予狗时，化合物(I-1)在血浆中的浓度。
图2表示当将本发明制剂或对照制剂(没有添加长链甘油三酯)给予大鼠时，化合物(I-2)在血浆中的浓度。
图3表示当将对照制剂或使用各种不同长链甘油三酯的本发明制剂给予大鼠时，化合物(I-2)在血浆中的浓度。
图4表示当将对照制剂或使用不同比例的中链甘油三酯与长链甘油三酯的本发明制剂给予大鼠时，化合物(I-1)在血浆中的浓度。
图5表示口服吸收性和中链甘油三酯与长链甘油三酯的比例之间的关系。
图6表示当将对照制剂或本发明制剂给予大鼠时，化合物(I-2)在血浆中的浓度。
图7表示当将对照制剂或使用各种不同种类和浓度表面活性剂的本发明制剂给予大鼠时，化合物(I-1)在血浆中的浓度。
实施发明的最佳方式
在本发明的油性组合物中，任何高亲脂性药物都可以优选用作活性成分。“高亲脂性药物”包括其辛醇/水分配系数(log P)为4或更高，优选5或更高的药物。
辛醇/水分配系数例如可通过下述方法进行计算。
将适量用于计算分配系数的药物与适量的辛醇和水混合，然后振荡以达到平衡。通过用HPLC测定辛醇层和水层中的药物浓度，计算出分配比。
“高亲脂性药物”的例子有上式(I)的化合物、环孢菌素、硝苯地平、灰黄霉素、四烯甲萘醌、α-生育酚、L-天冬氨酸、地喹氯铵、雌二醇、茴香醚、三硫酮(trihione)、烯丙雌醇、胺碘酮、阿米替林、苄普地尔、溴隐亭、布比卡因、氯喹、氯丙嗪、氯马斯汀、氯氮平、地昔帕明、二氟尼柳、多沙唑嗪、非洛地平、氟卡尼、氟西汀、氟西泮、氟比洛芬、福辛普利、格列本脲、丙米嗪、吲哚美辛、异维A酸、伊拉地平、伊曲康唑、酮康唑、劳卡尼、洛伐他汀、尼卡地平、尼莫地平、尼群地平、去甲替林、喷他佐辛、普罗替林、舍曲林、辛伐他汀、他克莫司、他莫昔芬、特非那定、曲唑酮、普拉西泮和氯雷他定，优选式(I)表示的如下化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
1)其中环A为任选取代的苯、任选取代的吡啶、任选取代的嘧啶、任选取代的哒嗪、任选取代的吡嗪(其中取代基为卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧羰基)(下文称为“环A为A1”)的化合物，
其中环A为任选取代的苯、任选取代的吡啶或任选取代的嘧啶(其中取代基为卤素、羟基或低级烷氧基)(下文称为“环A为A2”)的化合物，
其中环A为任选取代的吡啶或任选取代的苯(其中取代基为卤素)(下文称为“环A为A3”)的化合物，
其中环A为任选被卤素取代的苯(下文称为“环A为A4”)的化合物，
其中环A为任选被卤素取代的吡啶(下文称为“环A为A5”)的化合物；
2)其中环B为任选取代的苯(其中取代基为卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的低级烷氧羰基)(下文称为“环B为B1”)的化合物，
其中环B为任选取代的苯(其中取代基为卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧羰基)(下文称为“环B为B2”)的化合物，
其中环B为
Figure A0181058400111
(下文称为“环B为B3”)的化合物；
3)其中环C为任选取代的苯、任选取代的吡啶、任选取代的嘧啶、任选取代的哒嗪、任选取代的吡嗪(其中取代基为卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基氧基、低级烷基氨基、环烷基(低级)烷基氨基和/或低级链烯基氨基)(下文称为“环C为C1”)的化合物，
其中环C为任选取代的苯或任选取代的吡啶(其中取代基为卤素、低级烷基、低级烷氧基、异戊烯基氧基、低级烷基氨基、环烷基(低级)烷基氨基和/或异戊烯基氨基)(下文称为“环C为C2”)的化合物；
4)其中X为-O-或-NH-(下文称为“X为X1”)的化合物，
其中X为-NH-(下文称为“X为X2”)的化合物；
5)其中Y为低级烷基、环烷基(低级)烷基、苄基或低级链烯基(下文称为“Y为Y1”)的化合物，
其中Y为异戊烯基(下文称为“Y为Y2”)的化合物；
6)其中V1和V2均为单键的化合物；
7)其中环A、环B、环C、X和Y的组合为下列中的任一个并且V1和V2均为单键的化合物(A1，B1，C1，X1，Y1)，(A1，B1，C1，X1，Y2)，(A1，B1，C1，X2，Y1)，(A1，B1，C1，X2，Y2)，(A1，B1，C2，X1，Y1)，(A1，B1，C2，X1，Y2)，(A1，B1，C2，X2，Y1)，(A1，B1，C2，X2，Y2)，(A1，B2，C1，X1，Y1)，(A1，B2，C1，X1，Y2)，(A1，B2，C1，X2，Y1)，(A1，B2，C1，X2，Y2)，(A1，B2，C2，X1，Y1)，(A1，B2，C2，X1，Y2)，(A1，B2，C2，X2，Y1)，(A1，B2，C2，X2，Y2)，(A1，B3，C1，X1，Y1)，(A1，B3，C1，X1，Y2)，(A1，B3，C1，X2，Y1)，(A1，B3，C1，X2，Y2)，(A1，B3，C2，X1，Y1)，(A1，B3，C2，X1，Y2)，(A1，B3，C2，X2，Y1)，(A1，B3，C2，X2，Y2)，(A2，B1，C1，X1，Y1)，(A2，B1，C1，X1，Y2)，(A2，B1，C1，X2，Y1)，(A2，B1，C1，X2，Y2)，(A2，B1，C2，X1，Y1)，(A2，B1，C2，X1，Y2)，(A2，B1，C2，X2，Y1)，(A2，B1，C2，X2，Y2)，(A2，B2，C1，X1，Y1)，(A2，B2，C1，X1，Y2)，(A2，B2，C1，X2，Y1)，(A2，B2，C1，X2，Y2)，(A2，B2，C2，X1，Y1)，(A2，B2，C2，X1，Y2)，(A2，B2，C2，X2，Y1)，(A2，B2，C2，X2，Y2)，(A2，B3，C1，X1，Y1)，(A2，B3，C1，X1，Y2)，(A2，B3，C1，X2，Y1)，(A2，B3，C1，X2，Y2)，(A2，B3，C2，X1，Y1)，(A2，B3，C2，X1，Y2)，(A2，B3，C2，X2，Y1)，(A2，B3，C2，X2，Y2)，(A3，B1，C1，X1，Y1)，(A3，B1，C1，X1，Y2)，(A3，B1，C1，X2，Y1)，(A3，B1，C1，X2，Y2)，(A3，B1，C2，X1，Y1)，(A3，B1，C2，X1，Y2)，(A3，B1，C2，X2，Y1)，(A3，B1，C2，X2，Y2)，(A3，B2，C1，X1，Y1)，(A3，B2，C1，X1，Y2)，(A3，B2，C1，X2，Y1)，(A3，B2，C1，X2，Y2)，(A3，B2，C2，X1，Y1)，(A3，B2，C2，X1，Y2)，(A3，B2，C2，X2，Y1)，(A3，B2，C2，X2，Y2)，(A3，B3，C1，X1，Y1)，(A3，B3，C1，X1，Y2)，(A3，B3，C1，X2，Y1)，(A3，B3，C1，X2，Y2)，(A3，B3，C2，X1，Y1)，(A3，B3，C2，X1，Y2)，(A3，B3，C2，X2，Y1)，(A3，B3，C2，X2，Y2)，(A4，B3，C2，X2，Y1)，(A5，B3，C2，X2，Y1)；
8)式(Ia’)的化合物
Figure A0181058400121
其中R6和R7之一为氢，另一个为卤素，R8、R9、R10和R11各独立为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧羰基，其它符号与[10]中的定义相同；
9)式(Ib’)的化合物其中R4和R5各独立为氢、卤素或低级烷氧基，R6和R7各独立为氢、卤素或低级烷基，R8和R11同时为低级烷基或者R8和R11中的一个为低级烷基，另一个为低级烷氧基或低级烷氧羰基，R9和R10同时为氢或低级烷基，-X1-Y1和-X2-Y2各独立为任选取代的低级烷基氨基、任选取代的低级链烯基氨基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的低级链烯基氧基；
10)上式(Ib’)的化合物，其中-X1-Y1和-X2-Y2之一为任选取代的低级烷基氨基或任选取代的低级链烯基氨基，另一个为异戊烯基氧基；
11)上式(Ib’)的化合物，其中
Figure A0181058400132
当-X1-Y1为异戊烯基氧基时，-X2-Y2为任选取代的低级烷基氨基或任选取代的低级链烯基氨基，当-X1-Y1为异戊烯基氨基时，-X2-Y2为任选取代的低级烷氧基或任选取代的低级链烯基氨基；
12)式(Ic)的化合物：
其中环A、环B和环C各独立为任选取代的苯或任选取代的含有1或2个杂原子的5或6元杂环，
当环A、环B和/或环C为任选取代的5元杂环时，W1、W2和/或W3代表单键，
X1和Y1与[10]中的定义相同，
X3为-O-或-NH-，
Ra和Rb各独立为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基或任选取代的低级烷氧羰基，或者Ra和Rb一起可形成RcRdC＝或-(CReRf)s-，
Rc和Rd各独立为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷硫基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的低级炔氧基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的5或6元杂环基团，或者Rc和Rd同与之相连的碳原子一起可形成亚环烷基，
Re各独立为氢、低级烷基、低级烷氧基或氨基，
Rf各独立为氢、低级烷基、低级烷氧基或氨基，
n为0-2的整数，s为2-6的整数。
在本说明书中，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。
术语“低级烷基”包括C1-C10，优选C1-C8，更优选C1-C6，最优选C1-C3直链或支链烷基。“低级烷基”的例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基。
“任选取代的低级烷基”的取代基的例子有(i)卤素；(ii)羟基；(iii)任选被低级烷氧基取代的低级烷氧基；(iv酰基；(v)酰氧基；(vi)羧基；(vii)低级烷氧羰基；(viii)巯基；(ix低级烷硫基；(x)任选被羟基、低级烷基或任选取代的酰基取代的氨基；(xi)任选被羟基、低级烷氧基、羧基(低级)烷氧基、芳基(低级)烷氧基或者5或6元杂环基团取代的亚氨基；(xii)任选被氨基甲酰基或低级烷氧羰基取代的亚肼基；(xiii)任选被低级烷基、低级链烯基、任选取代的低级亚烷基或亚环烷基取代的肼基；(xiv)任选被低级烷基、低级链烯基、任选取代的低级亚烷基或亚环烷基取代的氨基氧基；(xv)任选被低级烷基或氨基取代的氨基甲酰基；(xvi)任选被低级烷基取代的硫代氨基甲酰基；(xvii)任选被低级烷基或低级烷氧基取代的环烷基；(xviii)任选被低级烷基取代的环烯基；(xix)氰基；(xx)任选被羟基、低级烷基、羧基、低级烷氧羰基或低级烷氧基取代的苯基；或者(xxi)可与苯环稠合并可被低级烷基取代的5或6元杂环基团。“任选取代的低级烷基”可被这些取代基在任何可能的位置取代。优选的取代基例子有(i)卤素；(ii)羟基；(iii)酰氧基；(iv任选被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基；或者(v)吡啶基。
“低级烷氧基”中的低级烷基部分与上述“低级烷基”中所定义的相同。
“任选取代的低级烷氧基”的取代基的例子有卤素；羟基；低级烷氧基；酰基；酰氧基；羧基；低级烷氧羰基；低级烷硫基；任选被低级烷基取代的氨基；任选被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基；杂环基团；杂环羰基氧基。
“低级烷氧羰基”、“低级烷基磺酰基”、“低级烷基磺酰氧基”、“低级烷硫基”、“低级烷基氨基”、“环烷基(低级)烷基氨基”、“芳基(低级)烷基”和“低级亚烷基二氧基”中的低级烷基部分与上述“低级烷基”中所定义的相同。“任选取代的低级烷氧羰基”、“任选取代的低级烷基磺酰基”和“任选取代的低级烷硫基”的取代基与上述“任选取代的低级烷氧基”的取代基相同。
术语“低级亚烷基”包括C1-C10，优选C1-C6，更优选C1-C3二价烃基。例子有亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基和亚癸基。
“任选取代的低级亚烷基”的取代基的例子有任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷硫基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的5或6元杂环基团，优选低级链烯基、低级烷氧基、环烷基、苯基或者5或6元杂环基团。
术语“低级链烯基”包括在任何可能的位置具有一个或多个双键的C2-C10，优选C2-C8，更优选C3-C6直链或支链链烯基。例子有乙烯基、丙烯基(2-丙烯基等)、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。“任选取代的低级链烯基”的取代基与上述“任选取代的低级烷氧基”的取代基相同。优选卤代或未取代的低级链烯基。
“低级链烯氧基”、“低级链烯氧基羰基”和“低级链烯基氨基”中的低级链烯基部分与上述“低级链烯基”相同。“任选取代的低级链烯氧基”的取代基与“任选取代的低级烷氧基”的取代基一样。
术语“低级炔基”包括C2-C10，优选C2-C8，更优选C3-C6直链或支链炔基。例子有乙炔基、丙炔基(2-丙炔基等)、丁炔基(2-丁炔基等)、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基和癸炔基。这些基团在任何可能的位置具有一个或多个三键，并且可以具有双键。“任选取代的低级炔基”的取代基与“任选取代的低级烷氧基”的取代基一样。
术语“酰基”包括(1)C1-C20，优选C1-C15，优选C1-C8，更优选C1-C6，更优选C1-C4直链或支链脂族酰基；(2)C4-C9，优选C4-C7环状脂族酰基和(3)芳酰基。例子有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、丁烯酰基、环丙基羰基、环己基羰基、环辛基羰基和苯甲酰基。
术语“芳酰基”包括通过从芳族羧酸中除去一个羟基后形成的芳族酰基。
“任选取代的酰基”的取代基与上述“任选取代的低级烷氧基”一样。环状脂族酰基和芳酰基可被低级烷基取代。优选的取代基为卤素。
“酰氧基”中的酰基部分与上述“酰基”一样。
术语“低级烷基羰基”包括C2-C4脂族酰基，例子有乙酰基、丙酰基、丁酰基和异丁酰基。优选乙酰基。
术语“环烷基”包括C3-C6碳环基团，例子有环丙基、环丁基、环戊基和环己基。“任选取代的环烷基”的取代基的例子有低级烷基、卤素、羟基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧基、低级亚烷基二氧基、任选被低级烷氧基取代的亚氨基、芳基和5或6元杂环基团。“任选取代的环烷基”可被这些基团在任何可能的位置取代。
“环烷基(低级)烷基氨基”中的环烷基部分与上述“环烷基”相同。
术语“环烯基”包括在上述“环烷基”的任何可能的位置上具有至少一个双键的基团，例子有环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环己二烯基。“任选取代的环烯基”的取代基与上述“环烷基”一样。
术语“亚环烷基”包括C3-C6二价碳环基团，例子有亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。“任选取代的亚环烷基”的取代基与上述“环烷基”的取代基一样。优选未取代的亚环烷基。
“任选取代的氨基”的取代基的例子有(i)任选取代的低级烷基[其中取代基为低级烷氧基、环烷基、任选取代的氨基(其中取代基为任选被酰氧基(低级)烷氧基取代的芳酰基)、任选取代的芳基(其中取代基为低级烷基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧羰基)或者杂环基团]；(ii)低级链烯基；(iii)低级炔基；(iv)环烷基；(v)任选被低级烷基、羧基、酰基或低级烷氧羰基取代的芳基；(vi)任选被低级烷基取代的氨磺酰基；(vii)低级烷氧羰基(其中取代基为卤素或杂环羰基氧基)；和(viii)低级烷基磺酰基。
术语“任选取代的氨磺酰基”包括可被低级烷基、低级链烯基、低级炔基等取代的氨磺酰基。
术语“芳族碳环”包括单环或多环芳族碳环，例子有苯、萘、蒽、菲和茚，优选苯。
术语“芳基”包括通过从单环或多环芳族碳环中除去一个氢后形成的基团，例子有苯基、萘基、蒽基、菲基和茚基，优选苯基。
“任选取代的芳族碳环”和“任选取代的芳基”的取代基的例子有(i)卤素；(ii)羟基；(iii)任选被卤素或羧基取代的低级烷基；(iv)任选被卤素、芳基、杂芳基或低级烷氧基取代的低级烷氧基；(v)低级链烯基；(vi)低级炔基；(vii)环烷基；(viii)低级链烯氧基；(ix)低级炔氧基；(x)环烷氧基；(xi)酰基；(xii)酰氧基；(xiii)羧基；(xiv)低级烷氧羰基；(xv)低级链烯氧基羰基；(xvi)低级烷硫基；(xvii)低级炔基硫基；(xviii)任选被低级烷基、环烷基(低级)烷基、芳基(低级)烷基、杂芳基(低级)烷基、低级链烯基、环烷基、任选被卤素取代的酰基、低级烷氧羰基或低级烷基磺酰基取代的氨基；(xix)任选被低级烷基、低级链烯基、任选取代的低级亚烷基或亚环烷基取代的肼基；(xx)任选被低级烷基、低级链烯基、任选取代的低级亚烷基或亚环烷基取代的氨基氧基；(xxi)胍基；(xxii)硝基；(xxiii)低级烷基磺酰基；(xxiv)二羟基硼烷；(xxv)任选被卤素取代的低级烷基磺酰氧基；(xxvi)芳基磺酰基；(xxvii)芳基磺酰氧基；(xviii)芳基或(xxix)5或6元杂环基团。“任选取代的芳族碳环”可以被这些基团在任何可能的位置取代。优选的取代基为(i)卤素；(ii)羟基；(iii)任选被卤素取代的低级烷基；(iv)任选被芳基或低级烷氧基取代的低级烷氧基；(v)低级链烯氧基；(vi)酰氧基；(vii)低级烷硫基；(viii)任选被低级烷基、低级链烯基、任选被卤素取代的酰基或低级烷基磺酰基取代的氨基；(ix)硝基；(x)低级烷基磺酰基；(xi)任选被卤素取代的低级烷基磺酰氧基；或(xii)芳基磺酰氧基。
“芳基磺酰基”、“芳基磺酰氧基”和“芳基(低级)烷基”中的芳基部分与上述“芳基”一样，优选苯基。“任选取代的芳基磺酰基”和“任选取代的芳基(低级)烷基”的取代基与上述“任选取代的芳基”一样。优选未取代的芳基磺酰基和未取代的芳基(低级)烷基。
术语“5或6元杂环”包括含有至少一个任意选自O、S和N的杂原子的5或6元杂环。杂环的例子有芳族杂环，如吡咯环、咪唑环、吡唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、三唑环、三嗪环、异噁唑环、噁唑环、噁二唑环、异噻唑环、噻唑环、噻二唑环、呋喃环和噻吩环；脂族杂环，如四氢吡喃环、二氢吡啶环、二氢哒嗪环、二氢吡嗪环、二噁烷环、氧硫杂环戊烷环、硫杂环己烷(thiane)环、吡咯烷环、吡咯啉环、咪唑烷环、咪唑啉环、吡唑烷环、吡唑啉环、哌啶环、哌嗪环和吗啉环。
环A、环B和环C的“5或6元杂环”的优选例子为2，5-吡啶二基和2，5-嘧啶二基。
术语“包含一个或两个杂原子的5或6元杂环”包括上述“5或6元杂环”中的芳族杂环，如吡咯环、咪唑环、吡唑环、吡啶环、哒嗪环、嘧啶环、吡嗪环、异噁唑环、噁唑环、异噻唑环、噻唑环、呋喃环和噻吩环；脂族杂环，如二噁烷环、氧硫杂环戊烷环、硫杂环己烷环、二氢吡啶环、吡咯烷环、吡咯啉环、咪唑烷环、咪唑啉环、吡唑烷环、吡唑啉环、哌啶环、哌嗪环和吗啉环。优选芳族杂环。
Y、Y1和Y2的“5或6元杂环基团”的例子有4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1，2-二氢吡啶-5-基、2，3-二氢哒嗪-6-基和1，2-二氢吡嗪-5-基。
“可与苯环稠合的5或6元环”的例子有吲哚环、异吲哚环、苯并咪唑环、吲唑环、噌啉环、酞嗪环、喹唑啉环、苯并异噁唑环、苯并噁唑环、苯并噁二唑环、苯并噻唑环、苯并异噻唑环、苯并呋喃环、苯并噻吩环、苯并三唑环、异苯并呋喃环、苯并吡喃环、二氢吲哚环和异二氢吲哚环。
“任选取代的5或6元杂环”和“可与苯环稠合的任选取代的5或6元杂环”的取代基的例子有(i)卤素；(ii)羟基；(iii)任选被羟基或酰氧基取代的低级烷基；(iv)任选被卤素、芳基或5或6元杂环取代的低级烷氧基；(v)低级链烯基；(vi)低级链烯氧基；(vii)低级炔基；(viii)低级炔氧基；(ix)酰氧基；(x)羧基；(xi)低级烷氧羰基；(xii)巯基；(xiii)低级烷硫基；(xiv)低级链烯基硫基；(xv)可被卤素、任选被环烷基或者5或6元杂环基团取代的低级烷基、任选被卤素取代的酰基、低级链烯基、环烷基或低级烷基磺酰基一或二取代的氨基；(xvi)任选被低级烷基磺酰基取代的亚氨基；(xvii)任选被低级烷基、低级链烯基、任选取代的低级亚烷基或亚环烷基取代的肼基；(xviii)任选被低级烷基、低级链烯基、任选取代的低级亚烷基或亚环烷基取代的氨基氧基；(xix)硝基；(xx)低级烷基磺酰基；(xxi)芳基；(xxii)5或6元杂环基；(xxiii)氧代基；和(xxiv)氧化物。这些取代基可在一个或多个可能的位置进行取代。
“包含一个或两个杂原子的任选取代的5或6元杂环”的取代基与上述相同。优选被低级烷基取代的或未取代的5或6元杂环。
术语“当环A、环B和/或环C为任选取代的5元杂环时，W1、W2和/或W3代表单键”和“当环C为5元杂环时W3代表单键”的意义如下：
当环A为5元杂环时W1代表单键，导致如下所示的V1和X与环A的结合位置，
当环B或环C为5元杂环时W2和W3各自代表单键，导致下示V1和V2的结合位置，
X、V1和V2可以各自与构成环A、环B或环C的杂原子直接相连。
短语“Ra和Rb一起可形成-(CReRf)s-”意指Ra和Rb同与它们相连的氮原子一起可形成任选取代的含氮饱和杂环，包括例如任选取代的氮丙啶、任选取代的氮杂环丁烷、任选取代的吡咯烷、任选取代的哌啶和任选取代的全氢化氮杂(其中取代基为低级烷基、低级烷氧基或氨基)。多个Re和多个Rf各独立为例如氢、低级烷基、低级烷氧基或氨基。Ra和Rb可形成例如-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(Me)(CH2)3-、-CH2CH(OMe)(CH2)3-或-(CH2)3CH(NH2)(CH2)2-。
作为本发明化合物(I)的药学上可接受的盐，其例子有与无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸和氢溴酸形成的盐；与有机酸如甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和琥珀酸形成的盐；与有机碱如铵、三甲铵和三乙铵形成的盐；与碱金属如钠和钾形成的盐；与碱土金属如钙和镁形成的盐。
化合物(I)包括溶剂化物，优选水合物，还包括它们的所有立体异构体(例如阻转异构体等)。
化合物(I)可通过WO 97/39999、WO 98/04508、WO 99/38829等所描述的方法进行合成。而且，化合物(I)可以通过下述方法进行合成。方法A
化合物(Ic)可由式(II)所示化合物(以下称为化合物(II))和式(III)所示化合物(以下称为化合物(III))制得。
Figure A0181058400211
其中取代基L为离去基团，如卤素、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、低级烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基，其它符号如上定义。
在0℃或加热条件下，任选在碱(例如氢化钠、叔丁醇钾、吡啶、三乙胺、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾)的存在下，使化合物(II)和(III)在适当的溶剂(例如苯、甲苯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶、甲醇或乙醇)中反应数分钟至数十小时，得到目的化合物(Ic)。
其中Ra和Rb一起形成RcRdC＝的化合物(Ic’)可通过使由化合物(II)制得的化合物(Ic)(其中Ra和Rb为氢)与式(IV)的化合物(下文称为化合物(IV))反应来制备。
Figure A0181058400221
其中各符号如上定义。
首先，使化合物(II)与肼在适当的溶剂(例如甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡啶、甲醇或乙醇)中或者不使用任何溶剂的条件下进行反应，得到化合物(Ic，X3＝NH)；或者使其通过Journal ofChemical Society，1926，2348中所述使用N-羟基苯邻二甲酰亚胺的方法或Joumal of Chemical Society，1927，874中所述使用苯基异羟肟酸的方法，得到化合物(Ic’，X3＝O)。使由此得到的化合物与羰基化合物(IV)(如酮或醛)任选在酸催化剂(盐酸、乙酸、三氟乙酸、低级链烷磺酸、芳基磺酸等)的存在下进行脱水缩合，得到目的化合物(Ic’)。
当化合物(Ic’)中的Rc和Rd之一为低级烷氧基时，在酸(盐酸、乙酸、高氯酸等)的存在下、在适当溶剂(例如甲苯、四氢呋喃、二噁烷或二氯甲烷)中进行与羰基化合物(RcC(＝O)Rd)的反应，由此转化成具有其它Rc和Rd的目的化合物。
其中Ra和Rb为氢的化合物(Ic)也可由式(II’)所示化合物(下文称为化合物(II’)合成：其中Q为OH或氨基，其它符号如上定义。
例如，用适当的碱(例如氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾)将化合物(II’；Q＝OH)转换成醇盐或酚盐，然后使其与氯胺或O-芳基磺酰基羟基胺反应(Journal of Organic Chemistry，1973(38)1239-1241)；或者使化合物(II’；Q＝NH2)与氯胺或羟基胺-O-磺酸反应(Journalof Organic Chemistry，1949(14)813)。方法B
化合物(Ic)也可以通过使式(V)所示化合物(以下称为化合物(V))与式(VI)所示化合物(以下称为化合物(VI))反应来制备：其中M和D之一为二羟基硼基、二低级烷基硼基或二低级烷氧基硼基，另一个为卤素或-OSO2(CqF2q+1)(其中q为0-4的整数)，其它符号如上定义。
在室温或者加热条件下，在适当溶剂(例如苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷、乙醇或甲醇)与水的混合液中或者在无水体系中，在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2、Pd(OAc)2或PdCl2(CH3CN)2，优选Pd(PPh3)4)的存在下，在碱性条件下(具有碱如K3PO4、NaHCO3、NaOEt、Na2CO3、Et3N、Ba(OH)2、Cs2CO3、CsF、NaOH或Ag2CO3)，使化合物(V)与化合物(VI)反应数十分钟至数十小时，得到化合物(Ic)。
化合物(VI)可以是已知化合物或者可通过与上述制备化合物(Ic)和(Ic’)相类似的方法制得。
取代基M和取代基D之一为任何能用于Suzuki反应的硼基，优选二羟基硼基。另一个为任何能用于Suzuki反应的离去基团，如卤素或-OSO2(CqF2q+1)(其中q为0-4的整数)。特别优选的是卤素和三氟甲磺酰氧基(下文缩写为OTf)，最优选溴、碘和OTf。
化合物(V)和(VI)中环A、环B和环C上的其它取代基以及-X-Y为任何对Suzuki反应没有不利影响的基团，包括除卤素和-OSO2(CqF2q+1)(其中q为0-4的整数)之外的那些基团，即使环A、B和C上的任何取代基为卤素，当取代基M和D之间的反应性相对较高时上述反应亦可以令人满意地进行。
上示反应流程中的化合物(II)和(II’)可为已知化合物或者可以通过已知方法或下述方法合成：其中取代基Q为NH2或对Suzuki反应没有不利影响的基团，它可通过标准方法被转化成取代基L，其它符号如上定义。
使用为已知化合物或通过WO 98/04508所述方法制得的化合物(V)和为已知化合物或通过标准方法由已知化合物制得的化合物(VI’)，通过与上述步骤近似的Suzuki反应制得化合物(II)。当取代基L对Suzuki反应具有任何负面影响时，首先使用化合物(VI”)以制得化合物(II’)，然后将取代基Q转化成取代基L。
例如，当取代基Q为羟基时，向卤素的转化可以在标准条件下完成；或者可以通过使用适当的磺酰基化剂(例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐)制得目的化合物。当取代基Q为已经预先被适当保护基团如苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基或甲氧基甲基保护的羟基时，也可以通过标准方法将其脱保护成为羟基，依照上述方法进行随后的步骤，得到目的化合物。
当取代基Q为低级烷硫基或任选取代的芳硫基时，使用适当的氧化剂(例如过氧化氢、过乙酸、间氯过苯甲酸、oxone一过硫酸盐化合物)可将各基团转化成相应的砜形式。
用于上述反应的化合物(V)可为已知化合物。
而化合物(I)可通过上述Suzuki反应最为有效和方便地合成，如WO 98/04508所述，在上示流程中也可用硅、锌或锡来代替硼基。
在化合物具有妨碍上述反应的取代基的情况下，可以首先用适当的保护基来保护这种基团，然后在适当阶段通过标准方法使保护基开裂。例如，当羟基妨碍反应时，可例如用甲氧基甲基、甲磺酰基、苄基、三氟甲磺酰基或叔丁基二甲基甲硅烷基对其进行保护，在适当的阶段使所述保护基开裂。
化合物(I)对IgE抗体的产生和Th0细胞向Th2细胞的分化具有抑制作用，因此含有化合物(I)作为活性成分的本发明油性组合物可用作免疫抑制剂或抗变应剂。例如，用作免疫抑制剂或抗变应剂的含有本发明油性组合物的药用组合物可用于预防或治疗移植免疫(慢性GVHD)、自身免疫性疾病、特应性变应疾病等。
本发明的油性组合物可以含有0.1-20％重量，优选0.5-20％重量，最优选1-10％重量的高亲脂性化合物作为活性成分，各百分比均相对于油性组合物的总量而言。如果高亲脂性化合物的量超过上述范围，则化合物不能完全溶解于主药，药理学效果将减小。另一方面，当高亲脂性化合物的量少于上述范围时，则不能显示出足够的药理学效果。
用于本发明油性组合物的(i)MCT和/或PG的例子有各种脂肪酸的具有8-12个碳原子的酯。
MCT的优选例子有与2-乙基己酸形成的甘油三酯、与辛酸形成的甘油三酯、与癸酸形成的甘油三酯、与月桂酸形成的甘油三酯和它们的混合物。更具体的例子有商品MCT，如ODO(The Nisshin Oil Mills，Ltd.)、Mygriol(Mitsuba Trading Co.，Ltd)、Panacet(NOF Corporation)、Trifat S-308(Nikko Chemicals Co.，Ltd.)、Triestar F-810(Nikko ChemicalsCo.，Ltd.)、Coconade(Kao Corporation)、Myritol GM(Henkel Hakusui)、T.C.G.(Kokyu Alcohol Kogyo Co.，Ltd.)、Sanfat MCT-6(Taiyo Kagaku Co.，Ltd.)、Acter(Riken Vitamin Co.，Ltd.)。优选ODO(甘油三辛酸酯和甘油三癸酸酯的混合物)或Mygriol，最优选ODO。
PG可为单酯、二酯或其任意比例的混合物。优选的例子有丙二醇与辛酸的单酯、丙二醇与癸酸的单酯、丙二醇与月桂酸的单酯、丙二醇与辛酸的二酯、丙二醇与癸酸的二酯、丙二醇与月桂酸的二酯以及它们的混合物。更具体的例子有商品PG，如Sefsol 218(NikkoChemicals Co.，Ltd.)、Sefsol 228(Nikko Chemicals Co.，Ltd.)、PDD(NikkoChemicals Co.，Ltd.)、Mygriol 840(Mitsuba Trading Co.，Ltd.)、Homotex(Kao Corporation)。优选Sefsol 218或Sefsol 228。
可以将MCT和PG以任意比例混合后使用。优选单独使用具有8-12个碳原子的MCT。
对用于本发明油性组合物的(ii)LCT没有限制，其例子有植物油，如芝麻油、玉米油、橄榄油、大豆油、鳄梨油、葡萄籽油、花生油、粗橙油(orange roughy oil)、红花油、麦芽油、报春花油、长链脂肪酸椰子油、杏仁油(almond oil)和杏仁油(apricot kemel oil)；动物油，如鱼油(鱼肝油等)和貂油，优选植物油，更优选芝麻油、玉米油、橄榄油或大豆油，最优选芝麻油或玉米油。它们可以使用第十二修订版日本药局方、医药添加剂标准1998、食品添加剂法定书第六版中所记载的物质。
(i)MCT和/或PG与(ii)LCT的总量相对于油性组合物的总量优选为60-99％重量，更优选70-99％重量，最优选80-95％重量。如果所述总量超过上述范围，则由于活性成分相对于油性成分的浓度过低，吸收量降低，以至不能显示出足够的药理学效果。另一方面，若所述总量低于上述范围，则由于口服吸收性降低而无法获得足够的药理学效果。
(i)MCT和/或PG：(ii)LCT的优选重量比为97∶3-10∶90。如果LCT超过上述范围，则虽然口服吸收性增加，但活性成分的溶解性降低。此外，由于LCT在室温下为液体或半固体，因而含过量LCT的油性制剂难于处理，并且引起诸如在运输过程中浑浊或胶囊变形的问题。另一方面，当MCT和/或PG的总量超过上述范围时，虽然活性成分的溶解性增加，但口服吸收性降低。因此无法获得足够的药理学效果。考虑口服吸收性和溶解性的平衡，(i)MCT和/或PG：(ii)LCT的重量比优选为95∶5-10∶90，更优选90∶10-20∶80，更优选70∶30-30∶70，更加优选60∶40-40∶60，最优选55∶45-45∶55。
本发明制剂的特征在于(i)MCT和/或PG与(ii)LCT的同时使用。后面将要描述的试验例2表明通过MCT与仅仅表面活性剂的同时使用，BA不充分，进一步添加LCT可以显著增加口服吸收性。
对用于本发明油性组合物的(iii)表面活性剂没有特别限定，其例子有卵磷脂(大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂等)、氢化卵磷脂、溶血卵磷脂、合成磷脂酰胆碱、聚甘油脂肪酸酯(三油酸十甘油酯、一油酸六甘油酯、一油酸四甘油酯、一月桂酸十甘油酯等)、烷基硫酸盐(月桂基硫酸钠、鲸蜡基硫酸钠等)、蔗糖脂肪酸酯、胆汁盐(胆酸钠、脱氧胆酸钠等)、脱水山梨醇脂肪酸酯(倍半油酸脱水山梨醇酯、三油酸脱水山梨醇酯、一棕榈酸脱水山梨醇酯等)、磺基琥珀酸酯盐(磺基琥珀酸二辛酯钠等)、甘油酯(一硬脂酸甘油酯等)、聚氧乙烯二醇烷基醚(setomacrogol 1000、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚等)、聚乙二醇脂肪酸酯(聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯等)、硬脂酸聚烃氧基酯、聚氧乙烯二醇化氢化植物油(聚氧乙烯(10)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油等)、聚氧乙烯二醇化脱水山梨醇脂肪酸酯(聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯(吐温40)、聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯脱水山梨醇三硬脂酸酯(吐温65)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)等)、聚氧乙烯二醇化聚丙二醇(Pluronic F87、Pluronic F68、Pluronic P123、PluronicP85、Pluronic P84、Pluronic F127、Pluronic L-44等)和聚乙二醇烷基醚(聚氧乙烯月桂基醚等)。优选商品表面活性剂，如卵磷脂(Beisis(TheNisshin Oil Mills，Ltd.)、SLP-White(True Lecithin MFG.Co.，Ltd.))、Decaglyn(Nikko Chemicals Co.，Ltd.)、HCO＝60(Nikko Chemicals Co.，Ltd)、Leodole TW-0120(Kao Corporation)，更优选大豆卵磷脂。
表面活性剂可以占油性组合物总量的0.1-20％重量，优选0.5-15％重量，最优选1-10％重量。如果表面活性剂的量超过上述范围，则因为表面活性剂不能完全溶解，制剂发生分离而使得药品制造变得困难。如果表面活性剂的量低于上述范围，则口服吸收性的提高不充分，无法获得足够的药理学效果。
如果需要本发明的油性组合物可以包含其它添加剂，例如防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丁酯；螯合剂如EDTA钠；吸收促进剂如癸酸、油酸、亚麻酸、花生四烯酸、5-甲氧基水杨酸、氮酮、辛基吡喃葡糖苷、水杨酸钠、甘胆酸钠、EDTA钠、癸酸钠、脱氧胆酸钠、月桂基麦芽糖苷、聚羧酸和羟基羧酸；抗氧化剂如α-生育酚、丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、亲脂性维生素C、L-半胱氨酸、L-精氨酸和硫代硫酸钠；亲脂性增溶剂如柠檬酸三乙酯和甘油三乙酸酯。
对使用本发明油性组合物制备药用组合物的方法没有限制。例如，在将(ii)LCT和(iii)表面活性剂加入到(i)MCT和/或PG中并混合之后，将作为活性成分的高亲脂性化合物溶解于其中。可以使用由此得到的混合物，通过标准方法制备适当剂型的药物。优选的药物剂型为软胶囊和液体，更优选的剂型为软胶囊。
本发明油性组合物的剂量应当考虑患者的年龄、体重和疾病的类型及严重程度来确定。例如，可以给予成人活性成分为0.1-500mg/天，优选1-200mg/天的制剂。该制剂可以每日一次或多次给予。
由于包含亲脂性化合物作为活性成分的普通制剂如片剂、颗粒和液体(例如常规溶液)较大程度受饮食的影响，因此饭后给药和空腹给药的BA可能有很大不同。但是本发明的油性组合物持续显示出高AUC，这是因为活性成分在胃肠道中的溶解性得到改善，从而即使在禁食情况下也能达到良好的口服吸收性。而且，本发明制剂几乎不会引起副作用，这是由于通过改善口服吸收性，制剂在低剂量下也能显示出足够的药效。
实施例
通过下面的实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不限于这些实施例。试验例1实验方法
(1)用化合物(I-1)(式(Ia)的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R12、R14和R15各自为H，R8、R9、R10和R11各自为甲基，R13为F，X1为NH，Y1为异戊烯基，X2为O，Y2为异戊烯基)作为活性成分。通过将50mg/g(5％)活性成分溶解在油性载体(5％大豆卵磷脂、45％Miglyol812和45％芝麻油)中来制备本发明制剂。通过将5mg/mL(0.5％)活性成分悬浮于甲基纤维素水溶液(0.5％MC/99％水)中来制备对比制剂。
(2)以1g/只的剂量将如上制备的本发明制剂口服给予禁食或非禁食的毕尔格猎犬(beagle dog)(约15个月大，雄性，体重约11 Kg)。在给药后1、2、4、6、8、10和24小时从前肢静脉采血2mL。将血液离心，通过HPLC分析血浆中的活性成分浓度。通过梯形法则计算血浆中的AUC。以10mL/只的剂量将对比制剂口服给予毕尔格猎犬。(剂量：50mg/只≈4.5mg/Kg，n＝3)。
结果如图1和表1所示。表1
  制剂     条件     AUC(μg*小时/mL)     Cmax(μg/mL)     AUC比(非禁食/禁食)
本发明制剂     禁食     25.29     3.79     158.1
    非禁食     46.91     6.04     293.2(1.85)
对比制剂     禁食     0.16     0.03     1.0
    非禁食     14.79     2.24     92.4(92.4)
试验例2实验方法
(1)用化合物(I-2)(式(Ib)的化合物，其中R4、R6、R7、R8和R11各自为H，R5为F，R9和R10各自为甲基，环C为，X1为NH，Y1为异戊烯基，X2为O，Y2为异戊烯基)作为活性成分。通过将10mg/g(1％)活性成分溶解在油性载体(5％大豆卵磷脂、47％ODO和47％芝麻油)中来制备本发明制剂。通过将10mg/g(1％)活性成分溶解于油性载体(5％大豆卵磷脂和94％ODO)中来制备对比制剂。
(2)以0.6mL/只的剂量将如上制备的本发明制剂或对比制剂口服给予禁食的大鼠(Jcl-SD系，雄性，约8周大，体重约300g)。(活性成分的剂量为20mg/Kg，n＝3)。在给药后0.5、1、2、3、4、6、8和24小时从颈静脉采血0.25mL。将血液离心，通过HPLC分析血浆中的活性成分浓度。通过梯形法则计算血浆中的AUC。结果如图2和表2所示。表2
  制剂   条件   AUC(μg*小时/mL)   Cmax(μg/mL)     AUC比
  本发明制剂   禁食   127.4   11.04     1.00
  对比制剂   禁食   66.7   5.50     0.52
试验例3实验方法
(1)通过将作为活性成分的10mg/g(1％)化合物(I-2)溶解在油性载体(5％大豆卵磷脂、47％Miglyol 812和47％芝麻油(或玉米油、橄榄油))中来制备本发明制剂。通过将10mg/g(1％)化合物(I-2)溶解于油性载体(5％大豆卵磷脂和94％Miglyol 812)中来制备对比制剂。
(2)以0.6mL/只的剂量将如上制备的本发明制剂或对比制剂口服给予禁食的大鼠(Jcl-SD系，雄性，约8周大，体重约300g)。(活性成分的剂量为20mg/Kg，n＝3)。在给药后0.5、1、2、3、4、6、8和24小时从颈静脉采血0.25mL。将血液离心，通过HPLC分析血浆中的活性成分浓度。通过梯形法则计算血浆中的AUC。
结果如图3和表3所示。表3
    制剂 油的成分   条件      AUC(μg*小时/mL)     Cmax(μg/mL)   AUC比
本发明制剂-1   芝麻油   禁食     127.4     11.04   2.24
本发明制剂-2   玉米油   禁食     115.8     11.71   2.04
本发明制剂-3   橄榄油   禁食     111.1     11.61   1.95
对比制剂   无   禁食     56.9     5.10   1
试验例4实验方法
(1)将化合物(I-1)用作活性成分。通过将50mg/g(5％)化合物(I-1)溶解在油性载体(5％大豆卵磷脂和90％混合油(玉米油和ODO))中来制备本发明制剂。通过将50mg/mL化合物(I-1)溶解于ODO油中来制备对比制剂-1。通过将50mg/g化合物(I-1)溶解于玉米油中来制备对比制剂-2。
(2)以0.3mL/只的剂量将如上制备的本发明制剂和对比制剂口服给予禁食的大鼠(Jcl-SD系，雄性，约8周大，体重约300g)。(活性成分的剂量：50mg/Kg，n＝3)。在给药后0.5、1、2、3、4、6、8和24小时从颈静脉采血0.25mL。将血液离心，通过HPLC分析血浆中的活性成分浓度。通过梯形法则计算血浆中的AUC。通过与假设为1.00的对比制剂-1的AUC和Cmax值相比来计算AUC比和Cmax值。
结果如表4和图4和5所示。表4
    制剂   条件   玉米油浓度(玉米油/ODO)      AUC     Cmax
 (μg*小时/mL)   比例    (μg/mL)     比例
  对比制剂-1   禁食     0％     33 5   1.00     2.96     1.00
  本发明制剂-1   禁食     3％     49.7   1.48     3.86     1.30
  本发明制剂-2   禁食     10％     109.3   3.26     8.10     2.74
  本发明制剂-3   禁食     30％     190.2   5.68     13.52     4.56
  本发明制剂-4   禁食     50％     254.7   7.60     21.04     7.11
  对比制剂-2   禁食     100％     40.6   1.21     2.97     1.00
试验例5实验方法
(1)将化合物(I-2)用作活性成分。通过将10mg/g(1％)活性成分溶解在油性载体(5％大豆卵磷脂、47％芝麻油和47％ODO)中来制备本发明制剂。通过将10mg/mL(1％)活性成分悬浮于甲基纤维素水溶液(98.5％水/0.5％MC)中来制备对比制剂-1，对比制剂-2也是通过将10mg/g活性成分溶解于ODO中来制备的。
(2)以03mL/只的剂量将如上制备的本发明制剂和两种对比制剂口服给予禁食或非禁食的大鼠(Jcl-SD系，雄性，约8周大，体重约300g)。(活性成分的剂量：10mg/Kg，n＝3)。在给药后0.5、1、2、3、4、6、8和24小时从颈静脉采血0.25mL。将血液离心，通过HPLC分析血浆中的活性成分浓度。通过梯形法则计算血浆中的AUC。
结果如表5和图6所示。表5
    制剂   条件     AUC(μg*小时/mL)     Cmax(μg/mL)     AUC比(禁食/非禁食)
本发明制剂-1   禁食     32.37     2.65     2.15
  非禁食     53.53     5.10     3.56(0.60)
  对比制剂-1   非禁食     15.05     1.45     1
  对比制剂-2   非禁食     29.94     2.30     1.99
试验例6实验方法
(1)将化合物(I-1)用作活性成分。通过将5mg/g(0.5％)活性成分溶解在油性载体(5％-20％表面活性剂和94.5％-79.5％Panacet 810/芝麻油(1/1)的混合油)中来制备本发明制剂。通过将5mg/g活性成分溶解于Panacet 810中来制备对比制剂-1，通过将5mg/g活性成分溶解于Panacet 810/芝麻油(1/1)混合物中来制备对比制剂-2。
(2)以0.6mL/只的剂量将如上制备的本发明制剂和对比制剂口服给予禁食的大鼠(Jcl-SD系，雄性，约8周大，体重约300g)。(活性成分的剂量：10mg/Kg，n＝3)。在给药后0.5、1、2、3、4、6、8和24小时从颈静脉采血0.25mL。将血液离心，通过HPLC分析血浆中的活性成分浓度。通过梯形法则计算AUC值。
结果如表6和图7所示。表6
    制剂 条件     表面活性剂     AUC(μg*小时/mL)    Cmax(μg/mL) AUC比
    成分   浓度
本发明制剂-1 禁食 decaglyn   20％     73.07     7.09  4.30
本发明制剂-2 禁食 大豆卵磷脂   5％     66.71     5.50  3.92
本发明制剂-3 禁食 大豆卵磷脂   20％     87.06     7.98  5.12
对比制剂-1 禁食 无     17.00     1.50  1.00
对比制剂-2 禁食 无     36.11     2.63  2.12
实施例1-6
如下制备油性制剂：
将下列成分混合，然后将化合物(I)溶解或悬浮于其中以制备本发明油性制剂。
实施例1
化合物(I-1)                    10％
Miglyol 812                    60％
鳄梨油                         10％
脱水山梨醇单棕榈酸酯           20％
实施例2
化合物(I-2)                    5％
Mylitol GM                     30％
玉米油                         60％
聚乙二醇一硬脂酸酯             5％实施例3
化合物(I-1)                   12％
Panacet                       34％
花生油                        34％
聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油        20％
实施例4
化合物(I-2)                   5％
Coconard                      65％
红花油                        29％
Pluronic F87                  1％
实施例5
化合物(I-1)                   0.5％
Acter                         87％
貂油                          3％
氢化卵磷脂                    9.5％
实施例6
化合物(I-2)                   5％
ODO                           45％
橄榄油                        45％
大豆卵磷脂                    5％
产业应用性
使用本发明油性组合物的制剂可用作口服药物，这是因为它显示出优良的BA，并且BA几乎不受饮食种类、是否进食、饮食摄取量以及个体差异的影响。

Claims (13)

1.一种油性组合物，该组合物包含高亲脂性药物作为活性成分、(i)中链甘油三酯和/或丙二醇中链脂肪酸酯、(ii)长链甘油三酯和(iii)表面活性剂。
2.权利要求1的油性组合物，其中所述活性成分为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A0181058400021
其中环A、环B和环C各独立为任选取代的芳族碳环或者任选取代的可与苯环稠合的5或6元杂环，
当环A、环B和/或环C为任选取代的5元杂环时，W1、W2和/或W3代表单键，
X为单键、-O-、-CH2-、-NR1-(其中R1为氢、任选取代的低级烷基、低级链烯基或低级烷基羰基)或-S(O)p-(其中p为0-2的整数)，
Y为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级炔基、任选取代的酰基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的低级烷氧羰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的氨基、任选取代的芳基或任选取代的5或6元杂环，
R1与Y一起可以形成-(CH2)m-、-(CH2)2-Q-(CH2)2-(式中Q为CH2、O、S或NR’)、-CR’＝CH-CH＝CR’、-CH＝N-CH＝CH-、-N＝CH-N＝CH-、-C(＝O)-O(CH2)r-、-C(＝O)-NR’-(CH2)r-或-C(＝O)-NR’-N＝CH-，其中m为4或5，r为2或3，R’为氢、低级烷基或低级链烯基，
当X为-CH2-或-NR1-时，Y可为卤素，
当X为-O-或-NR1-时，Y可为任选取代的低级烷基磺酰基或任选取代的芳基磺酰基，
V1和V2之一为单键，另一个为单键、-O-、-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH(OR2)-(式中R2为氢或低级烷基)、-CO-、-NHCHR3-或-CHR3NH-(其中R3为氢或羟基)。
3.权利要求2的油性组合物，其中(i)中链甘油三酯和/或丙二醇中链脂肪酸酯为甘油三辛酸酯与甘油三癸酸酯的混合物。
4.权利要求1-3中任一项的油性组合物，其中(ii)长链甘油三酯为植物油。
5.权利要求1-4中任一项的油性组合物，其中(iii)表面活性剂为卵磷脂。
6.权利要求1-5中任一项的油性组合物，其中所述活性成分为0.1-20％重量，(i)中链甘油三酯和/或丙二醇中链脂肪酸酯和(ii)长链甘油三酯的总量为60-99％重量，(iii)表面活性剂为0.1-20％重量，各百分比均相对于油性组合物的总量而言。
7.权利要求1-5中任一项的油性组合物，其中所述活性成分为1-10％重量，(i)中链甘油三酯和/或丙二醇中链脂肪酸酯和(ii)长链甘油三酯的总量为80-95％重量，(iii)表面活性剂为1-10％重量，各百分比均相对于油性组合物的总量而言。
8.权利要求1-7中任一项的油性组合物，其中所述(i)中链甘油三酯和/或丙二醇中链脂肪酸酯与(ii)长链甘油三酯的重量比为97∶3-10∶90。
9.权利要求1-7中任一项的油性组合物，其中所述(i)中链甘油三酯和/或丙二醇中链脂肪酸酯与(ii)长链甘油三酯的重量比为70∶30-30∶70。
10.权利要求1-9中任一项的油性组合物，其中所述活性成分为式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A0181058400031
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15各独立为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、羧基或低级烷氧羰基，
X1和X2各独立为-O-、-CH2-或-NH-，
Y1和Y2各独立为任选取代的低级烷基、任选取代的芳基(低级)烷基或任选取代的低级链烯基。
11.权利要求1-9中任一项的油性组合物，其中所述活性成分为式(Ib)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A0181058400041
其中环C为任选取代的含有1或2个杂原子的5或6元杂环，当环C为5元杂环时W3代表单键，其它符号与权利要求9中的定义相同。
12.一种包含权利要求1-11中任一项的油性组合物的药用制剂。
13.权利要求12的药用制剂，该制剂为软胶囊剂。
CN01810584A 2000-04-04 2001-03-29 含有高脂溶性药物的油性组合物 Pending CN1431896A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP102272/2000 2000-04-04
JP2000102272 2000-04-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1431896A true CN1431896A (zh) 2003-07-23

Family

ID=18616188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01810584A Pending CN1431896A (zh) 2000-04-04 2001-03-29 含有高脂溶性药物的油性组合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20030149061A1 (zh)
EP (1) EP1273287A1 (zh)
JP (1) JP3831253B2 (zh)
KR (1) KR20030009416A (zh)
CN (1) CN1431896A (zh)
AU (1) AU2001244614A1 (zh)
CA (1) CA2404381A1 (zh)
MX (1) MXPA02009763A (zh)
WO (1) WO2001074331A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020151633A1 (en) * 2019-01-25 2020-07-30 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical compositions

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2486376A1 (en) 2002-05-22 2003-12-04 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
BR0313255A (pt) 2002-08-08 2005-07-12 Amgen Inc Composto, composição farmacêutica, uso de um composto e métodos de fabricar um medicamento e de preparar um composto
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
JP2005075804A (ja) * 2003-09-03 2005-03-24 Toyo Capsule Kk メナテトレノン含有医薬組成物
IL159729A0 (en) * 2004-01-06 2004-06-20 Doron I Friedman Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents
CA2556239A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
MY139645A (en) 2004-02-11 2009-10-30 Amgen Inc Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
AU2005231507B2 (en) * 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
US7652051B2 (en) 2004-08-25 2010-01-26 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
US7301022B2 (en) 2005-02-15 2007-11-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
CN101155799A (zh) * 2005-03-16 2008-04-02 塔格根公司 嘧啶化合物和使用方法
EP1893216A4 (en) * 2005-06-08 2012-08-08 Targegen Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES
JP2009507032A (ja) 2005-09-02 2009-02-19 アボット・ラボラトリーズ 新規なイミダゾ系複素環
WO2007050574A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Abbott Laboratories Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof
BR122021011787B1 (pt) * 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US20070161645A1 (en) * 2005-11-02 2007-07-12 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
JP2010509188A (ja) * 2006-11-09 2010-03-25 武田薬品工業株式会社 医薬組成物
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
AU2010247469B2 (en) * 2009-05-11 2014-12-18 Société des Produits Nestlé S.A. Lactobacillus johnsonii La1 NCC533 (CNCM I-1225) and immune disorders
ES2575215T3 (es) 2009-12-11 2016-06-27 Autifony Therapeutics Limited Derivados de imidazolidindiona
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
JP5913357B2 (ja) 2010-12-06 2016-04-27 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤として有用なヒダントイン誘導体
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2718285B1 (en) 2011-06-07 2016-03-16 Autifony Therapeutics Limited Hydantoin derivatives as kv3 inhibitors
JP2015517563A (ja) 2012-05-22 2015-06-22 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのヒダントイン誘導体
JP6240667B2 (ja) 2012-05-22 2017-11-29 アウトイフオンイ トヘラペウトイクス リミテッド Ｋｖ３阻害剤としてのトリアゾール
CA2916653C (en) 2013-06-27 2017-07-18 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
JP6594635B2 (ja) * 2015-03-19 2019-10-23 日清オイリオグループ株式会社 食用油脂
MX2018011058A (es) * 2016-03-14 2019-06-20 Team Foods Colombia Sa Composicion y metodo para el tratamiento del deterioro congnitivo.

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5329916A (en) * 1976-08-31 1978-03-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Ready absorption oryzanol preparation
DE2907460A1 (de) * 1978-03-07 1979-09-13 Sandoz Ag Neue resorbierbare galenische kompositionen
US5504105A (en) * 1990-03-23 1996-04-02 Chinoin Pharmaceutical And Chemical Works Co. Ltd. Pharmaceutical compositions containing ipriflavone, process for the preparation thereof and relative therapeutic use
WO1994000424A1 (en) * 1992-06-25 1994-01-06 G.D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
JP2948111B2 (ja) * 1994-09-16 1999-09-13 塩野義製薬株式会社 経口投与用油性組成物
DK0895981T3 (da) * 1996-04-22 2001-04-30 Shionogi & Co Nye terphenylforbindelser og medikamenter indeholdende disse forbindelser
KR100338855B1 (ko) * 1996-07-31 2002-12-28 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 신규 파라테르페닐 화합물
WO1998026803A1 (fr) * 1996-12-19 1998-06-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique pour administration par voie orale
CN1231440C (zh) * 1998-01-28 2005-12-14 盐野义制药株式会社 新的三环化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020151633A1 (en) * 2019-01-25 2020-07-30 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
JP3831253B2 (ja) 2006-10-11
AU2001244614A1 (en) 2001-10-15
CA2404381A1 (en) 2002-09-26
US20030149061A1 (en) 2003-08-07
KR20030009416A (ko) 2003-01-29
EP1273287A1 (en) 2003-01-08
WO2001074331A1 (fr) 2001-10-11
MXPA02009763A (es) 2003-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1431896A (zh) 含有高脂溶性药物的油性组合物
CN1028104C (zh) 制备喹诺酮衍生物的方法
CN1767856A (zh) 用作c型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物
CN1045204C (zh) 10,11-亚甲基二苯并环庚烷衍生物、制备方法和组合物
CN1107505C (zh) Aids抗病毒化合物与hiv抑制剂的协同组合
CN1266129C (zh) 具有降血脂和降低血中胆固醇活性的新化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物
CN1117566C (zh) 包含氨氯地平和抑制素化合物的联合药物形式
CN1094042A (zh) 关于苯并噻吩类的改进
CN1215338A (zh) 包含具有血管紧张素ⅱ拮抗活性的化合物的药物组合物
CN1745077A (zh) 促旋酶抑制剂及其用途
CN1886134A (zh) 有效的抗糖尿病化合物的盐和多晶型物
CN101056619A (zh) 包含喜树碱衍生物的药物组合物
CN1863773A (zh) 四氢吡啶衍生物
CN1263760C (zh) 新颖的丁丙诺啡酯衍生物及其制备方法，以及长效作用镇痛药学组合物
CN1780663A (zh) 作为肾素抑制剂的新型3－位具有杂原子的9－氮杂双环壬烯衍生物
CN1780836A (zh) 作为血管紧张肽原酶抑制剂的新型二氮杂双环壬烯和四氢吡啶衍生物
CN1890239A (zh) 二氮杂二环壬烯及带有新的侧链的四氢吡啶衍生物
CN1199963C (zh) 具comt抑制活性的香豆素衍生物
CN1780837A (zh) 新型氮杂二环壬烯衍生物
CN1035663A (zh) 取代的喹啉衍生物的制备方法
CN1494920A (zh) 含有环孢菌素的软胶囊制剂
CN1915217A (zh) 复方蒿甲醚自乳化剂
CN1208333C (zh) 主要用于治疗骨质疏松的吲哚衍生物
CN1019451B (zh) 以8β-1-烷基-6-取代麦角灵环烷基酰胺类化合物为活性成分的组合物的制备方法
CN1867568A (zh) 二氮杂二环壬烯衍生物及其作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication