JP6821916B2

JP6821916B2 - 外用組成物

Info

Publication number: JP6821916B2
Application number: JP2016027508A
Authority: JP
Inventors: 晃也阿部; 亜衣小野; 一裕鈴木; 秀彦有泉; めぐみ小路
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-02-26
Filing date: 2016-02-17
Publication date: 2021-01-27
Anticipated expiration: 2036-02-17
Also published as: JP2016164146A

Description

本発明は、ミノキシジルを有効成分とする外用組成物に関し、ミノキシジルが製剤から持続的に放出することにより、その効果が長く維持される組成物に関する。さらには、毛髪に付着した際には、なめらかなくし通りを有する組成物に関する。

ミノキシジルは化学名を６−（１−ピペリジニル）−２,４−ピリミジンジアミン−３−オキサイドと称し、米国特許第４,１３９,６１９号に育毛剤としての適応が記載されている他、育毛、養毛作用について多数の報告がある。
ミノキシジル製剤は、優れた育毛効果を有するものの、１日に数回の塗布を必要とするため、特に忙しいときなどは塗布を忘れることなどがあり、結果的に十分な育毛効果が得られない場合もあった。そこで、人間の生活リズムに合わせ、１日１回の塗布で十分な発毛作用を得ることのできる持続性ミノキシジル製剤を得るべく研究が行われており、１日１回の塗布で十分な発毛作用を得ることのできる十分な持続性のミノキシジル製剤についても報告もされているが（特許文献１〜４）、さらに検討の余地が残されている。さらに、従来の１日２回の塗布においては、ミノキシジルの効果が持続すれば、より高い発毛効果が期待できる。
また、ミノキシジルを高濃度配合した製剤について報告されている（特許文献５）。特許文献５の製剤は、毛髪に付着した際にくし通りの悪さが課題となっている。

特開平１０−２６５３４３特許４８９２７８６特許４９４０５２７特許４６０４４８９特開２００１−２８８０９０

本発明は、このような実情に鑑みなされたものであり、効果が持続するミノキシジル含有組成物を提供するものである。また、毛髪に付着した際にはなめらかなくし通りを有する組成物を提供するものである。

本発明者らは、意外にも高級脂肪酸を使用することにより、上記目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、
（１）ミノキシジル及び高級脂肪酸を含有することを特徴とする持続性組成物、
（２）ミノキシジル及び高級脂肪酸を含有することを特徴とするくし通り改善用組成物、
(３) 高級脂肪酸の炭素数が１０〜２２である（１）又は（２）に記載の組成物、
（４）高級脂肪酸が、イソステアリン酸、オレイン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種である（１）〜（３）のいずれかに記載の組成物、
（５）高級脂肪酸からなる、ミノキシジルの製剤からの放出持続化剤、
（６）高級脂肪酸からなる、ミノキシジル製剤のくし通り改善剤、
である。

本発明により、高級脂肪酸を配合することによって、製剤からミノキシジルが持続的に放出するようになった。さらに、高級脂肪酸の配合により、頭髪に付着してもくし通りを改善することができる。

実施例１及び実施例２の組成物と、比較例１の組成物の製剤からのミノキシジルの累積放出量を測定した結果を示すグラフである。

本発明の組成物は、全組成中に高級脂肪酸と有効成分であるミノキシジルとを含有せしめることにより調製される。ミノキシジルの含有量は、全組成物中、０．１ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは１ｗ／ｖ％〜１０ｗ／ｖ％であり、更に好ましくは３ｗ／ｖ％〜８ｗ／ｖ％であり、最も好ましいのは５ｗ／ｖ％〜７ｗ／ｖ％である。

本発明の高級脂肪酸としては、炭素数１０〜２２のものが好ましく、例えばイソステアリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エライジン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等が挙げられる。これらを１種または２種以上組み合わせてもよい。これら高級脂肪酸のうち、炭素数１８のものが好ましく、特にイソステアリン酸又はオレイン酸が好ましい。高級脂肪酸の含有量は、持続性及びくし通りの効果の点から全組成物中０．１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．２５ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは１ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは２．５ｗ／ｖ％以上、更に好ましくは３．５ｗ／ｖ％以上、最も好ましくは５ｗ／ｖ％以上である。また、べたつきなどの使用感の点から、上限は１０ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明の組成物は、更に必要により多価アルコールを配合することができる。多価アルコールの例としては、二価アルコールである１,３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール等、三価アルコールであるグリセリン等、三価以上のアルコールであるポリエチレングリコール等が挙げられる。これらを１種または２種以上組み合わせてもよい。多価アルコールの配合量は、全組成物中好ましくは２ｗ／ｖ％〜５０ｗ／ｖ％、より好ましくは５ｗ／ｖ％〜３５ｗ／ｖ％である。

本発明の組成物は、更に必要により、エタノールおよび水を配合することができる。この場合の好ましいエタノールの配合量は、４０ｗ／ｖ％〜９０ｗ／ｖ％、より好ましくは５０ｗ／ｖ％〜６５ｗ／ｖ％である。水の配合量は、５ｗ／ｖ％〜３０ｗ／ｖ％が好ましく、より好ましくは８ｗ／ｖ％〜２０ｗ／ｖ％である。

また、本発明の組成物には、更に必要により界面活性剤を配合してもよい。界面活性剤を配合する場合は５ｗ／ｖ％まで配合することができるが、界面活性剤を配合しない方が本発明の効果の点から好ましい。特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を配合しない方が好ましい。これらを配合しなくても、なめらかなくし通り効果を有する。

また、本発明の組成物は、主薬成分のミノキシジルの安定性、使用感、使用時の肌への刺激感、薬物の浸透性などの点から、そのｐＨを４〜９．５の範囲に調整することが好ましく、５．５〜６．５の範囲がさらに好ましい。

このｐＨの調整には、酸および／または塩基をｐＨ調節剤として使用することができる。ｐＨ調節剤の好ましい例としては、クエン酸、塩酸、乳酸、リン酸、酒石酸、酢酸およびそれらの塩などが挙げられ、より好ましくはクエン酸、リン酸、乳酸である。

本発明の組成物には、上記した各成分の他、他の必要な活性成分や補助成分を加えることができる。本発明の組成物に添加、配合することが好ましい薬効成分としては、メントール、ビタミンＥアセテート、パントテニルエチルエーテル、ヒノキチオール、塩酸ピリドキシン、グリチルレチン酸、塩酸ジフェンヒドラミン、パンテノール、塩化カルプロニウムから成る群より選ばれた成分が挙げられる。

これら選択成分の添加量は、特に制約はなく、使用感やミノキシジルの安定性あるいは溶剤系組成等を考慮しながら実験的に定めることができる。

本発明の組成物においては、上記した成分の他、一般の外用剤に使用される種々の活性成分や補助成分、例えば、賦形剤、血管拡張剤（ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、チクセツニンジンチンキ、トウガラシチンキなど）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジルなど）、抗炎症剤（グアイアズレンなど）、角質溶解剤（尿素、サリチル酸など）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ピロクトンオラミンなど）、保湿剤（ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸など）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタなど）の抽出物、ビタミン類（酢酸レチノール、アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチンなど）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレートなど）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、各種植物油、各種動物油、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類など）、代謝賦活剤、ゲル化剤（水溶性高分子など）、粘着剤、香料、清涼化剤（ハッカ油、カンフルなど）、染料などの通常使用される成分を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。

かくして得られる本発明の組成物は、ローション剤、エアゾール剤、トニック剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、フォーム剤、チック剤などの適当な外用製剤とし、使用することができる。このうち、特に好ましいのはローション剤である。

本発明の組成物は、ミノキシジルと高級脂肪酸を含有せしめることで、ミノキシジルの製剤からの放出を持続させることを特徴とするものであり、その持続性ゆえに、ミノキシジルが頭皮の真皮内に長時間維持されることにより、発毛効果が長時間にわたって期待できる。したがって、従来通り１日２回投与した場合には、より高い発毛効果が期待できる。さらに、投与回数を従来の１日２回よりも低減することができる可能性がある。

以下に実施例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例などにより何ら制約されるものではない。

実施例１〜３、及び比較例１
表１記載の各成分を混合、攪拌して溶解し、精製水を加えて全量１００ｍＬとしてローション剤を調製した。

（試験方法１：薬物放出試験−１）
実施例１〜２、及び比較例１で調製した組成物について、薬物放出試験を実施した。薬物放出試験は、縦型フランツセルに人工膜であるＳｔｒaｔ-Ｍ（ミリポア社製）を設置し、放出液にリン酸緩衝液（３７℃）を用いて実施した。人工膜上に製剤を９μＬ塗布し、経時ごとに放出液をサンプリングし、放出液中のミノキシジル濃度をＨＰＬＣ法で測定し、ミノキシジル累積放出量を算出した。
（結果)
図１より明らかなように、比較例１のミノキシジル放出量は試験開始後速やかに増加が認められなくなったが、実施例１及び実施例２の組成物は、意外にも、ミノキシジルの放出量が４時間後まで増加し続けた。したがって、その持続的な製剤からのミノキシジルの放出のため、ミノキシジルが頭皮の真皮内に長時間維持されることにより、発毛効果が長時間にわたって期待できる。

（試験方法２：くし通り試験）
頭髪模型に実施例１、３及び、比較例１の製剤を頭髪模型（Ｂｅａｕｌaｘ社製）の頭部に１ｍＬ／２５ｃｍ^２塗布し、塗布１５時間後にくしで髪をとかし、くし通りを評価した。くし通りスコアは、以下の４段階で評価し、３回の試験結果の平均値を求めた。
評価スコア：４：くし通りにかなり抵抗がある、３：くし通りに抵抗がある、２：くし通りにほとんど抵抗がない、１：くし通りに抵抗がない
（結果）
くし通り試験の結果、比較例１のくし通りスコアの平均値が３．７であったが、実施例１及び実施例３のくし通りスコアの平均値は、意外にも、それぞれ、１．７及び２．３であり、くし通りスコアが減少した。このことから、本製剤が毛髪に付着した場合でもなめらかなくし通りを有することが分かった。

表２記載の各成分を混合、攪拌して溶解し、精製水を加えて全量１００ｍＬとしてローション剤を調製した。実施例４〜１８の処方を以下表２に示す。

（試験方法３：薬物放出試験−２）
実施例１、３〜１７及び比較例１で調製した組成物について、薬物放出試験を実施した。薬物放出試験は、縦型フランツセルに人工膜であるＳｔｒaｔ-Ｍ（ミリポア社製）を設置し、放出液にリン酸緩衝液（３７℃）を用いて実施した。人工膜上に製剤を４５μＬ塗布し、４時間後と２４時間後に放出液をサンプリングし、放出液中のミノキシジル濃度をＨＰＬＣにて定量することで、ミノキシジル累積放出量を算出した。放出の持続の指標とするため、ミノキシジル累積放出量から４〜２４hrの放出速度（μg/cm²/hr）を求めた。

（結果)
表３より明らかなように、高級脂肪酸を含まない製剤（比較例１）よりも、高級脂肪酸を配合した製剤（実施例１、３〜１７）の方が、放出速度が大きく、製剤からのミノキシジルの放出の持続性が認められた。したがって、本発明の組成物はミノキシジルによる発毛効果がより期待できることが分かった。

実施例２、４〜１７で調製した組成物について、試験方法２と同様の方法でくし通りの評価をした。

（結果）
くし通りスコアの平均値が３．７である比較例１よりも、表４より明らかなように、高級脂肪酸を含有する実施例２、４〜１７のくし通りスコアは減少した。このことから、本製剤が毛髪に付着した場合でもなめらかなくし通りを有することが分かった。

実施例１及び１８で調製した組成物について、試験方法３と同様の方法で薬物放出試験を行った。
（結果）
界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を配合した製剤（実施例１８）の放出速度は、界面活性剤を含まない製剤（実施例１）と比較して、放出速度が約２０％小さいという結果であった。

（試験方法４：熱安定性試験）
実施例１及び実施例１８の試験液を６５℃（相対湿度成り行き）で５日間保管後、製剤の吸光度（４２０ｎｍ）を分光光度計ＵＶ−２４５０（島津製作所製）を用いて測定した。また、これらの製剤を目視で観察し、色調を確認した。

（結果）
表５から明らかなように、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０を配合すると、ミノキシジルを含む製剤の着色は進行した（微黄色に着色）。一方、界面活性剤を含まない製剤は着色が進行しなかった（無色）。

本発明により、効果が持続し、またくし通りの改善された、優れたミノキシジル含有組成物を提供することが可能となった。

Claims

ミノキシジル、高級脂肪酸、及び４０ｗ／ｖ％〜９０ｗ／ｖ％のエタノールを含有し、該高級脂肪酸はイソステアリン酸、オレイン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペ
ンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種であり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、カチオン界面活性剤、ポリソルベート２０のいずれも含まないことを特徴とする外用組成物（ただし、カルボキシビニルポリマーと部分けん化ポリビニルポリマーを含むクリーム剤を除く）。
剤形がローション剤、エアゾール剤、トニック剤、又はゲル剤である、請求項１に記載の組成物。