ES2255490T3 - Almidon pregelatinizado en una formulacion de liberacion controlada. - Google Patents

Almidon pregelatinizado en una formulacion de liberacion controlada.

Info

Publication number
ES2255490T3
ES2255490T3 ES00918833T ES00918833T ES2255490T3 ES 2255490 T3 ES2255490 T3 ES 2255490T3 ES 00918833 T ES00918833 T ES 00918833T ES 00918833 T ES00918833 T ES 00918833T ES 2255490 T3 ES2255490 T3 ES 2255490T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pregelatinized starch
formulation
starch according
controlled release
hydrophilic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00918833T
Other languages
English (en)
Inventor
Roger Petrus Gerebern Vandecruys
Eugene Marie Jozef Jans
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8240051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2255490(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2255490T3 publication Critical patent/ES2255490T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Uso de almidón pregelatinizado en una formulación hidrófila de liberación controlada que comprende uno o más principios activos y uno o más polímeros hidrófilos viscosos para contrarrestar el efecto de reducción de la fuerza iónica del medio de liberación sobre la liberación controlada de dicho(s) principio(s) activo(s) desde dicha formulación.

Description

Almidón pregelatinizado en una formulación de liberación controlada.
La presente invención se refiere al uso de almidón pregelatinizado para impedir la evacuación rápida de la dosis de una formulación hidrófila de liberación controlada. La formulación hidrófila de liberación controlada comprende almidón pregelatinizado, uno o más principios activos, uno o más polímeros hidrófilos viscosos y opcionalmente agentes de formulación farmacéuticamente aceptables. Polímeros hidrófilos preferidos incluyen hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
El documento WO 96/14070 da a conocer una formulación de liberación extendida para la administración oral que comprende (L)-tartrato de cisaprida como el principio activo incluido en una matriz de dos polímeros hidrófilos viscosos, en particular hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Estos polímeros hidrófilos se hinchan en contacto con agua, formando así una capa de gel desde la cual se libera el principio activo gradualmente.
El documento WO 97/24109 describe composiciones farmacéuticas bioadhesivas y formas farmacéuticas sólidas preparadas a partir de las mismas, que comprenden un cantidad farmacéuticamente eficaz de un principio activo, desde el 80% hasta el 98% (p/p) de almidón pregelatinizado incorporado en la composición como un polímero bioadhesivo, y desde el 1% hasta el 10% (p/p) de un polímero hidrófilo que forma una matriz. Dichas formas farmacéuticas tienen un patrón de liberación regular y prolongada para un principio que actúa localmente y también para un fármaco que actúa sistémicamente, y son adecuadas para la administración oral, nasal, rectal y vaginal.
El documento EP 0299877 se refiere a un comprimido que contiene salbutamol o un derivado del mismo disperso homogéneamente en una matriz hidrófila que comprende al menos un hidrocoloide de celulosa de alto peso molecular como agente de hinchamiento, en particular hidroxipropilmetilcelulosa de 15 Pa.s, y un diluyente, en la que dicho diluyente comprende un diluyente intrínseco y un diluyente espesante, en particular un almidón de maíz pregelatinizado.
El documento EP 0280613 describe un comprimido que comprende una dispersión homogénea de dihidroergotamina o uno de sus derivados en una matriz soluble en agua que comprende una o más sustancias poliméricas solubles en agua, en particular hidroxipropilmetilcelulosa, y un diluyente que comprende al menos un derivado de almidón, en particular almidón de maíz pregelatinizado.
El documento EP 0477061 reivindica un comprimido de liberación sostenida que comprende 5-mononitrato de isosorbida en una dispersión homogénea en una matriz hidrófila basada en al menos un componente de hinchamiento, en particular hidroxipropilmetilcelulosa, y al menos un diluyente. El último contiene al menos un diluyente intrínseco y un diluyente espesante seleccionado de polímeros tales como almidón y derivados de almidón.
El documento GB 2.195.893 describe una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende un agente activo farmacológicamente activo en mezcla con a) celulosa microcristalina y b) hidroxipropilmetilcelulosa en la que la razón en peso de a) con respecto a b) es de al menos de 1 a 1, con la condición de que cuando el principio activo es distinto de ácido acetilsalicílico en forma libre o en forma de sal, el principio activo también está en mezcla con almidón pregelatinizado.
El documento WO 97/04752 describe una composición farmacéutica para la administración oral de estrógenos conjugados. Dichos estrógenos conjugados se recubren sobre uno o más excipientes orgánicos que comprenden hidroxipropilmetilcelulosa y almidón pregelatinizado, estando presente este último como un aglutinante adecuado.
Las preparaciones farmacéuticas de liberación controlada regulan la liberación del principio o principios activo(s)
incorporado(s) a lo largo del tiempo y comprenden preparaciones con una liberación prolongada, sostenida, lenta, continua, retardada o extendida, logrando así objetivos terapéuticos o de conveniencia no ofrecidos por las formas farmacéuticas convencionales tales como disoluciones o formas farmacéuticas de disolución inmediata. La liberación controlada de principio(s) activo(s) permite simplificar el esquema posológico del paciente mediante la reducción de la cantidad de ingestas diarias recomendadas y mejora la conformidad del paciente. No se debe subestimar el efecto psicológico positivo hacia el paciente de una ingesta de una vez al día en lugar de una ingesta de dos veces o varias veces al día.
Una liberación controlada de un principio(s) activo(s) desde una preparación farmacéutica se puede lograr incluyendo homogéneamente dicho principio(s) activo(s) en una matriz hidrófila, siendo una red soluble, parcialmente soluble o insoluble de polímeros hidrófilos viscosos, mantenidos juntos mediante entrelazamientos físicos o químicos, mediante interacciones iónicas o cristalinas, mediante formación de complejos, mediante enlaces de hidrógeno o fuerzas de van der Waals. Dicha matriz hidrófila se hincha en contacto con agua, creando así una capa de gel protectora desde la cual se libera(n) el (los) principio(s) activo(s) lentamente, gradualmente, continuamente en el tiempo bien mediante difusión a través de la red polimérica, mediante erosión de la capa de gel, mediante disolución del polímero, o mediante una combinación de dichos mecanismos de liberación. Polímeros hidrófilos comúnmente usados para la preparación de matrices de liberación controlada comprenden polisacáridos, poliacrilatos, y poli(óxidos de alquileno).
Una preparación de liberación controlada oral eficaz, especialmente una preparación de liberación controlada una o dos veces al día, retiene preferiblemente su perfil de liberación farmacocinética a lo largo de su paso a través del tracto gastrointestinal con el fin de evitar fluctuaciones no deseadas de las concentraciones plasmáticas de fármaco o la evacuación rápida y completa de la dosis. Esto implica que una preparación de liberación controlada tiene preferiblemente que proporcionar un perfil de liberación controlada y en particular tiene que evitar la evacuación rápida de la dosis en medios de fuerza iónica variable, puesto que el contenido de la luz gastrointestinal muestra valores variables de fuerza iónica en las diferentes regiones del tracto gastrointestinal.
Cuando se administra una preparación de liberación controlada a pacientes en un estado de alimentación, se puede encontrar una evacuación rápida de la dosis relacionada con los alimentos. El problema de la evacuación rápida de la dosis relacionada con los alimentos en pacientes alimentados se puede atribuir a muchos factores. Uno de estos factores es seguramente las fuerzas mecánicas ejercidas por el estómago sobre su contenido y, por tanto, sobre la preparación ingerida. Otro factor parece ser la fuerza iónica de los jugos gastrointestinales. Como los valores de fuerza iónica encontrados en el tracto gastrointestinal varían no sólo con la región del tracto, sino también con la ingesta de alimentos, la formulación de liberación controlada también tiene que proporcionar preferiblemente un perfil de liberación controlada y en particular tiene que evitar la evacuación rápida de la dosis independientemente de si el paciente está en estado de ayuno o de alimentación. La fuerza iónica de los fluidos gastrointestinales puede oscilar desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 0,2 (Johnson y otros, 1993, Int. J. Pharm., 90, 151-159).
La fuerza iónica, representada principalmente por el símbolo \mu (algunas veces I), es una característica de una disolución y se define como
\mu=1/2\sum\limits_{i}c_{i}\cdot Z_{i}^{2}
en la que c_{i} es la concentración molar del ión iésimo, Z_{i} es su carga, y el sumatorio abarca a todos los iones en disolución (Martin, A., 1993, Physical Pharmacy, Williams & Wilkins, págs. 134-135). Por tanto, la fuerza iónica es una propiedad de la disolución y no de un ión en particular en la disolución. Se sabe que la fuerza iónica constituye una buena medida de la no idealidad impuesta por todos los iones de una disolución sobre los iones producidos por un electrolito dado en la disolución.
En la bibliografía se describe el efecto de la fuerza iónica del medio circundante sobre la disgregación, la gelificación y la viscosidad de las matrices hidrófilas.
Mitchell y otros (Pharmaceutical Technology, Controlled drug release, vol. 2, por Wells, J. I., Rubinstein, M. H. (Eds.), Ellis Horwood Limited, págs. 23-33, 1991) dan a conocer el efecto de los electrolitos en la disgregación y la gelificación de comprimidos de matriz de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) K15M. A una fuerza iónica baja del medio circundante, las matrices de HPMC no se ven afectadas por los electrolitos y sucede la hidratación para producir una capa de gel intacta. Sin embargo, a una fuerza iónica intermedia, las matrices pierden forma e integridad, y se disgregan rápidamente. Los comprimidos dejan de actuar como matrices de liberación controlada porque se impide la gelificación mediante una reducción en la hidratación en caso de un aumento de las concentraciones de soluto en el medio circundante. Por tanto, los electrolitos presentes en el medio circundante pueden modificar el perfil de liberación de fármacos desde matrices de HPMC. Los fármacos en sí mismos también pueden influir en la hidratación, y por tanto la gelificación de HPMC. Por eso, los fármacos pueden desempeñar un papel activo en la determinación de su propia liberación (Mitchell y otros, Int. J. Pharm., 1993, 100, 165-173). Por consiguiente, la incorporación de fármacos en matrices de HPMC puede dar como resultado perfiles de disolución impredecibles y por tanto una eficiencia terapéutica impredecible de las formas farmacéuticas.
El comportamiento de hinchamiento de comprimidos de matriz de goma de xantano en disoluciones de cloruro de sodio de diferente fuerza iónica se describe en Int. J. Pharm., 1995, 120, 63-72. Dentro del intervalo de fuerza iónica fisiológica, el hinchamiento de los comprimidos de goma de xantano muestra una relación recíproca con la concentración salina.
De manera imprevista, se ha encontrado que el efecto de reducción o incluso de destrucción de la fuerza iónica del medio de liberación sobre el perfil de liberación controlada de una formulación de matriz hidrófila se puede contrarrestar mediante la adición de almidón pregelatinizado a la formulación. Dicho efecto de reducción de la fuerza iónica sobre el perfil de liberación controlada de una formulación de matriz hidrófila puede atribuirse, tal como se indicó anteriormente en el presente documento, a cambios en la hidratación de los polímeros de matriz hidrófilos viscosos. Dichos polímeros de matriz tienen que competir por el agua de hidratación con los solutos que constituyen la fuerza iónica del medio de liberación. Por consiguiente, los polímeros se pueden no hidratar hasta tal punto de garantizar la formación de una matriz suficientemente íntegra con una resistencia frente a la disgregación aceptable. La hidratación de los polímeros de matriz se puede suprimir en gran parte o incluso completamente de forma que la matriz se disgrega casi inmediatamente, por ejemplo dentro de un intervalo de tiempo de 15 minutos tras la administración en el medio de liberación. Mediante la incorporación de almidón pregelatinizado en la formulación, se puede salvaguardar la liberación controlada de un principio(s) activo(s) desde una formulación hidrófila de liberación controlada o mantener en medios de liberación de fuerza iónica cambiante, en particular en medios de liberación con una fuerza iónica creciente, más en particular medios de liberación con valores de fuerza iónica que oscilan hasta 0,4, incluso más en particular en medios de liberación con valores de fuerza iónica que se encuentran en condiciones fisiológicas, es decir a lo largo de todo el tracto gastrointestinal tanto en estados de ayuno así como de alimentación, y lo más en particular en medios de liberación con valores de fuerza iónica que oscilan desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 0,2.
Por tanto, la presente invención se refiere al uso de almidón pregelatinizado en una formulación hidrófila de liberación controlada que comprende uno o más principios activos y uno o más polímeros hidrófilos viscosos para contrarrestar el efecto de reducción de la fuerza iónica del medio de liberación sobre la liberación controlada de principio(s) activo(s) desde dicha formulación o el uso de almidón pregelatinizado en una formulación hidrófila de liberación controlada que comprende uno o más principios activos y uno o más polímeros hidrófilos viscosos para mantener una liberación controlada de principio(s) activo(s) desde dicha formulación en medios de liberación con fuerza iónica cambiante, en particular en medios de liberación con una fuerza iónica creciente, más en particular en medios de liberación con valores de fuerza iónica que oscilan hasta 0,4, incluso más en particular en medios de liberación con valores de fuerza iónica que se encuentran en condiciones fisiológicas, es decir a lo largo de todo el tracto gastrointestinal tanto en estados de ayuno así como de alimentación, y lo más en particular en medios de liberación con valores de fuerza iónica que oscilan desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 0,2. Esta invención también incluye el uso de almidón pregelatinizado en una formulación hidrófila de liberación controlada que comprende uno o más principios activos y uno o más polímeros hidrófilos viscosos para impedir la evacuación rápida de la dosis desde dicha formulación a lo largo del tracto gastrointestinal tanto en estados de ayuno así como de alimentación, más en particular para impedir la evacuación rápida de la dosis relacionada con los alimentos.
El término "medio de liberación" tal como se usa anteriormente en el presente documento o a continuación en el presente documento abarca todos los tipos de medios líquidos en los que se puede producir la liberación de principio(s)
activo(s) desde la fórmula hidrófila de liberación controlada, es decir, por ejemplo en medios de disolución in vitro, pero también en fluidos corporales, más en particular en fluidos gastrointestinales.
El término "para mantener una liberación controlada de principio(s) activo(s) desde la formulación" indica que el (los) principio(s) activo(s) se libera(n) lentamente, gradualmente, continuamente, de manera prolongada, sostenida o extendida en el tiempo desde la formulación. En particular, el término "una liberación controlada de principio(s) activo(s) desde la formulación" indica que la formulación no libera el principio activo inmediatamente tras la dosificación oral y que la formulación permite una reducción en la frecuencia de las dosis, siguiendo la definición para liberación extendida, intercambiable con liberación controlada, según la Farmacopea de los Estados Unidos 24, pág. 2059. Una forma farmacéutica de liberación controlada, usada como sinónimo de acción prolongada, liberación sostenida, o liberación extendida, se describe en ese documento como una forma farmacéutica que permite al menos una reducción de dos veces en la frecuencia de dosificación o un aumento significativo en la conformidad del paciente o la acción terapéutica comparada con respecto a la presentada como forma farmacéutica convencional (por ejemplo una disolución o una forma farmacéutica sólida convencional de liberación inmediata de fármaco).
El término "evacuación rápida de la dosis" se conoce bien por un experto en la técnica y define una liberación repentina de la mayor parte o de todo el (los) principio(s) activo(s) incorporado(s) en una formulación destinada a ser usada como una formulación de liberación controlada. En lugar de una liberación prolongada a lo largo de un período extenso de tiempo, la dosis completa o al menos una parte principal de la misma se libera en un periodo corto de tiempo. Esto puede producir efectos adversos graves o incluso la muerte dependiendo del principio activo y de la potencia del mismo.
La formulación que va a utilizarse según la presente invención es particularmente útil para administrar uno o más principios activos
(a) con una semivida corta, del orden de 4 a 8 horas o menos, que deben tomarse en dosis divididas durante el día cuando se administra en un preparación convencional; o
(b) con estrecho índice terapéutico; o
(c) con una absorción suficiente en todo el tracto gastrointestinal; o
(d) con una dosis terapéuticamente eficaz relativamente pequeña.
Principios activos adecuados son los que ejercen un efecto fisiológico local, así como los que ejercen un efecto sistémico, tras la administración oral. Ejemplos de los mismos son:
-
fármacos analgésicos y antiinflamatorios (AINE, fentanilo, indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, nabumetona, paracetamol, piroxicam, tramadol, inhibidores de COX-2 tales como celecoxib y rofecoxib);
-
fármacos contra la arritmia (procainamida, quinidina, verapamilo);
-
agentes antibacterianos y antiprotozoarios (amoxicilina, ampicilina, penicilina-benzatina, bencilpenicilina, cefaclor, cefadroxilo, cefprozilo, cefuroxima-axetilo, cefalexina, cloranfenicol, cloroquina, ciprofloxacino, claritromicina, ácido clavulánico, clindamicina, doxixiclina, eritromicina, flucloxacilina sódica, halofantrina, isoniazida, sulfato de kanamicina, lincomicina, mefloquina, minociclina, nafcilina sódica, ácido nalidíxico, neomicina, norfloxacino, ofloxacino, oxacilina, fenoximetilpenicilina potásica, pirimetamina-sulfadoxima, estreptomicina);
-
anticoagulantes (warfarina);
-
antidepresivos (amitriptilina, amoxapina, butriptilina, clomipramina, desipramina, dotiepina, doxepina, fluoxetina, reboxetina, amineptina, selegilina, gepirona, imipramina, carbonato de litio, mianserina, milnaciprán, nortriptilina, paroxetina, sertralina; 3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona);
-
fármacos antidiabéticos (glibenclamida, metformina);
-
fármacos antiepilépticos (carbamazepina, clonazepam, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, fenobarbital, fenitoína, primidona, tiagabina, topiramato, valpromida, vigabatrina);
-
fármacos antifúngicos (amfotericina, clotrimazol, econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, ketoconazol, nitrato de miconazol, nistatina, terbinafina, voriconazol);
-
antihistamínicos (astemizol, cinarizina, ciproheptadina, descarboetoxiloratadina, fexofenadina, flunarizina, levocabastina, loratadina, norastemizol, oxatomida, prometazina, terfenadina);
-
fármacos antihipertensores (captopril, enalapril, ketanserina, lisinopril, minoxidil, prazosina, ramipril, reserpina, terazosina);
-
agentes antimuscarínicos (sulfato de atropina, hioscina);
-
agentes antineoplásicos y antimetabolitos (compuestos de platino, tales como cisplatino, carboplatino; taxanos, tales como paclitaxel, docetaxel; tecanos, tales como camptotecina, irinotecán, topotecán; alcaloides de la vinca, tales como vinblastina, vindecina, vincristina, vinorelbina; derivados de nucleósidos y antagonistas del ácido fólico tales como 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, mercaptopurina, tioguanina, cladribina, metotrexato; agentes alquilantes tales como mostazas de nitrógeno, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, o las nitrosoureas, por ejemplo carmustina, lomustina, u otros agentes alquilantes, por ejemplo busulfano, dacarbazina, procarbazina, tiotepa; antibióticos, tales como daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, epirubicina, bleomicina, dactinomicina, mitomicina; anticuerpo HER-2, tales como trastuzumab; derivados de podofilotoxina, tales como etopósido, tenipósido; inhibidores de la farnesil transferasa; derivados de antraquinona, tales como mitoxantrona);
-
fármacos antimigrañosos (alniditán, naratriptán, sumatriptán);
-
fármacos antiparkinsonianos (mesilato de bromocriptina, levodopa, selegilina);
-
agentes antipsicóticos, hipnóticos y sedantes (alprazolam, buspirona, clordiazepóxido, clorpromazina, clozapina, diazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, 9-hidroxi-risperidona, lorazepam, mazapertina, olanzapina, oxazepam, pimozida, pipamperona, piracetam, promazina, risperidona, selfotel, seroquel, sertindol, sulpirida, temazepam, tiotixeno, triazolam, trifluperidol, ziprasidona, zolpidem);
-
agentes antiinfarto (lubeluzol, óxido de lubeluzol, riluzol, aptiganel, eliprodil, remacemida);
-
antitusígeno (dextrometorfano, levodropropizina);
-
antivíricos (aciclovir, ganciclovir, lovirida, tivirapina, zidovudina, lamivudina, zidovudina + lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, abacavir, lopinavir, amprenavir, nevirapina, efavirenz, delavirdina, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, adefovir, hidroxiurea);
-
agentes bloqueantes de los receptores beta-adrenérgicos (atenolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol, propanolol);
-
agentes inotrópicos cardiacos (amrinona, digitoxina, digoxina, milrinona);
-
corticosteroides (dipropionato de beclometasona, betametasona, budesonida, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona);
-
desinfectantes (clorhexidina);
-
diuréticos (acetazolamida, furosemida, hidroclorotiazida, isosorbida);
-
enzimas;
-
aceites esenciales (anetol, aceite de anís, alcaravea, cardamomo, aceite de canela de China, cineol, aceite de canela, aceite de clavo, aceite de cilantro, aceite de menta desmentolada, aceite de eneldo, aceite de eucalipto, eugenol, jenjibre, aceite de limón, aceite de mostaza, aceite de neroli, aceite de nuez moscada, aceite de naranja, menta, salvia, menta verde, terpineol, tomillo);
-
agentes gastrointestinales (cimetidina, cisaprida, cleboprida, difenoxilato, domperidona, famotidina, lansoprazol, loperamida, óxido de loperamida, mesalazina, metoclopramida, mosaprida, nizatidina, norcisaprida, olsalazina, omeprazol, pantoprazol, perprazol, prucaloprida, rabeprazol, ranitidina, ridogrel, sulfasala- zina);
-
hemostáticos (ácido aminocaproico);
-
agentes reguladores de lípidos (atorvastatina, lovastatina, pravastatina, probucol, simvastatina);
-
anestésicos locales (benzocaína, lignocaína);
-
analgésicos opioides (buprenorfina, codeína, dextromoramida, dihidrocodeína, hidrocodona, oxicodona, morfina);
-
parasimpatomiméticos y fármacos contra la demencia (AIT-082, eptastigmina, galantamina, metrifonato, milamelina, neostigmina, fisostigmina, tacrina, donepezilo, rivastigmina, sabcomelina, talsaclidina, xanomelina, memantina, lazabemida);
-
péptidos y proteínas (anticuerpos, becaplermina, ciclosporina, eritropoyetina, inmunoglobulinas, insulina);
-
hormonas sexuales (estrógenos: estrógenos conjugados, etinilestradiol, mestranol, estradiol, estriol, estrona; progestágenos; acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, 17-desacetil-norgestimato, desogestrel, dienogest, didrogesterona, diacetato de etinodiol, gestodeno, 3-ceto-desogestrel, levonorgestrel, linestrenol, acetato de medroxiprogesterona, megestrol, noretindrona, acetato de noretindrona, noretisterona, acetato de noretisterona, noretinodrel, norgestimato, norgestrel, norgestrienona, progesterona, acetato de quingestanol);
-
agentes estimulantes (sildenafilo);
-
vasodilatadores (amlodipino, buflomedil, nitrito de amilo, diltiazem, dipiridamol, trinitrato de glicerilo, dinitrato de isosorbida, lidoflazina, molsidomina, nicardipino, nifedipino, oxpentifilina, tetranitrato de pentaeritritol);
sus N-óxidos, sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoquímicamente isoméricas.
Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables comprenden formas de sal de adición de ácido que pueden obtenerse convenientemente mediante el tratamiento de la forma de base del principio activo con ácidos orgánicos e inorgánicos apropiados.
Los principios activos que contienen un protón ácido pueden convertirse en sus formas de sal de adición de amina o metal no tóxico mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas.
El término sal de adición también comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los principios activos pueden formar. Ejemplos de tales formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
Las formas de N-óxido de los principios activos comprenden los principios activos en los que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan para dar los denominados N-óxidos.
El término "formas estereoquímicamente isoméricas" define todas las formas estereoisoméricas posibles que pueden tener los principios activos. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S, y los principios activos que contienen uno o más dobles enlaces pueden tener la configuración E o Z.
Un grupo interesante de principios activos son los que se describieron anteriormente en el presente documento siempre que no estén incluidos salbutamol, 5-mononitrato de isosorbida, dihidroergotamina, vitamina B12, estrógenos conjugados, ácido acetilsalicílico, fluoruro, miconazol y triamcinolona.
Otro grupo interesante de principios activos son los que se describieron anteriormente en el presente documento siempre que no estén incluidos salbutamol, 5-mononitrato de isosorbida, dihidroergotamina, vitamina B12, estrógenos conjugados, ácido acetilsalicílico, fluoruro, miconazol, triamcinolona, aciclovir, lamotrigina y paracetamol en combinación con difenhidramina.
En vista de la presencia de uno o más principios activos, la presente invención también se refiere a una formulación hidrófila de liberación controlada tal como se describió anteriormente en el presente documento para su uso como una medicina.
Tal como se describió anteriormente en el presente documento, el almidón pregelatinizado está comprendido en la presente formulación. El almidón pregelatinizado es un producto fácilmente disponible, que puede fabricarse mediante la cocción previa y el secado de almidones. Se usa mucho en la industria alimentaria con el fin de dar lugar a pastas viscosas tras su reconstitución con agua.
La pregelatinización puede obtenerse mediante:
\bullet secado por pulverización: los almidones pregelatinizados producidos de esta manera consisten en esferas huecas, normalmente con una celda de aire encerrada en el centro. Se hacen cociendo primero el almidón en agua y pulverizando después la pasta caliente en una cámara o torre de secado;
\bullet secado por rodillos: los almidones pregelatinizados producidos de esta manera consisten en partículas que aparecen como plaquetas transparentes, planas irregulares. En general estos productos se cuecen y se secan simultáneamente en rodillos calentados, usando bien una pareja de rodillos escurridores colocados muy cerca o un único rodillo con una rasqueta colocada muy cerca. En cualquier caso, se obtiene un copo muy fino, que luego se muele hasta un tamaño de malla;
\bullet extrusión o secado en tambor: los almidones pregelatinizados producidos de esta manera consisten en partículas individuales que son mucho más gruesas y más irregulares que los productos secados por rodillos. El secado en tambor es similar al secado por rodillos excepto en que a los rodillos calentados se les aplica un recubrimiento más grueso de pasta de almidón, y luego el producto secado se muele hasta el tamaño de partícula deseado. En el proceso de extrusión, se fuerza el almidón humedecido a través de una cámara sobrecalentada bajo un alto esfuerzo cortante, luego se hace explotar y simultáneamente se seca mediante ventilación a presión atmosférica.
Una forma preferida de almidón pregelatinizado es almidón de maíz ceroso secado en tambor, que está disponible de la compañía Cerestar Benelux BV (Breda, Países Bajos).
El porcentaje en peso de almidón pregelatinizado en la formulación hidrófila de liberación controlada de la presente invención oscila preferiblemente desde aproximadamente el 0,01% hasta inferior al 80% (p/p), más preferiblemente desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 15%, incluso más preferiblemente desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 5%, y lo más preferido es de aproximadamente el 5%.
Preferiblemente, los polímeros hidrófilos que constituyen la matriz de liberación controlada liberan el (los) principio(s) activo(s) gradualmente, lentamente, continuamente. Se hinchan en contacto con fluido acuoso tras la administración, dando como resultado una capa de gel viscosa que regula la liberación de fármaco. La viscosidad de los polímeros oscila preferiblemente desde 150 hasta 100.000 mPa.s (viscosidad aparente de una disolución acuosa al 2% a 20ºC). Ejemplos de tales polímeros son:
-
alquilcelulosas, tales como, metilcelulosa;
-
hidroxialquilcelulosas, por ejemplo, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa;
-
hidroxialquilalquilcelulosas, tales como, hidroxietilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa;
-
carboxialquilcelulosas, tales como, carboximetilcelulosa;
-
sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas, tales como, carboximetilcelulosa sódica;
-
carboxialquilalquilcelulosas, tales como carboximetiletilcelulosa;
-
ésteres de carboxialquilcelulosa;
-
otros polisacáridos naturales, semisintéticos o sintéticos, tales como, ácido algínico, sales de metal alcalino o de amonio del mismo, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, gomas arábigas, gomas guar, gomas de xantano, almidones, pectinas, tales como carboximetilamilopectina sódica, derivados de quitina tales como quitosano, polifructanos, inulina;
-
poli(ácidos acrílicos) y sales de los mismos;
-
poli(ácidos metacrílicos) y sales de los mismos, copolímeros de metacrilato;
-
poli(alcohol vinílico);
-
polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo;
-
combinaciones de poli(alcohol vinílico) y polivinilpirrolidona;
-
poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.
Polímeros hidrófilos preferibles son polisacáridos, más en particular derivados de celulosa y lo más en particular derivados de éter de celulosa.
Los derivados de éter de celulosa más preferidos son hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
Están comercialmente disponibles diferentes calidades de viscosidad de hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
Una hidroxipropilmetilcelulosa que se usa preferiblemente en la presente invención tiene una calidad de viscosidad que oscila desde aproximadamente 3.500 mPa.s hasta aproximadamente 100.000 mPa.s, en particular que oscila desde aproximadamente 4.000 mPa.s hasta aproximadamente 20.000 mPa.s y lo más en particular una calidad de viscosidad de aproximadamente 6.500 mPa.s hasta aproximadamente 15.000 mPa.s (viscosidad aparente de una disolución acuosa al 2% a 20ºC), por ejemplo hipromelosa 2208 (DOW, Antwerp, Bélgica).
Se prefiere una hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad inferior a 1.500 mPa.s (viscosidad aparente de una disolución acuosa al 2% a 20ºC), en particular una hidroxipropilcelulosa que tiene una viscosidad en el intervalo de desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 700 mPa.s, preferiblemente desde 200 hasta 600 mPa.s, por ejemplo Klucel EF® (Hercules, Wilminton, EE.UU.).
Los polímeros hidrófilos viscosos que constituyen la matriz proporcionan principalmente el perfil de liberación farmacocinética controlada de la preparación. Dependiendo de la cantidad de polímeros procesados en la preparación, el perfil de liberación se puede ajustar. Preferiblemente, la cantidad de polímero hidrófilo viscoso en la presente formulación oscila desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 80% (p/p). Además, cuando se usa una combinación de polímeros, la razón de dichos polímeros también influye en el perfil de liberación de la preparación. Por ejemplo, cuando se usa uno o más polímeros hidrófilos, preferiblemente derivados de celulosa, más en particular hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, el porcentaje en peso (% p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa oscila preferiblemente desde el 0 hasta aproximadamente el 16%; el porcentaje en peso de hidroxipropilcelulosa oscila preferiblemente entre aproximadamente el 25% y hasta aproximadamente el 62%. La razón de hidroxipropilcelulosa con respecto a hidroxipropilmetilcelulosa oscila preferiblemente desde 1:5 hasta 5:1, más preferiblemente desde 1:1 hasta 5:1, y lo más preferido desde 3:1 hasta 5:1.
Una combinación de diferentes polímeros ofrece la posibilidad de combinar diferentes mecanismos mediante los cuales el (los) principio(s) activo(s) se libera(n) desde la matriz. Tal combinación facilita el control del perfil de liberación farmacocinética de la preparación a voluntad. Tal como se mencionó anteriormente en el presente documento, existen tres mecanismos principales mediante los cuales se puede liberar un principio activo desde una matriz hidrófila: disolución, erosión y difusión. Un principio activo se liberará mediante el mecanismo de disolución cuando se dispersa homogéneamente en una red de matriz de un polímero soluble. La red se disolverá gradualmente en el tracto gastrointestinal, liberando así su carga gradualmente. El polímero de matriz también se puede erosionar gradualmente desde la superficie de la matriz, liberando asimismo el principio activo en el tiempo. Cuando se procesa un principio activo en una matriz compuesta por un polímero insoluble, éste se liberará por difusión: los fluidos gastrointestinales penetran en la matriz insoluble parecida a una esponja y vuelven a difundir hacia fuera cargados con el fármaco.
La liberación de uno o más principios activos desde una matriz que contiene hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa tiene lugar mediante un conjunto combinado de mecanismos de liberación. Debido a la mayor solubilidad de la hidroxipropilmetilcelulosa en comparación con la hidroxipropilcelulosa, la primera se disolverá y erosionará desde la matriz gradualmente, mientras que la segunda actuará más como una matriz parecida a una esponja anterior que libera el principio activo principalmente por difusión.
Además del (de los) principio(s) activo(s), los polímeros hidrófilos y el almidón pregelatinizado, la formulación de la presente invención también puede comprender opcionalmente agentes de formulación farmacéuticamente aceptables con el fin de facilitar la fabricación, compresibilidad, aspecto y sabor de la preparación. Estos agentes de formulación comprenden, por ejemplo, diluyentes o cargas, deslizantes, agentes aglutinantes, agentes de granulación, agentes antiaglomerantes, lubricantes, aromas, colorantes y conservantes.
La carga puede seleccionarse de cargas solubles, por ejemplo, sacarosa, lactosa, trehalosa, maltosa, manitol, sorbitol, inulina, y de cargas insolubles, por ejemplo fosfato dicálcico o tricálcico, talco. Una carga interesante es lactosa, en particular, lactosa monohidratada. Se pueden utilizar diferentes calidades de lactosa. Un tipo de lactosa preferiblemente usado en la presente invención es lactosa monohidratada de 200 de malla (DMV, Veghel, Países Bajos). Otra lactosa monohidratada, también se puede usar preferiblemente lactosa monohidratada del tipo DCL 11 (DMV, Veghel, Países Bajos). La notación DCL se refiere a "Lactosa de Compresión Directa" ("Direct Compression Lactose"). El número 11 es un número de referencia del fabricante. Este tipo de lactosa se caracteriza porque el 98% (p/p) de las partículas tiene un diámetro inferior a 250 \mum, del 30% (p/p) al 60% (p/p) de las partículas tiene un diámetro de
100 \mum y como máximo el 15% (p/p) de las partículas tiene un diámetro inferior a 45 \mum.
El porcentaje en peso de la carga oscila entre aproximadamente el 6% y aproximadamente el 54% (p/p).
Entre los agentes de formulación opcionales que pueden estar comprendidos adicionalmente en la formulación de matriz pueden mencionarse agentes tales como polividona; almidón; goma arábiga; gelatina; derivados de algas marinas, por ejemplo, ácido algínico, alginato de sodio y de calcio; derivados de celulosa, por ejemplo, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, que tienen útiles propiedades de aglutinación y granulación; deslizantes tales como sílice coloidal, almidón o talco; lubricantes tales como estearato y/o palmitato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, polietilenglicol, parafina líquida, laurilsulfato de sodio o de magnesio; antiadherentes tales como talco y almidón de maíz.
Además de los agentes de formulación farmacéuticamente aceptables descritos anteriormente, también pueden incluirse ciclodextrinas o derivados de las mismas en la presente formulación de liberación controlada para mejorar la velocidad de disolución del (de los) principio(s) activo(s). Con este fin, la cantidad recomendada de ciclodextrina o de derivados de la misma puede sustituir una cantidad equivalente de carga.
La liberación del fármaco desde una forma farmacéutica sólida oral de liberación controlada y la posterior absorción del fármaco desde el tracto gastrointestinal hacia el torrente sanguíneo depende de la velocidad de disolución y puede ser lenta e irregular especialmente en el caso de un fármaco soluble en agua en pequeñas cantidades, poco soluble en agua, muy poco soluble en agua, prácticamente insoluble en agua o insoluble en agua, definido según la Farmacopea de los Estados Unidos 24, pág. 10.
En el caso de un fármaco con una solubilidad dependiente del pH, la liberación del fármaco desde la forma farmacéutica y la posterior absorción en el torrente sanguíneo puede variar durante el paso de la forma farmacéutica a lo largo del tracto gastrointestinal. Esto es especialmente relevante para un fármaco alcalino que muestra una solubilidad que disminuye con un pH creciente. Cuando pasa a lo largo del tracto gastrointestinal, la formulación de liberación controlada permanecerá durante un período sustancial de tiempo en la parte inferior del tracto (íleon y colon) en la que el valor promedio de pH del contenido de la luz varía desde 7,5 (íleon) superior a 6,4 (colon derecho) hasta 7,0 (colon izquierdo) (Evans y otros, Gut, 29, 1035-1041, 1988; Wilson y Washington, en Physiological Pharmaceutics, Ellis Horwood Limited, West Sussex, RU, págs. 21-36, 1989). Este valor de pH superior en la parte inferior del tracto gastrointestinal, en comparación con la parte superior, puede provocar una disminución en la solubilidad del fármaco alcalino dando como resultado una menor liberación de fármaco desde la forma farmacéutica y por tanto una absorción de fármaco menor y más lenta.
Las ciclodextrinas o derivados de las mismas se conocen generalmente como agentes complejantes. Mediante la incorporación de un complejo de fármaco/ciclodextrina en la formulación de liberación controlada de la presente invención, pueden mejorarse la velocidad de disolución y posteriormente las características de absorción, de fármacos solubles en agua en pequeñas cantidades, poco solubles en agua, muy poco solubles en agua, prácticamente insolubles en agua o insolubles en agua o fármacos que tienen una solubilidad dependiente del pH. En particular, proporciona una liberación más rápida o más regular de dichos fármacos; se obtiene preferiblemente una liberación de orden cero. Además de la función de mejora de la velocidad de disolución, la ciclodextrina o derivados de la misma también pueden actuar como un elemento de erosión de la presente formulación.
La ciclodextrina que va a usarse en la presente invención incluye las ciclodextrinas sustituidas y sin sustituir farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica, más particularmente ciclodextrinas \alpha, \beta o \gamma o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Las ciclodextrinas sustituidas que pueden utilizarse en la invención incluyen poliéteres descritos en la patente de los EE.UU. 3.459.731. En general, se hacen reaccionar las ciclodextrinas sin sustituir con un óxido de alquileno, preferiblemente a una presión superior a la atmosférica y a una temperatura elevada, en la presencia de un catalizador alcalino.
Como puede sustituirse un resto hidroxilo de la ciclodextrina por un óxido de alquileno que a su vez puede reaccionar con otra molécula más de óxido de alquileno, la sustitución molar (SM) promedio se usa como una medida del número promedio de moles del agente de sustitución por unidad de glucosa. La SM puede ser superior a 3 y teóricamente no tiene límite.
Ciclodextrinas sustituidas adicionalmente son éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxilo de ciclodextrina se sustituye por alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, carboxialquilo C_{1-6} o alquil(C_{1-6})oxicarbonilalquilo C_{1-6}, o éteres mixtos de los mismos. En particular tales ciclodextrinas sustituidas son éteres en los que el hidrógeno de uno o más grupos hidroxilo de ciclodextrina se sustituyen por alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo C_{2-4} o carboxialquilo C_{1-2} o, más en particular, por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboximetilo o carboxietilo.
En las definiciones precedentes el término "alquilo C_{1-2}" pretende incluir radicales hidrocarbonados saturados que tienen 1 o 2 átomos de carbono, tales como metilo o etilo; el término "alquilo C_{1-3}" pretende incluir radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada, que tienen desde 1 hasta 3 átomos de carbono, incluyendo los descritos para el término "alquilo C_{1-2}" y 1-metiletilo, propilo; el término "alquilo C_{2-4}" pretende incluir radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada, que tienen desde 2 hasta 4 átomos de carbono, incluyendo etilo, 1-metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, butilo, y similares; el término "alquilo C_{1-6}" pretende incluir radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada, que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono, incluyendo los descritos para los términos mencionados anteriormente en el presente documento y pentilo, hexilo y similares.
Tales éteres se pueden preparar haciendo reaccionar la ciclodextrina de partida con un agente de O-alquilación apropiado o una mezcla de tales agentes en una concentración que se selecciona de forma que se obtiene el éter de ciclodextrina deseado. Dicha reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente adecuado en presencia de una base apropiada. Con tales éteres, el grado de sustitución (GS) es el número promedio de funciones hidroxilo sustituidas por unidad de glucosa, siendo por tanto el GS de 3 o menos.
En los derivados de ciclodextrina para uso en la formulación según la presente invención, preferiblemente el GS está en el intervalo de 0,125 a 3, en particular de 0,3 a 2, más en particular de 0,3 a 1 y la SM está en el intervalo de 0,125 a 10, en particular de 0,3 a 3 y más en particular de 0,3 a 1,5.
Los éteres de \beta-ciclodextrina de particular utilidad en la presente invención, son por ejemplo, dimetil-\beta-ciclodextrina tal como se describe en Drugs of the Future, Vol. 9, Nº 8, págs. 577-578 por M. Nogradi (1984) y poliéteres, por ejemplo hidroxipropil-\beta-ciclodextrina e hidroxietil-\beta-ciclodextrina, como ejemplos. Tal alquil éter puede ser un metil éter con un grado de sustitución aproximadamente de 0,125 a 3, por ejemplo, aproximadamente de 0,3 a 2. Tal hidroxipropilciclodextrina puede formarse por ejemplo a partir de la reacción entre \beta-ciclodextrina y un óxido de propileno y puede tener un valor de SM de aproximadamente 0,125 a 10, por ejemplo aproximadamente de 0,3 a 3.
Otro tipo de ciclodextrinas sustituidas adecuadas son las sulfobutilciclodextrinas. Este tipo también se prevé en la presente invención.
La ciclodextrina que se usa preferiblemente en la presente invención es una \beta-ciclodextrina, y más en particular hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, debido a su mayor solubilidad en agua.
La razón de ciclodextrina con respecto al principio activo puede variar ampliamente. Depende del principio activo o de la ciclodextrina que se estén usando, del perfil de disolución deseado, de la solubilidad de la ciclodextrina y del principio activo en el disolvente utilizado para preparar la mezcla de ciclodextrina-principio activo, tal como se describe en lo sucesivo en el presente documento. Preferiblemente, puede aplicarse una razón de al menos 1:1, aunque no se excluye una razón inferior.
El uso de una mezcla de ciclodextrinas, de cualquiera de los diferentes tipos (\alpha, \beta, \gamma) o diferentes sustituciones (2-hidroxipropil o metil) o diferentes grados de sustitución también se prevén en la presente invención.
Para incorporar ciclodextrinas o derivados de las mismas en la presente formulación de liberación controlada, preferiblemente la ciclodextrina se mezcla en primer lugar íntimamente con el (los) principio(s) activo(s), seguido del mezclado de esta mezcla íntima con los componentes restantes de la formulación de liberación controlada.
Pueden utilizarse diferentes técnicas para preparar la mezcla íntima de la ciclodextrina con el (los) principio(s) activo(s), que comprenden:
a) Una técnica de mezclado simple en la que dos componentes se mezclan físicamente en un aparato de mezclado adecuado, por ejemplo una mezcladora Turbula (Willy A. Bachoven Machinenfabrik, Bazel, Suizo).
b) Una técnica de molino de bolas en la que dos componentes se ponen juntos y se muelen en un molino de bolas adecuado (Retsch GMBH & Co, Haan, Alemania).
c) Una técnica de compactación seca en la se mezclan la ciclodextrina y el (los) principio(s) activo(s) en un aparato de mezclado adecuado. Luego la mezcla resultante se hace pasar a través de un compactador, por ejemplo un compactador Polygram 3W (Gerteis, Jona, Suizo), seguido de la descomposición de los aglomerados resultantes, por ejemplo láminas o placas.
d) Una técnica de dispersión sólida. El término "dispersión sólida" utilizada en lo sucesivo en el presente documento define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en el caso del (de los) principio(s) activo(s) y la ciclodextrina, en el que se dispersa un componente de manera más o menos uniforme en todo el otro componente o componentes (en el caso de incluir agentes de formulación farmacéuticamente aceptables adicionales, generalmente conocidos en la técnica, tales como plastificantes, conservantes y similares). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es químicamente y físicamente uniforme u homogéneo en todas partes o consiste en una fase tal como se define en la termodinámica, tal dispersión sólida se denominará en lo sucesivo en el presente documento "una disolución sólida". Las disoluciones sólidas son sistemas físicos preferidos porque normalmente los componentes en ellos están fácilmente biodisponibles para los organismos a los que se administran.
Esta ventaja puede explicarse probablemente por la facilidad con la que dichas disoluciones sólidas pueden formar disoluciones líquidas al ponerse en contacto con un medio líquido tal como los jugos gastrointestinales. La facilidad de disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una disolución sólida es inferior a la requerida para la disolución de los componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina.
El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas en todas partes que las disoluciones sólidas. Tales dispersiones no son uniformes ni químicamente ni físicamente en todas sus partes o comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término "una dispersión sólida" también se refiere a un sistema que tiene dominios o pequeñas regiones en los que el (los) principio(s) activo(s) amorfo(s), microcristalino(s) o cristalino(s),
o la ciclodextrina amorfa, microcristalina o cristalina, o ambos, se dispersan de manera más o menos uniforme en otra fase que comprende la ciclodextrina, o principio(s) activo(s), o una disolución sólida que comprende principio(s) activo(s) y la ciclodextrina. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersión sólida marcadas de manera distintiva por alguna característica física, pequeñas en tamaño, y distribuidas de manera uniforme y al azar en toda la dispersión sólida.
Existen varias técnicas para preparar dispersiones sólidas que incluyen extrusión de masas fundidas, secado por pulverización, liofilización y evaporación de una disolución, prefiriéndose esta última técnica.
El procedimiento de evaporación de una disolución comprende las siguientes etapas:
a) Disolver el (los) principio(s) activo(s) y la ciclodextrina en un disolvente apropiado, tal como agua o un disolvente inorgánico, tal como alcohol, por ejemplo metanol, etanol, o mezclas de los mismos, opcionalmente a temperaturas elevadas.
b) Evaporar el disolvente de la disolución que resulta en el punto a), opcionalmente a vacío. La disolución también puede verterse sobre una gran superficie de modo que se forme una película fina, y evaporar de ahí el disolvente.
En la técnica de secado por pulverización, los dos componentes también se disuelven en un disolvente adecuado y luego la disolución resultante se pulveriza a través de la boquilla de un secador por pulverización seguido de la evaporización del disolvente de las gotitas resultantes a elevadas temperaturas.
En la técnica de liofilización, la ciclodextrina y el (los) principio(s) activo(s) se disuelven en un disolvente adecuado. Luego esta mezcla se congela seguido de la sublimación del disolvente a vacío y con el suministro de calor de sublimación mientras que se elimina continuamente el vapor formado. El sólido liofilizado resultante puede someterse a un proceso de secado secundario a temperatura elevada.
El proceso de extrusión de masas fundidas comprende las siguientes etapas:
a) mezclar el (los) principio(s) activo(s) y la ciclodextrina,
b) combinar opcionalmente aditivos con la mezcla así obtenida,
c) calentar y combinar la combinación así obtenida hasta que se obtiene una masa fundida homogénea,
d) forzar la masa fundida así obtenida a través de una o más boquillas, y
e) enfriar la masa fundida hasta que se solidifica.
Los términos "masa fundida" y "fusión" deben interpretarse en términos generales. Estos términos no sólo significan la alteración del estado sólido al estado líquido, sino que también pueden referirse a una transición hasta un estado vítreo o un estado gomoso, en la que es posible que un componente de la mezcla quede incluido más o menos homogéneamente dentro del otro. En casos particulares, un componente se fundirá y el otro(s) componente(s) se disolverá(n) en la masa fundida formando así una disolución, que con enfriamiento puede formar una disolución sólida que tiene propiedades de disolución ventajosas.
Después de preparar las dispersiones sólidas tal como se describió anteriormente en el presente documento, los productos obtenidos pueden molerse y tamizarse opcionalmente.
Se apreciará que una persona experta en la técnica será capaz de optimizar los parámetros de las técnicas para la preparación de la mezcla íntima del (de los) principio(s) activo(s) y la ciclodextrina descrita anteriormente, tal como el disolvente más apropiado, la temperatura de trabajo, el tipo de aparato utilizado, la velocidad de mezclado y molienda, la velocidad del secado por pulverización, la velocidad de congelación, la velocidad de sublimación, la tasa de rendimiento de la prensa extrusora de masas fundidas y similares.
En lugar de ciclodextrinas y derivados de las mismas, pueden usarse otros polímeros solubles en agua para preparar la mezcla íntima descrita anteriormente con el (los) principio(s) activo(s). Los polímeros solubles en agua adecuados tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20ºC en una disolución acuosa al 2% (p/p), de 1 a 5.000 mPa.s, más preferiblemente de 1 a 700 mPa.s, y lo más preferido de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, el polímero soluble en agua puede seleccionarse del grupo que comprende:
-
alquilcelulosas, tales como, metilcelulosa,
-
hidroxialquilcelulosas, tales como, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa,
-
hidroxialquilalquilcelulosas, tales como, hidroxietilmetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa,
-
carboxialquilcelulosas, tales como, carboximetilcelulosa,
-
sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas, tales como, carboximetilcelulosa sódica,
-
carboxialquilalquilcelulosas, tales como carboximetiletilcelulosa,
-
ésteres de carboxialquilcelulosa,
-
almidones,
-
pectinas tales como carboximetilamilopectina sódica,
-
derivados de quitina tales como quitosano,
-
di, oligo y polisacáridos tales como trehalosa, ácido algínico, sales de metal alcalino o de amonio del mismo, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, gomas arábigas, gomas guar y gomas de xantano,
-
poli(ácidos acrílicos) y sales de los mismos,
-
poli(ácidos metacrílicos), sales y ésteres de los mismos, copolímeros de metacrilato,
-
poli(alcohol vinílico),
-
polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo,
-
combinaciones de polivinilpirrolidona y poli(alcohol vinílico),
-
poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.
\vskip1.000000\baselineskip
Una formulación interesante según la presente invención es:
Principio(s) activo(s) 0,01 - 50% (p/p)
Polímero(s) hidrófilo(s) viscoso(s) 0,01 - 80% (p/p)
Almidón pregelatinizado 0,01 - < 80% (p/p)
Agentes de formulación farmacéuticamente aceptables hasta 100% (p/p)
ó
Principio(s) activo(s) 0,01 - 50% (p/p)
Polímero(s) hidrófilo(s) viscoso(s) que comprende(n) hidroxipropilcelulosa 0,01 - 80% (p/p)
Almidón pregelatinizado 0,01 - <80% (p/p)
Agentes de formulación farmacéuticamente aceptables hasta 100% (p/p) 
\vskip1.000000\baselineskip
Otra formulación interesante según la presente invención es:
Principio(s) activo(s) 0,01 - 50% (p/p)
Polímero(s) hidrófilo(s) viscoso(s) 0,01 - 80% (p/p)
Almidón pregelatinizado 0,01 - 15%(p/p)
Agentes de formulación farmacéuticamente aceptables hasta 100% (p/p)
ó
Principio(s) activo(s) 0,01 - 50% (p/p)
Polímero(s) hidrófilo(s) viscoso(s) que comprende(n) hidroxipropilcelulosa 0,01 - 80% (p/p)
Almidón pregelatinizado 0,01 - 15% (p/p)
Agentes de formulación farmacéuticamente aceptables hasta 100% (p/p)
Aún otra formulación interesante según la presente invención es:
Principio(s) activo(s) 0,01 - 50% (p/p)
Polímero(s) hidrófilo(s) viscoso(s) 0,01 - 80% (p/p)
Almidón pregelatinizado 0,01 - 5% (p/p)
Agentes de formulación farmacéuticamente aceptables hasta 100% (p/p)
ó
Principio(s) activo(s) 0,01 - 50% (p/p)
Polímero(s) hidrófilo(s) viscoso(s) que comprende(n) hidroxipropilcelulosa 0,01 - 80% (p/p)
Almidón pregelatinizado 0,01 - 5% (p/p)
Agentes de formulación farmacéuticamente aceptables hasta 100% (p/p) 
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía otra formulación interesante según la presente invención es:
Principio(s) activo(s) 0,01 - 50% (p/p)
Hidroxipropilcelulosa 25 - 62% (p/p)
Hidroxipropilmetilcelulosa 0 - 16% (p/p)
Almidón pregelatinizado 0,01 a 5% (p/p)
Agentes de formulación farmacéuticamente aceptables hasta 100% (p/p)
Generalmente, la formulación de matriz de liberación controlada de la presente invención se prepara según el siguiente procedimiento:
(1.a) se mezclan uno o más principios activos, almidón pregelatinizado, uno o más polímeros hidrófilos viscosos y opcionalmente alguno o todos los agentes de formulación farmacéuticamente aceptables;
(1.b) se hace pasar la mezcla de polvo preparada según (1.a) por un compactador, produciendo así placas;
(1.c) se descomponen y tamizan las placas resultantes, produciendo así gránulos;
(1.d) se mezclan opcionalmente los gránulos resultantes con todos o con los agentes de formulación farmacéuticamente aceptables restantes hasta que sean homogéneos.
En el caso de que el (los) principio(s) activo(s) es (son) un fármaco soluble en agua en pequeñas cantidades, poco soluble en agua, muy poco soluble en agua, prácticamente insoluble en agua o insoluble en agua o un fármaco que tiene una solubilidad dependiente del pH, en particular un fármaco alcalino, puede incorporarse el (los) principio(s) activo(s) en la formulación de liberación controlada como una mezcla íntima con una ciclodextrina o derivados de la misma u otro polímero soluble en agua, tal como se describió anteriormente en el presente documento. En dicho caso, la preparación de la presente formulación de liberación controlada comprende una primera etapa adicional, concretamente
(2.a) se mezclan íntimamente uno o más principios activos y un polímero soluble en agua;
(2.b) se mezcla la mezcla íntima preparada según (2.a) con almidón pregelatinizado, uno o más polímeros hidrófilos viscosos y opcionalmente alguno o todos los agentes de formulación farmacéuticamente aceptables;
(2.c) se hace pasar la mezcla de polvo preparada según (2.b) por un compactador, produciendo así placas;
(2.d) se descomponen y tamizan las placas resultantes, produciendo así gránulos;
(2.e) se mezclan opcionalmente los gránulos resultantes con todos o con los agentes de formulación farmacéuticamente aceptables restantes hasta que sean homogéneos.
La formulación obtenida mediante los procedimientos tal como se describieron anteriormente en el presente documento puede utilizarse para la fabricación de una forma farmacéutica, en particular una forma farmacéutica de liberación controlada. Una forma farmacéutica preferida es una forma farmacéutica sólida, en particular una forma farmacéutica sólida oral y más en particular un comprimido o una cápsula, por ejemplo una cápsula rellena con microgránulos obtenidos a partir de la formulación de la presente invención. Dicho comprimido puede obtenerse mediante la preparación de comprimidos en una máquina de preparación de comprimidos conocida en la técnica dando como resultado la combinación final resultante de los procedimientos descritos anteriormente, es decir una combinación que resulta de (1.d) o (2.e).
Un compactador tal como se menciona en la etapa (1.b) o (2.c) de los procedimientos descritos anteriormente es un aparato en el que la mezcla en polvo se hace pasar entre dos rodillos que ejercen una presión sobre la mezcla en polvo. De esta forma se compacta la mezcla y se forman láminas o placas. Los compactadores están comercialmente disponibles, por ejemplo, de la compañía Gerteis (Jona, Suizo), por ejemplo un compactador Polygran 3W.
La ruta de preparación general anterior de la formulación de liberación controlada puede modificarse por una persona experta en la técnica, por ejemplo, mediante la adición de ciertos componentes en otras fases de las indicadas anteriormente.
Como una alternativa a la ruta de preparación descrita anteriormente que implica una etapa de compactación, la mezcla descrita anteriormente también puede prepararse en forma de comprimidos usando la compresión directa. Cuando se usa la técnica de compresión directa, se rellenan troqueles o matrices con la forma de los comprimidos deseados con una mezcla en polvo que tiene la composición del comprimido y luego se punzonan. La ventaja de esta forma de preparación de comprimidos es que normalmente se requieren menos etapas. Aparatos para la preparación de comprimidos por compresión directa están comercialmente disponibles. Estos aparatos requieren sistemas de alimentación forzada siempre que las propiedades reológicas de la mezcla no sean apropiadas para rellenar los troqueles o las matrices sin alimentación forzada.
Los comprimidos resultantes pueden tener diferentes tipos de formas, por ejemplo alargada o circular. Una persona experta en la técnica apreciará que la forma del comprimido influye en el período de liberación, por el hecho de que diferentes formas tienen una razón de superficie con respecto a volumen diferente. Por consiguiente, en vista del hecho de que la disolución de un comprimido es un proceso tiene lugar principalmente en la superficie del comprimido, una forma diferente puede significar, aunque no necesariamente, un perfil de disolución diferente.
Los comprimidos resultantes también pueden tener diferentes pesos nominales y por tanto diferentes tamaños. El tamaño del comprimido afecta a la razón de superficie con respecto a volumen, y por consiguiente influye en el período de liberación, tal como se mencionó anteriormente en el presente documento.
Los comprimidos resultantes se fabrican a partir de una dispersión homogénea de los componentes mencionados anteriormente en el presente documento. Dicha dispersión puede obtenerse mezclando físicamente los componentes. El perfil de liberación controlada de los comprimidos se establece mediante la formación de una capa de gel debido al hinchamiento de los polímeros hidrófilos dispersos homogéneamente. Esto implica que los comprimidos son divisibles y están provistos de una ranura adecuada. Esto le permite a uno ajustar la dosis recomendada siempre que se requiera.
Los componentes, proporciones y porcentajes en peso descritos anteriormente se aplican para comprimidos sin recubrir o para núcleos de comprimidos, es decir el comprimido sin el recubrimiento.
Sin embargo, preferiblemente los comprimidos de la presente invención están recubiertos con película, con composiciones de recubrimiento conocidas en la técnica. El recubrimiento se aplica para mejorar el aspecto y/o el sabor de los comprimidos y la facilidad con la que pueden tragarse. El recubrimiento de los comprimidos de la presente invención también puede servir para otros fines, por ejemplo, mejorar la estabilidad y el término de caducidad.
Formulaciones de recubrimiento adecuados comprenden un polímero formador de película tal como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo hipromelosa 2910 (5 mPa.s), un plastificante tal como, por ejemplo, un glicol, por ejemplo propilenglicol o polietilenglicol, un opacificante tal como, por ejemplo, dióxido de titanio, y un alisante de película tal como, por ejemplo, talco.
Disolventes de recubrimiento adecuados son agua así como disolvente orgánicos. Ejemplos de disolventes orgánicos son alcoholes, por ejemplo etanol o isopropanol, cetonas, por ejemplo acetona, o hidrocarburos halogenados, por ejemplo cloruro de metileno.
Opcionalmente, el recubrimiento puede contener una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más principios activos para proporcionar una liberación inmediata de dicho(s) principio(s) activo(s) y por tanto para un alivio inmediato de los síntomas tratados mediante dicho(s) principio(s) activo(s).
Los comprimidos recubiertos de la presente invención se preparan fabricando en primer lugar los núcleos de comprimido de la manera tal como se describió anteriormente y recubriendo posteriormente dichos núcleos de comprimido usando técnicas convencionales, tal como recubrimiento en una bandeja de recubrimiento.
El (los) principio(s) activo(s) está(n) presente(s) en la forma farmacéutica preparada a partir de la formulación de la presente invención en una cantidad terapéuticamente eficaz. La cantidad que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz varía según los componentes que se estén usando, el estado que se esté tratando, la gravedad de dicho estado, y el paciente que se esté tratando. La cantidad de principio(s) activo(s) usada en la presente invención oscila preferiblemente entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 50% (p/p).
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención.
Parte experimental Formulaciones de comprimido
Comprimido 1
(L)-tartrato de cisaprida 52,92 mg
Lactosa monohidratada de 200 de malla 274,83 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 34,2 mg
Hidroxipropilcelulosa 142,5 mg
Almidón de maíz ceroso secado en tambor 28,5 mg
Estearato de magnesio 2,85 mg
Sílice coloidal anhidra 5,7 mg
Talco* 28,5 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimido 2
(L)-tartrato de cisaprida 52,92 mg
Lactosa monohidratada de 200 de malla 149,43 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 74,1 mg
Hidroxipropilcelulosa 228,00 mg
Almidón de maíz ceroso secado en tambor 28,5 mg
Estearato de magnesio 2,85 mg
Sílice coloidal anhidra 5,7 mg
Talco* 28,5 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimido 3
3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]
pirimidin-4-ona microfina 16,00 mg
Lactosa monohidratada DCL11 108,80 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 41,60 mg
Hidroxipropilcelulosa 128,00 mg
Almidón de maíz ceroso secado en tambor 16,00 mg
Estearato de magnesio 6,4 mg
Sílice coloidal anhidra 3,20 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimido 4
3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]
pirimidin-4-ona microfina 16,00 mg
Lactosa monohidratada DCL11 54,20 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 23,40 mg
Hidroxipropilcelulosa 72,00 mg
Almidón de maíz ceroso secado en tambor 9,00 mg
Estearato de magnesio 3,6 mg
Sílice coloidal anhidra 1,80 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
Comprimido 5
Butanodioato de 3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-
pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (1:1) 21,26 mg
Lactosa monohidratada DCL11 103,54 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 41,60 mg
Hidroxipropilcelulosa 128,00 mg
Almidón de maíz ceroso secado en tambor 16,00 mg
Estearato de magnesio 6,4 mg
Sílice anhidro coloidal 3,20 mg
Comprimido 6
3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]
pirimidin-4-ona microfina 16 mg
Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina 200 mg
Lactosa monohidratada DCL11 6,3 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 74,1 mg
Hidroxipropilcelulosa 228 mg
Almidón de maíz ceroso secado en tambor 28,5 mg
Estearato de magnesio 11,4 mg
Sílice coloidal anhidra 5,7 mg
Etanol al 96% (v/v)** 363 mg
\begin{minipage}[t]{155mm}* Durante la ampliación a escala del procedimiento de producción, el talco puede sustituirse por estearato de magnesio y lactosa monohidratada DCL 11 debido a razones tecnológicas.\end{minipage}
** No aparece en el producto final.
Preparación del comprimido 1 a 5
Se mezclaron el principio activo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, almidón de maíz ceroso secado en tambor y, en el caso en que se usó lactosa monohidratada de 200 de malla (comprimidos 1 y 2), la carga de lactosa, en una mezcladora planetaria, y luego se compactó usando un compactador en seco. El material compacto se descompuso, se tamizó y se mezcló en una mezcladora planetaria con sílice coloidal anhidra y, en el caso en que se usó lactosa monohidratada DCL 11 (comprimidos 3, 4 y 5), la carga de lactosa. Se añadió estearato de magnesio y se mezcló. La combinación resultante se preparó en forma de comprimidos usando una prensa excéntrica.
A partir del procedimiento de preparación de comprimidos descrito anteriormente, puede concluirse que la carga de lactosa puede añadirse antes o después de la compactación en seco de la combinación de polímero. Esto depende del tipo de lactosa utilizada, más en particular del tamaño de partícula de la lactosa.
Preparación del comprimido 6
Se disolvieron el principio activo e hidroxipropil-\beta-ciclodextrina en etanol al 96% (v/v) a 75ºC. La disolución resultante se evaporó hasta sequedad a vacío. El precipitado resultante se molió y se tamizó y posteriormente se mezcló con hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y almidón de maíz ceroso secado en tambor en una mezcladora planetaria, y luego se compactó usando un compactador en seco. El material compacto se descompuso, se tamizó y se mezcló con sílice coloidal anhidra y lactosa en una mezcladora planetaria. Se añadió estearato de magnesio y se mezcló. La combinación resultante se preparó en forma de comprimidos usando una prensa excéntrica.
Preparación de recubrimiento
Se preparó una disolución de recubrimiento mediante el mezclado de un 69,0% p/p de cloruro de metileno con un 17,30% p/p de etanol al 96% v/v y la suspensión en él de un 6,0% p/p de hidroxipropilmetilcelulosa 2910 de 5 mPa.s, un 1,5% p/p de polietilenglicol 400, un 4,0% p/p de talco, un 1,5% p/p de dióxido de titanio y un 0,60% p/p de polietilenglicol 6.000. Esta suspensión de recubrimiento se aplicó a los comprimidos 3 a 4 en una bandeja de recubrimiento, dando como resultado un espesor de recubrimiento de 42,8 mg/comprimido 3 y 28,4 mg/comprimido 4. Opcionalmente, se pueden incorporar uno o más principios activos en dicha suspensión de recubrimiento.
Ensayo de disolución in vitro
a) Se evaluó la liberación de (L)-tartrato de cisaprida desde el comprimido 1 y comprimido 2 in vitro a 37ºC mediante la colocación de cada comprimido en un vaso de precipitados que contenía 400 ml de tampón McIlvaine de pH 7,2 o tampón Eurand con laurilsulfato de sodio al 1,5%. El medio se agitó con una paleta a 150 revoluciones por minuto. Tras 2 horas, se añadieron 600 ml de tampón (McIlvaine o Eurand) al medio de disolución y la velocidad de agitación se redujo a 100 revoluciones por minuto. A intervalos de tiempo apropiados, se tomaron muestras del medio de liberación y se analizaron mediante espectrometría UV.
Una disolución tampón McIlvaine (100 ml) (J. Biol. Chem 49, 183 (1921)) de pH 7,2 consiste en 13,05 ml de una disolución de ácido cítrico (0,1 M) y 86,95 ml de una disolución de Na_{2}HPO_{4}.2H_{2}O (0,2 M). Esta disolución de tampón McIlvaine tiene una fuerza iónica superior que la disolución tampón Eurand en la que las pruebas de disolución se llevan a cabo normalmente. A pH 7,2 la fuerza iónica de un tampón McIlvaine es de 0,398.
Una disolución tampón Eurand (100 ml) de pH 7,2 consiste en 190 ml de una disolución de hidróxido de sodio (0,2 N) y 0,087 g de KH_{2}PO_{4}. El pH de la disolución se ajusta a 7,2 con ácido clorhídrico 1 N y se diluye hasta 100 ml con agua. La fuerza iónica de este tampón Eurand de pH 7,2 es de 0,076.
La tabla 1 muestra el porcentaje de (L)-tartrato de cisaprida liberado en cualquiera del tampón McIlvaine o Eurand como una función del tiempo para el comprimido 1 y el comprimido 2. Los datos ilustran que la liberación controlada de principio activo desde los comprimidos no se ve impedida cuando se aumenta la fuerza iónica del medio de liberación. También muestran que mediante la adaptación de la cantidad de hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, puede ajustarse el perfil de liberación.
b) Se evaluó la liberación de (3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona desde el comprimido 3 y comprimido 4, ambos comprimidos recubiertos tal como se describió anteriormente en el presente documento en "Preparación de recubrimiento", in vitro a 37ºC mediante la colocación de cada comprimido en una cesta en un vaso de precipitados que contenía 900 ml de HCl 0,1 N. El medio se agitó con la cesta a 100 revoluciones por minuto. A intervalos de tiempo apropiados, se tomaron muestras del medio de liberación y se analizaron mediante espectrometría UV.
La tabla 2 muestra el porcentaje de 3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona liberado como una función del tiempo para el comprimido recubierto 3 y el comprimido recubierto 4. Los datos ilustran la liberación controlada de principio activo desde los comprimidos y también muestran que mediante la adaptación del peso nominal y por tanto del tamaño del comprimido, puede ajustarse el perfil de liberación.
c) Se preparó un comprimido que tiene la siguiente composición:
(L)-tartrato de cisaprida 52,92 mg
Lactosa 346,08 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 66,00 mg
Hidroxipropilcelulosa 67,95 mg
Estearato de magnesio 2,85 mg
Sílice coloidal anhidra 5,70 mg
Talco 28,60 mg
Se evaluó la liberación de (L)-tartrato de cisaprida in vitro a 37ºC mediante la colocación del comprimido en una cesta en un vaso de precipitados que contenía 400 ml de tampón McIlvaine de pH 7,2 con laurilsulfato de sodio al 1,5%. El medio se agitó con la cesta a 150 revoluciones por minuto. A intervalos de tiempo apropiados, se tomaron muestras del medio de liberación y se analizaron mediante espectrometría UV.
La tabla 3 muestra el porcentaje de (L)-tartrato de cisaprida liberado como una función del tiempo. Los datos ilustran que el principio activo se libera muy rápido. La formulación que carece del almidón pregelatinizado no pudo proporcionar una liberación controlada del principio activo farmacológico; el comprimido no pudo gelificar en el medio de disolución y formar una red de matriz íntegra. En lugar de eso se disgregó en un intervalo de tiempo de aproximadamente 10 a 15 minutos tras su inmersión en el medio de disolución.
d) Se evaluó la disolución de (3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona a partir de la mezcla íntima con hidroxipropil-\beta-ciclodextrina, preparada tal como se describe en el procedimiento de preparación del comprimido 6, in vitro a 37ºC mediante la introducción de 216 mg de dicha mezcla íntima en un vaso de precipitados que contenía 300 ml de un tampón USP de pH 7,5. Se agitó el medio con una paleta a 100 revoluciones por minuto. A intervalos de tiempo apropiados, se tomaron muestras del medio de disolución y se analizaron mediante espectrometría UV.
El tampón USP de pH 7,5 se preparó mediante la colocación de 6,805 g de KH_{2}PO_{4}, 204,5 ml de una disolución de NaOH 0,2 N y 700 ml de agua destilada en un vaso de precipitados de 1 litro. Tras la completa disolución mientras se agitaba, la mezcla resultante se llevó a un volumen de 1 litro con agua destilada en un recipiente apropiado.
La tabla 4 muestra el porcentaje de 3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona disuelto como una función del tiempo. Los datos ilustran que la disolución del principio activo alcalino desde la mezcla íntima con hidroxipropil-\beta-ciclodextrina es rápida en un medio de pH 7,5.
e) Se evaluó la liberación de (3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona desde el comprimido 6 in vitro a 37ºC mediante la colocación del comprimido en una cesta en un vaso de precipitados que contenía 600 ml de tampón USP de pH 7,5. El medio se agitó con la cesta a 100 revoluciones por minuto. A intervalos de tiempo apropiados, se tomaron muestras del medio de liberación y se analizaron mediante espectrometría UV.
La tabla 5 muestra el porcentaje de (3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona liberado en el tampón USP de pH 7,5, como una función del tiempo. El perfil de liberación es el de una liberación controlada y regular (orden cero).
Ensayos clínicos
Ensayo clínico 1
El estudio descrito en este ejemplo tenía como objetivo evaluar y comparar la biodisponibilidad y farmacocinética de cisaprida tras la ingestión de:
\bullet una dosis única de 40 mg de cisaprida (administrada como (L)-tartrato de cisaprida) en una formulación de liberación controlada descrita en la formulación de comprimido 2;
\bullet un régimen q.i.d. (4 ingestiones diarias) de un día de un comprimido regular de 10 mg comercializado
(Prepulsid®), que contiene cisaprida monohidratada como principio activo.
Además, se estudiaron los efectos de la ingestión concomitante de una comida rica en grasas sobre la farmacocinética de la formulación de liberación controlada.
Este ensayo exploratorio fue un ensayo abierto de 3 ramas en 20 voluntarios sanos. Se incluyeron hombres y mujeres voluntarios sanos, con edades comprendidas entre 18 y 45 años. Los tres periodos de tratamiento se separaron mediante un período de lavado de al menos 4 días.
Cada voluntario tomó, en un orden aleatorio cruzado, el comprimido 2, en ambos casos mientras está en ayunas y directamente después de una comida rica en grasas, y un régimen q.i.d. de un día de Prepulsid®. El último sirvió como tratamiento de referencia y los comprimidos se tomaron en "condiciones de comercialización", es decir 15 minutos antes de las comidas principales y a la hora de acostarse.
La comida rica en calorías, rica en grasas consistió en tres rebanadas de pan de trigo, 15 gramos de mantequilla, un huevo revuelto y 15 gramos de bacon frito en 5 gramos de mantequilla, 70 gramos de queso, 150 ml de leche rica en grasas y 150 ml de zumo de naranja (aprox. 4.000 kJ; 70 g de grasas; 30 g de proteínas, 40 g de hidratos de carbono, 350 g de agua). El comprimido de liberación controlada de cisaprida se tomó en un plazo de 10 minutos tras finalizar la comida.
Se obtuvieron muestras de sangre antes de la dosis y a intervalos de tiempo regulares hasta 48 horas después de la dosificación.
Se determinaron las concentraciones en plasma de cisaprida mediante un método de HPLC validado. Se evaluaron la seguridad cardiovascular y de laboratorio y la tolerancia de los diversos tratamientos.
Los resultados del ensayo demuestran que todos los tratamientos eran seguros y se toleraban bien.
Los resultados farmacocinéticos detallados se presentan en la tabla 6.
La biodisponibilidad relativa de cisaprida tras la ingestión del comprimido 2 en estado de ayuno es similar al tratamiento q.i.d. de un día del comprimido de Prepulsid® regular. Cuando se tomó con una comida rica en grasas, el rendimiento farmacocinético del comprimido 2 fue comparable a la ingestión en estado de ayuno.
Ensayo clínico 2
Un segundo ensayo exploratorio tuvo como objetivo evaluar la biodisponibilidad relativa en equilibrio del comprimido 2 de formulación de liberación controlada en comparación con un tratamiento convencional con Prepulsid®.
En este ensayo abierto de 2 ramas, 18 voluntarios sanos tomaron, en un orden aleatorio cruzado, un tratamiento de 6 días de comprimido 2 una vez al día, y el comprimido de Prepulsid® de 10 mg comercializado q.i.d.
Todos los comprimidos se ingirieron 15 minutos antes de una comida (o a la hora de acostarse para el cuarto comprimido del régimen q.i.d.).
Se obtuvieron muestras de sangre en el día 6, empezando antes de la dosis y a intervalos de tiempo regulares hasta 48 horas después de la ingestión matutina. Se determinaron las concentraciones en plasma de cisaprida mediante un método de HPLC validado. Se evaluaron la seguridad cardiovascular y de laboratorio y la tolerancia de los diversos tratamientos.
Los resultados del ensayo demostraron que ambos tratamientos crónicos se toleraron bien y fueron seguros.
Los resultados farmacocinéticos detallados se presentan en la tabla 6. El equilibrio se alcanzó para ambos tratamientos. La biodisponibilidad relativa en equilibrio de cisaprida tras la ingestión una vez al día del comprimido 2 fue similar en comparación con el tratamiento q.i.d con el comprimido de Prepulsid® regular.
TABLA 1
% de (L)-tartrato de cisaprida liberado
Comprimido 1 Comprimido 2
Tiempo (min.) Eurand McIlvaine Eurand McIlvaine
0 0,00 0,00 0,00 0,00
30 8,74 22,46 4,89 9,09
60 15,40 37,75 10,69 14,26
90 22,40 48,11 16,27 18,52
120 28,44 62,62 21,74 23,19
150 28,15 66,34 20,87 22,33
180 29,60 74,10 22,60 24,15
210 31,43 82,83 24,24 27,12
240 32,89 92,23 26,16 31,05
270 34,63 97,28 28,18 35,94
300 36,46 98,15 30,20 41,21
330 38,40 98,35 32,41 46,29
360 40,33 98,35 34,62 51,85
390 42,46 98,44 36,93 57,98
420 44,49 98,25 39,05 67,57
450 41,16 76,00
480 43,18 83,48
510 45,30 88,37
540 47,32 90,95
570 49,34 92,58
600 51,36 94,21
630 53,38 95,46
660 55,11 96,42
690 56,84 97,18
720 58,57 97,66
750 60,49 98,05
780 62,22 98,24
810 64,05 98,33
840 65,69 98,53
870 67,32 98,81
900 69,15 98,91 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
% liberado de (3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido
[1,2-a]pirimidin-4-ona
Tiempo (min.) Comprimido recubierto 3 Comprimido recubierto 4
0 0,00 0,00
30 12,59 15,00
60 21,04 24,97
90 27,73 33,46
120 33,72 41,44
150 39,37 48,64
180 44,84 55,29
210 49,76 61,29
240 54,63 67,24
TABLA 2 (continuación)
% liberado de (3-[2-[3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il]etil]-2-metil-4H-pirido
[1,2-a]pirimidin-4-ona
Tiempo (min.) Comprimido recubierto 3 Comprimido recubierto 4
270 59,33 72,36
300 63,56 77,12
330 67,40 81,64
360 70,98 85,66
390 74,34 89,21
420 77,49 92,44
450 80,46 94,84
480 83,05 96,92
510 85,51 98,72
540 87,75 99,96
570 89,78 100,84
600 91,54 101,39
630 93,23 101,49
660 94,73 101,44
690 95,68 101,53
720 96,63 101,39
750 97,11 101,44
780 97,36 101,49
810 97,45 101,58
840 97,58 101,53
870 97,58 101,53
900 97,67 101,58 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
Tiempo (min.) % de principio activo liberado
0 0,00
30 89,31
60 93,44
90 94,19
120 93,81 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 4
Tiempo (min.) % de principio activo disuelto
0 0,00
5 100,88
15 101,44
30 101,63
TABLA 5
Tiempo (min.) % de principio activo liberado
0 0,00
30 7,98
60 11,99
90 15,30
120 17,74
150 20,03
180 21,94
240 25,80
270 27,53
300 29,63
330 31,20
360 33,26
390 34,13
420 35,96 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6 Datos farmacocinéticos para el comprimido 2
En ayunas En alimentación En equilibrio
t_{máx}, h 9,6 \pm 4,5 6,4 \pm 3,2 4,2 \pm 3,2
C_{máx}, ng/ml 59,3 \pm 18,9 74,9 \pm 17,5 85,9 \pm 32,9
AUC_{24 \ h}, ng.h/ml 968 \pm 293 1.012 \pm 242 1305 \pm 541
AUC_{48 \ h}, ng.h/ml 1.286 \pm 383 1.288 \pm 346 1.798 \pm 783
AUC_{\infty}, ng.h/ml 1.373 \pm 401 1.349 \pm 363 1.982 (simulado)
Bioequivalencia en alimentación frente a en ayunas
F_{rel} C_{máx} 1,26
F_{rel} AUC_{24 \ h} 1,05
F_{rel} AUC_{48 \ h} 1,00
F_{rel} AUC_{\infty} 0,98
Bioequivalencia frente a la referencia (Prepulsid® q.i.d)
F_{rel} C_{máx} 0,84 1,05 0,99
F_{rel} AUC_{24 \ h} 0,89 0,93 0,97
F_{rel} AUC_{48 \ h} 0,93 0,93 1,03
F_{rel} AUC_{\infty} 0,96 0,94 1,10

Claims (25)

1. Uso de almidón pregelatinizado en una formulación hidrófila de liberación controlada que comprende uno o más principios activos y uno o más polímeros hidrófilos viscosos para contrarrestar el efecto de reducción de la fuerza iónica del medio de liberación sobre la liberación controlada de dicho(s) principio(s) activo(s) desde dicha formulación.
2. Uso de almidón pregelatinizado en una formulación hidrófila de liberación controlada que comprende uno o más principios activos y uno o más polímeros hidrófilos viscosos para mantener la liberación controlada de dicho(s) principio(s) activo(s) desde dicha formulación en un medio de liberación con fuerza iónica cambiante.
3. Uso de almidón pregelatinizado según la reivindicación 1 ó 2, en el que la fuerza iónica del medio de liberación oscila hasta 0,4.
4. Uso de almidón pregelatinizado según la reivindicación 1 ó 2, en el que la fuerza iónica del medio de liberación es la que se encuentra a lo largo de todo el tracto gastrointestinal tanto en estados de ayuno así como de alimentación.
5. Uso de almidón pregelatinizado según la reivindicación 1 ó 2, en el que la fuerza iónica del medio de liberación oscila desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 0,2.
6. Uso de almidón pregelatinizado según la reivindicación 1 ó 2, en el que el medio de liberación es el tracto gastrointestinal en estado de ayuno o de alimentación.
7. Uso de almidón pregelatinizado en una formulación hidrófila de liberación controlada que comprende uno o más principios activos y uno o más polímeros hidrófilos viscosos para impedir la evacuación rápida de la dosis de dicho(s) principio(s) activo(s) desde dicha formulación a lo largo del tracto gastrointestinal tanto en estados de ayuno así como de alimentación.
8. Uso de almidón pregelatinizado según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la formulación hidrófila de liberación controlada comprende adicionalmente agentes de formulación farmacéuticamente aceptables.
9. Uso de almidón pregelatinizado según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la formulación hidrófila de liberación controlada tiene la siguiente composición:
Principio(s) activo(s) 0,01 - 50% (p/p) Polímero(s) hidrófilo(s) viscoso(s) 0,01 - 80% (p/p) Almidón pregelatinizado 0,01 - < 80% (p/p) Agentes de formulación farmacéuticamente aceptables hasta 100% (p/p).
10. Uso de almidón pregelatinizado según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el porcentaje en peso de almidón pregelatinizado en la formulación hidrófila de liberación controlada oscila desde aproximadamente el 0,01% hasta inferior al 80% (p/p).
11. Uso de almidón pregelatinizado según la reivindicación 10, en el que el porcentaje en peso de almidón pregelatinizado en la formulación hidrófila de liberación controlada oscila desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 15%.
12. Uso de almidón pregelatinizado según la reivindicación 11, en el que el porcentaje en peso del almidón pregelatinizado en la formulación hidrófila de liberación controlada oscila desde aproximadamente el 0,01% hasta aproximadamente el 5%.
13. Uso de almidón pregelatinizado según la reivindicación 12, en el que el porcentaje en peso de almidón pregelatinizado en la formulación hidrófila de liberación controlada es de aproximadamente el 5%.
14. Uso de almidón pregelatinizado según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que uno o más polímeros hidrófilos viscosos tienen una viscosidad de desde 150 hasta 100.000 mPa.s (viscosidad aparente de una disolución acuosa al 2% a 20ºC).
15. Uso de almidón pregelatinizado según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el porcentaje en peso de uno o más polímeros hidrófilos viscosos oscila desde aproximadamente el 0,01 hasta aproximadamente el 80%.
16. Uso de almidón pregelatinizado según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que uno o más polímeros hidrófilos viscosos comprenden hidroxipropilcelulosa.
17. Uso de almidón pregelatinizado según la reivindicación 16, en el que uno o más polímeros hidrófilos viscosos comprenden adicionalmente hidroxipropilmetilcelulosa y en el que el porcentaje en peso de hidroxipropilcelulosa oscila entre aproximadamente el 25% y aproximadamente el 62% y el porcentaje en peso de hidroxipropilmetilcelulosa oscila desde el 0 hasta aproximadamente el 16%.
18. Uso de almidón pregelatinizado según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que uno o más polímeros hidrófilos viscosos comprenden hidroxipropilmetilcelulosa.
19. Uso de almidón pregelatinizado según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que uno o más polímeros hidrófilos viscosos comprenden hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
20. Uso de almidón pregelatinizado según la reivindicación 19, en el que la razón de hidroxipropilcelulosa con respecto a hidroxipropilmetilcelulosa oscila desde 1:5 hasta 5:1.
21. Uso de almidón pregelatinizado según la reivindicación 20, en el que la razón de hidroxipropilcelulosa con respecto a hidroxipropilmetilcelulosa oscila desde 1:1 hasta 5:1.
22. Uso de almidón pregelatinizado según la reivindicación 21, en el que la razón de hidroxipropilcelulosa con respecto a hidroxipropilmetilcelulosa oscila desde 3:1 hasta 5:1.
23. Uso de almidón pregelatinizado según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la formulación comprende adicionalmente un polímero soluble en agua como potenciador de la velocidad de disolución.
24. Uso de almidón pregelatinizado según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la formulación comprende hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
25. Uso de almidón pregelatinizado según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el principio activo es 9-hidroxi-risperidona.
ES00918833T 1999-03-31 2000-03-24 Almidon pregelatinizado en una formulacion de liberacion controlada. Expired - Lifetime ES2255490T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99201018 1999-03-31
EP99201018 1999-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2255490T3 true ES2255490T3 (es) 2006-07-01

Family

ID=8240051

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00918833T Expired - Lifetime ES2255490T3 (es) 1999-03-31 2000-03-24 Almidon pregelatinizado en una formulacion de liberacion controlada.
ES05112414.7T Expired - Lifetime ES2688273T3 (es) 1999-03-31 2000-03-24 Almidón pregelatinizado en una formulación de liberación controlada

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05112414.7T Expired - Lifetime ES2688273T3 (es) 1999-03-31 2000-03-24 Almidón pregelatinizado en una formulación de liberación controlada

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6667060B1 (es)
EP (3) EP1169024B1 (es)
JP (2) JP4928668B2 (es)
KR (3) KR20100036398A (es)
CN (1) CN1208090C (es)
AT (1) ATE313319T1 (es)
AU (1) AU776645B2 (es)
BG (3) BG110060A (es)
BR (1) BR0009437A (es)
CA (1) CA2371940C (es)
CZ (2) CZ2006443A3 (es)
DE (1) DE60024981T2 (es)
DK (1) DK1169024T3 (es)
EA (2) EA200401009A1 (es)
EE (1) EE05022B1 (es)
ES (2) ES2255490T3 (es)
HK (1) HK1044715B (es)
HR (1) HRP20010700B1 (es)
HU (1) HU230440B1 (es)
IL (3) IL145661A0 (es)
MX (1) MX339071B (es)
NO (2) NO332167B1 (es)
NZ (1) NZ514890A (es)
PL (1) PL198797B1 (es)
SI (1) SI1169024T1 (es)
SK (1) SK288541B6 (es)
WO (1) WO2000059477A1 (es)

Families Citing this family (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2255490T3 (es) * 1999-03-31 2006-07-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Almidon pregelatinizado en una formulacion de liberacion controlada.
JP2006516948A (ja) * 2000-11-14 2006-07-13 ニュー リバー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 硫酸アバカビルを含有する新規な薬剤化合物および同化合物の製造ならびに使用方法
US20110092677A1 (en) * 2001-08-30 2011-04-21 Biorexis Technology, Inc. Modified transferin-antibody fusion proteins
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US20060039958A1 (en) * 2003-05-28 2006-02-23 Monosolrx, Llc. Multi-layer films having uniform content
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US7425292B2 (en) 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US7357891B2 (en) 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
JP2005512997A (ja) * 2001-11-07 2005-05-12 シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ タムスロシン錠
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
US20050158380A1 (en) * 2002-06-07 2005-07-21 Manish Chawla Sustained release oral dosage forms of gabapentin
AR040682A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
AR040680A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20050079217A1 (en) * 2002-07-25 2005-04-14 Ganorkar Loksidh D. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
AU2007254665B2 (en) * 2002-07-29 2010-08-19 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery and paliperidone
US20050232995A1 (en) * 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
KR100699516B1 (ko) * 2002-07-29 2007-03-26 알자 코포레이션 팔리페리돈의 조절 전달을 위한 방법 및 복용 형태
KR100777904B1 (ko) * 2002-10-24 2007-11-28 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 1-아미노시클로헥산 유도체 및 아세틸콜린에스테라제 저해제를 포함하는 약학적 제품 및 이를 이용한 복합 치료
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
WO2004058152A2 (en) * 2002-12-16 2004-07-15 Ranbaxy Pharmaceuticals Inc. An extended release pharmaceutical composition of phenytoin sodium
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004100929A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
US7476403B2 (en) * 2003-06-16 2009-01-13 Andrx Pharmaceuticals, Llc Oral extended-release composition
JP4959191B2 (ja) 2003-07-11 2012-06-20 旭化成ケミカルズ株式会社 機能性澱粉粉末
TWI366442B (en) * 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
AU2004287875B2 (en) 2003-11-05 2011-06-02 Bausch + Lomb Ireland Limited Modulators of cellular adhesion
EP1725217B1 (en) * 2004-03-10 2008-08-06 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Processes for the preparation of solid dosage forms of amorphous valganciclovir hydrochloride
EP1734931A2 (en) 2004-03-24 2006-12-27 Actavis Group Formulations of ramipril
WO2005102366A2 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Philip Maxwell Satow Lithium combinations, and uses related thereto
EP1591107A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-02 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Process for the selective increase of a release rate of an active material from a pharmaceutical composition
BRPI0510453A (pt) 2004-04-30 2007-10-30 Warner Lambert Co composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
TWI338583B (en) 2004-05-20 2011-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd Solid pharmaceutical formulation
EA200700388A1 (ru) * 2004-08-13 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Композиция пеллеты пролонгированного высвобождения, содержащая прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ её изготовления и её применение
HRP20100682T4 (hr) 2004-08-13 2014-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulacija tablete produljenog oslobađanja koja sadrži pramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, postupak njezine priprave i uporaba
PT1803447E (pt) * 2004-09-09 2009-08-14 Psicofarma S A De C V Composição farmacêutica para a libertação sustentada de hidralazina e seu uso como apoio para o tratamento do cancro
KR20070085754A (ko) * 2004-11-05 2007-08-27 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 안정화된 라미프릴 조성물 및 제조 방법
WO2006052922A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds
US20060105045A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
US20060121108A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Prasad C K System and method for producing a directly compressible, high-potency formulation of metformin hydrochloride
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
JP2008525313A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗痴呆薬の安定化方法
EA014249B1 (ru) * 2005-01-27 2010-10-29 Алембик Лимитед Формуляция леветирацетама длительного высвобождения
KR101213345B1 (ko) * 2005-04-28 2012-12-17 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 항치매약을 함유하는 조성물
DK2444079T3 (en) 2005-05-17 2017-01-30 Sarcode Bioscience Inc Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases
CN102048734B (zh) * 2005-05-26 2013-11-20 大日本住友制药株式会社 药物组合物
US8252776B2 (en) * 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
DE102005033943A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-22 Hexal Ag Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für ein Neuroleptikum
CA2618966C (en) * 2005-08-10 2014-05-13 Shionogi & Co., Ltd. Bitterness-reducing agent
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
US7803413B2 (en) 2005-10-31 2010-09-28 General Mills Ip Holdings Ii, Llc. Encapsulation of readily oxidizable components
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
DE102006003512A1 (de) * 2006-01-24 2007-08-02 Bayer Schering Pharma Ag Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen
US20090098202A1 (en) * 2006-02-10 2009-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended Release Formulation
CA2641665A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified release formulation
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
DK2076508T3 (da) 2006-10-18 2011-02-21 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-urinstof-forbindelser
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
US8313787B2 (en) * 2007-05-23 2012-11-20 Firmenich Sa Flavouring composition
US20080292683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Monosolrx, Llc. Film shreds and delivery system incorporating same
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
BRPI0811732A2 (pt) * 2007-06-08 2014-11-18 Boehring Ingelheim Internat Gmbh Formulação de liberação prolongada de nevirapina
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
JP2010529142A (ja) 2007-06-08 2010-08-26 アドレネクス・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド アドレナリン調節異常症を治療する徐放性の製剤および方法
US9078824B2 (en) * 2007-09-24 2015-07-14 The Procter & Gamble Company Composition and method of stabilized sensitive ingredient
US20090081291A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User
US20090081294A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained release dosage form for lubricating an oral cavity
KR20100069685A (ko) * 2007-10-16 2010-06-24 라보팜 인코포레이트 아세트아미노펜과 트라마돌의 지속 방출을 위한 이중층 조성물
ES2630406T3 (es) 2007-10-19 2017-08-21 Sarcode Bioscience Inc. Composición y procedimientos para el tratamiento de la retinopatía diabética
US8298583B2 (en) 2007-10-19 2012-10-30 Monosol Rx, Llc Film delivery system for tetrahydrolipstatin
US8486448B2 (en) 2007-12-17 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
IL188647A0 (en) * 2008-01-08 2008-11-03 Orina Gribova Adaptable structured drug and supplements administration system (for oral and/or transdermal applications)
US8377453B2 (en) 2008-03-11 2013-02-19 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
FR2928836B1 (fr) * 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2276508A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc ADMINISTRATION OF LFA-1 ANTAGONISTS TO THE GASTROINTESTINAL SYSTEM
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
MX337213B (es) * 2008-06-30 2016-02-17 Tocagen Inc Formulaciones de 5-fluorocitosina y usos de las mismas.
AU2013205004B2 (en) * 2008-06-30 2015-08-27 Tocagen Inc. Formulations of 5-fluorocytosine and Uses Thereof
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
PL2317852T3 (pl) * 2008-07-16 2015-05-29 Richter Gedeon Nyrt Preparaty farmaceutyczne zawierające ligandy receptora dopaminy
MX2011000825A (es) * 2008-07-22 2011-02-25 Gen Mills Inc Productos frutales que contienen acidos grasos omega-3.
WO2010017310A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
US20100040727A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-18 Monosol Rx, Llc Method for Improving Uniformity of Content in Edible Film Manufacturing
KR20110097840A (ko) * 2008-11-17 2011-08-31 바스프 에스이 전분 함유 과립 제제
US8282954B2 (en) * 2008-12-15 2012-10-09 Monosol Rx, Llc Method for manufacturing edible film
AU2009327312A1 (en) 2008-12-16 2011-08-04 Labopharm Europe Limited Misuse preventative, controlled release formulation
WO2010084038A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Controlled release pharmaceutical or food formulation and process for its preparation
EP2448406B1 (en) 2009-02-26 2016-04-20 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
US20100285130A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Monosol Rx, Llc Coating of complexed actives in film formulations
US20100297232A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Monosol Rx, Llc Ondansetron film compositions
CA2767342C (en) 2009-07-09 2018-05-01 Oshadi Drug Administration Ltd. Matrix carrier compositions, methods and uses
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US8378105B2 (en) * 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
CA2783877A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 A. Mark Schobel Ph sensitive compounds in taste masking within oral thin film strips
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
CA2784587A1 (en) * 2009-12-28 2011-07-28 Monosol Rx, Llc Orally administrable film dosage forms containing ondansetron
CN102781431B (zh) * 2010-02-24 2014-08-27 硕腾有限责任公司 兽医组合物
US8975387B1 (en) 2010-03-22 2015-03-10 North Carolina State University Modified carbohydrate-chitosan compounds, methods of making the same and methods of using the same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
BR112013015645A2 (pt) * 2010-12-21 2016-08-09 Akzo Nobel Chemicals Int Bv composição para cuidados pessoais
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
JP5960523B2 (ja) * 2012-06-29 2016-08-02 旭化成株式会社 加工澱粉と溶出制御剤からなる固形製剤
CA2879982C (en) 2012-07-25 2020-09-01 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof
WO2014017573A1 (ja) * 2012-07-27 2014-01-30 大正製薬株式会社 外用剤組成物
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN106061494A (zh) 2013-10-10 2016-10-26 辛纳吉制药公司 可用于治疗阿片样物质诱导的功能障碍的鸟苷酸环化酶的激动剂
US9561187B1 (en) * 2014-02-03 2017-02-07 CMAX Technologies, Inc. Sustained release metoprolol formulations
WO2015148415A2 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Canget Biotekpharma, Llc Use of the fl118 core chemical structure platform to generate fl118 derivatives for treatment of human disease
CN103948550A (zh) * 2014-04-22 2014-07-30 青岛市市立医院 一种西沙必利分散片及其制备方法
AU2015270839B2 (en) 2014-06-02 2019-08-22 Tethis, Inc. Modified biopolymers and methods of producing and using the same
BE1021194B1 (nl) * 2014-07-07 2015-07-14 Nordic Specialty Pharma Bvba Paracetamol tabletten
US10689566B2 (en) 2015-11-23 2020-06-23 Anavo Technologies, Llc Coated particles and methods of making and using the same
WO2017123634A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
US12433850B2 (en) 2016-05-05 2025-10-07 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine and prodrug compositions
KR20230137362A (ko) 2016-05-05 2023-10-04 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. 강화된 전달 에프네프린 조성물
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
US12427121B2 (en) 2016-05-05 2025-09-30 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine compositions
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
CN107198680A (zh) * 2016-10-12 2017-09-26 钟术光 缓释制剂
JP7426685B2 (ja) * 2018-06-14 2024-02-02 株式会社東洋新薬 錠剤
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
GB2606585B (en) * 2021-03-31 2024-02-14 Tate & Lyle Solutions Usa Llc Pregelatinized inhibited hollow starch products and methods of making and using them
EP4422607A4 (en) 2021-10-25 2025-09-03 Aquestive Therapeutics Inc ORAL AND NASAL COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT
AU2023366929A1 (en) 2022-10-25 2025-05-08 Veradermics, Incorporated Compositions and methods of use for modified release minoxidil

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
JPS615027A (ja) * 1984-06-18 1986-01-10 Sadahiro Nakano 徐放性固形製剤
GB8624213D0 (en) * 1986-10-09 1986-11-12 Sandoz Canada Inc Sustained release pharmaceutical compositions
FR2610827B1 (fr) * 1987-02-18 1991-09-13 Pf Medicament Comprime de dihydroergotamine (d.h.e.) du type a matrice hydrophile et son procede de fabrication
US4806359A (en) * 1987-04-22 1989-02-21 Mcneilab, Inc. Iburprofen sustained release matrix and process
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
FR2618073B1 (fr) * 1987-07-16 1990-09-07 Pf Medicament Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation
US5047246A (en) * 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
FR2666506A1 (fr) 1990-09-07 1992-03-13 Pf Medicament Comprime a liberation prolongee a base de 5-mononitrate d'isosorbide et son procede de preparation.
US5534496A (en) * 1992-07-07 1996-07-09 University Of Southern California Methods and compositions to enhance epithelial drug transport
CA2156726C (en) * 1993-02-26 2000-10-17 Paula Denise Davis Bisacodyl dosage form
US5698226A (en) 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
US5635208A (en) * 1993-07-20 1997-06-03 Mcneil-Ppc, Inc. Granulation process for producing an acetaminophen and diphenhydramine hydrochloride composition and composition produced by same
PH31594A (en) 1993-09-30 1998-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Oral formulations on an antifungal.
JPH07204796A (ja) * 1994-01-14 1995-08-08 Kawasaki Steel Corp 金属薄帯の製造装置
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
ZA959221B (en) 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
CA2219991C (en) * 1995-05-02 2007-10-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Taste masking pharmaceutical composition for oral administration
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
JPH0952832A (ja) * 1995-08-10 1997-02-25 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
HU228350B1 (hu) * 1995-12-27 2013-03-28 Tibotec Pharm Ltd Bioadhezív, szilárd gyógyszeradagolási forma
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
US6197339B1 (en) 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
ATE255085T1 (de) * 1998-09-26 2003-12-15 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur drucklosen herstellung von alpha, alpha-dimethylphenylessigsäure aus alpha, alpha- dimethylbenzylcyanid
ES2255490T3 (es) * 1999-03-31 2006-07-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Almidon pregelatinizado en una formulacion de liberacion controlada.

Also Published As

Publication number Publication date
DE60024981D1 (de) 2006-01-26
CZ307700B6 (cs) 2019-02-20
HUP0200611A3 (en) 2003-04-28
EA200401009A1 (ru) 2004-12-30
EA200101026A1 (ru) 2002-06-27
JP2002541090A (ja) 2002-12-03
NO20014724L (no) 2001-09-28
CA2371940C (en) 2008-07-15
JP2011006485A (ja) 2011-01-13
HRP20010700B1 (hr) 2011-01-31
EP1649851B1 (en) 2018-06-20
KR20100036398A (ko) 2010-04-07
CZ300551B6 (cs) 2009-06-17
SK13542001A3 (sk) 2002-08-06
DE60024981T2 (de) 2006-09-14
HUP0200611A2 (hu) 2002-07-29
EP1649851A2 (en) 2006-04-26
NO20014724D0 (no) 2001-09-28
MXPA01009877A (es) 2002-05-06
KR20060097068A (ko) 2006-09-13
AU776645B2 (en) 2004-09-16
EP1611881A1 (en) 2006-01-04
EP1649851A3 (en) 2008-04-23
BG110060A (bg) 2008-12-30
US20090191266A1 (en) 2009-07-30
CZ2006443A3 (cs) 2019-02-20
JP4928668B2 (ja) 2012-05-09
HK1044715B (zh) 2006-02-17
ES2688273T3 (es) 2018-10-31
WO2000059477A1 (en) 2000-10-12
PL198797B1 (pl) 2008-07-31
BG105857A (en) 2002-04-30
KR20020002384A (ko) 2002-01-09
SK288541B6 (sk) 2018-03-05
CN1208090C (zh) 2005-06-29
IL145661A0 (en) 2002-06-30
EE05022B1 (et) 2008-06-16
BG66095B1 (bg) 2011-04-29
IL219820A0 (en) 2012-06-28
HU230440B1 (hu) 2016-06-28
MX339071B (es) 2016-05-09
AU3963800A (en) 2000-10-23
EA005291B1 (ru) 2004-12-30
EE200100505A (et) 2002-12-16
IL145661A (en) 2013-10-31
CN1345233A (zh) 2002-04-17
NO20111249L (no) 2001-09-28
US6667060B1 (en) 2003-12-23
EP1169024A1 (en) 2002-01-09
NO342239B1 (no) 2018-04-23
HRP20010700A2 (en) 2003-04-30
DK1169024T3 (da) 2006-05-08
BR0009437A (pt) 2002-01-15
PL355096A1 (en) 2004-03-22
CZ20013375A3 (cs) 2002-05-15
SI1169024T1 (sl) 2006-06-30
HK1044715A1 (en) 2002-11-01
BG65470B1 (bg) 2008-09-30
CA2371940A1 (en) 2000-10-12
US8591945B2 (en) 2013-11-26
EP1169024B1 (en) 2005-12-21
ATE313319T1 (de) 2006-01-15
US20040062805A1 (en) 2004-04-01
NZ514890A (en) 2003-05-30
NO332167B1 (no) 2012-07-09
KR100660594B1 (ko) 2006-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2255490T3 (es) Almidon pregelatinizado en una formulacion de liberacion controlada.
EP2261263B1 (en) Processed starch powder with excellent disintegration properties and manufacturing method thereof
JP5960523B2 (ja) 加工澱粉と溶出制御剤からなる固形製剤
CN101304764B (zh) 控释固体制剂
JP5159095B2 (ja) 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤