KR20030009416A - 고지용성 약물을 함유하는 유성 조성물 - Google Patents

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KR20030009416A
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요시까와다까요시
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 제약학적으로 허용가능한 염 및 이 둘의 용매화물을 포함하는 고지용성 약물을 함유하며, 각각 추가로 (ⅰ) 중쇄 트리글리세리드 및/또는 프로필렌 글리콜 중쇄 지방산 에스테르, (ⅱ) 장쇄 트리글리세리드 및 (ⅲ) 계면활성제를 함유하는 유성 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
(식 중, 고리 A, B 및 C 는 각각, 임의 치환된, 방향족 탄소환 또는 복소환 등이고, 단, 고리 A, B 및 C 중의 하나 이상이 각각 5원 복소환인 경우, 상응하는 W1, W2및/또는 W3은 각각 단일 결합이며; X 는 단일 결합, -O, -CH2-, -NH- 등이고; Y 는 저급 알킬, 저급 알케닐 등이다).

Description

고지용성 약물을 함유하는 유성 조성물 {OILY COMPOSITIONS CONTAINING HIGHLY FAT-SOLUBLE DRUGS}
WO 97/39999, WO 98/04508 및 WO 99/38829 에는 본 조성물에서 활성 성분으로 사용되는 삼환식 화합물이 개시되어 있지만, 본 유성 조성물은 개시되어있지 않다.
JP 90/255623-A 에는, (a) 활성성분으로서의 시클로스포린, (b) 트리글리세리드, (c) 글리세롤과 지방산의 부분 에스테르, 또는 프로필렌 글리콜이나 소르비톨의 완전 또는 부분 에스테르, 및 (d) 계면활성제를 함유하는 제약학적 조성물이 개시되어 있다. 그러나, 중쇄 트리글리세리드 및 장쇄 트리글리세리드의 임의 조합 효과는 설명하지 않는다.
JP 96/92088-A 에는, 낮은 수용성의 약물(고지용성 약물), 탄소수 8∼12인 중쇄 트리글리세리드 및 레시틴을 함유하는 경구 유성 조성물이 나타나있다. 대두유 및 참깨유와 같은 장쇄 트리글리세리드는 부적절한 첨가제로서 기재되어있다.
JP 89/25715-A 에는, 중쇄 글리세리드 중의 에스테르 또는 아미드의 현탁액또는 용액이 개시되어있다. 레시틴은 점도 저하제로서 예시되어있다. 장쇄 트리글리세리드는 첨가제로서 언급되어있지 않다.
위장관에서 고지용성 약물의 낮은 용해도는 낮은 BA 의 원인 중 하나이며, 상기 문제를 해결하기 위한 다양한 방법이 검토되었다. 예를 들어, 그리세오풀빈 (Griseofulvin) 또는 니페디핀(Nifedipine) 조성물에서는, 약물의 결정을 미세하게 분쇄하여, BA를 개선시킨다. 타크롤리무스(Tacrolimus) 조성물은, 약물을 무정형의 형태로 사용함으로써 조제화되어, 용해 속도 및 BA 를 개선시킨다.
발명의 개시
본 발명의 목적은 월등한 BA 를 갖는 유성 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기를 제공한다:
[1]. 활성 성분으로서의 고지용성 약물, (ⅰ) 중쇄 트리글리세리드 (이하, MCT 로 칭함) 및/또는 프로필렌 글리콜 중쇄 지방산 에스테르 (이하, PG 로 칭함), (ⅱ) 장쇄 트리글리세리드 (이하, LCT 로 칭함) 및 (ⅲ) 계면활성제를 함유하는 유성 조성물,
[2]. [1]에 있어서, 활성 성분이 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 유성 조성물:
{식 중, 고리 A, 고리 B 및 고리 C 는 각각 독립적으로, 임의 치환된 방향족탄소환, 또는 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 5 또는 6원 복소환이며,
W1, W2및/또는 W3는, 고리 A, 고리 B 및/또는 고리 C 가 임의 치환된 5원 복소환인 경우 단일 결합을 나타내고,
X 는 단일 결합, -O-, -CH2-, -NR1- (여기서, R1은 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알킬카르보닐이다), 또는 -S(O)p- (여기서, p 는 0 내지 2의 정수이다)이며,
Y 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 저급 알콕시카르보닐, 임의 치환된 술파모일, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 5 또는 6원 복소환이고,
Y 와 함께 취해진 R1은 -(CH2)m-, -(CH2)2-Q-(CH2)2- (여기서, Q 는 CH2, O, S 또는 NR' 이다), -CR'=CH-CH=CR'-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -C(=O)-O(CH2)r-, -C(=O)-NR'-(CH2)r- 또는 -C(=O)-NR'-N=CH- 을 형성할 수 있으며(여기서, m 은 4 또는 5 이고, r 은 2 또는 3 이며, R' 는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이다),
Y 는, X 가 -CH2- 또는 -NR1- 인 경우 할로겐일 수 있고,
Y 는, X 가 -O- 또는 -NR1- 인 경우 임의 치환된 저급 알킬술포닐 또는 임의 치환된 아릴술포닐일 수 있으며,
V1및 V2중 하나는 단일 결합이고, 다른 하나는 단일 결합, -O-, -NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CH=CH-, -C ≡C-, -CH(OR2)- (여기서, R2는 수소 또는 저급 알킬이다), -CO-, -NHCHR3- 또는 -CHR3NH- (여기서, R3은 수소 또는 히드록시이다)이다},
[3]. [1]에 있어서, 중쇄 트리글리세리드 및/또는 프로필렌 글리콜 중쇄 지방산 에스테르가 카프릴산을 갖는 트리글리세리드 및 카프르산을 갖는 트리글리세리드를 포함하는 혼합물(예를 들어, ODO)인 유성 조성물,
[4]. [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, 장쇄 트리글리세리드가 식물성 오일인 유성 조성물,
[5]. [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서, 계면활성제가 레시틴인 유성 조성물,
[6]. [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분이 0.1 ∼ 20 중량% 이고, (ⅰ) 중쇄 트리글리세리드 및/또는 프로필렌 글리콜 중쇄 지방산 에스테르 및 (ⅱ) 장쇄 트리글리세리드의 총량이 60 ∼ 99 중량% 이며, (ⅲ) 계면활성제가 0.1 ∼ 20 중량% (상기 각 % 는 유성 조성물의 총량에 대한 것이다)인 유성 조성물,
[7]. [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분이 1 ∼ 10 중량% 이고, (ⅰ) 중쇄 트리글리세리드 및/또는 프로필렌 글리콜 중쇄 지방산 에스테르 및(ⅱ) 장쇄 트리글리세리드의 총량이 80 ∼ 95 중량% 이며, (ⅲ) 계면활성제가 1 ∼ 10 중량% (상기 각 % 는 유성 조성물의 총량에 대한 것이다)인 유성 조성물,
[8]. [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, (ⅰ) 중쇄 트리글리세리드 및/또는 프로필렌 글리콜 중쇄 지방산 에스테르 및 (ⅱ) 장쇄 트리글리세리드의 중량 비가 97 : 3 ∼ 10 : 90 의 범위인 유성 조성물,
[9]. [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 있어서, (ⅰ) 중쇄 트리글리세리드 및/또는 프로필렌 글리콜 중쇄 지방산 에스테르 및 (ⅱ) 장쇄 트리글리세리드의 중량 비가 70 : 30 ∼ 30 : 70 의 범위인 유성 조성물,
[10]. [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분이 하기 화학식 (Ia) 의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 유성 조성물:
(식 중, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14및 R15는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알콕시, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐이고,
X1및 X2는 각각 독립적으로, -O-, -CH2- 또는 -NH- 이며,
Y1및 Y2는 각각 독립적으로, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아릴(저급)알킬 또는 임의 치환된 저급 알케닐이다),
[11]. [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분이 하기 화학식 (Ib) 의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 유성 조성물:
(식 중, 고리 C 는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 임의 치환된 5 또는 6원 복소환이고, W3은 고리 C 가 5원 복소환인 경우, 단일 결합을 나타내며, 기타 기호는 [9]에서 정의된 바와 동일하다),
[12]. [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 따른 유성 조성물을 함유하는 제약학적 제제,
[13]. [12]에 있어서, 연질 캡슐제인 제약학적 제제.
본 발명은 생체이용도(이하, BA 로 칭함)가 개선된 유성 조성물에 관한 것이다.
도 1 은 본 조성물 또는 대조 조성물을 개에게 투여하였을 때, 화합물 (I-1) 의 혈장 중 농도를 나타낸다.
도 2 는 본 조성물 또는 대조 조성물(장쇄 트리글리세리드 무첨가)을 래트(rat)에 투여하였을 때, 화합물 (I-2)의 혈장 중 농도를 나타낸다.
도 3 은 다양한 종류의 장쇄 트리글리세리드를 사용하는 본 조성물 또는 대조 조성물을 래트에 투여하였을 때, 화합물 (I-2)의 혈장 중 농도를 나타낸다.
도 4 는 다양한 비의 중쇄 트리글리세리드 및 장쇄 트리글리세리드를 사용하는 본 조성물 또는 대조 조성물을 래트에 투여했을 때, 화합물 (I-1)의 혈장 중 농도를 나타낸다.
도 5 는 중쇄 트리글리세리드 및 장쇄 트리글리세리드의 비와 경구 흡수성 간의 상호관계를 나타낸다.
도 6 은 대조 조성물 또는 본 조성물을 래트에 투여했을 때, 화합물 (I-2)의 혈장 중 농도를 나타낸다.
도 7 은 다양한 종류 및 농도의 계면활성제를 사용하는 본 조성물 또는 대조 조성물을 래트에 투여했을 때, 화합물 (I-1)의 혈장 중 농도를 나타낸다.
본 유성 조성물에 있어서, 임의의 고지용성 약물이 활성 성분으로서 바람직하게는 사용될 수 있다. "고지용성 약물"로는 옥탄올/물 분배 계수 (log P)가 4 이상, 바람직하게는 5 이상인 약물이 포함된다.
옥탄올/물 분배 계수는 예를 들어, 하기의 방법으로 계산될 수 있다.
상기 분배 계수를 계산하기 위한 적당량의 약물을 적당량의 옥탄올 및 물과 혼합한 후, 진탕하여 평형으로 만든다. 옥탄올층 및 수성층에서 약물의 각 농도를 HPLC 로 측정하고, 분배율을 계산한다.
"고지용성 약물"의 예는, 상기 화학식 (I)의 화합물, 시클로스포린, 니페디핀, 그리세오풀빈, 메나테트레논, α-토코페롤, L-아스파라긴산, 데쿠알리늄 클로라이드, 에스트라디올, 아네톨, 트리티온, 알릴에스트레놀, 아미오다론, 아미트리프틸린, 베프리딜, 브로모크리프틴, 부피바카인, 클로로퀸, 클로르프로마진, 클레마스틴, 클로자핀, 데시프라민, 디플루니살, 독사조신, 펠로디핀, 플레카이니드, 플루옥세틴, 플루라제팜, 플루르비프로펜, 포시노프릴, 글리부리드, 이미프라민, 인도메타신, 이소트레티노인, 이스라디핀, 이트라코나졸, 케토코나졸, 로르카이니드, 로바스타틴, 니카르디핀, 니모디핀, 니트렌디핀, 노르트리프틸린, 펜타조신, 프로트리프틸린, 세르트랄린, 심바스타틴, 타크롤리무스, 타목시펜, 테르페나딘, 트라조돈, 프라제팜 및 로라타딘이고, 바람직하게는 화학식 (I)의 하기 화합물, 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다.
1) 고리 A 가 임의 치환된 벤젠, 임의 치환된 피리딘, 임의 치환된 피리미딘, 임의 치환된 피리다진, 임의 치환된 피라진 (여기서, 치환체는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐이다)인 화합물 (이하, "고리 A 는 A1"으로 칭함),
고리 A 가 임의 치환된 벤젠, 임의 치환된 피리딘 또는 임의 치환된 피리미딘 (여기서, 치환체는 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시이다)인 화합물 (이하, "고리 A 는 A2"로 칭함),
고리 A 가 임의 치환된 피리딘 또는 임의 치환된 벤젠 (여기서, 치환체는 할로겐이다)인 화합물 (이하, "고리 A 는 A3"로 칭함),
고리 A 가 할로겐으로 임의 치환된 벤젠인 화합물 (이하, "고리 A 는 A4"로 칭함),
고리 A 가 할로겐으로 임의 치환된 피리딘인 화합물 (이하, "고리 A 는 A5"로 칭함),
2) 고리 B 가 임의 치환된 벤젠 (여기서, 치환체는 할로겐, 히드록시, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알콕시 또는 임의 치환된 저급 알콕시카르보닐이다)인 화합물 (이하, "고리 B 는 B1"으로 칭함),
고리 B 가 임의 치환된 벤젠 (여기서, 치환체는 할로겐, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐이다)인 화합물 (이하, "고리 B 는 B2"로 칭함),
고리 B 가 하기인 화합물:
(이하, "고리 B 는 B3"로 칭함),
3) 고리 C 가 임의 치환된 벤젠, 임의 치환된 피리딘, 임의 치환된 피리미딘, 임의 치환된 피리다진, 임의 치환된 피라진 (여기서, 치환체는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 저급 알킬아미노, 시클로알킬(저급)알킬아미노 및/또는 저급 알케닐아미노이다)인 화합물 (이하, "고리 C 는 C1"으로 칭함),
고리 C 가 임의 치환된 벤젠 또는 임의 치환된 피리딘 (여기서, 치환체는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 프레닐옥시, 저급 알킬아미노, 시클로알킬(저급)알킬아미노 및/또는 프레닐아미노이다)인 화합물 (이하, "고리 C 는 C2"로 칭함),
4) X 가 -O- 또는 -NH- 인 화합물 (이하, "X 는 X1"으로 칭함),
X 가 -NH- 인 화합물 (이하, "X 는 X2"로 칭함),
5) Y 가 저급 알킬, 시클로알킬(저급)알킬, 벤질 또는 저급 알케닐인 화합물 (이하, "Y 는 Y1"으로 칭함),
Y 가 프레닐인 화합물 (이하, "Y 는 Y2"로 칭함),
6) V1및 V2모두가 단일 결합인 화합물,
7) 고리 A, 고리 B, 고리 C, X 및 Y 의 조합이 하기 중 임의의 하나 이며, V1및 V2모두가 단일 결합인 화합물:
8) 하기 화학식 (Ia')의 화합물:
(식 중, R6와 R7중 하나는 수소이고, 다른 하나는 할로겐이며, R8, R9, R10및 R11은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐이고, 기타 기호는 [10] 에서 정의한 바와 동일하다),
9) 하기 화학식 (Ib')의 화합물:
(식 중, R4및 R5는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 저급 알콕시이고, R6및 R7은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이며, R8및 R11은 동시에 저급 알킬이거나, 또는 R8및 R11중의 하나는 저급 알킬이고 다른 하나는 저급 알콕시 또는 저급 알콕시카르보닐이며, R9및 R10은 동시에 수소 또는 저급 알킬이고, -X1-Y1및 -X2-Y2는 각각 독립적으로, 임의 치환된 저급 알킬아미노, 임의 치환된 저급 알케닐아미노, 임의 치환된 저급 알콕시 또는 임의 치환된 저급 알케닐옥시이다),
10) 상기 화학식 (Ib')에서 -X1-Y1및 -X2-Y2중의 하나는 임의 치환된 저급 알킬아미노 또는 임의 치환된 저급 알케닐아미노이고 다른 하나는 프레닐옥시인 화합물,
11) 상기 화학식 (Ib')에서
이며,
-X1-Y1이 프레닐옥시인 경우, -X2-Y2는 임의 치환된 저급 알킬아미노 또는 임의 치환된 저급 알케닐아미노이고, -X1-Y1이 프레닐아미노인 경우, -X2-Y2는 임의 치환된 저급 알콕시 또는 임의 치환된 저급 알케닐옥시인 화합물,
및
12) 하기 화학식 (Ic)의 화합물:
{식 중, 고리 A, 고리 B 및 고리 C 는 각각 독립적으로, 임의 치환된 벤젠, 또는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 임의 치환된 5 또는 6원 복소환이고,
고리 A, 고리 B 및/또는 고리 C 가 임의 치환된 5원 복소환인 경우, W1, W2및/또는 W3는 단일 결합을 나타내며,
X1및 Y1은 [10]에서 정의한 바와 동일하고,
X3는 -O- 또는 -NH- 이며,
Ra및 Rb는 각각 독립적으로, 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아실 또는 임의 치환된 저급 알콕시카르보닐이거나, 또는 함께 취해진 Ra및 Rb가 RcRdC= 또는 -(CReRf)s- 를 형성할 수 있고
(Rc및 Rd는 각각 독립적으로, 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된 저급 알킬티오, 임의 치환된 저급 알케닐옥시, 임의 치환된 저급 알키닐옥시, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 5 또는 6원 복소환이거나, 또는 Rc및 Rd는 Rc및 Rd가 부착된 탄소 원자와 함께 취해져서 시클로알킬리덴을 형성할 수 있으며,
Re는 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노이고,
Rf는 각각 독립적으로, 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노이다),
n 은 0 내지 2 의 정수이고, s 는 2 내지 6 의 정수이다}.
본 명세서에 있어서, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 포함한다.
용어 "저급 알킬"은 C1 ∼ C10, 바람직하게는 C1 ∼ C8, 더욱 바람직하게는 C1 ∼ C6, 가장 바람직하게는 C1 ∼ C3 선형 또는 분지형 알킬을 포함한다. "저급 알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸, 이소옥틸, n-노닐 및 n-데실이다.
"임의 치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예는 하기이다: (ⅰ) 할로겐; (ⅱ) 히드록시; (ⅲ) 저급 알콕시로 임의 치환된 저급 알콕시; (ⅳ) 아실; (ⅴ) 아실옥시; (ⅵ) 카르복시; (ⅶ) 저급 알콕시카르보닐; (ⅷ) 메르캅토; (ⅸ) 저급 알킬티오; (ⅹ) 히드록시, 저급 알킬 또는 임의 치환된 아실로 임의 치환된 아미노;
(ⅹⅰ) 하기로 임의 치환된 이미노:
히드록시,
저급 알콕시,
카르복시(저급)알콕시,
아릴(저급)알콕시 또는
5 또는 6원 복소환;
(ⅹⅱ) 카르바모일 또는 저급 알콕시카르보닐로 임의 치환된 히드라조노;
(ⅹⅲ) 하기로 임의 치환된 히드라지노:
저급 알킬,
저급 알케닐,
임의 치환된 저급 알킬리덴 또는
시클로알킬리덴;
(ⅹⅳ) 하기로 임의 치환된 아미노옥시:
저급 알킬,
저급 알케닐,
임의 치환된 저급 알킬리덴 또는
시클로알킬리덴;
(ⅹⅴ) 저급 알킬 또는 아미노로 임의 치환된 카르바모일; (ⅹⅵ) 저급 알킬로 임의 치환된 티오카르바모일; (ⅹⅶ)저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의 치환된 시클로알킬; (ⅹⅷ) 저급 알킬로 임의 치환된 시클로알케닐; (ⅹⅸ) 시아노;
(ⅹⅹ) 하기로 임의 치환된 페닐:
히드록시,
저급 알킬,
카르복시,
저급 알콕시카르보닐 또는
저급 알콕시;
또는 (ⅹⅹⅰ) 벤진 고리와 융합될 수 있고 저급 알킬로 치환될 수 있는 5 또는 6원 복소환. "임의 치환된 저급 알킬"은 임의의 가능한 위치에서 상기의 치환체들로 치환될 수 있다. 치환체의 바람직한 예는 (ⅰ) 할로겐; (ⅱ) 히드록시;(ⅲ) 아실옥시; (ⅳ) 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의 치환된 페닐; 또는 (ⅴ) 피리딜이다.
"저급 알콕시"에서의 저급 알킬 부분은 상기의 "저급 알킬"에서 정의한 바와 동일하다.
"임의 치환된 저급 알콕시"에 대한 치환체의 예는 할로겐; 히드록시; 저급 알콕시; 아실; 아실옥시; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬티오; 저급 알킬로 임의 치환된 아미노; 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 임의 치환된 페닐; 복소환; 복소환카르보닐옥시이다.
"저급 알콕시카르보닐", "저급 알킬술포닐", "저급 알킬술포닐옥시", "저급 알킬티오", "저급 알킬아미노", "시클로알킬(저급)알킬아미노", "아릴(저급)알킬" 및 "저급 알킬렌디옥시"에서의 저급 알킬 부분은 상기의 "저급 알킬"에서 정의한 것과 동일하다. "임의 치환된 저급 알콕시카르보닐", "임의 치환된 저급 알킬술포닐" 및 "임의 치환된 저급 알킬티오"에 대한 치환체는 상기의 "임의 치환된 저급 알콕시"에 대한 것과 동일하다.
용어 "저급 알킬리덴"은 C1 ∼ C10, 바람직하게는 C1 ∼ C6, 더욱 바람직하게는 C1 ∼ C3 2가 탄화수소기를 포함한다. 그 예는 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 이소프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실리덴, 헵틸리덴, 옥틸리덴, 노닐리덴 및 데실리덴이다.
"임의 치환된 저급 알킬리덴"에 대한 치환체의 예는 임의 치환된 저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된 저급 알킬티오, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 5 또는 6원 복소환, 바람직하게는 저급 알케닐, 저급 알콕시, 시클로알킬, 페닐 또는 5 또는 6원 복소환이다.
용어 "저급 알케닐"은 임의의 가능한 위치에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 C2 ∼ C10, 바람직하게는 C2 ∼ C8, 더욱 바람직하게는 C3 ∼ C6 선형 또는 분지형 알케닐을 포함한다. 그 예는 비닐, 프로페닐 (2-프로페닐 등), 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 및 데세닐이다. "임의 치환된 저급 알케닐"에 대한 치환체는 상기의 "임의 치환된 저급 알콕시"에 대한 것과 동일하다. 할로겐화된 또는 비치환된 저급 알케닐이 바람직하다.
"저급 알케닐옥시", "저급 알케닐옥시카르보닐" 및 "저급 알케닐아미노"에서의 저급 알케닐 부분은 상기의 "저급 알케닐"에서와 동일하다. "임의 치환된 저급 알케닐옥시"에 대한 치환체는 상기의 "임의 치환된 저급 알콕시"에 대한 것과 동일하다.
용어 "저급 알키닐"은 C2 ∼ C10, 바람직하게는 C2 ∼ C8, 더욱 바람직하게는 C3 ∼ C6 선형 또는 분지형 알키닐을 포함한다. 그 예는 에티닐, 프로피닐 (2-프로피닐 등), 부티닐 (2-부티닐 등), 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐 및 데시닐이다. 이들은 임의 가능한 위치에 하나 이상의 삼중 결합을 가지며, 이중 결합을 가질 수 있다. "임의 치환된 저급 알키닐"에 대한 치환체는 상기의 "임의 치환된 저급 알콕시"에 대한 것과 동일하다.
용어 "아실"은 (1) C1 ∼ C20, 바람직하게는 C1 ∼ C15, 바람직하게는 C1 ∼C8, 더욱 바람직하게는 C1 ∼ C6, 더욱 바람직하게는 C1 ∼ C4 직쇄 또는 분지쇄 지방족 아실, (2) C4 ∼ C9, 바람직하게는 C4 ∼ C7 환식 지방족 아실 및 (3) 아로일을 포함한다. 그 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 피발로일, 헥사노일, 아크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 시클로프로필카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 시클로옥틸카르보닐 및 벤조일이다.
용어 "아로일"은 방향족 카르복실산에서 하나의 히드록시를 배제시킴으로서 형성되는 방향족 아실을 포함한다.
"임의 치환된 아실"에 대한 치환체는 상기의 "임의 치환된 저급 알콕시"에서와 동일하다. 환식 지방족 아실 및 아로일은 저급 알킬로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 할로겐이다.
"아실옥시"에서의 아실 부분은 상기의 "아실"에서와 동일하다.
용어 "저급 알킬카르보닐"은 C2 ∼ C4 지방족 아실을 포함하며, 그 예는 아세틸, 프로피오닐, 부틸릴 및 이소부틸릴이다. 아세틸이 바람직하다.
용어 "시클로알킬"은 C3 ∼ C6 탄소환을 포함하며, 그 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. "임의 치환된 시클로알킬"에 대한 치환체로는 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 저급 알킬렌디옥시, 저급 알킬로 임의 치환된 이미노, 아릴, 및 5 또는 6원 복소환이 예시된다. "임의 치환된 시클로알킬"은 임의 가능한 위치에서 상기 치환체들로 치환될 수 있다.
"시클로알킬(저급)알킬아미노"에서의 시클로알킬 부분은 상기 "시클로알킬"에서와 동일하다.
용어 "시클로알케닐"은 상기 "시클로알킬"에서 임의 가능한 위치에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 기를 포함하며, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥사디에닐이 예시된다. "임의 치환된 시클로알케닐"에 대한 치환체는 상기의 "시클로알킬"에 대한 것과 동일하다.
용어 "시클로알킬리덴"은 C3 ∼ C6 2가 탄소환식 기를 포함하며, 시클로프로필리덴, 시클로부틸리덴, 시클로펜틸리덴 및 시클로헥실리덴이 예시된다. "임의 치환된 시클로알킬리덴"에 대한 치환체는 상기의 "시클로알킬"에 대한 것과 동일하다. 비치환 시클로알킬리덴이 바람직하다.
"임의 치환된 아미노"에 대한 치환체의 예는 하기이다:
(ⅰ) 치환체가 하기인 임의 치환된 저급 알킬:
저급 알콕시,
시클로알킬,
치환체가 아실옥시(저급)알콕시로 임의 치환된 아로일인 임의 치환된 아미노,
치환체가 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐인 임의 치환된 아릴, 또는
복소환;
(ⅱ) 저급 알케닐; (ⅲ) 저급 알키닐; (ⅳ) 시클로알킬; (ⅴ) 저급 알킬, 카르복시, 아실 또는 저급 알콕시카르보닐로 임의 치환된 아릴; (ⅵ) 저급 알킬로 임의 치환된 술파모일; (ⅶ) 저급 알콕시카르보닐 (여기서 치환체는 할로겐 또는 복소환카르보닐옥시임); 및 (ⅷ) 저급 알킬술포닐.
용어 "임의 치환된 술파모일"은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 등으로 치환될 수 있는 술파모일을 포함한다.
용어 "방향족 탄소환"은 단환식 또는 다환식 방향족 탄소환을 포함하며, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 페난트렌 및 인덴, 바람직하게는 벤젠이 예시된다.
용어 "아릴"은 단환식 또는 다환식 방향족 탄소환식 기에서 하나의 수소를 배제시킴으로서 형성되는 기를 포함하며, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 및 인데닐, 바람직하게는 페닐이 예시된다.
"임의 치환된 방향족 탄소환" 및 "임의 치환된 아릴" 에 대한 치환체의 예는 하기이다: (ⅰ) 할로겐; (ⅱ) 히드록시; (ⅲ) 할로겐 또는 카르복시로 임의 치환된 저급 알킬; (ⅳ) 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 저급 알콕시로 임의 치환된 저급 알콕시; (ⅴ) 저급 알케닐; (ⅵ) 저급 알키닐; (ⅶ) 시클로알킬; (ⅷ) 저급 알케닐옥시; (ⅸ) 저급 알키닐옥시; (ⅹ) 시클로알콕시; (ⅹⅰ) 아실; (ⅹⅱ) 아실옥시; (ⅹⅲ) 카르복시; (ⅹⅳ) 저급 알콕시카르보닐; (ⅹⅴ) 저급 알케닐옥시카르보닐; (ⅹⅵ) 저급 알킬티오; (ⅹⅶ) 저급 알키닐티오;
(ⅹⅷ) 하기로 임의 치환된 아미노:
저급 알킬,
시클로알킬(저급)알킬,
아릴(저급)알킬,
헤테로아릴(저급)알킬,
저급 알케닐,
시클로알킬,
할로겐으로 임의 치환된 아실,
저급 알콕시카르보닐 또는
저급 알킬술포닐;
(ⅹⅸ) 하기로 임의 치환된 히드라지노:
저급 알킬,
저급 알케닐,
임의 치환된 저급 알킬리덴 또는
시클로알킬리덴;
(ⅹⅹ) 하기로 임의 치환된 아미노옥시:
저급 알킬,
저급 알케닐,
임의 치환된 저급 알킬리덴 또는
시클로알킬리덴;
(ⅹⅹⅰ) 구아니디노; (ⅹⅹⅱ) 니트로; (ⅹⅹⅲ) 저급 알킬술포닐; (ⅹⅹⅳ) 디히드록시보란; (ⅹⅹⅴ) 할로겐으로 임의 치환된 저급 알킬술포닐옥시; (ⅹⅹⅵ) 아릴술포닐; (ⅹⅹⅶ) 아릴술포닐옥시; (ⅹⅹⅷ) 아릴 또는 (ⅹⅹⅸ) 5 또는 6원 복소환. "임의 치환된 방향족 탄소환"은 임의 가능한 위치에서 상기 치환체로 치환될 수 있다. 바람직한 치환체는 (ⅰ) 할로겐; (ⅱ) 히드록시; (ⅲ) 할로겐으로 임의 치환된 저급 알킬; (ⅳ) 아릴 또는 저급 알콕시로 임의 치환된 저급 알콕시; (ⅴ) 저급 알케닐옥시; (ⅵ) 아실옥시; (ⅶ) 저급 알킬티오;
(ⅷ) 하기로 임의 치환된 아미노:
저급 알킬,
저급 알케닐,
할로겐으로 임의 치환된 아실 또는
저급 알킬술포닐;
(ⅸ) 니트로; (ⅹ) 저급 알킬술포닐; (ⅹⅰ) 할로겐으로 임의 치환된 저급 알킬술포닐옥시; 또는 (ⅹⅱ) 아릴술포닐옥시.
"아릴술포닐", "아릴술포닐옥시" 및 "아릴(저급)알킬"에서의 아릴 부분은 상기의 "아릴"에서와 동일하고, 페닐이 바람직하다. "임의 치환된 아릴술포닐" 및 "임의 치환된 아릴(저급)알킬"에 대한 치환체는 상기의 "임의 치환된 아릴"에서와 동일하다. 비치환 아릴술포닐 및 비치환 아릴(저급)알킬이 바람직하다.
용어 "5 또는 6원 복소환"은 O, S 및 N 의 군에서 임의로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 복소환을 포함한다. 복소환의 예는 피롤 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 트리아졸 고리, 트리아진 고리, 이속사졸 고리, 옥사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 이소티아졸 고리, 티아졸 고리, 티아디아졸 고리, 푸란 고리 및 티오펜 고리와 같은 방향족 복소환, 및 테트라히드로피란 고리, 디히드로피리딘 고리, 디히드로피리다진 고리, 디히드로피라진 고리, 디옥산 고리, 옥사티올란 고리, 티안 고리, 피롤리딘 고리, 피롤린 고리, 이미다졸리딘 고리, 이미다졸린 고리, 피라졸리딘 고리, 피라졸린 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리 및 모르폴린 고리와 같은 지방족 복소환이다.
고리 A, 고리 B 및 고리 C 에 대한 "5 또는 6원 복소환"의 바람직한 예는 2,5-피리딘디일 및 2,5-피리미딘디일이다.
용어 "1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 복소환" 은 상기의 "5 또는 6원 복소환" 중에서도, 피롤 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 피리다진 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 이속사졸 고리, 옥사졸 고리, 이소티아졸 고리, 티아졸 고리, 푸란 고리 및 티오펜 고리와 같은 방향족 복소환, 및 디옥산 고리, 옥사티올란 고리, 티안 고리, 디히드로피리딘 고리, 피롤리딘 고리, 피롤린 고리, 이미다졸리딘 고리, 이미다졸린 고리, 피라졸리딘 고리, 피라졸린 고리, 피페리딘 고리, 피페라진 고리 및 모르폴린 고리와 같은 지방족 복소환을 포함한다. 방향족 복소환이 바람직하다.
Y, Y1및 Y2에 대한 "5 또는 6원 복소환"의 예는 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 1,2-디히드로피리딘-5-일, 2,3-디히드로피리다진-6-일 및 1,2-디히드로피라딘-5-일이다.
"벤젠 고리와 융합될 수 있는 5 또는 6원 고리"의 예는 인돌 고리, 이소인돌 고리, 벤즈이미다졸 고리, 인다졸 고리, 신놀린 고리, 프탈라진 고리, 퀴나졸린 고리, 벤즈이속사졸 고리, 벤족사졸 고리, 벤족사디아졸 고리, 벤조티아졸 고리, 벤즈이소티아졸 고리, 벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리, 벤조트리아졸 고리, 이소벤조푸란 고리, 크로멘 고리, 인돌린 고리 및 이소인돌린 고리이다.
"임의 치환된 5 또는 6원 복소환" 및 "벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 5 또는 6원 복소환"에 대한 치환체는 하기가 예시된다:
(ⅰ) 할로겐; (ⅱ) 히드록시; (ⅲ) 히드록시 또는 아실옥시로 임의 치환된 저급 알킬; (ⅳ) 할로겐, 아릴 또는 5 또는 6원 복소환으로 임의 치환된 저급 알콕시; (ⅴ) 저급 알케닐; (ⅵ) 저급 알케닐옥시; (ⅶ) 저급 알키닐; (ⅷ) 저급 알키닐옥시; (ⅸ) 아실옥시; (ⅹ) 카르복시; (ⅹⅰ) 저급 알콕시카르보닐; (ⅹⅱ) 메르캅토; (ⅹⅲ) 저급 알킬티오; (ⅹⅳ) 저급 알케닐티오;
(ⅹⅴ) 하기로 모노- 또는 디-치환될 수 있는 아미노:
할로겐,
시클로알킬 또는 5 또는 6원 복소환으로 임의 치환된 저급 알킬,
할로겐으로 임의 치환된 아실,
저급 알케닐,
시클로알킬, 또는
저급 알킬술포닐;
(ⅹⅵ) 저급 알킬술포닐로 임의 치환된 이미노;
(ⅹⅶ) 하기로 임의 치환된 히드라지노:
저급 알킬,
저급 알케닐,
임의 치환된 저급 알킬리덴, 또는
시클로알킬리덴;
(ⅹⅷ) 하기로 임의 치환된 아미노옥시:
저급 알킬,
저급 알케닐,
임의 치환된 저급 알킬리덴 또는
시클로알킬리덴;
(ⅹⅸ) 니트로; (ⅹⅹ) 저급 알킬술포닐; (ⅹⅹⅰ) 아릴; (ⅹⅹⅱ) 5 또는 6원 복소환; (ⅹⅹⅲ) 옥소; 및 (ⅹⅹⅳ) 옥시드.
이들 치환체는 하나 이상의 임의 가능한 위치에서 치환할 수 있다.
"1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 임의 치환된 5 또는 6원 복소환"에 대한 치환체는 상기에서와 동일하다. 저급 알킬로 치환된 5 또는 6원 복소환 또는 비치환된 것이 바람직하다.
용어 "W1, W2및/또는 W3는, 고리 A, 고리 B 및/또는 고리 C 가 임의 치환된 5원 복소환인 경우 단일 결합을 나타낸다" 및 "W3은, 고리 C 가 5원 복소환인 경우 단일 결합을 나타낸다" 란 하기를 의미한다:
W1은, 고리 A 가 5원 복소환인 경우 단일 결합을 나타내어, 고리 A 에 대한 V1및X 의 결합 위치가 하기에 나타낸 바와 같이 된다:
W2및 W3각각은, 고리 B 또는 고리 C 가 5원 복소환인 경우 단일 결합을 나타내어, V1및 V2의 결합 위치가 하기에 나타낸 바와 같이 된다:
및
X, V1및 V2각각은 고리 A, 고리 B 또는 고리 C 를 구성하는 헤테로 원자에 직접적으로 결합할 수 있다.
어구 "함께 취해진 Ra및 Rb는 -(CReRf)s-" 를 형성할 수 있다"란, Ra및 Rb는 Ra및 Rb가 부착된 질소 원자와 함께 취해져서, 예컨대 임의 치환된 아지리딘, 임의 치환된 아제티딘, 임의 치환된 피롤리딘, 임의 치환된 피페리딘 및 임의 치환된 퍼히드로아제핀을 포함하는 임의 치환된 질소함유 포화 복소환(여기서, 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노이다)을 형성할 수 있음을 의미한다. 복수개의 Re및 복수개의 Rf각각은 독립적으로는, 예컨대 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아미노이다. Ra및 Rb는 예를 들어, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(Me)(CH2)3-, -CH2CH(OMe)(CH2)3- 또는 -(CH2)3CH(NH2)(CH2)2- 를 형성할 수 있다.
본 화합물 (I)의 제약학적으로 허용가능한 염으로서, 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산 및 브롬화수소산과 같은 무기산과의 염; 포름산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 숙신산과 같은 유기산과의 염; 암모늄, 트리메틸암모늄 및 트리에틸암모늄과 같은 유기 염기와의 염; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속과의 염; 및 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속과의 염이 예시된다.
화합물 (I) 은 용매화물, 바람직하게는 수화물을 포함하며, 또한 이의 모든 입체이성질체(예를 들어, 회전장애 이성질체(atropisomer) 등)도 포함한다.
화합물 (I) 은 WO 97/39999, WO 98/04508, WO 99/38829 등에 기재된 방법으로 합성할 수 있다. 또한, 화합물 (I)은 하기의 방법으로 합성될 수 있다.
방법 A
화합물 (Ic) 은, 화학식 (II)로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (II)로 칭함) 및 화학식 (III)으로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (III)으로 칭함)로부터 제조될 수 있다:
(여기서, 치환체 L 은 할로겐, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐, 저급 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시와 같은 이탈기이고, 기타 기호는 상기에서 기술한 바와 같이 정의된다).
화합물 (II) 및 (III) 을 적합한 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 메탄올 또는 에탄올) 중에 염기 (예를 들어, 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 피리딘, 트리에틸아민, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 임의 존재 하에서 0℃에서 또는 가열하면서 수분 내지 수십 시간 동안 반응시켜, 의도한 화합물 (Ic) 를 얻는다.
Ra및 Rb가 함께 취해져서 RcRdC= 를 형성한 화합물 (Ic') 는, 화합물 (II)에 의해 얻어진 Ra및 Rb가 수소인 화합물 (Ic) 를 화학식 (IV) 의 화합물 (이하, 화합물 (IV) 로 칭함)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
(여기서, 각 기호는 상기 기술한 바와 같이 정의된다).
먼저, 화합물 (II) 를 적합한 용매 (예를 들어, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 피리딘, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 또는 임의 용매 사용 없이 히드라진과 반응시켜 화합물 (Ic, X3= NH)를 얻거나, 또는 [Journal of Chemical Society, 1926, 2348] 에 기재되어 있는 N-히드록시프탈이미드를 이용하는 방법에 또는 [Journal of Chemical Society, 1927, 874] 에 기재되어 있는 바와 같은 벤조히드록삼산을 이용하는 방법에 적용시켜 화합물 (Ic', X3= O)을 얻는다. 이에 수득된 화합물을 산 촉매(염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 저급 알칸술폰산, 아릴술폰산 등)의 임의 존재 하에서 케톤 또는 알데히드와 같은 카르보닐 화합물 (IV) 과 탈수 축합시켜, 의도한 화합물 (Ic')를 얻는다.
화합물 (Ic') 에서 Rc및 Rd중 하나가 저급 알콕시인 경우, 적합한 용매 (예를 들어, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디클로로메탄) 중에 산 (염산, 아세트산, 과염소산 등)의 존재 하에서 카르보닐 화합물 (RcC(=O)Rd)과의 반응을 행함으로써 다른 Rc및 Rd를 갖는 의도한 화합물로 전환한다.
Ra및 Rb가 수소인 화합물 (Ic) 는 또한 화학식 (II')로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (II')로 칭함)로부터 합성될 수 있다:
(여기서, Q 는 OH 또는 아미노이고, 기타 기호는 상기에서 기술한 바와 같이 정의된다).
예를 들어, 화합물 (II'; Q = OH)를 적합한 염기 (예를 들어, 수소화나트륨, 칼륨 t-부톡시드, 탄산칼륨, 수산화나트륨 및 수산화칼륨)를 사용하여 알콕시드 또는 페녹시드로 전환한 후, 클로르아민 또는 O-아릴술포닐히드록실아민과 반응하거나 (Journal of Organic Chemistry, 1973 (38), 1239 ∼ 1241), 또는 화합물 (II'; Q = NH2)를 클로르아민 또는 히드록실아민-O-술폰산과 반응시킨다(Journal of Organic Chemistry, 1949 (14), 813).
방법 B
화합물 (Ic) 는 또한, 화학식 (V)로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (V)로 칭함)을 화학식 (VI)로 표현되는 화합물 (이하, 화합물 (VI)로 칭함)과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
(여기서, M 및 D 중의 하나는 디히드록시보릴, 디-저급 알킬보릴 또는 디-저급 알콕시보릴이고, 다른 하나는 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1) (여기서, q 는 0 내지 4 의 정수이다)이며, 기타 기호는 상기에서 기술한 바와 같이 정의된다).
화합물 (V) 및 화합물 (VI) 를 적합한 용매 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에탄올 또는 메탄올)와 물의 혼합물 중에서 또는 무수 계 중에서, 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2, Pd(OAc)2또는 PdCl2(CH3CN)2, 바람직하게는 Pd(PPh3)4)의 존재하에 염기성 조건(K3PO4, NaHCO3, NaOEt, Na2CO3, Et3N, Ba(OH)2, Cs2CO3, CsF, NaOH 또는 Ag2CO3와 같은 염기로)으로 실온에서 또는 가열하며 수십 분 내지 수십 시간 동안 반응시켜, 화합물 (Ic)를 얻는다.
화합물 (VI) 는 공지된 화합물일 수 있거나 또는 상기에서 기술된 화합물 (Ic) 및 (Ic')에 대한 방법과 유사한 방법에 의해 수득될 수 있다.
치환체 M 및 치환체 D 중의 하나는 스즈끼(Suzuki) 반응에서 사용될 수 있는 임의의 보릴 기, 바람직하게는 디히드록시보릴이다. 다른 하나는 스즈끼 반응에 적용가능한 임의의 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 -OSO2(CqF2q+1) (여기서, q 는 0 내지 4 의 정수이다) 이다. 특히 바람직한 것은 할로겐 및 트리플루오로메탄술포닐옥시(이하, OTf 로 약기함)이며, 브롬, 요오드 및 OTf 가 가장 바람직하다.
화합물 (V) 및 (VI) 에서 고리 A, 고리 B 및 고리 C 상의 다른 치환체 및 -X-Y 는, 할로겐 및 -OSO2(CqF2q+1) (여기서, q 는 0 내지 4 의 정수이다)를 제외한 것을 포함하는, 그에 의해 스즈끼 반응이 악영향을 받지 않는 임의의 기이고, 고리 A B 및 C 상의 임의 치환체가 할로겐인 경우 조차도, 치환체 M 및 D 사이의 반응성이 상대적으로 더 높은 경우 상기 기재된 반응은 만족스럽게 진행될 수 있다.
상기 나타낸 반응식에서 화합물 (II) 및 (II') 은 공지된 화합물일 수 있으며, 또는 공지된 방법에 의해 또는 하기의 방법에 의해 합성될 수 있다:
(여기서, 치환체 Q 는 NH2, 또는 그에 의해 스즈끼 반응이 악영향을 받지 않고 표준 방법에 의해 치환체 L 로 전환될 수 있는 기이고, 기타 기호는 상기 기술한 바와 같이 정의된다).
공지된 화합물이거나 또는 WO 98/04508 에 기술된 방법으로 얻어지는 화합물 (V), 및 공지된 화합물이거나 또는 표준 방법에 의해 공지된 화합물로부터 얻어지는 화합물 (VI') 를 사용하여, 상기에 기술한 단계와 유사하게 스즈끼 반응에 의해 화합물 (II) 이 수득된다. 치환체 L 이 스즈끼 반응에 대한 임의 악영향이 있는 경우, 화합물 (VI'')를 먼저 적용하여 화합물 (II')를 수득한 후, 치환체 Q 를 치환체 L 로 전환한다.
예를 들어, 치환체 Q 가 히드록시인 경우, 할로겐으로의 전환은 표준 조건 하에서 완성될 수 있으며, 또는 적합한 술포닐화제 (예를 들어, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물)를 사용하여 의도한 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 치환체 Q 가 벤질, t-부틸디메틸실릴또는 메톡시메틸과 같은 적합한 보호기로 미리 보호된 히드록시인 경우, 표준 방법에 의해 히드록시로 탈보호되고, 상기에 기술된 방법에 따라 후속 절차로 의도한 화합물을 생성시킨다.
치환체 Q 가 저급 알킬티오 또는 임의 치환된 아릴티오인 경우, 각각은 적합한 산화제 (예를 들어, 과산화수소, 퍼아세트산, m-클로로퍼벤조산, 옥손 모노퍼술페이트 화합물)를 사용하여 상응하는 술폰 형태로 전환될 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 화합물 (V) 는 공지된 화합물일 수 있다.
화합물 (I) 은 상기 기술된 스즈끼 반응에 의해 가장 효율적이고 편리하게 합성될 수 있지만, WO 98/04508 에 기술된 바와 같이 상기 나타낸 반응식에서 보릴기 대신에 규소, 아연 또는 주석이 또한 사용될 수 있다.
상기 기술된 반응을 방해하는 치환체를 갖는 화합물의 경우, 이와 같은 기를 먼저 적합한 보호기로 보호하고, 그 후 이를 적절한 단계에서 표준 방법으로 탈리시킨다. 예를 들어, 히드록시가 반응을 방해하는 경우, 예를 들어 메톡시메틸, 메탄술포닐, 벤질, 트리플루오로메탄술포닐 또는 t-부틸디메틸실릴로 보호하고, 이를 적절한 단계에서 탈리시킨다.
화합물 (I) 은 IgE 생산 억제 및 Th0 세포에서 Th2 세포로의 분화 억제의 효과를 가지며, 따라서 활성 성분으로서 화합물 (I)를 포함하는 본 발명의 유성 조성물은 면역 억제제 또는 항알레르기제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역 억제제 또는 항알레르기제로서의 사용을 위한 본 발명의 유성 조성물을 포함하는 제약학적 조제물은 이식 면역 (만성 GVHD), 자기면역 질환, 아토피성 알레르기 질환 등을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
본 발명의 유성 조성물은 활성성분으로서의 고지용성 화합물을 0.1 ∼ 20 중량%, 바람직하게는 0.5 ∼ 20 중량%, 가장 바람직하게는 1 ∼ 10 중량% 로 함유할 수 있다(각 % 는 유성 조성물 총량에 대한 것임). 본 고지용성 화합물의 양이 상기 범위를 초과하는 경우, 화합물은 기재 중에 완전하게 용해될 수 없으며, 조제물의 약리적 효과가 감소된다. 한편, 고지용성 화합물의 양이 상기 범위 미만인 경우, 조제물은 충분한 약리적 효과를 나타낼 수 없다.
본 발명의 유성 조성물을 위한 (ⅰ) MCT 및/또는 PG 의 예는 각종 지방산의 탄소수 8 ∼ 12 에스테르이다.
MCT 의 바람직한 예는 2-에틸헥산산을 갖는 트리글리세리드, 카프릴산을 갖는 트리글리세리드, 카프르산을 갖는 트리글리세리드, 라우르산을 갖는 트리글리세리드 및 이의 혼합물이다. 구체적 예는 ODO (The Nisshin Oil Mills, Ltd.), Mygriol (Mitsuba Trading Co., Ltd.), Panacet (NOF Corporation), Trifat S-308 (Nikko Chemicals Co., Ltd.), Triestar F-810 (Nikko Chemicals Co., Ltd.), Coconade (Kao Corporation), Myritol GM (Henkel Hakusui), T.C.G. (Kokyu Alcohol Kogyo Co., Ltd.), Sanfat MCT-6 (Taiyo Kagaku Co., Ltd.), Acter (Riken Vitamin Co., Ltd.)와 같은 시판품 MCT 가 있다. ODO (트리글리세리드 트리카프릴산 에스테르 및 트리글리세리드 트리카프르산 에스테르의 혼합물) 또는 Mygriol 이 바람직하며, ODO 가 가장 바람직하다.
PG 는 모노에스테르, 디에스테르, 또는 임의의 비율로의 이의 혼합물일 수있다. 바람직한 예는 카프릴산을 갖는 프로필렌 글리콜의 모노에스테르, 카프르산을 갖는 프로필렌 글리콜의 모노에스테르, 라우르산을 갖는 프로필렌 글리콜의 모노에스테르, 카프릴산을 갖는 프로필렌 글리콜의 디에스테르, 카프르산을 갖는 프로필렌 글리콜의 디에스테르, 라우르산을 갖는 프로필렌 글리콜의 디에스테르 및 이의 혼합물이다. 구체적 예는 Sefsol 218 (Nikko Chemicals Co., Ltd.), Sefsol 228 (Nikko Chemicals Co., Ltd.), PDD (Nikko Chemicals Co., Ltd.), Mygriol 840 (Mitsuba Trading Co., Ltd.), Homotex (Kao Corporation)와 같은 시판품 PG 가 있다. Sefsol 218 또는 Sefsol 228 이 바람직하다.
MCT 및 PG 는 임의 비율로 혼합한 후에 사용할 수 있다. 탄소수 8 ∼ 12 인 MCT의 단독 사용이 바람직하다.
본 발명의 유성 조성물을 위한 (ⅱ) LCT 는 제한되지 않으며, 참깨유, 옥수수유, 올리브유, 대두유, 아보카도유, 포도씨유, 낙화생유, 오렌지 라피 유, 홍화유, 맥아유, 앵초유, 장쇄 지방산 코코넛유, 아몬드유 및 살구씨유와 같은 식물성 오일, 어유 (대구간유 등) 및 밍크유와 같은 동물성 오일, 바람직하게는 식물성 오일, 더욱 바람직하게는 참깨유, 옥수수유, 올리브유 또는 콩유, 가장 바람직하게는 참깨유 또는 옥수수유가 예시된다. 이들은 [제12개정판 일본 약전], [의약품 첨가물 규격 1998], [식품 첨가물 공지서 제6판] 등에 열거된 것들이 사용될 수 있다.
(ⅰ) MCT 및/또는 PG와 (ⅱ) LCT 의 총량은 유성 조성물 총량에 대하여 바람직하게는 60 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 70 내지 99 중량%, 가장 바람직하게는 80 내지 95 중량% 이다. 총량이 상기 범위를 초과하는 경우, 유성 조성물에 대한 활성 성분의 농도가 너무 낮아서 흡수 용량 저하로 인해 충분한 약리적 효과가 나타나지 못한다. 한편, 총량이 상기 범위 미만이면, 경구 흡수성의 저하로 인해 충분한 약리적 효과를 얻을 수 없다.
(ⅰ) MCT 및/또는 PG : (ⅱ) LCT 의 바람직한 중량 비는 97:3 내지 10:90 의 범위이다. LCT 가 상기 범위를 초과하는 경우, 경구 흡수력은 증가할지라도, 활성 성분의 용해도가 감소된다. 부가적으로는, LCT 가 실온에서 액체 또는 반고체이기 때문에, 과도한 LCT 를 함유하는 유성 조성물은 취급하기가 어렵고, 유통 동안에 캡슐의 혼탁화 또는 변질과 같은 문제가 야기된다. 한편, MCT 및/또는 PG 의 총량이 상기 범위를 초과하는 경우, 활성 성분의 용해도는 증가할지라도, 경구 흡수력이 감소한다. 따라서, 충분한 약리적 효과가 얻어질 수 없다. 경구 흡수력 및 용해도의 균형을 고려하여, (ⅰ) MCT 및/또는 PG : (ⅱ) LCT 의 중량 비는 바람직하게는 95:5 내지 10:90, 더욱 바람직하게는 90:10 내지 20:80, 더욱 바람직하게는 70:30 내지 30:70, 더욱 바람직하게는 60:40 내지 40:60, 가장 바람직하게는 55:45 내지 45:55 이다.
본 발명의 특징은 (ⅰ) MCT 및/또는 PG 와 (ⅱ) LCT 의 병용이다. 이후 기재되는 시험예 2 는 MCT와 오직 계면활성제만의 병용에 의한 BA 는 충분하지 않으며, LCT 의 추가적 첨가가 경구 흡수력을 현저히 증가시킬 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 유성 조성물을 위한 (ⅲ) 계면활성제는 특별히 제한되지 않으며, 그 예는 하기이다: 레시틴 (콩 레시틴, 난황 레시틴 등), 수소화 레시틴, 리소레시틴, 합성 포스파티딜 콜린, 폴리글리세릴 지방산 에스테르(데카글리세릴 트리올레에이트, 헥사글리세릴 모노올레에이트, 테트라글리세릴 모노올레에이트, 데카글리세릴 모노라우릴레이트 등), 알킬술페이트 (나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 세틸 술페이트 등), 수크로스 지방산 에스테르, 담즙산 염(나트륨 코레이트, 나트륨 데옥시코레이트 등), 소르비탄 지방산 에스테르 (소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 트리올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 등), 술포숙시네이트 에스테르 (나트륨 디옥틸술포숙시네이트 등), 글리세리드 (글리세릴 모노스테아레이트 등), 폴리옥시에틸렌글리콜 알킬 에테르 (세토마크로골 1000, 폴리옥시에틸렌라우릴레이트 에테르, 폴리옥시에틸렌세틸 에테르 등), 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르 (폴리에틸렌글리콜 모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 스테아레이트 에스테르 등), 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌글리콜화 수소화 식물성 오일 (폴리옥시에틸렌 (10) 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 (50) 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자유 등), 폴리옥시에틸렌 글리콜화 소르비탄 지방산 에스테르 (폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트 (Tween 40), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 (Tween 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트 (Tween 65), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (Tween 80), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (Tween 20) 등), 폴리옥시에틸렌글리콜화 폴리프로필렌 글리콜 (Pluronic F87, Pluronic F68, Pluronic P123, Pluronic P85, Pluronic P84, Pluronic F127, Pluronic L-44 등) 및 폴리에틸렌글리콜 알킬 에테르(폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 등). 레시틴 (Beisis(The Nisshin Oil Mills, Ltd.), SLP-White (True Lecithin MFG. Co., Ltd.)), 데카글린(Decaglyn) (Nikko Chemicals Co., Ltd.), HCO=60 (Nikko Chemicals Co., Ltd.), Leodole TW-0120 (Kao Corporation)과 같은 시판 계면활성제가 바람직하며, 콩 레시틴이 더욱 바람직하다.
계면활성제는 유성 조성물 총량에 대하여 0.1 ∼ 20 중량%, 바람직하게는 0.5 ∼ 15 중량%, 가장 바람직하게는 1 ∼ 10 중량% 로 포함될 수 있다. 계면활성제의 양이 상기 범위를 초과하는 경우, 계면활성제가 완전히 용해될 수 없고 조성물이 분리되기 때문에 제약학적 제조가 어렵다. 계면활성제의 양이 상기 범위 미만인 경우, 경구 흡수력의 개선이 충분하지 않고, 제약학적 효과가 충분히 얻어질 수 없다.
본 발명의 경구 조성물은 추가로 첨가물, 필요한 경우, 방부제, 예컨대 메틸파라벤 및 부틸파라벤, 킬레이트제, 예컨대 나트륨 EDTA, 흡수촉진제, 예컨대 카프르산, 올레산, 리놀렌산, 아라키돈산, 5-메톡시살리실산, 아존, 옥틸글루코피라노시드, 나트륨 살리실레이트, 글리코코레이트 나트륨, 나트륨 EDTA, 나트륨 카프레이트, 나트륨 데옥시코레이트, 라우릴 말토시드, 폴리카르복실산 및 옥시카르복실산, 산화방지제, 예컨대 α-토코페롤, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 지용성 비타민 C, L-시스테인, L-아르기닌 및 나트륨 티오술페이트 및 지용성 가용화제, 예컨대 트리에틸 시트레이트 및 트리아세틴을 함유할 수 있다.
본 발명의 유성 조성물을 사용하여 제약학적 조제물을 제조하는 방법은 제한되지 않는다. 예를 들어, (ⅱ) LCT 및 (ⅲ) 계면활성제를 (ⅰ) MCT 및/또는 PG에 첨가하고 혼합한 후, 고지용성 화합물을 활성성분으로서 그 중에 용해시킨다. 이에 수득된 혼합물을 사용하여, 표준 방법에 따라 적합한 형태의 제약물을 제조할 수 있다. 바람직한 제약학적 형태는 연질 캡슐제 및 액제이고, 더욱 바람직한 형태는 연질 캡슐제이다.
본 발명의 유성 조성물의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 및 질환의 형태 및 정도를 고려하여 결정되어야 한다. 예를 들어, 활성 성분을 0.1 ∼ 500 mg/일, 바람직하게는 1 ∼ 200 mg/일로 투여할 수 있는 조성물이 성인에게 투여될 수 있다. 조성물은 1일 1회 또는 1일 수회 부분으로 투여될 수 있다.
활성 성분으로서 지용성 화합물을 함유하는, 정제, 과립제 및 액제 (예를 들어, 통상의 용액)와 같은 일반적 조성물은 식사에 크게 영향을 받기 때문에, 식후 투여의 BA 와 공복시 투여의 BA 는 극도로 상이한 경향이 있다. 그러나, 본 발명의 유성 조성물은 위장관에서의 활성 성분 용해도의 개선에 의해 절식 하에서 조차도 우수한 경구 흡수력을 달성하기 때문에 높은 AUC 를 지속적으로 나타낸다. 더욱이, 본 조성물은 경구 흡수력의 개선으로 인해 낮은 투여량에서도 충분한 효능을 나타낼 수 있기 때문에, 부작용이 거의 없다.
본 발명을 하기의 실시예 및 시험예로서 더욱 설명하며, 이는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
시험예 1
실험 방법
(1) 화합물 (I-1) (화학식 (Ia)에서 R4, R5, R6, R7, R12, R14및 R15각각이 H 이고, R8, R9, R10및 R11각각이 메틸이며, R13이 F 이고, X1이 NH 이며, Y1이 프레닐이고, X2가 O 이며, Y2가 프레닐인 화합물)이 활성 성분으로 사용되었다. 본 조성물은, 5% 대두 레시틴, 45% Miglyol 812 및 45% 참깨유로 구성된 오일 매질에 활성 성분 50 mg/g (5%)을 용해시킴으로써 제조되었다. 대조 조성물은, 메틸 셀룰로오스 수용액 (0.5% MC/99% 물)에 활성 성분 5 mg/mL (0.5%) 를 현탁시킴으로써 제조되었다.
(2) 상기와 같이 제조된 본 조성물을 절식 또는 비(非)절식하의 비글 (beagle) 개 (약 15월령, 수컷, 체중 약 11 Kg)에 1 g/1마리의 투여량으로 경구 투여하였다. 투여 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 24시간 후에 앞다리 정맥에서 혈액 샘플 2 mL 를 채취하였다. 상기 혈액을 원심분리하고, 혈장 중 활성 성분의 농도를 HPLC 로 분석하였다. 혈장 중 AUC 를 사다리꼴 법칙(trapezoidal rule)으로 계산하였다. 대조 조성물은 비글 개에 10 mL/1마리의 투여량으로 경구 투여되었다. (투여량: 50 mg/1마리 ≒ 4.5 mg/Kg, n = 3)
그 결과를 도 1 및 표 1 에 나타낸다.
조성물 조건 AUC(㎍*hr/mL) Cmax.(㎍/mL) AUC 비(비절식/절식)
본 조성물 절식 25.29 3.79 158.1
비절식 46.91 6.04 293.2 (1.85)
대조 조성물 절식 0.16 0.03 1.0
비절식 14.79 2.24 92.4 (92.4)
시험예 2
실험 방법
(1) 화합물 (I-2) (화학식 (Ib)에서 R4, R6, R7, R8및 R11각각이 H 이고, R5가 F 이며, R9및 R10각각이 메틸이고, 고리 C 는이며, X1이 NH 이고, Y1이 프레닐이며, X2가 O 이고, Y2가 프레닐인 화합물)이 활성 성분으로 사용되었다. 본 조성물은, 5% 대두 레시틴, 47% ODO 및 47% 참깨유로 구성된 오일 매질에 활성 성분 10 mg/g (1%)을 용해시킴으로써 제조되었다. 대조 조성물은, 5% 대두 레시틴 및 94% ODO 로 구성된 오일 매질에 활성 성분 10 mg/g (1%)을 용해시킴으로써 제조되었다.
(2) 상기와 같이 제조된 본 조성물 또는 대조 조성물을 절식 하의 래트 (Jcl-SD 계, 수컷, 약 8주령, 체중 약 300 g)에 0.6 mL/1마리의 투여량으로 경구 투여하였다 (활성 성분 투여량: 20 mg/Kg, n = 3). 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간 후에 경부 정맥에서 혈액 샘플 (0.25 mL)을 채취하였다. 상기 혈액을 원심분리하고, 혈장 중 활성 성분의 농도를 HPLC 로 분석하였다. 혈장 중 AUC 를 사다리꼴 법칙으로 계산하였다.
그 결과를 도 2 및 표 2 에 나타낸다.
조성물 조건 AUC (㎍*hr/mL) Cmax. (㎍/mL) AUC 비
본 조성물 절식 127.4 11.04 1.00
대조 조성물 절식 66.7 5.50 0.52
시험예 3
실험 방법
(1) 본 조성물은, 5% 대두 레시틴, 47% Miglyol 812 및 47% 참깨유(또는 옥수수유, 올리브유)로 구성된 오일 매질에 활성 성분으로서 화합물 (I-2)를 10 mg/g (1%) 용해시킴으로써 제조되었다. 대조 조성물은, 5% 대두 레시틴 및 94% Miglyol 812로 구성된 오일 매질에 화합물 (I-2) 10 mg/g (1%)을 용해시킴으로써 제조되었다.
(2) 상기와 같이 제조된 본 조성물 또는 대조 조성물을 절식 하의 래트 (Jcl-SD 계, 수컷, 약 8주령, 체중 약 300 g)에 0.6 mL/1마리의 투여량으로 경구 투여하였다(활성 성분 투여량: 20 mg/Kg, n = 3). 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간 후에 경부 정맥에서 혈액 샘플 0.25 mL 를 채취하였다. 상기 혈액을 원심분리하고, 혈장 중 활성 성분의 농도를 HPLC 로 분석하였다. 혈장 중 AUC 를 사다리꼴 법칙으로 계산하였다.
그 결과를 도 3 및 표 3 에 나타낸다.
조성물 유성 성분 조건 AUC(㎍*hr/mL) Cmax.(㎍/mL) AUC 비
본 조성물-1 참깨유 절식 127.4 11.04 2.24
본 조성물-2 옥수수유 절식 115.8 11.71 2.04
본 조성물-3 올리브유 절식 111.1 11.61 1.95
대조 조성물 없음 절식 56.9 5.10 1
시험예 4
실험 방법
(1) 화합물 (I-1)이 활성 성분으로서 사용되었다. 본 조성물은, 5% 대두 레시틴 및 90% 혼합 오일(옥수수유 및 ODO)로 구성된 오일 매질에 화합물 (I-1) 50 mg/g (5%)을 용해시킴으로써 제조되었다. 대조 조성물-1 은, ODO 오일에 화합물 (I-1) 50 mg/mL 를 용해시킴으로써 제조되었다. 대조 조성물-2 는, 옥수수유에 화합물 (I-1) 50 mg/g 을 용해시킴으로써 제조되었다.
(2) 상기와 같이 제조된 본 조성물 및 대조 조성물을 절식 하의 래트 (Jcl-SD 계, 수컷, 약 8주령, 체중 약 300 g)에 0.3 mL/1마리의 투여량으로 경구 투여하였다(활성 성분 투여량: 50 mg/Kg, n = 3). 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간 후에 경부 정맥에서 혈액 샘플 0.25 mL 를 채취하였다. 상기 혈액을 원심분리하고, 혈장 중 활성 성분의 농도를 HPLC 로 분석하였다. 혈장 중 AUC 를 사다리꼴 법칙으로 계산하였다. 1.00 으로 가정한 대조 조성물-1 에서의 AUC 및 Cmax 값에 대해 비교함으로써, AUC 비 및 Cmax 비를 계산하였다.
그 결과를 표 4 및 도 4와 5 에 나타낸다.
조성물 조건 옥수수유 농도(옥수수유/ODO) AUC Cmax
(㎍*hr/mL) 비 (㎍/mL) 비
대조 조성물-1 절식 0% 33.5 1.00 2.96 1.00
본 조성물-1 절식 3% 49.7 1.48 3.86 1.30
본 조성물-2 절식 10% 109.3 3.26 8.10 2.74
본 조성물-3 절식 30% 190.2 5.68 13.52 4.56
본 조성물-4 절식 50% 254.7 7.60 21.04 7.11
대조 조성물-2 절식 100% 40.6 1.21 2.97 1.00
시험예 5
실험 방법
(1) 화합물 (I-2)가 활성 성분으로서 사용되었다. 본 조성물은, 5% 대두 레시틴, 47% 참깨유 및 47% ODO 로 구성된 오일 매질에 활성 성분 10 mg/g (1%)을 용해시킴으로써 제조되었다. 대조 조성물-1 은, 메틸 셀룰로오스 수용액 (98.5% 물/0.5% MC)에 활성 성분 10 mg/mL (1%)을 현탁시킴으로써 제조되었고, 대조 조성물-2 는, 또한 ODO 에 활성 성분 10 mg/mL 을 용해시킴으로써 제조되었다.
(2) 상기와 같이 제조된 본 조성물 및 2개의 대조 조성물을 절식 또는 비절식 하의 래트 (Jcl-SD 계, 수컷, 약 8주령, 체중 약 300 g)에 0.3 mL/1마리의 투여량으로 경구 투여하였다(활성 성분 투여량: 10 mg/Kg, n = 3). 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간 후에 경부 정맥에서 혈액 샘플 0.25 mL 를 채취하였다. 상기 혈액을 원심분리하고, 혈장 중 활성 성분의 농도를 HPLC 로 분석하였다. 혈장 중 AUC 값을 사다리꼴 법칙으로 계산하였다.
그 결과를 표 5 및 도 6 에 나타낸다.
조성물 조건 AUC(㎍*hr/mL) Cmax.(㎍/mL) AUC 비(절식/비절식)
본 조성물-1 절식 32.37 2.65 2.15
비절식 53.53 5.10 3.56(0.60)
대조 조성물-1 비절식 15.05 1.45 1
대조 조성물-2 비절식 29.94 2.30 1.99
시험예 6
실험 방법
(1) 화합물 (I-1)을 활성 성분으로서 사용하였다. 본 조성물은, 5% ∼ 20% 계면활성제 및 94.5% ∼ 79.50% 혼합 오일(Panacet 810/참깨유 (1/1)) 로 구성된오일 매질에 활성 성분 5 mg/g (0.5 %)을 용해시킴으로써 제조되었다. 대조 조성물-1 은, Panacet 810 에 활성 성분 5 mg/g 을 용해시킴으로써 제조되었고, 대조 조성물-2 는, Panacet 810/참깨유 (1/1) 혼합물에 활성 성분 5 mg/g 을 용해시킴으로써 제조되었다.
(2) 상기와 같이 제조된 본 조성물 및 대조 조성물을 절식 하의 래트 (Jcl-SD 계, 수컷, 약 8주령, 체중 약 300 g)에 0.6 mL/1마리의 투여량으로 경구 투여하였다(활성 성분 투여량: 10 mg/Kg, n = 3). 투여 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간 후에 경부 정맥에서 혈액 샘플 0.25 mL 를 채취하였다. 상기 혈액을 원심분리하고, 혈장 중 활성 성분의 농도를 HPLC 로 분석하였다. AUC 값을 사다리꼴 법칙으로 계산하였다.
그 결과를 표 6 및 도 7 에 나타낸다.
조성물 조건 계면활성제 AUC(㎍*hr/mL) Cmax.(㎍/mL) AUC 비
성분 농도
본 조성물-1 절식 데카글린 20% 73.07 7.09 4.30
본 조성물-2 절식 대두 레시틴 5% 66.71 5.50 3.92
본 조성물-3 절식 대두 레시틴 20% 87.06 7.98 5.12
대조 조성물-1 절식 없음 17.00 1.50 1.00
대조 조성물-2 절식 없음 36.11 2.63 2.12
실시예 1 ∼ 6
유성 조성물을 하기와 같이 제조하였다:
하기의 성분을 함께 혼합한 후, 화합물 (I)을 용해 또는 현탁하여, 본 유성 조성물을 제조하였다.
실시예 1
화합물 (I-1)10%
Miglyol 81260%
아보카도유10%
소르비탄 모노팔미테이트20%
실시예 2
화합물 (I-2)5%
Mylitol GM30%
옥수수유60%
폴리에틸렌글리콜 모노스테아레이트5%
실시예 3
화합물 (I-1)12%
Panacet34%
낙화생유34%
폴리옥시에틸렌(40) 수소화 피마자유20%
실시예 4
화합물 (I-2)5%
Coconard65%
홍화유29%
Pluronic F871%
실시예 5
화합물 (I-1)0.5%
Acter87%
밍크유3%
수소화 레시틴9.5%
실시예 6
화합물 (I-2)5%
ODO45%
올리브유45%
대두 레시틴5%
본 발명의 유성 조성물을 사용한 제약물은, 월등한 BA 를 나타내고 이 BA 는 식사의 종류, 섭취의 유무, 섭취량 및 개인차에 거의 영향을 받지 않기 때문에, 경구 제약물로 유용하다.

Claims (13)

  1. 활성 성분으로서의 고지용성 약물, (ⅰ) 중쇄 트리글리세리드 및/또는 프로필렌 글리콜 중쇄 지방산 에스테르, (ⅱ) 장쇄 트리글리세리드 및 (ⅲ) 계면활성제를 함유하는 유성 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 활성 성분이 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 유성 조성물:
    [화학식 I]
    {식 중, 고리 A, 고리 B 및 고리 C 는 각각 독립적으로, 임의 치환된 방향족 탄소환, 또는 벤젠 고리와 융합될 수 있는 임의 치환된 5 또는 6원 복소환이며,
    W1, W2및/또는 W3는, 고리 A, 고리 B 및/또는 고리 C 가 임의 치환된 5원 복소환인 경우 단일 결합을 나타내고,
    X 는 단일 결합, -O-, -CH2-, -NR1- (여기서, R1은 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알킬카르보닐이다), 또는 -S(O)p- (여기서, p 는 0 내지 2의 정수이다)이며,
    Y 는 수소, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알콕시, 임의 치환된저급 알케닐, 임의 치환된 저급 알키닐, 임의 치환된 아실, 임의 치환된 시클로알킬, 임의 치환된 시클로알케닐, 임의 치환된 저급 알콕시카르보닐, 임의 치환된 술파모일, 임의 치환된 아미노, 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 5 또는 6원 복소환이고,
    Y 와 함께 취해진 R1은 -(CH2)m-, -(CH2)2-Q-(CH2)2- (여기서, Q 는 CH2, O, S 또는 NR' 이다), -CR'=CH-CH=CR'-, -CH=N-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -C(=O)-O(CH2)r-, -C(=O)-NR'-(CH2)r- 또는 -C(=O)-NR'-N=CH- 을 형성할 수 있으며 (여기서, m 은 4 또는 5 이고, r 은 2 또는 3 이며, R' 는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이다),
    Y 는, X 가 -CH2- 또는 -NR1- 인 경우 할로겐일 수 있고,
    Y 는, X 가 -O- 또는 -NR1- 인 경우 임의 치환된 저급 알킬술포닐 또는 임의 치환된 아릴술포닐일 수 있으며,
    V1및 V2중 하나는 단일 결합이고, 다른 하나는 단일 결합, -O-, -NH-, -OCH2-, -CH2O-, -CH=CH-, -C ≡C-, -CH(OR2)- (여기서, R2는 수소 또는 저급 알킬이다), -CO-, -NHCHR3- 또는 -CHR3NH- (여기서, R3은 수소 또는 히드록시이다)이다}.
  3. 제 2 항에 있어서, (ⅰ) 중쇄 트리글리세리드 및/또는 프로필렌 글리콜 중쇄지방산 에스테르가 카프릴산을 갖는 트리글리세리드 및 카프르산을 갖는 트리글리세리드의 혼합물인 것을 특징으로 하는 유성 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, (ⅱ) 장쇄 트리글리세리드가 식물성 오일인 것을 특징으로 하는 유성 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, (ⅲ) 계면활성제가 레시틴인 특징으로 하는 유성 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 0.1 ∼ 20 중량% 이고, (ⅰ) 중쇄 트리글리세리드 및/또는 프로필렌 글리콜 중쇄 지방산 에스테르 및 (ⅱ) 장쇄 트리글리세리드의 총량이 60 ∼ 99 중량% 이며, (ⅲ) 계면활성제가 0.1 ∼ 20 중량% 인(상기 각 % 는 유성 조성물의 총량에 대한 것이다) 것을 특징으로 하는 유성 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 1 ∼ 10 중량% 이고, (ⅰ) 중쇄 트리글리세리드 및/또는 프로필렌 글리콜 중쇄 지방산 에스테르 및 (ⅱ) 장쇄 트리글리세리드의 총량이 80 ∼ 95 중량% 이며, (ⅲ) 계면활성제가 1 ∼ 10 중량% 인(상기 각 % 는 유성 조성물의 총량에 대한 것이다) 것을 특징으로 하는 유성 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, (ⅰ) 중쇄 트리글리세리드 및/또는 프로필렌 글리콜 중쇄 지방산 에스테르 및 (ⅱ) 장쇄 트리글리세리드의 중량 비가 97 : 3 ∼ 10 : 90 의 범위인 것을 특징으로 하는 유성 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, (ⅰ) 중쇄 트리글리세리드 및/또는 프로필렌 글리콜 중쇄 지방산 에스테르 및 (ⅱ) 장쇄 트리글리세리드의 중량 비가 70 : 30 ∼ 30 : 70 의 범위인 것을 특징으로 하는 유성 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 하기 화학식 (Ia) 의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 유성 조성물:
    [화학식 Ia]
    (식 중, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14및 R15는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 히드록시, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 저급 알콕시, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐이고,
    X1및 X2는 각각 독립적으로, -O-, -CH2- 또는 -NH- 이며,
    Y1및 Y2는 각각 독립적으로, 임의 치환된 저급 알킬, 임의 치환된 아릴(저급)알킬 또는 임의 치환된 저급 알케닐이다).
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 하기 화학식 (Ib) 의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 유성 조성물:
    [화학식 Ib]
    (식 중, 고리 C 는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 임의 치환된 5 또는 6원 복소환이고, W3은, 고리 C 가 5원 복소환인 경우 단일 결합을 나타내며, 기타 기호는 제 9 항에서 정의된 바와 동일하다).
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 유성 조성물을 함유하는 제약학적 제제.
  13. 제 12 항에 있어서, 연질 캡슐제인 것을 특징으로 하는 제약학적 제제.
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