WO2014017573A1 - 外用剤組成物 - Google Patents

Abstract

　液だれを抑制したミノキシジル含有外用剤組成物の検討過程で、ミノキシジルと一般的な粘稠剤を配合して製剤設計を試みたところ、製剤に沈殿物や濁りが生じ、さらに製剤の粘性が十分に得られないことが分かった。（ａ）ミノキシジル、（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロース、（ｃ）エタノール、並びに（ｄ）水を含有することを特徴とする、本発明のミノキシジル含有外用剤組成物は、液だれの抑制された、澄明な、使用感の良好なミノキシジル含有外用剤組成物である。

Description

外用剤組成物

　本発明は、ミノキシジルを有効成分とする外用剤組成物に関し、澄明かつ粘稠であり、液だれを防止し、優れた使用感を有するミノキシジル含有外用剤組成物に関するものである。

　ミノキシジルは化学名を６－（１－ピペリジニル）－２，４－ピリミジンジアミン－３－オキサイドと称し、育毛剤としての適応が知られている（特許文献１参照）。ミノキシジルは外用により優れた育毛、養毛作用があるため、ミノキシジルを配合した育毛剤は広く受け入れられている。現在ではローションタイプのミノキシジル含有製剤が市販されている。 
　ローションタイプの製剤では、使用時に液だれが起こることが懸念される。そのため、液だれのないミノキシジル含有外用剤組成物が望まれていたが、ミノキシジルの液だれが十分に抑えられた製品は、未だに提供されていないというのが実状であった。なお、ここで「液だれ」とは、頭皮等の患部に外用剤組成物を施用した場合に、薬液が施用部から流れ落ちてしまうことをいい、使用感を損なう一因となる。

　一般的に、液だれを抑制した外用剤組成物を提供するためには、粘稠剤の使用が考えられる。

米国特許第４１３９６１９号明細書

　本発明者らは、液だれを抑制したミノキシジル含有外用剤組成物の検討過程で、ミノキシジルと一般的な粘稠剤を配合して製剤設計を試みたところ、製剤中に沈殿物や濁りが生じ、さらに製剤の粘性が十分に得られないことが分かった。

　本発明の目的は、液だれを抑制したミノキシジル含有外用剤組成物を提供することであり、澄明な製剤であると同時に、使用感の良好な外用剤組成物を提供することである。

　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ミノキシジル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、エタノール、及び水を含有する外用剤組成物は、澄明かつ粘稠であり、液だれを抑制して患部での適度な付着性を有し、優れた使用感を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１）（ａ）ミノキシジル、（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロース、（ｃ）エタノール、並びに（ｄ）水を含有することを特徴とする、外用剤組成物、
（２）ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、０．０５～２．５ｗ／ｖ％である（１）に記載の外用剤組成物、
（３）ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、０．１～２ｗ／ｖ％である（１）又は（２）に記載の外用剤組成物、
（４）２５℃における粘度が３０～２５０ｍＰａ・ｓである（１）～（３）の何れかに記載の外用剤組成物、
（５）さらに酸を含有する（４）に記載の外用剤組成物、
（６）酸が、クエン酸、塩酸、乳酸、リン酸、酒石酸、及びグルコン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種である（１）～（５）の何れかに記載の外用剤組成物、
（７）ｐＨが５．０～８．５である（１）～（６）の何れかに記載の外用剤組成物、
（８）ｐＨが５．５～７．０である（１）～（７）の何れかに記載の外用剤組成物、
（９）エタノールの含有量が、２５～７０ｗ/ｖ％である（１）～（８）の何れかに記載の外用剤組成物、
（１０）エタノールの含有量が、５０～７０ｗ／ｖ％である（１）～（９）の何れかに記載の外用剤組成物、
（１１）ミノキシジルの含有量が、１～１０ｗ／ｖ％である（１）～（１０）の何れかに記載の外用剤組成物、
（１２）さらに多価アルコールを含有する、（１）～（１１）の何れかに記載の外用剤組成物、
（１３）多価アルコールが、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、マクロゴール４００、及びマクロゴール６００からなる群から選ばれる少なくとも１種である（１２）に記載の外用組成物、
（１４）多価アルコールが、１，３－ブチレングリコールである（１２）に記載の外用剤組成物、
（１５）剤形が、ゲル剤、ローション剤、又は液剤である（１）～（１４）に記載の外用剤組成物、
である。

　本発明により、澄明かつ粘稠であり、液だれを抑制し、優れた使用感を有するミノキシジル含有外用剤組成物を提供することができる。

　本発明を以下に詳細に説明する。
本発明において用いるミノキシジルは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。ミノキシジルの配合量は、外用剤組成物中１～１０ｗ／ｖ％であり、好ましくは３～８ｗ／ｖ％、更に好ましくは５～８ｗ／ｖ％である。

  本発明の外用剤組成物には、粘稠剤としてヒドロキシプロピルセルロースとヒプロメロースが配合される。
　ヒドロキシプロピルセルロースは、その２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度（第十四改正日本薬局法に記載の第２法（回転粘度計）により測定）が１５０ｍＰａ・ｓより大きく、４０００ｍＰａ・ｓ以下であるものが望ましい。用いるヒドロキシプロピルセルロースは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。ヒドロキシプロピルセルロースは市販品を利用でき、例えばＮＩＳＳＯ　ＨＰＣ－Ｈ（日本曹達株式会社）、ＮＩＳＳＯ　ＨＰＣ－Ｍ（日本曹達株式会社）等を使用することができる。また、ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、本発明の外用剤組成物中０．０５～２．５ｗ/ｖ％が好ましく、０．１～２ｗ/ｖ％がさらに好ましい。

　ヒプロメロースは、その２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度（第十四改正日本薬局法に記載の第２法（回転粘度計）により測定）が７５００ｍＰａ・ｓより大きく、１４０００ｍＰａ・ｓ以下であるものが望ましい。用いるヒプロメロースは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。ヒプロメロースは市販品を利用でき、例えばＭＥＴＯＬＯＳＥ６０ＳＨ－１００００（信越化学工業株式会社）等を使用することができる。また、ヒプロメロースの配合量は、本発明の外用剤組成物中０．０１～１ｗ/ｖ％が好ましく、更に好ましくは０．０１～０．５ｗ／ｖ％である。

　本発明の外用剤組成物の粘度は、２５℃において３０～２５０ｍＰａ・ｓであることが好ましい。主に、ヒドロキシプロピルセルロースとヒプロメロースの種類や使用量を適宜選択することにより、上記粘度の外用剤組成物を得ることができる。よって、ヒドロキシプロピルセルロースとヒプロメロースの含有比率は、特に限定されない。また、本発明の外用剤組成物にはヒドロキシプロピルセルロースとヒプロメロースの両方が含有されていることが必要であり、例えばヒプロメロースを含めずヒドロキシプロピルセルロースだけで３０ｍＰａ・ｓ以上の粘性を付けたとしても、必ずしも液だれを改善できるとは限らない。なお、本発明の外用剤組成物の粘度の測定は、振動式粘度計にて行う。本願ではＶＩＳＣＯＭＡＴＥ　ＶＭ－１００Ａ（山一電機株式会社）を使用し、使用プローブ等の条件の選定は、本機の取扱説明書に準拠し、２５℃における粘度を測定する。

　本発明の外用剤組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースとヒプロメロースを粘稠剤として配合することによって、澄明且つ液だれを防止することができ、しかも適用した際の製剤のべたつきやよれが生じることのない、優れた使用感のミノキシジル含有外用剤組成物が得られる。

　本発明の外用剤組成物には、ｐＨを調整するために酸を使用することができる。酸としては、例えば、クエン酸、塩酸、乳酸、リン酸、酒石酸、及びグルコン酸等が挙げられ、それぞれ医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。また、本発明の外用剤組成物のｐＨは５～８．５が好ましく、更に好ましくは５．５～７である。

　本発明のエタノールの配合量は、好ましくは外用剤組成物中２５～７０ｗ/ｖ％である。本発明のミノキシジル含有外用剤組成物において、エタノールの配合量が高含量だと、澄明に配合できる粘稠剤が限られるため、エタノールの配合量が５０ｗ／ｖ％以上の範囲で本発明を実施する意義は大きい。

　本発明の水の配合量は、外用剤組成物中５～３０ｗ/ｖ％とすることが好ましい。用いるエタノール及び水は、それぞれ通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。

　本発明の外用剤組成物には、多価アルコールを配合することができる。多価アルコールとしては、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、マクロゴール４００、マクロゴール６００等を使用することができるが、特に１，３－ブチレングリコールが好ましい。多価アルコールの配合量は、外用組成物中１～３０ｗ/ｖ％が好ましく、更に好ましくは外用剤組成物中５～２０ｗ/ｖ％が好ましい。用いる多価アルコールは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。

　本発明のミノキシジル含有外用剤組成物の剤形は、特に制限されない。好ましくは、ゲル剤、ローション剤、液剤である。

　更に、本発明の外用剤組成物に配合することができる成分としては、メントール、トコフェロール酢酸エステル、ピリドキシン塩酸塩及びパントテニールエチルエーテルから成る群より選ばれる成分（以下、「選択成分」という）が挙げられ、その配合量に特に制約はなく、使用感やミノキシジルの安定性等を考慮しながら定めることができる。用いる選択成分は、それぞれ医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。

　本発明の外用剤組成物においては、上記した成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で、通常外用剤に用いられる種々の成分を配合することができる。例えば、賦形剤、育毛成分（６－ベンジルアミノプリン、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、何首鳥、竹節人参等）、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、トウガラシチンキ等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル等）、抗炎症剤（グアイアズレン等）、角質溶解剤（尿素、サリチル酸等）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ピロクトンオラミン等）、保湿剤（ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸等）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタ等）の抽出物、ビタミン類（酢酸レチノール、アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチン等）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレート等）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、各種植物油、各種動物油、炭化水素類等）、代謝賦活剤（パンテノール等）、粘着剤、香料、清涼化剤（ハッカ油、カンフル等）、及び染料等の通常使用される成分を配合することができる。

　本発明の外用剤組成物の調製は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒプロメロースを精製水またはエタノールを用いて膨潤させた後、ミノキシジルを添加し、更に上記各成分を配合することにより調製される。得られた外用剤組成物が低粘度であれば液剤またはローション剤として提供可能である。高粘度となる場合は、ゲル剤として提供される。
  かくして得られる本発明の外用剤組成物は、頭髪用剤、皮膚適用製剤等として使用することができる。

　以下に試験例、実施例及び比較例を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。

　試験例１（粘稠剤の種類による影響）
　以下表１に示す処方に従い、各成分を秤量し、粘稠剤を水、エタノールまたは１，３－ブチレングリコールに分散、膨潤させた後、ジブチルヒドロキシトルエン、ミノキシジル、リン酸を添加し、さらに残りのエタノール及び精製水を加えて全量１００ｍＬの製剤を調製し、参考例１～１１とした。これらの調製後の製剤の外観を目視により、下記判定基準に従い評価した。その結果を表２に示した。
〔判定基準〕
　外観
○：沈殿の生成や濁り、分離が認められなかった。
×：沈殿の生成や濁り、分離が認められた。

　上記の結果より、ヒドロキシプロピロセルロース、ヒプロメロース、エチルセルロース又はポリビニルピロリドンを使用した参考例１、２、１０、１１は、沈殿の生成や濁りのない製剤であった。しかし、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルビニルエーテル・無水マレイン酸共重合体、カルメロースナトリウムまたはペクチンを使用した参考例３～９の製剤に関しては、調製時に沈殿物を形成する、濁りが生ずる等し、外観が澄明な製剤を調製することが困難であった。

　下記表３、４に示す処方に従い、各成分を秤量し、粘稠剤を水、エタノールまたは多価アルコールに分散、膨潤させた後、ミノキシジル、酸を添加し、さらに残りのエタノール及び精製水を加えて全量１００ｍＬの製剤を調製し、実施例１～１１及び比較例１～１０とした。これらの調製後の製剤をガラス瓶に充填した。

　試験例２（液だれ試験）
　アルコール試験用紙を２０°の角度で平板に設置し、アルコール試験用紙に対して９０°の角度で実施例１～６、１１及び比較例１～１０の製剤を１００μLずつ吐出し、３０秒後にアルコール試験用紙上の液だれ距離を測定し、下記評価基準に従って評価した。
〔評価基準〕
○：３０秒後の液だれ距離が５０ｍｍ以下
×：３０秒後の液だれ距離が５０ｍｍよりも大きい

　試験例３（使用感試験）
　製剤の使用感試験を専門パネラー３名により評価を行った。実施例１～６、１１及び比較例１～１０の製剤を、専門パネラー３名の上腕内側に塗布し、「べたつき感」「よれ」「のび」の３項目について、各パネラーに評価させる評点法による官能評価試験を行った。なお、ここで「よれ」とは、頭皮に外用剤組成物を施用時あるいは施用後に、外用剤組成物が白い粉状の固まりとなって現れる現象である。評価方法としては、各評価項目につき１から５までの５段階のレベルを設定し、１から５のいずれかで回答させる方法をとり、下記評価基準に従って評価した。
〔評価項目〕
１）べたつき感
べたつきを感じない　　　：スコア５
べたつきを少し感じる　　：スコア４
べたつきを感じる　　　　：スコア３
べたつきをやや強く感じる：スコア２
べたつきを十分に感じる　：スコア１
２）よれ
よれがない　　　　　　　　：スコア５
よれがある（わずかにある）：スコア４
よれがある（少しある）　　：スコア３
よれがある（やや多くある）：スコア２
よれがある（多くある）　　：スコア１
３）のび
のびが良い（かなり良い）：スコア５
のびが良い（良い）　　　：スコア４
のびが良い（やや良い）　：スコア３
のびが悪い（やや悪い）　：スコア２
のびが悪い（かなり悪い）：スコア１
〔評価基準〕
○：各評価項目における平均点が３．５点以上
×：各評価項目における平均点が３．５点未満
　実施例１～６、１１、比較例１～１０の液だれ試験の結果、使用感試験による結果、及びこれらの総合評価を表５に示す。

　試験例２、３の結果から、粘稠剤としてヒドロキシプロピルセルロースの単独使用またはヒプロメロースの単独使用では、ミノキシジル含有外用剤組成物の液だれと使用感の両方を満足する製剤は得られないことが分かった。しかしながら、ヒドロキシプロピルセルロースとヒプロメロースの両方を配合すると、液だれを防止し、しかもべたつき感やよれ等が生じず、のびの良い、使用感が良好な製剤が得られることが分かった。さらに、実施例１、２は、同量の粘稠剤を配合している比較例３と比較して、液だれを効果的に抑制していることが分かった。また、実施例３は、比較例３と比較して粘度が低いにも関わらず、液だれを効果的に抑制していることが分かった。また、実施例１、２は、同量の粘稠剤を配合している比較例８と比較して、べたつき感やよれ等の使用感が良好であることがわかった。

　本発明により、液だれを抑制した使用感の良いミノキシジル含有外用剤組成物を提供することができる。

Claims (15)

1. 　（ａ）ミノキシジル、（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロース、（ｃ）エタノール、並びに（ｄ）水を含有することを特徴とする、外用剤組成物。
2. 　ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、０．０５～２．５ｗ／ｖ％である請求項１に記載の外用剤組成物。
3. 　ヒドロキシプロピルセルロースの含有量が、０．１～２ｗ／ｖ％である請求項１又は２に記載の外用剤組成物。
4. 　２５℃における粘度が３０～２５０ｍＰａ・ｓである請求項１～３の何れかに記載の外用剤組成物。
5. 　さらに酸を含有する請求項１～４の何れかに記載の外用剤組成物。
6. 　酸が、クエン酸、塩酸、乳酸、リン酸、酒石酸、及びグルコン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項５に記載の外用剤組成物。
7. 　ｐＨが５．０～８．５である請求項１～６の何れかに記載の外用剤組成物。
8. 　ｐＨが５．５～７．０である請求項１～７の何れかに記載の外用剤組成物。
9. 　エタノールの含有量が、２５～７０ｗ/ｖ％である請求項１～８の何れかに記載の外用剤組成物。
10. 　エタノールの含有量が、５０～７０ｗ／ｖ％である請求項１～９の何れかに記載の外用剤組成物。
11. 　ミノキシジルの含有量が、１～１０ｗ／ｖ％である請求項１～１０の何れかに記載の外用剤組成物。
12. 　さらに多価アルコールを含有する、請求項１～１１の何れかに記載の外用剤組成物。
13. 　多価アルコールが、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ジプロピレングリコール、マクロゴール４００、及びマクロゴール６００からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１２に記載の外用組成物。
14. 　多価アルコールが、１，３－ブチレングリコールである請求項１２に記載の外用剤組成物。
15. 　剤形が、ゲル剤、ローション剤、又は液剤である請求項１～１４に記載の外用剤組成物。