JPH0692857A - 直接圧縮シクロホスファミド錠剤 - Google Patents
直接圧縮シクロホスファミド錠剤Info
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- JPH0692857A JPH0692857A JP3250182A JP25018291A JPH0692857A JP H0692857 A JPH0692857 A JP H0692857A JP 3250182 A JP3250182 A JP 3250182A JP 25018291 A JP25018291 A JP 25018291A JP H0692857 A JPH0692857 A JP H0692857A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 シクロホスファミド及び部分又は完全プレこ
化デンプンを含む直接圧縮可能な薬学的組成物、その圧
縮により得られる錠剤、及びその圧縮錠剤を内部コアと
して含むコートされた直接圧縮錠剤。 【効果】 シクロホスファミドの安定性の高い直接圧縮
錠剤の提供が可能である。
化デンプンを含む直接圧縮可能な薬学的組成物、その圧
縮により得られる錠剤、及びその圧縮錠剤を内部コアと
して含むコートされた直接圧縮錠剤。 【効果】 シクロホスファミドの安定性の高い直接圧縮
錠剤の提供が可能である。
Description
【発明の分野】本発明は新規薬学的組成物に関するもの
である。より詳しくは、本発明はシクロホスファミド及
び部分又は完全プレこ化デンプンを含む意外に安定な薬
学的組成物であり、直接圧縮して薬学的錠剤を形成でき
る組成物に関するものである。
である。より詳しくは、本発明はシクロホスファミド及
び部分又は完全プレこ化デンプンを含む意外に安定な薬
学的組成物であり、直接圧縮して薬学的錠剤を形成でき
る組成物に関するものである。
【発明の背景】圧縮錠剤は薬物に対する最も古く最も普
通の単位剤形の１つである。剤形としての錠剤は、医薬
成分を含む固体形態を成形する操作が記録されたときの
１０００年以上前にさかのぼることができる。新担体及
び圧縮賦形剤の導入の結果、錠剤は丸剤、粉末薬及びカ
プセル剤の多くの形態を置換しつゝある。従って、錠剤
は現在全薬剤の最大生産量を示す。錠剤が広範に使用さ
れる理由は、錠剤が、（１）正確な用量における薬物の
投与；（２）誤り及び汚染の機会が少なく迅速かつ正確
な調剤；（３）投与の容易さ；（４）活性成分と味覚芽
との間の接触の時間及び領域が減少され、従って苦味を
もつ薬物の経口投与及び、コーチング錠の場合における
不快な臭いをもつ薬物に関連する生理学的問題を除去す
る形態における投与；（５）胃中の低ｐＨ環境に鋭敏な
薬物の分解を防ぎ、胃中の胃粘膜を刺激する薬物の放出
を防ぎ、胃腸管中の特定部位における局所作用又は優先
的吸収を促進する胃腸管中の特定位置における薬物の放
出；（６）環境に露出される薬物の表面の著しい低下を
実現することによる高い安定性；（７）速やかな生産；
及び（８）貯蔵、包装及び積出しにおける経済及び容易
さ、を促進するので明らかである。現在錠剤成形に対し
て３つの基本的方法がある。それらは湿式造粒法、乾式
造粒法及び直接圧縮（ＤＣ）法である。直接圧縮法は処
理時間並びに装置及び物質の要件の見地から断然好まし
い方法である。しかし、単に非常に限定された数の薬学
的物質が前造粒なく直接圧縮を可能にする十分な凝集力
及び流動性を有する。一定の結晶質物質例えば臭化カリ
ウム及び塩化カリウムは予備処理なしで圧縮できる。ま
たアスピリン及びフェノールフタリンのような薬物は適
当な錠剤成形添加剤とブレンドした後直接圧縮すること
ができる。製薬分野において錠剤成形に使用される物質
の約２０％が直接圧縮できることが推定された。この方
法をより広い範囲に使用するため多くの物質は、物質を
調製の初期段階の間に若干の特定方法で処理することに
より、あるいは直接圧縮賦形剤、すなわち活性成分と混
合されて流動性粉末を与え、容易に圧縮できる担体を形
成する乾燥結合剤又は添加剤物質、を添加することによ
り変性される。直接圧縮錠剤に関連する好例の米国特許
には、カバリ（Ｃａｖａｌｌｉ）ほかに対する第３，５
８４，１１４号、ハンセン（Ｈａｎｓｓｅｎ）ほかに対
する第３，７２５，５５６号、カニッヒ（Ｋａｎｉｇ）
に対する第３，８７３，６９４号、ショート（Ｓｈｏｒ
ｔ）に対する第４，０７２，５３５号、及びボゲル（Ｖ
ｏｇｅｌ）に対する第４，４３９，４５３号が含まれ
る。現在直接圧縮賦形剤として使用できる若干の入取で
きる結合剤又は添加剤がある。それらには噴霧乾燥ラク
トース；無水ラクトース；微結晶セルロース；第二リン
酸カルシウム二水和物、非粉砕；噴霧凝固マンニトー
ル；非こ化デンプン（例えばコーンスターチ）、及び部
分又は完全プレこ化デンプンが含まれる。デンプンは国
民医薬品集ＸＶＩにより規定されるように、「トウモロ
コシ｛Ｚｅａ ｍａｙｓ Ｌｉｎｎｅ（Ｆａｍ．Ｇｒａ
ｍｉｎｅａｅ）｝又は小麦｛Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ａｓｅ
ｔｉｖｕｍ Ｌｉｎｎｅ（Ｆａｍ．Ｇｒａｍｉｎｅａ
ｅ）｝の成熟穀粒から、あるいはジャガイモ｛Ｓｏｌａ
ｎｕｍ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍＬｉｎｎｅ（Ｆａｍ．Ｓｏ
ｌａｎａｃｅａｅ）｝の塊茎から分離された顆粒からな
る」。プレこ化デンプンは国民医薬品集ＸＶＩにより、
「水の存在下に顆粒の全部又は一部を破壊するために化
学的に及び（又は）機械的に処理され、その後乾燥され
たデンプン、若干の型のプレこ化デンプンは変性してそ
れに圧縮可能又は流動性の特性を与えることができ
る。」と規定されている。多くの型の部分又は完全プレ
こ化デンプンが直接圧縮錠剤配合物中の使用のために市
販されている。前記直接圧縮賦形剤の出現とともに、薬
物製造業者は薬学的に活性な化合物を錠剤に直接圧縮で
きる組成物に配合又は再配合することを探究している。
そのような化合物の１つはシクロホスファミド、ブリス
トル・マイヤーズ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｃ
ｏｍｐａｎｙ）によりシトキサン（ＣＹＴＯＸＡＮ）
（登録商標）の商標で製造される抗腫瘍剤、であり、そ
れは現在特定調製直接圧縮可能希釈剤で錠剤成形され
る。このＤＣ希釈剤は湿式造粒法により製造される。し
かし、湿式造粒法を用いるシクロホスファミドの処理は
一定の欠点を有する。主要問題は、生ずる錠剤の水分の
制御が困難であることである。第２の問題は溶解速度、
すなわち錠剤が水中に溶解する速度、が経時的に低下す
ることである。第３の問題は錠剤の溶解速度がバッチ毎
に変動し、若干のバッチが許容できない低い速度を有す
ることである。明らかに直接圧縮シクロホスファミド錠
剤が望ましいであろう。残念ながら、シクロホスファミ
ドは直接圧縮を可能にする凝集力及び流動性をもつ若干
の既知化合物の１つではない。従って、シクロホスファ
ミド及び直接圧縮賦形剤を含み、湿式処理から生ずる問
題を除く直接圧縮可能な組成物に対する要求がある。従
って、本発明の目的はシクロホスファミド及び直接圧縮
賦形剤を含む直接圧縮可能な薬学的組成物を提供するこ
とである。
通の単位剤形の１つである。剤形としての錠剤は、医薬
成分を含む固体形態を成形する操作が記録されたときの
１０００年以上前にさかのぼることができる。新担体及
び圧縮賦形剤の導入の結果、錠剤は丸剤、粉末薬及びカ
プセル剤の多くの形態を置換しつゝある。従って、錠剤
は現在全薬剤の最大生産量を示す。錠剤が広範に使用さ
れる理由は、錠剤が、（１）正確な用量における薬物の
投与；（２）誤り及び汚染の機会が少なく迅速かつ正確
な調剤；（３）投与の容易さ；（４）活性成分と味覚芽
との間の接触の時間及び領域が減少され、従って苦味を
もつ薬物の経口投与及び、コーチング錠の場合における
不快な臭いをもつ薬物に関連する生理学的問題を除去す
る形態における投与；（５）胃中の低ｐＨ環境に鋭敏な
薬物の分解を防ぎ、胃中の胃粘膜を刺激する薬物の放出
を防ぎ、胃腸管中の特定部位における局所作用又は優先
的吸収を促進する胃腸管中の特定位置における薬物の放
出；（６）環境に露出される薬物の表面の著しい低下を
実現することによる高い安定性；（７）速やかな生産；
及び（８）貯蔵、包装及び積出しにおける経済及び容易
さ、を促進するので明らかである。現在錠剤成形に対し
て３つの基本的方法がある。それらは湿式造粒法、乾式
造粒法及び直接圧縮（ＤＣ）法である。直接圧縮法は処
理時間並びに装置及び物質の要件の見地から断然好まし
い方法である。しかし、単に非常に限定された数の薬学
的物質が前造粒なく直接圧縮を可能にする十分な凝集力
及び流動性を有する。一定の結晶質物質例えば臭化カリ
ウム及び塩化カリウムは予備処理なしで圧縮できる。ま
たアスピリン及びフェノールフタリンのような薬物は適
当な錠剤成形添加剤とブレンドした後直接圧縮すること
ができる。製薬分野において錠剤成形に使用される物質
の約２０％が直接圧縮できることが推定された。この方
法をより広い範囲に使用するため多くの物質は、物質を
調製の初期段階の間に若干の特定方法で処理することに
より、あるいは直接圧縮賦形剤、すなわち活性成分と混
合されて流動性粉末を与え、容易に圧縮できる担体を形
成する乾燥結合剤又は添加剤物質、を添加することによ
り変性される。直接圧縮錠剤に関連する好例の米国特許
には、カバリ（Ｃａｖａｌｌｉ）ほかに対する第３，５
８４，１１４号、ハンセン（Ｈａｎｓｓｅｎ）ほかに対
する第３，７２５，５５６号、カニッヒ（Ｋａｎｉｇ）
に対する第３，８７３，６９４号、ショート（Ｓｈｏｒ
ｔ）に対する第４，０７２，５３５号、及びボゲル（Ｖ
ｏｇｅｌ）に対する第４，４３９，４５３号が含まれ
る。現在直接圧縮賦形剤として使用できる若干の入取で
きる結合剤又は添加剤がある。それらには噴霧乾燥ラク
トース；無水ラクトース；微結晶セルロース；第二リン
酸カルシウム二水和物、非粉砕；噴霧凝固マンニトー
ル；非こ化デンプン（例えばコーンスターチ）、及び部
分又は完全プレこ化デンプンが含まれる。デンプンは国
民医薬品集ＸＶＩにより規定されるように、「トウモロ
コシ｛Ｚｅａ ｍａｙｓ Ｌｉｎｎｅ（Ｆａｍ．Ｇｒａ
ｍｉｎｅａｅ）｝又は小麦｛Ｔｒｉｔｉｃｕｍ ａｓｅ
ｔｉｖｕｍ Ｌｉｎｎｅ（Ｆａｍ．Ｇｒａｍｉｎｅａ
ｅ）｝の成熟穀粒から、あるいはジャガイモ｛Ｓｏｌａ
ｎｕｍ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍＬｉｎｎｅ（Ｆａｍ．Ｓｏ
ｌａｎａｃｅａｅ）｝の塊茎から分離された顆粒からな
る」。プレこ化デンプンは国民医薬品集ＸＶＩにより、
「水の存在下に顆粒の全部又は一部を破壊するために化
学的に及び（又は）機械的に処理され、その後乾燥され
たデンプン、若干の型のプレこ化デンプンは変性してそ
れに圧縮可能又は流動性の特性を与えることができ
る。」と規定されている。多くの型の部分又は完全プレ
こ化デンプンが直接圧縮錠剤配合物中の使用のために市
販されている。前記直接圧縮賦形剤の出現とともに、薬
物製造業者は薬学的に活性な化合物を錠剤に直接圧縮で
きる組成物に配合又は再配合することを探究している。
そのような化合物の１つはシクロホスファミド、ブリス
トル・マイヤーズ社（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｃ
ｏｍｐａｎｙ）によりシトキサン（ＣＹＴＯＸＡＮ）
（登録商標）の商標で製造される抗腫瘍剤、であり、そ
れは現在特定調製直接圧縮可能希釈剤で錠剤成形され
る。このＤＣ希釈剤は湿式造粒法により製造される。し
かし、湿式造粒法を用いるシクロホスファミドの処理は
一定の欠点を有する。主要問題は、生ずる錠剤の水分の
制御が困難であることである。第２の問題は溶解速度、
すなわち錠剤が水中に溶解する速度、が経時的に低下す
ることである。第３の問題は錠剤の溶解速度がバッチ毎
に変動し、若干のバッチが許容できない低い速度を有す
ることである。明らかに直接圧縮シクロホスファミド錠
剤が望ましいであろう。残念ながら、シクロホスファミ
ドは直接圧縮を可能にする凝集力及び流動性をもつ若干
の既知化合物の１つではない。従って、シクロホスファ
ミド及び直接圧縮賦形剤を含み、湿式処理から生ずる問
題を除く直接圧縮可能な組成物に対する要求がある。従
って、本発明の目的はシクロホスファミド及び直接圧縮
賦形剤を含む直接圧縮可能な薬学的組成物を提供するこ
とである。
【発明の概要】意外にも、シクロホスファミド及び部分
又は完全プレこ化デンプンを含む直接圧縮可能な薬学的
組成物が見いだされた。この組成物が錠剤に直接圧縮さ
れたとき、シトキサン錠剤又は他の直接圧縮可能な賦形
剤と組合せたシクロホスファミドと比較したときに予期
されない著しい安定性を示すことが見いだされた。
又は完全プレこ化デンプンを含む直接圧縮可能な薬学的
組成物が見いだされた。この組成物が錠剤に直接圧縮さ
れたとき、シトキサン錠剤又は他の直接圧縮可能な賦形
剤と組合せたシクロホスファミドと比較したときに予期
されない著しい安定性を示すことが見いだされた。
【詳細な説明】シクロホスファミドは環境保護局により
細胞毒として挙げられている。従って、シクロホスファ
ミドを含む「コア錠剤ブレンド」が初めに調製され、圧
縮されて圧縮コア錠剤に形成される。圧縮コア錠剤は次
いで活性成分を含まない「プレスコートブレンド」と称
される第２圧縮コーティングにより被覆又は被包され
る。従って、錠剤を扱う人は発癌性シクロホスファミド
に直接接触しない。 Ｉ．コア錠剤ブレンド 本発明によるコア錠剤ブレンドはシクロホスファミド、
部分又は完全プレこ化デンプン、及び場合により、追加
希釈剤又は他の成分例えば崩壊剤、滑沢剤、グリダント
（ｇｌｉｄａｎｔ）などの混合物を含む。 Ａ．シクロホスファミド及びプレこ化デンプン 本発明に使用されるシクロホスファミドは結晶質−水和
物形態である。下記操作のために、粒度が約４０メッシ
ュ又はそれより小さいことが好ましい。その低い融点
（４６℃）のために、シクロホスファミドは粉砕処理さ
れない。経口投与するとき、シクロホスファミドは通常
２５、５０又は１００ｍｇの投薬量に処方される。若干
の異なる型の部分又は完全プレこ化デンプン（以下単に
「プレこ化デンプン」として示す）を本発明に従って使
用できる。プレこ化デンプンは国民医薬品集ＸＶＩの規
格をすべて満たし、シクロホスファミドと混合して直接
圧縮可能錠剤を形成できるべきである。当業者は簡単な
普通の実験によりシクロホスファミドと直接圧縮錠剤を
形成できるデンプン及びそれを行なう最適混合物を決定
することができる。使用できる市販プレこ化デンプンに
は、カラーコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓ
ｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐｅｎｃｙｌｖａｎｉａ）により製造
される変性、部分こ化コーンスターチであるスターチ
（ＳＴＡＲＣＨ）１５００〔以前のスターＲＸ（ＳＴＡ
−ＲＸ）１５００；セリーゲル（ＣＥＲＩ−ＧＥＬ）３
００、５％変性、完全プレこ化コーンスターチ、変性、
完全プレこ化コーンスターチであるセリーゲル４３３、
非変性、完全プレこ化コーンスターチであるプレゲル
（ＰＲＥＧＥＬ）、１００％変性、完全プレこ化コーン
スターチであるインスタントケオゲル（ＩＮＳＴＡＮＴ
ＫＥＯＧＥＬ）、及び１００％変性、完全プレこ化コ
ーンスターチであるデンダージエル（ＴＥＮＤＥＲ Ｊ
ＥＬ）を含むハビンガー（Ｈｕｂｉｎｇｅｒ Ｃｏｍｐ
ａｎｙ，Ｋｅｏｋｕｋ，Ｉｏｗａ）により製造される若
干のプレこ化デンプン；インターナショナル・グレイン
・プロダクツ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｒａｉ
ｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄ
ａ）により製造される完全プレこ化デンプンであるホイ
ートゲル（ＷＨＥＡＴＧＥＬ）１００；並びに、変性、
完全プレこ化タピオカデンプンであるビナソル（ＢＩＮ
ＡＳＯＬ）１５、変性、完全プレこ化タピオカデンプン
であるビナソル８１、９９％変性、完全プレこ化ワキシ
ーコーンスターチであるインスタントテンダージエル
（ＩＮＳＴＡＮＴ ＴＥＮＤＥＲ ＪＥＬ）、及び変
性、完全プレこ化コーンスターチであるスターＲＸ（Ｓ
ＴＡ−ＲＸ）を含むＡ．Ｅ．ステーリー・マニュファチ
ャリング（Ａ．Ｅ．Ｓｔａｌｅｙ Ｍａｎｕｆａｃｔｕ
ｒｉｎｇ Ｃｏｍａｐａｎｙ，Ｈｕｌｔｏｎ，Ｍａｉｎ
ｅ）により製造される若干のプレこ化デンプンが含まれ
る スターチ１５００が最良の結果を与えること、しかし上
記の他のプレこ化デンプンもまた良好な結果を与えるこ
とが見いだされた。スターチ１５００は約５％アミロー
ス、１５％アミロペクチン及び８０％非変性コーンスタ
ーチを含む変性、部分プレこ化コーンスターチである。
スターチ１５００は１０〜２０％の冷水溶性画分を有す
る。デンプンはすべて２つの型の炭水化物、すなわちア
ミロース及びアミロペクチンを含み、その両者は同じ基
本化学構造を有する。しかしそれらはわずかに異なり、
それがそれらの非常に異なる個々の性質の原因である。
アミロースは直鎖分子構成を有し、一方アミロペクチン
は多分枝構成を有する。非変性コーンスターチ中でアミ
ロース及びアミロペクチンがデンプン穀粒中に不規則に
混合され、それらが独立に機能するのを防ぐ水素結合に
より一緒に保持される。こ化プロセスはその水素結合を
破壊し、２鎖を別々に機能させる。スターチ１５００
は、アスピリンに対するカプセル賦形剤として使用され
ると無水ラクトース又は微結晶セルロース添加剤より良
好な安定性を与えることが知られている。アスピリンは
周囲水分にさらされると固体状態で容易に加水分解され
るエステルであることもまた知られている。スターチ１
５００は高水分を有するが、しかしこの水分は明らかに
アスピリン分子の加水分解に有効でない。対照的に、固
体投薬形態におけるシクロホスファミド（ＣＹ）−水和
物の分解は脱水により開始され、ＣＹ−水和物結晶構造
の低下を生ずる。ＣＹ−水和物は水分が−水和物当量よ
り少ないときに速やかに分解する。理論により拘束され
ないが、改良された安定性はＣＹをその−水和物状態に
維持するスターチ１５００の水分のためであると思われ
る。これはスターチ１５００の存在下のアスピリンの安
定性により示されるように水分が強固に結合されて実質
的に有効でないので、意外であり、予期されない。プレ
こ化デンプンはシクロホスファミドと混合する前に乾燥
することができる。しかし、乾燥プレこ化デンプンの使
用が非乾燥プレこ化デンプンの使用と対照して有意な差
異が認められなかった。スターチ１５００を用いると、
約２：１のシクロホスファミド／プレこ化デンプン比が
そのまゝ錠剤成形機上の圧縮コーティングのために移動
できるコア錠剤の製造に適するブレンド適合性を与える
ことが認められた。そのようなブレンドは、それが主に
シクロホスファミドであり、より小さくより容易に飲み
込める錠剤を生ずるので有利である。 Ｂ．追加希釈剤 場合により、他の直接圧縮賦形剤をコア錠剤ブレンドに
添加できる。しかし、シクロホスファミドとプレこ化デ
ンプンとのコア錠剤ブレンドが通常許容できる圧縮され
たコア錠剤を与えるに足る圧縮性であるので、そのよう
な希釈剤は必須ではない。さらに、他の希釈剤の存在は
安定性に対し有害な影響を有するかもしれない。他の希
釈剤にはラクトース−水和物、微結晶セルロース、リン
酸カルシウム（第二、粉砕物）、非こ化コンスターチ、
及びデキストレートが含まれる。 Ｃ．崩壊剤 崩壊剤は薬学的錠剤の成分にその崩壊を水又は生物学的
流体の存在下に促進し、従って活性成分の放出を促進す
るために添加される物質である。本発明のコア錠剤ブレ
ンドによる実験において、デンプングリコール酸ナトリ
ウムを崩壊の促進に用いた。崩壊剤の濃度が０．０％、
４．０％及び８．０％である実験を行なって錠剤溶解、
崩壊、硬さ、耐久性及び重量変動に対する効果を評価し
た。試験結果は崩壊剤濃度の増減が錠剤の物理的性質に
不利な効果を有しないことを示した。試験結果が崩壊剤
が不要であることを示したとしても、加齢錠剤又は異な
るバッチの賦形剤で作られた錠剤の崩壊及び性能を保証
するためにデンプングリコール酸ナトリウムを４．０％
濃度で含むことが好ましい。 Ｄ．滑沢剤 滑沢剤は圧縮後のダイスからの錠剤の突出を容易にする
ため、及び錠剤がパンチ面に付着するのを防ぐために錠
剤ブレンドに添加できる成分である。許容できる錠剤は
ステアリン酸マグネシウムを錠剤重量の０．２５％、
０．５％及び１．０％の濃度で用いて錠剤ピッキング又
はパンチ面への付着なく製造することができる。しか
し、１．０％濃度は錠剤耐久性及び最大達成可能硬さに
有害な影響を有する。０．５％を含む粉末ブレンドの長
時間混合は溶解特性、耐久性又は錠剤圧縮性に有意に影
響せず、従って約０．５％ステアリン酸マグネシウムが
滑沢剤の好ましい濃度である。 Ｅ．グリダント グリダントは粉末ブレンドの流れを改良し、錠剤重量変
動を最小にするために使用される化合物である。０．０
％、０．２％及び０．５％コロイド二酸化ケイ素を含む
コアブレンド及び生ずる錠剤を流動性及び重量変動につ
いて評価した。これらの結果は０．２％及び０．５％の
添加がコアブレンドの流動性を改良し、錠剤の重量変動
を減らすことを示す。結果はまた０．２％を越えるコロ
イド二酸化ケイ素の濃度の増加がそれ以上流動性又は重
量変動を改良しないことを示す。従って、０．２％コロ
イド二酸化ケイ素がコア錠剤ブレンドのグリダントの好
ましい濃度である。特定的に列挙したもの以外のプレこ
化デンプン、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤及びグリダントを
使用できることは当業者に容易に明らかになろう。その
ような成分の最適濃度を決定することは前記に類似する
普通の実験を用いる人の普通の技術内で十分である。 ＩＩ プレスコートブレンド 前記のように、シクロホスファミドが細胞毒であり、従
ってシクロホスファミドとの直接接触は潜在的な健康危
害である。従って、シクロホスファミドを含むコア錠剤
ブレンドを圧縮した後、不活性な可食物質のプレスコー
ドブレンドが圧縮されたコア錠剤ブレンドの被包に使用
される。プレスコートブレンドの組成物がプレこ化デン
プン、最も好ましくはスターチ１５００を含むことが好
ましい。プレこ化デンプンはコア錠剤ブレンド中に必要
な唯一の希釈剤であるけれども、錠剤成形特性はプレス
コート中の唯一の希釈剤として用いたときに不十分であ
る。例えば、耐久性試験中の錠剤重量減は一般に１．０
％より大きく、錠剤ピッキング及び付着がしばしば起こ
った。従って、プレこ化デンプンと微結晶セルロースと
の３：１、１：１、及び１：３の濃度における混合物を
評価した。微結晶セルロースが希釈剤の少くとも５０％
含まれるときに生じた錠剤が許容できる錠剤成形特性を
有した。シクロホスファミドの安定性はプレこ化デンプ
ンと微結晶セルロースとのこれらの比により有意に影響
されない。従って、１部のプレこ化デンプン及び３部の
微結晶セルロースを含むプレスコートブレンドを使用す
ることが好ましい。プレスコートブレンドは、もちろん
直接圧縮錠剤の製造に有用な他の添加剤例えば崩壊剤、
滑沢剤及びグリダントを含むことができる。プレスコー
トはまた錠剤の可視識別を可能にするために着色添加剤
を含むことができる。シトキサンの場合に、プレスコー
トブレンドは仕上り錠剤に明瞭な外観を与える青色斑点
を含む。錠剤を青色斑点で着色する方法の論議は下記に
示される。 ＩＩＩ 錠剤の製造 Ａ．コア錠剤及びプレスコートブレンドの調製 本発明による直接圧縮錠剤を製造するための全工程の略
図が図１中に示される。コア錠剤ブレンドの製造におけ
る第１段階はシクロホスファミド並びに添加剤例えばデ
ンプングリコール酸ナトリウム（崩壊剤）及びコロイド
二酸化ケイ素（グリダント）を回転グラニュレーター中
の乾式スクリーニングにより解凝集することである。解
凝集段階はシクロホスファミド及び添加剤の凝集体の解
体に使用される。モデルＤフィッツミル（Ｆｉｔｚ ｍ
ｉｌ）又はコルトン（Ｃｏｌｔｏｎ）回転グラニュレー
ターがシクロホスファミド、デンプングリコール酸ナト
リウム及びコロイド二酸化ケイ素を十分解凝集できるか
どうかを決定するめに実験を行なった。それは成分を同
時にフィッツミル又はグラニュレーターに通すことによ
り行なった。実験室実験はＮｏ．２Ａプレート、ナイフ
前進及び中間速度を備えたフィッツミルがこれらの添加
剤の凝集体を十分解体できることを示した。すなわちフ
ィッツミルを通過した後添加剤中に可視塊が存在しなか
った。またフィッツミル及び１２メッシュスクリーンを
備えた回転グラニュレーターがともに大規模実験室又は
生産バッチを製造したときに運転可能であることを示し
た。解凝集後、混合物をプレこ化デンプン及び他の添加
剤例えばステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）とドライ
ブレンドする。２．５立方フィートピアレス（Ｐｅｅｒ
ｌｅｓｓ）ラジアルアームミキサーをドライブレンドに
使用できる。コア錠剤ブレンドの一定分量をピアレスミ
キサーの６つの異なる領域からとり、シクロホスファミ
ド含量について検定した。結果はシクロホスファミドが
２分、５分及び３０分のブレンド後にコア錠剤ブレンド
全体に適切に分布することを示す。従って、５分のブレ
ンド時間が好ましい。３０分間のブレンドが生ずる錠剤
の崩壊／溶解速度の遅延を生じないことが認められる。
種々のミキサーの間に有意な変動があるかどうかを決定
するためにコア錠剤及びプレスコートブレンドを４つの
異なるミサキー、すなわち２．５立方フィートピアレス
ラジアルアームミキサー、５．０立方フィートパターソ
ン・ケリ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｙ）Ｖ形ブレ
ンダー、並びに３．３立方フィート及び２２．２立方フ
ィートロジゲ（Ｌｏｄｉｇｅ）ミキサー中で製造した。
２０００〜１３８，０００錠の大きさの範囲の５６バッ
チのコア錠剤ブレンドをブレンドした。含量均一性及び
溶解試験結果は４つのミキサー間に有意な変動がないこ
とを示した。コア錠剤ブレンド及び錠剤検定結果は効力
が目標に近く、十分バッチ許容範囲内であることを示し
た。２つのスケールアップバッチの圧縮性試験結果は長
時間のブレンドがコートブレンド圧縮性にわずかな影響
を有することを示す。すなわち、２分、５分及び３０分
ブレンドしたブレンドから圧縮された１００ｍｇ錠剤に
対する最大平均硬さがそれぞれ３４、３４及び２６スト
ロングーコップ（Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ）単位（ＳＣ
Ｕ）であった。しかしこれらの最大平均硬さはすべて１
８ＳＣＵの意図上限より十分高かった。 Ｂ．青色斑点顆粒 現在市販されているシトキサン（登録商標）錠剤は錠剤
に特有外観を与えるためにコート中に青色斑点を含む。
湿式造粒法を用い、希釈剤としてラクトース、造粒剤と
してポビドン、並びに２つのアルミニウムレーキ顔料、
ＦＤ＆Ｃブルー＃１及びＦＤ＆Ｃイエロー＃１０、を含
む青色斑点配合物を調製した。５部のブルー及び１部の
イエローの割合が所望の色を生じた。 Ｃ．錠剤成形 錠剤成形法は当業者によく知られている。マネストリー
（Ｍａｎｅｓｔｒｙ）Ｄ３ＡＤｒｙ Ｃｏｔａ回転錠剤
成形機が使用され、良好な結果を与える。錠剤を錠剤内
に圧縮できる他の錠剤成形機もまた使用できることは当
業者により理解されよう。錠剤側壁に沿うひゞ割れは錠
剤大きさをコア錠剤の周囲とプレスコートの周囲との間
を適当に隔てて選ぶことにより回避することができる。
１００ｍｇ製品に対して少くとも０．０８５９インチ、
並びに２５ｍｇ及び５０ｍｇ製品に対して０．０６２５
インチ（１／１６″）の距離が使用されよう。種々の圧
縮力（０．１〜６．０トン）を用いると、２５、５０及
び１００ｍｇ錠剤に対してそれぞれ７．０〜１１．０Ｓ
ＣＵ、１０．０〜１４．０ＳＣＵ及び１４．０〜１８．
０ＳＣＵの錠剤硬さ範囲が許容できる結果を与えるであ
ろう。これらの硬さは３製品のすべてに対し、ピッキン
グ、キャッピング又はラミネーションなくプレスコート
のコア錠剤に対する許容できる密着を生ずる。直接圧縮
組成物をこれらの硬さ範囲内に圧縮すると、破壊又は欠
けた錠剤が認められず、重量減が１％未満であった。錠
剤厚さは平均厚さの５％以内であり、錠剤溶解結果は十
分米国薬局方国民医薬品集による４５分中のＱ＝７５％
の規格内である。本発明は次の実施例中に例示される。
実施例は発明の範囲を決して制限しない。パーセント及
び比はすべて、特記しなければ重量による。実施例１〜
３は本発明による１００，０００直接圧縮錠剤のバッチ
を製造するための組成物及び方法を示す。 実施例 １ ２５ｍｇＤＣシクロホスファミド錠剤の組成 成 分 錠剤当りの量、ｍｇ コア錠剤ブレンド： 結晶シクロホスファミド−水和物 ２６．７５０ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． １１．５００ デンプングリコール酸ナトリウム １．５００ ステアリン酸マグネシウム ０．２００ コロイド二酸化ケイ素 ０．０５０ ────────── 合計 ４０．０００ プレスコートブレンド： ラクトース粉末 ７．１５２（１） 着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、アルミニウムレーキ ０．０４０（１） 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０、アルミニウムレーキ ０．００８（１） ポビドン ０．８００（１） 微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． ７９．８００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２７．０００ デンプングリコール酸ナトリウム ４．５００ ステアリン酸マグネシウム ０．５００ コロイド二酸化ケイ素 ０．２００ ──────── 合計 １２０．０００ 総計（全錠剤） １６０．０００ 注（１）： 青色顆粒 １００，０００錠（２５ｍｇ）に対する処理説明 青色顆粒 １． 次のものを混合してポビドンを純水中に溶解す
る： ａ．ポビドン ４０．０ｇ ｂ．純水 １２０．０ｇ ２． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．ラクトース粉末 ２００．０ｇ ｂ．着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１−アルミニウムレーキ ４．０ｇ ｃ．着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０−アルミニウムレーキ ０．８ｇ ３． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除き、着
色剤の分散を促進する。 ４． 次のものを色が均一になるまでブレンドする： ａ．段階３からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．ポビドン ４０．０ｇ ｃ．ラクトース粉末 ５１５．２ｇ ５． ブレンドの間にポビドン溶液を加えて粉末を造粒
する。 注： 適当なコンシステンシーを達成するために、必要
であれば追加の水を加えることができる。 ６． ブレンドを続けて所望のコンシステンシーを達成
する。 ７． 物質を水分が規格範囲内にあるまで乾燥する。 ８． 乾燥した物質を粉砕又は篩にかけて適当な粒度分
布を達成する。 ９． 分粒した物質を一連の篩にかけて類別し、青色斑
点に適する画分（１２〜３０メッシュ）を捕集する。 プレスコートブレンド １．次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．デンプングリコール酸ナトリウム ４５０．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ２０．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次の物質を均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２，７００．０ｇ ｃ．微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． ７，９８０．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ５０．０ｇ ｅ．青色顆粒 ８００．０ｇ コア錠剤ブレンド １． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．シクロホスファミド−水和物 ２，６７５．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ５．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次のものを均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． １，１５０．０ｇ ｃ．デンプングリコール酸ナトリウム １５０．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ２０．０ｇ 錠剤 １． コア錠剤ブレンドを圧縮して、コア錠剤を破損な
く移動させる最低硬さをもつ１．１７〜１．２３ｇ毎３
０錠の範囲内のコア錠剤を与える。 ２． 移動したコア錠剤の周囲にプレスコートブレンド
を圧縮して７〜１１ＳＣＵの範囲内の硬さ値をもつ１．
５７〜１．６３ｇ毎１０錠の範囲内の全錠剤重量を与え
る。 実施例 ２ ５０ｍｇＤＣシクロホスファミド錠剤の組成 成 分 錠剤当りの量、ｍｇ コア錠剤ブレンド： 結晶シクロホスファミド−水和物 ５３．５０ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２３．００ デンプングリコール酸ナトリウム ３．００ ステアリン酸マグネシウム ０．４０ コロイド二酸化ケイ素 ０．１０ ─── ───── 合計 ８０．００ プレスコートブレンド： ラクトース粉末 ８．９４（１） 着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、アルミニウムレーキ ０．０５（１） 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０、アルミニウムレーキ ０．０１（１） ポビドン １．００（１） 微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １０７．００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ３６．００ デンプングリコール酸ナトリウム ６．００ ステアリン酸マグネシウム ０．７０ コロイド二酸化ケイ素 ０．３０ ──────── 合計 １６０．００ 総計（全錠剤） ２４０．００ 注（１）： 青色顆粒 １００，０００錠（５０ｍｇ）に対する処理説明 青色顆粒 １． 次のものを混合してポビドンを純水中に溶解す
る： ａ．ポビドン ５０．０ｇ ｂ．純水 １５０．０ｇ ２． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．ラクトース粉末 ２００．０ｇ ｂ．着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１−アルミニウムレーキ ５．０ｇ ｃ．着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０−アルミニウムレーキ １．０ｇ ３． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除き、着
色剤の分散を促進する。 ４． 次のものを色が均一になるまでブレンドする： ａ．段階３からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．ポビドン ５０．０ｇ ｃ．ラクトース粉末 ６９４．０ｇ ５． ブレンドの間にポビドン溶液を加えて粉末を造粒
する。 注： 適当なコンシステンシーを達成するために、必要
であれば追加の水を加えることができる。 ６． ブレンドを続けて所望のコンシステンシーを達成
する。 ７． 物質を水分が規格範囲内にあるまで乾燥する。 ８． 乾燥した物質を粉砕又は篩にかけて適当な粒度分
布を達成する。 ９． 分粒した物質を一連の篩にかけて類別し、青色斑
点に適する画分（１２〜３ ０メッシュ）を捕集する。 プレスコートブレンド １． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．デンプングリコール酸ナトリウム ６００．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ３０．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次の物質を均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ ３，６００．０ｇ ｃ．微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １０，７００．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ｅ．青色顆粒 １，０００．０ｇ コア錠剤ブレンド １． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．シクロホスファミド−水和物 ５，３５０．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 １．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次のものを均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２，３００．０ｇ ｃ．デンプングリコール酸ナトリウム ３００．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ４０．０ｇ 錠剤 １． コア錠剤ブレンドを圧縮して、コア錠剤を破損な
く移動させる最低硬さをもつ２．３４〜２．４６ｇ毎３
０錠の範囲内のコア錠剤を与える。 ２． 移動したコア錠剤の周囲にプレスコートブレンド
を圧縮して１０〜１４ＳＣＵの範囲内の硬さ値をもつ
２．３５〜２．４５ｇ毎１０錠の範囲内の全錠剤重量を
与える。 実施例 ３ １００ｍｇＤＣシクロホスファミド錠剤の組成 成 分 錠剤当りの量、ｍｇ コア顆粒： 結晶シクロホスファミド−水和物 １０７．０００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ４６．０００ カルボキシメチルデンプンナトリウム ６．０００ ステアリン酸マグネシウム ０．８００ コロイド二酸化ケイ素 ０．２００ ───── ───── 合計 １６０．０００ プレスコート顆粒： ラクトース粉末 １３．４１０（１） 着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、アルミニウムレーキ ０．０７５（１） 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０、アルミニウムレーキ ０．０１５（１） ポビドン １．５００（１） 微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １６０．５００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ５４．０００ カルボキシメチルデンプンナトリウム ９．０００ ステアリン酸マグネシウム １．０５０ コロイド二酸化ケイ素 ０．４５０ ───────── 合計 ２４０．０００ 総計（全錠剤） ４００．０００ 注（１）： 青色顆粒 １００，０００錠（１００ｍｇ）に対する処理説明 青色顆粒 １．次のものを混合してポビドンを純水中に溶解する： ａ．ポビドン ７５．０ｇ ｂ．純水 ２２５．０ｇ ２． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．ラクトース粉末 ４００．０ｇ ｂ．着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１−アルミニウムレーキ ７．５ｇ ｃ 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０−アルミニウムレーキ １．５ｇ ３． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除き、着
色剤の分散を促進する。 ４． 次のものを色が均一になるまでブレンドする： ａ．段階３からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．ポビドン ７５．０ｇ ｃ．ラクトース粉末 ９４１．０ｇ ５． ブレンドの間にポビドン溶液を加えて粉末を造粒
する。 注： 適当なコンシステンシーを達成するために、必要
であれば追加の水を加えることができる。 ６． ブレンドを続けて所望のコンシステンシーを達成
する。 ７． 物質を水分が規格範囲内にあるまで乾燥する。 ８． 乾燥した物質を粉砕又は篩にかけて適当な粒度分
布を達成する。 ９． 分粒した物質を一連の篩にかけて類別し、青色斑
点に適する画分（１２〜３０メッシュ）を捕集する。 プレスコート顆粒 １． 次のものをブレンドして粗ブレンド達成する。 ａ．カルボキシメチルデンプンナトリウム ９００．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ４５．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次の物質を均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ５，４００．０ｇ ｃ．微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １６，０５０．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム １０５．０ｇ ｅ．青色顆粒 １，５００．０ｇ コア顆粒 １．次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．シクロホスファミド−水和物 １０，７００．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ２０．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次のものを均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ４，６００．０ｇ ｃ．カルボキシメチルデンプンナトリウム ６００．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ８０．０ｇ 錠剤 １． コア錠剤ブレンドを圧縮して、コア錠剤を破損な
く錠剤成形機上へ移動させる最低硬さをもつ１．５６〜
１．６４ｇ毎１０錠の範囲内のコア錠剤を与える。 ２． 移動したコア錠剤の周囲にプレスコートブレンド
を圧縮して１４〜１８ＳＣＵの範囲内の硬さ値をもつ
３．９２〜４．００ｇ毎１０錠の範囲内の全錠剤重量を
与える。実施例４はシクロホスファミド及びプレこ化デ
ンプンを含む直接圧縮錠剤により達成された予期されな
い安定性を示す。 実施例 ４ 文献を精査して５０ｍｇシクロホスファミド錠剤に対す
る直接圧縮配合物中に使用できる、入手でき、普通に使
用される直接圧縮添加剤のリストを蓄積した。次の直接
圧縮添加剤の予備的選別を行なった。 １． ファストフローラクトース（ＦＡＳＴ ＦＬＯＷ
ＬＡＣＴＯＳＥ）（ラクトースー水和物） ２． アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）（登録商標）ＰＨ−１
０（微結晶セルロース） ３． スターチ１５００（デンプン、プレこ化） ４． 第二リン酸カルシウム（二水和物、非粉砕） ５． タブレットース（ＴＡＢＬＥＴＴＯＳＥ）（登録
商標）（ラクトース−水和物） ６． エムデックス（ＥＭＤＥＸ）（登録商標）（デキ
ストレート） ７． 無水ラクトースＤ．Ｔ． 適合性を試験するために、各添加剤をシクロホスファミ
ドとブレンドし、シクロホスファミド１部及び添加剤３
部を含むディスクに圧縮した。それらのディスクをアン
バーガラスびんに詰め、３０℃及び４０℃で保持した。
ディスクを単に変色について定期的に試験した。実験デ
ィスクを２つの対照と比較した。１対照は２５℃で保持
した同組成のディスクであった。第２対照はディスクに
圧縮され、実験ディスクと同じ条件で保持された現在市
販のシトキサン（登録商品）錠剤のコア組成物〔シトキ
サン（登録商標）錠剤コア〕であった。第１組のディス
クの結果が表１及び２中に示される。直接圧縮ディスク
はシクロホスファミドとの物理的安定性について評価さ
れ、それを錠剤の外観の変化により判定した。経過デー
タはシクロホスファミド錠剤コアの変色が分解を示すこ
とを示唆した。実験ディスクの外観は次の４つの用語に
より記載した： １． 無変化−外観は対照との並置比較で対照に等しか
った。 ２． 小変化−外観の変化はわずかで、対照に比較しな
いと認められなかった。 ３． 中変化−外観の変化は中度で、対照に比較しない
で認められた。 ４． 有意変化−外観の変化は対照錠剤との並置比較で
著しかった。 第２組のディスクは、添加剤をシクロホスファミドにブ
レンドする前に４９℃（１２０゜Ｆ）で強制エアオーブ
ン中で一夜乾燥したことを除いて前記と同様に調製し
た。それは水分が適合性に影響を及ぼすかどうかを決定
するために行なった。第２組のディスクの結果は表３及
び４中に示される。これらの添加剤の水分は１０分間１
００ボルトにセットしたセンコ（ｃｅｎｃｏ）モイスチ
ャーバランスにより決定した（表５）。初めの２組のデ
ィスクの結果（表１〜４）はスターチ１５００が４０℃
で少くとも２日間外観に変化のない最も適合性の添加剤
であることを示した。しかし、スターチ１５００を単独
の希釈剤として用いたとき、ブレンドは普通の薬学的処
理及び取扱いに望ましい硬さに圧縮できないことが認め
られた。従って、希釈剤がスターチ１５００と他の添加
剤との一層良好な適合性の組合わせであった第３の一連
のディスクを調製した。用いた組合わせは次のとおりで
あった： １． スターチ１５００／アビセル（登録商標）ＰＨ−
１０１（１：３） ２． スターチ１５００／第二リン酸カルシウム、非粉
砕（１：３） ３． スターチ１５００／ダブレットース（登録商標）
（１：３） ４． スターチ１５００／ラクトース、水和（１：３） ３：１の希釈剤対シクロホスファミド比をディスクに用
いた。２つの追加対照を第３の一連のディスクのために
作った。１対照は、その組成が前に研究されなかったの
で、ラクトース粉末のみからなる希釈剤を有した。第２
対照に対する希釈剤はラクトース粉末とコーンスターチ
を３：１の比で含んだ。その対照はコーンスターチ及び
スターチ１５００の安定化効果を比較するために加え
た。第３組のディスクの結果は表６中に示される。
細胞毒として挙げられている。従って、シクロホスファ
ミドを含む「コア錠剤ブレンド」が初めに調製され、圧
縮されて圧縮コア錠剤に形成される。圧縮コア錠剤は次
いで活性成分を含まない「プレスコートブレンド」と称
される第２圧縮コーティングにより被覆又は被包され
る。従って、錠剤を扱う人は発癌性シクロホスファミド
に直接接触しない。 Ｉ．コア錠剤ブレンド 本発明によるコア錠剤ブレンドはシクロホスファミド、
部分又は完全プレこ化デンプン、及び場合により、追加
希釈剤又は他の成分例えば崩壊剤、滑沢剤、グリダント
（ｇｌｉｄａｎｔ）などの混合物を含む。 Ａ．シクロホスファミド及びプレこ化デンプン 本発明に使用されるシクロホスファミドは結晶質−水和
物形態である。下記操作のために、粒度が約４０メッシ
ュ又はそれより小さいことが好ましい。その低い融点
（４６℃）のために、シクロホスファミドは粉砕処理さ
れない。経口投与するとき、シクロホスファミドは通常
２５、５０又は１００ｍｇの投薬量に処方される。若干
の異なる型の部分又は完全プレこ化デンプン（以下単に
「プレこ化デンプン」として示す）を本発明に従って使
用できる。プレこ化デンプンは国民医薬品集ＸＶＩの規
格をすべて満たし、シクロホスファミドと混合して直接
圧縮可能錠剤を形成できるべきである。当業者は簡単な
普通の実験によりシクロホスファミドと直接圧縮錠剤を
形成できるデンプン及びそれを行なう最適混合物を決定
することができる。使用できる市販プレこ化デンプンに
は、カラーコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓ
ｔ Ｐｏｉｎｔ，Ｐｅｎｃｙｌｖａｎｉａ）により製造
される変性、部分こ化コーンスターチであるスターチ
（ＳＴＡＲＣＨ）１５００〔以前のスターＲＸ（ＳＴＡ
−ＲＸ）１５００；セリーゲル（ＣＥＲＩ−ＧＥＬ）３
００、５％変性、完全プレこ化コーンスターチ、変性、
完全プレこ化コーンスターチであるセリーゲル４３３、
非変性、完全プレこ化コーンスターチであるプレゲル
（ＰＲＥＧＥＬ）、１００％変性、完全プレこ化コーン
スターチであるインスタントケオゲル（ＩＮＳＴＡＮＴ
ＫＥＯＧＥＬ）、及び１００％変性、完全プレこ化コ
ーンスターチであるデンダージエル（ＴＥＮＤＥＲ Ｊ
ＥＬ）を含むハビンガー（Ｈｕｂｉｎｇｅｒ Ｃｏｍｐ
ａｎｙ，Ｋｅｏｋｕｋ，Ｉｏｗａ）により製造される若
干のプレこ化デンプン；インターナショナル・グレイン
・プロダクツ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｇｒａｉ
ｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄ
ａ）により製造される完全プレこ化デンプンであるホイ
ートゲル（ＷＨＥＡＴＧＥＬ）１００；並びに、変性、
完全プレこ化タピオカデンプンであるビナソル（ＢＩＮ
ＡＳＯＬ）１５、変性、完全プレこ化タピオカデンプン
であるビナソル８１、９９％変性、完全プレこ化ワキシ
ーコーンスターチであるインスタントテンダージエル
（ＩＮＳＴＡＮＴ ＴＥＮＤＥＲ ＪＥＬ）、及び変
性、完全プレこ化コーンスターチであるスターＲＸ（Ｓ
ＴＡ−ＲＸ）を含むＡ．Ｅ．ステーリー・マニュファチ
ャリング（Ａ．Ｅ．Ｓｔａｌｅｙ Ｍａｎｕｆａｃｔｕ
ｒｉｎｇ Ｃｏｍａｐａｎｙ，Ｈｕｌｔｏｎ，Ｍａｉｎ
ｅ）により製造される若干のプレこ化デンプンが含まれ
る スターチ１５００が最良の結果を与えること、しかし上
記の他のプレこ化デンプンもまた良好な結果を与えるこ
とが見いだされた。スターチ１５００は約５％アミロー
ス、１５％アミロペクチン及び８０％非変性コーンスタ
ーチを含む変性、部分プレこ化コーンスターチである。
スターチ１５００は１０〜２０％の冷水溶性画分を有す
る。デンプンはすべて２つの型の炭水化物、すなわちア
ミロース及びアミロペクチンを含み、その両者は同じ基
本化学構造を有する。しかしそれらはわずかに異なり、
それがそれらの非常に異なる個々の性質の原因である。
アミロースは直鎖分子構成を有し、一方アミロペクチン
は多分枝構成を有する。非変性コーンスターチ中でアミ
ロース及びアミロペクチンがデンプン穀粒中に不規則に
混合され、それらが独立に機能するのを防ぐ水素結合に
より一緒に保持される。こ化プロセスはその水素結合を
破壊し、２鎖を別々に機能させる。スターチ１５００
は、アスピリンに対するカプセル賦形剤として使用され
ると無水ラクトース又は微結晶セルロース添加剤より良
好な安定性を与えることが知られている。アスピリンは
周囲水分にさらされると固体状態で容易に加水分解され
るエステルであることもまた知られている。スターチ１
５００は高水分を有するが、しかしこの水分は明らかに
アスピリン分子の加水分解に有効でない。対照的に、固
体投薬形態におけるシクロホスファミド（ＣＹ）−水和
物の分解は脱水により開始され、ＣＹ−水和物結晶構造
の低下を生ずる。ＣＹ−水和物は水分が−水和物当量よ
り少ないときに速やかに分解する。理論により拘束され
ないが、改良された安定性はＣＹをその−水和物状態に
維持するスターチ１５００の水分のためであると思われ
る。これはスターチ１５００の存在下のアスピリンの安
定性により示されるように水分が強固に結合されて実質
的に有効でないので、意外であり、予期されない。プレ
こ化デンプンはシクロホスファミドと混合する前に乾燥
することができる。しかし、乾燥プレこ化デンプンの使
用が非乾燥プレこ化デンプンの使用と対照して有意な差
異が認められなかった。スターチ１５００を用いると、
約２：１のシクロホスファミド／プレこ化デンプン比が
そのまゝ錠剤成形機上の圧縮コーティングのために移動
できるコア錠剤の製造に適するブレンド適合性を与える
ことが認められた。そのようなブレンドは、それが主に
シクロホスファミドであり、より小さくより容易に飲み
込める錠剤を生ずるので有利である。 Ｂ．追加希釈剤 場合により、他の直接圧縮賦形剤をコア錠剤ブレンドに
添加できる。しかし、シクロホスファミドとプレこ化デ
ンプンとのコア錠剤ブレンドが通常許容できる圧縮され
たコア錠剤を与えるに足る圧縮性であるので、そのよう
な希釈剤は必須ではない。さらに、他の希釈剤の存在は
安定性に対し有害な影響を有するかもしれない。他の希
釈剤にはラクトース−水和物、微結晶セルロース、リン
酸カルシウム（第二、粉砕物）、非こ化コンスターチ、
及びデキストレートが含まれる。 Ｃ．崩壊剤 崩壊剤は薬学的錠剤の成分にその崩壊を水又は生物学的
流体の存在下に促進し、従って活性成分の放出を促進す
るために添加される物質である。本発明のコア錠剤ブレ
ンドによる実験において、デンプングリコール酸ナトリ
ウムを崩壊の促進に用いた。崩壊剤の濃度が０．０％、
４．０％及び８．０％である実験を行なって錠剤溶解、
崩壊、硬さ、耐久性及び重量変動に対する効果を評価し
た。試験結果は崩壊剤濃度の増減が錠剤の物理的性質に
不利な効果を有しないことを示した。試験結果が崩壊剤
が不要であることを示したとしても、加齢錠剤又は異な
るバッチの賦形剤で作られた錠剤の崩壊及び性能を保証
するためにデンプングリコール酸ナトリウムを４．０％
濃度で含むことが好ましい。 Ｄ．滑沢剤 滑沢剤は圧縮後のダイスからの錠剤の突出を容易にする
ため、及び錠剤がパンチ面に付着するのを防ぐために錠
剤ブレンドに添加できる成分である。許容できる錠剤は
ステアリン酸マグネシウムを錠剤重量の０．２５％、
０．５％及び１．０％の濃度で用いて錠剤ピッキング又
はパンチ面への付着なく製造することができる。しか
し、１．０％濃度は錠剤耐久性及び最大達成可能硬さに
有害な影響を有する。０．５％を含む粉末ブレンドの長
時間混合は溶解特性、耐久性又は錠剤圧縮性に有意に影
響せず、従って約０．５％ステアリン酸マグネシウムが
滑沢剤の好ましい濃度である。 Ｅ．グリダント グリダントは粉末ブレンドの流れを改良し、錠剤重量変
動を最小にするために使用される化合物である。０．０
％、０．２％及び０．５％コロイド二酸化ケイ素を含む
コアブレンド及び生ずる錠剤を流動性及び重量変動につ
いて評価した。これらの結果は０．２％及び０．５％の
添加がコアブレンドの流動性を改良し、錠剤の重量変動
を減らすことを示す。結果はまた０．２％を越えるコロ
イド二酸化ケイ素の濃度の増加がそれ以上流動性又は重
量変動を改良しないことを示す。従って、０．２％コロ
イド二酸化ケイ素がコア錠剤ブレンドのグリダントの好
ましい濃度である。特定的に列挙したもの以外のプレこ
化デンプン、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤及びグリダントを
使用できることは当業者に容易に明らかになろう。その
ような成分の最適濃度を決定することは前記に類似する
普通の実験を用いる人の普通の技術内で十分である。 ＩＩ プレスコートブレンド 前記のように、シクロホスファミドが細胞毒であり、従
ってシクロホスファミドとの直接接触は潜在的な健康危
害である。従って、シクロホスファミドを含むコア錠剤
ブレンドを圧縮した後、不活性な可食物質のプレスコー
ドブレンドが圧縮されたコア錠剤ブレンドの被包に使用
される。プレスコートブレンドの組成物がプレこ化デン
プン、最も好ましくはスターチ１５００を含むことが好
ましい。プレこ化デンプンはコア錠剤ブレンド中に必要
な唯一の希釈剤であるけれども、錠剤成形特性はプレス
コート中の唯一の希釈剤として用いたときに不十分であ
る。例えば、耐久性試験中の錠剤重量減は一般に１．０
％より大きく、錠剤ピッキング及び付着がしばしば起こ
った。従って、プレこ化デンプンと微結晶セルロースと
の３：１、１：１、及び１：３の濃度における混合物を
評価した。微結晶セルロースが希釈剤の少くとも５０％
含まれるときに生じた錠剤が許容できる錠剤成形特性を
有した。シクロホスファミドの安定性はプレこ化デンプ
ンと微結晶セルロースとのこれらの比により有意に影響
されない。従って、１部のプレこ化デンプン及び３部の
微結晶セルロースを含むプレスコートブレンドを使用す
ることが好ましい。プレスコートブレンドは、もちろん
直接圧縮錠剤の製造に有用な他の添加剤例えば崩壊剤、
滑沢剤及びグリダントを含むことができる。プレスコー
トはまた錠剤の可視識別を可能にするために着色添加剤
を含むことができる。シトキサンの場合に、プレスコー
トブレンドは仕上り錠剤に明瞭な外観を与える青色斑点
を含む。錠剤を青色斑点で着色する方法の論議は下記に
示される。 ＩＩＩ 錠剤の製造 Ａ．コア錠剤及びプレスコートブレンドの調製 本発明による直接圧縮錠剤を製造するための全工程の略
図が図１中に示される。コア錠剤ブレンドの製造におけ
る第１段階はシクロホスファミド並びに添加剤例えばデ
ンプングリコール酸ナトリウム（崩壊剤）及びコロイド
二酸化ケイ素（グリダント）を回転グラニュレーター中
の乾式スクリーニングにより解凝集することである。解
凝集段階はシクロホスファミド及び添加剤の凝集体の解
体に使用される。モデルＤフィッツミル（Ｆｉｔｚ ｍ
ｉｌ）又はコルトン（Ｃｏｌｔｏｎ）回転グラニュレー
ターがシクロホスファミド、デンプングリコール酸ナト
リウム及びコロイド二酸化ケイ素を十分解凝集できるか
どうかを決定するめに実験を行なった。それは成分を同
時にフィッツミル又はグラニュレーターに通すことによ
り行なった。実験室実験はＮｏ．２Ａプレート、ナイフ
前進及び中間速度を備えたフィッツミルがこれらの添加
剤の凝集体を十分解体できることを示した。すなわちフ
ィッツミルを通過した後添加剤中に可視塊が存在しなか
った。またフィッツミル及び１２メッシュスクリーンを
備えた回転グラニュレーターがともに大規模実験室又は
生産バッチを製造したときに運転可能であることを示し
た。解凝集後、混合物をプレこ化デンプン及び他の添加
剤例えばステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）とドライ
ブレンドする。２．５立方フィートピアレス（Ｐｅｅｒ
ｌｅｓｓ）ラジアルアームミキサーをドライブレンドに
使用できる。コア錠剤ブレンドの一定分量をピアレスミ
キサーの６つの異なる領域からとり、シクロホスファミ
ド含量について検定した。結果はシクロホスファミドが
２分、５分及び３０分のブレンド後にコア錠剤ブレンド
全体に適切に分布することを示す。従って、５分のブレ
ンド時間が好ましい。３０分間のブレンドが生ずる錠剤
の崩壊／溶解速度の遅延を生じないことが認められる。
種々のミキサーの間に有意な変動があるかどうかを決定
するためにコア錠剤及びプレスコートブレンドを４つの
異なるミサキー、すなわち２．５立方フィートピアレス
ラジアルアームミキサー、５．０立方フィートパターソ
ン・ケリ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ Ｋｅｌｌｙ）Ｖ形ブレ
ンダー、並びに３．３立方フィート及び２２．２立方フ
ィートロジゲ（Ｌｏｄｉｇｅ）ミキサー中で製造した。
２０００〜１３８，０００錠の大きさの範囲の５６バッ
チのコア錠剤ブレンドをブレンドした。含量均一性及び
溶解試験結果は４つのミキサー間に有意な変動がないこ
とを示した。コア錠剤ブレンド及び錠剤検定結果は効力
が目標に近く、十分バッチ許容範囲内であることを示し
た。２つのスケールアップバッチの圧縮性試験結果は長
時間のブレンドがコートブレンド圧縮性にわずかな影響
を有することを示す。すなわち、２分、５分及び３０分
ブレンドしたブレンドから圧縮された１００ｍｇ錠剤に
対する最大平均硬さがそれぞれ３４、３４及び２６スト
ロングーコップ（Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ）単位（ＳＣ
Ｕ）であった。しかしこれらの最大平均硬さはすべて１
８ＳＣＵの意図上限より十分高かった。 Ｂ．青色斑点顆粒 現在市販されているシトキサン（登録商標）錠剤は錠剤
に特有外観を与えるためにコート中に青色斑点を含む。
湿式造粒法を用い、希釈剤としてラクトース、造粒剤と
してポビドン、並びに２つのアルミニウムレーキ顔料、
ＦＤ＆Ｃブルー＃１及びＦＤ＆Ｃイエロー＃１０、を含
む青色斑点配合物を調製した。５部のブルー及び１部の
イエローの割合が所望の色を生じた。 Ｃ．錠剤成形 錠剤成形法は当業者によく知られている。マネストリー
（Ｍａｎｅｓｔｒｙ）Ｄ３ＡＤｒｙ Ｃｏｔａ回転錠剤
成形機が使用され、良好な結果を与える。錠剤を錠剤内
に圧縮できる他の錠剤成形機もまた使用できることは当
業者により理解されよう。錠剤側壁に沿うひゞ割れは錠
剤大きさをコア錠剤の周囲とプレスコートの周囲との間
を適当に隔てて選ぶことにより回避することができる。
１００ｍｇ製品に対して少くとも０．０８５９インチ、
並びに２５ｍｇ及び５０ｍｇ製品に対して０．０６２５
インチ（１／１６″）の距離が使用されよう。種々の圧
縮力（０．１〜６．０トン）を用いると、２５、５０及
び１００ｍｇ錠剤に対してそれぞれ７．０〜１１．０Ｓ
ＣＵ、１０．０〜１４．０ＳＣＵ及び１４．０〜１８．
０ＳＣＵの錠剤硬さ範囲が許容できる結果を与えるであ
ろう。これらの硬さは３製品のすべてに対し、ピッキン
グ、キャッピング又はラミネーションなくプレスコート
のコア錠剤に対する許容できる密着を生ずる。直接圧縮
組成物をこれらの硬さ範囲内に圧縮すると、破壊又は欠
けた錠剤が認められず、重量減が１％未満であった。錠
剤厚さは平均厚さの５％以内であり、錠剤溶解結果は十
分米国薬局方国民医薬品集による４５分中のＱ＝７５％
の規格内である。本発明は次の実施例中に例示される。
実施例は発明の範囲を決して制限しない。パーセント及
び比はすべて、特記しなければ重量による。実施例１〜
３は本発明による１００，０００直接圧縮錠剤のバッチ
を製造するための組成物及び方法を示す。 実施例 １ ２５ｍｇＤＣシクロホスファミド錠剤の組成 成 分 錠剤当りの量、ｍｇ コア錠剤ブレンド： 結晶シクロホスファミド−水和物 ２６．７５０ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． １１．５００ デンプングリコール酸ナトリウム １．５００ ステアリン酸マグネシウム ０．２００ コロイド二酸化ケイ素 ０．０５０ ────────── 合計 ４０．０００ プレスコートブレンド： ラクトース粉末 ７．１５２（１） 着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、アルミニウムレーキ ０．０４０（１） 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０、アルミニウムレーキ ０．００８（１） ポビドン ０．８００（１） 微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． ７９．８００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２７．０００ デンプングリコール酸ナトリウム ４．５００ ステアリン酸マグネシウム ０．５００ コロイド二酸化ケイ素 ０．２００ ──────── 合計 １２０．０００ 総計（全錠剤） １６０．０００ 注（１）： 青色顆粒 １００，０００錠（２５ｍｇ）に対する処理説明 青色顆粒 １． 次のものを混合してポビドンを純水中に溶解す
る： ａ．ポビドン ４０．０ｇ ｂ．純水 １２０．０ｇ ２． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．ラクトース粉末 ２００．０ｇ ｂ．着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１−アルミニウムレーキ ４．０ｇ ｃ．着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０−アルミニウムレーキ ０．８ｇ ３． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除き、着
色剤の分散を促進する。 ４． 次のものを色が均一になるまでブレンドする： ａ．段階３からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．ポビドン ４０．０ｇ ｃ．ラクトース粉末 ５１５．２ｇ ５． ブレンドの間にポビドン溶液を加えて粉末を造粒
する。 注： 適当なコンシステンシーを達成するために、必要
であれば追加の水を加えることができる。 ６． ブレンドを続けて所望のコンシステンシーを達成
する。 ７． 物質を水分が規格範囲内にあるまで乾燥する。 ８． 乾燥した物質を粉砕又は篩にかけて適当な粒度分
布を達成する。 ９． 分粒した物質を一連の篩にかけて類別し、青色斑
点に適する画分（１２〜３０メッシュ）を捕集する。 プレスコートブレンド １．次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．デンプングリコール酸ナトリウム ４５０．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ２０．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次の物質を均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２，７００．０ｇ ｃ．微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． ７，９８０．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ５０．０ｇ ｅ．青色顆粒 ８００．０ｇ コア錠剤ブレンド １． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．シクロホスファミド−水和物 ２，６７５．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ５．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次のものを均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． １，１５０．０ｇ ｃ．デンプングリコール酸ナトリウム １５０．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ２０．０ｇ 錠剤 １． コア錠剤ブレンドを圧縮して、コア錠剤を破損な
く移動させる最低硬さをもつ１．１７〜１．２３ｇ毎３
０錠の範囲内のコア錠剤を与える。 ２． 移動したコア錠剤の周囲にプレスコートブレンド
を圧縮して７〜１１ＳＣＵの範囲内の硬さ値をもつ１．
５７〜１．６３ｇ毎１０錠の範囲内の全錠剤重量を与え
る。 実施例 ２ ５０ｍｇＤＣシクロホスファミド錠剤の組成 成 分 錠剤当りの量、ｍｇ コア錠剤ブレンド： 結晶シクロホスファミド−水和物 ５３．５０ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２３．００ デンプングリコール酸ナトリウム ３．００ ステアリン酸マグネシウム ０．４０ コロイド二酸化ケイ素 ０．１０ ─── ───── 合計 ８０．００ プレスコートブレンド： ラクトース粉末 ８．９４（１） 着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、アルミニウムレーキ ０．０５（１） 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０、アルミニウムレーキ ０．０１（１） ポビドン １．００（１） 微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １０７．００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ３６．００ デンプングリコール酸ナトリウム ６．００ ステアリン酸マグネシウム ０．７０ コロイド二酸化ケイ素 ０．３０ ──────── 合計 １６０．００ 総計（全錠剤） ２４０．００ 注（１）： 青色顆粒 １００，０００錠（５０ｍｇ）に対する処理説明 青色顆粒 １． 次のものを混合してポビドンを純水中に溶解す
る： ａ．ポビドン ５０．０ｇ ｂ．純水 １５０．０ｇ ２． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．ラクトース粉末 ２００．０ｇ ｂ．着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１−アルミニウムレーキ ５．０ｇ ｃ．着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０−アルミニウムレーキ １．０ｇ ３． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除き、着
色剤の分散を促進する。 ４． 次のものを色が均一になるまでブレンドする： ａ．段階３からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．ポビドン ５０．０ｇ ｃ．ラクトース粉末 ６９４．０ｇ ５． ブレンドの間にポビドン溶液を加えて粉末を造粒
する。 注： 適当なコンシステンシーを達成するために、必要
であれば追加の水を加えることができる。 ６． ブレンドを続けて所望のコンシステンシーを達成
する。 ７． 物質を水分が規格範囲内にあるまで乾燥する。 ８． 乾燥した物質を粉砕又は篩にかけて適当な粒度分
布を達成する。 ９． 分粒した物質を一連の篩にかけて類別し、青色斑
点に適する画分（１２〜３ ０メッシュ）を捕集する。 プレスコートブレンド １． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．デンプングリコール酸ナトリウム ６００．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ３０．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次の物質を均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ ３，６００．０ｇ ｃ．微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １０，７００．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ｅ．青色顆粒 １，０００．０ｇ コア錠剤ブレンド １． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．シクロホスファミド−水和物 ５，３５０．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 １．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次のものを均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ２，３００．０ｇ ｃ．デンプングリコール酸ナトリウム ３００．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ４０．０ｇ 錠剤 １． コア錠剤ブレンドを圧縮して、コア錠剤を破損な
く移動させる最低硬さをもつ２．３４〜２．４６ｇ毎３
０錠の範囲内のコア錠剤を与える。 ２． 移動したコア錠剤の周囲にプレスコートブレンド
を圧縮して１０〜１４ＳＣＵの範囲内の硬さ値をもつ
２．３５〜２．４５ｇ毎１０錠の範囲内の全錠剤重量を
与える。 実施例 ３ １００ｍｇＤＣシクロホスファミド錠剤の組成 成 分 錠剤当りの量、ｍｇ コア顆粒： 結晶シクロホスファミド−水和物 １０７．０００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ４６．０００ カルボキシメチルデンプンナトリウム ６．０００ ステアリン酸マグネシウム ０．８００ コロイド二酸化ケイ素 ０．２００ ───── ───── 合計 １６０．０００ プレスコート顆粒： ラクトース粉末 １３．４１０（１） 着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、アルミニウムレーキ ０．０７５（１） 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０、アルミニウムレーキ ０．０１５（１） ポビドン １．５００（１） 微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １６０．５００ プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ５４．０００ カルボキシメチルデンプンナトリウム ９．０００ ステアリン酸マグネシウム １．０５０ コロイド二酸化ケイ素 ０．４５０ ───────── 合計 ２４０．０００ 総計（全錠剤） ４００．０００ 注（１）： 青色顆粒 １００，０００錠（１００ｍｇ）に対する処理説明 青色顆粒 １．次のものを混合してポビドンを純水中に溶解する： ａ．ポビドン ７５．０ｇ ｂ．純水 ２２５．０ｇ ２． 次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．ラクトース粉末 ４００．０ｇ ｂ．着色剤、ＦＤ＆Ｃブルー＃１−アルミニウムレーキ ７．５ｇ ｃ 着色剤、Ｄ＆Ｃイエロー＃１０−アルミニウムレーキ １．５ｇ ３． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除き、着
色剤の分散を促進する。 ４． 次のものを色が均一になるまでブレンドする： ａ．段階３からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．ポビドン ７５．０ｇ ｃ．ラクトース粉末 ９４１．０ｇ ５． ブレンドの間にポビドン溶液を加えて粉末を造粒
する。 注： 適当なコンシステンシーを達成するために、必要
であれば追加の水を加えることができる。 ６． ブレンドを続けて所望のコンシステンシーを達成
する。 ７． 物質を水分が規格範囲内にあるまで乾燥する。 ８． 乾燥した物質を粉砕又は篩にかけて適当な粒度分
布を達成する。 ９． 分粒した物質を一連の篩にかけて類別し、青色斑
点に適する画分（１２〜３０メッシュ）を捕集する。 プレスコート顆粒 １． 次のものをブレンドして粗ブレンド達成する。 ａ．カルボキシメチルデンプンナトリウム ９００．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ４５．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次の物質を均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ５，４００．０ｇ ｃ．微結晶セルロース、Ｎ．Ｆ． １６，０５０．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム １０５．０ｇ ｅ．青色顆粒 １，５００．０ｇ コア顆粒 １．次のものをブレンドして粗ブレンドを達成する： ａ．シクロホスファミド−水和物 １０，７００．０ｇ ｂ．コロイド二酸化ケイ素 ２０．０ｇ ２． 粗ブレンドを粉砕又は篩にかけて集塊を除く。 ３． 次のものを均一になるまでブレンドする： ａ．段階２からの粉砕又は篩にかけた物質 ｂ．プレこ化デンプン、Ｎ．Ｆ． ４，６００．０ｇ ｃ．カルボキシメチルデンプンナトリウム ６００．０ｇ ｄ．ステアリン酸マグネシウム ８０．０ｇ 錠剤 １． コア錠剤ブレンドを圧縮して、コア錠剤を破損な
く錠剤成形機上へ移動させる最低硬さをもつ１．５６〜
１．６４ｇ毎１０錠の範囲内のコア錠剤を与える。 ２． 移動したコア錠剤の周囲にプレスコートブレンド
を圧縮して１４〜１８ＳＣＵの範囲内の硬さ値をもつ
３．９２〜４．００ｇ毎１０錠の範囲内の全錠剤重量を
与える。実施例４はシクロホスファミド及びプレこ化デ
ンプンを含む直接圧縮錠剤により達成された予期されな
い安定性を示す。 実施例 ４ 文献を精査して５０ｍｇシクロホスファミド錠剤に対す
る直接圧縮配合物中に使用できる、入手でき、普通に使
用される直接圧縮添加剤のリストを蓄積した。次の直接
圧縮添加剤の予備的選別を行なった。 １． ファストフローラクトース（ＦＡＳＴ ＦＬＯＷ
ＬＡＣＴＯＳＥ）（ラクトースー水和物） ２． アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）（登録商標）ＰＨ−１
０（微結晶セルロース） ３． スターチ１５００（デンプン、プレこ化） ４． 第二リン酸カルシウム（二水和物、非粉砕） ５． タブレットース（ＴＡＢＬＥＴＴＯＳＥ）（登録
商標）（ラクトース−水和物） ６． エムデックス（ＥＭＤＥＸ）（登録商標）（デキ
ストレート） ７． 無水ラクトースＤ．Ｔ． 適合性を試験するために、各添加剤をシクロホスファミ
ドとブレンドし、シクロホスファミド１部及び添加剤３
部を含むディスクに圧縮した。それらのディスクをアン
バーガラスびんに詰め、３０℃及び４０℃で保持した。
ディスクを単に変色について定期的に試験した。実験デ
ィスクを２つの対照と比較した。１対照は２５℃で保持
した同組成のディスクであった。第２対照はディスクに
圧縮され、実験ディスクと同じ条件で保持された現在市
販のシトキサン（登録商品）錠剤のコア組成物〔シトキ
サン（登録商標）錠剤コア〕であった。第１組のディス
クの結果が表１及び２中に示される。直接圧縮ディスク
はシクロホスファミドとの物理的安定性について評価さ
れ、それを錠剤の外観の変化により判定した。経過デー
タはシクロホスファミド錠剤コアの変色が分解を示すこ
とを示唆した。実験ディスクの外観は次の４つの用語に
より記載した： １． 無変化−外観は対照との並置比較で対照に等しか
った。 ２． 小変化−外観の変化はわずかで、対照に比較しな
いと認められなかった。 ３． 中変化−外観の変化は中度で、対照に比較しない
で認められた。 ４． 有意変化−外観の変化は対照錠剤との並置比較で
著しかった。 第２組のディスクは、添加剤をシクロホスファミドにブ
レンドする前に４９℃（１２０゜Ｆ）で強制エアオーブ
ン中で一夜乾燥したことを除いて前記と同様に調製し
た。それは水分が適合性に影響を及ぼすかどうかを決定
するために行なった。第２組のディスクの結果は表３及
び４中に示される。これらの添加剤の水分は１０分間１
００ボルトにセットしたセンコ（ｃｅｎｃｏ）モイスチ
ャーバランスにより決定した（表５）。初めの２組のデ
ィスクの結果（表１〜４）はスターチ１５００が４０℃
で少くとも２日間外観に変化のない最も適合性の添加剤
であることを示した。しかし、スターチ１５００を単独
の希釈剤として用いたとき、ブレンドは普通の薬学的処
理及び取扱いに望ましい硬さに圧縮できないことが認め
られた。従って、希釈剤がスターチ１５００と他の添加
剤との一層良好な適合性の組合わせであった第３の一連
のディスクを調製した。用いた組合わせは次のとおりで
あった： １． スターチ１５００／アビセル（登録商標）ＰＨ−
１０１（１：３） ２． スターチ１５００／第二リン酸カルシウム、非粉
砕（１：３） ３． スターチ１５００／ダブレットース（登録商標）
（１：３） ４． スターチ１５００／ラクトース、水和（１：３） ３：１の希釈剤対シクロホスファミド比をディスクに用
いた。２つの追加対照を第３の一連のディスクのために
作った。１対照は、その組成が前に研究されなかったの
で、ラクトース粉末のみからなる希釈剤を有した。第２
対照に対する希釈剤はラクトース粉末とコーンスターチ
を３：１の比で含んだ。その対照はコーンスターチ及び
スターチ１５００の安定化効果を比較するために加え
た。第３組のディスクの結果は表６中に示される。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表６】 結果及び検討 第１組のディスクの外観の変化は表１及び２中に示され
る。外観の変化は研究の過程中に徐々に起こり、表の形
式が示唆するかもしれないような突然でないことに注意
すべきである。表１の精査はデキストロース又はラクト
ースを含むディスクが４０℃で保持したときに１日以内
に有意変化を示したことを示す。シクロホスファミド及
びアビセル（登録商標）又は第二リン酸カルシウムを含
むディスクは２〜４週中に有意変化を示し、それはシト
キサン（登録商標）錠剤コアで認められたと同様の変化
より非常に早かった。シクロホスファミド及びスターチ
１５００を含むディスクは研究中に非常にわずかな変化
を示し、他の添加剤及びシトキサン（登録商標）錠剤コ
アよりはるかにすぐれていた。表２は３０℃で保持した
同じ組のディスクの外観の変化を示す。再びシクロホス
ファミド及びデキストロース又はラクトースを含むディ
スクは短時間で最も大きい変化を示した。シトキサン
（登録商標）錠剤コアは研究の間に単に小変化を示し
た。シクロホスファミド及びスターチ１５００、アビセ
ル（登録商標）又はリン酸二カルシウムを含むディスク
は研究の間に変化しなかった。表３及び４は添加剤を乾
燥した第２組のディスクに対する結果を示す。アビセル
（登録商標）、スターチ１５００及びエムデックス（登
録商標）は一夜乾燥後にそれらの水分の有意な変化を有
したわずかな添加剤であった（表５）。これらの結果は
第１組のディスクに対する結果と実質的に同様であっ
た。第３の一連のディスクの結果は表６中に示される。
表６はアビセル（登録商標）、タブレットース（登録商
標）、水和ラクトース又はリン酸二カルシウムに対する
スターチ１５００の添加が４０℃で保持したときに、こ
れらの添加剤単独に比べて（表１参照）物理的安定性を
明らかに改良したことを示す。しかしこれらの組合わせ
は、シクロホスファミド及びスターチ１５００／リン酸
二カルシウムディスクがシトキサン（登録商標）錠剤コ
アより安定であったことを除いて、表１中に示したシク
ロホスファミド及びスターチ１５００のみを含むディス
ク又はシトキサン（登録商標）錠剤コアほど安定でなか
った。シクロホスファミド及び水和ラクトースを含めて
４０℃で保持レた最後の３ディスクに対する結果を比較
すると（表６）スターチ１５００が安定化効果を有した
がコーンスターチが有しなかったことが明らかである。
コーンスターチ及び水和ラクトースは現在市販されるシ
トキサン錠剤の希釈剤系に含まれる。要するに、結果は
プレこ化デンプン（スターチ１５００）がこの研究の範
囲内で最も物理的に適合できる添加剤であることを示し
た。プレこ化デンプンはまた他の添加剤のシクロホスフ
ァミドとの適合性を改良すると思われたが、コーンスタ
ーチは改良すると思われなかった。添加剤の水分は適合
性に影響を及ぼさなかった。 実施例 ５ 直接圧縮シクロホスファミド／プレこ化デンプン組成物
が予期されない安定性を示した実施例４の驚くべき結果
に従って、若干のブランドのプレこ化コーンスターチが
シクロホスファミドとのそれらの物理的及び（又は）化
学的適合性に異なるかどうかを決定するために実験を行
なった。次のプレこ化コーンスターチをシクロホスファ
ミドブレンド中にスターチ１５００の代りに用いた。次
のプレこ化デンプンのそれぞれの出所及び型は前に記載
した。 １． セリーゲル３００ ２． セリーゲル４３３ ３． プレゲル ４． インスタントケオゲル ５． テンダージェル ６． ホイートゲル１００ ７． ビナソル（登録商標）１５ ８． ビナソル（登録商標）８１ ９． インスタントデンタージェル １０． スタルコ４０１ １１． ズラーゲル（登録商標） １２． スターＲＸ（登録商標） 各ブランドのコーンスターチの２０００コア錠剤に対す
るコアブレンドをターブラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）（モデル
−Ｔ２Ａ）ミキサー中で５分間調製した。７／３２イン
チツーリングの４ステーションを備えたコルトン（Ｃｏ
ｌｔｏｎ）２１６回転錠剤成形機でブレンドを錠剤に圧
縮した。非コートコア錠剤をアンバーガラスびんに詰
め、３０、３５及び４０℃で保持した。３５℃及び３０
℃における検定の結果は表７、８及び表９、１０中に示
される。４０℃、３５℃及び３０℃における外観試験の
結果はそれぞれ表１１、１２；表１３、１４及び表１
５、１６中に示される。評価した錠剤の特性は外観及び
化学的安定性（潜在力）であった。試験錠剤の外観は室
温で保持した同じバッチの対照錠剤と比較した。試験錠
剤の外観は次の４つの用語により記載した。 １． 無変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で対照
に等しかった。 ２． 小変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で小変
化を示した。その変化は対照と比較しないと認められな
かった。 ３． 中変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で中度
の変化を示した。その変化は対照と比較しないで認めら
れた。 ４． 有意変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で著
しい変化を示した。
る。外観の変化は研究の過程中に徐々に起こり、表の形
式が示唆するかもしれないような突然でないことに注意
すべきである。表１の精査はデキストロース又はラクト
ースを含むディスクが４０℃で保持したときに１日以内
に有意変化を示したことを示す。シクロホスファミド及
びアビセル（登録商標）又は第二リン酸カルシウムを含
むディスクは２〜４週中に有意変化を示し、それはシト
キサン（登録商標）錠剤コアで認められたと同様の変化
より非常に早かった。シクロホスファミド及びスターチ
１５００を含むディスクは研究中に非常にわずかな変化
を示し、他の添加剤及びシトキサン（登録商標）錠剤コ
アよりはるかにすぐれていた。表２は３０℃で保持した
同じ組のディスクの外観の変化を示す。再びシクロホス
ファミド及びデキストロース又はラクトースを含むディ
スクは短時間で最も大きい変化を示した。シトキサン
（登録商標）錠剤コアは研究の間に単に小変化を示し
た。シクロホスファミド及びスターチ１５００、アビセ
ル（登録商標）又はリン酸二カルシウムを含むディスク
は研究の間に変化しなかった。表３及び４は添加剤を乾
燥した第２組のディスクに対する結果を示す。アビセル
（登録商標）、スターチ１５００及びエムデックス（登
録商標）は一夜乾燥後にそれらの水分の有意な変化を有
したわずかな添加剤であった（表５）。これらの結果は
第１組のディスクに対する結果と実質的に同様であっ
た。第３の一連のディスクの結果は表６中に示される。
表６はアビセル（登録商標）、タブレットース（登録商
標）、水和ラクトース又はリン酸二カルシウムに対する
スターチ１５００の添加が４０℃で保持したときに、こ
れらの添加剤単独に比べて（表１参照）物理的安定性を
明らかに改良したことを示す。しかしこれらの組合わせ
は、シクロホスファミド及びスターチ１５００／リン酸
二カルシウムディスクがシトキサン（登録商標）錠剤コ
アより安定であったことを除いて、表１中に示したシク
ロホスファミド及びスターチ１５００のみを含むディス
ク又はシトキサン（登録商標）錠剤コアほど安定でなか
った。シクロホスファミド及び水和ラクトースを含めて
４０℃で保持レた最後の３ディスクに対する結果を比較
すると（表６）スターチ１５００が安定化効果を有した
がコーンスターチが有しなかったことが明らかである。
コーンスターチ及び水和ラクトースは現在市販されるシ
トキサン錠剤の希釈剤系に含まれる。要するに、結果は
プレこ化デンプン（スターチ１５００）がこの研究の範
囲内で最も物理的に適合できる添加剤であることを示し
た。プレこ化デンプンはまた他の添加剤のシクロホスフ
ァミドとの適合性を改良すると思われたが、コーンスタ
ーチは改良すると思われなかった。添加剤の水分は適合
性に影響を及ぼさなかった。 実施例 ５ 直接圧縮シクロホスファミド／プレこ化デンプン組成物
が予期されない安定性を示した実施例４の驚くべき結果
に従って、若干のブランドのプレこ化コーンスターチが
シクロホスファミドとのそれらの物理的及び（又は）化
学的適合性に異なるかどうかを決定するために実験を行
なった。次のプレこ化コーンスターチをシクロホスファ
ミドブレンド中にスターチ１５００の代りに用いた。次
のプレこ化デンプンのそれぞれの出所及び型は前に記載
した。 １． セリーゲル３００ ２． セリーゲル４３３ ３． プレゲル ４． インスタントケオゲル ５． テンダージェル ６． ホイートゲル１００ ７． ビナソル（登録商標）１５ ８． ビナソル（登録商標）８１ ９． インスタントデンタージェル １０． スタルコ４０１ １１． ズラーゲル（登録商標） １２． スターＲＸ（登録商標） 各ブランドのコーンスターチの２０００コア錠剤に対す
るコアブレンドをターブラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）（モデル
−Ｔ２Ａ）ミキサー中で５分間調製した。７／３２イン
チツーリングの４ステーションを備えたコルトン（Ｃｏ
ｌｔｏｎ）２１６回転錠剤成形機でブレンドを錠剤に圧
縮した。非コートコア錠剤をアンバーガラスびんに詰
め、３０、３５及び４０℃で保持した。３５℃及び３０
℃における検定の結果は表７、８及び表９、１０中に示
される。４０℃、３５℃及び３０℃における外観試験の
結果はそれぞれ表１１、１２；表１３、１４及び表１
５、１６中に示される。評価した錠剤の特性は外観及び
化学的安定性（潜在力）であった。試験錠剤の外観は室
温で保持した同じバッチの対照錠剤と比較した。試験錠
剤の外観は次の４つの用語により記載した。 １． 無変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で対照
に等しかった。 ２． 小変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で小変
化を示した。その変化は対照と比較しないと認められな
かった。 ３． 中変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で中度
の変化を示した。その変化は対照と比較しないで認めら
れた。 ４． 有意変化−試験錠剤は対照錠剤との並置比較で著
しい変化を示した。
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】 結果及び検討 表７、８；及び９、１０はそれぞれ３５℃及び３０℃で
保持した試験コア錠剤の検定結果を含む。コア錠剤は、
それらが物理的に不安定で、すなわち著しく変色又は液
化すれば検定せず、それが４０℃で保持したコア錠剤が
いずれも検定されなかった理由である。３５℃検定結果
（表７、８）は１３試験コア錠剤すべての中のシクロホ
スファミドが分解したことを示した。しかし、シクロホ
スファミドの分解速度は種々のバッチで変動した。イン
タントテンダージェル、スタルコ４０１、ズラーゲル
（登録商標）、スターＲＸ（登録商標）、ホイートゲル
１００及びスターチ１５００コア錠剤は物理的に安定
で、２６週後それらの０時結果の２％以内であった。セ
リーゲル３００、ケオゲル３０及びビナソル８１コア錠
剤は２６週後標的の９０％以下に検定された錠剤であっ
た。検定した１３中１２の試験バッチは５２週後にそれ
らの０時値の７５％未満に検定された。スターＲＸ（登
録商標）コア錠剤は５２週後に９５．２％に検定され
た。しかし、これらのコア錠剤でも７８週後にシクロホ
スファミドの有意な分解を示した。コア錠剤はすべて３
０℃の７８週後にそれらの０時結果に近かった（表９、
１０）。１３中１１の試験バッチは１０４週の貯蔵後、
それらの０時結果の３．０％以内に検定された。セリー
ゲル４３３及びスターＲＸ（登録商標）コア錠剤はそれ
ぞれそれらの０時結果の９５．６％及び９２．０％であ
った。表１１、１２；１３、１４；及び１５、１６はそ
れぞれ４０℃、３５℃及び３０℃で保持したコア錠剤の
外観結果を含む。４０℃で１３中１２の試験バッチ中の
シクロホスファミドは４週の貯蔵後に有意変化を示し
た。スターチ１５００コア錠剤はその０時外観からの小
変化を示した。３５℃で、１３中８つの試験バッチが５
２週の貯蔵後に小変化、錠剤の黄変、を示した。セリー
ゲル４４３、テンダージェル４１９、スタルコ４０１、
スターＲＸ（登録商標）及びスターチ１５００は７８週
の貯蔵まで外観にこの変化を示さなかった。３０℃で１
３試験バッチはこの１０４週の研究の間にその０時外観
からの変化を示さなかった。要するに、結果は種々のプ
レこ化コーンスターチが促進老化条件でシクロホスファ
ミドとの実質的に同様の適合性を有することを示した。
コア錠剤はすべて３５℃でシクロホスファミドの有意な
分解を示した。しかし、標的の９０％未満が検定される
錠剤に要した時間は種々のブランドのコーンスターチの
間で変動した。しかし、それらを３０℃で１０４週間保
持したとき、コア錠剤の間にシクロホスファミドの有意
な分解がなかった。 実施例 ６ 実施例４に示したものに類似する実験を、実施例２に従
って調製した種々の直接圧縮希釈剤を含む５０ｍｇ直接
圧縮シクロホスファミドコア錠剤について行なった。こ
れは重量で２：１のシクロホスファミド対希釈剤比を含
む錠剤コアを与える。試験の結果は表１７、１８、１９
及び２０中に示され、実施例４中に示される結果より若
干多く、この実験はプレこ化デンプン（スターチ１５０
０）及び非こ化コーンスターチの安定化効果の若干の温
度における両潜在力試験及び直接物理的比較を与える。
さらに、他の普通に使用される添加剤と比較される。実
験錠剤の外観に対する用語、すなわち無変化、小変化、
中変化及び有意変化、は実施例４及び５中に記載したと
同様である。
保持した試験コア錠剤の検定結果を含む。コア錠剤は、
それらが物理的に不安定で、すなわち著しく変色又は液
化すれば検定せず、それが４０℃で保持したコア錠剤が
いずれも検定されなかった理由である。３５℃検定結果
（表７、８）は１３試験コア錠剤すべての中のシクロホ
スファミドが分解したことを示した。しかし、シクロホ
スファミドの分解速度は種々のバッチで変動した。イン
タントテンダージェル、スタルコ４０１、ズラーゲル
（登録商標）、スターＲＸ（登録商標）、ホイートゲル
１００及びスターチ１５００コア錠剤は物理的に安定
で、２６週後それらの０時結果の２％以内であった。セ
リーゲル３００、ケオゲル３０及びビナソル８１コア錠
剤は２６週後標的の９０％以下に検定された錠剤であっ
た。検定した１３中１２の試験バッチは５２週後にそれ
らの０時値の７５％未満に検定された。スターＲＸ（登
録商標）コア錠剤は５２週後に９５．２％に検定され
た。しかし、これらのコア錠剤でも７８週後にシクロホ
スファミドの有意な分解を示した。コア錠剤はすべて３
０℃の７８週後にそれらの０時結果に近かった（表９、
１０）。１３中１１の試験バッチは１０４週の貯蔵後、
それらの０時結果の３．０％以内に検定された。セリー
ゲル４３３及びスターＲＸ（登録商標）コア錠剤はそれ
ぞれそれらの０時結果の９５．６％及び９２．０％であ
った。表１１、１２；１３、１４；及び１５、１６はそ
れぞれ４０℃、３５℃及び３０℃で保持したコア錠剤の
外観結果を含む。４０℃で１３中１２の試験バッチ中の
シクロホスファミドは４週の貯蔵後に有意変化を示し
た。スターチ１５００コア錠剤はその０時外観からの小
変化を示した。３５℃で、１３中８つの試験バッチが５
２週の貯蔵後に小変化、錠剤の黄変、を示した。セリー
ゲル４４３、テンダージェル４１９、スタルコ４０１、
スターＲＸ（登録商標）及びスターチ１５００は７８週
の貯蔵まで外観にこの変化を示さなかった。３０℃で１
３試験バッチはこの１０４週の研究の間にその０時外観
からの変化を示さなかった。要するに、結果は種々のプ
レこ化コーンスターチが促進老化条件でシクロホスファ
ミドとの実質的に同様の適合性を有することを示した。
コア錠剤はすべて３５℃でシクロホスファミドの有意な
分解を示した。しかし、標的の９０％未満が検定される
錠剤に要した時間は種々のブランドのコーンスターチの
間で変動した。しかし、それらを３０℃で１０４週間保
持したとき、コア錠剤の間にシクロホスファミドの有意
な分解がなかった。 実施例 ６ 実施例４に示したものに類似する実験を、実施例２に従
って調製した種々の直接圧縮希釈剤を含む５０ｍｇ直接
圧縮シクロホスファミドコア錠剤について行なった。こ
れは重量で２：１のシクロホスファミド対希釈剤比を含
む錠剤コアを与える。試験の結果は表１７、１８、１９
及び２０中に示され、実施例４中に示される結果より若
干多く、この実験はプレこ化デンプン（スターチ１５０
０）及び非こ化コーンスターチの安定化効果の若干の温
度における両潜在力試験及び直接物理的比較を与える。
さらに、他の普通に使用される添加剤と比較される。実
験錠剤の外観に対する用語、すなわち無変化、小変化、
中変化及び有意変化、は実施例４及び５中に記載したと
同様である。
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】 結果及び検討 表１７、１８、１９及び２０に示された結果は明らかに
プレこ化デンプン（スターチ１５００）が、非こ化コー
ンスターチと比較すると、４０℃、３５℃及び３０℃の
老化促進条件でシクロホスファミドに対する予期されな
い著しい安定化効果を与えることを示す。これはまた試
験した他の添加剤についても言える。若干の有利な態様
が発明の例示に選ばれたけれども、種々の変更及び改変
を特許請求の範囲中に規定される本発明の範囲から逸脱
することなくそれに行なうことができることは当業者に
より理解されるであろう。
プレこ化デンプン（スターチ１５００）が、非こ化コー
ンスターチと比較すると、４０℃、３５℃及び３０℃の
老化促進条件でシクロホスファミドに対する予期されな
い著しい安定化効果を与えることを示す。これはまた試
験した他の添加剤についても言える。若干の有利な態様
が発明の例示に選ばれたけれども、種々の変更及び改変
を特許請求の範囲中に規定される本発明の範囲から逸脱
することなくそれに行なうことができることは当業者に
より理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明による直接圧縮シクロホスファミド錠剤
を製造する方法の略図である。
を製造する方法の略図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チャールズ ウィリアムズ アメリカ合衆国 インディアナ州 47712 エヴァンスヴィル ダグラス ドライヴ 902
Claims (17)
- 【請求項１】 シクロホスファミド及び部分又は完全プ
レこ化デンプンを含む直接圧縮可能な薬学的組成物。 - 【請求項２】 プレこ化デンプンが遊離アミロペクチン
１５重量％、遊離アミロース５重量％及び非変性コーン
スターチ８０重量％を含む部分プレこ化デンプンであ
る、請求項１に記載の薬学的組成物。 - 【請求項３】 部分プレこ化デンプンが１０〜２０％の
冷水溶性画分をもつ部分プレこ化コーンスターチであ
る、請求項１に記載の薬学的組成物。 - 【請求項４】 組成物中のシクロホスファミドと部分プ
レこ化デンプンとの比が重量で約２対１である、請求項
１に記載の薬学的組成物。 - 【請求項５】 組成物中のシクロホスファミドと部分プ
レこ化デンプンとの比が重量で約２対１である、請求項
２に記載の薬学的組成物。 - 【請求項６】 組成物中のシクロホスファミドと部分プ
レこ化デンプンとの比が重量で約２対１である、請求項
３に記載の薬学的組成物。 - 【請求項７】 プレこ化デンプンが完全プレこ化デンプ
ンである、請求項１に記載の薬学的組成物。 - 【請求項８】 組成物中のシクロホスファミドと完全プ
レこ化デンプンとの比が重量で約２：１である、請求項
７に記載の薬学的組成物。 - 【請求項９】 請求項１に記載の組成物の圧縮により得
られた錠剤。 - 【請求項１０】 請求項２に記載の組成物の圧縮により
得られた錠剤。 - 【請求項１１】 請求項３に記載の組成物の圧縮により
得られた錠剤。 - 【請求項１２】 請求項４に記載の組成物の圧縮により
得られた錠剤。 - 【請求項１３】 請求項５に記載の組成物の圧縮により
得られた錠剤。 - 【請求項１４】 請求項６に記載の組成物の圧縮により
得られた錠剤。 - 【請求項１５】 請求項７に記載の組成物の圧縮により
得られた錠剤。 - 【請求項１６】 請求項８に記載の組成物の圧縮により
得られた錠剤。 - 【請求項１７】 圧縮されたシクロホスファミド及び部
分又は完全こ化デンプンの内部コアを含み、前記コアが
不活性可食コーティングでコートされた直接圧縮錠剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/242,849 US5047246A (en) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| CA002043864A CA2043864A1 (en) | 1988-09-09 | 1991-06-04 | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| EP91110086A EP0519099A1 (en) | 1988-09-09 | 1991-06-19 | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| JP3250182A JPH0660102B2 (ja) | 1988-09-09 | 1991-06-19 | 直接圧縮シクロホスファミド錠剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/242,849 US5047246A (en) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| CA002043864A CA2043864A1 (en) | 1988-09-09 | 1991-06-04 | Direct compression cyclophosphamide tablet |
| JP3250182A JPH0660102B2 (ja) | 1988-09-09 | 1991-06-19 | 直接圧縮シクロホスファミド錠剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0692857A true JPH0692857A (ja) | 1994-04-05 |
| JPH0660102B2 JPH0660102B2 (ja) | 1994-08-10 |
Family
ID=27168911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3250182A Expired - Lifetime JPH0660102B2 (ja) | 1988-09-09 | 1991-06-19 | 直接圧縮シクロホスファミド錠剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5047246A (ja) |
| EP (1) | EP0519099A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0660102B2 (ja) |
| CA (1) | CA2043864A1 (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001131058A (ja) * | 1999-11-02 | 2001-05-15 | Shionogi & Co Ltd | 着色顆粒の色素定着法 |
| JP2001526224A (ja) * | 1997-12-22 | 2001-12-18 | シェーリング コーポレイション | 増殖性の疾患を処置するためのベンゾシクロヘプタピリジン化合物および抗腫瘍剤の組合せ |
| JP2002518334A (ja) * | 1998-06-15 | 2002-06-25 | アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト | シクロホスファミド被覆錠剤 |
| JP2002541090A (ja) * | 1999-03-31 | 2002-12-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 制御放出製剤中の前糊化澱粉 |
| WO2006085497A1 (ja) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 口腔内崩壊錠 |
| JP2006524230A (ja) * | 2003-04-24 | 2006-10-26 | ヤゴテック アーゲー | 着色されたコアを有する錠剤 |
| JP2010220620A (ja) * | 2010-05-07 | 2010-10-07 | Shionogi & Co Ltd | 着色顆粒の色素定着化剤 |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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