JP7124435B2 - 外用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ミノキシジルを有効成分とする外用組成物に関する。更に詳細には、ミノキシジル由来の着色と析出を抑制したミノキシジル含有外用組成物に関する。

ミノキシジルは化学名を６－（１－ピペリジニル）－２、４－ピリミジンジアミン－３－オキサイドと称し、育毛剤としての適応が知られており（特許文献１）、優れた育毛・発毛効果を発揮する薬剤として多数の報告がある。

ミノキシジルを配合した育毛剤に求められる基本的な性能は、頭皮からのミノキシジルの吸収性に優れることである（特許文献２）。頭皮からのミノキシジルの吸収性を確保するためには、製剤中のミノキシジルが溶解状態で存在することが好ましく、製剤中で結晶析出等が生じないことが求められる。ミノキシジルは水やほとんどの油に対して溶解性が悪く、特に５ｗ／ｖ％以上の高濃度のミノキシジルの溶解性を確保するため、リン酸やクエン酸などの酸を配合して製剤のｐＨを調整することが広く行われている。これまで、ミノキシジルを配合した製剤について、ｐＨ調整剤は１種類だけ使用し調整を行っていた（特許文献３～５）。

米国特許第４１３９６１９号明細書 特開平１１－３４９４５１号公報 特許第５５２７７８７号公報 特許第５５６１２６４号公報 特開２０１４－２１４０９９号公報 特許第４７８０４２９号公報

しかし、５ｗ／ｖ％以上のミノキシジルを配合した育毛剤にｐＨ調整剤としてリン酸のみを配合すると、製剤が経時的に着色しやすく、また、クエン酸のみを配合すると、低温保存中に結晶が析出しやすいという課題があることが分かった。
本発明は、５ｗ／ｖ％以上のミノキシジルを含有した外用組成物において、経時的な着色と低温保管時の結晶析出を抑制する外用組成物を提供することを課題とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、意外なことに、リン酸とクエン酸の両方を配合することにより、ミノキシジルを含有した外用組成物の経時的な着色と低温保管時の結晶析出を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、
（１）（ａ）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジル、（ｂ）リン酸、及び（ｃ）クエン酸を含有することを特徴とする外用組成物、
（２）（ｂ）と（ｃ）の比率が、重量比で４：１～１：３である、（１）に記載の外用組成物、
（３）（ｂ）の含有量が０．１５～１．５ｗ／ｖ％である、（１）または（２）に記載の外用組成物、
（４）（ｃ）の含有量が０．２～１．８ｗ／ｖ％である、（１）または（２）に記載の外用組成物、
（５）更に、多価アルコールを含有する（１）～（４）に記載の外用組成物、
（６）多価アルコールが、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びジプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１つである、（５）に記載の外用組成物、
である。

本発明により、製剤中に結晶が析出せず、かつ経時的な着色を抑制したミノキシジル含有外用組成物を提供することが可能になった。

本発明の外用組成物において用いるミノキシジルは、通常医薬品に用いられる品質のものを適宜使用することができる。また、本発明における外用組成物において、ミノキシジルの含有量が多くなるにつれ着色の課題と溶解性の課題が大きくなるため、外用組成物中におけるミノキシルの濃度が高いほど、本発明を実施する意義が大きい。具体的には、本発明の外用組成物中３ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは５ｗ／ｖ％以上であり、上限は１５ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明の外用組成物中におけるリン酸の含有量は、本発明の効果の点から全組成物中好ましくは０．１５～１．５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．１５～０．７ｗ／ｖ％
である。

本発明の外用組成物中におけるクエン酸の含有量は、本発明の効果の点から全組成物中好ましくは０．２～１．８ｗ／ｖ％であり、より好ましくは０．２～０．５ｗ／ｖ％である。

また、本発明の外用組成成分のミノキシジルの安定性、使用時の肌への刺激感、薬物の浸透性、使用感等の点から、そのｐＨを４．０～８．０の範囲に調整することが好ましく、５．０～７．０の範囲が更に好ましい。

本発明の外用組成物は、更に必要により多価アルコールや水を配合することができる。多価アルコールの例としては、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられ、これらを１種又は２種以上組み合わせてもよいが、好ましくは１，３-ブチレングリコール１種の配合である。また、多価アルコールの含有量は、全組成物中好ましくは２～３０ｗ／ｖ％であり、より好ましくは５～１５ｗ／ｖ％未満であり、更に好ましくは５～１０ｗ／ｖ％である。水の含有量は、２～７５ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは５～５０ｗ／ｖ％であり、更に好ましくは５～３０ｗ／ｖ％である。

本発明の外用組成物において用いる低級アルコールとしては、炭素数１～５のものが好ましく、例えばエタノールやイソプロパノールなどが好ましく、これらを組み合わせて使用しても良い。本発明の外用組成物中の低級アルコールの含有量は、本発明の着色抑制の効果の観点より、全液剤中２０ｗ／ｖ％以上とする必要がある。好ましくは３０ｗ／ｖ％以上であり、より好ましくは３５ｗ／ｖ％以上であり、更に好ましくは５０ｗ／ｖ％以上である。上限は８０ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明の外用組成物は、更に必要により高級アルコールを配合することができる。高級アルコールの例としては、炭素数が６～２４のジアセトンアルコール、カプロイルアルコール、カプリリルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、トリデカノール、ミリスチルアルコール、ペンタデカノール、セチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソセチルアルコール、セトステアリルアルコール、ヘプタデカノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルデカノール、ノナデカノール、アラキルアルコール、オクチルドデカノール、ヘンイコサノール、ベヘニルアルコール、デシルテトラデカノールがより好ましく、そのうち、ジアセトンアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ヘキシルデカノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、アラキルアルコール、オクチルドデカノール、ベヘニルアルコール、デシルテトラデカノールがさらに好ましい。

本発明の外用組成物は、更に必要により高級脂肪酸を配合することができる。高級脂肪酸の例としては、炭素数１０～２２のものが好ましく、例えばイソステアリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エライジン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等が挙げられ、これらを１種又は２種以上組み合わせてもよい。このうち、炭素数１８のものが好ましく、特にイソステアリン酸又はオレイン酸が好ましい。

本発明の外用組成物は、更に必要により界面活性剤を配合することができる。しかしながら、界面活性剤の添加は、使用感やミノキシジルの皮膚吸収に影響を与える可能性があり、本発明の外用組成物では、界面活性剤を配合しなくてもミノキシジルの溶解性を確保できるため、実質的に界面活性剤を含まないものとすることが好ましい。

本発明の外用組成物は、上記した各成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、必要な活性成分や補助成分を加えることができる。本発明の外用組成物に添加、配合することが好ましい薬効成分としては、メントール、ビタミンＥアセテート、パントテニルエチルエーテル、ヒノキチオール、塩酸ピリドキシン、グリチルレチン酸、塩酸ジフェンヒドラミン、パンテノールから成る群より選ばれた成分が挙げられる。

これら選択成分の添加量は、特に制約はなく、使用感やミノキシジルの安定性あるいは溶剤系組成等を考慮しながら実験的に定めることができる。

本発明の外用組成物においては、上記した成分の他、本発明の効果を損なわない範囲で、一般の外用剤に用いられる種々の活性成分や補助成分を配合することができる。例えば、賦形剤、育毛成分（６－ベンジルアミノプリン、アデノシン、ペンタデカン酸グリセリド、何首鳥等）、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、チクセツニンジンチンキ、トウガラシチンキ等）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジル等）、抗炎症剤（グアイアズレン等）、角質溶解剤（尿素、サリチル酸等）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ピロクトンオラミン等）、保湿剤（ヒアルロン酸又はその塩、コンドロイチン硫酸等）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタ、ノコギリヤシ、パンプキンシード等）の抽出物、ビタミン類（酢酸レチノール、アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチン等）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレート等）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、各種植物油、各種動物油、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類等）、代謝賦活剤、ゲル化剤（水溶性高分子等）、粘着剤、香料、清涼化剤（ハッカ油、カンフル等）、染料等の通常使用される成分を配合することができる。なお、本発明においては、クエン酸とリン酸を配合することで製剤の着色を抑えられるため、抗酸化剤のジブチルヒドロキシトルエンを減量もしくは配合しないものとすることができる。

また、本発明の外用組成物は、液状の製剤であることが好ましく、例えばローション剤、エアゾール剤、トニック剤、ゲル剤などの適当な外用組成物とすることができる。

本発明の外用組成物の調製は、常法に従い、上記各成分を含有することにより調製される。

かくして得られる本発明の外用組成物は、頭髪用剤、睫毛用剤、眉毛用剤等の皮膚適用製剤等として使用することができる。

以下に、実施例、比較例及び試験例を記載し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例等により何ら制約されるものではない。

（実施例１）
ミノキシジル５ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸０．４２ｇ、クエン酸０．５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．０の外用組成物を得た。

（実施例２）
ミノキシジル５ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸０．６８ｇ、クエン酸０．２ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１の外用組成物を得た。

（実施例３）
ミノキシジル５ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸０．１７ｇ、クエン酸０．５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．２の外用組成物を得た。

（実施例４）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸０．４２ｇ、クエン酸０．５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ５．９の外用組成物を得た。

（実施例５）
ミノキシジル５ｇ、ジプロピレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸０．４２ｇ、クエン酸０．５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．０の外用組成物を得た。

（実施例６）
ミノキシジル５ｇ、グリセリン１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸０．４２ｇ、クエン酸０．５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ５．９の外用組成物を得た。

（処方例）
ミノキシジル１０ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール５５ｇ、リン酸１．５ｇ、クエン酸１．８ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解して外用組成物を得た。

（比較例１）
ミノキシジル５ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸０．８５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．１の外用組成物を得た。

（比較例２）
ミノキシジル５ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、クエン酸１．０ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．０の外用組成物を得た。

（比較例３）
ミノキシジル５ｇ、プロピレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸０．８５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．０の外用組成物を得た。

（比較例４）
ミノキシジル５ｇ、ジプロピレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸０．８５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．２の外用組成物を得た。

（比較例５）
ミノキシジル５ｇ、グリセリン１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸０．８５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．０の外用組成物を得た。

（比較例６）
ミノキシジル５ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸０．１７ｇ、リンゴ酸０．４ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解して外用組成物を得た。

（比較例７）
ミノキシジル５ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸０．１７ｇ、グルコン酸１．０ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．３の外用組成物を得た。

（比較例８）
ミノキシジル５ｇ、１，３－ブチレングリコール１０ｇ、エタノール６０ｇ、リン酸０．１７ｇ、マレイン酸０．３５ｇ、精製水で全量を１００ｍＬとし、撹拌溶解してｐＨ６．２の外用組成物を得た。

実施例１、比較例１及び２の処方を表１に示す。

＜試験例１：着色の評価＞
実施例１、比較例１及び２に関し、６５℃条件下５日経過後の４２０ｎｍにおける吸光度を測定した。以下式に従い、着色の度合いを求めた（比較例１の着色度合を１とする）。その結果を表２に示す。
式：着色の度合い＝（実施例１又は比較例２の吸光度）／比較例１の吸光度

＜試験例２：低温安定性の評価＞
実施例１、比較例１及び２をそれぞれ透明ペットボトル容器に充填し、４℃７日間保管後の結晶析出の有無を目視で評価した。その結果を表２に示す。

表１及び２から明らかなように、比較例１の製剤に対し、リン酸とクエン酸を両方配合した実施例１の製剤は着色が抑制された。また、比較例２の製剤は、低温保管後に結晶の析出が確認され、商品性に問題があると判断されたが、実施例１の製剤は析出が認められず、商品性に問題ないと判断された。

実施例２～６、比較例３～８の処方を表３～６に示す。

＜試験例３：着色の評価＞
実施例２及び３、比較例１に関し、６５℃条件下７日経過後の４２０ｎｍにおける吸光度を測定した。以下式に従い、着色の度合いを求めた（比較例１の着色度合を１とする）。その結果を表６に示す。
式：着色の度合い＝（実施例１又は比較例２の吸光度）／（比較例１の吸光度）

＜試験例４：低温安定性の評価＞
実施例２及び３をそれぞれ透明ペットボトル容器に充填し、４℃７日間保管後の結晶析出の有無を目視で評価した。その結果を表６に示す。

表６から明らかなように、比較例１の製剤に対し、リン酸とクエン酸を両方配合した実施例２及び３の製剤は着色が抑制された。また、実施例２及び３の製剤は析出が認められなかった。

＜試験例５：着色の評価＞
実施例４～６、比較例３～５に関し、６５℃条件下７日経過後の４２０ｎｍにおける吸光度を測定した。以下式に従い、着色の度合いを求めた（各実施例４、５、６に対応する比較例３、４、５の着色度合を１とする）。その結果を表７に示す。
式：着色の度合い＝（実施例４～６の吸光度）／（比較例３～５の吸光度）

＜試験例６：低温安定性の評価＞
実施例４～６をそれぞれ透明ペットボトル容器に充填し、４℃７日間保管後の結晶析出の有無を目視で評価した。その結果を表８に示す。

表７及び８から明らかなように、多価アルコールとして、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、又はグリセリンを用いた処方に関して、リン酸のみを配合した比較例３～５と比較し、リン酸とクエン酸を両方配合した実施例４～６の製剤は着色が抑制された。また、実施例４～６の製剤は析出が認められなかった。

＜試験例７：低温安定性の評価＞
比較例６～８をそれぞれ透明ペットボトル容器に充填し、４℃７日間保管後の結晶析出の有無を目視で評価した。その結果を表９に示す。

＜試験例８：着色の評価＞
比較例７及び８に関し、６５℃条件下７日経過後の４２０ｎｍにおける吸光度を測定した。以下式に従い、着色の度合いを求めた（比較例１の着色度合を１とする）。その結果を表１０に示す。
式：着色の度合い＝（比較例７又は８の吸光度）／（比較例１の吸光度）

表９から明らかなように、比較例６の製剤は調製後、室温にて析出が生じた。また、表１０から明らかなように、析出が生じなかった比較例７及び８の製剤は、比較例１に対して着色が進行した。

また、別の発明の外用組成物として、例えばミノキシジル０．１～１０ｗ／ｖ％、活性成分や補助成分としてメントール０．１～５ｗ／ｖ％、ビタミンＥアセテート０．００１～１ｗ／ｖ％、塩酸ピリドキシン０．００１～１ｗ／ｖ％、ヒノキチオール０．００１～１ｗ／ｖ％、グリチルレチン酸０．００１～１ｗ／ｖ％、塩酸ジフェンヒドラミン０．００１～１ｗ／ｖ％、１，３－ブチレングリコール２～３０ｗ／ｖ％、エタノール２０～８０ｗ／ｖ％、ジブチルヒドロキシトルエン０．００１～１ｗ／ｖ％、リン酸適量、グリシン０．００００１～１ｗ／ｖ％、Ｌ－アルギニン０．００００１～１ｗ／ｖ％を配合し、残量を水で調製したものが挙げられる。これら活性成分や補助成分は使用感やミノキシジルの安定性あるいは溶剤系組成等を考慮し適宜配合することができる。この外用組成物の処方例１～３を表１１に示す。

本発明により、ミノキシジルを含有した外用組成物において、製剤の経時的な着色を抑制し、かつミノキシジルの溶解性を確保したミノキシジル含有外用組成物を提供することが可能になった。

Claims (6)

1. （ａ）５ｗ／ｖ％以上のミノキシジル、（ｂ）リン酸、及び（ｃ）クエン酸を含有する
   ことを特徴とする外用組成物（但し、塩化カルプロニウム又はその水和物を含まない）。
2. （ｂ）と（ｃ）の比率が、重量比で４：１～１：３である、請求項１に記載の外用組成物
   。
3. （ｂ）の含有量が０．１５～１．５ｗ／ｖ％である、請求項１または２に記載の外用組成
   物。
4. （ｃ）の含有量が０．２～１．８ｗ／ｖ％である、請求項１又は２に記載の外用組成物。
5. 更に、多価アルコールを含有する請求項１～４のいずれかに記載の外用組成物。
6. 多価アルコールが、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、
   及びジプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも１つである、請求項５に
   記載の外用組成物。