JPH10236952A - 安定な医薬組成物 - Google Patents

安定な医薬組成物

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JPH10236952A
JPH10236952A JP35650497A JP35650497A JPH10236952A JP H10236952 A JPH10236952 A JP H10236952A JP 35650497 A JP35650497 A JP 35650497A JP 35650497 A JP35650497 A JP 35650497A JP H10236952 A JPH10236952 A JP H10236952A
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JP
Japan
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group
pharmaceutical composition
dihydro
acid
substituent
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Withdrawn
Application number
JP35650497A
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English (en)
Inventor
Soichiro Imoto
聡一郎 井本
Minoru Yoshioka
稔 吉岡
Toshio Kashiwabara
俊夫 柏原
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】サイクラジン系化合物の安定な医薬組成物を提
供する。 【解決手段】油性基剤とサイクラジン系化合物またはそ
の薬理学的に許容し得る塩とを含有してなる医薬組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、サイクラジン系化
合物の安定な医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】サイクラジン系化合物には優れた医薬活
性を示す化合物が多く、例えば血小板由来増殖因子（Ｐ
ＤＧＦ）抑制作用、降圧作用、腎疾患改善作用及び脂質
低下作用を有する式（Iａ）
【化１１】 〔式中、Ａ'環はヘテロ原子として窒素原子を２個有す
る含窒素複素環であって、オキソ又はチオキソで置換さ
れていてもよく、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｊ
はそれぞれ、置換基を有していてもよい炭化水素基、水
酸基又はメルカプト基を示し、Ｒa1は水素原子、ハロゲ
ン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシ
ル基を示す。〕で表される化合物（以下、化合物（I
ａ）と略称することがある）及びその塩が知られている
（特開平８−８１４６７号公報）。これらのＰＤＧＦ作
用を特異的に抑制する薬剤は、社会の高齢化が進み脳及
び心臓血管系の諸種虚血性疾患が増加している近年、動
脈硬化を含めた種々の循環器系疾患等の有用な予防治療
剤として期待できる。一方、数多い酸化安定剤のうち油
性基剤を用いた活性成分の安定化の例としては、特表平
７−５０７８０９号には、加水分解不安定性でかつ非水
性溶液中で酸化され易いカルボキサミド化合物の中鎖脂
肪酸トリグリセリドによる安定化が、また特開昭６１−
６５８２５号にはＣ6-12植物性飽和脂肪酸トリグリセリ
ド担体を用いアントラリンの可溶化及び安定化をはかる
ことが記載されている。しかしサイクラジン系化合物の
製剤の安定化についての報告は未だ見当たらない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】以上のような現状か
ら、ＰＤＧＦ抑制作用等の優れた医薬活性を有するサイ
クラジン系化合物の安定な製剤の開発が望まれている。
しかし、これらのサイクラジン系化合物の中には、酸化
分解されやすい性質を持っているため、通常の製剤化で
は空気との接触を断つことができず、安定な製剤を造る
ことができないものがある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記技術
背景に鑑み、化合物（Iａ）としてとりわけ、式
【化１２】 で表される三環性縮合複素環とＪに含まれる末端のＮに
電子吸引基を有する側鎖に化学構造の特徴を有する式
【化１３】 〔式中、Ｄは置換基を有していてもよい２価の炭化水素
基、Ｘaは結合手、酸素原子又は硫黄原子、Ｒa2は水素
原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基、あるい
はＲa2とＤは隣接する窒素原子と一緒に環を形成してい
てもよく、Ｒa3は電子吸引基を示し、Ｒa2とＲa3とは一
緒に環を形成していてもよい。Ａ'環、Ｑ環及びＲa1は
前記式（Ia）と同意義を示す。〕で表される化合物（以
下、化合物（Ia'）と略称することがある）又はその薬
理学的に許容し得る塩で代表される、三種の環が窒素原
子を縮合橋頭部に共有して縮合した三環性縮合含窒素複
素環であるサイクラジン系化合物の中には酸化分解され
やすいものがあり、該化合物の安定な製剤を創り出すた
め鋭意検討した結果、これら化合物を数多くの酸化安定
剤の中でも油性基剤、とりわけ中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド（商品名パナセート）中に分散させてソフトゼラチン
カプセル化することにより、安定な製剤を製造すること
ができることを見いだし、さらに研究を進めて、本発明
を完成するに至った。
【０００５】すなわち、本発明は油性基剤中にサイクラ
ジン系化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を含有し
てなる該化合物の安定な医薬組成物に関する。より具体
的には、本発明の対象となるサイクラジン系化合物とし
ては式（I）
【化１４】 〔式中、Ａ環は少なくとも１個の置換基を有する含窒素
複素環であって、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ
1は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよ
い水酸基、置換基を有していてもよい炭化水素基又はア
シル基を示す。〕で表されるサイクラジン系化合物が挙
げられ、なかでも前記化合物（Iａ）が好ましい。
【０００６】本明細書中で用いられる用語「含窒素複素
環」とは、ヘテロ原子として窒素原子を１個含む、例え
ば５ないし１０員環であり、その中でも５又は６員環が
汎用される。これらの環は飽和又は不飽和の環であって
もよく、またさらにヘテロ原子（例えば硫黄原子、酸素
原子、窒素原子等）を１ないし３個含んでいてもよい。
具体的には、
【化１５】 等が用いられる。これらの「含窒素複素環」は、オキソ
又はチオキソで１又は２個置換されていてもよい。
【０００７】本明細書中で用いられる用語「２価の炭化
水素基」とは、例えば炭素数が１ないし１５のアルキレ
ン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン、オクタメチレン等）、２ないし１６のアルケニレン
基（例えば、ビニレン、プロペニレン、１−ブテニレ
ン、２−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニ
レン、３−ペンテニレン等）、２ないし１６のアルキニ
レン基（例えば、エチニレン、プロピニレン、１−ブチ
ニレン、２−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−ペン
チニレン、３−ペンチニレン等）等の２価の鎖状炭化水
素基、フェニレン基あるいはそれらの組み合わせたもの
等である。これらの置換基の中でも例えばＣ1-15アルキ
レン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブ
チレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチ
レン、オクタメチレン等）、Ｃ2-16アルケニレン基（例
えば、ビニレン、プロペニレン、１−ブテニレン、２−
ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３
−ペンテニレン等）等が汎用される。また、該「２価の
炭化水素基」は、この末端あるいは間に−Ｎ(Ｒ4a)−
（式中、Ｒ4aは水素原子又は置換されていてもよい炭化
水素基を示す。）を含んでいてもよい。
【０００８】該「２価の鎖状炭化水素基」は置換基を有
していてもよく、そのような置換基としては、例えば置
換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有してい
てもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリ
ール基等が挙げられ、置換基を有していてもよいアルキ
ル基が好ましい。該「２価の鎖状炭化水素基」の置換基
としての「アルキル」、「アラルキル」及び「アリー
ル」の置換基としては、後述の「置換されていてもよい
炭化水素基」の「置換基」で述べるような置換基等が用
いられ、置換基の数は１ないし４個である。該「フェニ
レン基」は置換基を有していてもよく、そのような置換
基としては例えば、（i）ハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等)、（ii）Ｃ1-4アルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル等)、（iii）Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等)、（i
v）Ｃ1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等）、（v）水
酸基、（vi）カルボキシル基、（vii）シアノ基、（vii
i）ニトロ基、（ix）アミノ基、（x）モノ−又はジ−Ｃ
1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、（xi）
ホルミル基、（xii）メルカプト基、（xiii）Ｃ1-4アル
キル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル等)、（xiv）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニ
ル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル等)、（xv）スルホン基、（x
vi）Ｃ1-4アルキルスルホニル基（例えば、メチルスル
ホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等)、
（xvii）カルバモイル基及び（xviii）モノ−又はジ−
Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチル
カルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル等）
等から選ばれる１ないし４個が用いられる。
【０００９】本明細書中で用いられる用語「ハロゲン原
子」とは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を示
す。本明細書中で用いられる用語「置換基を有していて
もよい炭化水素基」の「炭化水素基」とは、例えばアル
キル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキル
基、アリール基等を示す。該「炭化水素基」が有してい
てもよい置換基としては、後述する該「アルキル基」、
「シクロアルキル基」、「アルケニル基」、「アラルキ
ル基」及び「アリール基」が有していてもよい置換基と
同様のもの等が用いられる。該「アルキル基」として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデ
シル等の直鎖状又は分枝状のＣ1-15アルキル基等が用い
られる。該「シクロアルキル基」としては、例えばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等のＣ3-8シ
クロアルキル基等が用いられる。
【００１０】該「アルキル基」及び「シクロアルキル
基」が有していてもよい置換基としては、例えば(i)ニ
トロ基、(ii)水酸基、(iii)シアノ基、(iv)カルバモイ
ル基、(v)モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル
基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルバモイル等)、(vi)カルボキシル基、(vii)Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル等)、(viii)スルホン基、(i
x)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等)、(x)Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ等)、(xi)フェノキ
シ基、(xii)ハロゲノフェノキシ基（例えば、ｏ−，ｍ
−又はｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−又はｐ−ブロ
モフェノキシ等)、(xiii)Ｃ1-4アルキルチオ基（例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等)、(xiv)メルカプト
基、(xv)フェニルチオ基、(xvi)ピリジルチオ基、(xvi
i)Ｃ1-4アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスル
フィニル、エチルスルフィニル等)、(xviii)Ｃ1-4アル
キルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチル
スルホニル等)、(xix)アミノ基、(xx)Ｃ1-3アルカノイ
ルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルア
ミノ等)、(xxi)モノ−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ等)、(xxii)４ないし６員環状アミ
ノ基（例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラ
ジニル等)、(xxiii)Ｃ1-3アルカノイル基（例えば、ホ
ルミル、アセチル等)、(xxiv)ベンゾイル基及び(xxv)５
ないし１０員複素環基（例えば、２−又は３−チエニ
ル、２−又は３−フリル、３−，４−又は５−ピラゾリ
ル、２−，４−又は５−チアゾリル、３−，４−又は５
−イソチアゾリル、２−，４−又は５−オキサゾリル、
１,２,３−又は１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−又は２
Ｈ−テトラゾリル、２−,３−又は４−ピリジル、２−,
４−又は５−ピリミジル、３−又は４−ピリダジニル、
キノリル、イソキノリルインドリル等）等が用いられ
る。該「アルキル基」は、置換可能な位置に、これらの
置換基を１ないし５個有していてもよい。
【００１１】該「アルキル基」の好ましいものとして
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の直鎖状又は分枝状のＣ1-6アルキ
ル基が挙げられ、該「Ｃ1-6アルキル基」が有していて
もよい置換基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ1-4ア
ルコキシ基、水酸基、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル
基、カルボキシル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−
Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基、ピリジルチオ基等の
１ないし３個が用いられる。該「アルケニル基」として
は、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、３−ブテ
ニル、３−オクテニル、９−オクタデセニル等のＣ2-18
アルケニル基等が用いられる。該「アルケニル基」が有
していてもよい置換基としては、前記「アルキル基」が
有していてもよい置換基と同様のものが１ないし３個用
いられる。該「アルケニル基」の好ましいものとして
は、例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル等のＣ2-6アルケニル基等が挙げられる。該「Ｃ2-6ア
ルケニル基」が有していていてもよい置換基としては、
例えば前記「Ｃ1-6アルキル基」が有していてもよい置
換基と同様のものが１ないし３個用いられる。
【００１２】該「アラルキル基」としては、例えばＣ
7-16アラルキル基等が用いられ、具体的には、例えばベ
ンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェ
ニルブチル等のフェニル−Ｃ1-6アルキル基及び、例え
ば（１−ナフチル)メチル、２−(１−ナフチル)エチ
ル、２−(２−ナフチル)エチル等のナフチル−Ｃ1-6ア
ルキル基等が挙げられる。該「アラルキル基」が有して
いてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、Ｃ1-4アルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル等)、Ｃ2-6アルケニル基（例えば、ビニル、アリ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル等)、Ｃ1-3アルカノイ
ル基（例えば、ホルミル、アセチル等)、Ｃ1-4アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ等)、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-4ア
ルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル等)、カルバモイル基、モノ−又
はジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−
メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ
−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル等)、モノ−又はジ−Ｃ1-4アルケニル−カルバモイル
基（例えば、Ｎ−ビニルカルバモイル等）等が挙げら
れ、該「アラルキル基」は置換可能な位置にこれらの置
換基を１ないし４個（好ましくは１ないし３個）有して
いてもよい。
【００１３】該「アリール基」としては、例えばフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、ア
ントリル（anthryl）等の芳香族単環式、２環式又は３
環式のＣ6-14アリール基等が用いられる。該「アリール
基」が有していてもよい置換基としては、例えば、
（i）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等)、（ii）Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル等)、（iii）Ｃ
1-4ハロゲノアルキル基（例えば、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロエチル、トリクロロメチル等）、（i
v）Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ等)、（v）Ｃ1-4アルキル
チオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等）、（v
i）水酸基、（vii）カルボキシル基、（viii）シアノ
基、（ix）ニトロ基、（x）アミノ基、（xi）モノ−又
はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基、（xii）ホルミル基、
（xiii）メルカプト基、（viv）Ｃ1-4アルキル−カルボ
ニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
ヘキサノイル等)、（xv）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル
基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル
等)、（xvi）スルホン基、（xvii）Ｃ1-4アルキルスル
ホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル等)、（xviii）カルバモイル基及び（xix）モノ−又
はジ−Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−
メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ
−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル等）、（xx）オキソ基等が挙げられ、該「アリール
基」は置換可能な位置にこれらの置換基を１ないし４
個、好ましくは１又は２個有していてもよい。オキソ基
を有するアリール基としては、例えばベンゾキノニル、
ナフトキノニル、アンスラキノニル等が挙げられる。
【００１４】本明細書中で用いられる用語「電子吸引
基」としては、例えば(i)−ＳＯ2Ｒa4、(ii)−ＣＯ−Ｒ
a5、(iii)−ＣＯＯＲa6、(iv)−ＣＯＮ（Ｒa7）Ｒa8、
(v)シアノ基及び(vi)ニトロ基等が用いられる。好まし
くは、−ＳＯ2Ｒa4、−ＣＯ−Ｒa5−、−ＣＯＯＲa6等
が挙げられ、特に−ＳＯ2Ｒa4が汎用される。Ｒa4は置
換基を有していてもよい炭化水素基；Ｒa5は水素原子又
は置換基を有していてもよい炭化水素基；Ｒa6は置換基
を有していてもよい炭化水素基；Ｒa7及びＲa8はそれぞ
れ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基、
あるいはＲa7とＲa8が隣接する窒素原子と一緒になって
含窒素複素環を示す。
【００１５】本明細書中で用いられる用語「アシル基」
としては、例えばカルボン酸から導かれるアシル基等が
用いられ、例えばアルコキシカルボニル基、アルキルカ
ルバモイル基、アルカノイル基等が用いられる。該「ア
ルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソ
ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボ
ニル、tert-ペンチルオキシカルボニル等のＣ1-6アルコ
キシ−カルボニル基が用いられる。該「アルキルカルバ
モイル基」としては、例えばＮ−メチルカルバモイル、
Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、
Ｎ−ブチルカルバモイル等のモノ−Ｃ1-6−Ｎ−アルキ
ル−カルバモイル基及び、例えばＮ,Ｎ−ジメチルカル
バモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプ
ロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルカルバモイル、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル等のジ−Ｃ1-6−
Ｎ,Ｎ−ジアルキル−カルバモイル基及びジアルキル部
が一緒になって４ないし６員環状カルバモイル基(例え
ば、１−アゼチジニルカルボニル、モルホリノカルボニ
ル、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジノカル
ボニル、１−ピペラジニルカルボニル、１−ピペラジニ
ルカルボニル等)が用いられる。該「アルカノイル基」
としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピ
バロイル、ヘキサノイル等のＣ1-10アルカノイル基が用
いられる。
【００１６】本明細書中で用いられる用語「置換されて
いてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば
酸素、硫黄及び窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ない
し４個含む５又は６員単環式複素環基あるいは酸素、硫
黄及び窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし６個含
む２環式複素環基等が用いられる。該「複素環基」のう
ち、単環式複素環基としては、環系を構成する原子（環
原子）として、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ
原子を１ないし４個含む５又は６員単環式芳香族複素環
基、又は飽和あるいは不飽和の単環式非芳香族複素環基
を意味し、例えばチエニル（例えば、２−チエニル、３
−チエニル等）、フリル（例えば、２−フリル、３−フ
リル等）、ピラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル（例え
ば、２−ピロリル、３−ピロリル等）、イミダゾリル
（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル等）、
ピラゾリル（例えば、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル
等）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル、
４−イソチアゾリル等）、イソオキサゾリル（例えば、
３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル等）、ピ
リジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ
リジル等）、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル等）、ピリダジニル
（例えば、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル等）等
が用いられる。このような単環式複素環基は飽和又は部
分的に飽和されていてもよく、該飽和又は部分飽和単環
式複素環基として、例えばピロリジニル（例えば、２−
ピロリジニル、３−ピロリジニル等）、ピロリニル（例
えば、２−ピロリン−３−イル等）、イミダゾニル（例
えば、２−イミダゾリン−４−イル等）、ピペリジル
（例えば、２−ピペリジル、３−ピペリジル等）、ピペ
ラジニル（例えば、２−ピペラジニル等）、モルホリニ
ル（例えば、３−モルホリニル等）等が用いられる。
【００１７】該「複素環基」のうち、２環式複素環基と
しては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素、
硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を１ないし６個含
む２環式芳香族複素環基、又は飽和あるいは不飽和の２
環式非芳香族複素環基の縮合環基を意味し、例えばベン
ゾジオキサニル（例えば、１,４−ベンゾジオキサン−
２−イル等）、イソベンゾフラニル（例えば、１−ベン
ゾフラニル等）、クロメニル（例えば、２Ｈ−クロメン
−３−イル等）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾ
チエニル等）、インドリジニル（例えば、２−インドリ
ジニル、３−インドリジニル等）、イソインドリル（例
えば、１−イソインドリル等）、３Ｈ−インドリル（例
えば、３Ｈ−インドール−２−イル等）、インドリル
（例えば、２−インドリル等）、１Ｈ−インダゾリル
（例えば、１Ｈ−インダゾール−３−イル等）、プリニ
ル（例えば、８−プリニル等）、イソキノリル（例え
ば、１−イソキノリル、３−イソキノリル等）、キノリ
ル（例えば、２−キノリル、３−キノリル等）、フタラ
ジル（例えば、１−フタラジル等）、ナフチリジニル
（例えば、１,８−ナフチリジン−２−イル等）、キノ
キサリニル（例えば、２−キノキサリニル等）、キナゾ
リニル（例えば、２−キナゾリニル等）、シンノリニル
（例えば、３−シンノリニル等）等が用いられる。この
ような２環式複素環基は部分的に飽和されていてもよ
く、該部分飽和２環式複素環としては、例えばイソクロ
マニル（例えば、３−イソクロマニル等）、インドリニ
ル（例えば、２−インドリニル等）、イソインドリニル
（例えば、１−イソインドリニル等）、１,２,３,４−
テトラヒドロ−２−キノリル、１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリル等が用いられる。該「複素環
基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記
「置換されていてもよい炭化水素基」としての「アリー
ル基」が有していてもよい置換基と同様のものが用いら
れ、置換基の数は１ないし４個（好ましくは１ないし３
個）である。
【００１８】本明細書中で用いられる用語「置換されて
いてもよい水酸基」の置換基としては、例えばそれぞれ
置換基を有していてもよい（i）Ｃ1-6アルキル（例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、tert−ブチル等）、（ii）フェニル、（ii
i）Ｃ7-10アラルキル（例えば、ベンジル等）、（iv）
ホルミル、（v）Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、
メチルカルボニル、エチルカルボニル等）、（vi）フェ
ニルオキシカルボニル（例えば、ベンズオキシカルボニ
ル等）、（vii）Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボニル
（例えば、ベンジルオキシカルボニル等）、（viii）ピ
ラニル、（ix）フラニル、（x）シリル等が用いられ
る。これらの置換基としては、例えばハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ1-6アルキ
ル、フェニル、Ｃ7-10アラルキル、ニトロ基等が用いら
れ、置換基の数は１ないし４個程度である。前記式
（I）中、Ａ環はヘテロ原子として縮合橋頭部に窒素原
子を有する含窒素複素環を示し、さらにオキソ又はチオ
キソで置換されていてもよい。
【００１９】Ａ環としては、例えば１又は２個のオキソ
基で置換されていてもよい５又は６員の含窒素複素環と
して、例えば
【化１６】 等が汎用され、とりわけ
【化１７】 等が好ましい。ここでＡ環は下記に示す置換基でさらに
置換されていてもよい。前記式中、Ｑ環は置換基を有し
ていてもよい。Ｑ環が有していてもよい置換基として
は、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等)、Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）、Ｃ1-4ア
ルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ等)、フェノキシ基、ナフトキシ
基、ベンジルオキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ基（例え
ば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオ等)、フェニルチオ、ピリジルチオ、水酸基、
カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ
−又はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルア
ミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
等)、ホルミル基、メルカプト基、Ｃ1-4アルキル−カル
ボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル
等)、Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル等)、スルホン基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基（例
えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピル
スルホニル等)、フェニルスルホニル、Ｃ1-4アルキルス
ルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、エチルスル
フィニル等)、フェニルスルフィニル、Ｃ1-4ハロゲノア
ルキル基（例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチ
ル、２,２,２−トリフルオロエチル等）、ハロゲノフェ
ノキシ（例えば、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェノキ
シ、ｏ−、ｍ−又はｐ−ブロモフェノキシ等）、Ｃ1-3
アシルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニル
アミノ等）、カルバモイル基及びモノ−又はジ−Ｃ1-4
アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバ
モイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル等）等が挙
げられる。これらの置換基はＱ環上の置換可能な位置に
１ないし３個置換されていてもよい。Ｑ環は無置換であ
るときが好ましい。
【００２０】Ｒ1としては、例えば水素原子、置換基を
有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいア
ルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置
換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有して
いてもよいアリール基、アルコキシカルボニル基、アル
キルカルバモイル基又はアルカノイル基等が好ましい。
Ｒ1としては、特に水素原子、Ｃ1-6アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
等）又はフェニル基等が汎用され、とりわけ、水素原
子、メチル基等が好ましい。Ａ環の置換基としては、ハ
ロゲン原子、メルカプト基、置換されていてもよい水酸
基、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基又は式
−Ｙ0−Ｚ0で表わされる基であり、Ｙ0は結合手又は置
換されていてもよい２価の炭価水素基を示し、Ｚ0は酸
素原子、−ＮＲ3−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ2Ｎ
(Ｒ3)−又は−Ｓ(Ｏ)r−（式中、Ｒ3は水素原子又は置
換されていてもよい炭化水素基を示しｒは０、１又は２
を示す）を介していてもよい塩基性基を表わす。
【００２１】本明細書中で用いられる用語「塩基性基」
としては、例えば（i）置換されていてもよいアミノ
基及び／又は環系を構成する原子（環原子）として、
窒素原子を１ないし４個含む複素環基を１ないし１０個
（好ましくは１ないし５個）末端あるいは鎖中に有する
炭化水素基等の分子量１０００以下（好ましくは分子量
３００以下）の基、（ii）
【化１８】 （式中、Ａ及びＢはそれぞれ置換されていてもよい２価
の炭化水素基を示し、それぞれ−Ｎ(Ｒ4a)−を介してい
てもよく、Ｘは結合手、酸素原子、硫黄原子、−Ｎ
(Ｒ5)ＣＯ−、−ＣＯＮ(Ｒ5)−又は−Ｎ(Ｒ5)−を示
し、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮ(Ｒ3)−、−
ＳＯ2Ｎ(Ｒ3)−又は−Ｓ(Ｏ)r−（ｒは０、１又は２を
示す）を示し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4a及びＲ5はそれぞれ水素
原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あ
るいはＲ3とＡ、Ｒ4とＡ、Ｒ4とＢ、Ｒ4とＲ5又はＲ4と
Ｒは互いに結合して環を形成していてもよく、Ｒは置換
されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい
複素環基を示す。）等が用いられる。
【００２２】該「置換されていてもよいアミノ基」とし
ては、例えばＮ−モノ置換アミノ基又はＮ,Ｎ−ジ置換
アミノ基が用いられる。該「Ｎ−モノ置換アミノ基」と
は、置換基１個を有するアミノ基を意味し、該置換基の
例としては、例えば前記のようなアルキル基（特に、Ｃ
1-15アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基等）、アリー
ル基（特に、Ｃ6-14アリール基等）、複素環基（特に、
５又は６員単環式芳香族複素環等）、アラルキル基（特
に、Ｃ7-16アラルキル基等）等が挙げられる。該「Ｎ,
Ｎ−ジ置換アミノ基」とは、置換基２個を有するアミノ
基を意味し、該置換基の一方の例としては、前記「Ｎ−
モノ置換アミノ基」における置換基と同様のものが挙げ
られ、他方の例としては、例えば前記のようなアルキル
基（特に、Ｃ1-15アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基
等）、アリール基（特に、Ｃ6-14アリール基等）、アラ
ルキル基（特に、Ｃ7-16アラルキル基等）等が挙げられ
る。また２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状ア
ミノ基を形成する場合もあり、この様な環状アミノ基の
例としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピ
ペラジニル及び４位に前記のようなアルキル基（特に、
Ｃ1-15アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基等）、アリ
ール基（例えば、Ｃ6-14アリ−ル基等）、アラルキル基
（例えば、Ｃ7-16アラルキル基等）等を有する１−ピペ
ラジニル等が挙げられる。
【００２３】該「環系を構成する原子（環原子）とし
て、窒素原子を１ないし４個含む複素環基」としては、
例えば（i）イミダゾリル、２Ｈ−ピロリル、ピロリ
ル、ピラゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、ピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリ
ジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピラジニル、チ
オモルホリニル又はモルホリニル等の５又は６員環複素
環基及び（ii）インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ
−インドリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリ
ニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、
フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナ
ゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４Ｈ−カルバ
ゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナント
リジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナ
ジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、インド
リニル又はイソインドリニル等の２環性又は３環性縮合
複素環基等が用いられる。該「環系を構成する原子（環
原子）として、窒素原子を１ないし４個含む複素環基を
１ないし１０個（好ましくは１ないし５個）末端あるい
は鎖中に有する炭化水素基」の「炭化水素基」として
は、例えば前記「置換されていてもよい炭化水素基」と
同様のものが用いられる。該「塩基性基」は直接Ｙ0と
結合するか、あるいは酸素（−Ｏ−)、窒素（−Ｎ(Ｒ3)
−)、カルボニル（−ＣＯ−)、チオカルボニル（−ＣＳ
−)、−Ｓ(Ｏ)r−（ｒは０、１又は２を示す）やそれら
の組み合わせである−ＣＯ−Ｎ(Ｒ3)−、−ＣＳ−Ｎ(Ｒ
3)−、−Ｓ(Ｏ)r−Ｎ(Ｒ3)−、−ＣＯＯ−、−ＣＳ−Ｏ
−〔式中、Ｒ3は水素原子又は置換されていてもよい炭
化水素基を示す〕等を介してＹ0と結合していてもよ
い。Ｒ3で表わされる「置換されていてもよい炭化水素
基」の「炭化水素基」及び「置換基」としては前記「置
換されていてもよい炭化水素基」で例示したようなもの
が用いられる。
【００２４】本明細書中で用いられる用語「置換されて
いてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、ア
ラルキルもしくはアリール」の「アルキル」、「シクロ
アルキル」、「アルケニル」、「アラルキル」及び「ア
リール」並びにそれぞれの「置換基」としてはそれぞれ
前記「置換されていてもよい炭化水素基」に関して例示
したような基等が用いられる。Ｒ4とＡが結合して形め
いかく成する環としては、例えば置換されていてもよい
窒素原子を１ないし４個含有する複素環基Ｑ1等が用い
られる。Ｒ4とＢが結合して形成する環としては、例え
ば置換されていてもよい窒素原子を１ないし４個含有す
る複素環基Ｑ2等が用いられる。Ｒ3とＡが結合して形成
する環としては、例えば置換されていてもよい窒素原子
を１ないし４個含有する複素環基Ｑ3等が用いられる。
Ｒ4とＲ5が結合して形成する環としては、例えば置換さ
れていてもよい窒素原子を１ないし４個含有する複素環
基Ｑ4等が用いられる。Ｒ4とＲが結合して形成する環と
しては、例えば置換されていてもよい窒素原子を１ない
し４個含有する複素環基Ｑ5等が用いられる。
【００２５】Ｑ1環としては、例えば
【化１９】 のようなもの等が用いられる。Ｑ2環としては、例えば
【化２０】 のようなもの等が用いられる。
【００２６】
【化２１】 のようなもの等が用いられる。Ｑ5環としては、例えば
【化２２】 のようなもの等が用いられる。Ｑ1環、Ｑ2環、Ｑ3環、
Ｑ4環及びＱ5環の「置換基」としてはそれぞれ前記「置
換されていてもよい複素環基」の「置換基」に関して述
べたような基等が用いられる。置換基の数は１ないし４
個である。
【００２７】本発明の対象である式（I）で表わされる
化合物として、より具体的には特開平８−８１４６７号
公報記載の式（Iａ）
【化２３】 〔式中、Ａ'環はヘテロ原子として窒素原子を２個有す
る含窒素複素環であって、Ｑ環は置換基を有していても
よく、Ｊは置換基を有していてもよい炭化水素基、水酸
基又はメルカプト基を示し、Ｒa1は水素原子、ハロゲン
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル
基を示す。〕で表される化合物が好ましい。さらに、化
合物（Iａ）のうちでは化合物（Iａ'）がとりわけ好対
象である。
【００２８】前記式（Iａ）中、Ａ'環としては、前記Ａ
環の例示のうち、とりわけ窒素原子を２個有するものが
好ましい。具体的には
【化２４】 等が用いられる。Ａ'環としては、オキソ又はチオキソ
で置換されているものも好ましく、例えば１又は２個の
オキソ基で置換されていてもよい５又は６員の含窒素複
素環、特に、
【化２５】 等が汎用され、とりわけ
【化２６】 等が好ましい。前記式（Iａ）中、Ｑ環が有していても
よい置換基としては、前記と同様のものが用いられる
が、Ｑ環としては無置換が好ましい。前記式（Iａ）
中、Ｒa1で示されるハロゲン原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基、アシル基としては、前記したものと
同様のものが用いられ、例えばＲa1としては水素原子、
Ｃ1-6アルキル基（好ましくはメチル基）等が好まし
い。
【００２９】前記式（Ia）中、Ｊで示される置換基を有
していてもよい炭化水素基としては、前記した「置換基
を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いら
れる。Ｊで示される水酸基又はメルカプト基が有してい
てもよい置換基としては、例えば置換基を有していても
よい炭化水素基、窒素原子を少なくとも１つ含む基及び
／又は電子吸引基を少なくとも１つ含む基等が用いられ
る。Ｊで示される水酸基又はメルカプト基が有していて
もよい置換基としては、例えば置換基を有していてもよ
い炭化水素基等が好ましく、このような置換基を有して
いてもよい炭化水素基としては、前記した「置換基を有
していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられ
る。Ｊで示される炭化水素基、水酸基又はメルカプト基
が有していてもよい置換基としては、例えば窒素原子を
少なくとも１つ含む基及び／又は電子吸引基を少なくと
も１つ含む基等が好ましく、少なくとも１つの電子吸引
基をもつアミノ基を含む基等がより好ましい。
【００３０】窒素原子を少なくとも１つ含む基として
は、例えば、アルキルアミノアルキル基、アラルキルア
ミノアルキル基、アリールアミノアルキル基、アルキル
アミノアラルキル基、アラルキルアミノアラルキル基、
アリールアミノアラルキル基、アルキルアミノアリール
基、アラルキルアミノアリール基、アリールアミノアリ
ール基、アミノアルキル基、アミノアラルキル基、アミ
ノアリール基等が用いられる。電子吸引基を少なくとも
１つ含む基としては、例えば前述の電子吸引基を少なく
とも１つ含む炭化水素基等が用いられる。少なくとも１
つの電子吸引基をもつアミノ基を含む基としては、例え
ば前述の電子吸引基を少なくとも１つ有するアミノ基を
含む炭化水素基等が用いられる。ここでＪとしては式
【化２７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる基
がもっとも好ましい。
【００３１】前記式中、Ｄは置換基を有していてもよい
２価の炭化水素基を示す。具体的には、例えば(i)
【化２８】 （式中、ｍ、ｎ及びｏはそれぞれ０ないし５の整数、Ｒ
a9、Ｒa10、Ｒa11、Ｒa12、Ｒa13及びＲa14はそれぞれ
水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を
有してもよいアラルキル基又は置換基を有してもよいア
リール基、またＲa9とＲa10、Ｒa11とＲa12、Ｒa13とＲ
a14、Ｒa9又はＲa10とＲa2、Ｒa11又はＲa12とＲa2、あ
るいはＲa13又はＲa14とＲa2は結合して環を形成しても
よく、またＲa9あるいはＲa11はそれぞれＲa13あるいは
Ｒa14と結合して環を形成してもよい)又は（ｉｉ）
【化２９】 （式中、フェニレン基は置換基を有していてもよく、ｐ
及びｑは、それぞれ０ないし５の整数を示す）で表され
る基等が用いられる。Ｒａ９ないしＲa14で示される置
換基を有していてもよいアルキル、アラルキル又はアリ
ール基としては、例えば前記「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」で述べられたもの等が用いられる。Ｒa9
とＲa10、Ｒa11とＲa12、Ｒa13とＲa14が結合して形成
する環としては、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-8シクロ
アルキル基等が用いられる。Ｒa9又はＲa10とＲa2、Ｒa
11又はＲa12とＲa2、あるいはＲa13又はＲa14とＲa2が
結合して形成する環としては、例えばアゼチジニル、ピ
ロリジニル、ピペリジノ等が用いられる。Ｒa9あるいは
Ｒa11がそれぞれＲa13あるいはＲa14と結合して形成す
る環としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-8シクロアル
キル基等が用いられる。
【００３２】Ｒa9ないしＲa14の好ましいものとして
は、例えば水素原子又はＣ1-4アルキル基（例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル等）等が用いら
れ、特に水素原子又はメチル基等が汎用される。Ｄの好
ましいものは、炭素数が２ないし１０であるアルキレン
基（例えば、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメ
チレン等）等が挙げられ、特に炭素数が３ないし８であ
るアルキレン基（例えば、エチレン、プロピレン、ブチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレ
ン等）等が汎用される。前記式中、Ｘa は結合手、酸素
原子又は硫黄原子を示す。Ｘaとしては結合手が好まし
い。前記式中、Ｒa2は水素原子又は置換基を有していて
もよい炭化水素基を示し、さらにＲa2とＤは一緒になっ
て隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよい。
【００３３】Ｒa2としては、例えば水素原子、置換基を
有していてもよいアルキル基又は置換基を有していても
よいアルケニル基等が好ましく、特に水素原子が汎用さ
れる。前記式中、Ｒa3は電子吸引基を示すか、Ｒa2及び
隣接する窒素原子とともに環を形成していてもよい。こ
こで電子吸引基としては、例えば(i)−ＳＯ2Ｒa4（Ｒa4
は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す)、(ii)
−ＣＯ−Ｒa5（Ｒa5は水素原子、置換基を有していても
よい炭化水素基を示す)、(iii)−ＣＯＯＲa6（Ｒa6は置
換基を有していてもよい炭化水素基を示す）又は(iv)−
ＣＯＮ(Ｒa7)Ｒa8（Ｒa7及びＲa8はそれぞれ水素原子又
は置換基を有していてもよい炭化水素基、あるいはＲa7
とＲa8が隣接する窒素原子と一緒になって環を示す）等
が挙げられる。好ましくは、−ＳＯ2Ｒa4a、−ＣＯ−Ｒ
a5a及び−ＣＯＯＲa6a（Ｒa4a、Ｒa5a及びＲa6aはそれ
ぞれ置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有
していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよ
いアラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール
基を示す）等が挙げられ、特に−ＳＯ2Ｒa4a（Ｒa4aは
置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有して
いてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいア
ラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基を
示す）等が汎用される。
【００３４】Ｒa4の好ましいものとしては、例えば置換
基を有していてもよいアルキル基等が挙げられ、特に好
ましいものとしては、例えばハロゲノ−Ｃ1-6アルキル
基（例えば、クロロメチル、トリフルオロメチル、２,
２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−トリフルオロ
プロピル等）が用いられる。Ｒa5の好ましいものとして
は、例えば置換基を有していてもよいアルキル基等が挙
げられ、特に好ましいものとしては、例えばハロゲノ−
Ｃ1-6アルキル基（例えば、クロロメチル、トリフルオ
ロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、３,３,３−
トリフルオロプロピル等）が用いられる。Ｒa6の好まし
いものとしては、例えば置換基を有していてもよいアル
キル基等が挙げられ、特に好ましいものとしては、例え
ばハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基（例えば、クロロメチ
ル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチ
ル、３,３,３−トリフルオロプロピル等）が用いられ
る。Ｒa7及びＲa8の好ましいものとしては、例えば水素
原子又は置換基を有していてもよいアルキル基等が挙げ
られ、特に好ましいものとしては、例えば水素原子又は
ハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基（例えば、クロロメチル、
トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、
３,３,３−トリフルオロプロピル等）が用いられる。
【００３５】Ｒa2とＲa3が隣接する窒素原子とともに形
成する環としては、例えば、ピロリジン−２−オン、ピ
ペリジン−２−オン、インドリン−２−オン、イソイン
ドリン−１−オン、イソインドリン−１,３−ジオン、
オキサゾリジン−２−オン、オキサゾリジン−２,４−
ジオン、チアゾリジン−２−オン、チアゾリジン−２,
４−ジオン、１,２−ベンズイソチアゾール−３(２Ｈ)
−オン等が挙げられ、これらの環はさらに電子吸引基等
の置換基を有していてもよく、そのような電子吸引基と
しては前述したもの等が挙げられる。
【００３６】また、Ｊとしては式
【化３０】 〔式中、Ｄaは結合手又は置換されていてもよい二価の
炭化水素基を、Ｗ環は置換されていてもよい含窒素複素
環基を、Ｒb1は電子吸引基を示す。〕で表される基等が
好ましい。Ｄaは置換基を有していてもよい２価の炭化
水素基である場合が好ましい。該「置換基を有していて
もよい２価の炭化水素基」は前記と同様のものが用いら
れる。「２価の炭化水素基」として好ましくは、例えば
Ｃ1-15アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プ
ロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等）、Ｃ2-16アル
ケニレン基（例えば、ビニレン、プロペニレン、１−ブ
テニレン、２−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペ
ンテニレン、３−ペンテニレン等）、Ｃ2-16アルキニレ
ン基（例えば、エチニレン、プロピニレン、１−ブチニ
レン、２−ブチニレン、１−ペンチニレン、２−ペンチ
ニレン、３−ペンチニレン等）等の２価の鎖状炭化水素
基、フェニレン基あるいはこれらを組み合わせて形成さ
れる２価の基等が用いられる。好ましくは、例えばＣ
1-15アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロ
ピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、
ヘプタメチレン、オクタメチレン等）等が挙げられる。
該「２価の炭化水素基」が有していてもよい置換基とし
ては、前記と同様のものが用いられる。該「２価の鎖状
炭化水素基」は、好ましくは、例えばＣ1-6アルキル基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル等）、フェニル基等を１ないし５個有していても
よい。該「フェニレン基」が有していてもよい置換基と
しては前記と同様のものが用いられる。Ｄaとしては例
えばＣ1-6アルキレン基（例えば、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン等）である
場合が好ましい。
【００３７】前記式中、Ｗ環で示される「置換基を有し
ていてもよい含窒素複素環」としては、例えば置換基を
有していてもよい５又は６員の含窒素複素環等が好まし
い。該「含窒素複素環」は、飽和又は不飽和の環であっ
てもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば
【化３１】 等が挙げられ、好ましくは
【化３２】 等であり、特に
【化３３】 等が汎用される。
【００３８】該「含窒素複素環」が有していてもよい置
換基としては、例えばＱ環が有していてもよい置換基と
同様のもの等が用いられる。Ｒb1で示される「電子吸引
基」としては、前記と同様のものが用いられる。該「電
子吸引基」の好ましい例としては、−ＳＯ2Ｒa4（Ｒa4
は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、−Ｃ
ＯＲa5（Ｒa5は水素原子又は置換基を有していてもよい
炭化水素基を示す）、−ＣＯＯＲa6（Ｒa6は置換基を有
していてもよい炭化水素基を示す）等が好ましく、特に
−ＳＯ2Ｒa4（Ｒa4は置換基を有していてもよい炭化水
素基を示す）又は−ＣＯＲa5（Ｒa5は水素原子又は置換
基を有していてもよい炭化水素基を示す）が汎用され
る。Ｒa4、Ｒa5及びＲa6の好ましい例としては、ハロゲ
ン化されていてもよい炭化水素基（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、クロロメチル、
トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、
３，３，３−トリフルオロプロピル、ペンタフルオロエ
チル等の１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよ
いＣ1-6アルキル基等が挙げられる。
【００３９】以下において、本件製剤の対象化合物（I
ａ）の好ましい例を挙げる。式
【化３４】 〔式中、Ｘb は酸素原子又は硫黄原子、その他の記号は
前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩等
が挙げられ、中でも化合物（ａ）及び（ｃ）等が好まし
い。これら化合物（ａ）ないし（ｈ）において、
【００４０】（１）Ｑ環が無置換である化合物が好まし
い。 （２）Ｒa1が水素原子、置換基を有していてもよいアル
キル基又は置換基を有していてもよいアルケニル基であ
る化合物が好ましく、特に水素原子又はＣ1-6アルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル等）である化合物が汎用される。 （３）Ｒa2が水素原子又はＣ1-6アルキル基（例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等）
である化合物が好ましく、特に水素原子である化合物が
汎用される。 （４）Ｘbが酸素原子である化合物が好ましい。 （５）Ｘbが硫黄原子である化合物が好ましい。 （６）ＤがＣ2-10アルキレン基（例えば、エチレン、プ
ロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等）である化合物
が好ましく、特にＣ3-8アルキレン基（例えば、プロピ
レン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘ
プタメチレン等）である化合物が好ましい。 （７）Ｒa3で表される電子吸引基が−ＳＯ2Ｒa4a（Ｒa
4aは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有
していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよ
いアラルキル基又は置換基を有していてもよいアリール
基を示す）である化合物が好ましい。 （８）Ｒa4がハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基（例えば、ク
ロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル等）
である化合物が好ましい。
【００４１】本発明において、化合物（Iａ)の薬理学的
に許容し得る塩としては、医薬品として許容される塩な
いし生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このよ
うな塩としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン
酸、臭化水素酸、硫酸等）あるいは有機酸（例えば、酢
酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハ
ク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等）等が用いら
れる。さらに化合物（Iａ）がカルボン酸等の酸性基を
有している場合、化合物（Iａ）は、例えば無機塩基
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属、又はア
ンモニア等）あるいは有機塩基（例えば、トリエチルア
ミン等のトリ−Ｃ1-3アルキルアミン等）と塩を形成し
ていてもよい。化合物（Iａ）又はその塩は、分子内に
不斉炭素を有することもあるが、Ｒ配位又はＳ配位の２
種類の立体異性体が存在する場合、それら各々又はそれ
らの混合物のいずれも化合物（Iａ)の範疇に含まれるも
のとして用いられる。また、化合物（Iａ）は水和物又
は非水和物であってもよい。
【００４２】本発明製剤に用いられる化合物（Ia）又は
その塩の好ましい具体例としては、例えば空気酸化を受
け易い、１個のオキソ基を有するトリアザナフチレン環
を有する化合物、例えば、４,５−ジヒドロ−４−〔５
−（トリフルオロメタンスルホンアミド）ペンタン−１
−イル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン
−３−オン、４,５−ジヒドロ−４−〔４−（トリフル
オロメタンスルホンアミド）ブタン−１−イル〕−３Ｈ
−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン、
４,５−ジヒドロ−４−〔３−（トリフルオロメタンス
ルホンアミド）プロパン−１−イル〕−３Ｈ−１,４,８
ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン、４,５−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−〔４−(トリフルオロメタンス
ルホンアミド)ブタン−１−イル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ
−トリアザアセナフチレン−３−オン、４,５−ジヒド
ロ−２−エチル−４−〔５−(トリフルオロメタンスル
ホンアミド)ペンタン−１−イル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ
−トリアザアセナフチレン−３−オン、４,５−ジヒド
ロ−４−〔５−（tert-ブトキシカルボニルアミノ）ペ
ンタン−１−イル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセ
ナフチレン−５−オン、４,５−ジヒドロ−４−〔４−
（トリフルオロメタンスルホンアミド）ブタン−１−イ
ル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−５
−オン、４,５−ジヒドロ−４−(４−トリフルオロアセ
トアミドブタン−１−イル)−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリ
アザアセナフチレン−３−オン、４,５−ジヒドロ−４
−(４−ペンタフルオロプロピオンアミドブタン−１−
イル)−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−
３−オン、４,５−ジヒドロ−４−〔４−(２−トリフル
オロメタンスルホンアミドエタン−１−イル)フェニ
ル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３
−オン及びこれらの塩（塩としては塩酸塩が好まし
い）。上記化合物の中でも、４,５−ジヒドロ−４−
〔４−（トリフルオロメタンスルホンアミド）ブタン−
１−イル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレ
ン−３−オン及びこれらの塩（塩としては塩酸塩が好ま
しい）が特に好ましい。
【００４３】また、化合物（Ｉa）の中でも、前記式
（Ｉa'）において、Ｑ環が無置換、Ｒa1が水素、Ａ'環
がオキソ基を全く有しないか、１個のみを有し、Ｘは結
合手であってＡ'環を構成する窒素原子と結合し、Ｄと
Ｒa2は隣接する窒素原子と一緒に環を形成している構造
を有する化合物は、前記薬理作用において優れており、
本製剤に好ましく用いられる。このような化合物（Ｉ
a）及びその塩の好ましい具体例としては、１，２−ジ
ヒドロ−１−（１−トリフルオロメタンスルホニルピペ
リジン−４−イルメチル）−１，４，７ｂ−トリアザシ
クロペント〔ｃｄ〕インデン−２−オン、１，２−ジヒ
ドロ−１−〔２−（１−トリフルオロメタンスルホニル
ピペリジン−４−イル）エタン−１−イル〕−１，４，
７ｂ−トリアザシクロペント〔ｃｄ〕インデン−２−オ
ン、１，２−ジヒドロ−１−〔３−（１−トリフルオロ
メタンスルホニルピペリジン−４−イル）プロパン−１
−イル〕−１，４，７ｂ−トリアザシクロペント〔ｃ
ｄ〕インデン−２−オン、４，５−ジヒドロ−４−（１
−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イル
メチル）−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレ
ン−３−オン、４，５−ジヒドロ−４−〔２−（１−ト
リフルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イル）エ
タン−１−イル〕−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセ
ナフチレン−３−オン及びその塩（塩としては塩酸塩が
好ましい。）等が挙げられる。これらの中で、特に１，
２−ジヒドロ−１−〔２−（１−トリフルオロメタンス
ルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イル〕−
１，４，７ｂ−トリアザシクロペント〔ｃｄ〕インデン
−２−オン及びその塩（塩としては塩酸塩が好まし
い。）が好ましい。
【００４４】また、化合物（Iａ）としては、（１）式
【化３５】 で表される三環性含窒素縮合複素環が、例えば
【化３６】 （２）Ｒa1が水素原子、Ｃ1-6アルキル基（好ましくは
メチル基）、（３）Ｊが式
【化３７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる基
である場合が好ましい。より具体的には、４,５−ジヒ
ドロ−４−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イルメチル）−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセ
ナフチレン−３−オン又はその塩、４,５−ジヒドロ−
４−［２−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン
−４−イル）エタン−１−イル］−３Ｈ−１,４,８ｂ−
トリアザアセナフチレン−３−オン又はその塩、４,５
−ジヒドロ−４−［３−（１−tert−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イル）プロパン−１−イル］−３Ｈ
−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン又は
その塩、４,５−ジヒドロ−４−（１−トリフルオロメ
タンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−
１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン又はそ
の塩、４,５−ジヒドロ−４−［２−（１−トリフルオ
ロメタンスルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１
−イル］−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン
−３−オン又はその塩、４,５−ジヒドロ−４−［３−
（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４−
イル）プロパン−１−イル］−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリ
アザアセナフチレン−３−オン又はその塩、４,５−ジ
ヒドロ−４−（１−トリフルオロアセチルピペリジン−
４−イルメチル）−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナ
フチレン−３−オン又はその塩、４,５−ジヒドロ−４
−［２−（１−トリフルオロアセチルピペリジン−４−
イル）エタン−１−イル］−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリア
ザアセナフチレン−３−オン又はその塩、４,５−ジヒ
ドロ−４−（１−ペンタフルオロプロピオニルピペリジ
ン−４−イルメチル）−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザア
セナフチレン−３−オン又はその塩、４,５−ジヒドロ
−４−［２−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジ
ン−４−イル）エタン−１−イル］−３Ｈ−１,４,８ｂ
−トリアザアセナフチレン−３−オン又はその塩、４,
５−ジヒドロ−４−［２−（１−トリフルオロメタンス
ルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イル］−
３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン
又はその塩、４,５−ジヒドロ−２−メチル−４−［２
−（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４
−イル）エタン−１−イル］−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリ
アザアセナフチレン−３−オン又はその塩、４,５−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−［２−（１−トリフルオロメ
タンスルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イ
ル］−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３
−オン又はその塩、４,５−ジヒドロ−２−メチル−４
−［２−（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジ
ン−４−イル）エタン−１−イル］−３Ｈ−１,４,８ｂ
−トリアザアセナフチレン−５−オン又はその塩等が好
ましい。
【００４５】本発明に用いるサイクラジン系化合物（I
ａ）又はその塩は、公知化合物を含み、特開平８−８１
４６７号公報に記載の方法あるいはこれに準じる方法等
によって合成することができる。本発明で用いられる油
性基剤は、医薬用製剤基剤として用いられる油性物質で
あって、サイクラジン系化合物の安定化をはかれるもの
であればいずれを用いてもよく、例えば高級飽和脂肪酸
類、脂肪酸類とアルコール類とのエステル（油脂類又は
その硬化油、ロウ類等)、高級アルコール類、ホスホリ
ピッド、ステロール又はそのエステル及び炭化水素類等
が好ましい。特に脂肪酸類とアルコール類とのエステル
が汎用される。上記「脂肪酸類とアルコール類とのエス
テル」における「脂肪酸類」としては、例えばモノカル
ボン酸でもジカルボン酸でもよく、具体的には、ジカル
ボン酸としては、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、
フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、セバシン酸等
が挙げられる。また、モノカルボン酸としては、例えば
酢酸（Ｃ2)、プロピオン酸（Ｃ3)、酪酸（Ｃ4)、吉草酸
（Ｃ5)、カプロン酸（Ｃ6)、ヘプタン酸（Ｃ7)、カプリ
ル酸（Ｃ8)、ノナン酸（ｃ9)、カプリン酸（Ｃ10)、ウ
ンデカン酸（Ｃ11)、ラウリン酸（Ｃ12)、トリデカン酸
（Ｃ13)、ミリスチン酸（Ｃ14)、ペンタデカン(Ｃ15)、
パルミチン酸（Ｃ16)、マーガリン酸（Ｃ17)、ステアリ
ン酸（Ｃ18)、ノナデカン酸（Ｃ19)、アラキン酸
（Ｃ20)、ヘンイコン酸（Ｃ21)、ベヘン酸（Ｃ22）、ト
リコサン酸（Ｃ23)、リグノセリン酸（Ｃ24）等のＣ6〜
Ｃ24直鎖飽和脂肪酸；例えば、１０−ウンデセン酸、１
１−ドセン酸、１２−トリデセン酸、trans−２−テト
ラデセン酸、ミリストレイン酸、trans−９−テトラデ
セン酸、１０−ペンタデセン酸、trans−２−ヘキサデ
セン酸、パルミトレイン酸、パルミトエライジン酸、１
０−ヘプタデセン酸、trans−１０−ヘプタデセン酸、t
rans−２−オクタデセン酸、ペトロセリン酸、ペトロエ
ライジン酸、オレイン酸、エライジン酸、シスパクセン
酸、トランスパクセン酸、リノール酸、リノエライジン
酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、７−ノナデセン
酸、１０−ノナデセン酸、trans−１０−ノナデセン
酸、１０，１３−ノナデカジエン酸、trans−１０，tra
ns−１３−ノナデカジエン酸、５−イコセン酸、８−イ
コセン酸、１１−イコセン酸、trans−１１−イコセン
酸、１１，１４−イコサジエン酸、８，１１−イコサジ
イン酸、ミード酸、ホモ−γ−リノレン酸、１１，１
４，１７−イコサトリエン酸、５，８，１１−イコサト
リイン酸、アラキドン酸、イコサテトライン酸、５，
８，１１，１４，１７−イコサペンタエン酸（ＥＰ
Ａ）、１２−ヘンイコセン酸、エルカ酸、プラジジン
酸、１３，１６−ドコサジエン酸、１３，１６，１９−
ドコサトリエン酸、７，１０，１３，１６−ドコサテト
ラエン酸、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタ
エン酸、７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエ
ン酸（ＤＨＡ）、１４−トリコセン酸、trans−１４−
トリコセン酸、１５−テトラコセン酸等のＣ11-24直鎖
不飽和脂肪酸；イソラウリン酸、１１−メチルドデカン
酸、イソミリスチン酸、１３−メチルテトラデカン酸、
イソパルミチン酸、１５−メチルヘキサデカン酸、イソ
ステアリン酸、１７−メチルオクタデカン酸、イソアラ
キン酸、１９−メチルイコサン酸、９−メチルウンデカ
ン酸、１０−メチルドデカン酸、１１−メチルトリデカ
ン酸、１２−メチルテトラデカン酸、１３−メチルペン
タデカン酸、１４−メチルヘキサデカン酸、１５−メチ
ルヘプタデカン酸、１６−メチルオクタデカン酸等のＣ
12-19分枝脂肪酸；β−ヒドロキシブタン酸、γ−ヒド
ロキシブタン酸、３−ヒドロキシノナン酸、２−ヒドロ
キシデカン酸、２−ヒドロキシラウリン酸、２−ヒドロ
キシテトラデカン酸、３−ヒドロキシミリスチン酸、２
−ヒドロキシヘキサデカン酸、２−ヒドロキシオクタデ
カン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、２−ヒドロキ
シイコサン酸、２−ヒドロキシドコサン酸、リシノール
酸、リシネライジン酸等のＣ4-22ヒドロキシ脂肪酸等が
挙げられる。上記のうち、直鎖飽和脂肪酸、好ましくは
Ｃ6〜Ｃ22の中鎖脂肪酸、とりわけＣ8〜Ｃ20の脂肪酸が
汎用されている。
【００４６】上記「脂肪酸類とアルコール類とのエステ
ル」における「アルコール類」としては、例えばメチル
アルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコー
ル、ｎ−ブチルアルコール、ｎ−ペンチルアルコール、
ｎ−ヘキシルアルコール、ｎ−ヘプチルアルコール、ｎ
−オクチルアルコール、ｎ−デシルアルコール、ｎ−ラ
ウリルアルコール、ｎ−ミリスチルアルコール、ｎ−セ
チルアルコール、ｎ−オクタデシルアルコール、イソプ
ロピルアルコール、イソブチルアルコール、sec−ブチ
ルアルコール、tert−ブチルアルコール、イソペンチル
アルコール、tert−ペンチルアルコール等の直鎖又は分
枝状のＣ2ないしＣ18の１級アルコール類、エチレング
リコール、プロピレングリコール、１,３−プロパンジ
オール等の２級アルコール類、グリセリン等の３級アル
コール類等が挙げられる。脂肪酸類とアルコール類との
エステルとしては、上記脂肪酸類とアルコール類から形
成されうるエステルはいずれでもよいが、とりわけ飽和
あるいは不飽和のワックス類、脂肪酸グリセリド(モ
ノ、ジあるいはトリアシルグリセロール等）等が挙げら
れる。これらは、化学合成により得られたものであって
もよく、天然物であってもよい。また、天然物としては
油脂やロウ等のように、１種以上の脂肪酸類とアルコー
ル類とのエステルに、脂肪酸や炭化水素等他の成分が混
在しているものであってもよい。とりわけグリセリンな
いしポリグリセリンの脂肪酸エステルが汎用される。
「グリセリンないしポリグリセリンの脂肪酸エステル」
中の全水酸基に対するエステル化されている水酸基の割
合（エステル化度）は、好ましくは約６０％以上、さら
に好ましくは約８０％以上が好ましい。さらに、ポリグ
リセリンの重合度は２ないし１６のものが好ましい。
【００４７】グリセリンないしポリグリセリンの脂肪酸
エステルは、単独又は２種以上を組み合わせて使用す
る。好ましくは、そのエステル化度が約６０％以上、さ
らに好ましくは約８０％以上となるように適宜選択して
使用する。グリセリン脂肪酸エステルは、１分子のグリ
セリンに３分子の脂肪酸がエステル結合した脂肪酸トリ
グリセリド（トリアシルグリセロール）が好ましい。こ
れらのエステル結合する脂肪酸は同じ種類でも、異なる
種類であってもよく、好ましくは炭素数４ないし２２個
の飽和脂肪酸である。さらに好ましくは、炭素数６ない
し１８個の飽和脂肪酸である。特に、炭素数８又は１０
個の中鎖飽和脂肪酸が汎用される。
【００４８】該「グリセリン脂肪酸エステル」は、例え
ば、ミグリオール８１０(ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、カプ
リル酸／カプリン酸トリグリセリド、脂肪酸組成はカプ
リル酸が６５ないし７５％、カプリン酸が２５ないし３
５％)、ミグリオール８１２(ＭＩＧＬＹＯＬ８１２、カ
プリル酸／カプリン酸トリグリセリド、脂肪酸組成はカ
プリル酸が５０ないし６５％、カプリン酸が３０ないし
４５％)、ミグリオール８２９（ＭＩＧＬＹＯＬ８２
９、コハク酸ジ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリ
ル、脂肪酸組成は、カプリル酸が３５ないし４５％、カ
プリン酸が２０ないし３０％、コハク酸が１２ないし１
６％）、ミグリオール８４０（ＭＩＧＬＹＯＬ８４０、
ジカプリル酸プロピレングリコール、脂肪酸組成はカプ
リル酸が６５ないし８０％、カプリン酸が１５ないし３
０％）、ダイナサン１１０(ＤＹＮＡＳＡＮ１１０、カ
プリン酸トリグリセリド)、ダイナサン１１２(ＤＹＮＡ
ＳＡＮ１１２、ラウリン酸トリグリセリド)、ダイナサ
ン１１４(ＤＹＮＡＳＡＮ１１４、ミリスチン酸トリグ
リセリド)、ダイナサン１１６(ＤＹＮＡＳＡＮ１１６、
パルミチン酸トリグリセリド)、ダイナサン１１８（Ｄ
ＹＮＡＳＡＮ１１８、ステアリン酸トリグリセリド)等
がヒルス社（ＨＵＬＳ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣ
ＨＡＦＴ、ドイツ)より、パナセート８００、パナセー
ト８１０、パナセート８７５等が日本油脂（株）より、
また、トリエスターＦ−８１０(カプリル酸／カプリン
酸トリグリセリド)等が日光ケミカルズ（東京）より販
売されている。これらは２種以上を混合して使用しても
よい。
【００４９】ポリグリセリン脂肪酸エステルは、上記の
ごとく、グリセリンの重合度が２ないし１６である種々
のグリセリン重合体のものが好ましい。特に２ないし１
０が好ましい。また、その(重合度＋２)個の水酸基の少
なくとも１つ、好ましくは約６０％以上、好ましくは約
８０％以上に脂肪酸がエステル結合したものである。該
脂肪酸は飽和型が好ましい。炭素数６ないし２２個、さ
らに好ましくは８ないし１８個の飽和脂肪酸である。エ
ステル化結合する脂肪酸は同じ種類のものでも、異なる
種類のものでもよい。実際に販売されている商品は、グ
リセリンの重合度、脂肪酸の種類及びそのエステル化度
の組合せにより多種のポリグリセリン脂肪酸エステルで
あり、これらのいずれも本発明で使用できる。
【００５０】該「ポリグリセリン脂肪酸エステル」は、
例えば、ＰＳ−３１０(テトラグリセリンペンタステア
レート)、ＭＳ−３１０（テトラグリセリンモノステア
レート）、ＨＢ−３１０（テトラグリセリンヘキサベヘ
ネート）、ＰＯ−３１０（テトラグリセリンペンタオレ
エート）、ＰＯ−５００（ヘキサグリセリンモノステア
レート）、ＤＡＯ−７５０（デカグリセリンデカオレエ
ート）、ＤＡＳ−７５０(デカグリセリンデカステアレ
ート)等が阪本薬品（大阪）から、ポエムＪ４６Ｂ(テト
ラグリセリンヘキサベヘネート)等が理研ビタミン（東
京）から、Ｔetraglyn５−Ｓ(テトラグリセリンペンタ
ステアレート)、Ｄecaglyn１０−Ｓ(デカグリセリンデ
カステアレート)等が日光ケミカルズ（東京）から販売
されている。これらは単独又は２種以上を混合して使用
してもよい。また、グリセリン脂肪酸エステル等の他の
油性基剤との併用も可能である。該「油脂類」として
は、例えばダイズ油、オリーブ油、ナタネ油、ハッカ
油、ゴマ油、ヒマシ油、ツバキ油、小麦胚芽油、ウイキ
ョウ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、綿実油、ヤシ
油、ラッカセイ油等及びこれらの硬化油、牛脂、豚脂等
が挙げられる。
【００５１】該「ロウ類」としては、例えばカルナウバ
ロウ、鯨ロウ、ミツロウ、白ロウ等が挙げられる。該
「高級飽和脂肪酸類」としては、例えばカプリル酸、カ
プリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸等上
記に例示した脂肪酸類のうちのＣ8ないしＣ22の脂肪酸
又はその塩等が挙げられる。該「高級アルコール類」と
しては、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコー
ル等のＣ10ないしＣ20のアルコール類が挙げられる。該
「ホスホリピッド」としては、例えば水添レシチン等が
挙げられる。該「ステロール又はそのエステル」として
は、例えばコレステロール、α−コレスタン、β−コレ
スタノール、エピコプロスタノール、デモステロール、
フコステロール、ラノステロール、エルゴステロール、
β−シトステロール、脂肪酸炭素鎖長がＣ2ないしＣ24
の飽和脂肪酸コレステロールエステル、脂肪酸炭素鎖長
がＣ14ないしＣ24（二重結合数１ないし６）の不飽和脂
肪酸コレステロールエステル等が挙げられる。該「炭化
水素類」としては、例えばパラフィン、マイクロクリス
タリンワックス等が挙げられる。上記油性基剤は、適宜
単独あるいは２種以上を組み合わせて使用することがで
きる。本発明で用いる油性基剤としては、サイクラジン
系化合物の安定性及び経口吸収性等の観点から、上記し
たグリセリンないしポリグリセリンの脂肪酸エステル等
が汎用される。
【００５２】本発明の医薬組成物は、サイクラジン系化
合物を製剤学的に安定化させた経口用医薬組成物であ
る。該「医薬組成物」は液体形態であっても固体形態で
あってもよい。該「医薬組成物」は、自体公知の方法に
より製造することができる。例えば以下の方法が挙げら
れる。室温（５ないし３０℃）で液体の油性基剤を用い
る場合には、これにサイクラジン系化合物を加え、撹拌
等の方法により分散させ、組成物とする。室温（５ない
し３０℃）で固体の油性基剤を用いる場合、これを液体
状にした後、サイクラジン系化合物を分散させ、固化す
る。自体公知の方法により、例えば、油性基剤を融点以
上に加温し、液化させた状態でサイクラジン系化合物を
溶解又は分散させた後、冷却して固化させる。固化する
際、必要に応じ、粒子又はペレット状に成形してもよ
い。成形方法は自体公知の方法が用いられる。例えば粒
子とする場合、好ましくは、その粒径が約０.１ないし
約１０００μmの球状の微粒子とする。成形方法として
は、自体公知の方法が採用される。例えば上記のサイク
ラジン系化合物が溶解ないし分散しているものを水相に
分散する方法、スプレードライ法あるいは微小油滴を作
り急速に冷却し固化させるスプレーチリング法等があ
る。該「水相」は、粒子どうしの凝集を避けるため、必
要に応じ、例えば分散剤（例えば、ツイーン(Tween)８
０、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコー
ル等）等を含有する水溶液を使用する。
【００５３】組成物中の油性基剤のサイクラジン系化合
物に対する比率は、これら成分の物理化学的性質(例え
ば溶解性、分散性等)、サイクラジン系化合物の有効用
量及び剤型に応じて、約１：０.１ないし１：１０００
００（Ｗ／Ｗ）、好ましくは１：１ないし１：１０００
０（Ｗ／Ｗ）の範囲から適宜選択できる。さらに好まし
くは、約１：１０ないし約１：１０００（ｗ／ｗ）であ
る。しかしながら、サイクラジン系化合物が油性基剤に
完全に覆われている限り、特にこの範囲に限定されるも
のではない。組成物中のサイクラジン系化合物の濃度、
含量は、該組成物の物理化学的性質に応じて適宜選択で
きる。組成物が液体である場合、その濃度は約０.００
０５ないし３０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０.００５
ないし２５％（ｗ／ｖ）である。また、組成物が固体の
場合は、その含量は約０．０１％ないし９０％（ｗ／
ｗ）であり、好ましくは約０．１％ないし５０％（ｗ／
ｗ）である。これに加えて、必要であれば、さらに例え
ば保存剤（例えば、ベンジルアルコール、エチルアルコ
ール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クロロブタ
ノール等）、抗酸化剤（例えば、ブチルヒドロキシアニ
ソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテー
ト、α−トコフェロール、ＤＨＴ等）、増粘剤（例え
ば、レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステア
リン酸アルミニウム等）等を使用してもよい。液体状又
は固体状の本発明医薬組成物は、自体公知の方法にした
がって経口投与できる。液体状の場合は、例えばカテー
テルや経口投与用ゾンデを用いて消化管に直接投与で
き、あるいは硬カプセルや軟カプセル等に充填した剤型
等とすることにより通常の方法で経口投与できる。固体
状の場合は、粉末状の剤型あるいはカプセルに充填した
剤型又は錠剤等として通常の方法で経口投与できる。
【００５４】本発明の経口投与用製剤は、基本的には公
知の方法又はそれに準じる方法に従って製造することが
できる。また、経口投与用医薬製剤の製造において、主
薬の放出制御や製剤化のために、経口投与用医薬製剤の
製造に慣用的に用いられる添加剤を添加してもよい。該
「添加剤」としては、例えば賦形剤（例えば、乳糖、コ
ーンスターチ、タルク、結晶セルロース、粉糖、ステア
リン酸マグネシウム、マンニトール、軽質無水ケイ酸、
炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン
等）、結合剤（例えば、澱粉、ショ糖、ゼラチン、アラ
ビアゴム粉末、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキ
ストリン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、クロスカルメロースナトリウム等）、アニオン系
界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等）、非
イオン系界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等）、制酸剤
及び粘膜保護剤（例えば、水酸化マグネシウム、酸化マ
グネシウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸
マグネシウム、スクラルファート等）、シクロデキスト
リン及びそのカルボン酸（例えば、マルトシル−β−シ
クロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリ
ンカルボン酸等）、着色剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、
湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤等が挙げられる。これ
らの添加剤の添加量は、主薬の安定性及び吸収性を損な
わない範囲で適宜選択される。
【００５５】より具体的には、例えば液体状の本発明医
薬組成物を軟カプセルに製する場合、軟カプセルとして
は従来公知の種々の軟カプセルに製することができ、そ
の形状、大きさ、皮膜処方、製造法は適宜選択され得
る。形状としては、球形、オーバル型、オブロング型、
チューブ型、座剤型、セルフカット型、二連型、角型、
ハート型等が挙げられる。大きさとしては、通常、内容
物量約１ｍｇないし約１０ｇの範囲から選択される。皮
膜材料としては、ゼラチン(アルカリ処理ゼラチン等)に
適当な可塑剤を添加したものが一般的に使用され、可塑
剤としては、例えば、グリセリン、ポリビニールアルコ
ール、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリ
コール類、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。ま
た、皮膜には所望により着色剤、防腐剤、芳香剤、矯味
剤、矯臭剤等を添加することができる。カプセルの製造
法としては、例えば平板法、ロータリーダイ法、シーム
レス法等が適用され得るが、好ましくはロータリーダイ
法に従って行われる。
【００５６】また、固体状の本発明医薬組成物を粉末状
の剤型に製する場合、上記で得られた本発明医薬組成物
をそのまま、あるいは前記添加剤と均一に混和するもし
くは水等の適当な溶媒を用いて造粒することにより製す
ることができる。造粒には、転動造粒機、撹拌造粒機、
流動造粒機、遠心転動造粒機、転動流動造粒機等の一般
的な造粒機、ローラーコンパクター等の加圧造粒機ある
いは転動圧密タイプの機械が用いられる。また、混合に
は前記造粒機を用いてもよく、転動タイプの機械が適し
ている。このようにして得られた混合末あるいは造粒末
をカプセルに充填することにより、硬カプセルを製する
ことができる。この場合、カプセルとしては、一般的に
は内容積約０.１３ないし１.３７ｍｌのゼラチン硬カプ
セルが用いられ、ディスク(disc)式、コンプレス(compr
ess)式あるいはAuger式充填機により充填される。ま
た、得られた混合末あるいは造粒末を打錠することによ
り、本発明医薬組成物を錠剤に製することができる。錠
剤の形状、大きさ等は適宜選択され、例えば、楕円、フ
ットボール型、ハート型等に製してもよく、分割線を有
していてもよい。大きさとしては、打錠機としては、エ
キセントリック型、ロータリー型のいずれのタイプの機
械を用いて製錠してもよい。
【００５７】本発明の医薬組成物は、腸溶性コーティン
グ剤でコーティングして、腸溶性製剤としてもよい。該
「腸溶性コーティング剤」とは、酸性領域では実質的に
不溶性であるが、弱酸性ないし塩基性領域では少なくと
も部分的に可溶性である腸溶性ポリマーである。ここで
酸性領域とは、ｐＨ約０．５ないし約４．５を示し、好
ましくは、約１．０ないし約２．０であり、弱酸性ない
し塩基性領域とは、ｐＨ約５．０ないし９．０を示し、
好ましくは約６．０ないし約７．５である。具体的に
は、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルアセテー
トサクシネート（信越化学（株）)、メタアクリル酸コ
ポリマー（レームファルマ社製、商品名：オイドラギッ
トＬ−３０Ｄ−５５，Ｌ１００−５５，Ｌ１００，Ｓ１
００等）等が挙げられる。これらをそのまま腸溶性製剤
として用いても安定性等の点で有効である。
【００５８】コーティングには、慣用の方法、例えばパ
ンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティ
ング法等が採用できる。コーティング剤が、水や有機溶
媒を含む溶液又は分散液である場合には、スプレーコー
ティング法も採用できる。水や有機溶媒の使用割合は、
例えば２５ないし９９重量％である。有機溶媒の種類は
特に限定されず、例えばアルコール類（例えば、メタノ
ール、エタノール、イソプロピルアルコール等)、ケト
ン類（例えば、アセトン等)、ハロゲン化炭化水素（例
えば、クロロホルム、ジクロロメタン、トリクロロメタ
ン等）等が用いられる。また、本発明の医薬組成物を前
記のような腸溶性コーティング剤でコーティングされた
カプセルに充填し、腸溶性カプセル剤として用いること
も安定性等の点で有効である。カプセルとしては、例え
ばゼラチンカプセル等が用いられる。
【００５９】本発明の医薬組成物は常法に従って、経口
投与製剤以外の薬剤、例えば外用剤（例えば、経鼻投与
製剤、経皮投与製剤等）、座剤（例えば、直腸製剤、膣
座剤等）、注射剤（例えば、静脈内投与剤、動脈内投与
剤、筋肉内投与剤、皮下投与剤、臓器内投与剤、腹腔内
投与剤、病巣内投与剤等）としても用いることができ
る。本発明医薬組成物（以下、本発明製剤と称すること
がある）はサイクラジン系化合物の優れた薬理作用を保
持させつつ、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハム
スター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サ
ル、ヒト等）において安全に投与可能である。
【００６０】さらに詳しくは、本発明で用いられるの化
合物（Iａ）及びその医薬品として許容される塩は、優
れたＰＤＧＦ抑制作用、降圧作用、腎疾患改善作用及び
脂質低下作用を有し、かつ低毒性である。よって、これ
らの化合物又はその塩を含有する本発明製剤は、例えば
高血圧症予防・治療薬、腎疾患予防・治療薬［例えば、
急性腎不全、糖尿病性腎症、腎炎（例えば、メサンギウ
ム細胞増殖性糸球体腎炎、管内性増殖性糸球体腎炎、膜
性増殖性糸球体腎炎Ｉ、II、III型、半月体形成性糸球
体腎炎等の増殖性糸球体腎炎、硬化性糸球体腎炎等の慢
性及び急性糸球体腎炎）等］、動脈硬化性疾患予防・治
療薬、ＰＴＣＡ後の再閉塞予防薬、その他の循環器疾患
治療薬、慢性関節リウマチ予防・治療薬、ガン予防・治
療薬、高脂血症予防・治療薬等として安全に用いること
ができ、特に糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎の予防・治
療薬として有用である。また本発明製剤は、活性成分と
して化合物（Iａ）又はその塩以外の他の医薬成分を含
有していてもよく、これらの成分は本発明の目的が達成
される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用
が可能である。このような医薬活性成分としては利尿
剤、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、カルシ
ウム拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、キマーゼ阻害剤、ＨＭＧ−
ＣoＡ還元酵素阻害剤、スクワレン合成酵素阻害剤等か
用いられる。
【００６１】化合物（Iａ）を含有する本発明製剤の投
与量は、投与経路、症状、患者の年令あるいは体重等に
よってもことなるが、例えば、高血圧症の成人患者に経
口的に投与する場合、化合物（Iａ）又はその塩として
１日当たり０.０１ないし３００mg／kg、好ましくは０.
５ないし５０mg／kg、より好ましくは５ないし３０mg／
kgを１ないし数回に分けて投与するのが望ましい。投与
経路は経口、非経口のいずれでもよい。また、例えば糖
尿病性腎症の成人患者に経口的に投与する場合、化合物
（Iａ）又はその塩を有効成分として１日当たり約０.０
５ないし５０mg／kg、好ましくは約０.１ないし３０mg
／kg、より好ましくは２ないし３０mg／kgを１ないし数
回（例えば、１ないし３回）に分けて投与するのが望ま
しい。乳癌患者（体重５０ｋｇ）に対し、サイクラジン
系化合物量として１日約１ｍｇないし約３ｇ、好ましく
は約１０ｍｇないし約１ｇである。本発明の医薬組成物
においては、酸化され易いサイクラジン系化合物の酸化
による分解や酸化物の生成が抑制されることに基づく、
保管あるいは貯蔵安定性が向上するのみならず、製剤化
工程や、経口投与時の胃酸等の消化管液による薬理活性
の低下が抑制されうる。従って、本発明製剤ではサイク
ラジン系化合物は、通常の保存期間において十分な薬理
活性が保持され、また経口投与の際において、より確か
な治療効果が期待される。
【００６２】
【発明の実施の形態】以下に、参考例、実施例及び実験
例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は
これらに限定されるものではない。なお、下記の参考例
中の略号は次の意味を有する。 s：シングレット、d：ダブレット、t：トリプレット、
q：クワルテット、dd：ダブルダブレット、m：マルチプ
レット、br：幅広い、j：カップリング定数、室温：０
ないし３０℃、ＤＨＴ：ジブチルヒドロキシトルエン、
ＨＰＣ−Ｌ：低粘度ヒドロキシプロピルセルロース
【実施例】
参考例１ ５−カルボエトキシ−３−クロロメチルイミダゾ〔１,
２−ａ〕ピリジン・硫酸塩の合成 （i）５−カルボエトキシ−３−メチルイミダゾ〔１,２
−ａ〕ピリジンの合成カリウムtert−ブトキシ５６０ｍ
ｇ（５.０ミリモル）をエーテル１０ｍｌに懸濁させ、
激しく撹拌しながら室温でぎ酸エチル３７０ｍｇ（５.
００ミリモル）とクロロ酢酸エチル６１３ｍｇ（５.０
０ミリモル）をエーテル１０ｍｌに溶かした溶液を３分
間かけて滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌
し、生じた沈澱を濾取し、少量のエーテルで洗浄した。
沈澱を減圧下乾燥し、２−クロロ−２−ホルミル酢酸エ
チル・カリウム塩７００ｍｇ（収率７３.８％）を淡黄
色固体として得た。次に２−クロロ−２−ホルミル酢酸
エチル７００ｍｇ（３.６９ミリモル）と６−アミノ−
２−メチルピリジン３９９ｍｇ（３.６９ミリモル）と
をエタノール２０ｍｌに加え混合し、さらに酢酸０.５
３ｍｌ（９.２３ミリモル）を加え、反応液を３時間加
熱還流した。反応後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸
エチル２０ｍｌと精製水２０ｍｌを加え溶かし、水層の
ｐＨが８になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えた。この混合物に酢酸エチル４０ｍｌを加え抽出し、
有機層を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去後、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液、酢酸エチル）で精製し、目的物４３０ｍｇ（収率５
７．１％）を淡黄色液体として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.42(t,3H,J=7.0Hz),2.82(s,3
H),4.38(q,2H,J=7.0Hz),6.81(d,1H,J=7.0Hz),7.36(dd,1
H,J=8.8Hz,7.0Hz),7.62(d,1H,8.8Hz),8.30(s,1H).
【００６３】（ii）３−カルボエトキシ−５−クロロメ
チルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジンの合成 ３−カルボエトキシ−５−メチルイミダゾ〔１,２−
ａ〕ピリジン４３０ｍｇ（２.０６ミリモル）を酢酸エ
チル１０ｍｌに溶かした溶液に、Ｎ−クロロこはく酸イ
ミド３３０ｍｇ（２.６７ミリモル）を加え混合後、１
Ｎトリフルオロ酢酸・酢酸エチル溶液１.０３ｍｌ（１.
０３ミリモル）を室温で滴下した。反応液をアルゴン
下、室温で１４時間撹拌した。反応後、反応液を氷冷
下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌ中に注ぎ、
混合物に酢酸エチル２０ｍｌを加えて抽出した。有機層
を飽和食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル）
で精製し、目的物３５０ｍｇ（収率７１.２％）を黄色
液体として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1,45(t,3H,J=7.2Hz),4.44(q,2
H,J=7.2Hz),5.44(s,2H),7.08(d,1H,J=7.0Hz),7.42(dd,1
H,J=8.8Hz,7.0Hz),7.80(d,1H,J=8.8Hz),8.35(s,1H). （iii）３−カルボエトキシ−５−クロロメチルイミダ
ゾ〔１,２−ａ〕ピリジン・硫酸塩の合成 ３−カルボエトキシ−５−メチルイミダゾ〔１,２−
ａ〕ピリジン４３.９１ｇ（２１５.０３ミリモル）を酢
酸エチル２００ｍｌに溶かした溶液に、Ｎ−クロロこは
く酸イミド３１.５８ｇ（２３６.５３ミリモル）を加え
混合後、トリフルオロ酢酸１.６６ｍｌ（２１.５０ミリ
モル）を室温で滴下した。反応液をアルゴン下、室温で
１４時間撹拌した。反応後、反応液を氷冷下、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液３００ｍｌ中に注ぎ、混合物に酢
酸エチル２００ｍｌを加えて抽出した。有機層を飽和食
塩水３００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
後、溶媒を減圧下留去すると粗３−カルボエトキシ−５
−クロロメチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン２２．
１５ｇが茶色液体として得られた。粗３−カルボエトキ
シ−５−クロロメチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン
２２.１５ｇをアセトニトリル２００ｍｌに溶かした溶
液に氷冷下で硫酸４.９５ｍｌ（９２.８０ミリモル）を
加え撹拌した。精製した沈澱を濾取し、少量のアセトニ
トリルで洗浄後、減圧下乾燥し、目的物１６.２０ｇ
（収率２２.４％）を黄土色粉体として得た。1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:1.38(t,3H,J=7.0Hz),4.41
(q,2H,J=7.0Hz),5.60(s,2H),7.62(d,1H,J=7.0Hz),7.83
(dd,1H,J=7.6Hz,7.0Hz),8.00(d,1H,J=7.6Hz),8.61(s,1
H).
【００６４】参考例２ ５−［Ｎ−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イル）エタン−１−イル］アミノメチ
ル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの合成 ５−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン・塩
酸塩４．８２ｇ（２２．２ミリモル）、２−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）エチ
ルアミン５．０７ｇ（２２．２ミリモル）、トリエチル
アミン９．３ｍｌ（６６．６ミリモル）をエタノール５
０ｍｌに加えた混合物を、２時間加熱還流した。反応
後、溶媒を減圧下留去し、残渣に精製水１００ｍｌを加
えさらにクロロホルム１００ｍｌを加え抽出した。有機
層を飽和食塩水１００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メ
タノール＝１０：１）で精製し、目的物５．７４ｇ（収
率７２．１％）を淡黄色液体として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.95-1.31(m,2H),1.31-1.68
(m,5H),1.45(9H,s),2.55-2.82(4H,m),3.95-4.18(2H,m),
4.06(2H,s),6.80(1H,d,J=7.0Hz),7.18(1H,dd,J=7.0Hz,
9.2Hz),7.60(1H,d,J=9.2Hz),7.68(1H,s),7.75(1H,s). IR(Neat):1686,1425,1165cm-1.
【００６５】参考例３ ２−（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−
４−イル）エチルアミン・塩酸塩の合成 i）Ｎ−２−（１−トリフルオロメタンスルホニルピペ
リジン−４−イル）エチルフタルイミドの合成 ２−（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−
４−イル）エタン−１−イルクロライド１４．０ｇ（５
０．０ミリモル）、フタルイミドカリウム９．２６ｇ
（５０．０ミリモル）、よう化ナトリウム７．４９ｇ
（５０．０ミリモル）をＤＭＦ１００ｍｌに加え、反応
液を１００℃で１時間加温した。反応後、反応液を２０
０ｍｌの氷水中に注ぎ、得られた混合物を２００ｍｌの
酢酸エチルで抽出した。有機層を２００ｍｌの精製水で
３回洗浄し、飽和食塩水２００ｍｌで洗浄後、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、目的物１
７．０１ｇ（収率８７．１％）を淡黄色固体として得
た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.20-1.55(2H,m),1.55-1.76(3
H,m),1.87-2.02(2H,m),2.90-3.12(2H,m),3.75(2H,t,J=
7.0Hz),3.88-4.03(2H,m),7.68-7.80(2H,m),7.80-7.92(2
H,m). IR(KBr):1705,1385,1182cm-1. ii）２−（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジ
ン−４−イル）エチルアミン・塩酸塩の合成 Ｎ−２−（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジ
ン−４−イル）エチルフタルイミド１７．０ｇ（４３．
５５ミリモル）とヒドラジン・一水和物６．３４ｍｌ
（１３０．６４ミリモル）をエタノール２００ｍｌに溶
かし、反応液を１時間加熱還流した。反応後、析出した
フタルヒドラジドの沈殿を濾別し、濾液を減圧下留去し
た。残渣に精製水２００ｍｌを加え、さらにクロロホル
ム２００ｍｌを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水２
００ｍｌで洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を
減圧下留去し粗２−（１−トリフルオロメタンスルホニ
ルピペリジン−４−イル）エチルアミン１１．１ｇ（収
率９８．７％）を淡黄色液体として得た。得られた粗２
−（１−トリフルオロメタンスルホニルピペリジン−４
−イル）エチルアミン１１．１ｇ（４２．９８ミリモ
ル）をエタノール１００ｍｌに溶かした溶液に１２Ｎ塩
酸７．１ｍｌを加え撹拌した。混合物を減圧下濃縮し析
出した沈殿を濾取し、少量のエタノールとエーテルで洗
浄し、目的物８．７ｇ（収率６８．１％）を白色粉体と
して得た。1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:1.18-1.44(2H,m),1.68-1.92
(5H,m),2.94-3.17(2H,m),3.60(2H,t,J=6.4Hz),3.89-4.0
5(2H,m). IR(KBr):3405,1385,1181cm-1.
【００６６】参考例４ ３−カルボエトキシ−５，７−ジメチルイミダゾ［１，
２−ａ］ピリジンの合成 ６−アミノ−２，４−ルチジン１２．２ｇ（１００ミリ
モル）と２−クロロ−２−ホルミル酢酸エチル・カリウ
ム塩３７．９ｇ（２００ミリモル）と酢酸１１．５ｍｌ
（２００ミリモル）をエタノール２５０ｍｌに加えた混
合物を３時間加熱還流した。反応後、析出した沈殿を濾
別し濾液を減圧下濃縮した。残渣に精製水２００ｍｌと
酢酸エチル２００ｍｌを加え溶かし、さらに氷冷下で水
層がｐＨ＝８になるまで８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を
加えよく混合した。有機層を飽和食塩水２００ｍｌで洗
浄し硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下乾燥し
た。残渣を少量の酢酸エチルで洗浄し、目的物１２．７
ｇ（収率５８．０％）を淡黄色固体として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz),2.41(3H,
s),2.79(3H,s),4.35(2H,q,J=7.2Hz),6.64(1H,s),7.36(1
H,s),8.24(1H,s). IR(KBr):1707,1649,1541,1181cm-1.
【００６７】参考例５ ４,５−ジヒドロ−４−（１−tert−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１,４,８ｂ−
トリアザアセナフチレン−３−オンの合成 ３−カルボエトキシ−５−クロロメチルイミダゾ〔１,
２−ａ〕ピリジン５.７８ｇ（２４.２２ミリモル）、１
−tert−ブトキシカルボニル−４−アミノメチルピペリ
ジン７.７８ｇ（３６.３３ミリモル）、トリエチルアミ
ン６.７５ｍｌ（４８.４４ミリモル）をエタノール１０
０ｍｌに加えた溶液をアルゴン下で３時間加熱還流し
た。反応後、溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルム
１００ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水１００ｍｌ
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液はクロロホルム：メタノール＝２０：
１）で精製し、目的物６.５０ｇ（収率７２.４％）を黄
色液体として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.30-1.56(m,2H),1.43(s,9H),
1.79-1.95(m,2H),1.96-2.15(m,1H),2.58-2.82(m,2H),3.
53-3.71(m,2H),4.00-4.22(m,2H),5.01(s,2H),6.72(d,1
H,J=6.7Hz),7.36(dd,1H,J=9.2Hz,6.7Hz),7.54(d,1H,J=
9.2Hz),8.18(s,1H).
【００６８】参考例６ ４,５−ジヒドロ−４−〔２−（１−tert−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イル〕−
３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン
の合成 ３−カルボエトキシ−５−クロロメチルイミダゾ〔１,
２−ａ〕ピリジン・硫酸塩６.７３ｇ（２０.０ミリモ
ル）をアセトニトリル５０ｍｌに懸濁させ、ＤＢＵ５.
９７ｍｌ（４０.０ミリモル）を室温で加え混合した。
得られた溶液に、２−（１−tert−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イル）−１−エチルアミン４.５７ｇ
（２０.０ミリモル)、トリエチルアミン５．５４ｍｌ
（４０.０ミリモル)、よう化ナトリウム３.００ｇ（２
０.０ミリモル）を加え、室温で１６時間反応した。反
応後、溶媒を減圧下留去し、残渣を２−ブタノン１００
ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水１００ｍｌで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液は酢酸エチル：エタノール＝５：１）で精製し、目的
物２.８８ｇ（収率３７.５％）を黄色油状物質として得
た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.04-1.29(m,2H),1.45(s,9H),
1.52-1.78(m,3H),1.78-1.84(m,2H),2.58-2.82(m,2H),3.
54-3.72(m,2H),3.98-4.20(m,2H),5.00(s,2H),6.74(d,1
H,J=6.6Hz),7.35(dd,1H,J=9.2Hz,6.6Hz),7.53(d,1H,J=
9.2Hz),8.17(s,1H).
【００６９】参考例７ ４,５−ジヒドロ−４−（１−トリフルオロメタンスル
ホニルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１,４,８
ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン・塩酸塩の合成 （i）４,５−ジヒドロ−４−（ピペリジン−４−イルメ
チル）−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−
３−オン・２塩酸塩の合成 ４,５−ジヒドロ−４−（１−tert−ブトキシカルボニ
ルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１,４,８ｂ−
トリアザアセナフチレン−３−オン３.７１ｇ（１０.０
ミリモル）をエタノール５０ｍｌに溶かした溶液に、１
２Ｎ塩酸４.１１ｍｌを室温で加えた。反応液を室温で
１時間撹拌し、生成した沈澱を濾取した。沈澱を少量の
エーテルで洗浄し減圧下乾燥し、目的物３.２４ｇ（収
率９４.２％）を白色粉体として得た。1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:1.24-1.42(m,2H),1.76-1.92
(m,2H),1.94-2.20(m,1H),2.64-2.90(m,2H),3.11-3.30
(m,2H),3.46(d,2H,J=7.2Hz),5.25(s,2H),7.42(d,1H,J=
7.0Hz),7.88(d,1H,J=8.7Hz),8.01(dd,1H,J=8.7Hz,7.0H
z),8.65(s,1H),8.95-9.33(m,2H). （ii）４,５−ジヒドロ−４−（１−トリフルオロメタ
ンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−
１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オンの合成 ４,５−ジヒドロ−４−（ピペリジン−４−イルメチ
ル）−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３
−オン・２塩酸塩２.０６ｇ（６.０ミリモル）をＴＨＦ
２０ｍｌに懸濁させ、これに０℃でトリエチルアミン
３.３５ｍｌ（２４.０ミリモル）、ついでトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物１.５１ｍｌ（９.０ミリモル）
を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、反応後、溶媒
を減圧下留去した。残渣をクロロホルム１００ｍｌで抽
出し、有機層を１００ｍｌの飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液は酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、目
的物１.７１ｇ（収率７１.０％）を淡黄色非晶形物質と
して得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.32-1.58(m,2H),1.78-1.96
(m,2H),1.96-2.17(m,1H),2.93-3.17(m,2H),3.51(d,2H,J
=7.4Hz),3.88-4.07(m,2H),5.03(s,2H),6.77(d,1H,J=7.0
Hz),7.36(dd,1H,J=8.8Hz,7.0Hz),7.56(d,1H,J=8.8Hz),
8.19(s,1H). （iii）４，５−ジヒドロ−４−（１−トリフルオロメ
タンスルホニルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−
１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン・塩
酸塩の合成 ４,５−ジヒドロ−４−（１−トリフルオロメタンスル
ホニルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１,４,８
ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン５８０ｍｇ
（１.４４ミリモル）をエタノール１０ｍｌに溶かした
溶液に、１２Ｎ塩酸０.２４ｍｌ（２.８８ミリモル）を
加え混合した。得られた溶液を減圧下濃縮し、生成した
沈澱を濾取した。沈澱を少量のエーテルで洗浄後、減圧
下乾燥し、目的物４８０ｍｇ（収率８０.０％）を白色
固体として得た。1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:1.24-1.41(m,2H),1.75-1.94
(m,2H),1.96-2.22(m,2H),3.04-3.26(m,2H),3.48(d,2H,J
=7.4Hz),3.73-3.91(m,2H),5.25(s,2H),7.38(d,1H,J=7.0
Hz),7.83(d,1H,J=8.6Hz),7.95(dd,1H,J=8.6Hz,7.0Hz),
8.59(s,1H).
【００７０】参考例８ ４,５−ジヒドロ−４−〔２−（１−トリフルオロメタ
ンスルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イ
ル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３
−オンの合成 （i）４,５−ジヒドロ−４−〔２−（ピペリジン−４−
イル）エタン−１−イル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリア
ザアセナフチレン−３−オン・２塩酸の合成 ４,５−ジヒドロ−４−〔２−（１−tert−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イル〕−
３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン
２.８８ｇ（７.４９ミリモル）をエタノール３０ｍｌに
溶かした溶液に、１２Ｎ塩酸６.２５ｍｌ（７４.９ミリ
モル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応後、反応液
を減圧下濃縮し生じた沈澱を濾取した。沈澱を少量のエ
タノールとエーテルで洗浄し、目的物２.１３ｇ（収率
７９.８％）を淡黄色結晶として得た。1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:1.29-1.76(m,5H),1.78-1.98
(m,2H),2.64-2.91(m,2H),3.12-3.31(m,2H),3.47-3.66
(m,2H),5.27(s,2H),7.43(d,1H,J=7.0Hz),7.86(d,1H,J=
8.8Hz),8.00(dd,1H,J=8.8Hz,7.0Hz),8.64(s,1H),8.93-
9.31(m,2H). （ii）４,５−ジヒドロ−４−〔２−（１−トリフルオ
ロメタンスルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１
−イル〕−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン
−３−オンの合成 ４,５−ジヒドロ−４−〔２−（ピペリジン−４−イ
ル）エタン−１−イル〕−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリア
ザアセナフチレン−３−オン・塩酸塩７１３ｍｇ（２.
０ミリモル）をアセトニトリル１５ｍｌに懸濁させ、こ
れにＤＢＵ０.６ｍｌ（４.０ミリモル）を室温で加え混
合した。得られた溶液に、０で℃トリエチルアミン０.
８３ｍｌ（６.０ミリモル）とトリフルオロメタンスル
ホン酸無水物０.３７ｍｌ（２.２ミリモル）とを加えた
後、室温で１時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧下留去
し、残渣を２−ブタノン５０ｍｌで抽出した。有機層を
飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチル：エタノール
＝９：１）で精製し、目的物４３４ｍｇ（収率３５.０
％）を淡黄色非晶形物質として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.26-1.48(m,2H),1.48-1.75
(m,3H),1.88-2.04(m,2H),2.84-3.02(m,2H),3.65(t,2H,J
=6.8Hz),3.88-4.04(m,2H),5.04(s,2H),6.81(d,1H,J=6.2
Hz),7.38(dd,1H,J=9.2Hz,6.2Hz),7.54(d,1H,J=9.2Hz),
8.14(s,1H). IR(KBr):1732,1709,1633,1227cm-1.
【００７１】参考例９ ４，５−ジヒドロ−４−〔３−（１−tert−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イル）プロパン−１−イル〕
−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−
オンの合成 ３−カルボエトキシ−５−クロロメチルイミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン・硫酸塩３．５９ｇ（１０．６６ミリ
モル）、３−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジ
ン−４−イル）プロピルアミン３．１０ｇ（１２．７９
ミリモル）、トリエチルアミン５．９４ｍｌ（４２．６
４ミリモル）をエタノール３０ｍｌに加えた溶液を５時
間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧下留去し、残渣を
クロロホルム１００ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩
水１００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、
溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液はクロロホルム：メタノール＝５
０：１）で精製し、目的物２．５５ｇ（収率６２．１
％）を黄色油状物質として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.97-1.24(m,2H),1.25-1.39
(m,3H),1.45(s,9H),1.57-1.81(m,4H),2.52-2.78(m,2H),
3.57(t,2H,J=7.4Hz),3.96-4.18(m,2H),5.01(s,2H),6.74
(d,1H,J=6.0Hz),7.33(dd,1H,J=9.2Hz,7.0Hz),7.59(d,1
H,J=9.2Hz),8.18(s,1H). IR(Neat):1678,1533,1161cm-1.
【００７２】参考例１０ ４，５−ジヒドロ−４−〔３−（１−トリフルオロメタ
ンスルホニルピペリジン−４−イル）プロパン−１−イ
ル〕−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−
３−オン・塩酸塩の合成 （i）４，５−ジヒドロ−４−〔３−（ピペリジン−４
−イル）プロパン−１−イル〕−３Ｈ−１，４，８ｂ−
トリアザアセナフチレン−３−オン・２塩酸塩の合成 ４，５−ジヒドロ−４−〔３−（１−tert−ブトキシカ
ルボニルピペリジン−４−イル）プロパン−１−イル〕
−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−
オン２．１２ｇ（５．５１ミリモル）をエタノール３０
ｍｌに溶かした溶液に、１２Ｎ塩酸１．４０ｍｌを加
え、室温で１時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧下留去
し、残渣に５ｍｌのエタノールと５ｍｌのエーテルを加
え、生じた沈澱を濾取した。沈澱を少量のエタノールと
エーテルで洗浄し、目的物１．８７ｇ（収率９１．２
％）を淡黄色結晶として得た。1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:1.17-1.51(m,4H),1.51-1.72
(m,3H),1.71-1.89(m,2H),2.67-2.94(m,2H),3.09-3.31
(m,2H),3.36-3.61(m,2H),5.29(s,2H),7.47(d,1H,J=6.4H
z),7.89(d,1H,J=9.0Hz),8.02(d,1H,J=7.4Hz),8.67(s,1
H),8.82-9.28(m,2H,NH). IR(KBr):1653,1599,1443cm-1. （ii）４，５−ジヒドロ−４−〔３−（１−トリフルオ
ロメタンスルホニルピペリジン−４−イル）プロパン−
１−イル〕−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチ
レン−３−オンの合成 ４，５−ジヒドロ−４−〔３−（ピペリジン−４−イ
ル）プロパン−１−イル〕−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリ
アザアセナフチレン−３−オン・２塩酸塩１．３７ｇ
（３．６９ミリモル）をアセトニトリル２０ｍｌに懸濁
させ、これにＤＢＵ１．１ｍｌ（７．３８ミリモル）を
室温で加え混合した。得られた溶液に、トリエチルアミ
ン１．０ｍｌ（７．３８ミリモル）とＮ−フェニルトリ
フルオロメタンスルホンイミド６．５９ｇ（１８．４５
ミリモル）とを加え、室温で１６時間撹拌した。反応
後、溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルム１００ｍ
ｌで抽出した。有機層を飽和食塩水１００ｍｌで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液はクロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、
目的物１．０８ｇ（収率６８．３％）を淡黄色固体とし
て得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.16-1.61(m,4H),1.61-1.91
(m,5H),2.92-3.11(m,2H),3.58(t,2H,J=7.6Hz),3.87-4.0
3(m,2H),5.01(s,2H),6.75(d,1h,J=7.0Hz),7.36(dd,1H,J
=9.0Hz,7.0Hz),7.54(d,1H,J=9.0Hz),8.18(s,1H). IR(KBr):1647,1543,1387,1182cm-1. （iii）４，５−ジヒドロ−４−〔３−（１−トリフル
オロメタンスルホニルピペリジン−４−イル）プロパン
−１−イル〕−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフ
チレン−３−オン・塩酸塩の合成 ４，５−ジヒドロ−４−〔３−（１−トリフルオロメタ
ンスルホニルピペリジン−４−イル）プロパン−１−イ
ル〕−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−
３−オン３００ｍｇ（０．７０ミリモル）をエタノール
１０ｍｌに溶かした溶液に、１２Ｎ塩酸０．１２ｍｌ
（１．４ミリモル）を室温で加え、撹拌した。溶媒を減
圧下留去し、残渣に２−プロパノール１０ｍｌを加え、
生じた沈澱を濾取した。沈澱を少量のエーテルで洗浄
し、目的物２６５ｍｇ（収率８１．１％）を淡黄色固体
として得た。1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:1.07-1.41(m,4H),1.43-1.74
(m,3H),1.74-1.89(m,2H),3.04-3.25(m,2H),3.40-3.91
(m,4H),5.25(s,2H),7.40(d,1H,J=7.2Hz),7.83(d,1H,J=
9.0Hz),7.96(dd,1H,J=9.0Hz,7.2Hz),8.60(s,1H). IR(KBr):1666,1552,1375,1184cm-1. 融点：172-174℃ 元素分析値（C18H22N4O3SClF3・H2Oとして） 計算値： C; 44.58, H; 4.99, N; 11.55. 実測値： C; 44.31, H; 4.65; N; 11.17.
【００７３】参考例１１ ４，５−ジヒドロ−４−（１−トリフルオロアセチルピ
ペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１，４，８ｂ−ト
リアザアセナフチレン−３−オン・塩酸塩の合成 （i）４，５−ジヒドロ−４−（１−トリフルオロアセ
チルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１，４，８
ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オンの合成 ４，５−ジヒドロ−４−（ピペリジン−４−イルメチ
ル）−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−
３−オン・２塩酸塩６８７ｍｇ（２．０ミリモル）をア
セトニトリル２０ｍｌに懸濁させ、これに０℃でトリエ
チルアミン２．２３ｍｌ（１６．０ミリモル）、ついで
トリフルオロ酢酸無水物１．４１ｍｌ（１０．０ミリモ
ル）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、反応後、
溶媒を減圧下留去した。残渣をクロロホルム５０ｍｌで
抽出し、有機層を５０ｍｌの飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液は酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製し、目
的物５４０ｍｇ（収率７３．７％）を淡黄色非晶形物質
として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.13-1.40(m,2H),1.82-2.00
(m,2H),2.05-2.26(m,2H),2.66-2.85(m,1H),3.02-3.24
(m,1H),3.30-3.42(m,1H),3.54-3.68(m,1H),4.00-4.11
(m,1H),4.45-4.60(m,1H),5.00(s,1H),6.75(d,1H,J=6.8H
z),7.35(dd,1H,J=8.8Hz,6.8Hz),7.57(d,1H,J=8.8Hz),8.
20(s,1H). (ii）４，５−ジヒドロ−４−（１−トリフルオロアセ
チルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１，４，８
ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン・塩酸塩の合成 ４，５−ジヒドロ−４−（１−トリフルオロアセチルピ
ペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１，４，８ｂ−ト
リアザアセナフチレン−３−オン５４０ｍｇ（１．４７
ミリモル）をエタノール１０ｍｌに溶かした溶液に、１
２Ｎ塩酸０．２４ｍｌ（２．９４ミリモル）を加え混合
した。得られた溶液を減圧下濃縮し、生成した沈澱を濾
取した。沈澱を少量のエーテルで洗浄後、減圧下乾燥
し、目的物３３０ｍｇ（収率５５．７％）を白色固体と
して得た。1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:1.26-1.42(m,2H),1.72-1.91
(m,2H),1.93-2.20(m,1H),3.03-3.26(m,2H),3.46(d,2H,J
=7.0Hz),3.73-3.88(m,2H),5.22(s,2H),7.38(d,1H,J=6.8
Hz),7.86(d,1H,J=8.8Hz),7.95(dd,1H,J=8.8Hz,6.8Hz),
8.61(s,1H).
【００７４】参考例１２ ４，５−ジヒドロ−４−〔２−（１−トリフルオロアセ
チルピペリジン−４−イル）エタン−１−イル〕−３Ｈ
−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オンの
合成 ４−〔２−（ピペリジン−４−イル）エタン−１−イ
ル〕−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリア
ザアセナフチレン−３−オン・２塩酸塩７１３ｍｇ
（２．０ミリモル）をアセトニトリル１５ｍｌに懸濁さ
せ、これにＤＢＵ０．６ｍｌ（４．０ミリモル）を室温
で加え混合した。得られた溶液に、０で℃トリエチルア
ミン０．８３ｍｌ（６．０ミリモル）とトリフルオロ酢
酸無水物０．３１ｍｌ（２．２ミリモル）とを加えた
後、室温で１時間撹拌した。反応後、溶媒を減圧下留去
し、残渣を２−ブタノン５０ｍｌで抽出した。有機層を
飽和食塩水５０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液は酢酸エチル：エタノール
＝９：１）で精製し、目的物４５５ｍｇ（収率５９．８
％）を淡黄色固体として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.13-1.41(m,2H),1.56-1.71
(m,3H),1.85-2.07(m,2H),2.66-2.85(m,1H),3.01-3.22
(m,1H),3.65(t,2H,J=7.0Hz),3.93-4.12(m,1H),4.46-4.6
2(m,1H),5.01(s,2H),6.76(d,1H,J=7.0Hz),7.34(dd,1H,J
=7.0Hz,9.2Hz),7.56(d,1H,J=9.2Hz),8.19(s,1H). IR(KBr):1683,1657,1180,1146cm-1.
【００７５】参考例１３ ４，５−ジヒドロ−４−（１−ペンタフルオロプロピオ
ニルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１，４，８
ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン・塩酸塩の合成 （i）４，５−ジヒドロ−４−（１−ペンタフルオロプ
ロピオニルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１，
４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オンの合成 ４，５−ジヒドロ−４−（ピペリジン−４−イルメチ
ル）−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−
３−オン・２塩酸塩６８７ｍｇ（２．０ミリモル）をア
セトニトリル１０ｍｌに懸濁させ、これに０℃でトリエ
チルアミン２．２３ｍｌ（１６．０ミリモル）、ついで
ペンタフルオロプロピオン酸無水物１．９７ｍｌ（１
０．０ミリモル）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌
し、反応後、溶媒を減圧下留去した。残渣をクロロホル
ム５０ｍｌで抽出し、有機層を５０ｍｌの飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下
留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液、酢酸エチル：エタノール＝１０：１）
で精製し、目的物５２６ｍｇ（収率６３．２％）を淡黄
色非晶形物質として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.22-1.53(m,2H),1.80-1.97
(m,2H),2.05-2.27(m,1H),2.71-2.89(m,1H),3.06-3.23
(m,1H),3.31-3.46(m,1H),3.52-3.68(m,1H),4.05-4.23
(m,1H),4.46-4.62(m,1H),5.04(s,2H),6.77(d,1H,J=6.8H
z),7.36(dd,1H,J=9.2Hz,6.8Hz),7.57(d,1H,J=9.2Hz),8.
20(s,1H). （ii）４，５−ジヒドロ−４−（１−ペンタフルオロプ
ロピオニルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１，
４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン・塩酸塩
の合成 ４，５−ジヒドロ−４−（１−ペンタフルオロプロピオ
ニルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１，４，８
ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン５２６ｍｇ
（１．２６ミリモル）をエタノール１０ｍｌに溶かした
溶液に、１２Ｎ塩酸０．２０ｍｌ（２．５２ミリモル）
を加え混合した。得られた溶液を減圧下濃縮し、生成し
た沈澱を濾取した。沈澱を少量のエーテルで洗浄後、減
圧下乾燥し、目的物４３０ｍｇ（収率７５．４％）を白
色固体として得た。1 H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ:1.23-1.40(m,2H),1.73-1.93
(m,2H),1.95-2.22(m,1H),3.02-3.25(m,2H),3.46(d,2H,J
=7.2Hz),3.72-3.89(m,2H),5.24(s,2H),7.36(d,1H,J=7.0
Hz),7.85(d,1H,J=8.8Hz),7.96(dd,1H,J=8.8Hz,7.0Hz),
8.60(s,1H).
【００７６】参考例１４ ４，５−ジヒドロ−４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イ
ル］−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレンの
合成 ５−［Ｎ−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン−４−イル）エタン−１−イル］アミノメチ
ル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン４．８５ｇ（１
３．５ミリモル）を酢酸２０ｍｌに溶かした溶液に３７
％ホルムアルデヒド溶液２０．２７ｍｌ（２７０．６ミ
リモル）を加え、反応液を６０℃で３０分間加温した。
反応後、溶媒と過剰のホルムアルデヒド溶液を減圧下留
去し、残渣を精製水１００ｍｌに溶かした。得られた溶
液に氷冷下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を溶液のｐＨ
が１０になるまで加えた後、酢酸エチル１００ｍｌを加
えて抽出した。有機層を飽和食塩水１００ｍｌで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物
４．００ｇ（収率７９．８％）を淡黄色液体として得
た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.99-1.28(2H,m),1.45(9H,s),
1.47-1.74(5H,m),2.46-2.78(4H,m),3.96(2H,s),3.98-4.
10(2H,m),4.12(2H,s),6.53(1H,d,J=7.0Hz),7.10(1H,dd,
J=9.2Hz,6.6Hz),7.39(1H,s),7.44(1H,d,J=8.8Hz). IR(Neat):1687,1460,1169cm-1.
【００７７】参考例１５ ４，５−ジヒドロ−４−［２−（１−トリフルオロメタ
ンスルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イ
ル］−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン・
２塩酸塩の合成 i）４，５−ジヒドロ−４−［２−（ピペリジン−４−
イル）エタン−１−イル］−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリ
アザアセナフチレン・３塩酸塩の合成 ４，５−ジヒドロ−４−［２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イ
ル］−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン
３．８５ｇ（１０．４ミリモル）をエタノール５０ｍｌ
に溶かした溶液に１２Ｎ塩酸１７．１ｍｌ（２０７．８
ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応後、反
応液を減圧下濃縮し、生成した結晶を濾取した。結晶を
少量のエタノールとエーテルで洗浄し、目的物３．６３
ｇ（収率９２．１％）を白色結晶として得た。1 H-NMR(200MHz,D20)δ:1.28-1.55(2H,m),1.55-1.76(3H,
m),1.87-2.03(2H,m),2.62-2.77(2H,m),2.87-3.07(2H,
m),3.32-3.49(2H,m),4.30(4H,s),7.29(1H,d,J=7.6Hz),
7.73(1H,s),7.79-7.93(2H,m). IR(KBr):1637,1512,1443cm-1.
【００７８】ii）４，５−ジヒドロ−４−［２−（トリ
フルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イル）エタ
ン−１−イル］−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナ
フチレンの合成 ４，５−ジヒドロ−４−［２−（ピペリジン−４−イ
ル）エタン−１−イル］−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリア
ザアセナフチレン・３塩酸塩１．５２ｇ（４．０ミリモ
ル）をアセトニトリル２０ｍｌに懸濁させ、これにＤＢ
Ｕ１．８ｍｌ（１２．０ミリモル）とトリエチルアミン
１．２ｍｌ（８．０ミリモル）を加えて撹拌し、均一な
溶液を得た。得られた溶液にＮ−フェニルトリフルオロ
メタンスルホンイミド２．８６ｇ（８．０ミリモル）を
加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応後、溶媒
を減圧下留去し、残渣に精製水１００ｍｌを加え、さら
に酢酸エチル１００ｍｌを加えて抽出した。有機層を飽
和食塩水１００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）で精製し、目的物１．４０（収率８６．
８％）を茶色液体として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.18-1.47(2H,m),1.47-1.72(3
H,m),1.72-1.97(2H,m),2.54(2H,t,J=7.0Hz),2.89-3.13
(2H,m),3.84-4.92(2H,m),3.96(2H,s),4.12(2H,s),6.53
(1H,d,J=6.6Hz),7.11(1H,dd,J=9.2Hz,6.8Hz),7.39(1H,
s),7.45(1H,d,J=9.2Hz). IR(Neat):1387,1227,1186cm-1. iii）４，５−ジヒドロ−４−［２−（トリフルオロメ
タンスルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イ
ル］−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン・
２塩酸塩の合成 ４，５−ジヒドロ−４−［２−（トリフルオロメタンス
ルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イル］−
３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン１．３５
ｇ（３．３５ミリモル）をエタノール１０ｍｌに溶かし
た溶液に、１２Ｎ塩酸０．８３ｍｌ（１０．１ミリモ
ル）を加え撹拌した。得られた溶液を減圧下濃縮し、生
成した結晶を濾取した。結晶を少量のエタノールとエー
テルで洗浄し、目的物１．２４ｇ（収率７７．９％）を
白色結晶として得た。1 H-NMR(200MHz,D20)δ:1.23-1.52(2H,m),1.56-2.03(5H,
m),3.08-3.41(4H,m),3.82-4.02(2H,m),4.78(2H,s),4.79
(2H,s),7.76(1H,d,J=6.6Hz),7.88-8.12(3H,m). IR(KBr):1660,1375,1172cm-1. m.p.173-175℃. Anal. Calcd for C17H23N4O2SCl2F3・0.5H2O:C,42.16; H,4.99; N,11.57. Found C,42.39; H,4.80; N,11.85.
【００７９】参考例１６ ４，５−ジヒドロ−４−［２−（１−トリフルオロメタ
ンスルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イ
ル］−３Ｈ−１，４，８ｂ−トリアザアセナフチレン−
５−オンの合成 ５−エトキシカルボニル−３−トリメチルアンモニオメ
チルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン・アイオダイド３
８９ｍｇ（１．０ミリモル）、２−（１−トリフルオロ
メタンスルホニルピペリジン−４−イル）エチルアミン
・塩酸塩２９５ｍｇ（１．０ミリモル）、ＤＢＵ０．１
５ｍｌ（１．０ミリモル）、トリエチルアミン０．２８
ｍｌ（２．０ミリモル）をアセトニトリル２０ｍｌに加
えた混合物を５時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧
下留去し、残渣に精製水１００ｍｌを加え、さらにクロ
ロホルム１００ｍｌを加えて抽出した。有機層を飽和食
塩水１００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール
＝１０：１）で精製し、さらにエタノールから再結晶す
ることにより目的物２８４ｍｇ（収率６８．１％）を淡
黄色結晶として得た。1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:1.17-1.33(2H,m),1.48-1.78(3
H,m),1.78-1.98(2H,m),3.04-3.24(2H,m),3.50-3.62(2H,
t,J=7.0Hz),3.70-3.88(2H,m),5.13(2H,s),7.22(1H,dd,J
=9.0Hz,7.0Hz),7.46(1H,s),7.51(1H,dd,J=7.0Hz,1.0H
z),7.62(1H,dd,J=9.0Hz,1.0Hz). IR(KBr):1670,1631,1383,1180cm-1. m.p.152-153℃. Anal.Calcd for C17H19N4O3SF3・H2O:C,48.00;H,4.74;N,13.17. Found C,48.08;H,4.47;N,13.25.
【００８０】実施例１ ４,５−ジヒドロ−４−[(４−トリフルオロメタンスル
フォンアミド)ブタン−１−イル]−３Ｈ−１,４,８ｂ−
トリアザアセナフチレン−３−オン（以下、化合物Ａと
称する)と表に示す各種賦形剤を１：１０の割合（ＤＨ
Ｔ＋パナセート８１０については化合物Ａ：ＤＨＴ：パ
ナセート８１０を１：１：８の割合）で混合し、６０℃
で２週間保存した場合のそれぞれにおける酸化分解物生
成率を調べた。混合については、固体賦形剤の場合は乳
鉢混合、液体賦形剤の場合はボルテックスミキサーで混
合した。測定はＨＰＬＣを用いて行った。結果を〔表
１〕に示す。
【表１】 表から明らかなように、乳糖、コーンスターチ、ＨＰＣ
−Ｌ等の固体賦形剤との配合性が悪いのに対して、パナ
セート、ＤＨＴ＋パナセート及びオイルとの配合性は良
好で特にパナセートとの配合性が優れていた。
【００８１】実施例２ 〔表２〕に示す処方のソフトカプセル剤を次のように調
製した。中鎖脂肪酸トリグリセリド（パナセート８７
５）を温浴中で加熱し、そこにグリセリンモノステアレ
ートを加え溶融分散した後放冷する。そこに化合物Ａを
加え、ポリトロンホモジナイザーで３分間分散する。得
られた分散液をロータリー式カプセル充填機でソフトゼ
ラチンカプセルとする。カプセル皮膜はアルカリ処理ゼ
ラチンを用い、可塑剤としてグリセリン、ソルビトール
を用いた。 実施例３ 実施例１のゼラチン皮膜中に着色、隠蔽のため酸化チタ
ンを配合した〔表２〕の処方のソフトカプセル剤を調製
した。
【表２】 対照例１ 化合物Ａ、乳糖、コーンスターチをＨＰＣ−Ｌを結合剤
として乳鉢練合し、練合物を真空乾燥する。乾燥物を乳
鉢粉砕、篩過（１６Ｍ）した後コーンスターチ、ステア
リン酸マグネシウムと混合し、混合物をロータリー打錠
機で打錠し、〔表３〕に示す処方の錠剤を得た。
【表３】
【００８２】実験例１ 前記実施例１、２、及び対照例１で調製された各製剤を
３５℃，密栓状態で１６週間保存した。１６週間後、各
製剤中の酸化分解物生成率を実施例１と同様の方法で調
べた。その結果、対照例１の錠剤における酸化分解物生
成率が３.８％であるのに対して、実施例２，３のソフ
トゼラチンカプセルでは、いずれも０.３％と酸化分解
物の生成は抑えらていることが判明した。 実験例２ 化合物Ａと各種抗酸化剤（クエン酸、アスコルビン酸、
亜硫酸水素ナトリウム）を１：１の割合で混合し、４０
℃、密栓状態で４週間保存した場合の化合物Ａ単独又は
各混合物における酸化分解物生成率を調べた。結果を
〔表４〕に示す。表より明らかなように、クエン酸、ア
スコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムの抗酸化剤では
酸化分解物の生成は抑えられなかった。
【表４】
【００８３】
【発明の効果】油性基剤を用いることにより、サイクラ
ジン系化合物の安定な医薬組成物を提供することができ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｊ // Ｃ０７Ｄ 471/16 Ｃ０７Ｄ 471/16 513/16 513/16

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】油性基剤とサイクラジン系化合物又はその
    薬理学的に許容し得る塩とを含有してなる安定な医薬組
    成物。
  2. 【請求項２】サイクラジン系化合物が、式 【化１】 〔式中、Ａ環は少なくとも１個の置換基を有する含窒素
    複素環であって、Ｑ環は置換基を有していてもよく、Ｒ
    1は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよ
    い水酸基、置換基を有していてもよい炭化水素基又はア
    シル基を示す。〕で表される化合物である請求項１記載
    の医薬組成物。
  3. 【請求項３】サイクラジン系化合物が、式 【化２】 〔式中、Ａ'環はヘテロ原子として窒素原子を２個有す
    る含窒素複素環であって、Ｑ環は置換基を有していても
    よく、Ｊは置換基を有していてもよい炭化水素基、水酸
    基又はメルカプト基を示し、Ｒa1は水素原子、ハロゲン
    原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はアシル
    基を示す。〕で表される化合物である請求項２記載の医
    薬組成物。
  4. 【請求項４】Ｑ環が無置換である請求項３記載の医薬組
    成物。
  5. 【請求項５】式 【化３】 で表される三環性含窒素縮合複素環が、 【化４】 である請求項３記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】式 【化５】 で表される三環性含窒素縮合複素環が、 【化６】 である請求項３記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】Ｊが式 【化７】 〔式中、Ｄは置換基を有していてもよい２価の炭化水素
    基を、Ｘaは結合手、酸素原子又は硫黄原子を、Ｒa2は
    水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示
    し、Ｒa2とＤは隣接する窒素原子と一緒に環を形成して
    いてもよく、Ｒ3は電子吸引基を示し、Ｒa2とＲa3は一
    緒に環を形成していてもよい。〕で表される基である請
    求項３記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】Ｄが、 【化８】 （ｐ及びｑはそれぞれ０ないし５の整数を示す。）であ
    る請求項７記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】Ｄが、Ｃ3-8アルキレン基である請求項７
    記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】Ｒa3で表される電子吸引基が、−ＳＯ2Ｒ
    a4a（Ｒa4aは置換基を有していてもよいアルキル、アル
    ケニル、アラルキル又はアリール基を示す。）である請
    求項７記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】Ｒ1が、水素原子又はＣ1-6アルキル基で
    ある請求項２記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】Ｊが式 【化９】 〔式中、Ｄaは結合手又は置換されていてもよい二価の
    炭化水素基を、Ｗ環は置換されていてもよい含窒素複素
    環基を、Ｒb1は電子吸引基を示す。〕で表される基であ
    る請求項３記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】ＤaがＣ1-6アルキレン基である請求項１
    ２記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】Ｗ環が 【化１０】 である請求項１２記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】Ｒb1が−ＳＯ2Ｒb2又は−ＣＯＲb3（Ｒb
    2は置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒb3は水素原
    子又は置換されていてもよい炭化水素基を示す）である
    請求項１２記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】Ｒb2及びＲb3がハロゲン化されていても
    よいＣ1-6アルキル基である請求項１５記載の医薬組成
    物。
  17. 【請求項１７】サイクラジン系化合物が４,５−ジヒド
    ロ−４−（１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−
    ４−イルメチル）−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナ
    フチレン−３−オン又はその塩、 ４,５−ジヒドロ−４−［２−（１−tert−ブトキシカ
    ルボニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イル］−
    ３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン
    又はその塩、 ４,５−ジヒドロ−４−［３−（１−tert−ブトキシカ
    ルボニルピペリジン−４−イル）プロパン−１−イル］
    −３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オ
    ン又はその塩、 ４,５−ジヒドロ−４−（１−トリフルオロメタンスル
    ホニルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１,４,８
    ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン又はその塩、 ４,５−ジヒドロ−４−［２−（１−トリフルオロメタ
    ンスルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イ
    ル］−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３
    −オン又はその塩、 ４,５−ジヒドロ−４−［３−（１−トリフルオロメタ
    ンスルホニルピペリジン−４−イル）プロパン−１−イ
    ル］−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３
    −オン又はその塩、 ４,５−ジヒドロ−４−（１−トリフルオロアセチルピ
    ペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリ
    アザアセナフチレン−３−オン又はその塩、 ４,５−ジヒドロ−４−［２−（１−トリフルオロアセ
    チルピペリジン−４−イル）エタン−１−イル］−３Ｈ
    −１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン又は
    その塩、 ４,５−ジヒドロ−４−（１−ペンタフルオロプロピオ
    ニルピペリジン−４−イルメチル）−３Ｈ−１,４,８ｂ
    −トリアザアセナフチレン−３−オン又はその塩、 ４,５−ジヒドロ−４−［２−（１−tert−ブトキシカ
    ルボニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イル］−
    ３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３−オン
    又はその塩、 ４,５−ジヒドロ−４−［２−（１−トリフルオロメタ
    ンスルホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イ
    ル］−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−３
    −オン又はその塩、 ４,５−ジヒドロ−２−メチル−４−［２−（１−トリ
    フルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イル）エタ
    ン−１−イル］−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフ
    チレン−３−オン又はその塩、 ４,５−ジヒドロ−２−メチル−４−［２−（１−トリ
    フルオロメタンスルホニルピペリジン−４−イル）エタ
    ン−１−イル］−３Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフ
    チレン−３−オン又はその塩、又は４,５−ジヒドロ−
    ２−メチル−４−［２−（１−トリフルオロメタンスル
    ホニルピペリジン−４−イル）エタン−１−イル］−３
    Ｈ−１,４,８ｂ−トリアザアセナフチレン−５−オン又
    はその塩である請求項３記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】油性基剤が、脂肪酸トリグリセリドであ
    る請求項１記載の医薬組成物。
  19. 【請求項１９】脂肪酸トリグリセリドの脂肪酸が、それ
    ぞれ同一又は異なる炭素数８ないし１０の中鎖脂肪酸で
    ある請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】油性基剤の配合率が、サイクラジン系化
    合物又はその薬理学的に許容し得る塩１に対して、０.
    １ないし１０００００Ｗ/Ｗ％である請求項１記載の医
    薬組成物。
  21. 【請求項２１】油性基剤にサイクラジン系化合物又はそ
    の薬理学的に許容し得る塩を分散させてなる請求項１記
    載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】ソフトカプセル剤である請求項１記載の
    医薬組成物。
  23. 【請求項２３】カプセル剤である請求項１記載の医薬組
    成物。
  24. 【請求項２４】糖尿病腎症又は慢性糸球体腎炎の予防治
    療剤である請求項１記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】サイクラジン系化合物又はその薬理学的
    に許容し得る塩の安定化のための油性基剤の使用。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999020632A1 (fr) * 1997-10-23 1999-04-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'imidazopyridine condenses, leur procede de production et preparations les renfermant
WO2005113010A1 (ja) * 2004-05-24 2005-12-01 Qualicaps Co., Ltd. 表面改質および溶解性が改善された硬カプセル
JP2006176415A (ja) * 2004-12-21 2006-07-06 Molecular Physiological Chemistry Laboratory Inc 吸収性の改善されたコエンザイムｑ１０経口製剤
JP2007277135A (ja) * 2006-04-05 2007-10-25 Mie Univ 創傷治療用外用剤
WO2007092879A3 (en) * 2006-02-08 2008-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors

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