JP2002541090A - 制御放出製剤中の前糊化澱粉 - Google Patents
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Abstract
Description
化澱粉の使用に関する。また本発明は親水性の制御放出製剤、より詳細には親水
性の制御放出マトリックス製剤、およびそれらから調製され、好ましくは1日に
1回、経口投与するための固体剤形に関する。親水性の制御放出製剤は、前糊化
澱粉、1以上の有効成分、1以上の粘稠な親水性ポリマーおよび場合により医薬
的に許容され得る配合剤を含んで成る。好適な親水性ポリマーには、ヒドロキシ
プロピル セルロースおよびヒドロキシプロピル メチルセルロースを含む。
キシプロピル セルロースおよびヒドロキシプロピル メチルセルロースのマトリ
ックスに包埋された有効成分としてシサプリド(cisapride)-(L)-酒石酸塩を含ん
で成る経口投与用の持続型放出製剤を開示する。このような親水性ポリマーは水
との接触で膨潤し、これにより有効成分が徐々に放出されるゲル層(gellayer)
を形成する。
製される固体剤形を記載し、これは医薬的に効果的な量の有効成分、生物接着性
ポリマーとして組成物中に包含された80%〜98(重量/重量)%の前糊化澱粉、お
よび1%〜10(重量/重量)%の親水性のマトリックス形成ポリマーを含んで成る
。該投与剤形は、局所的に作用する有効成分あるいはまた全身的に作用する薬剤
について、規則的でしかも徐放性パターンを有し、そしてそれらは経口、鼻、直
腸および膣への投与に適している。
ロース ヒドロコロイド、特にヒドロキシプロピル メチルセルロース 15Pa.s、
および希釈剤を含んで成る親水性マトリックス内に均質に分散されたサルブタモ
ールまたはそれらの誘導体を含有する錠剤に関し、ここで該希釈剤は1つの固有
の希釈剤および1つの増粘希釈剤、特に前糊化されたトウモロコシ澱粉を含んで
成る。
ロキシプロピル メチルセルロースおよび少なくとも1つの澱粉誘導体、特に前
糊化トウモロコシ澱粉を含んで成る希釈剤を含んで成る水溶性マトリックス中に
、ジヒドロエルゴタミンまたはその一誘導体の均一分散物を含んで成る錠剤を記
載する。
メチルセルロース、および少なくとも1つの希釈剤に基づく親水性マトリック
ス中に均質な分散状態でイソソルビド 5-モノニトレートを含んで成る徐放性の
錠剤を特許請求する。希釈剤は少なくとも1つの固有の希釈剤ならびに澱粉およ
び澱粉誘導体のようなポリマーから選択されるの1つの増粘希釈剤を含む。
ロースおよびb)ヒドロキシプロピル メチルセルロースの混合物中に含んで成
る徐放性の医薬組成物を記載し、ここでa)対b)の重量比は少なくとも1:1
であるが、ただし有効成分が遊離状態または塩の状態のアセチルサリチル酸以外
である場合、活性薬剤も前糊化澱粉との混合物状態である。
を記載する。抱合卵胞ホルモンは、ヒドロキシプロピル メチルセルロースおよ
び前糊化澱粉を含んで成る1以上の有機賦形剤上に被覆され、後者は適当な結合
剤として存在する。
出を調節し、そして持効性、徐放性、緩効性、連続性、遅効性または持続性の調
製物から成るので、それらは溶剤または即座に溶解する剤形のような通例の剤形
によっては提供されない治療的または利便的目的を達成する。有効成分(1つま
たは複数)の制御放出は、推薦される毎日の摂取量を減らすことにより患者の薬
量学的スキームを単純化し、そして患者のコンプライアンスを向上する。一日に
2または多数回摂取することの代わりに一日にわずか1回の摂取に対する患者の
正の精神的効果を過小評価すべきではない。
つまたは複数)を、物理的または化学的からみ合いにより、イオン的または結晶
的相互作用により、錯体の形成により、水素結合により、またはファンデルワー
ルス力により一緒に保持された粘稠な親水性ポリマーの可溶性、一部可溶性また
は不溶性網目構造である親水性マトリックス中に均質に包埋することにより達成
され得る。該親水性マトリックスは水との接触で膨潤し、これにより保護性のゲ
ル層を作成し、これからちょうどよい時期に有効成分(1つまたは複数)がポリマ
ー性網目構造からの拡散により、ゲル層の侵食により、ポリマーの溶解により、
または該放出メカニズムの組み合わせのいずれかによりゆっくりと、徐々に、連
続的に放出される。制御放出マトリックスの調製に通例使用される親水性ポリマ
ーは、多糖、ポリアクリレートおよびポリアルキレンオキシドを含んで成る。効
果的な経口用の制御放出調製物、特に1日に1または2回の制御放出調製物は、
好ましくは薬剤の血漿濃度における望ましくない変動または完全な薬量−ダンピ
ングを回避するように、胃腸管を通る通路に沿ってその薬物動態学上の放出プロ
フィールを保つ。これは胃腸管の内容物が胃腸管の異なる領域でイオン強度値に
変動を表すので、好ましくは変動するイオン強度の媒質中で制御放出調製物は制
御放出プロフィールを提供しなけれなならないこと、そして特に薬量−ダンピン
グを回避しなければならないことを意味している。
ングが起こるかもしれない。摂食した患者において食物に関連する薬量−ダンピ
ングの問題は、多数の因子が関与し得る。このような因子の1つは、確かに胃が
その内容物に作用する機械的な力、そしてこれは摂取した調製物への作用である
。別の因子は胃腸管液のイオン強度であると思われる。胃腸管で遭遇するイオン
強度値は、管の領域のみならず、摂取した食物によっても変動するので、制御放
出製剤は患者が絶食または摂食状態にあるかどうかにかかわらず、好ましくは制
御放出プロフィールを提供しなければならず、そして特に薬量−ダンピングを回
避しなければならない。胃腸管液のイオン強度は、約0.01〜約0.2の範囲であり
得る(Johnson et al.Int.J.Pharm.,90,151-159)。
り、そして
計を溶液中のすべてのイオンについて適用する、 と定義される(Martin,A.,1993,Physical Pharmacy,Williams & Wilkins,pp134-
135)。このようにイオン強度は溶液の性質であり、溶液中の特定のイオンの性質
ではない。イオン強度は溶液中のすべてのイオンが溶液中の所定の電解質により
形成されるイオンに影響を与える(imposed)、非-理想的なよい尺度を構成する
と考えられている。
ぼす効果がこの技術文献には記載されている。
2,by Wells,J.I.,Rubinstein,M.H.(Eds.),Eills Horwood Limited,pp.23-33,199
1)は、ヒドロキシ メチルセルロース(HPMC)K15マトリックス 錠剤の崩壊および
ゲル化に及ぼす電解質の効果を開示する。低いイオン強度の周囲媒質で、HPMCマ
トリックスは電解質による影響を受けず、そして水和が起こって完全なゲル層を
生成する。しかし中程度のイオン強度では、マトリックスは形状および完全性を
失い、そしてそれらは急速に崩壊する。周囲媒質中の溶質濃度が上昇する場合、
水和の低下によりゲル化が防止されるので、錠剤は制御放出マトリックスとして
作用しなくなる。すなわち周囲媒質中に存在する電解質は、HPMCマトリックスか
らの薬剤の放出プロフィールを改質することができる。薬剤そのものも水和、そ
してこのようにHPMCのゲル化に影響を及ぼすことができる。これゆえに薬剤は自
身の放出を決定するのに積極的な役割を果たし得る(Mitchell et al.Int.J.Pha
rm.,1993,100,165-173)。その結果、HPMCマトリックス中への薬剤の取り込みは
予期することができない溶解プロフィールををもたらし、したがって剤形の予期
することができない治療効力をもたらすかもしれない。
剤の膨潤特性は、Int.J.Pharm.,1995,120,63-72に記載されている。生理学的な
イオン強度の範囲内で、キサンタンガム錠剤の膨潤は塩濃度と逆の相関を示す。
質のイオン強度の傷害または破壊効果は、製剤に前糊化澱粉を加えることにより
対抗できることが見いだされた。親水性のマトリックス製剤の制御放出プロフィ
ールに影響を及ぼすイオン強度の傷害効果は前記に示した通り、粘稠な親水性マ
トリックスポリマーの水和における変化に寄与し得る。該マトリックスポリマー
は、放出媒質のイオン強度を作る溶質と水和水を競わなければならない。その結
果、ポリマーは崩壊に対して許容できる抵抗を持つ十分に完全なマトリックスの
形成を確実とするほどには水和することができない。マトリックスポリマーの水
和はほとんど、またはさらには完全に抑制されるので、マトリックスは直ちに、
例えば放出媒質中に投与されてから15分の時間間隔内でほとんど崩壊する。前糊
化澱粉を製剤中に包含させることにより、親水性の制御放出製剤からの有効成分
(1つまたは複数)の制御放出は、変化するイオン強度の放出媒質中、特にイオン
強度値が上がる放出媒質中、より特別には最高0.4の範囲のイオン強度値の放出
媒質中、さらにより一層特別には、生理学的条件下で遭遇するイオン強度値の放
出媒質中、すなわち絶食ならびに摂食状態の両方の全胃腸管にわたり、そして最
も特別には約0.01から約0.2の範囲のイオン強度値の放出媒質中で保護され、ま
たは維持され得る。
す放出媒質のイオン強度の傷害効果に抵抗するために、1以上の有効成分および
1以上の粘稠な親水性ポリマーを含んで成る親水性の制御放出製剤中に前糊化澱
粉を使用すること、あるいはイオン強度が変化する放出媒質中、特にイオン強度
が上がる放出媒質中、より特別には最高0.4の範囲のイオン強度値の放出媒質中
、さらにより一層特別には、生理学的条件下で遭遇するイオン強度値の放出媒質
中、すなわち絶食ならびに摂食状態の両方の全胃腸管にわたり、そして最も特別
には約0.01から約0.2の範囲のイオン強度値の放出媒質中で、該製剤から有効成
分(1つまたは複数)の制御放出を維持するために、1以上の有効成分および1
以上の粘稠な親水性ポリマーを含んで成る親水性の制御放出製剤中に於いて前糊
化澱粉を使用することに関する。また本発明は、絶食または摂食状態の両方で、
胃腸管にわたり該製剤からの薬量-ダンピングを防止するために、より特別には
食物に関連する薬量−ダンピングを防止するために、1以上の有効成分および1
以上の粘稠な親水性ポリマーを含んで成る親水性の制御放出製剤中に前糊化澱粉
を使用することを含む。
制御放出製剤からの有効成分(1つまたは複数)の放出が起こり得るすべての種
類の液体媒質、すなわち例えばインビトロの溶解媒質を包含するが、体液、より
詳細には胃腸管液も包含する。
用語は、製剤から有効成分(1つまたは複数)がゆっくりと、次第に、連続的に
、長期間、徐々に、または持続的にちょうどよい時期に放出されることを意味す
る。特に用語「製剤からの有効成分(1つまたは複数)の制御放出」という用語
は、製剤が経口投与直後に有効成分を放出せず、しかも米国薬局方 24,p2059に
従い制御放出と交換可能な持続型放出に関する定義に従い、製剤が投薬頻度を減
らすことを可能とすることを示す。持効型作用、徐放型放出または持続型放出と
同義的に使用される制御放出では、その剤形は通例の剤形(例えば溶剤、即座に
薬剤を放出する通例の固体剤形)として与えられるもとの比べて少なくとも2倍
の投薬頻度の減少、または患者のコンプライアンスまたは治療性能の有意な上昇
を可能とする固体剤形として記載されている。
て使用されることを意図する製剤中に包含された有効成分(1つまたは複数)の
ほとんどの部分またはすべての急激な放出と定義する。放出が期間中にわたり持
続する代わりに、全用量または少なくともそれらの大部分が短期間の内に放出さ
れる。これは深刻な逆効果または有効成分およびそれらの効力次第では死さえも
引き起こすかもしれない。
よび場合により医薬的に許容され得る配合剤を含んで成り、前糊化澱粉は製剤が
イオン強度値が変化する放出媒質中へ、特にイオン強度が上がる放出媒質中へ、
より特別には最高0.4の範囲のイオン強度値の放出媒質中へ、さらにより一層特
別には生理学的条件下で遭遇するイオン強度値、すなわち絶食ならびに摂食状態
下の両方で全胃腸管にわたり、そして最も特別には約0.01〜約0.2の範囲のイオ
ン強度値の放出媒質中へ、包含された有効成分(1つまたは複数)の制御放出の
維持を可能とすることを特徴とする親水性の制御放出製剤に関する。また本発明
は、前糊化澱粉、1以上の有効成分、1以上の粘稠な親水性ポリマーおよび場合
により医薬的に許容され得る配合剤を含んで成り、前糊化澱粉は絶食ならびに摂
食状態の両方で胃腸管にわたり該製剤からの薬量−ダンピングを防止し、より特
別には前糊化澱粉は食物が関連する薬量−ダンピングを防止することを特徴とす
る親水性の制御放出製剤に関する。
れる時に1日に数回に分けた用量で摂取しなければならない;または (b)狭い治療指数を持つ;または (c)全胃腸管にわたり十分に吸収される; (d)治療に効果的な用量が比較的少量である、 1以上の有効成分を投与するために特に有用である。
後に全身的効果を発揮するものである。そのような例は以下の; −鎮痛および抗-炎症性薬剤(NSAID、フェンタニール、インドメタシン、イブプ
ロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン(nabumetone)、パラセタモール、ピロキ
シカム、トラマドール、セロコキシブ(celecoxib)およびロフェコキシブ(rofeco
xib)のようなCOX-2インヒビター); −抗-不整脈剤(プロカインアミド、キニジン、ベラパミル); −抗細菌および抗原生動物剤(アモキシリン、アンピシリン、ベンザチン ペニ
シリン、ベンジルペニシリン、セファクロール、セファドロキシル、セフプロジ
ル(cefprozil)、セフロキシム アキセチル(cefuroxime axetil)、セファレキシ
ン、クロラムフェニコール、クロロキン、シプロフロキサシン、クラリスロマイ
シン(clarithromycin)、クラブラン酸、クリンダマイシン、ドキシサイクリン(d
oxyxyclin)、エリスロマイシン、フルクロキサシリン(flucloxacillin) ナトリ
ウム、ハロファントリン(halofantrine)、イソニアジド、硫酸カナマイシン、リ
ンコマイシン、メフロキン、ミノサイクリン、ナフシリン ナトリウム、ナリジ
クス酸、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン(ofloxacin)、オキ
サシリン、フェノキシメチル-ペニシリン カリウム、ピリメタミン-スルファド
キシム、ストレプトマイシン); −抗-凝固剤(ワルファリン); −抗鬱剤(アミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン
、デシプラミン、ドチエピン(dothiepin)、ドキセピン、フルオキセチン、レ
ボキセチン(reboxetine)、アミネプチン(amineptine)、セレジリン、ジェピ
ロン、イミプラミン、炭酸リチウム、ミアンセリン、ミルナシプラン(milnacip
ran)、ノルトリプチリン、パロキセチン(paroxetine)、セルトラリン(sertr
aline);3-[2-[3,4-ジヒドロベンゾフラン[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル]エチル]
-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン); −抗糖尿病剤(グリベンクラミド(glibenclamide)、メトホルミン); −抗癲癇剤(カルマバゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、ガバペンチン(
gabapentin)、ラモトリジン、レベチラセタム(lavetiracetam)、フェノバル
ビトン(phenobarbitone)、フェニトイン、プリミドン、チアガビン(tiagabin
e)、トピラメート(topiramate)、バルプロミド(valpromide)、ビガバトリ
ン); −抗菌剤(アンホテリシン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール
(fluconazole)、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール(itrac
onazole)、ケトコナゾール、硝酸ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィ
ン(terbinafine)、ボリコナゾール(voriconazole)); −抗ヒスタミン剤(アステミゾール、シンナリジン(cinnarizine)、シプロヘ
プタジン、デカルボエトキシロラタジン(decarboethoxyloratadine)、フェキソ
フェナジン(fexofenadine)、フルナリジン、レボカバスチン(levocabastine
)、ロラタジン(loratadine)、ノルアステミゾール(norastemizole)、オキサ
トミド(oxatomide)、プロメタジン、テルフェナジン); −抗-高血圧剤(カプトプリルエナラプリル、ケンタセリン、リジノプリル、ミ
ノキシジル、プラゾシン、ラミプリル(ramipril)、レセルピン、テラゾシン)
; −抗-ムスカリン作用剤(硫酸アトロピン、ヒオスシン); −抗腫瘍剤および代謝拮抗物質(シスプラチン、カルボプラチンのような白金化
合物;パクリタキセル、ドセタキセル(docetaxel)のようなタキサン(taxane)
;カンプトテシン(camptothecin)、イリノテカン(irinotecan)、トポテカン
(topotecan)のようなテカン(tecan);ビンブラスチン、ビンデシン、ビンク
リスチン、ビノレルビン(vinorelbine)のようなビンカ アルカロイド;5-フル
オロウラシル、カペシタビン(capecitabine)、ジェムシタビン(gemcitabine
)、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン(cladribine)、メトトレ
キセートのようなヌクレオシド誘導体および葉酸アンタゴニスト;ナイトロジェ
ン マスタード、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル(chlorambucil)
、クロルメチン(chlormethine)、イホスファミド(iphosphamide)、メルファ
ラン(melphalan)、あるいはニトロソウレア、例えばカルムスチン、ロムスチ
ンのようなアルキル化剤、あるいは他のアルキル化剤、例えばブスルファン、ダ
ルカルバジン、プロカルバジン、チオテパ;ダウノルビシン、ドキソルビシン、
イダルビシン(idarubicin)、エピルビシン(epirubicin)、ブレオマイシン、
ダクチノマイシン、マイトマイシンのような抗生物質;トラスツズマブ(trastu
zumab)のようなHER 2抗体;エトポシド、テニポシド(teniposide)のようなポ
ドフィロトキシン誘導体;ファルネシル トランスフェラーゼ インヒビター;ミ
トザントロンのようなアントラキノン誘導体); −抗-偏頭痛剤(アルニジタン(alniditan)、ナラトリプタン(naratriptan)、
スマトリプタン(sumatriptan)); −抗-パーキンソン剤(ブロモクリプチン メシレート(bromocryptine mesylate
)レボトバ、セレジリン); −抗精神性、催眠性および鎮静剤(アルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼ
ポキシド(chlordiazepoxide)、クロルプロマジン(chlorpromazine)クロザピ
ン、ジアゼパム、フルペチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、9-ヒドロ
キシリスペリドン(hydroxyrisperidone)、ロラゼパム、マザペルチン(mazape
rtine)、オランザピン(olanzapine)、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロ
ン、ピラセタム(piracetam)、プロマジン、リスペリドン(risperidone)、セ
ルホテル(selfotel)、セロクエル(seroquel)、セルチンドール(sertindole
)、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドー
ル、ジプラシドン(ziprasidone)、ゾルピデム); −抗-発作剤(ルベルゾール(lubeluzole)、ルベルゾール オキシド(lubeluzole
oxide)、リルゾール(riluzole)、アプチガネル(aptiganel)、エリプロジル(e
liprodil)、レマセミド(remacemide)); −鎮咳剤(デキストロメトルファン、レボドロプロピジン(laevodropropizine
)); −抗ウイルス剤(アシクロビル、ガンシクロビル、ロビリド(loviride)、チビ
ラピン(tivirapine)、ジドブジン、ラミブジン(lamivudine)、ジドブジン+
ラミブジン、ジダノシン(didanosine)、ザルシタビン(zalcitabine)、スタ
ブジン(stavudine)、アバカビル(abacavir)、ロピナビル(lopinavir)、ア
ンプレナビル(amprenavir)、ネビラピン(nevirapine)、エファビレンズ(ef
avirenz)、デラビルジン(delavirdine)、インジナビル(indinavir)、ネル
フィナビル(nelfinavir)、リトナビル(ritonavir)、サキナビル(saquinavi
r)、アデホビル(adefovir)、ヒドロキシウレア); −ベータ-アドレナリン作用性受容体剤(アテノロール、カルベディロール、メ
トプロロール、ネビボロール(nebivolol)、プロパノルオール); −心変力性剤(アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、ミルリノン); −コルチコステロイド(ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメゾン、ブデソニ
ド(budesonide)、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン
、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン); −殺菌剤(クロルヘキシジン); −利尿剤(アセタゾラミド、フルセミド(frusemide)、ヒドロクロロチアジド
、イソソルビド); −酵素; −精油(アネトール、アニス油、キャラウェイ、カルダモン、カシア油、シネオ
ール、シナモン油、クローブ油、コリアンダー油、脱メントール化(dementholi
sed)ミント油、ディル油、ユーカリ油、オイゲノール、ジンジャー、レモン油、
からし油、ネロリ油、ナツメグ油、オレンジ油、ペパーミント、セージ、スペア
ミント、テルピネオール、タイム); −胃腸薬(シメチジン、シサプリド(cisapride)、クレボプリド(clebopride
)、ジフェノキシラート、ドンペリドン、ファモチジン、ランソプラゾール(la
nsoprazole)、ロペルアミド(loperamide)、ロペルアミド オキシド(loperam
ide oxide)、メサラジン(mesalazine)、メトクロプラミド(metoclopramide
)、モサプリド(mosapride)、ニザチジン、ノルシスアプリド(norcisapride
)、オルサラジン(olsalazine)、オメプラゾール、パントプラゾール(pantop
razole)、ペルプラゾール(perprazole)、プルカロプリド(prucalopride)、ラ
ベプラゾール(rabeprazole)、ラニチジン、リドグレル(ridogrel)、スルファ
サラジン(suphasalazine)); −止血剤(アミノカプロン酸); −脂質調節剤(アトルバスチン(atorvastine)、セバスタチン、プラバスタチン
、プロブコール、シンバスタチン); −局所麻酔剤(ベンゾカイン、リグノカイン(lignocaine)); −オピオイド鎮痛剤(ブプレノルフィン、コデイン、デキストロモルアミド、ジ
ヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、モルフィネ); −副交感神経作用性および抗痴呆剤(AIT-082、エプタスチグミン(eptastigmine
)、ガランタミン、メトリホナート、ミラメリン(milameline)、ネオスチグミン
、フィゾスチグミン、タクリン、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(r
ivastigmine)、サブコメリン(sabcomeline)、タルサクリジン(talsaclidine
)、キサノメリン(xanomeline)、メマンチン(memantine)、ラザベミド(laz
abemide)); −ペプチドおよびタンパク質(抗体、ベカルプレルミン(becaplermine)、シク
ロスポリン、エリスロポエチン、免疫グロブリン、インスリン); −性ホルモン(卵胞ホルモン:抱合卵胞ホルモン、エチニルエストラジオール、
メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン;プロゲステ
ロン;酢酸クロマジン、酢酸シプロテン、17-デアセチル ノルゲスチメート(dea
cetyl norgestimate)、デソゲストレル(desogestrel)、ジエノゲスト(dieno
gest)、ジドロゲステロン、エチノジオール(ethynodiol) ジアセテート、ゲス
トデン(gestodene)、3-ケト デソゲストレル(keto desogestrel)、レボノルゲ
ストレル(levonorgestrel)、リネストレノール、酢酸メトキシプロゲステロン
、メゲステロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロ
ン、酢酸ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート(norgestima
te)、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン(norgestrienone)、プロゲステロ
ン、酢酸キンゲスタノール); −刺激剤(シルデナフィル(sildenafil)); −血管拡張剤(アムロジピン、ブフロメジル(buflomedil)、亜硝酸アミル、ジ
ルチアゼム、ジピリダモール、三硝酸グリセリル、イソソルビドジニトレート、
リドフラジン、モルシドミン(molsidomine)、ニサルジピン、ニフェジピン、
オキシペンチフィリン(oxpentifylline)、三硝酸ペンタエリスリトール); 、それらのN-オキシド、それらの医薬的に許容され得る酸または塩基付加塩およ
びそれらの立体化学異性体である。
機酸で処理することにより都合良く得ることができる酸付加塩の形態から成る。
形に、適当な有機および無機塩基を用いた処理により転換することができる。
も含んで成る。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。
に酸化されたそのような有効成分を含んで成る。
な立体化学的異性体と定義する。より詳細には、立体中心はR-またはS-配置を
有することができ、そして1以上の二重結合を有する有効成分は、E-またはZ-
配置を有することができる。
ブタモール、イソソルビド 5-モノニトレート、ジヒドロエルゴタミン、ビタミ
ンB12、抱合卵胞ホルモン、アセチルサリチル酸、フルオライド、ミコナゾール
およびトリアムシノロンは含めない。
ジフェニルドラミンと組み合わせたサルブタモール、イソソルビド 5-モノニト
レート、ジヒドロエルゴタミン、ビタミンB12、抱合卵胞ホルモン、アセチルサ
リチル酸、フルオライド、ミコナゾールおよびトリアムシノロン、アシクロビル
、ラモトリジンおよびアセトアミノフェンは含めない。
めの上記記載の親水性の制御放出製剤にも関する。
澱粉は容易に入手できる製品であり、これは澱粉の前煮沸および乾燥により製造
することができる。前糊化澱粉は水中で再構成した後に粘稠なペーストを与える
ために食品産業で広く使用されている。
中心に封入された気泡を含む。それらは最初に澱粉を水中で煮て、そして次に熱
いペーストを乾燥チャンバーまたは塔中で噴霧することにより得られる; ・ロール−乾燥:このようにして製造される前糊化澱粉は透明の平らな不揃いの
小板の外観の粒子から成る。一般にこのような生成物は、近くに設定されたスキ
ージーロールの対または近くに設定されたドクターブレイドをもつ単一ロールの
いずれかを使用して加熱ロール上で同時に煮て、そして乾燥される。いずれの場
合でも紙一枚のフレークが得られ、次いでこれをメッシュサイズに挽いく; ・押出しまたはドラム−乾燥:このようにして製造される前糊化澱粉は、ロール
−乾燥生成物よりも厚く、しかもより不揃いの個別の粒子から成る。ドラム−乾
燥はロール−乾燥と、より厚い澱粉ペーストのコーティングを加熱したロールに
適用する点を除き同じであり、そして次に乾燥した生成物を所望の粒子サイズに
挽く。押出し法は、加湿した澱粉を大変高い剪断下で超加熱したチャンバーに通
し、次いで延ばし、そして同時に大気圧でベンチングすることにより乾燥する。
、これはセレスター ベネルクス(Cerestar Benelux)(ブレダ、オランダ国)から
入手することができる。
0.01%〜80(重量/重量)%未満、より好ましくは約0.01%〜約15%、さらにより
好ましくは約0.01%〜約5%、そして最も好ましくは約5%である。
つまたは複数)を、徐々に、ゆっくりと、連続的に放出する。それらは投与後に
水性流体との接触で膨潤し、粘稠な薬剤放出を調節するゲル層を生じる。ポリマ
ーの粘度は好ましくは150〜100,000mPa.s(20℃で2%水溶液の見掛粘度)である
。そのようなポリマーの例は −メチルセルロースのようなアルキルセルロース; −ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチル
セルロース; −ヒドロキシエチルメチルセルースおよびヒドロキシプロピルメチルセルースの
ようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース; −カルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロース; −カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなカルボキシアルキルセルロー
スのアルカリ金属塩; −カルボキシメチルエチルセルロースのようなカルボキシアルキルアルキルセル
ロース; −カルボキシアルキルセルロースエステル; −アルギン酸、それらのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲニン、ガラ
クトマンナン、トラガカント、寒天、アラビア ゴム、グアガム、キサンタンガ
ム、澱粉、カルボキシメチルアミロペクチン ナトリウムのようなペクチン、キ
トサンのようなキチン誘導体、ポリフラクタン、イヌリンのような他の天然、半
合成または合成多糖; −ポリアクリル酸およびそれらの塩; −ポリメクタリル酸およびそれらの塩、メタクリレートコポリマー; −ポリビニルアルコール; −ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー; −ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの組み合わせ; −ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドのようなポリアルキレン
オキシドならびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー。
特別にはエーテル誘導体である。
ースおよびヒドロキシプロピルセルロースである。
チルセルロースが市販されている。
Pa.s〜約100,000mPa.sの範囲、特に約4,000mPa.s〜約20,000mPa.sの範囲の粘度
等級、そして最も特別には約6,500mPa.s〜約15,000mPa.sの範囲の粘度等級(20
℃で2%水溶液の見掛粘度)を有し、例えばhypromellose 2208(ダウ(DOW)、ア
ントワープ、ベルギー)である。
ロピルセルロースが好ましく、特に約150〜約700mPa.s、好ましくは200〜600mPa
.sの範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルセルロース、例えばKlucel EF(商標
)(ヘリキュラス、ウィルミントン、米国)が好ましい。
物動態学的な放出プロフィールを提供する。調製物に加工されるポリマーの量に
依存して、放出プロフィールを変えることができる。好ましくは本製剤中の粘稠
な親水性ポリマーの量は、約0.01〜約80(重量/重量)%の範囲である。さらにポ
リマーの組み合わせを使用する場合、該ポリマーの比率も調製物の放出プロフィ
ールに影響を及ぼす。例えば1以上の親水性ポリマー、好ましくはセルロース誘
導体、より特に好ましくはヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースを使用する時、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重
量百分率(重量/重量%)は、好ましくは0〜約16%;ヒドロキシプロピルセル
ロースの重量百分率は、好ましくは約25%から約62%の間の範囲である。ヒドロ
キシプロピルセルロース対ヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率は、好ま
しくは1:5〜5:1、より好ましくは1:1〜5:1、そして最も好ましくは
3:1〜5:1の範囲である。
クスから放出される異なるメカニズムを組み合わせる可能性が提供される。その
ような組み合わせは、調製物の薬物動態学的放出プロフィールの制御を自在にし
易すくする。これまでに述べたように、有効成分を親水性マトリックスから放出
することができる3つの主なメカニズムが存在する:溶解、侵食および拡散であ
る。有効成分が可溶性ポリマーのマトリックスの網目構造に均一に分散している
時、有効成分は溶解メカニズムにより放出されるだろう。この網目構造は次第に
胃腸管中で溶解し、これによりその装填量を徐々に放出する。マトリックスポリ
マーはマトリックス表面から徐々に侵食され、同様に有効成分をちょうど良い時
期に放出することができる。有効成分が不溶性のポリマーでできたマトリックス
中に加工される場合、有効成分は拡散により放出されるだろう;胃腸管の流体が
不溶性のスポンジ−様マトリックスに浸透し、そして装填された薬剤を放出して
拡散する。
含有するマトリックスからの1以上の有効成分の放出は、放出メカニズムの組合
わせにより起こる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースはヒドロキシプロピル
セルロースに比べて溶解度が高いので、前者はマトリックスから次第に溶解し、
そして侵食されが、後者はよりスポンジ−様マトリックスとして作用し、有効成
分を主に拡散により放出する。
明の製剤は調製物の製造、圧縮性、外見および味を向上させるために、場合によ
り医薬的に許容され得る配合剤を含んでもよい。このような配合剤は、例えば希
釈剤または増量剤、グライダンツ、結合剤、造粒剤、凝結防止剤、潤滑剤、香料
、色素および保存剤を含んで成る。
ルトース、マンニトール、ソルビトール、イヌリンから、および不溶性増量剤、
例えばリン酸二カルシウムまたは三カルシウム、タルクから選択することができ
る。興味深い増量剤は、ラクトース、特にラクトース1水和物である。種々の等
級のラクトースを使用することができる。本発明で好ましく使用するラクトース
の1種は、ラクトース1水和物200メッシュ(DMV、ヴェゲール、オランダ)であ
る。別のラクトース1水和物、DCL11型のラクトース1水和物(DMV、ヴェゲール
、オランダ)も好ましく使用することができる。表示DCLは「直接圧縮ラクトー
ス(Direct Compression Lactose)」を示す。数字11は、製造元の参照番号である
。この種のラクトースは98(重量/重量)%の粒子が250μmよりも小さい直径を
有し、30(重量/重量)%〜60(重量/重量)%の粒子が100μmの直径を有し、
そして最大15(重量/重量)%の粒子が45μmよりも小さい直径を有することを
特徴とする。
、ポリビドン;澱粉;アカシア ガム;ゼラチン;海草誘導体、例えばアルギン
酸、アルギン酸ナトリウムおよびカルシウム;セルロース誘導体、例えば有用な
結合および造粒特性を有するエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース;コロイド状シリカ、澱粉またはタルクのようなグライダンツ;ステアリ
ン酸および/またはパルミチン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸、ポリエチレングリコール、液体パラフィン、ラウリル硫酸ナトリウム
またはマグネシウムのような潤滑剤;タルクおよびトウモロコシ澱粉のような粘
着防止剤を挙げることができる。
らの誘導体も本制御放出製剤に含めて、有効成分(1つまたは複数)の溶解速度
を向上させることができる。このために、推薦できるシクロデキストリンまたは
それらの誘導体の量は、均等な量の増量剤と置き換えてよい。
剤の吸収は溶解−速度依存的であり、そして米国薬局方24、第10頁に従い、水に
解けずらい、わずかに水溶性、大変わずかに水溶性、現実的には非水溶性または
非水溶性の場合、遅くなり、しかも不規則になり得る。
への吸収は、胃腸管に沿って剤形が通過する間に変動し得る。これは特にpHが上
昇するにつれて溶解性が下がるアルカリ薬剤に関係する。胃腸管に沿って通過す
る時、制御放出製剤は実質的な期間、管腔内容物の平均pH値が7.5(回腸)から
、6.4(右結腸)を越えて7.0(左結腸)に変動する管(回腸および結腸)の下部
に留まる(Evans et al.,Gut,29,1035-1041,1988;Wilson and Washington,in P
hysiological Pharmaceutics,Ellis Horwood Limited,West Sussex,UK,pp21-36,
1989)。この胃腸管下部でのより高いpH値は、上部と比較した時にアルカリ薬剤
の溶解性の低下を引き起こし、剤形からの低い薬剤放出をもたらし、したがって
低く、しかもゆっくりとした薬剤吸収をもたらす。
る。薬剤/シクロデキストリン錯体を本発明の制御放出製剤に取り込むことによ
り、水に解けずらい、わずかに水溶性、大変わずかに水溶性、現実的には非水溶
性または非水溶性の薬剤あるいはpH依存的溶解性を有する薬剤の溶解速度および
続く吸収特性を向上させることができる。特に該薬剤のより迅速またはより規則
的な放出が提供され;好ましくはゼロ次元の放出が得られる。溶解−速度強化機
能の外に、シクロデキストリンまたはそれらの誘導体は、本製剤の侵食要素とし
ても作用し得る。
で既知の非置換および置換シクロデキストリン、より詳細にはα、βまたはγシ
クロデキストリンまたは医薬的に許容され得るそれらの誘導体を含む。
書に記載されているポリエーテルを含む。一般に非置換シクロデキストリンを、
アルキレンオキシドと、好ましくは過圧下および高温で、アルカリ触媒の存在下
で反応させる。
反応することができるアルキレンオキシドにより置換することができるので、平
均モル置換度(MS)を、グルコース単位あたりの置換剤の平均モル数の尺度に使
用する。MSは3より大きくなることができ、理論的には限界がない。
シ基の水素がC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、カルボキシC1-6アル
キルまたはC1-6アルキルオキシカルボニルC1-6アルキルにより置換されたエー
テルであり、またはそれらの混合エーテルである。特にそのような置換シクロデ
キストリンは、1以上のシクロデキストリンのヒドロキシ基の水素がC1-3アル
キル、ヒドロキシC2-4アルキルまたはカルボキシC1-2アルキルにより、または
より特別にはメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロ
キシブチル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルにより置換されたエーテ
ルである。
な1または2個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を含むことを意味し;用語「
C1-3アルキル」は、1〜3個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の飽和炭化
水素基を含むことを意味し、用語「C1-2アルキル」について記載したものおよ
び1-メチルエチル、プロピルを含む;用語「C2-4アルキル」は、2〜4個の炭
素原子を有する直鎖および分岐鎖の飽和炭化水素基を含むことを意味し、エチル
、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、プロピル、2-メチルプロピル、ブチル
等を含む;用語「C1-6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖および
分岐鎖の飽和炭化水素基を含むことを意味し、上記で述べた用語について記載し
たものおよびペンチル、ヘキシル等を含む。
ンエーテルが得られるように選択した濃度の適当なO-アルキル化剤またはその
ような試薬の混合物と反応させることにより調製することができる。該反応は好
ましくは適当な塩基の存在下で適切な溶媒中にて行う。そのようなエーテルを用
いて、置換度(DS)はグルコース単位あたりの置換されたヒドロキシ官能基の平
均数であり、DSはすなわち3以下である。
0.125〜3、特に0.3から2、より特別には0.3〜1の範囲であり、そしてMSは0.1
25〜10、特に0.3〜3、そしてより特別には0.3〜1.5の範囲である。
.Nogradiによる未来の薬剤(Drug of the Future)、第9巻、第8号、第577〜578
(1984)に記載されたジメチルβ-シクロデキストリン、およびポリエーテル、例
えばヒドロキシプロピル β-シクロデキストリンおよびヒドロキシエチル β-シ
クロデキストリンを例示する。そのようなアルキルエーテルは、約0.125〜3、
例えば約0.3〜2の置換度を持つメチルエーテルでよい。そのようなヒドロキシ
プロピルシクロデキストリンは、例えばβ-シクロデキストリンとプロピレンオ
キシドとの間の反応から形成することができ、そして約0.125〜10、例えば約0.3
〜3のMS値を有することができる。
ンである。この種もまた本発明で想定される。
クロデキストリンであり、そしてより詳細にはヒドロキシプロピルβ-シクロデ
キストリンである。
は使用する有効成分またはシクロデキストリン、所望の溶解プロフィール、シク
ロデキストリンの溶解性およびこれから記載するシクロデキストリン−有効成分
混合物を調製するために使用する溶媒中の有効成分に依存する。好ましくは少な
くとも1:1の比率が適用されるが、より低い比率も考慮される。
メチル)、または異なる置換度のシクロデキストリンの混合物の使用も、本発明
では想定している。
ために、シクロデキストリンは好ましくは最初に有効成分(1つまたは複数)と
完全に混合され、続いてこの完全な混合物を制御放出製剤の残りの成分と混合す
る。
の完全な混合物を調製することができ、それらには以下を含んで成る: a)単純な混合法、ここで2つの成分が適当な混合装置、例えばTurbulaミキサ
ー(Willy A.バコーベン マッキネンファブリーク(Bachoven Machinenfabric)、
バーゼル、スイス)中で物理的に混合する; b)ボールミル粉砕法、ここで2つの成分が一緒になり、そして適当なボールミ
ル(Retsch GMBH & Co.、ハーン、ドイツ)中で挽かれる; c)乾燥圧縮法、ここでシクロデキストリンおよび有効成分(1つまたは複数)
を適当な混合装置で混合する。生成した混合物は次に圧縮機、例えばPolygran 3
W 圧縮機(ゲルテイス(Gerteis)、ヨーナ、スイス)に通し、次いで分解して生
成した凝集物、例えばシートまたは板を得る。 d)固体分散法。これから使用する「固体分散法」という用語は、有効成分(1
つまたは複数)およびシクロデキストリンの場合、少なくとも2つの成分を含ん
で成る固体状態(液体またはガス状態との反対として)における系と定義し、こ
こで1つの成分をもう1つの成分(1つまたは複数)(さらに当該技術分野で一
般的に知られている医薬的許容されいる、可塑剤、保存剤等の配合剤が含まれる
場合)全体に事実上一様に分散させる。成分の該分散物は、系全体が化学的およ
び物理的に均一または均質であるか、あるいは熱力学的に1相から成る時、その
ような固体分散物を今後、「固体溶液(solid solution)」と呼ぶ。固体溶液は
中の成分が通常、投与される生物に直ちに生物学的に利用され得るので、好適な
物理系である。
体溶液を形成することができる容易さにより説明できるだろう。溶解の容易さは
、少なくとも一部は固体溶液からの成分の溶解に必要なエネルギーが、結晶また
は微結晶固体相からの成分の溶解に必要なエネルギーよりも少ないことに因る。
含んで成る。そのような分散物は、全体が化学的および物理的に均一ではないか
、または1以上の相を含んで成る。例えば用語「固体分散物」は、不定形の微結
晶または結晶の有効成分(1つまたは複数)、あるいは不定形の微結晶または結
晶シクロデキストリン、あるいは両方が、シクロデキストリン、または有効成分
(1つまたは複数)を含んで成る別の相、あるいは有効成分(1つまたは複数)
およびシクロデキストリンを含んで成る固体溶液に、事実上一様に分散している
ドメインまたは小領域を有する系も指す。該ドメインはいくつかの物理的特徴、
小さいサイズが目だって際立ち、そして固体分散物全体に一様に、しかも無作為
に分散した固体分散物内の領域である。
を調製するための様々な技法が存在し、後者の技法が好適である。
ール、例えばメタノール、エタノールのような有機溶媒、あるいはそらの混合物
のような適当な溶媒に、場合により高温で溶解し; b)点a)下で生成した溶液の溶媒を、場合により真空下で蒸発させる。溶液は
薄いフィルムを形成するように大きな表面に注ぎ、そしてそれから溶媒を蒸発さ
せる。
噴霧ドライヤーのノズルを通して噴霧し、続いて溶媒を高温で生じた液滴から蒸
発させる。
適当な溶媒に溶解する。次いで混合物を凍結し、続いて溶媒を真空下で、そして
昇華熱の供給下で昇華させ、この間に形成される蒸気を連続的に除去する。生成
した凍結−乾燥固体は、高温で2次乾燥工程に供してもよい。
コンパウンドし、 d)このようにして得たメルトを1以上のノズルに通し;そして e)メルトが固化するまで冷却する。
の用語は、固体状態から液体状態への変化を意味するだけでなく、ガラス状態か
らゴム状態への転移をも称し、そしてここでは混合物中の1成分がもう1つの中
に事実上均質に包埋されることが可能である。特別な場合では1成分が溶融し、
そしてもう1つの成分(1つまたは複数)がメルト中に溶解し、すなわち溶液を
形成し、冷却すると有利な溶解特性を有する固体溶液を形成することができる。
より挽かれ、そして篩にかけることができる。
、噴霧−乾燥の速度、凍結速度、昇華速度、溶融−押出しにおける押出速度等の
ような、上記の有効成分(1つまたは複数)およびシクロデキストリンの完全な
混合物の調製に関する技法のパラメーターを至適化することができると考えるだ
ろう。
使用して有効成分(1つまたは複数)を含む上記の完全な混合物を調製すること
ができる。適当な水溶性ポリマーは、20℃で2(重量/容量)%の水溶液に溶解
した時に、1〜5000mPa.s、より好ましくは1〜700mPa.s、そして最も好適には
1〜100mPa.sの見掛粘度を有する。例えば水溶液ポリマーは、 −メチルセルロースのようなアルキルセルロース、 −ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースのようなヒドロキシアルキル
セルロース、 −ヒドロキシエチル メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル メチルセルロ
ースのようなヒドロキシアルキル アルキルセルロース、 −カルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロース −カルボキシメチルセルロース ナトリウムのようなカルボキシアルキルセルロ
ースのアルカリ金属塩 −カルボキシメチルエチルセルロースのようなカルボキシアルキルアルキルセル
ロース −カルボキシアルキルセルロース エステル −澱粉 −カルボキシメチルアミロペクチン ナトリウムのようなペクチン −キトサンのようなキチン誘導体 −トレハロース、アルギン酸、それらのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カ
ラゲニン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビア ガム、グア ガム
およびキサンタンガム、 −ポリアクリル酸およびそれらの塩 −ポリメタクリル酸、それらの塩およびエステル、メタクリレートコポリマー、 −ポリビニルアルコール、 −ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー、 −ポリビニルピロリドンとポリビニルアルコールとの組み合わせ、 −ポリエチレン オキシドおよびポリプロピレン オキシドのようなポリアルキレ
ン オキシド、およびエチレン オキシドとプロピレン オキシドのコポリマー、 から成る群から選択することができる。
び場合により幾つかまたはすべての医薬的に許容され得る配合剤を混合し; (1.b)(1.a)下で調製した粉末混合物を圧縮機に通し、これにより板を生成し
; (1.c)生成した板を分割そして篩にかけ、これにより粒子を生成し; (1.d)生成した粒子を場合によりすべてまたは残りの医薬的に許容され得る配
合剤と、均質になるまで混合する。
に水溶性、現実的には非水溶性または非水溶性の薬剤あるいはpH依存的溶解性を
有する薬剤、特にアルカリ薬剤である場合、有効成分(1つまたは複数)を上記
のようにシクロデキストリンまたはそれらの誘導体あるいは他の水溶性ポリマー
との完全な混合物として制御放出製剤に包含することができる。このような場合
、本放出製剤製剤の調製物は、さらなる第1工程、すなわち (2.a)1以上の有効成分および水溶性ポリマーを十分に混合し; (2.b)(2.a)下で調製した十分な混合物を前糊化澱粉、1以上の粘稠な親水性
ポリマー、および場合により幾つかまたはすべての医薬的に許容され得る配合剤
と混合し; (2.c)(2.b)下で調製した粉末混合物を圧縮機に通し、これによりプレートを生
成し;(2.d)生成したプレートを破壊し、そして篩にかけ、これにより顆粒を
生成し; (2.e)生成した顆粒を場合によりすべてまたは残りの医薬的に許容され得る配
合剤と、均質になるまで混合する、 ことを含んで成る。
の製造に使用することができる。好適な投与剤形は固体剤形、特に経口剤形、そ
してより詳細には錠剤またはカプセル、例えば本発明の製剤から得られたペレッ
トを充填したカプセルである。該錠剤は、上記の方法から生成される最終ブレン
ド、すなわち(1.d)または(2.e)で得られるブレンドを技術的には既知の打錠
機(tabletting machine)を使用して錠剤にすることにより得られる。
が粉状混合物に圧を加える2つのローラー間を移動する装置である。このように
混合物は圧縮され、そしてシートまたは板が形成される。圧縮機は例えばゲルテ
イス(Gerteis)(ヨーナ、スイス)から、例えばPolygran 3W 圧縮機として市
販されている。
外の工程で加えることにより、当業者により改変され得る。
錠剤にすることもできる。直接圧縮技法を使用する時、所望の錠剤の形態のダイ
または母型を、錠剤組成物を有する粉末状マトリックスで充填し、そして次いで
打ち抜く。この打錠法の利点は、通常必要とする工程がより少なことである。直
接打錠するための装置は市販されている。このような装置は、混合物の流体特性
が強制的な原料供給無しにダイまたは母型を充填することに適していない時でも
、強制的な原料供給計が必要である。
る。当業者は種々の形状が容量に対して異なる比表面積を有するという事実から
、錠剤の形状が放出期間に影響を与えると考えるだろう。その結果、錠剤の溶解
は錠剤の表面で主に起こるプロセスであるという事実の観点から、異なる形状は
必ずではないが、異なる溶解プロフィールを意味することができる。
きる。錠剤のサイズは表面対容量比に影響を与え、そしてその結果、これまでに
述べたような放出期間に影響を与える。
理的混合により得ることができる。錠剤の制御放出プロフィールは、均質に分散
した親水性ポリマーの膨潤によるゲル層の形成により確立される。これは錠剤が
分割可能で、そして適当なスコアで提供されることを意味する。これにより必要
な時はいつでも推薦される用量に調整することが可能となる。
ーティングなしの錠剤に適用する。
物を用いてフィルムコートされる。コーティングは錠剤の外観および/または味
を向上させ、そして飲み易くできる。本発明の錠剤のコーティングは他の目的、
例えば安定性および使用期限を向上させるためにも役立つ。
ypromellose 2910(5mPa.s)のようなフィルム形成ポリマー、例えばグリコール
、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのような可塑剤、
例えば二酸化チタンのような不透明化剤、および例えばタルクのようなフィルム
スムースナーを含んで成る。
ール、例えばエタノールまたはイソプロパノール、ケトン、例えばアセトン、ま
たはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンである。
供し、そしてこのように該有効成分(1つまたは複数)により処置される症状の
即座の緩和を提供するために、治療に効果的な量の1以上の有効成分を含んでも
よい。
をコーティング パン中でのコーティングのような通例の技法を使用してコーテ
ィングすることにより調製される。
果的な量で存在する。治療に効果的な量を構成する量は、使用する材料、処置す
る症状、該症状の重篤度および処置する患者に従い変動する。本発明で使用する
有効成分(1つまたは複数)の量は、好ましくは約0.01%から約50(重量/重量
)%の間の範囲である。
4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン マイクロファイン 16.00mg ラクトース 1水和物 DCL11 108.80mg ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 41.60mg ヒドロキシプロピル セルロース 128.00mg ドラム乾燥したワクシートウモロコシ澱粉 16.00mg ステアリン酸マグネシウム 6.4mg コロイド状無水シリカ 3.20mg錠剤4 3-[2-[3,4-ジヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル]エチル]-2-メチル-
4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン マイクロファイン 16.00mg ラクトース 1水和物 DCL11 54.20mg ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 23.40mg ヒドロキシプロピル セルロース 72.00mg ドラム乾燥したワクシートウモロコシ澱粉 9.00mg ステアリン酸マグネシウム 3.6mg コロイド状無水シリカ 1.80mg錠剤5 3-[2-[(3,4-ジヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル]エチル]-2-メチル
-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン ブタン二酸塩(1:1) 21.26mg ラクトース 1水和物 DCL11 103.54mg ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 41.60mg ヒドロキシプロピル セルロース 128.00mg ドラム乾燥したワクシートウモロコシ澱粉 16.00mg ステアリン酸マグネシウム 6.4mg コロイド状無水シリカ 3.20mg錠剤6 3-[2-[3,4-ジヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル]エチル]-2-メチル-
4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン マイクロファイン 16mg ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン 200mg ラクトース 1水和物 DCL11 6.3mg ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 74.1mg ヒドロキシプロピル セルロース 228mg ドラム乾燥したワクシートウモロコシ澱粉 28.5mg ステアリン酸マグネシウム 11.4mg コロイド状無水シリカ 5.7mg エタノール96(容量/容量)%** 363mg *技術的理由から、製造工程の規模を上げる間、タルクはステアリン酸マグネシ
ウムおよびラクトース1水和物 DCL11に代えることができる。 **最終生成物中には現れない。錠剤1〜5の調製 有効成分、ヒドロキシプロピル メチルセルロース、ヒドロキシプロピル セル
ロース、ドラム乾燥したワクシートウモロコシ澱粉、そしてラクトース1水和物
200メッシュを使用した場合(錠剤1および2)はラクトース増量剤を遊星形ミ
キサー中で混合し、そして次いで乾燥圧縮機を使用して圧縮した。圧縮物を分割
し、篩にかけ、そしてコロイド状の無水シリカと、そしてラクトース1水和物 D
CL11を使用した場合(錠剤3、4および5)はラクトース増量剤を遊星形ミキサ
ー中で混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合した。生成した
ブレンドを遍心プレスを使用して錠剤とした。
たは後に加えてよいと結論することができる。これは使用するラクトースの種類
、より詳細にはラクトースの粒子サイズに依存する。錠剤6の調製 有効成分およびヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリンを、75℃でエタノ
ール96(容量/容量)%に溶解した。生成した溶液を真空下で乾燥するまで蒸発
させた。生成した沈殿を挽き、そして篩にかけ、そして続いてヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびドラム乾燥したワク
シートウモロコシ澱粉と遊星形ミキサー中で混合し、そして乾燥圧縮機を使用し
て圧縮した。圧縮物を分割し、篩にかけ、そしてコロイド状の無水シリカおよび
ラクトースと遊星形ミキサー中で混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、
そして混合した。生成したブレンドは遍心プレスを使用して錠剤とした。コーティング調製物 コーティング溶液は、69.0(重量/重量)%の塩化メチレンを17.30(重量/
重量)%のエタノール96(容量/容量)%と混合し、そしてその中に6.0(重量
/重量)%のヒドロキシプロピルメチルセルロース2910 5mPa.s、1.5(重量/重
量)%のポリエチレングリコール 400、4.0(重量/重量)%のタルク、1.5(重
量/重量)%の二酸化チタンおよび6.0(重量/重量)%のポリエチレングリコ
ール 6000を懸濁した。このコーティング懸濁液を錠剤3および4にコーティン
グパン中で適用し、42.8mg/錠剤3および28.4mg/錠剤4のコーティング厚を生
じた。場合により1以上の有効成分を該コーティング懸濁液に包含することがで
きる。インビトロ溶解アッセイ a)錠剤1および錠剤2からのシサプリド-(L)-酒石酸塩の放出を、1.5%のラウ
リル硫酸ナトリウムを含む400mlのpH7.2のMcIlvaineバッファーまたはEurandバ
ッファーを含むビーカーに各錠剤をおくことにより、37℃でインビトロで評価し
た。媒質を1分あたり150回転でパドルを用いて撹拌した。2時間後、600mlのバ
ッファー(McIlvineまたはEurand)を溶解媒質に加え、そして撹拌速度を1分あた
り100回に下げた。適切な時間間隔で、サンプルを放出媒質から採取し、そしてU
V分光計を介して分析した。
13.05mlのクエン酸溶液(0.1M)および86.95mlのNa2HPO4.2H20溶液(0.2M)から
成る。このMcIlvaineバッファー溶液は、通常、溶解試験を行うEurandバッファ
ー溶液よりも高いイオン強度を有する。pH7.2でMcIlvaineバッファーのイオン強
度は、0.398である。
2N)および0.087gのKH2PO4から成る。この溶液のpHを、塩酸1Nで7.2に調整し、
そして100mlの水で希釈する。このEurandバッファーpH7.2のイオン強度は、0.07
6である。
ずれかから放出されたシサプリド-(L)-酒石酸の時間の関数としての百分率を表
す。このデータは、錠剤からの有効成分の制御放出が放出媒質のイオン強度が上
昇する時に妨害されないことを説明している。データは、ヒドロキシプロピルセ
ルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの量を合わせることにより
、放出プロフィールを変えることができることも示している。 b)両錠剤とも上記「コーティング調製物」下で記載したようにコートされてい
る錠剤3および4からの3-[2-[3,4-ジヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-2(1H)-
イル]エチル]-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンの放出は、各々の
錠剤を900mlの0.1N HClを含有するビーカー中のカゴ置くことにより37℃でイン
ビトロにて評価した。媒質は1分あたり100回転でカゴを用いて撹拌した。適切
な時間間隔で、サンプルを放出媒質から取り出し、そしてUV分光計を介して分析
した。
れた3-[2-[3,4-ジヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル]エチル]-2-メ
チル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンの百分率を表す。このデータは錠剤か
らの有効成分の制御放出を具体的に説明し、そして公称重量、すなわち錠剤のサ
イズを調整することにより放出プロフィールを変えることができることも示して
いる。 c)以下の組成を有する錠剤を調製した: シサプリド-(L)-酒石酸塩 52.92mg ラクトース 346.08mg ヒドロキシプロピル メチルセルロース 2208 66.00mg ヒドロキシプロピル セルロース 67.95mg ステアリン酸マグネシウム 2.85mg コロイド状無水シリカ 5.70mg タルク 28.60mg シサプリド-(L)-酒石酸塩の放出は、錠剤を400mlのpH7.2 McIlvineバッファー
(1.5%のラウリル硫酸ナトリウムを含む)を含むビーカー中のカゴ置くことによ
り37℃でインビトロにて評価した。媒質は1分あたり150回転でカゴを用いて撹
拌した。適切な時間間隔で、サンプルを放出媒質から採取し、そしてUV分光計を
介して分析した。
す。データは、有効成分が大変迅速に放出されることを説明している。前ゼラチ
ン化澱粉を欠く製剤は、活性薬剤物質の制御放出を提供することができなかった
;錠剤は溶解媒質中でゲル化することができず、そして完全なマトリックス網目
構造を形成することができなかった。かわりに溶解媒質中に浸漬した後、約10〜
15分の時間間隔で崩壊した。 d)錠剤6の調製法に記載したように調製したヒドロキシプロピル β-シクロデ
キストリンを含む完全な混合物からの3-[2-[3,4-ジヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピ
リジン-2(1H)-イル]エチル]-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンの放
出は、216mgの該完全な混合物を300mlのpH7.5 USPバッファーを含有するビーカ
ーに導入することにより、37℃でインビトロにて評価した。媒質は1分あたり10
0回転でパドルを用いて撹拌した。適切な時間間隔でサンプルを溶解媒質から採
取し、そしてUV分光計を介して分析した。
mlの蒸留水を1リットルのビーカーに入れて調製した。撹拌しながら完全に溶解
した後、生成した混合物を適当な容器中にて蒸留水で1リットルとした。
リジン-2(1H)-イル]エチル]-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンの百
分率を表す。データは、ヒドロキシプロピル β-デキストリンとの完全な混合物
からアルカリ性の有効成分の溶解がpH7.5の媒質中で迅速であることを説明して
いる。 e)錠剤6からの3-[2-[3,4-ジヒドロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル]
エチル]-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オンの放出は、錠剤を600ml
のUSPバッファーpH7.5を含むビーカー中のカゴ置くことにより37℃でインビトロ
にて評価した。媒質は1分あたり100回転で、カゴを用いて撹拌した。適切な時
間間隔で、サンプルを放出媒質から採取し、そしてUV分光計を介して分析した。
ロベンゾフロ[3,2-c]ピリジン-2(1H)-イル]エチル]-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]
ピリミジン-4-オンの百分率を表す。この放出プロフィールは制御されたもので
あり、そして規則的(0次元)な放出である。臨床試験 臨床試験1 この実施例に記載する実験は: ・40mgのシサプリド(シサプリド-(L)-酒石酸塩として投与)を、錠剤処方2に
記載した制御放出製剤中で単回投与; ・有効成分としてシサプリド1水和物を含有する規格の市販されている10mg錠剤
(Prepulsid(商標))を1日に4回投与(1日4回摂取) を摂取した後のシサプリドの生物学的利用能および薬物動態学を評価し、そして
比較することを目的とした。
した。
arm trial)であった。年齢が18から45歳の間の男性および女性の健康な有志が含
まれた。3つの処置期間を、少なくとも4日のワッシュアウト期間により分けた
。
に、および1日4回のPrepulsid(商標)を服用した。後者は参照処置として役立
て、そして錠剤は「市場条件(market condition)」、すなわち食事前15分およ
び就寝時に服用した。
ターで焼いた1つのスクランブルエッグおよび15gのベーコン、70グラムのチー
ズ、150mlの高脂肪ミルクおよび150mlのオレンジジュース(約4000kJ;70gの脂肪
;30gのタンパク質;40gの炭化水素、350gの水から成った)。シサプリド制御放
出錠剤は、食事終了後10分以内に服用した。
。
の心臓血管および研究室での安全性および耐容を評価した。
規格のPrepulsid(商標)の1日4回の経過と類似する。高脂肪食を摂取した後、
錠剤2の薬物動態学的性能は、絶食条状態での摂取に匹敵した。臨床試験2 第2の調査試験は、標準的なPrepulsid(商標)を用いた処置と比較して、制御
放出製剤である錠剤2の相対的な安定−状態の生物学的利用能を評価することを
目的とした。
が無作為に交差した順序で、1日に1回、錠剤2を6日間、および市販されてい
る10mgのPrepulsid(商標)錠剤を1日に4回服用した。
就寝時に)。
取後の48時間まで採取した。シサプリドの血漿濃度は認められているHPLC法によ
り測定した。種々の処置の心臓血管および研究室での安全性および耐容を評価し
た。
。錠剤2を1日に1回服用した後のシサプリドの相対的な安定−状態の生物学的
利用率は、規格のPrepulsid(商標)錠剤の1日4回の処置と比べて同様であった
。
Claims (19)
- 【請求項1】 製剤から有効成分(1つまたは複数)の制御放出に及ぼす放
出媒質のイオン強度の傷害効果に抵抗するために、1以上の有効成分および1以
上の粘稠な親水性ポリマーを含んで成る親水性の制御放出製剤における前糊化澱
粉の使用。 - 【請求項2】 イオン強度が変化する放出媒質中で、製剤から有効成分(1
つまたは複数)の制御放出を維持するために、1以上の有効成分および1以上の
粘稠な親水性ポリマーを含んで成る親水性の制御放出製剤における前糊化澱粉の
使用。 - 【請求項3】 放出媒質のイオン強度が最高0.4までの範囲である、請求項
1または2に記載の前糊化澱粉の使用。 - 【請求項4】 放出媒質のイオン強度が絶食ならびに摂食状態の両方で全胃
腸管にわたり遭遇する強度である、請求項1または2に記載の前糊化澱粉の使用
。 - 【請求項5】 放出媒質のイオン強度が約0.01〜約0.2の範囲である、請求
項1または2に記載の前糊化澱粉の使用。 - 【請求項6】 絶食ならびに摂食状態の両方で、胃腸管にわたり製剤からの
薬量-ダンピングを防止するために、1以上の有効成分および1以上の粘稠な親
水性ポリマーを含んで成る親水性の制御放出製剤における前糊化澱粉の使用。 - 【請求項7】 親水性の制御放出製剤がさらに医薬的に許容され得る配合剤
を含んで成る、請求項1、2または6に記載の前糊化澱粉の使用。 - 【請求項8】 前糊化澱粉、1以上の有効成分、1以上の粘稠な親水性ポリ
マーおよび場合により医薬的に許容され得る配合剤を含んで成り、前糊化澱粉は
製剤がイオン強度の変化する放出媒質中へ、組込まれた包含された有効成分(1
つまたは複数)の制御放出の維持を可能とすることを特徴とする親水性の制御放
出製剤。 - 【請求項9】 前糊化澱粉は、製剤が絶食ならびに摂食状態の両方で全胃腸
管にわたり包含された有効成分(1つまたは複数)の制御放出の維持を可能とす
る、請求項8に記載の製剤。 - 【請求項10】 前糊化澱粉、1以上の有効成分、1以上の粘稠な親水性ポ
リマーおよび場合により医薬的に許容され得る配合剤を含んで成り、前糊化澱粉
は絶食ならびに摂食状態の両方で胃腸管にわたり該製剤からの薬量−ダンピング
を防止することを特徴とする親水性の制御放出製剤。 - 【請求項11】 以下の組成: 有効成分(1つまたは複数) 0.01〜50(重量/重量)% 粘稠な親水性ポリマー(1つまたは複数) 0.01〜80(重量/重量)% 前糊化澱粉 0.01-<80(重量/重量)% 医薬的に許容され得る配合剤 加えて100(重量/重量)% を有する、請求項8、9または10に記載の製剤。
- 【請求項12】 粘稠な親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピル セルロー
スを含んで成る、請求項11に記載の製剤。 - 【請求項13】 さらに溶解速度−強化剤として水溶性ポリマーを含んで成
る、請求項8、9または10に記載の製剤。 - 【請求項14】 水溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキス
トリンである、請求項13に記載の製剤。 - 【請求項15】 薬剤として使用するための、請求項8、9または10に記
載の製剤。 - 【請求項16】 投与剤形製造のための、請求項8、9または10に記載の
製剤の使用。 - 【請求項17】 治療に効果的な量の請求項8、9または10に記載の製剤
を含んで成る剤形。 - 【請求項18】 場合によりコート錠剤として成形される、請求項17に記
載の投与剤形。 - 【請求項19】 請求項8、9、10または13に記載の製剤の調製法であ
って: (a)場合により1以上の有効成分および水溶性ポリマーを十分に混合し; (b)1以上の有効成分と、または(a)が行われた場合は(a)で調製された
十分な混合物と、前糊化澱粉、1以上の粘稠な親水性ポリマーおよび場合により
幾らかの、またはすべての医薬的に許容され得る配合剤を混合し; (c)(b)で調製された粉末混合物を圧縮機に通すことにより圧縮し、これに
よりプレートを得; (d)生成したプレートを破壊し、これにより顆粒を得; (e)場合により生成した顆粒をすべての、または残りの医薬的に許容され得る
配合剤と均質になるまで混合する、 ことを特徴とする上記方法。
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