WO2005113010A1

WO2005113010A1 - 表面改質および溶解性が改善された硬カプセル

Info

Publication number: WO2005113010A1
Application number: PCT/JP2005/009135
Authority: WO
Inventors: Shunji Nagata; Satoshi Sakuma
Original assignee: Qualicaps Co., Ltd.
Priority date: 2004-05-24
Filing date: 2005-05-19
Publication date: 2005-12-01
Also published as: JPWO2005113010A1; US20070298095A1; EP1757310A1

Abstract

　水溶性セルロース誘導体を基材とする硬カプセルにおいて、水溶性セルロース誘導体にポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００～１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上が配合されてなることを特徴とする硬カプセル。この硬カプセルはキャップ部とボディー部とが脱着し易く、内容物を容易に充填することができる。

Description

明細書

表面改質および溶解性が改善された硬カプセル

技術分野

[0001] 本発明は硬カプセル、その製造方法および硬カプセル剤に関する。

背景技術

[0002] カプセルには軟カプセルと硬カプセルがあり、このうち硬カプセルは胃で速やかに溶解する胃溶性硬カプセルと胃では溶解せず腸で溶解する腸溶性硬カプセルとに大別される。このうち、胃溶性硬カプセルは、その基材として、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)ゃヒドロキシプロピルセルロース（HPC)などの水溶性セルロース誘導体が使用されて、る (特許文献 1、 2)。

[0003] 一方、硬カプセル剤は、カプセルのキャップ部とボディー部とを分離し、このボディ一部に薬剤、健康食品素材などの内容物を充填し、ついでボディー部にキャップ部を嵌合わせて製造されて!、る。

[0004] し力しながら、上記のような水溶性セルロース誘導体を基材として製造される硬カブセルは、カプセル表面に凹凸が生じやすぐこのためキャップ部とボディー部との脱着がスムースに行えず、内容物を硬カプセルに充填する際、トラブルが発生する原因となっていた。

特許文献 1：特開平 3 - 279325号公報

特許文献 2：特開 2000 - 136126号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 本発明は、キャップ部とボディー部とが脱着し易ぐ内容物を容易に充填しうる硬力プセルおよびその製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、溶解性が改善された硬カプセルを提供することを目的とする。さら〖こ、本発明は、かかる硬カブセルに内容物が充填された硬カプセル剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0006] 本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、基材である水溶性セルロース誘導体にポリビュルピロリドン、ビュルピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体およびポリエチレングリコール力選ばれる 1種または 2種以上を配合して、硬カプセルを製造すると、硬カプセルのキャップ部とボディー部とが脱着しやす、硬カプセルが得られ、この硬カプセルを用いれば内容物の充填作業が容易になることを見出した。また、本発明者らは、前記硬カプセルが溶解性にも優れていることを見いだした。さらに、本発明者らは、上記知見を得た後、検討を重ねて本発明を完成させた。

[0007] すなわち、本発明は、

(1) 水溶性セルロース誘導体を基材とする硬カプセルにおいて、水溶性セルロース誘導体にポリビュルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体および重量平均分子量が 400〜100, 000であるポリエチレングリコールから選ばれる 1種または 2種以上が配合されてなることを特徴とする硬カプセル、

[0008] (2) 水溶性セルロース誘導体力ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである前記（1)記載の硬カプセル、

[0009] (3) 水溶性セルロース誘導体力ヒドロキシプロピルメチルセルロースである前記（1) 記載の硬カプセル、

[0010] (4) ポリビュルピロリドン、ビュルピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体および重量平均分子量が 400〜100, 000であるポリエチレングリコール力も選ばれる 1種または 2 種以上の配合量が、水溶性セルロース誘導体 100重量％に対し、 0. 5〜20重量％である前記（1)記載の硬カプセル、

[0011] (5) ポリビュルピロリドン、ビュルピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体およびポリェチレンダリコール力選ばれる 1種または 2種以上の配合量力水溶性セルロース誘導体 100重量％に対し、 1〜15重量％である前記（1)記載の硬カプセル、

[0012] (6) ポリビュルピロリドンの重量平均分子量が 5,000〜2,000,000である前記（1) 記載の硬カプセル、

[0013] (7) ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体がコポリビドンである前記（1)記載の硬カプセノレ、

[0014] (8) カプセルのボディー部とキャップ部の分離性が改善された前記（1)〜（7)のいずれかに記載の硬カプセル、 [0015] (9) 溶解性が改善された前記（1)〜（8)のいずれかに記載の硬カプセル。

[0016] (10) 前記（1)〜（9)のいずれかに記載の硬カプセル中に内容物を充填してなることを特徴とする硬カプセル剤、

[0017] (11) 内容物が薬剤である前記（10)記載の硬カプセル剤、

[0018] (12) (i)水溶性セルロース誘導体と、（ii)ポリビュルピロリドン、ビュルピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体および重量平均分子量が 400〜 100, 000であるポリエチレングリコールカゝら選ばれる 1種または 2種以上と、 (iii)ゲル化剤とを含む水溶液を用 V、、デイツビング法によりカプセルを形成することを特徴とする硬カプセルの製造方法、および

[0019] (13) 水溶性セルロース誘導体力ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである前記（ 12)記載の製造方法

に関する。

発明の効果

[0020] 本発明によれば、キャップ部とボディー部とが脱着し易、硬カプセルが提供される。

また、本発明によれば、内容物を硬カプセルに充填する際、作業性が良好な硬カブセルが提供される。さらに、本発明によれば、溶解性が優れた硬カプセルが提供される。さらにまた、硬カプセルの表面が滑らかになることにより、艷がよくなる。

図面の簡単な説明

[0021] [図 1]本発明の硬カプセル剤の製造工程を模式ィ匕した図である。工程（1)は、硬カブセルのボディー部とキャップ部の分離工程を示す。工程（2)は、硬カプセルボディー部への充填物の充填工程を示す。工程（3)は、充填物を含む硬カプセルボディー部に、キャップ部を嵌合させる工程を示す。工程 (4)は、嵌合された硬カプセルをシール剤で封緘する工程を示す。工程（5)は、封緘された硬カプセルを乾燥する工程を示す。ただし、本発明においては、工程 (4)及び（5)は必須ではない。

符号の説明

[0022] 1 硬カプセルキャップ部

2 硬カプセルボディー部 5 封緘部 (バンドシール）

発明を実施するための最良の形態

[0023] 本発明は、水溶性セルロース誘導体を基材とする硬カプセルであって、水溶性セルロース誘導体にポリビュルピロリドン、ビュルピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体および重量平均分子量が 400〜100, 000であるポリエチレングリコールから選ばれる 1種または 2種以上が配合されてなることを特長とする。

[0024] 本発明で基材として用いられる水溶性セルロース誘導体としては、アルキル基、特にじ〜cの低級アルキル基および Zまたはヒドロキシアルキル基、特に c〜cのヒ

1 4 1 4 ドロキシ低級アルキル基で置換されたセルロースエーテルが挙げられ、具体的には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC)、ヒドロキシェチルメチルセルロース等が挙げられる。これらのうち、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが好ましぐヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好まし、。

[0025] 上記ポリビュルピロリドン、ビュルピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体および重量平均分子量が 400〜100, 000であるポリエチレングリコール力も選ばれる 1種または 2 種以上の配合量は、カプセル基材である水溶性セルロース誘導体 100重量％に対し、通常、 0. 5〜20重量⁰ /₀、好ましくは 0. 5〜17. 5重量⁰ /₀、より好ましくは 1〜15重量％である。上記配合量 0. 5〜20重量％の範囲を逸脱すると、カプセルの脱着が困難となる恐れがある。

[0026] 本発明にお、て水溶性セルロース誘導体に配合されるポリビュルピロリドンとしては、例えばメルクインデックス 13版化合物 No. 7783に記載されているポビドンが挙げられる。本発明においては、ポリビニルピロリドンとして、市販品を用いることができ、例えば PVPK— 25、 PVPK— 30、 PVPK— 90 (以上、和光純薬工業株式会社製 )、コリドン (ビーエーエスエフジャパン株式会社製)やプラスドン (アイエスピージャパン株式会社製)などを用いてよい。上記ポリビニルピロリドンの重量平均分子量は、通常、 5,000〜2,000,000であり、好まし <は 25,000〜1, 200,000である。重量平均分子量 5,000〜2,000,000の範囲を逸脱すると、カプセルの脱着が困難となる恐れがある。

[0027] 本発明にお、て水溶性セルロース誘導体に配合されるビュルピロリドンと酢酸ビ- ルとの共重合体としては、例えば医薬品添加物規格（2003)に記載のコポリビドン（ N ビュル 2 ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体で、それらの質量比は、 60 :40 )等が挙げられる。市販品としては、例えば PLASDON— SR、プラスドン S— 630などが挙げられる。上記コポリビドンの重量平均分子量は、通常、 5,000〜 1,000,000 であり、好まし <は 10,000〜 100,000である。重量平均分子量 5,000〜 1,000,000 の範囲を逸脱すると、カプセルの脱着が困難となる恐れがある。

[0028] 本発明にお、て水溶性セルロース誘導体に配合されるポリエチレングリコールの重量平均分子量は、 400〜100,000であり、より好ましくは 1,000〜10,000であり、最も好ましくは 1, 200〜9, 500である。重量平均分子量 400〜100,000の範囲を逸脱すると、カプセルの脱着が困難となる恐れがある。特に、重量平均分子量が 100, 000よりも大きければ、カプセル脱着が特に困難となる可能性がある。

[0029] 本発明にお、ては、必要に応じて、上記ポリビュルピロリドン、ビュルピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体または重量平均分子量が 400〜 100, 000であるポリエチレングリコール以外の他の添加剤が上記水溶性セルロース誘導体に配合される。添カロ剤としては、例えばゲル化剤、可塑剤、ゲル化補助剤、色素、顔料、糖などが挙げられる。

[0030] ゲル化剤としては、例えば、カラキーナン、タマリンド種子多糖、ぺクチン、カードラン、ゼラチン、ファーセレン、寒天、ジヱランガムなどが挙げられる力とりわけカラギ一ナンが好ましい。

ゲル化剤の配合割合としては、カプセル基材に対し、通常 0. 1〜3. 0重量％、好ましくは 0. 25-2. 5重量⁰ /₀、より好ましくは 0. 5〜2. 0重量％である。ゲル化剤の配合割合が、 0. 1重量％未満であるとカプセルの形成が困難となる恐れがあり、 3. 0重量％を超えるとカプセルの溶解性が劣化する可能性がある。

[0031] 可塑剤としては、例えばタエン酸トリエチル、トリァセチン、 Tween (登録商標） 80などが挙げられる力 S、必ずしも添加する必要はない。

[0032] ゲルィ匕補助剤としては、公知のものが挙げられ、より具体的には、塩ィ匕カリウム、塩化アンモ-ゥム、酢酸アンモ-ゥム、塩化カルシウムが挙げられる。

色素、顔料、糖としては、それぞれ当該技術分野で用いられている公知のものが挙げられる。

[0033] 本発明の硬カプセルは、公知の硬カプセルの製造方法に準じて製造される。例えば、（i)水溶性セルロース誘導体と、（ii)ポリビュルピロリドン、ビュルピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体および重量平均分子量が 400〜 100, 000であるポリエチレングリコール力選ばれる 1種または 2種以上と、 (iii)その他の添加剤（特にゲル化剤）とを含む水溶液 (カプセル調製液)を用い、デイツビング法によりカプセルを形成することで製造される。また、射出成形法によっても本発明の硬カプセルを製造できる。

[0034] 以下、デイツビング法を例にとり、本発明の硬カプセルの製造についてより具体的に説明する。

デイツビング法による本発明の硬カプセルは、カプセル調製液を作製し (カプセル調製液作製工程)、これにカプセル形成用ピンを浸漬し、以下常法に従ってカプセルを形成すること (カプセル形成工程）により製造される。

次に、カプセル調製液作製工程およびカプセル形成工程にっ、て説明する。

[0035] カプセル調製液作製工程では、上記カプセル調製液を作製する。

上記カプセル調製液は、通常、水に、（i)水溶性セルロース誘導体と、（ii)ポリビ- ルピロリドン、ビュルピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体および重量平均分子量が 4 00-100, 000であるポリエチレングリコール力も選ばれる 1種または 2種以上及び (i ii)その他の添加剤 (特にゲル化剤）を溶解させることにより作製される。溶解順序などは特に制限されず、水溶性セルロース誘導体を先に溶解しても、ポリビニルピロリドン、ビュルピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体または重量平均分子量力 00〜100, 000であるポリエチレングリコールを先に溶解してもよ、。溶解温度も特に制限されないが、通常 40〜100°Cであり、好ましくは 50〜95°Cである。

[0036] カプセル形成工程では、通常、カプセル調製液にカプセル形成用ピンを浸漬し、これを引き上げて、このピン上でピンに付着したカプセル調製液をゲル化、乾燥することにより硬カプセルのボディー部とキャップ部が形成される。

カプセル形成用ピンを浸漬する温度は特に限定されなヽが、通常 30〜80°Cであり、好ましくは 40〜60°Cである。ピンを引き上げた後のゲルィ匕は、放冷することによつて行うのが好ましいが、ゲルィ匕後に 40〜80°Cに加熱乾燥してもよい。

このカプセル形成工程にお、て、カプセル形成用ピンの大小により硬カプセルのボディー部とキャップ部とをそれぞれ得ることができ、このボディー部とキャップ部とを嵌合わせることによって本発明の硬カプセルとなる。

[0037] 硬カプセルのサイズとしては、 00号、 0号、 1号、 2号、 3号、 4号、 5号等があるが、本発明の硬カプセルはいずれのサイズであってもよい。これらのサイズは、例えば上記カプセル形成工程においてピンのサイズを適宜に設定することにより調節可能である。

[0038] 本発明の硬カプセル剤は、上記硬カプセル中に内容物を充填することにより製造される。

内容物は、例えば薬剤、食品素材などが挙げられ、その形状は、粉末状、顆粒状、油状、ゲル状、溶液状などのいずれの形状を有していてもよい。

[0039] 薬剤としては、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた 1種または 2種以上の成分が用いられる。

[0040] 滋養強壮保健薬には、例えばビタミン A、ビタミン D、ビタミン E (酢酸 d— a -トコフエローノレなど）、ビタミン B (ジベンゾィルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミン B (酪酸リボフラビンなど）、ビタミン B (塩酸ピリドキシンなど）、ビタミン C (ァスコ

2 6

ルビン酸、 L—ァスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミン B (酢酸ヒドロキソコバラミン、

12

シァノコバラミン等）などのビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが含まれる。 [0041] 解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、ァセトァミノフェン、ェテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、 dトマレイン酸クロルフエ-ラミン、リン酸ジヒドロコディン、ノス力ピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フエ-ルプロパノールァミン、カフェイン、無水カフェイン、セラぺプターゼ、塩化リゾチーム、トルフエナム酸、メフエナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフエナム酸、サリチルアミド、アミノビリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。

[0042] 向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。

抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジァゼポキシド、ジァゼパムなどが例示される。抗うつ薬としては、例えばイミブラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが例示される。

催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジァゼパム、ペルラピン、フエノバルビタールナトリウムなどが例示される。

[0043] 鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが含まれる。

中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが例示される。

脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフエニキセートなどが挙げられる。脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。

[0044] 抗てんかん剤としては、例えばフエ-トイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。

交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。

胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼ AP3、リパーゼ AP、ケィヒ油などの健胃消ィ匕剤、塩ィ匕ベルべリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。

[0045] 制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。

抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメブラゾール、ラベブラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラ-チジンなどが挙げられる。

[0046] 鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グアヤコールスルホン酸カリウム、グァイフェネシン、リン酸コディンなどが挙げられる。

鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフエ-ドール、メトクロブラミドなどが挙げられる。呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルフアンなどが挙げられる。

[0047] 気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられるアレルギー用薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。

歯科口腔用薬としては、例えばォキシテトラサイクリン、トリァムシノロンァセトニド、塩酸クロルへキシジン、リドカインなどが例示される。

[0048] 抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチぺンジル、 cQ-マレイン酸クロルフエ-ラミンなどが挙げられる。

強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。

不整脈用剤としては、例えば塩酸プロ力インアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが含まれる。

[0049] 利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロ口チアジドなどが挙げられる。

血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マ-ジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドノ、ペリンドプリルエルプミンなどが挙げられる。

[0050] 血管収縮剤としては、例えば塩酸フエ-レフリンなどが挙げられる。

冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。

末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。

高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンパスタチン、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。

利胆剤としては、例えばデヒドロコーノレ酸、トレピプトンなどが挙げられる。

[0051] 抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、ァモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムへキセチル、セフアドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフエム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジタス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリゥムなどのモノバタタム系、ぺネム系及び力ルバぺネム系抗生物質などが挙げられる

[0052] 化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。

糖尿病用剤としては、例えばトルプタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、ダリべンクラミド、トログリダゾンなどが挙げられる。

骨粗しょう症用剤としては、例えばイブリフラボンなどが挙げられる。

[0053] 骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。

鎮けい剤としては、塩酸メタリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。

[0054] ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、ォキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。

アルカロイド系麻薬として、ァヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸ォキシコドン、塩酸ァヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。

サルファ剤としては、例えばスルフイソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。

[0055] 痛風治療薬としては、例えばァロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。

血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。

抗悪性腫瘍剤としては、例えば 5—フルォロウラシル、ゥラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。

[0056] 食品素材としては、例えばニン-ク粉末、ロイヤルゼリー、スツボン粉末、クロレラ、スピルリナ、 β -カロチン、カルシウム、カキ加工品、ビタミン C、食物繊維、酵母食品、レシチンカ卩ェ品、シィタケカ卩ェ品、ギムネマ、イチヨウ葉エキス、キチン'キトサンなどが挙げられる。

[0057] 内容物の硬カプセル内への充填は、それ自体公知のカプセル充填機、例えば全自動カプセル充填機 (型式名： LIQFILsuper80/150、シオノギクオリカプス社製）、カプセル充填 ·シール機 (型式名： LIQFILsuperFS,シオノギクオリカプス社製)等を用いて実施することができる。本発明においては、内容物の硬カプセル内への充填後、キャップ部の表面端縁部力ボディー部にかけて帯状にバンドシールを形成して、ボディー部とキャップ部とを固定することにより、硬カプセル剤を封緘してもよい。

[0058] 硬カプセル剤の封緘は、それ自体公知のカプセル充填シール機、例えば前記カプセル充填 ·シール機またはカプセルシール機（型式名： HICAPSEAL 40/100, シオノギクオリカブス社製)等を使用して実施することができる。

なお、図 1に、バンドシールを用いて封緘された硬カプセル剤の製造工程を模式ィ匕して示す。工程（1)では、硬カプセルのボディー部とキャップ部とを分離し、工程（2) では、硬カプセルボディー部に内容物が充填される。工程（3)では、充填物を含む硬カプセルボディー部に、キャップ部を嵌合させる。工程 (4)では、嵌合された硬力プセル剤をシール剤で封緘し、工程（5)では、封緘された硬カプセル剤を乾燥する。実施例

[0059] 以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、実施例中、特に断りのない限り「％」は「重量％」を意味する。実施例はいずれも 3号の硬カプセルを製造している力本発明は硬カブセルの大きさに依存するものではな!/、。

[0060] (実施例 1)

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名メトローズ、信越化学株式会社製） 20 重量％ぉよびポリビュルピロリドン（PVPK— 90、重量平均分子量 36万、和光純薬工業株式会社製） 1重量％を約 80°Cの水に溶解させ、約 55°Cに加温した。これに力ラギーナン 0. 08重量％および塩化カリウム 0. 08重量％を加え、水で全体を 100重量％とし、次いで脱気した。これに、約 55°Cで、レシチン (離型剤）を塗布したステンレス製のピンを浸した後、ピンを引き上げ、 25°Cから 50°Cで乾燥させることにより硬力プセル（3号)を得た。

[0061] (実施例 2)

ポリビュルピロリドン (PVPK— 90、重量平均分子量 36万、和光純薬工業株式会社製）に代えて、ポリエチレングリコール（PEG6000、重量平均分子量 7300〜930 0、和光純薬工業株式会社製)を用いたこと以外、実施例 1と同様にして硬カプセル（ 3号)を製造した。

[0062] (実施例 3)

ポリビュルピロリドン (PVPK— 90、重量平均分子量 36万、和光純薬工業株式会社製）に代えて、ポリエチレングリコール（PEG4000、重量平均分子量 2600〜380 0、和光純薬工業株式会社製)を用いたこと以外、実施例 1と同様にして硬カプセル（ 3号)を製造した。

[0063] (実施例 4)

ポリビュルピロリドン (PVPK— 90、重量平均分子量 36万、和光純薬工業株式会社製）に代えて、ポリエチレングリコール（PEG2000、重量平均分子量 1850〜215 0、関東ィ匕学株式会社製)を用いたこと以外、実施例 1と同様にして硬カプセル (3号) を製造した。

[0064] (実施例 5)

ポリビュルピロリドン (PVPK— 90、重量平均分子量 36万、和光純薬工業株式会社製）に代えて、コポリビドン (N—ビュル— 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体（質量比 60 :40)、重量平均分子量約 5万、商品名プラスドン S— 630 ;アイエスピージャパン株式会社製)を用いたこと以外、実施例 1と同様にして硬カプセル (3号)を製し 7こ。

[0065] (実施例 6)

ポリビニルピロリドン (PVP— K90、重量平均分子量 36万、和光純薬工業株式会社製）に代えて、コポリビドン (Ν—ビュル— 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体で、それらの質量比は、 60 :40、重量平均分子量約 5万、商品名：プラスドン S— 630 、アイエスピー.ジャパン社製）を 3重量％、水の量を 76. 84重量％用いたこと以外、実施例 1と同様にして硬カプセル (3号)を製造した。

[0066] (比較例 1)

ポリビュルピロリドン (PVPK— 90、重量平均分子量 36万、和光純薬工業株式会社製)を用いず、水の量を 79. 84重量％にしたこと以外、実施例 1と同様にして硬力プセル (3号)を製造した。

[0067] (比較例 2) ポリビュルピロリドン (PVPK— 90、重量平均分子量 36万、和光純薬工業株式会社製）に代えてァエロジルを用いたこと、および水の量を 79. 64重量％およびァエロジルの量を 0. 2重量％にしたこと以外、実施例 1と同様にして硬カプセル（3号)を製し 7こ。

[0068] (比較例 3)

ポリビニルピロリドン (PVP— K90、重量平均分子量 36万、和光純薬工業株式会社製）に代えて、重量平均分子量が 20万のポリエチレングリコール（POLYOX Ν8 0、ユニオンカーバイト社製)を用いたこと以外、実施例 1と同様にして硬カプセル（3 号)を製造した。

[0069] (試験例 1)

実施例 1〜6および比較例 1、 2で製造した硬カプセルをそれぞれ 10カプセルずつ用いて、 AUTOGRAPH (島津製作所社製)を使用し、カプセルのキャップ部とボディ一部を仮結合力本結合させるのに要する力を測定した。なお、 AUTOGRAPH は 100N用ロードセルを使用して、キャップ部とボディー部が 2. 1mmの長さまで結合する様に、 lOmmZ分の速度でカプセルを圧縮した。測定結果を表 1に示す。

[0070] [表 1]

[0071] 上記測定結果から、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル剤皮中にポリビ- ルピロリドンもしくはポリエチレングリコールを添加した場合、結合に要する力が添カロ剤を添加しない場合 (比較例 1)と比較し、結合に要する力が低下したことから、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルの脱着が容易になることが示唆された。また、比較例 3の重量平均分子量が 20万のポリエチレングリコールを添加した場合 (比較例 3)に比べ、重量平均分子量がそれよりも低いポリエチレングリコールを添加した実施例 2〜4のカプセルでは、結合に要する力が低下したことから、添加物、特にポリェチレングリコールの重量平均分子量によってもカプセルの脱着性の異なることが示唆された。

[0072] (実施例 7)

水（精製水） 78. 6重量⁰ /₀に塩ィ匕カリウム 0. 12重量⁰ /₀および 1 ビュルー2 ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体 (コポリビドン、製品名：プラスドン S— 630、アイエスピ一 ·ジャパン社製） 2重量％を添加し完全に溶解させた。これを水浴中で 80°Cまでカロ温し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC) 18重量⁰ /₀および酸化チタン 1. 2 重量％を添加し、充分に攪拌し均一に分散させた (以下、 HPMC分散液と略記する )。別に、水浴中で 80〜90°Cに加熱した水（精製水）を攪拌しながら、 κ—カラギーナンを添加し 4%カラギーナン水溶液を調製した。上記 HPMC分散液にカラギーナン濃度が 0. 08重量％になるように 4%カラギーナン水溶液を添加した。これを減圧用デシケータに移し、 55°Cで 1時間以上減圧し、脱泡した。脱泡後オーブン中、 55 °Cで 1昼夜保存した。こうして得られる HPMC分散液をあらかじめ 55°Cに保温したァクリル製のコンテナに流し込み、これにカプセル製造用のピンバ一を浸漬した。ピンバーを上記分散液力引き抜いた後、室温で 2時間通気乾燥して硬カプセル (3号）を得た。

[0073] (比較例 4)

1ービ-ルー 2—ピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体（コポリビドン）を用いず、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量を 20重量％としたこと以外は実施例 7と同様にして硬カプセル (3号)を調製した。

[0074] (試験例 2)カプセル充填薬物の溶出性試験

実施例 7および比較例 4で調製された硬カプセルに、ァセトァミノフェン 20重量⁰ /₀、乳糖 70重量⁰ /₀およびクロスカルメロースナトリウム 10重量％からなる組成物 lOOmg をそれぞれのカプセルに充填後、日本薬局方第 15局のパドル法 (シンカーあり）に従い、該薬局方の第 2液を用いて溶出試験を行った。その結果を表 2に示す。

[0075] [表 2]

硬カプセル充填薬物の溶出性の比較

[0076] 表 2から明らかなように、本発明の実施例 7得られた HPMC硬カプセルは、比較例 4の HPMC硬カプセルに比べて、崩壊時間が短ぐ溶出性が顕著に改善された。産業上の利用可能性

[0077] 本発明の硬カプセルは、硬カプセル剤の製造に有用である。また、本発明の硬力プセル剤は、薬剤や食品組成物などの経口投与に有用である。

Claims

請求の範囲

[I] 水溶性セルロース誘導体を基材とする硬カプセルにおいて、水溶性セルロース誘導体にポリビュルピロリドン、ビュルピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体および重量平均分子量が 400〜100, 000であるポリエチレングリコール力選ばれる 1種または 2種以上が配合されてなることを特徴とする硬カプセル。

[2] 水溶性セルロース誘導体力ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプ口ピルセルロースである請求の範囲第 1項記載の硬カプセル。

[3] 水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求の範囲第 1項記載の硬カプセル。

[4] ポリビュルピロリドン、ビュルピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体および重量平均分子量力 00〜100, 000であるポリエチレングリコール力選ばれる 1種または 2種以上の配合量力水溶性セルロース誘導体 100重量％に対し、 0. 5〜20重量％である請求の範囲第 1項記載の硬カプセル。

[5] ポリビュルピロリドン、ビュルピロリドンと酢酸ビュルとの共重合体および重量平均分子量力 00〜100, 000であるポリエチレングリコール力選ばれる 1種または 2種以上の配合量力水溶性セルロース誘導体 100重量％に対し、 1〜15重量％である請求の範囲第 1項記載の硬カプセル。

[6] ポリビュルピロリドンの重量平均分子量が 5,000〜2,000,000である請求の範囲第

1項記載の硬カプセル。

[7] ビュルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体がコポリビドンである請求の範囲第 1項記載の硬カプセル。

[8] カプセルのボディー部とキャップ部の分離性が改善された請求の範囲第 1項〜第 7 項の、ずれかに記載の硬カプセル。

[9] 溶解性が改善された請求の範囲第 1項〜第 8項の、ずれかに記載の硬カプセル。

[10] 請求の範囲第 1項〜第 9項のいずれかに記載の硬カプセル中に内容物を充填してなることを特徴とする硬カプセル剤。

[II] 内容物が薬剤である請求の範囲第 10項記載の硬カプセル剤。

[12] (i)水溶性セルロース誘導体と、（ii)ポリビュルピロリドン、ビュルピロリドンと酢酸ビ -ルとの共重合体および重量平均分子量が 400〜100, 000であるポリエチレングリコールカゝら選ばれる 1種または 2種以上と、（iii)ゲル化剤とを含む水溶液を用い、デイツビング法によりカプセルを形成することを特徴とする硬カプセルの製造方法。水溶性セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである請求の範囲第 12項記載の製造方法。