JP2021123585A

JP2021123585A - 外用医薬製剤

Info

Publication number: JP2021123585A
Application number: JP2021007999A
Authority: JP
Inventors: 小織坂本; Saori Sakamoto; 大之田中; Hiroyuki Tanaka
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-01-31
Filing date: 2021-01-21
Publication date: 2021-08-30

Abstract

【課題】ミノキシジルを含有する製剤中のミノキシジルが頭皮から効率的に吸収されるためには、ミノキシジルを含有する製剤が頭皮の表面になじみ、広がることが重要である。すなわち、本発明の課題は、肌なじみがよい、ミノキシジル含有外用医薬製剤を提供することである。【解決手段】本発明は、（ａ）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジル、（ｂ）イソプロピルメチルフェノール、（ｃ）低級アルコール、及び（ｄ）水を含有する液剤、ローション剤、トニック剤、ゲル剤、又はエアゾール剤であることを特徴とする外用医薬製剤、である。【選択図】なし

Description

本発明は、ミノキシジルを配合した外用医薬製剤に関する。

ミノキシジルは化学名を６−（１−ピペリジニル）−２、４−ピリミジンジアミン−３−オキサイドと称し、育毛剤としての適応が知られており（特許文献１）、優れた育毛・発毛効果を発揮する薬剤として多数の報告がある。ミノキシジルを配合した育毛剤に求められる基本的な性能は、頭皮からのミノキシジルの吸収性に優れることである（特許文献２）。
ミノキシジルを含有する製剤中のミノキシジルが頭皮から効率的に吸収されるためには、製剤中のミノキシジルが溶解状態で存在し、結晶などが生じないことが好ましい。そして、ミノキシジルを含有する製剤が頭皮の表面になじみ、広がることが重要である。しかし、水分を多く含む製剤は疎水的な皮膚との間に表面自由エネルギーが働くため、滴の状態を保ち、肌表面に広がりにくい。肌なじみを向上する技術として、例えばポリエーテル変性シリコーン又はポリグリセリン変性シリコーン、及びショ糖脂肪酸エステルを利用する方法が提案されている（特許文献３）。また、特許文献４には、ミノキシジルの濃度が高まると、頭皮に製剤が広がる感じが悪化することが示されている。
しかしながら、上記特許文献１〜４のいずれにも、肌なじみがよいミノキシジル含有外用医薬製剤である本発明を得るために、本発明の構成を採用することを示唆するような記載はない。

米国特許第４１３９６１９号明細書特開平１１−３４９４５１号公報特開２０１６−８４３２３号公報特開２０１９−１４２８５１号公報

本発明は、肌なじみがよい、ミノキシジル含有外用医薬製剤を提供することを目的とする。

上記課題を解決するために、本発明は、（ａ）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジル、（ｂ）イソプロピルメチルフェノール、（ｃ）低級アルコール、（ｄ）水を含有する特定の剤形の外用医薬製剤を提供する。
すなわち本発明は、
（１）（ａ）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジル、（ｂ）イソプロピルメチルフェノール、（ｃ）低級アルコール、及び（ｄ）水を含有する液剤、ローション剤、トニック剤、ゲル剤、又はエアゾール剤であることを特徴とする外用医薬製剤、
（２）低級アルコールが炭素数１〜５の低級アルコールである、（１）に記載の外用医薬製剤、
（３）低級アルコールの含有量が２０〜８０ｗ／ｖ％である、（１）又は（２）のいずれかに記載の外用医薬製剤、
（４）さらに多価アルコールを含有する、（１）〜（３）のいずれかに記載の外用医薬製剤、
（５）多価アルコールの含有量が３〜３０ｗ／ｖ％である、（４）に記載の外用医薬製剤、
（６）多価アルコールが、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種である、（５）又は（６）に記載の外用医薬製剤、
（７）さらにｐＨ調整剤を含有する、（１）〜（６）のいずれかに記載の外用医薬製剤、
（８）ｐＨ調整剤が、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、リン酸、塩酸、及び硫酸からなる群から選択される少なくとも１種である、（７）に記載の外用医薬製剤、
（９）水の含有量が、５〜７５ｗ／ｗ％である、（１）に記載の外用医薬製剤、
（１０）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジルを含有し、好ましくはさらに低級アルコールを含有する外用医薬製剤の製造のためのイソプロピルメチルフェノールの使用、
（１１）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジルを含有し、好ましくはさらに低級アルコールを含有する外用医薬製剤の肌なじみを向上させるためのイソプロピルメチルフェノールの使用、
である。

本発明により、（ａ）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジル、（ｂ）イソプロピルメチルフェノール、（ｃ）低級アルコール、（ｄ）水を併用して配合し、剤形を液剤、ローション剤、トニック剤、ゲル剤、又はエアゾール剤とすることにより、肌なじみに優れたミノキシジル含有外用医薬製剤を提供することが可能になった。

本発明の外用医薬製剤において用いるミノキシジルは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。また、本発明に用いるミノキシジルの含有量は、外用医薬製剤全体に対して、肌なじみの課題が大きくなる５ｗ／ｖ％以上である。具体的には５〜１５ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは５〜１０ｗ／ｖ％である。

本発明のイソプロピルメチルフェノールは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。本発明においてイソプロピルメチルフェノールの含有量は、本発明の効果の点から本発明の外用医薬製剤中好ましくは０．０１〜１０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．１〜５ｗ／ｖ％である。

本発明の低級アルコールは、炭素数１〜５のものが好ましく、例えばエタノールやイソプロパノールなどが好ましい。低級アルコールは２種以上を組み合わせて使用しても良い。本発明において、低級アルコールの配合はさっぱりとした使い心地となる観点からも本発明を実施する意義が高い。本発明の外用医薬製剤中の低級アルコールの含有量は、全製剤中２０ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは３０ｗ／ｖ％以上であり、更に好ましくは３５ｗ／ｖ％以上であり、更に好ましくは５０ｗ／ｖ％以上である。上限は８０ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明の水の含有量は、本発明の効果の点から本発明の外用医薬組成物中１〜７５ｗ／ｗ％が好ましく、より好ましくは５〜５０ｗ／ｗ％であり、更に好ましくは８〜３０ｗ／ｗ％、最も好ましくは１５〜３０ｗ／ｗ％である。本発明の外用医薬組成物中の水の含有量の測定は、カール・フィッシャー法により行うことができる。

本発明の外用医薬製剤には必要によりｐＨ調整剤を配合することができる。ｐＨ調整剤の例としては、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸などの有機酸やリン酸、塩酸、硫酸などの無機酸を挙げることができる。本発明の外用医薬製剤のｐＨは、５〜８、より好ましくは５〜７、更に好ましくは６〜６．５に調整することが好ましい。

本発明の外用医薬製剤には必要により多価アルコールを配合することができる。多価アルコールの例としては、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール等が挙げられ、好ましいのは１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンであり、より好ましいのは１，３−ブチレングリコールである。これらを１種又は２種以上組み合わせてもよい。多価アルコールの含有量は、本発明の外用医薬製剤中好ましくは３ｗ／ｖ％以上、より好ましくは５ｗ／ｖ％以上、より好ましくは８ｗ／ｖ％以上、より好ましくは１０ｗ／ｖ％以上であり、上限はべたつきが少なくなるなどの使用感も考慮すると３０ｗ／ｖ％以下が好ましい。

本発明の外用医薬製剤は、更に必要により界面活性剤を配合することができる。しかしながら、界面活性剤の添加は、使用感やミノキシジルの皮膚吸収に影響を与える可能性があるため、実質的に界面活性剤を含まないものとすることが好ましい。

本発明の外用医薬製剤は、上記した各成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、必要により活性成分や補助成分を加えることができる。本発明の外用医薬製剤に添加、配合することが好ましい薬効成分としては、メントール、ビタミンＥアセテート、ヒノキチオール、塩酸ピリドキシン、グリチルレチン酸、塩酸ジフェンヒドラミンから成る群より選ばれた１種又は２種以上の成分が挙げられる。これらの添加量には、特に制約はなく、使用感やミノキシジルの安定性又は溶剤系組成等を考慮しながら実験的に定めることができる。

本発明の外用医薬製剤においては、上記した成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で、一般の外用剤に用いられる種々の活性成分や補助成分を配合することができる。例えば、賦形剤、育毛成分（６−ベンジルアミノプリン、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、何首鳥等）、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、チクセツニンジンチンキ、トウガラシチンキ等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジル等）、抗炎症剤（グアイアズレン等）、角質溶解剤（サリチル酸等）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ピロクトンオラミン等）、保湿剤（ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸等）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタ、ノコギリヤシ、パンプキンシード等）の抽出物、ビタミン類（アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチン等）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレート等）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、各種植物油、各種動物油、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類等）、代謝賦活剤、ゲル化剤（カルボキシビニルポリマー等の水溶性高分子等）、粘着剤、香料、清涼化剤（ハッカ油、カンフル等）、染料等の通常使用される成分を配合することができる。

また、本発明の外用医薬製剤は、液剤、ローション剤、トニック剤、液剤にゲル化剤で粘性を付与したゲル剤、又は原液と噴射剤で構成されるエアゾール剤であるが、好ましくは液剤、ローション剤、トニック剤である。

本発明の外用医薬製剤の粘度は、２５℃において５０ｍＰａ・ｓ以下が好ましい。低い粘度において、本願発明の効果は特に顕著に奏するからである。本発明の外用医薬製剤の粘度は、２５℃において１〜５０ｍＰａ・ｓが好ましい。本発明の外用剤製剤の粘度の測定は、振動粘度計にて行う。本願ではＶＩＳＣＯＭＡＴＥＶＭ―１００Ａ（山一電気株式会社）を使用し、使用プローブ等の条件の選定は、本機の取扱説明書に準拠し、２５℃における粘度を測定する。

本発明の外用医薬製剤の調製は、常法に従い、上記各成分を含有することにより調製される。

かくして得られる本発明の外用医薬製剤は、頭髪用剤、睫毛用剤、眉毛用剤等の皮膚適用製剤等として使用することができる。

以下に、実施例、比較例、参考例、及び試験例を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。なお、実施例、比較例、及び参考例の水分含量はカール・フィッシャー水分計により測定した。粘度はいずれも２５℃における値である。

（実施例１）
ミノキシジル５ｇ、イソプロピルメチルフェノール０．５ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１６、粘度２．８ｍＰａ・ｓの外用医薬製剤（液剤）を得た。

（比較例１）
ミノキシジル５ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし撹拌溶解してｐＨ６．１６の外用医薬製剤（液剤）を得た。

実施例１、比較例１の処方及び調製後の水分含量、ｐＨを表１に示す。

（肌なじみ評価）
実施例１、比較例１の各試験液をマイクロピペット（エッペンドルフ社製）を用いて１００μＬ量り取り、バイオスキンプレート（＃４０、ビューラックス社製）上に滴下した。滴下３０秒後、広がった液の長径と短径を測定し、掛け合わせた値を肌なじみのスコアとした。下記［式１］に従い、肌なじみ改善率を算出した。算出した結果は、表２に示す。
［式１］肌なじみ改善率（％）＝（各試験液の肌なじみスコア／比較例１の肌なじみスコア）×１００

表２に示した通り（ｂ）成分を含有していない比較例１の外用医薬製剤に対して、本発明の実施例１の外用医薬製剤は肌なじみが改善した。

（参考例１）
ミノキシジル１ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし撹拌溶解してｐＨ５．８１の外用医薬製剤（液剤）を得た。
（参考例２）
ミノキシジル５ｇ、１，３−ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸適量、精製水で全量を１００ｍＬとし撹拌溶解してｐＨ６．１３の外用医薬製剤（液剤）を得た。

参考例１及び２の処方及び調製後の水分含量、ｐＨを表３に示す。

参考例１及び参考例２の肌なじみ評価を実施した結果，参考例２の肌なじみスコアは参考例１と比較して８８％と低く，ミノキシジルの濃度が高い程肌なじみが悪くなるという結果が得られた。

（実施例２）
ミノキシジル５ｇ、イソプロピルメチルフェノール０．５ｇ、１，３−ブチレングリコール１４ｇ、プロピレングリコール１４ｇ、精製水１３ｇ、酒石酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．７５、粘度４．６ｍＰａ・ｓの外用医薬製剤（液剤）を得た。

（比較例２）
ミノキシジル５ｇ、１，３−ブチレングリコール１４ｇ、プロピレングリコール１４ｇ、精製水１３ｇ、酒石酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．７５、粘度４．５ｍＰａ・ｓの外用医薬製剤（液剤）を得た。

（比較例３）
ミノキシジル５ｇ、パントテニールエチルエーテル１ｇ、１，３−ブチレングリコール１４ｇ、プロピレングリコール１４ｇ、精製水１３ｇ、酒石酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．７５、粘度４．６ｍＰａ・ｓの外用医薬製剤（液剤）を得た。

（比較例４）
ミノキシジル５ｇ、パンテノール１ｇ、１，３−ブチレングリコール１４ｇ、プロピレングリコール１４ｇ、精製水１３ｇ、酒石酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．７５、粘度４．７ｍＰａ・ｓの外用医薬製剤（液剤）を得た。

実施例２、比較例２〜４の処方及び調製後の水分含量、ｐＨを表４に示す。

（肌なじみ評価）
実施例２、比較例２〜４の各試験液をマイクロピペット（エッペンドルフ社製）を用いて１００μＬ量り取り、バイオスキンプレート（＃４０、ビューラックス社製）上に滴下した。滴下３０秒後、広がった液の長径と短径を測定し、掛け合わせた値を肌なじみのスコアとした。下記［式２］に従い、肌なじみ改善率を算出した。算出した結果は、表５に示す。
［式２］肌なじみ改善率（％）＝（各試験液の肌なじみスコア／比較例２の肌なじみスコア）×１００

表５に示した通り（ｂ）成分を含有していない比較例２の外用医薬製剤に対して、本発明の実施例２の外用医薬製剤は肌なじみが改善した。

（実施例３）
ミノキシジル５ｇ、イソプロピルメチルフェノール０．５ｇ、１，３−ブチレングリコール１ｇ、グリセリン１３ｇ、精製水１２ｇ、乳酸適量、クエン酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．９９、粘度３．１ｍＰａ・ｓの外用医薬製剤（液剤）を得た。

（比較例５）
ミノキシジル５ｇ、１，３−ブチレングリコール１ｇ、グリセリン１３ｇ、精製水１２ｇ、乳酸適量、クエン酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．９９、粘度３．１ｍＰａ・ｓの外用医薬製剤（液剤）を得た。

（比較例６）
ミノキシジル５ｇ、パントテニールエチルエーテル１ｇ、１，３−ブチレングリコール１ｇ、グリセリン１３ｇ、精製水１２ｇ、乳酸適量、クエン酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ７．０３、粘度３．２ｍＰａ・ｓの外用医薬製剤（液剤）を得た。

（比較例７）
ミノキシジル５ｇ、パンテノール１ｇ、１，３−ブチレングリコール１ｇ、グリセリン１３ｇ、精製水１２ｇ、乳酸適量、クエン酸適量、エタノールで全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ７．０５、粘度３．２ｍＰａ・ｓの外用医薬製剤（液剤）を得た。

実施例３、比較例５〜７の処方及び調製後の水分含量、ｐＨを表６に示す。

（肌なじみ評価）
実施例３、比較例５〜７の各試験液をマイクロピペット（エッペンドルフ社製）を用いて１００μＬ量り取り、バイオスキンプレート（＃４０、ビューラックス社製）上に滴下した。滴下３０秒後、広がった液の長径と短径を測定し、掛け合わせた値を肌なじみのスコアとした。下記［式３］に従い、肌なじみ改善率を算出した。算出した結果は、表７に示す。
［式３］肌なじみ改善率（％）＝（各試験液の肌なじみスコア／比較例５の肌なじみスコア）×１００

表７に示した通り（ｂ）成分を含有していない比較例５の外用医薬製剤に対して、本発明の実施例３の外用医薬製剤は肌なじみが改善した。

また、別の態様の外用組成物として、例えばミノキシジル０．１〜１０ｗ／ｖ％、活性成分や補助成分としてメントール０．１〜５ｗ／ｖ％、ビタミンＥアセテート０．００１〜１ｗ／ｖ％、塩酸ピリドキシン０．００１〜１ｗ／ｖ％、ヒノキチオール０．００１〜１ｗ／ｖ％、グリチルレチン酸０．００１〜１ｗ／ｖ％、塩酸ジフェンヒドラミン０．００１〜１ｗ／ｖ％、パントテニールエチルエーテル又はパンテノール０．１〜５ｗ／ｖ％、イソプロピルメチルフェノール０．０２〜０．５ｗ／ｖ％、１，３−ブチレングリコール２〜３０ｗ／ｖ％、グリセリン１〜３０ｗ／ｖ％、エタノール２０〜７０ｗ／ｖ％、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、ピロ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、又は没食子酸ピロピル）０．００１〜１ｗ／ｖ％、リン酸適量、グリシン０．００００１〜１ｗ／ｖ％、Ｌ−アルギニン０．００００１〜１ｗ／ｖ％、アスコルビン酸０．０００００１〜１ｗ／ｖ％を配合し、残量を水で調製したものが挙げられる。これら活性成分や補助成分は使用感やミノキシジルの安定性あるいは溶剤系組成等を考慮し適宜配合することができる。この外用組成物の処方例を表８に示す。

本発明により、肌なじみがよいミノキシジル含有外用医薬製剤を提供することが可能になった。

Claims

（ａ）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジル、（ｂ）イソプロピルメチルフェノール、（ｃ）低級アルコール、及び（ｄ）水を含有する液剤、ローション剤、トニック剤、ゲル剤、又はエアゾール剤であることを特徴とする外用医薬製剤。
低級アルコールが炭素数１〜５の低級アルコールである、請求項１に記載の外用医薬製剤。
低級アルコールの含有量が２０〜８０ｗ／ｖ％である、請求項１又は２に記載の外用医薬製剤。
さらに多価アルコールを含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の外用医薬製剤。
多価アルコールの含有量が３〜３０ｗ／ｖ％である、請求項４に記載の外用医薬製剤。
多価アルコールが、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項４又は５に記載の外用医薬製剤。
さらにｐＨ調整剤を含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の外用医薬製剤。
ｐＨ調整剤が、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、リン酸、塩酸、及び硫酸からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項７に記載の外用医薬製剤。
水の含有量が、５〜７５ｗ／ｗ％である、請求項１に記載の外用医薬製剤。
５ｗ／ｖ％以上のミノキシジルを含有する外用医薬製剤の製造のためのイソプロピルメチルフェノールの使用。
５ｗ／ｖ％以上のミノキシジルを含有する外用医薬製剤の肌なじみを向上させるためのイソプロピルメチルフェノールの使用。