CZ300551B6 - Predželatinovaný škrob v rízene se uvolnující formulaci - Google Patents

Predželatinovaný škrob v rízene se uvolnující formulaci Download PDF

Info

Publication number
CZ300551B6
CZ300551B6 CZ20013375A CZ20013375A CZ300551B6 CZ 300551 B6 CZ300551 B6 CZ 300551B6 CZ 20013375 A CZ20013375 A CZ 20013375A CZ 20013375 A CZ20013375 A CZ 20013375A CZ 300551 B6 CZ300551 B6 CZ 300551B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pregelatinized starch
formulation
controlled release
hydrophilic
release
Prior art date
Application number
CZ20013375A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013375A3 (cs
Inventor
Petrus Gerebern Vandecruys@Roger
Marie Jozef Jans@Eugene
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8240051&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ300551(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ20013375A3 publication Critical patent/CZ20013375A3/cs
Publication of CZ300551B6 publication Critical patent/CZ300551B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Rešení se týká použití predželatinového škrobu pro zabránení náhlému uvolnování v podstate celé dávky z hydrofilní rízene se uvolnující formulace. Rešení se rovnež týká hydrofilní rízene se uvolnující formulace, konkrétneji hydrofilní rízene se uvolnující matricové formulace, a pevných lékových forem pripravených z této formulace výhodne urcených pro orální podání 1x denne. Hydrofilní rízene se uvolnující formulace obsahuje predželatinovaný škrob jednu nebo více úcinných složek, jeden nebo více viskózních hydrofilních polymeru a prípadne farmaceuticky prijatelná formulacní cinidla. Výhodné hydrofilní polymery zahrnují hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.

Description

(57) Anotace:
Řešení se týká použití predželatinového škrobu pro zabránění náhlému uvolňování v podstatě celé dávky z hydrofilní řízené se uvolňující formulace. Řešení se rovněž týká hydrofilní řízené se uvolňující formulace, konkrétněji hydrofilní řízené se uvolňující matricové formulace, a pevných lékových forem připravených z této formulace výhodně určených pro orální podání lx denně. Hydrofilní řízené se uvolňující formulace obsahuje předželatinovaný škrob jednu nebo více účinných složek, jeden nebo více vískózních hydrofilních polymerů a případně farmaceuticky přijatelná formulační činidla.
Výhodné hydrofilní polymery zahrnují hydroxypropyl celulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.
(O
CQ
co
N
O
Předželatinovaný škrob v řízeně se uvolňující formulaci
Oblast techniky
Vynález se týká předželatínovaného škrobu, který brání okamžitému uvolnění dávky z hydrofilní řízeně se uvolňující formulace. Vynález se rovněž týká hydrofilní řízeně se uvolňující formulace, zejména hydrofilní řízeně se uvolňující matricové formulace a pevných lékových forem připravených z této formulace, výhodně určených pro orální podání jednou denně. Hydrofilní řízeně se lu uvolňující formulace obsahuje předželatinovaný škrob, jednu nebo více účinných složek, jeden nebo více viskózních hydrofilních polymerů a případně farmaceuticky přijatelná formulační činidla. Výhodné hydrofilní polymery zahrnují hydroxypropylcelulózu a hy droxy propyl methy lcelulózu.
Dosavadní stav techniky
WO 96/14 070 popisuje dlouhodobě se uvolňující formulaci pro orální podání, která jako účinnou složkou obsahuje cisaprid-(L)-tartrát zapouzdřený v matrici tvořené dvěma hydrofilními viskóz20 nimi polymery, zejména hydropropylcelulózou a hydroxypropylmethylcelulózou. Tyto hydrofilní polymery po uvedení do kontaktu s vodou bobtnají a tvoří tak gelovou vrstvu, ze které se účinná složka postupně uvolňuje.
WO 97/24 109 popisuje biologicky adhezívní farmaceutické kompozice a pevné lékové formy připravené z těchto kompozic, které obsahují farmaceuticky účinné množství účinné složky, 80 až 98 % (hmotn./hmotn.) předželatínovaného škrobu zabudovaného v kompozicí jako biologicky adhezívní polymer a 1 až 10 % (hmotn./hmotn.) hydrofilního matrici tvořícího polymeru. Uvedené lékové formy mají pravidelný a dlouhodobí režim uvolňování, jak v případě místně aktivní složky, tak i v případě systemicky působícího léčiva, a jsou vhodné pro orální, nasální, rektální a vaginální podání.
EP 0 299 877 se týká tablety obsahující salbutamol nebo jeho derivát homogenně dispergovaný v hydrofilní matrici obsahující jako bobtnací činidlo hydrokoloid celulózy s vysokou molekulovou hmotností, zejména hydroxypropylmethylcelulózu 15 Pa.s., a ředidlo, které obsahuje jedno běžné ředidlo a jedno zahušťovadlo, zejména předželatinovaný kukuřičný škrob.
EP 0 280 613 popisuje tabletu obsahující homogenní disperzi dihydroergotaminu nebo jednoho zjeho derivátů v matrici rozpustné ve vodě, která obsahuje alespoň jednu ve vodě rozpustnou polymerní látku, zejména hydroxypropylmethylcelulózu, a ředidlo obsahující alespoň jeden deri40 vát škrobu, zejména předželatinovaný kukuřičný škrob.
EP 0 477 061 chrání dlouhodobě se uvolňující tabletu, která obsahuje isosorbit 5-rnon o nitrát v homogenní disperzi hydrofilní matrice, jejíž podstatu tvoří alespoň jedna bobtnací složka, zejména hydroxypropylcelulóza, a alespoň jedno ředidlo. Ředidlo obsahuje alespoň jedno vlastní ředilo a jedno zahušťovací ředidlo zvolené z polymerů, jakými jsou například škrob a škrobové deriváty.
GB 2 195 893 popisuje dlouhodobě se uvolňující farmaceutickou kompozici obsahující farmakologicky účinné činidlo ve směsi s a) mikrokrystalickou celulózou a b) hydroxypropylmethyl50 celulózou, přičemž hmotnostní poměr a) ku b) je alespoň 1:1 za předpokladu, že pokud kompozice obsahuje jinou účinnou složku než, jakou je kyselina acetylsalicylová ve vodné nebo solné formě, potom se účinné činidlo rovněž smísí s předže latin ováným škrobem.
WO 97/04 752 popisuje farmaceutickou kompozici určenou pro orální podání konjugovaných estrogenů. Konjugované estrogeny jsou naneseny ve formě povlaku na alespoň jeden organický
-1 CZ 300551 B6 základ, který obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu a předželatinovaný škrob, přičemž škrob je přítomen jako vhodné pojivo.
Řízeně se uvolňující farmaceutické přípravky řídí uvolňování zabudované účinné složky nebo složek a zahrnují přípravky s dlouhodobým, trvalým, pozvolným, kontinuálním, nebo retardovaným uvolňováním tak, že přinášejí terapeutické možnosti, které nenabízejí běžné lékové formy, jakými jsou například roztoky nebo rychle se rozpouštějící lékové formy. Řízené uvolňování účinné složky (složek) umožňuje zjednodušit schéma podávání lékových dávek tím, že redukují počet doporučených denních podání, čímž zvyšují pohodlí pacienta. V této souvislosti je třeba io poznamenal, že nelze podceňovat pozitivní psychologický účinek, který' má na pacienta redukce počtu podání lékové formy z 2 x nebo i vícekrát denně na jednodenní podání.
Řízené uvolňování účinné složky (složek) z farmaceutického přípravku lze realizovat tak, že se účinná složka (složky) zapouzdří do hydrofilní matrice tvořené rozpustnou, částečně rozpustnou nebo nerozpustnou sítí viskózních hydrofilních polymerů, které drží pohromadě díky fyzickému nebo chemickému zapletení, díky iontovým nebo krystalickým interakcím, díky vytvoření komplexu, nebo díky vodíkovým vazbám nebo van der Waalsovým silám. Hydrofilní matrice po uvedení do kontaktu s vodou bobtná, čímž vytváří ochranu gelovou vrstvu, ze které se účinná složka (složky) pozvolna, postupně, kontinuálně uvolňují difúzí skrze polymemí síť, v důsledku eroze gelové vrstvy, rozpuštěním polymeru nebo v důsledku kombinace uvolňovacích mechanismů. Běžně používané hydrofilní polymery pro přípravu řízeně se uvolňujících matric zahrnují polysacharidy, polyakryláty a polyalkylenoxidy.
Účinný orální řízeně se uvolňující přípravek zejména jednou nebo 2x denně se řízeně uvolňující přípravek, si výhodně zachovává při průchodu celým gastrointestinálním traktem svůj farmakokynatický profil uvolňování, protože vylučuje nežádoucí fluktuaci koncentrace léčiva v plazmě nebo kompletní uvolnění dávky. Řízeně se uvolňující přípravek musí tedy výhodně poskytovat profil řízeného uvolňování a zejména musí vyloučit okamžité uvolnění celé dávky v médiu, jehož iontová síla se mění, protože luminální obsah gastrointestinálního traktu vykazuje v různých oblastech gastrointestinálního traktu různé hodnoty iontové síly.
Pokud se řízeně uvolňující se přípravek podá pacientům pojidle, potom lze počítat s okamžitým uvolněním celé dávky, které je vyvolání potravou. Problém okamžitého uvolňování dávky vyvolaného potravou u pacientů po jídle je dán celou řadou faktorů. Jedním z těchto faktorů jsou jistě mechanické síly, kterými působí žaludek na svůj obsah a tedy i na zkonzumovaný přípravek. Dalším faktorem, jak se zdá, je iontová síla gastrointestinálních šťáv. Vzhledem k tomu, že se hodnoty iontové síly v gastrointestinálním traktu mění nejen v závislosti na dané oblasti traktu, ale rovněž v závislosti na zkonzumované potravě, musí řízeně se uvolňující formulace vykazovat řízený profil uvolňování a zejména musí vyloučit okamžité uvolnění celé dávky bez ohledu na to, zda pacient přijme uvedenou formulaci nalačno nebo po jídle. Iontová síla gastrointestinálních tekutin se může pohybovat přibližně od 0,01 do 0,2 (Johnson a kol., 1993, Int. J. Pharm., 90, 151-159).
Iontová síla, která je nejčastěji reprezentování symbolem μ (někdy 1), že charakteristickou hod45 notou roztoku aje definována jako p=l/2^ci. Zi2, kde c, označuje molární koncentraci i. Iontu, Zj označuje jeho náboj a suma znamená součet všech iontů v roztoku (Martin, A., 1993, Physical Pharmacy, Williams & Wilkins, str. 134-135). Iontová sílaje tedy vlastností roztoku a nikoliv vlastností příslušného iontu v roztoku. Je známo, že iontová síla představuje dobrou míru ne ideál nost i vykazovanou všemi ionty roztoku, které jsou produktem daného elektrolytu v roztoku.
-2CZ 300551 B6
Vliv iontové síly obklopujícího média na dezintegraci, želatinaci a viskozitu hydrofilních matric je popsán v literatuře.
Mitchel a kol. (Pharmaceutical technology. Controlled druh release, sv. 2, Wells, J.I., Rubinstein.
M.H. (Ed.) Ellis Horwood Limited, str. 23-33, 1991) popisuje vliv elektrolytů na dezintegraci a želatinaci tablet, jejichž matrice je tvořena hydroxypropylmethylcelulózou (HPMC) K15M. Při nízké iontové síle obklopující média nejsou HPMC matrice ovlivněny elektrolyty a hydratace způsobí, že dojde ke vzniku intaktní gelové vrstvy. Střední iontová síla nicméně způsobí ztrátu tvaru a celistvosti matric a jejich rychlé rozvolnění. Tablety ztrácejí svou schopnost působit jako io řízené se uvolňující matrice, protože redukce hydratace v případě zvýšených koncentrací rozpuštěných látek v obklopujícím se médiu brání vzniku intaktní gelové vrstvy. Elektrolyty přítomné v obklopujícím se médiu tedy mohou modifikovat profil uvolňování účinných složek z HPMC matric. Léčiva samotná mohou rovněž ovlivňovat hydrataci a tedy želatinaci HPMC. Takže léčiva mohou sehrát aktivní úlohu při určování jejich vlastního uvolňování (Mitchel a kol., Int. J.
Pharm., 1993, 100, 165-173). Zabudování léčiv do HPMC matric může mít tedy za následek nepředvídatelné profily uvolňování a tedy nepředvídatelnou terapeutickou účinnost lékových forem.
Bobtnání tablet, jejichž matrice byly tvořeny xanthanovou gumou, v roztocích chloridu sodného s různou iontovou silou je popsáno v Int. J. Pharm., 1995, 120, 63-72. V daném rozsahu fyziologické iontové síly vykazovalo bobtnání tablet na bázi xanthanové gumy nepřímou závislost na koncentraci soli.
Neočekávaně se zjistilo, že škodlivému nebo dokonce ničivému účinku iontové síly uvolňovacího média na řízený profil uvolňování formulací s hydrofilní matricí lze čelit přidáním předželajnovaného škrobu. Škodlivý vliv iontové síly na profil řízeného uvolňování formulace s hydrofilní matricí může být dán, jak již bylo uvedeno výše, změnami v hydrataci viskózních hydrofilních polymerů tvořících matrici. Tyto polymery tvořící matrici musí soutěžit o vodu potřebnou pro zgelovatění s látkami rozpuštěnými v uvolňovacím médiu, které tvoří iontovou sílu uvolňovacího média. Polymery by tedy měly být hy drátovány měrou, která zajistí vytvoření dostatečně celistvé matrice s přijatelnou odolností proti rozvolnění. Hydratace polymerů tvořících matrici může být velkou měrou nebo dokonce zcela potlačena, takže dojde k téměř okamžité dezintegraci matrice (například během 15 minut po podání uvolňovacím médium). Zabudování předže latino váného Škrobu do formulace může zajistit nebo zachovat řízené uvolňování účinné složky (složek) z hydrofilní řízené se uvolňující formulace v uvolňovacím médiu s měnící se iontovou silou, zejména v uvolňovacím médiu s rostoucí iontovou silou, výhodněji v uvolňovacím médiu s hodnotami iontové síly dosahující až 0,4, ještě výhodněji v uvolňovacím médiu s hodnotami iontové síly, které odpovídají fyziologickým podmínkám, to je podmínkám celého gastrointestinálního traktu, jak ve stavu nalačno, tak po konzumaci potravy a nejvýhodněji v uvolňovacím médiu s hodnotami iontové síly, které se pohybují přibližně od 0,01 do 0,2.
Podstata vynálezu
Vynález se tedy týká použití předže latino váného škrobu v hydrofilní řízené se uvolňující formulaci, která obsahuje jednu nebo více účinných složek a jeden nebo více viskózních hydrofilních polymerů pro potlačení nežádoucího účinku iontové síly uvolňovacího média na řízení uvolňování účinné složky (složek) z formulace; nebo použití předželatinovaného Škrobu v hydrofilní řízené se uvolňující formulaci, která obsahuje jednu nebo více účinných složek a alespoň jeden vis50 kózní hydrofilní polymer, pro udržení řízeného uvolňování účinné složky (složek) z formulace v uvolňovacím médiu s měnící se iontovou silou, zejména v uvolňovacím médiu s rostoucí iontovou silou, výhodněji v uvolňovacím médiu s hodnotami iontové síly dosahujícími až 0,4, ještě výhodněji v uvolňovacím médiu s hodnotami iontové sily, které odpovídají fyziologickým podmínkám, to je podmínkám celého gastrointestinálního traktu, jak ve stavu nalačno, tak po kon55 zumaci potravy a nej výhodněji v uvolňovacím médiu s hodnotami iontové síly, které se pohybují
-3 CZ 300551 B6 přibližně od 0,01 do 0,2. Vynález rovněž zahrnuje použití předželatinovaného škrobu v hydrofilní řízené se uvolňující formulaci, která obsahuje jednu nebo více účinných složek a alespoň jeden viskózní hydrofilní polymer, pro zabránění okamžitého uvolnění dávky z formulace při pasáži gastrointestinálním traktem za podmínek nalačno, a stejně tak po konzumaci potravy, a zejména pro zabránění uvolnění dávky, které souvisí s konzumací potravy.
Výraz „uvolňovací medium, jak je zde použit, zahrnuje všechny druhy kapalných médií, ve kterých může probíhat uvolňování účinné složky (složek) z hydrofilní řízené se uvolňující formulace, tj. například in vitro rozpouštěcí média, ale rovněž tělní tekutiny, a zejména gastrointesio tinální tekutiny.
Výraz „zachování řízeného uvolňování účinné složky (složek) z formulace“ naznačuje, že se účinná složka (složky) pozvolna, postupně, kontinuálně, dlouhodobě nebo trvale uvolňuje (uvolňují) z formulace. Výraz „řízené uvolňování účinné složky (složek) z formulace“ naznačuje, že formulace neuvolňuje účinnou složku bezprostředně po orálním podání a že formulace umožňuje redukovat frekvenci dávkování ve shodě s definicí pro dlouhodobé uvolňování, podle United States Pharmacopeia 24, str. 2059. Řízené uvolňované, používané synonymně s výrazy dlouhodobě působící, trvale se uvolňující nebo dlouhodobě se uvolňující, lékové formy jsou zde popsány jako lékové formy, které umožňují alespoň 2 x snížit frekvenci dávkování nebo významně zvýšit pohodlí pacienta nebo terapeutický výkon v porovnání s běžnými lékovými formami (například roztokem nebo běžnou pevnou lékovou formou okamžitě uvolňující léčivo).
Výraz „okamžité uvolnění celé dávky“ je odborníků v daném oboru znám a označuje náhlé uvolnění většiny nebo veškeré účinné složky (složek) zabudovaných ve formulaci, která má být pou25 žita jako řízené se uvolňující formulace. Namísto toho, aby došlo k uvolňování v průběhu dlouhé časové periody se celá dávka nebo alespoň její velká část uvolní v krátké době. To může způsobit vážná poškození a v krajním případě i smrt, v závislosti na použité účinné složce a její účinnosti.
Předže lati no váný škrob lze například použít v hydrofilní řízené se uvolňující formulaci obsahuj í30 cí kromě předželatinovaného škrobu alespoň jednu účinnou složku, alespoň jeden viskózní hydrofilní polymer a případně farmaceuticky přijatelná formulační činidla charakteristická tím, že předželatinovaný škrob umožní formulaci zachovat si řízený profil uvolňování zabudované účinné složky (složek) v uvolňovacím médiu s měnící se iontovou silou, zejména v uvolňovacím médiu s rostoucí iontovou silou, výhodněji v uvolňovacím médiu s hodnotami iontové síly dosa35 hující až 0,4, ještě výhodněji v uvolňovacím médiu s hodnotami iontové síly, které odpovídají fyziologickým podmínkám, to je podmínkám celého gastrointestinálního traktu, jak ve stavu nalačno, tak po konzumaci potravy a nej výhodněji v uvolňovacím médiu s hodnotami iontové síly, které se pohybují přibližně od 0,01 do 0,2. Vynález se rovněž týká hydrofilní řízené se uvolňující formulace, která obsahuje předželatinovaný škrob, alespoň jednu účinnou složku, alespoň jeden viskózní hydrofilní polymer a případně farmaceuticky přijatelná formulační činidla a která je charakteristická tím, že předželatinovaný škrob brání okamžitému uvolňování celé dávky z formulace při průchodu gastrointestinálním traktem, jak za podmínek nalačno, tak po konzumaci potravy, a zejména předželatinovaný škrob brání náhlému uvolnění dávky spojeného s příjmem potravy.
Tato formulace je vhodná zejména pro podání jedné nebo více účinných složek (a) z krátkým poločasem života, řádově trvajícím 4 až 8 hodin nebo kratší, které je třeba při podání v běžných prostředcích rozdělit do několika dávek podávaných v průběhu dne; nebo (b) s úzkým terapeutickým indexem; nebo (c) s významnou absorpcí v oblasti celého gastrointestináiních traktu; nebo (d) s relativně málo terapeuticky účinnou dávkou.
Vhodnými účinnými složkami jsou ty složky, které vykazují lokální fyziologický účinek a rovněž ty složky, které po orálním podání vykazují systemický účinek. Příkladem těchto složek jsou:
-4CZ 300551 B6
- analgetika a protizánětlivé látky (NSAID, fentanyl, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, nabumetone, paracetamol, piroxicam, tramadol, COX-2 inhibitor;
- antiarytmika (prokainamid, chinidin, varapamil);
- antibakteriální a antiprotozoámí činidla (amoxicilin, ampicilin, benzathin penicilín, benzyl5 penicilín, cefaclor, cefadroxil, cefprozin, cefuroxim axetil, cephalexin, chloramphenicol, chlorochin, ciprofloxacin, clarithromycin, klavinová kyselina, clindamycin, doxycycline, erythromycin, cluxloxacilin sodný, halofantrin, isoniazid, kanamycin, sulfát, lincomycin, mefloquin, minocyclin, nafcilin sodný, kyselina nalidixová, neomycin, norfloxacin, ofloxacin, oxacilin, phenoxymethyl pěnici lin draselný, pyrimethaminsulfadoxim, streptomycin);
— anti koagulační činidla (warfarin);
- antidepresiva (amitriptylin, amoxapin, butriptylin, clomipramin, desipramin, dothiepin, doxepin, fluoretin, reboxetin, amineptin, sclcgilin, gepiron, imipramin, uhličitan lithný, mianserin, milnacipran, nortriptylin, paroxetin, sertralin; 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]—pyridin2(lH)yl]ethyl]-2-methyl—4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin^4-on);
- antidiabetikas (glibenclamid, metformin);
- antiepileptika (carbamazepin, clonazepam, ethosuximid, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, fenobarbiton, fentoin, primidon, tiagabin, topiramant, valpromid, vigabatrin);
- antimykotika (amfotericin, klotrimazol, ekonazol, flukonazol, glucytosin, griseofulvin, intrakonazol, ketokonazol, mikonazol nitrát, nystalin, terbinafin, vorikonazol);
- antihistaminika (astemizol, cinnarizin, cyproheptadin, dekarboe thoxy loratadin, fexofenadin, flunarizin, levocabastin, loratadin, norastemizol, oxatomid, promethazin, terfenadin);
- antihypertenziva (captopril, enalapril, ketanserin, lisinopril, minoxidil, prazosin, ramipril, reserpin, terazosin);
- antimuscarinová činidla (atrofín sulfát, hyoscin);
- antineoplastická činidla a antimetabolika (sloučneiny platiny, jako například cis—platina, karboplatin; taxany, jako například paclitaxel, docetaxel; těkaný, jako například camptothecin, irinotekan, topotekan; vinca alkaloidy, jako například vinblastin, vindecin, vincristin, vinorelbin; nucleosidové deriváty a antabonisty kyseliny listové, jako například 5-fluoruracil, capecitabin, gemcitabin, mercaptopurin, thioguanin, cladribin, methotrexat; alkylační činidla, jako například dusíkatý iperit, např. cyklofosfamid, chlorambucil, chlormethine, i-fosfamid, melfalan, nebo nitrosomočoviny, např. carmustiv, nebo alkylační činidla, např. busulfat, dakarbazin, prokarbazin, thiotepa; antibiotika, jako například daunorubicin, doxirubicin, idarubicin, epirubicin, bleomycin, daktinomycin, mitomycin; HER 2 protilátky, jako například trastuzmab; podofyllotoxinové deriváty, jako například etoposid, teniposid; farnesyl protilátky inhibitory transferázy; anthrachinonové deriváty, jako například mitoxantron);
- antimigrenika (alniditan, naratriptan, sumatriptan);
- antipartkinsonika (bomokryptin mesylat, levodopa, selegilin);
- antipsychotika, hypnotika a sedativa (alprazolam, buspiron, chlordiazepoxid, chlorpromazin, clozapin, diazepam. fluopenthixol, flufenazin, flurazepam, 9-hydroxyrisperidon, lorazepam, mazapertin, olanzepin, oxazepam, pimozid, pipamperon, piracetam, promazin, risperidon, selfotel, seroguel, sertindol, sulpirid, temazepam, thiothixen, triazolam, trifluperidol, ziprasidon, zolpidem);
- činidla proti mrtvici (lubeluzol, lubeluzol oxid, riluzol, aptiganel, eliprodil, remacemid);
- antitusika (dextromethorplan, laevodropropizin)
- antivirotika (acyclovir, ganciclovir, lovirid, tivirapin, zidovudin, lamivudín, zídovudin + lamivudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, abacavir, lopinavir, amprenavir, nevirapin, efavirenz, delavirdin, indinavir, nelfínavir, ritonavir, saquinavir, adefovir, hydroxy močovina);
- beta-arenoceptorová blokační činidla (atenolol, cervidilol, metoprodol, nebivolol, propanolol);
— inotropní činidlo působící na srdce (amriton, digitoxin, digoxin, milrinon);
-5 CZ 300551 B6
- kortikosteroidy (beklomethason dipropionat, betamethason, budcsonid, dexamethason, hydrokortison, methylprednisolon, prednisolon, prednison, triamcinolon);
- dezinfekční činidla (chlerhexidin);
- diuretika (acetazolamid, frusemid, hydrochlorothiazid, isosorbid);
- enzymy;
- esenciální oleje (anethol, anisový olej, kmín, kardamon, skořicový olej, cineol, skořicový olej, hřebíčkový olej, koriandrový olej, metholový olej, koprový olej, eukalyptový olej, augenol, zázvor, citrónový olej, hořčičný olej, nerulový olej z muškátového oříšku, pomerančový olej, peppermint, šalvěj, máta peprná, terpineol, mateřídouška);
- gastrointestinální činidla (cimetidin, cisaprid, cleboprid, difenoxylat, domperidon, famotidin, lansoprazol, lloperamid, loperamid oxid, mesalazin, meto k 1 op raz i d, mosaprid, nizatidin, norcisaprid, olsalazin, omeprazol, pantoprazol, perprazol, prucaloprid, rebeprazol, ranitidin, ridogret, sulfasalizin);
- hemostatika (kyselina aminokapronová);
- činidlo regulující lipidy (atorvastatin, lovastatin, pravastatin, probucol, simvastatin);
- lokální anestetika (benzokain, lignokain);
- opiová analgetika (buprenorfin, kodein, dextromoramid, dihydrokodein, hydrocodon, oxycodon, morfin);
- parasympatomimetika a léky proti demenci (AIT-082, eptastigmin, galanthamin, metrifonat, milamelin, neostigmin, physostigmin, takrin, donepezil, rivastigmin, sabkomelin, talsaklidín, xanomelin, memantin, lazabemid);
- peptidy a proteiny (protilátky, bekaplermin, cyklosporin, erythropoietin, imunoglobulin, insulin);
- pohlavní hormony (oestrongeny: konjugované oestrogeny, enhinyloestradiol, mestranol, oestradiol, oestriol, oestron; progesterony; chlormadinon acetát, cyproteron, acetat, 17daecetylnorgestimat, desogestrel, dienogest, dydrosteron, ethynodioldiacetát, gestoden, 3ketodesoge střel, levonorgestrel, lynestrenol, medroxyprogesteron, acetat. megestrol, norethindron, norethindron, acetat, norethisteron, norethisteron acetat, norethynodrel, norgestimat, norgestrel, norgestrienon, progesteron, chingestanol acetat);
- stimulační činidla (sildenafil);
- léky působící na rozšíření cov (amlodipin, buflomedil, amyn nitrit, diltiazem, dipyridamol, glyceryltrinitrat, isosorbid, dinitrat, lidoflazin, molsidomin, nicardipin, nifedipin oxpendifyllin, pentaerytitol);
jejich V-oxidy, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo bázemi a jejich 35 stereochemicky i zo měrní formy.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zahrnují adiční solné formy kyselin, které lze běžně získat působením vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou na bazickou formu účinné složky.
Účinné složky obsahující kyselé protony lze převést na netoxické kovové nebo amonné adiční solné formy působením vhodnou organickou nebo anorganickou bází.
Výraz „adiční sůl“ rovněž obsahuje hydrátové a další solvátové formy, které jsou účinné složky 45 tvořit. Příkladem takových forem jsou například hydráty, alkoholáty apod.
jV-oxidové formy účinných složek zahrnují ty účinné složky, ve kterých je jeden nebo několik atomů dusíku zoxidováno na tzv. .V oxid.
Výraz „stech i ometr ické isomerní formy“ definuje všechny možné stereo i so měrní formy, které mohou účinné složky vykazovat. Konkrétněji, stereogenní středy mohou mít R- nebo S-konftgu-6CZ 300551 B6 raci a účinné složky obsahující jednu nebo více dvojných vazeb mohou mít E- nebo Z—konfiguraci.
Zajímavou skupinou účinných složek jsou výše popsané složky, vyjma salbutamolu, isosorbid 5— mononitratu, Dihydroergotaminu, vitaminu B12, konjugovaných estrogenů, kyseliny acetylsalicylové, fluriodu, miconazolu a triamcinolonu.
Další skupinou zajímavých složek jsou výše popsané složky, vyjma salbutamolu, isosorbid 5mononitratu, dihydroergotaminu, vitaminu B12, konjugovaných estrogenů, kyseliny acetylío salicylové, fluoridu, miconazolu a triamcinolonu, acycloviru, lamotriginu a acetaminophenu, v kombinaci s diphenhydraminem.
Vzhledem k přítomnosti jedné nebo více účinných složek se vynález rovněž týká použití hydrofilní řízeně uvolňující formulace, jak byla popsána výše, jako léčiva.
Jak již bylo popsáno, ve formulaci podle vynálezu je obsažen předželatinovaný škrob. Předželatinovaný škrob je snadno dostupným produktem, který lze vyrábět předvařením a sušením škrobů. Je Široce využíván v potravinářském průmyslu pro poskytnutí viskózních past po rekonstrukci ve vodě.
Předželatinace lze dosáhnout:
— sušením rozprašováním: předželatinované škroby vyrobené tímto způsobem jsou tvořeny dutými kuličkami, zpravidla jejichž vnitřní dutina je zpravidla vyplněna vzduchem. Vyrobí se vařením škrobu ve vodě a následným rozprašováním horké pasty do sušicí komory nebo věže;
- sušením válcováním: předželatinované škroby připravené tímto způsobem jsou tvořeny částicemi, které mají podobu transparentních plochých nepravidelných destiček. Tyto produkty se zpravidla současně vaří a suší na vyhřívaných válcích buď za použití těsně uspořádané kombinace dvou ždímacích válců nebo za použití těsně uspořádané kombinace jediného válce a nožové stěrky. V obou případech se získá vrstva materiálu o tloušťce papíru, která se následně rozemele;
— vytlačováním nebo bubnovým sušením: předželatinované škroby připravené tímto způsobem jsou tvořeny jednotlivými částicemi, které jsou mnohem širší a nepravidelnější než produkty sušené válcováním. Bubnové sušení je podobné sušení válcováním s tou výjimkou, že se na vyhřívané válce aplikuje silnější povlak škrobové pasty a vysušený produkt se následně roze35 mele na požadovanou velikost částic. Při extrudačních způsobech se zvlhčený škrob protlačuje přehřátou komorou za vysokého smykového namáhání a následně je vytlačen a současně sušen větráním za atmosférického tlaku.
Výhodnou formou předželatinovaného škrobu je bubnově sušený voskový kukuřičný škrob, který dodává společnost Cerestar Benelux BV (Breda, Holandsko).
Hmotnostní procento předželatinovaného škrobu v hydrofilní kontrolované uvolňované formulaci podle vynálezu se výhodně pohybuje přibližně od 0,01 % do méně než 80% (hmotn./hmotn.), výhodněji přibližně od 0,01 % do 15 %, ještě výhodněji přibližně od 0,01 % do 5 %, a nejvýhod45 něji dosahuje přibližně 5 %.
Hydrofilní polymery tvořící řízeně uvolňující matrici výhodně uvolňují účinnou složku (složky) postupně, pozvolna, kontinuálně. Po uvedení do kontaktu s vodnou tekutinou po podání bobtnají, což vede k vytvoření viskózní uvolňování léčiva regulující gelovou vrstvu. Viskozita polymerů se výhodně pohybuje v rozmezí do 150 do 100 000 mPas (vlastní viskozita 2 % vodného roztoku při 20 °C). Příklady takových polymerů jsou -- alky lcelulózy, jako například methyl celulóza;
— hydroxyalkylcelulózy, například hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropy lcelulóza a hydroxybutylcelulóza;
-7CZ 300551 B6
- hydroxyalkylalkylcelulózy, jako například hydroxyethylmethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza;
- karboxyalkylcelulózy, jako například karboxymethylcelulóza;
- soli karboxyalkylcelulózy a alkalických kovů, jako například nátriumkarboxymethylcelulóza;
- karboxyalkylcelulózy, jako například karboxymethylethylcelulóza;
- estery karboxyalkylcelulózy;
- jiné přírodní, semi-syntetické, nebo syntetické polysacharidy, jako například kyselina alginová a soli této kyseliny a alkalického kovu a amonné soli této kyseliny, karagén (sušená mořská řasa), galaktomannany, tragant, agar-agar, arabská guma, guarová guma, xanthanová guma, škroby, pektiny, jako například karboxymethylamylopektin sodný, deriváty chitinu, jako například chitosan, polyfruktany, inulin;
- polyakrylované kyseliny a jejich soli
- polymethakry lové kyseliny ajejich soli, methakrylové kopolymery;
- polyvinylalkohol;
- polyvinylpyrrolidin, kopolymery polyvinylpyrrolidinu s vinyl acetátem;
- kombinace polyvinylalkoholu a polyvinylpyrrolidinu;
- polyalkylenové oxidy, jako například polyethylenové oxidy a polypropylenové oxidy a kopolymeiy ethylenoxidu a propylenoxidu.
Výhodnými hydrofílními polymery jsou polysacharidy, zejména eelulózové deriváty a nejvýhodněji celulózoetherové deriváty.
Nejvýhodnějšími celulózoetherovými deriváty jsou hydroxypropylmethylcelulóza a hydroxypropylcelulóza.
Komerčně dostupné jsou různě viskózní druhy hydroxypropy lcelulózy a hyd roxy propyl m ethylcelulózy.
V rámci vynálezu se výhodně použije hydroxypropylmethylcelulóza, jejíž zdánlivá viskozita se 30 pohybuje v rozmezí přibližně od 3500 do lOOOOOmPas., výhodněji v rozmezí přibližně od
4000 do 20 000 mPas., a nejvýhodněji v rozmezí přibližně od 6500 do 15 000 mPa.s (zdánlivá viskozita 2% vodného roztoku při 20 °C), např. hypromellose 2208 (DOQ Antwerp, Belgie).
Jako výhodná se jeví hydroxypropylcelulóza mající viskozitu nižší než 1500 mPa.s (zdánlivá 35 viskozita 2% vodného roztoku pří 20 °C), a zejména hydroxycelulóza mající viskozitu přibližně
150 až 700 mPa.s. a výhodněji přibližně 200 až 600 mPa.s, např. Klucel EF (Hercules, Wilminton, USA).
Viskózní hydrofilní polymery tvořící matrici, které poskytnutí přípravků řízený profil farmako40 kinetického uvolňování. V závislosti na množství polymerů zabudovaných do přípravku lze modulovat profil uvolňování. Výhodně se množství viskózního hydrofiln ího polymeru ve formulaci podle vynálezu pohybuje v rozmezí přibližně od 0,01 do 80% (hmotn./hmotn.). Navíc pokud se použije kombinace polymerů, potom má na profil uvolňování účinné látky z přípravku rovněž vliv poměr uvedených polymerů, pokud se například použije jeden nebo více hydrofilních polymerů, výhodně derivátů celulózy, výhodněji hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza, potom se hmotnostní procento (% hmotn./hmotn.) hydroxypropy Imethy lcelulózy výhodně pohybuje v rozmezí přibližně 0 až 16 % a hmotnostní procento hydroxypropylcelulózy se výhodně pohybuje v rozmezí přibližně od 25 do 62 %. Poměr hydroxypropylcelulózy ku hydroxypropylmethylcelulóze se výhodně pohybuje od 1:5 do 5:1, výhodněji od 1:1 do 5:1 a nej výhodněji od 3:1 do 5:1.
-8CZ 300551 B6
Kombinace různých polymerů nabízí možnost kombinovat různé mechanizmy, pomocí se účinná složka (složky) uvolňuje (uvolňují) z matrice. Taková kombinace usnadňuje libovolné řízení farmakokinetického profilu přípravku, pokud jde o uvolňování účinné složky (složek). Jak již bylo zmíněno výše, existují tři hlavní mechanismy, pomocí z nichž nelze z matrice uvolňovat účinnou složku: rozpouštění, eroze a difúze. Účinná složka se uvolní mechanizmem rozpuštění, pokud je homogenně dispergovaná v síti matrice tvořené rozpustným polymerem. Síť se postupně rozpustí v gastrointestinálním traktu, čímž postupně uvolní svůj obsah. Polymer tvořící matrici může rovněž postupně erodovat směrem od povrchu matrice a s tím současně uvolňovat účinnou složku. Pokud je účinná složka zabudována do matrice tvořené nerozpustným polymerem, potom se uvolňuje difúzí: gastrointestinální tekutiny pronikají nerozpustnou houbovitou matricí a difundují zpět zatížené účinnou složkou.
Při uvolňování jedné nebo více účinných složek z matrice obsahující hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu se uplatňuje kombinace mechanismů uvolňování. Vzhledem k vyšší rozpustnosti hydroxypropylmethylcelulózy v porovnání s rozpustností hydroxypropylcelulózy se hydroxypropylmethylcelulóza postupně rozpustí a boduje z matrice, zatímco hydroxypropylcelulóza bude spíše působit jako houbovitá matrice uvolňující účinnou složku zejména difúzi.
Kromě účinné složky (složek), hydrofilních polymerů a předželatinovaného škrobu může formulace podle vynálezu rovněž případně obsahovat farmaceuticky přijatelná formulační činidla, která podpoří výrobu, lisovatelnost, vzhled a chuť tohoto přípravku. Tato formulační činidla zahrnují například ředidla nebo plniva, kluzné látky, vazebná Činidla, granu lační činidla, činidla zabraňuj íeí spékavosti, lubrikanty, ochucovadla, barviva a konzervační látky.
Plnivo lze zvolit z rozpustných plniv, například sacharózy, laktózy, trehalózy, maltózy, manitolu, sorbitolu, inulinu, a z rozpustných plniv, například ze středního fosforečnanu vápenatého nebo normálního fosforečnanu vápenatého a mastku. Zajímavým plnivem je laktóza, zejména monohydrát laktózy. Lze použít různé typy laktózy. Jedním z typů laktózy výhodně používaných v rámci vynálezu je monohydrát laktózy 200 mesh (DMV, Veghel, Holandsko). Dále lze výhodně použít typ monohydrátu laktózy DL11 (DMV, Veghel, Holandsko). Označení DCL je zkratkou pro „Direct Compression Lactose“ (přímo lisovaná laktóza). Číslice 11 označuje referenční číslo výrobce. Tento typ laktózy je charakteristický tím, že 98 % (hmotn./hmotn.) částic má průměr menší než 250 μιη, 30 % (hmotn./hmotn.) až 60 % (hmotn./hmotn.) částic má průměr
100 pm a maximálně 15 % (hmotn./hmotn.) částic má průměr menší než 45 pm.
Hmotnostní procento plniva se pohybuje přibližně od 6 do 54 % (hmotn./hmotn.).
Mezi případnými dalšími formulačními činidly, které může matrice obsahovat, lze zmínit činidla, jakými jsou polyvidon; škrob; arabská guma; želatina; deriváty získané z mořských řas např. kyselina alginová, alginát sodný a vápenatý; deriváty celulózy, např. ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, mající použitelné vazebné a granulační vlastnosti; činidla podporující klouzavost, např. koloidní silika, škrob nebo mastek; lubrikanty, například stearát hořečnatý a/nebo palmitát, stearát vápenatý, kyselina stearová, polyethylenglykol, kapalný parafin, lauryl45 sulfát, sodný nebo hořečnatý; antiadherenty, jako například mastek nebo kukuřičný škrob.
Kromě výše popsaných farmaceuticky přijatelných formulačních činidel může řízené se uvolňující formulace podle vynálezu obsahovat cyklodextriny nebo jejich deriváty, které zvýší rychlost rozpouštění účinné látky (látek). Pro tento účel lze doporučeným množstvím cyklodextrinu nebo jeho derivátů nahradit ekvivalentní množství plniva.
Uvolňování účinné složky z orální pevné lékové formy s řízeným uvolňováním a následná absorpce účinné látky z gastrointestinálního traktu do krevního řečiště je závislé na rozpustnosti a mohou být pomalé a nepravidelné zejména v případě ve vodě těžko rozpustných, slabě rozpust-9CZ 300551 B6 nýeh, velmi slabě rozpustných, prakticky nerozpustných nebo nerozpustných účinných látek, definovaných podle United States Pharmacopeia 24, str. 10.
V případě účinné látky, jejíž rozpustnost má je závislá na pH hodnotě, se může uvolňování účinné látky z lékové formy a její následná absorpce do krevního řečiště během pasáže lékové formy gastrointestinálním traktem měnit. To je relevantní zejména v případě alkalických účinných látek, u kterých je zvýšení pH hodnoty doprovázeno snížením rozpustnosti. Při průchodu gastrointestinálním traktem stráví řízené se uvolňující formulace relativně dlouhou dobu ve spodní části traktu (ileum a střeva), se pH hodnota luminálního obsahu mění od 7,5 (ileum) přes io 6,4 (vzestupný tračník) do 7,0 (příčný tračník) (Evans a kok, Gut, 29, 1035-1041, 1988; Wilson a Washington v Physiological Prhamaceutics, Ellis Horwood Limited, West Sussex, UK. str. 2126, 1989). Tato vyšší pH hodnota ve spodní části gastrointestrinálního traktu, ve srovnání s horní částí, může způsobit snížení rozpustnosti alkalických účinných látek, což ve svém důsledku způsobí snížení rozpustností alkalické účinné látky, a tedy snížení uvolňování účinné látky z lékové formy a snížení a zpomalení absorpce této účinné látky.
Cyklodextriny nebo jejich deriváty jsou zpravidla známy jako komplexotvorná činidla. Zabudováním komplexu účinná látka/cyklodextrin do řízené se uvolňující formulace podle vynálezu, lze zlepšit rozpustnost a následné absorpční charakteristiky ve vodě těžko rozpustných, slabě roz20 pustných, velmi slabě rozpustných, prakticky nerozpustných nebo nerozpustných účinných látek nebo účinných látek, jejichž rozpustnost je závislá na pH hodnotě. Poskytuje rychlejší nebo pravidelnější uvolňování účinných látek; výhodně se dosáhne uvolňování nultého řádu. Kromě schopnosti urychlit rozpouštění je cyklodextrin dále schopen ovlivňovat erodující prvek formulace podle vynálezu.
Cyklodextrin, který lze použít v rámci vynálezu, zahrnuje v obou známé farmaceuticky přijatelné nesubstituované a substituované cyklodextriny, zejména α, β nebo γ cyklodextriny nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
Substituované cyklodextriny, které lze použít v rámci vynálezu, zahrnují polyethery popsané v patentu US 3 459 731. Nesubstituované cyklodextriny se zpravidla uvedou do reakce s alkylenoxidem, výhodně za zvýšeného tlaku a zvýšené teploty v přítomnosti alkalického katalyzátoru. Protože lze hydroxy skupinu cyklodextrinu substituovat alkyloxidem, který může sám reagovat s ještě další molekulou alkylenoxidu, je použitou průměrnou molekulovou hmotností (MS) průměrný počet molů substituovaného činidla na jednotku glukosy. MS může být vyšší než 3 a teoreticky nemá limitu.
Dalšími substituovanými cyklodextriny jsou ethery, ve kterých je atom vodíku alespoň jedné hydroxyskupiny cyklodextrinu nahrazen alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxy40 alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, nebo směsi těchto etherů. Výhodnými substituovanými cyklodextriny jsou zejména ty, ve kterých je vodík jedné nebo více hydroxy lových skupin cyklodextrinu nahrazen alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku nebo karboxyalkylovou skupi45 nou s 1 až 2 atomy uhlíku nebo výhodněji methylovou skupinou, ethylovou skupinou, hydroxyethylovou skupinou, hydroxypropylovou skupinou, hydroxybutylovou skupinou, karboxymethylovou skupinou nebo karboxyethylovou skupinou.
Ve výše uvedených definicích znamená výraz „alkylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku nasycené uhlovodíkové radikály mající 1 až 2 atomy uhlíku, například methylový radikál nebo ethylový radikál; výraz „alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku“ zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 3 atomy uhlíku, zahrnující radikály spadající do výrazu „alkylová skupina s 1 a 2 atomy uhlíku“ a 1-methylethylový radikál, propylový radikál; výraz „alkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku“ zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem mající 2 až 4 atomy uhlíku, zahrnující ethylový radikál, 1- 10CZ 300551 B6 methyl ethylový radikál, 1,1—dimethy lethy lový radikál, propylový radikál, 2-methyl propyl ový radikál, butylový radikál apod.; a výraz „alkylová skupina se 1 až 6 atomy uhlíku“ zahrnuje nasycené uhlovodíkové radikály s přímým nebo větveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, zahrnující radikály spadající do definic výše uvedených výrazů a pentylový radikál, hexylový radikál apod.
Tyto ethery lze připravit uvedením výchozího cyklodextrínu do reakce s vhodným O-alkylaěním činidlem nebo směsí takových činidel v koncentracích zvolených tak, aby se získal požadovaný ether cyklodextrínu. Tato reakce se výhodně provádí ve vhodném rozpouštědlu v přítomnosti ío vhodné báze. U takových etheru je za stupeň substituce (DS) považován průměrný počet substituovaných hydroxyskupin na jednotku glukózy, přičemž DS tedy dosahuje maximálně 3.
U derivátů cyklodextrínu, které jsou použitelné v rámci vynálezu se DS výhodně pohybuje v rozmezí od 0,125 do 3, výhodně od 0,3 do 2, a ještě výhodněji od 0,3 do 1 a MS se pohybuje v rozmezí od 0,125 do 10, výhodně od 0,3 do 3 a ještě výhodněji od 0,3 do 1,5.
Zvláště použitelné v rámci vynálezu jsou ethery β-cyklodextrinu, např. dimethyl-p-cyklodextrin, který popsal M. Nogradi v Drugs of the Future, sv. 9. č. 8, str. 577 až 678 (1984), a polyethery, např. hydroxy propyl β-cyklodextrin a hydroxy ethyl β-cyklodextrin. Takovým alkyl20 etherem může být methylether se stupněm substituce přibližně 0,125 až 3, například přibližně 0,3 až 2. Hydroxypropylcyklodextrinem lze například připravit reakcí β-cyklodextrinu s propy léno x idem a jeho MS hodnota může dosahovat přibližně 0,125 až 10, např. přibližně 0,3 až 3.
Dalším vhodným typem substituovaných cyklodextrinů jsou sulfobutylcyklodextríny. S tímto typem vynález rovněž počítá.
Cyklodextrín výhodně používaným v rámci vynálezu je díky své vysoké rozpustnosti ve vodě βcyklodextrin a zejména hydroxypropyl β-cyklodextrin.
Poměr cyklodextrínu ku účinné složce se může značně lišit. Tento poměr závisí na použité účinné složce nebo cyklodextrínu, požadovaném profilu rozpouštění, rozpustnosti cyklodextrínu a účinné složky rozpouštědle v použitém při přípravě směsi cyklodextrin-účinná složka, viz níže. Výhodně lze použít poměr alespoň 1:1, ačkoliv ani nižší poměry nejsou vyloučeny.
Použití směsi cyklodextrinů, buď různých typů (α, β, γ), nebo různých substitucí (2-hydroxypropylovou nebo methylovou) nebo různých substitučních směsí rovněž spadá do rozsahu vynálezu.
Zabudování cyklodextrinů nebo jejich derivátů do řízené se uvolňující formulace podle vynálezu se zpravidla provádí tak, že se cyklodextrín výhodně nejprve důkladně promísí s účinnou složkou (složkami) a následně se tato dokonale promísená směs smísí se zbývajícími složkami řízené se uvolňující formulace.
Při přípravě dokonale promísené směsi cyklodextrinů a účinné složky (složek) lze použít různé techniky, které zahrnují:
a) techniku jednoduchého míchání, kdy se dvě složky íyzicky mísí ve vhodném směšovacím zařízení, např. mixéru TURBULA (Willy A„ Bachoven Machinenfabrik, Basilej, Švýcarsko);
b) techniku kulového mletí, kdy se dvě složky zavedou společně do vhodného kulového mlýnu, kde se melou (Retsch GMBH α Haan, Německo);
c) techniku suchého hutnění, kdy se cyklodextrín a účinná složka (složky) smísí ve vhodném směšovacím zařízení. Výsledná směs se následně vede kompaktorem (pěchovačem), např.
-11 CZ 300551 B6 kompaktorem Polygran 3W (Gerteis Jona, Švýcarsko) a následně se naláme, čímže získají aglomeráty, např. fólie nebo desky;
d) techniku dispergace pevné látky. Výraz „disperze pevné látky“, jak je zde použit, označuje systém v pevném stavu (na rozdíl od kapalného nebo plynného stavu), který obsahuje ales5 poň dvě složky, v tomto případě účinnou složku (složky) a eyklodextrin, přičemž jedna složka je více či méně pravidelně dispergována v druhé složce nebo složkách (v případě, že jsou obsaženy další farmaceuticky přijatelná formulační činidla, v oboru obecně známá, například změkčovadla, konzervační látky apod.). Pokud je disperze složek taková, že je celý systém chemicky a fyzicky jednotný nebo homogenní neboje tvořen jednou fází, podle io termodynamické definice, potom je tato disperze pevné látky zde označována jako „pevný roztok“. Pevné roztoky jsou výhodnými fyzikálními systémy, protože v ní obsažené složky jsou zpravidla snadno biologicky dostupné pro organizmy, kterým jsou podány.
Tuto výhodu lze pravděpodobně vysvětlit lehkostí, se kterou mohou pevné roztoky tvořit kapalné roztoky, pokud se uvedou do kontaktu s kapalným médiem, jakým jsou např, gastrointestinální šťávy. Ke snadnému rozpouštění alespoň částečně přispívá fakt, že energie potřebná pro rozpuštění složek pevného roztoku je menší, než energie potřebná pro rozpuštění složek krystalické nebo rnikrokrystalické pevné fáze.
Výraz „pevná disperze“ rovněž zahrnuje disperze, které jsou méně homogenní než pevné roztoky. Tyto disperse nejsou chemicky a fyzikálně jednotné nebo obsahují více než jednu fázi. Například výraz „pevná disperze“ rovněž označuje systém mající domény nebo malé oblasti, kde jsou amorfní, mikrokrystalická nebo kiystalická účinná složka (složky), nebo amorfní, mikrokrystalický nebo krystalický eyklodextrin, nebo oba, více či méně pravidelně dispergovány ve druhé fázi obsahující eyklodextrin nebo účinnou složku (složky) nebo pevné roztoky obsahujícím účinnou složku (složky) a eyklodextrin. Tyto domény jsou oblastmi ležícími uvnitř pevné disperze, které jsou odlišitelně označeny některým fyzikálním znakem, mají malou velikost a jsou pravidelně nebo nahodile distribuovány v celém objemu pevné disperze.
Pro přípravu pevných disperzí existují různé techniky. Zmínit lze například vytlačování taveniny, sušení rozprašováním, sušení vymrazováním a odpařováním roztoku, přičemž poslední techniku lze považovat za výhodnou.
Způsob odpařování roztoku zahrnuje následující kroky:
a) rozpuštění účinné složky (složek) a eyklodextrinu ve vhodném rozpouštědle, jakým je například voda nebo organické rozpouštědlo, například alkohol, zejména methanol, ethanol, nebo jejich směsi, případně za zvýšené teploty;
b) odpaření rozpouštědla z roztoku připraveného v kroku a), případně za vakua. Roztok lze rovněž nalít na velký povrch tak, aby vytvořil tenký film a z něj odpařit rozpouštědlo.
Při sušení rozprašováním se dvě složky rovněž rozpustí ve vhodném rozpouštědle a výsledný roztok se následně rozprašuje tryskou rozprašovací sušičky, načež následuje odpaření rozpouštědla z výsledných kapiček za zvýšené teploty.
Při sušení vymrazováním se eyklodextrin a účinná složka (složky) rozpustí ve vhodném rozpouštědle. Tato směs se následně zmrazí, načež následuje sublimace rozpouštědla za vakua, za dodávky sublimačního tepla a za kontinuálního odvádění vznikajících par. Výslednou pevnou látku vysušenou vymrazováním lze podrobit sekundárnímu sušení za zvýšené teploty.
Vytlačování z taveniny zahrnuje následující kroky:
a) smísení účinné složky (složek) a eyklodextrinu;
b) připadne smísení aditiv s takto připravenou směsí;
- 12CZ 300551 B6
c) zahřívání a sdružování takto získané směsi, které se provádí až do okamžiku, kdy se získá homogenní tavenina;
d) protlačování takto získané taveniny jednou nebo několika tryskami; a
e) ochlazování taveniny až do jej ího ztuhnutí.
Výraz „tavenina“ a „tavení“ by měl být chápán v co nejširším smyslu. Tyto výrazy neznamenají pouze přechod z pevného stavu do kapalného stavu, ale rovněž označují rovněž přechod do skelného nebo pryžového stavu, ve kterých je možné jednu složku směsi zapouzdřit více či méně homogenním způsobem do složky druhé. Zejména v případech, kdy se jedna složka roztaví a io druhá složka (složky) se rozpustí v tavenině a vytvoří tak roztok, který může mít po ochlazení formu pevného roztoku, který bude mít výhodné rozpouštěcí vlastnosti.
Potom, co se výše popsanými způsoby přípravy pevné disperze, lze tyto disperze případně mlít a přesít.
Je zřejmé, že odborník v daném oboru bude schopen optimalizovat parametry technik použitých pro přípravu dokonale promísené směsi účinné složky (složek) a výše popsaného cyklodextrinu, nej vhodnější rozpouštědlo, provozní teplotu, druh použitého zařízení, rychlost míchání a mletí, rychlost sušení rozprašováním, rychlost zmrazení, solubilizační rychlost, výkon extrudéru apod.
Na místo cyklodextrinů nebo jejich derivátů lze při přípravě popsané dokonale promísené směsi s účinnou složkou (složkami) rovněž použít další ve vodě rozpustné polymery. Vhodné ve vodě rozpustné polymery mají zdánlivou viskozitu, při rozpuštění při 20 °C ve vodném roztoku v koncentraci 2 % (hmotn./obj.), 1 až 100 mPa.s. Ve vodě rozpustný polymer lze například zvolit z množiny sestávající z:
- alkylcelulózy, jako například methylcelulóza,
- hydroxyalkylcelulózy, jako například hydroxymethyleelulóza, hydroxyethylcelulózy, hydroxy propyl celulózy a hydroxybutylcelulózy,
- hydroxy alky laiky (celulózy, jako například hydroxyethyl methylcelulózy a hydroxypropyl30 methylcelulózy,
- karboxyalkylcelulózy, jako například karboxymethylcelulózy,
- solí karboxyalkyl celulózy a alkalických kovů, jako například nátriumkarboxymethylcelulózy,
- karboxyalky laiky 1 celulózy, jako například karboxy methy lethylcelulózy,
- esterů karboxyalkyl celulózy,
- škrobů,
- pektinů, jakým je například karboxymethylamylpektin sodný,
- derivátů chitinu, jako například chitosanu,
- di-, oligo a póly sacharidů, jako například trehalózy, kyseliny alginové, alkalické kovy a amonných solí kyseliny alginové, karagénu (sušená mořská řasa) galaktomananů, tragantu, agar-agaru, arabské gumy, guarové gumy, xanthanové gumy,
- polyakrylátových kyselin ajejich soli,
- póly methakrylo vých kyselin, jejich solí a esterů, methy kry láto vých kopolymerů,
- polyvinylalkoholu,
- polyvinylpyrrolidonu, kopolymerů polyvinylpyrrolidonu a vinylacetátu,
- kombinací polyvinylpyrrolidonu a polyvinylalkoholu, polyalkylenoxidů, jakými jsou například polyethylenoxidy a póly propy lenoxidy a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.
- 13 QZ 300551 B6
Zajímavou formulací podle vynálezu je:
Účinná složka (složky)
Viskózní hydrofilní polymer (polymery) Předželatinovaný škrob
Farmaceuticky přijatelná formulační činidla nebo
Účinná složka (složky)
Viskózní hydrofilní polymer (polymery)
Hydroxypropylcelulóza
Předželatinovaný škrob
Farmaceuticky přijatelná formulační činidla Další zajímavou formulací podle vynálezu je: Účinná složka (složky)
Viskózní hydrofilní polymer (polymery)
Předželatinovaný škrob
Farmaceuticky přijatelná formulační činidla nebo
Účinná složka (složky)
Viskózní hydrofilní polymer (polymery)
Hydroxypropylcelulóza Předželatinovaný škrob Farmaceuticky přijatelná formulační činidla
Ještě další zajímavou formulací podle vynálezu je:
Účinná složka (složky)
Viskózní hydrofilní polymer (polymery) Předželatinovaný škrob
Farmaceuticky přijatelná formulační činidla nebo
Účinná složka (složky)
Viskózní hydrofilní polymer (polymery)
Hydroxypropylcelulóza Předželatinovaný škrob
Farmaceuticky přijatelná formulační činidla
Ještě další zajímavou formulací podle vynálezu je: Účinná složka (složky)
Hy d roxy propy 1 ce I u lóza Hydroxypropylmethylcelulóza
Předželatinovaný škrob
Farmaceuticky přijatelná formulační činidla
0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.) 0,01 až 80 % (hmotn./hmotn.) 0,01 až 80 < (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.) 0,01 až 80 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až < 80 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.) 0,01 až 80 % (hmotn./hmotn.) 0,01 až 15 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.) 0,01 až 80 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 15 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.) 0,01 až 80 % (hmotn./hmotn.) 0,01 až 5 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.) 0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 5 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 50 % (hmotn./hmotn.) 25 % až 62 % (hmotn./hmotn.) 0 až 16 % (hmotn./hmotn.)
0,01 až 5 % (hmotn./hmotn.) do 100 % (hmotn./hmotn.)
Řízené se uvolňující matricová formulace podle vynálezu se zpravidla připraví následujícím způsobem:
(1 .a) smísí jedna nebo více účinných složek, předželatinovaný škrob, jeden nebo více viskózních hydrofilních polymerů a případně některá nebo všechna farmaceuticky přijatelná formulační činidla;
- 14CZ 300551 B6 (1 .b) prášková směs připravená v kroku (1 .a) se vede kompaktorem, čímž se získají desky; (kc) desky se nalámou a přesejí, čímž se získají granule;
(l.d) výsledné granule se případně mísí se všemi nebo zbývajícími farmaceuticky přijatelnými formulačními činidly a do dosažení homogenity.
V případě ve vodě těžko rozpustných, slabě rozpustných, velmi slabě rozpustných, prakticky nerozpustných nebo nerozpustných účinných látek nebo účinných látek, jejichž rozpustnost je závislá na pH hodnotě, zejména v případě alkalických účinných látek, lze účinnou látku (látky) zabudovat do řízeně se uvolňující formulace, jako dokonale promísená směs s cyklodextrinem io nebo jeho deriváty nebo dalším ve vodě rozpustným polymerem, viz výše. V tomto případě zahrnuje příprava řízeně se uvolňující formulace navíc dodatečný předřazený krok, takže uvedená příprava zahrnuje (2.a) dokonale promísení jedné nebo více účinných složek a ve vodě rozpustného polymeru;
(2.b) smísení dokonale promísené směsi z kroku (2.a) s předželatinovaným škrobem, jedním nebo více viskózními hydrofilními polymery a případně některými nebo všemi farmaceuticky přijatelnými formulačními činidly;
(2.c) vedení práškové směsí připravené v kroku (2.b) kompaktorem, za vzniku desek;
(2.d.) nalámání a přesetí desek za vzniku granulí;
(2.e) případné smísení získaných granulí se všemi nebo zbývajícími farmaceuticky přijatel20 nými formulačními činidly až do dosažení homogenity.
Formulaci získanou výše popsaným způsobem lze použít při výrobě lékové formy, zejména lékové formy se řízeným uvolňováním účinné látky (látek). Výhodnou lékovou formou je pevná, léková forma, zejména orální pevná forma a zejména tableta nebo kapsle, např. kapsle plněná peletami získanými z formulace podle vynálezu. Takovou tabletu lze získat tabletováním směsi získané ve finálním kroku výše popsaného výrobního procesu, tj. směsi z kroku (l.d) nebo (2.e) ve známém tabletovacím stroji.
Kompaktorem zmiňovaným v kroku (l.b) nebo (2.c) výše popsaných způsobů je zařízení, které pracuje tak, že se mezi dva válce vyvíjející tlak zavádí prášková směs, přičemž tlak válců působí na zaváděnou práškovou směs. Tímto způsobem se prášková směs zhutňuje a tvoří se fólie nebo desky. Kompaktory jsou komerčně dostupné, viz např. u společnosti Gerteis (Jona, ŠvýČarsko), např. kompaktor Polygran 3W.
Výše popsaný způsob přípravy řízeně se uvolňuj ící formulace může odborník v daném oboru modifikovat například přidáním určitých složek v jiných stupních, než ve kterých je naznačeno výše.
Alternativním způsobem k výše popsanému zhutňování je tabletování popsané směsi přímým lisováním („přímé tabletování“). Při použití přímého lisování se razidla nebo matrice mající formu požadovaných tablet naplní práškovou formou mající složení tablet a potom se vyrazí. Výhodou tohoto způsobu tabletování je, že zpravidla vyžaduje méně kroků. Zařízení pro přímé tabletování jsou komerčně dostupná. Jakmile nejsou pro plnění raznic a matric bez nuceného dávkování vhodné rheologické vlastnosti směsi, je třeba toto zařízení opatřit nuceným dávkova45 cím systémem.
Výsledné tablety mohou mít různé tvary, například obdélníkový nebo kruhový. Odborník v daném oboru je seznámen s tím, že tvar tablety má vliv na periodu uvolňování účinné látky, protože různé tvary mají různý poměr povrch/objem. Takže vzhledem ktomu, že rozpouštění tablety je proces, který probíhá převážně na povrchu tablety, může odlišný tvar znamenat - ale ne nezbytně-odlišný profil rozpouštění.
-15 CZ 300551 B6
Výsledné tablety mohou mít různé nominální hmotnosti a tedy různé velikosti. Velikost tablety ovlivňuje poměr povrch/objem a má tedy vliv na periodu uvolňování, viz výše.
Výsledné tablety se vyrábějí z homogenní disperze výše popsaných složek. Tuto disperzi lze získat fyzickým smísením jednotlivých složek. Profil řízeného uvolňování tablet je dán vytvořením gelové vrstvy v důsledku zbobtnání homogenně dispergovaných hydrofilních polymerů. Tablety jsou tedy dělitelné a nemusí být opatřeny dělicím zářezem. Což umožňuje předepsat dávku léčiva dle potřeby.
lu Výše popsané složky, poměry a hmotnostní procenta lze použít pro nepotažené tablety, neboli pro tabletová jádra, tj. tablety bez povlaku.
Nicméně tablety podle vynálezu jsou výhodně potaženy v oboru známým foliovým povlakem. Důvodem potahování tablet je zlepšení vzhledu a/nebo chutí tablet a v neposlední řadě polykatel15 nosti tablet. Potahování tablet podle vynálezu může mít i další důvody, například zlepšení stability a skladovatelnosti tablet.
Formulace vhodné pro potahování tablet obsahují filmotvorný polymer, jakým je například hydroxypropylmeethylcelulóza, např. hydromelóza 2910 (5 mP.s), změkčovadlo, jako např. glykol, zejména propy íenglykol nebo polyethylenglykol, kalící látka, například oxid titaničitý, a vyhlazovač filmu, například mastek.
Vhodnými rozpouštědly pro potahování jsou voda a stejně tak organická rozpouštědla. Příklady organických rozpouštědel jsou alkoholy, např. ethanol nebo isopropanol, ketony, např. aceton, nebo halogenované uhlovodíky, např. methylenchlorid.
Případně může povlak obsahovat terapeuticky účinné množství jedné nebo více účinných složek určených pro okamžité uvolnění a poskytovat tak bezprostřední úlevu od léčených příznaků.
Potažené tablety podle vynálezu se vyrobí tak, že se nejprve výše popsaným způsobem připraví tabletová jádra a tato jádra se za použití běžných technik například potahovací pánev.
Účinná složka (složky) je (jsou) přítomna v lékové formě připraví z formulace podle vynálezu v terapeuticky účinném množství. Množstvím, které tvoří terapeuticky účinné množství, se mění v závislosti na použitích složkách, léčeném stavu, závažnosti léčeného stavu a pohlaví, věku, tělesné hmotnosti a dalších atributech léčeného pacienta. Množství účinné složky (složek) použitých v rámci vynálezu se výhodně pohybuje přibližně od 0,01 % do 50 % (hmotn./hmotn.).
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky Experimentální část
Složení tablet
Tableta 1
Cisaprid-(E)-tartrat 52,92 mg laktóza, monohydrát 200 mesh 274,83 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 34,2 mg hydroxypropylcelulóza 142,5 mg voskový kukuřičný škrob sušený v bubnové sušičce 28,5 mg stearát hořečnatý 2,85 mg koloidní bezvodá silika 5,7 mg
Mastek* 28,5 mg
-16CZ 300551 B6
Tableta 2 C i sapr id-( L)-tartat Laktóza, monohydrát 75 gm (200 mesh) 5 Hydroxypropyl methy Ice lulóza 2208 hydroxypropylcelulóza voskový kukuřičný škrob sušený v bubnové sušičce stearát horečnatý koloidní bezvodá silika 10 Mastek* 52,92 143,43 mg 74,1 mg 228,00 mg 28,5 mg 2,85 mg 5,7 mg 28,5 mg
Tableta 3
3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3.2-c]pyridin-2(l//)yl]ethyl]-2-methyM//-pyrido[l?2
ajpyrimidin—4-on, mikroskopicky jemný 16,00 mg
15 Laktóza, monohydrát DCL11 Hydroprpylmethylcelulóza 2208 hydroxypropylcelulóza voskový kukuřičný škrob sušený v bubnové sušičce stearát hořečnatý 20 koloidní bezvodá silika 108,80 mg 41,60 mg 128,00 mg 16,00 mg 6,4 mg 3,20 mg
Tableta 4
3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(l//)-yl]ethyl]-2-methyl-4//-pyrido[l,2
a]pyrimidin—4-on, mikroskopicky jemný 16,00 mg
25 Laktóza monohydrát DCL11 Hydropropyl methy Ice lulóza 2208 hydroxypropylcelulóza voskový kukuřičný škrob sušený v bubnové sušičce stearát hořečnatý 30 koloidní bezvodá silika 54,20 mg 23,40 mg 72,00 mg 9,00 mg 3,6 mg 1,80 mg
Tableta 5
3-[2[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(177)-yl]ethyl]-2-methyM//-pyrido[1.2
a]pyrimidin-4-on, butandionát (1:1) 21,26 mg
35 Laktóza, monohydrát DCL11 Hydropropylmethylcelulóza 2208 hydroxypropylcelulóza voskový kukuřičný škrob sušený v bubnové sušičce stearát hořečnatý 40 koloidní bezvodá silika 103,54 mg 41,60 mg 128,00 mg 16,00 mg 6,4 mg 3,20 mg
Tableta 6
3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2( 1 //)-y IJethy ]]-2-methy 1—4//-pyrido[ 1,2
a]pyrimidtn-4-on, mikroskopicky jemný 45 Hydroxypropyl β-cyklodextrin Laktóza, monohydrát DCL11 Hydroxypropyl methy Ice lulóza 2208 hydroxypropylcelulóza voskový kukuřičný škrob sušený v bubnové sušičce 50 stearát hořečnatý koloidní bezvodá silika Ethanol 96% (obj./obj.)** 200 mg 6,3 mg 71.4 mg 228 mg 28.5 mg 11,4 mg 5,7 mg 363 mg
- 17CZ 300551 B6 * z technologických důvodů lze při zvyšování výrobního množství nahradit mastek stearátem hořečnatým a monohydrát laktózy DCL 11.
** neobjevuje se ve finálním produktu.
Příprava tablet 1 až 5
Účinná složka, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, voskový kukuřičný škrob sušený bubnovou sušičkou a v případě, kdy se použije laktóza, monohydrát 75 μπι (Tabulky 1 a 2), laktózové plnivo se smísily v planetové míchačce a následně zhutnily za sucha použití kom10 paktoru. Zhutněný polotovar se nalámal, přesel a smísil v planetové míchačce s koloidní bezvodou silikou a v případě laktózy monohydrátu DC1 11 se použil (Tabulka 3, 4 a 5) laktózový filtr. Přidal se stearát hořečnatý a vše se důkladně promísí lo. Výsledná směs se tabletovala za použití excentrického lisu.
Z výše popsaného postupu pro přípravu tablet je možné vyvodit, že laktózový filtr lze přidat před nebo po suchém zhutňování polymerní směsi. To, kdy se plnivo přidá, závisí na druhu použité laktózy a zejména na velikosti částic laktózy.
Příprava tablet 6
Účinná složka a hydroxypropyl β-cyklodextrin se rozpustily při teplotě 75 °C v 96% ethanolu (obj./obj.). Výsledný roztok se za vakua odpařoval do sucha. Získaný precipitát se mlel a přesil a následně smísil v planmetové míchačce s hydroxypropylmethylcelulózou, hydroxypropylcelulózou a voskovým kukuřičným škrobem sušeným v bubnové sušičce a zhutnil za použití kompakto25 ru za sucha. Zhutnělý polotovar se nalámal, přesel a v bubnové sušičce smísil s koloidní bezvodou silikou a laktózou. Přidal se stearát hořečnatý a vše se důkladně promísilo. Výsledná směs se tabletovala, za použití excentrického lisu.
Potahová kompozice
Potahovací roztok se připravil smísením 69,0 hmotn/hmotn. methylenchlorídu se 17,30% hmotn./hmotn. 96 % ethanolu (obj./obj.) a suspendováním 6,0 % hmotn./hmotn. hydroxypropyImethylcelulózy 2910 (5 mPa.s.), 1,5% hmotn./hmotn. polyethylenglykolu 400, 4,0% hmotn./hmotn. mastku, 1,5% hmotn./hmotn. oxidu titaničitého a 0,60% hmotn./hmotn. polyethylen35 glykol 6000. Tato potahovací suspenze se aplikuje na tablety 3 a 4 v potahovací pánvi, čímž se získají tablety s tloušťkou povlaku: 42,8 mg/tableta 3 a 28,4 mg/tableta 4. Do uvedené potahovací suspenze lze zabudovat jednu nebo více účinných složek.
In vitro rozpouštěcí test
a) Testovalo se in vitro uvolňování Cisaprid-(L)-tertratu z tablety 1 a tablety 2 při teplotě 37 °C. Obě tablety se umístily individuálně společně s 1,5 % laurylsulfátu sodného do kádinek obsahujících 400 mg McIlVainova pufru, pH 7,2 nebo Eurandova pufru. Médium se míchalo pomocí míchadla při frekvenci otáčení 150 min '. Po 2 h se do rozpouštěcího média přidalo 600 ml pufru (Mcllvainova nebo Eurandova) a frekvence míchání se snížila na 100 min1. Ve vhodných časových intervalech se z uvolňovacího média odebraly vzorky analyzovaly pomocí UV spektrometrie.
Mcllvainův pufrovaeí roztok (100 ml) (J. Biol. Chem. 49, 183 (1921)) pH 7,2 sestává ze 13,05 ml
0,lMroztoku kyseliny citrónové a 86,95 ml 0,2M roztoku dihydrátu hydrogenfosforečnanu sodného. Tento Mcllvainův pufrovaeí roztok má vyšší iontovou sílu než Eurandův pufrovaeí roztok, ve kterém se rozpouštěcí testy zpravidla provádějí. Při pH 7,2 dosahuje iontová síla Mcllvainova pufru 0,398.
- 18CZ 300551 B6
Eurandův pufrovací roztok (100 ml) pH 7,2 sestává ze 190 ml 0,2N roztoku hydroxidu sodného a 0,087 g dihydrogenfosforečnanu draselného. Hodnota pH hodnota se nastaví na 7,2 přidáním IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a doředěním do 100 ml vodou. Iontová síla Eurandova pufru při pH 7,2 dosahovala 0,076.
Tabulka 1 ukazuje časovou závislost procenta cisaprid-(L)-tartratu uvolněného zMcIlvainova nebo Eurandova pufru pro tabletu 1 a tabletu 2. Získané údaje ukazují, že zvýšení iontové síly uvolňujícího média nezabrání řízenému uvolňování účinné složky z tablet. Tabulka rovněž ukazuje, že přizpůsobením množství hydroxypropylcelulózy a hydroxypropylmethylcelulózy lze io modulovat profit uvolňování.
b) Testovalo se uvolňování 3-[2-[3,4~dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(177)-yl]ethyl]-2methyl—4H— pyridof 1,2-a]pyrimidin—4-onu z tablety 3 a tablety 4, přičemž obě tablety byly potaženy popsanou „potahovací kompozicí“. Test se prováděl při 37 °C. Každá tableta se umístila do kádinky obsahující 900 ml 0,lN roztoku kyseliny chlorovodíkové. Médium se míchalo v bubnové odstředivce při frekvenci 100 min'1. Ve vhodných časových intervalech se z uvolňovacího média odebraly vzorky analyzovaly pomocí UV spektrometrie.
Tabulka 2 ukazuje časovou závislost uvolněného procenta 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro [3,220 c]pyridin 2(l/7) 'yl]ethyl]“ 2- methyl-477-pyrido[ 1,2- a]pvrimidin-4—onu z potažené tablety 3 a potažené tablety 4. Získané údaje ukazují řízené uvolňování účinné složky z tablet a rovněž ukazují, že přizpůsobením nominální hmotnosti a tedy velikosti tablety lze modulovat profil uvolňování účinné látky.
c) Připravila se tableta mající následující složení
Cisaprid-(L)tartrat 52,92 mg
Laktóza 346,08 mg
Hydroxypropylmethylcelulóza 2208 66,00 mg
Hydroxypropylcelulóza 67,95 mg
Stearát hořečnatý 2,85 mg koloidní bezvodá silika 5,70 mg
Mastek 28,60 mg.
Při teplotě 37 °C se testovalo uvolňování cisaprid-(L)tartratu in vitro umístěním tablety společně s 1,5 layrylsulfátu sodného do košíku v kádince obsahující 400 ml Mcllvainova pufru, pH 7,2. Médium se míchalo košíkem při 150 min“1. Ve vhodných časových intervalech se z uvolňovacího média odebraly vzorky, které se analyzovaly UV spektrometrií.
Tabulka 3 ukazuje časovou závislost procenta uvolněného cisaprid-(L)tartratu. Získané údaje ukazují, že se účinná složka uvolňuje velmi rychle. Formulace postrádající předželatinovaný škrob není schopna zajistit řízené uvolňování účinné složky; tableta nebyla schopna v rozpouštěcím médiu zgelovatět a vytvořit celistvou matricovou síť. Namísto toho se během 10 až 15 minut po ponoření do rozpouštěcího média rozvolnila.
d) Rozpouštění 3—[2—[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2(177)—yl]ethyl]-2-methy 1-4/7pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-onu z dokonale promísené směsi s hydroxypropyl β-cyklodextrinem, připravené způsobem popsaným v souvislosti s tabulkou 6 se testovalo in vitro při 37 °C zavedením 216 mg uvedené dokonale promísené směsi do kádinky obsahující 300 ml USP pufru 7,5 pH.
Médium se míchalo pomocí míchadla při frekvenci otáčení 100 min“1. Ve vhodných časových intervalech se provedly odběry vzorků, které se následně analyzovaly pomocí UV spektrometrie.
USP pufr pH 7,5 se připravil umístěním 6,805 g dihydrogenfosforečnanu draselného, 204,5 ml 0,2N roztoku hydroxidu sodného a 700 ml destilované vody do kádinky. Po kompletním rozpuš- 19CZ 300551 B6 tění za míchání se výsledná směs ve vhodném odměrném válci doplnila destilovanou vodou do objemu 1 litr.
Tabulka 4 ukazuje časovou závislost procenta 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin5 2(177) yljethvl]-2-niethy 1-4// pyrido[1.2 a]pyrimidin-4 onu. Získané údaje ukazují, že rozpuštění alkalické účinné složky z dokonale promísené směsi s hydroxypropyl β—cyklodextrinem je v médiu majícím pH 7,5 rychlé.
e) Rozpouštění 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2-c]pyridin-2( 17/)-yl] ethy l]-2-methy 1-4/7io pvridoj L2-a]pyrimidin—4-onu z tablety 6 se testovalo in vitro při 37 °C umtablety do košíku v kádince obsahující 600 ml USP pufru 7,5 pH. Médium se míchalo košíkem při frekvenci otáčení 100 min“1. Ve vhodných časových intervalech se provedly odběry vzorků, které se následně analyzovaly pomocí UV spektrometrie.
Tabulka 5 ukazuje časovou závislost procenta 3-[2-[3,4-dihydrobenzofuro[3,2^c]pyridin2(1//) yl]ethyl]-2 methyM//-pyrido[ L2-a]pyrimidin-4-onu. Získané údaje ukazují, že profil rozpuštění představuje řízené a pravidelné uvolňování (nultého řádu).
Klinické testy
Klinický test 1
Cílem studie popsané v tomto příkladu je vyhodnotit a porovnat biologickou dostupnost a farmakokinetické vlastnosti cisapridu po příjmu cisapridinu v:
- jediné dávce 40 mg cisapridu (podané ve formě cisaprid-(L)-tartratu) v řízeně se uvolňujícím přípravku jehož složení bylo popsáno jako složení jako tablety 2;
- v jednodenním q.i.d. režimu (podání 4x denně) konvenční 10 mg tablety (Prepulsid) obsahující jako účinnou složku cisaprid monohydrát.
Dále se studoval vliv současně konzumovaného tučného jídla na farmakokinetiku řízeně se uvolňujícího přípravku.
Volně přístupný výzkum se prováděl na 20 zdravých dobrovolnících Studie zahrnovala dobrovolníky mužského i ženského pohlaví ve věku mezi 18 a 45 roky. Tři léčebné periody se od sebe oddělily 4denní výplachovou periodou.
Vysokokalorické tučné jídlo tvořené třemi krajíčky pšeničného chleba s 15 g másla, jedním míchaným vejcem s 15 g slaniny smaženými na 5 g másla, 70 g sýra, 150 ml plnotučného mléka a 150 ml pomerančového džusu (přibližně 4000 kj; 70 g tuku, 30 g proteinů, 40 g cukrů, 350 g vody). Cisaprid se ve formě řízeně se uvolňující tablety podával 10 minut po ukončení konzumace jídla.
Před podáním léčiva se odebraly vzorky krve a další vzorky se odebíraly v pravidelných 48 hodinových intervalech.
Koncentrace cisapridu v plazmě se určila ověřenou HPLC metodou. Kardiovaskulární a laboratorní bezpečnost se hodnotily stejně jako schopnost tolerovat různá léčení.
Výsledky testu ukázaly, že všechna léčení jsou bezpečná a dobře tolerována.
Podrobné výsledky farmakokinetického testu jsou shrnuty v tabulce 6.
Relativní biologická dostupnost cisapridu po podání tablety 2 nalačno je podobná biologické dostupnosti dosažené při jednodenním q.i.d. režimu běžné tablety Prepulsid. Pokud se tableta 2
-20CZ 300551 B6 podává s tučnou stravou, potom je její farmakokinetický výkon srovnatelný s účinkem, kterého se dosáhne při podání nalačno.
Klinický test 2
Druhý kontrolní test, jehož cílem bylo hodnotit relativní stabilní biologickou dostupnost řízené se uvolňující tablety 2 v porovnání se standardním léčením pomocí běžného přípravku Prepulsid.
Volně přístupný výzkum se prováděl na 18 zdravých dobrovolnících, kterým se šest dní (2x ío denně) podávaly v nahodile křížovém pořadí lOmg tablety Prepulsid q.i.d. Všechny tablety se konzumovaly 15 minut před jídlem (nebo během spánku v případe 4. tablety v q.i.d. režimu).
Vzorky krve se odebraly 6. den, před aplikací první dávky a následně v pravidelných časových intervalech, poslední 48 hodin po ranním podání. Koncentrace cisapridu v plazmě se stanovila ověřenou HPLC metodou. Kardiovaskulární a laboratorní bezpečnost se hodnotily stejně jako schopnost tolerovat různá léčení.
Výsledky testu ukázaly, že obě dlouhodobá léčení jsou bezpečná a dobře tolerována.
Podrobné výsledky farmakokinetického testu jsou shrnuty v tabulce 6. Stabilního stavu se dosáhlo v případě obou léčení. Relativní stabilní biologická dostupnost cisapridu po jednodenním podání tabulky 2 je podobná biologické dostupnosti dosažené při jednodenním q.i.d. režimu běžné tablety Prepulsid.
-21 CZ 300551 B6
Tabulka 1
% uvolněného cisaprid-(L)-tartratu
Tableta 1 Tableta 2
Čas (min) Eurand Mcllvain Eurand Mcllvain
0 0,00 0,00 0,00 0,00
30 8,74 22,46 4,89 9,09
60 15,40 37,75 10,69 14,26
90 22,40 48,11 16,27 18,52
120 28,44 62,62 21,74 23,19
150 28,15 66,34 20,87 22,33
180 29,60 74,10 22,60 24,15
210 31,43 82,83 24,24 27,12
240 32,89 92,23 26,16 31,05
270 34,63 97,28 28,18 35,94
300 36,46 98,15 30,20 41,21
330 38,40 98,35 32,41 46,29
360 40,33 98,35 34,62 51,85
390 42,46 98,44 36,93 57,98
420 44,49 98,25 39,05 67,57
450 41,16 76,00
480 43,18 83,48
510 45,30 88,37
540 47,32 90,95
570 49,34 92,58
600 51,36 94,21
630 53,38 95,46
660 55,11 96,42
690 56,84 97,18
720 58,57 97,66
750 60,49 98,05
780 62,22 98,24
810 64,05 98,33
840 65,69 98,53
870 67,32 98,81
900 69,15 98,91
-22CZ 300551 B6
Tabulka 2
% uvolněného 3-[2-[3,4-dihydrobenzofurol[3,2-c] -pyridin-2(IH)yl]ethyl]-2-methyl-4H-pyrido[1,2-]-pyrimidin-4-onu
Čas (min) Potažená tableta 3 Potažená tableta 4
0 0,00 0,00
30 12,59 15, 00
60 21,04 24,97
90 27,73 33, 46
120 33,72 41,44
150 39,37 48,64
180 44,84 55,29
210 49,76 61,29
240 54,63 67,24
270 59,33 72, 36
300 63,56 77,12
330 - 67,40 81,64
360 70, 98 85, 66
390 74,34 89,21
420 77,49 92,44
450 80,46 94,84
480 83,05 96,92
510 85,51 98,72
540 87,75 99,96
570 89, 78 100,84
600 91, 54 101,39
630 93,23 101,49
660 94,73 101,44
690 95,68 101,53
720 96, 63 101,39
750 97,11 101,44
780 97,36 101,49
810 97,45 101,58
840 97,58 101,53
870 97,58 101,53
900 97,67 101,58
-23CZ 300551 B6
Tabulka 3
Čas (min) % uvolněné účinné složky
0 0,00
30 89, 31
60 93,44
90 94,19
120 93,81
Tabulka 4
Čas (min) % rozpuštěné účinné složky
0 0,00
5 100,88
15 101,44
30 101,63
Tabulka 5
Čas (min) % uvolněné účinné složky
0 0,00
30 7,98
60 11,99
90 15,30
120 17,74
150 20,03
180 21,94
240 25,80
270 27,53
300 29, 63
330 31,20
360 33, 62
390 34,13
420 35, 96

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití předže lati nového škrobu v hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním obsahující jednu nebo několik účinných složek a jeden nebo několik viskózních hydrofilních polymerů pro potlačení škodlivého účinku iontové síly uvolňovacího média na řízené uvolňování účinné složky (složek) z formulace.
  2. 2. Použití předže latino vého škrobu v hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním obsahující jednu nebo několik účinných složek a jeden nebo několik viskózních hydrofilních polymerů pro zachování řízeného uvolňování účinné složky (složek) z formulace v uvolňovacím médiu s měnící se iontovou sílou.
  3. 3. Použití předželatinového škrobu podle nároku 1 nebo 2, kde iontová síla uvolňovacího média dosahuje až 0,4.
  4. 4. Použití předželatinového škrobu podle nároku 1 nebo 2, kde iontová síla uvolňovacího média odpovídá iontové síle v celém gastrointestinálním traktu za podmínek nalačno i po konzumaci potravy.
  5. 5. Použití předželatinového škrobu podle nároku 1 nebo 2, kde se iontová síla uvolňovacího média pohybuje přibližně od 0,01 do 0,02.
    -25 CZ 300551 B6
  6. 6. Použití předželatinovaného škrobu podle nároku 1 nebo 2, kde je uvolňujícím médiem gastrointestinální trakt za podmínek nalačno nebo po konzumaci potravy.
  7. 7. Použití předželatinovaného škrobu v hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním obsahující
    5 jednu nebo několik účinných složek a jeden nebo několik viskózních hydrofilních polymerů pro zabránění v náhlém uvolnění v podstatě celé dávky účinné složky z formulace během pasáže gastrointestinálním traktem za podmínek nalačno i po konzumaci potravy.
  8. 8. Použití předželatinovaného škrobu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde io v hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním dáie obsahuje farmaceuticky přijatelná formulační činidla.
  9. 9. Použití předželatinovaného škrobu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde má hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním následující složení:
    Účinná složka (složky) 0,01 ž 50 % (hmotn./hmotn.)
    Viskózní hydrofilní polymer (polymery) 0,01 až 80 % (hmotn./hmotn.)
    Předželatinovaný škrob 0,01 až < 80 (hmotn./hmotn.)
    Farmaceuticky přijatelná formulační činidla do 100 % (hmotn./hmotn.)
  10. 10. Použití předželatinovaného škrobu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde se hmotnostní procento předželatinovaného škrobu v hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním pohybuje od přibližně 0,01 do méně než 80 % (hmotn./hmotn.)
    25
  11. 11. Použití předželatinovaného škrobu podle nároku 10, kde se hmotnostní procento předželatinovaného škrobu v hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním pohybuje od přibližně 0,01 do přibližně 15 %.
  12. 12. Použití předželatinovaného škrobu podle nároku 11, kde se hmotnostní procento před30 že lat i no váného škrobu v hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním pohybuje od přibližně 0,01 do přibližně 5 %.
  13. 13. Použití předželatinovaného škrobu podle nároku 12, kde je hmotnostní procento předželatinovaného škrobu v hydrofilní formulaci s řízeným uvolňováním přibližně 5 %.
  14. 14. Použití předželatinovaného škrobu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde má jeden nebo více viskózních hydrofilních polymerů viskozitu od 150 do 100 000 mPa.s, přičemž viskozitou je myšlena zdánlivá viskozita 2% vodného roztoku při 20 °C.
    40
  15. 15. Použití předželatinovaného škrobu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde se hmotnostní procento jednoho nebo více viskózních hydrofilních polymerů pohybuje od přibližně 0,01 do přibližně 80 %.
  16. 16. Použití předželatinovaného škrobu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde jeden
    45 nebo více viskózních hydrofilních polymerů zahrnuje hydroxypropylcelulózu.
  17. 17. Použití předželatinovaného škrobu podle nároku 16, kde jeden nebo více viskózních hydrofilních polymerů dále případně zahrnuje hydroxypropylmethyleelulózu a kde se hmotnostní procento hydroxypropylcelulózy pohybuje mezi přibližně 25 a přibližně 62 % a hmotnostní
    50 procento hydroxypropylmethylcelulózy se pohybuje od 0 do přibližně 16 %.
  18. 18. Použití předželatinovaného škrobu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, kde jeden nebo více viskózních hydrofilních polymerů zahrnuje hydroxypropylmethyleelulózu.
    -26CZ 300551 B6
  19. 19. Použití předželatinovaného škrobu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde jeden nebo více viskózních hydrofilníeh polymerů zahrnuje hydroxypropylcelulózu a hyd roxy propy 1methylcelózu.
    5 20. Použití předželatinovaného škrobu podle nároku 19, kde se poměr hydroxypropylcelulózy ku hydroxypropy Imethy Icel úloze pohybuje od 1:5 do 5:1.
    21. Použití předželatinovaného škrobu podle nároku 20, kde se poměr hydroxypropylcelulózy ku hydroxypropylmethylcelulózy pohybuje od 1:1 do 5:1.
    22. Použití předželatinovaného škrobu podle nároku 21, kde se poměr hydroxypropylcelulózy ku hydroxypropylmethylcelulózy pohybuje od 3:1 do 5:1.
    23. Použití předželatinovaného škrobu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde formu15 láce dále obsahuje ve vodě rozpustný polymer jako urychlovač rozpouštění.
    24. Použití předželatinovaného škrobu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde formulace obsahuje hydroxypropyl β-cyklodextrin.
  20. 20 25. Použití předželatinovaného škrobu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde je účinnou složkou 9-hydroxyrisperidon.
CZ20013375A 1999-03-31 2000-03-24 Predželatinovaný škrob v rízene se uvolnující formulaci CZ300551B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99201018 1999-03-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013375A3 CZ20013375A3 (cs) 2002-05-15
CZ300551B6 true CZ300551B6 (cs) 2009-06-17

Family

ID=8240051

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2006-443A CZ307700B6 (cs) 1999-03-31 2000-03-24 Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním, která obsahuje předželatinovaný škrob, způsob její přípravy a léková forma s jejím obsahem
CZ20013375A CZ300551B6 (cs) 1999-03-31 2000-03-24 Predželatinovaný škrob v rízene se uvolnující formulaci

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2006-443A CZ307700B6 (cs) 1999-03-31 2000-03-24 Hydrofilní formulace s řízeným uvolňováním, která obsahuje předželatinovaný škrob, způsob její přípravy a léková forma s jejím obsahem

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6667060B1 (cs)
EP (3) EP1649851B1 (cs)
JP (2) JP4928668B2 (cs)
KR (3) KR20060097068A (cs)
CN (1) CN1208090C (cs)
AT (1) ATE313319T1 (cs)
AU (1) AU776645B2 (cs)
BG (3) BG110060A (cs)
BR (1) BR0009437A (cs)
CA (1) CA2371940C (cs)
CZ (2) CZ307700B6 (cs)
DE (1) DE60024981T2 (cs)
DK (1) DK1169024T3 (cs)
EA (2) EA005291B1 (cs)
EE (1) EE05022B1 (cs)
ES (2) ES2255490T3 (cs)
HK (1) HK1044715B (cs)
HR (1) HRP20010700B1 (cs)
HU (1) HU230440B1 (cs)
IL (3) IL145661A0 (cs)
MX (1) MX339071B (cs)
NO (2) NO332167B1 (cs)
NZ (1) NZ514890A (cs)
PL (1) PL198797B1 (cs)
SI (1) SI1169024T1 (cs)
SK (1) SK288541B6 (cs)
WO (1) WO2000059477A1 (cs)

Families Citing this family (151)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60024981T2 (de) * 1999-03-31 2006-09-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Vorgelatinierte stärke in einer formulierung mit gesteuerter freigabe
CA2428971A1 (en) * 2000-11-14 2003-05-01 New River Pharmaceuticals Inc. Conjugates of a therapeutic agent and a peptide carrier
US20110092677A1 (en) * 2001-08-30 2011-04-21 Biorexis Technology, Inc. Modified transferin-antibody fusion proteins
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US20060039958A1 (en) * 2003-05-28 2006-02-23 Monosolrx, Llc. Multi-layer films having uniform content
US8663687B2 (en) * 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US7357891B2 (en) * 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US7425292B2 (en) * 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
IL161491A0 (en) * 2001-11-07 2004-09-27 Synthon Bv Tamsulosin tablets
GB0203296D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
AU2003232398A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 Ranbaxy Laboratories Limited Sustained release oral dosage forms of gabapentin
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
US20050079217A1 (en) * 2002-07-25 2005-04-14 Ganorkar Loksidh D. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
AR040682A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
RU2321391C2 (ru) * 2002-07-29 2008-04-10 Алза Корпорейшн Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки палиперидона
AU2007254665B2 (en) * 2002-07-29 2010-08-19 Alza Corporation Methods and dosage forms for controlled delivery and paliperidone
US20050232995A1 (en) * 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
CA2502432A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
BR0317412A (pt) * 2002-12-16 2005-11-08 Ranbaxy Lab Ltd Composição farmacêutica de liberação prolongada de fenitoìna de sódio e processo para sua preparação
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
PL1638529T3 (pl) * 2003-06-16 2017-03-31 Andrx Pharmaceuticals, Llc. Kompozycja doustna o przedłużonym uwalnianiu
WO2005005484A1 (ja) 2003-07-11 2005-01-20 Asahi Kasei Chemicals Corporation 機能性澱粉粉末
TWI366442B (en) * 2003-07-30 2012-06-21 Novartis Ag Palatable ductile chewable veterinary composition
AU2004287875B2 (en) 2003-11-05 2011-06-02 Bausch + Lomb Ireland Limited Modulators of cellular adhesion
EP1725217B1 (en) * 2004-03-10 2008-08-06 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Processes for the preparation of solid dosage forms of amorphous valganciclovir hydrochloride
EP1734931A2 (en) 2004-03-24 2006-12-27 Actavis Group Formulations of ramipril
CA2567249A1 (en) * 2004-04-19 2006-10-05 Jds Pharmaceuticals, Llc Lithium combinations, and uses related thereto
EP1591107A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-02 Pfizer GmbH Arzneimittelwerk Gödecke Process for the selective increase of a release rate of an active material from a pharmaceutical composition
AP2006003771A0 (en) 2004-04-30 2006-10-31 Warner Lambert Co Substituted morpholine compounds for the treatmentof central nervous system disorders
TWI338583B (en) 2004-05-20 2011-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd Solid pharmaceutical formulation
CA2576386A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
ES2377214T3 (es) * 2004-08-13 2012-03-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulación en comprimidos de liberación extendida que contiene pramipexol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
PT1803447E (pt) * 2004-09-09 2009-08-14 Psicofarma S A De C V Composição farmacêutica para a libertação sustentada de hidralazina e seu uso como apoio para o tratamento do cancro
WO2006050533A2 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods
WO2006052922A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds
US20060105045A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Buchanan Charles M Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
US20060121108A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Prasad C K System and method for producing a directly compressible, high-potency formulation of metformin hydrochloride
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
BRPI0518396A2 (pt) 2004-12-27 2008-11-18 Eisai R&D Man Co Ltd mÉtodo para estabilizaÇço de droga anti-demÊncia
US20090208579A1 (en) * 2004-12-27 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same
ZA200707250B (en) * 2005-01-27 2009-06-24 Alembic Ltd Extended release formulation of levetiracetam
RU2445092C2 (ru) * 2005-04-28 2012-03-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Композиция, содержащая средство против деменции
ES2530780T3 (es) 2005-05-17 2015-03-05 Sarcode Bioscience Inc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos oculares
ES2408687T3 (es) * 2005-05-26 2013-06-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Composición farmacéutica que contiene lurasidona
US8252776B2 (en) * 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US9192615B2 (en) 2008-08-06 2015-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
DE102005033943A1 (de) * 2005-07-20 2007-02-22 Hexal Ag Nicht-ausspuckbarer, oraler, schnell-zerfallender Film für ein Neuroleptikum
CN101282717B (zh) * 2005-08-10 2012-07-04 盐野义制药株式会社 苦味抑制制剂
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
US7803413B2 (en) * 2005-10-31 2010-09-28 General Mills Ip Holdings Ii, Llc. Encapsulation of readily oxidizable components
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
DE102006003512A1 (de) * 2006-01-24 2007-08-02 Bayer Schering Pharma Ag Plättchenförmige Arzneimittel zur transbukkalen Applikation von Arzneistoffen
WO2007090881A2 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified release formulation
US20090098202A1 (en) * 2006-02-10 2009-04-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended Release Formulation
US20070264346A1 (en) * 2006-02-16 2007-11-15 Flamel Technologies Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration
CN101595102B (zh) 2006-10-18 2013-08-07 辉瑞产品公司 二芳基醚脲化合物
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
ATE513481T1 (de) * 2007-05-23 2011-07-15 Firmenich & Cie Aromatisierungszusammensetzung
US20080292683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 Monosolrx, Llc. Film shreds and delivery system incorporating same
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP5546451B2 (ja) 2007-06-04 2014-07-09 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CA2689978A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Addrenex Pharmaceuticals, Inc. Extended release formulation and method of treating adrenergic dysregulation
US20100172991A1 (en) * 2007-06-08 2010-07-08 Henry Joseph Horacek Extended Release Formulation and Methods of Treating Adrenergic Dysregulation
US8460704B2 (en) * 2007-06-08 2013-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation of nevirapine
US9078824B2 (en) * 2007-09-24 2015-07-14 The Procter & Gamble Company Composition and method of stabilized sensitive ingredient
US20090081291A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User
US20090081294A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained release dosage form for lubricating an oral cavity
WO2009049405A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Labopharm Inc. Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol
US8298583B2 (en) 2007-10-19 2012-10-30 Monosol Rx, Llc Film delivery system for tetrahydrolipstatin
CA2958665C (en) 2007-10-19 2021-03-02 Sarcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy
US8486448B2 (en) 2007-12-17 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
IL188647A0 (en) * 2008-01-08 2008-11-03 Orina Gribova Adaptable structured drug and supplements administration system (for oral and/or transdermal applications)
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
AU2009223061B2 (en) 2008-03-11 2014-10-09 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
FR2928836B1 (fr) * 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2276508A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc ADMINISTRATION OF LFA-1 ANTAGONISTS TO THE GASTROINTESTINAL SYSTEM
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
AU2013205004B2 (en) * 2008-06-30 2015-08-27 Tocagen Inc. Formulations of 5-fluorocytosine and Uses Thereof
WO2010002937A1 (en) 2008-06-30 2010-01-07 Tocagen Inc. Formulations of 5-fluorocytosine and uses thereof
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CN104997743A (zh) * 2008-07-16 2015-10-28 吉瑞工厂 包含多巴胺受体配体的药物制剂
MX2011000825A (es) * 2008-07-22 2011-02-25 Gen Mills Inc Productos frutales que contienen acidos grasos omega-3.
US20100040727A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-18 Monosol Rx, Llc Method for Improving Uniformity of Content in Edible Film Manufacturing
CN102215677B (zh) * 2008-11-17 2014-07-16 巴斯夫欧洲公司 含淀粉的颗粒配制剂
US8282954B2 (en) * 2008-12-15 2012-10-09 Monosol Rx, Llc Method for manufacturing edible film
AU2009327312A1 (en) 2008-12-16 2011-08-04 Labopharm Europe Limited Misuse preventative, controlled release formulation
MX2011007817A (es) 2009-01-23 2011-09-21 A F S P A Aziende Chimichi Riunite Angelini Francesco A C R Formulacion farmaceutica o alimenticia de liberacion controlada y proceso para su preparacion.
US20120065221A1 (en) 2009-02-26 2012-03-15 Theraquest Biosciences, Inc. Extended Release Oral Pharmaceutical Compositions of 3-Hydroxy-N-Methylmorphinan and Method of Use
US20100285130A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Monosol Rx, Llc Coating of complexed actives in film formulations
US20100297232A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Monosol Rx, Llc Ondansetron film compositions
MX340134B (es) 2009-07-09 2016-06-28 Oshadi Drug Administration Ltd Composiciones portadoras de matriz, métodos y usos.
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
US8378105B2 (en) * 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
CA2783877A1 (en) * 2009-12-10 2011-06-16 A. Mark Schobel Ph sensitive compounds in taste masking within oral thin film strips
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
EP2519226A1 (en) * 2009-12-28 2012-11-07 MonoSol Rx, LLC Orally administrable film dosage forms containing ondansetron
KR101484382B1 (ko) * 2010-02-24 2015-01-19 조에티스 엘엘씨 수의학적 조성물
US8975387B1 (en) 2010-03-22 2015-03-10 North Carolina State University Modified carbohydrate-chitosan compounds, methods of making the same and methods of using the same
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
EP2654689A2 (en) * 2010-12-21 2013-10-30 Akzo Nobel Chemicals International B.V. Instant powders for aqueous cosmetic and pharmaceutical applications
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
JP5960523B2 (ja) * 2012-06-29 2016-08-02 旭化成株式会社 加工澱粉と溶出制御剤からなる固形製剤
CA2879982C (en) 2012-07-25 2020-09-01 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof
CA2880174A1 (en) * 2012-07-27 2014-01-30 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for agent for external use
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
CN106061494A (zh) 2013-10-10 2016-10-26 辛纳吉制药公司 可用于治疗阿片样物质诱导的功能障碍的鸟苷酸环化酶的激动剂
US9561187B1 (en) * 2014-02-03 2017-02-07 CMAX Technologies, Inc. Sustained release metoprolol formulations
WO2015148415A2 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Canget Biotekpharma, Llc Use of the fl118 core chemical structure platform to generate fl118 derivatives for treatment of human disease
CN103948550A (zh) * 2014-04-22 2014-07-30 青岛市市立医院 一种西沙必利分散片及其制备方法
US10982013B2 (en) 2014-06-02 2021-04-20 Anavo Technologies, Llc Modified biopolymers and methods of producing and using the same
BE1021194B1 (nl) * 2014-07-07 2015-07-14 Nordic Specialty Pharma Bvba Paracetamol tabletten
WO2017091463A1 (en) 2015-11-23 2017-06-01 Tethis, Inc. Coated particles and methods of making and using the same
US10653744B2 (en) 2016-01-11 2020-05-19 Bausch Health Ireland Limited Formulations and methods for treating ulcerative colitis
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
JP7653218B2 (ja) 2016-05-05 2025-03-28 アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 送達増強エピネフリン組成物
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
CN107198680A (zh) * 2016-10-12 2017-09-26 钟术光 缓释制剂
JP7426685B2 (ja) * 2018-06-14 2024-02-02 株式会社東洋新薬 錠剤
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
GB2606585B (en) * 2021-03-31 2024-02-14 Tate & Lyle Solutions Usa Llc Pregelatinized inhibited hollow starch products and methods of making and using them

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2195893A (en) * 1986-10-09 1988-04-20 Sandoz Ltd Sustained release composition
EP0280613A1 (fr) * 1987-02-18 1988-08-31 Pierre Fabre Medicament Comprimé de dihydroergotamine (D.H.E.) du type à matrice hydrophile et son procédé de fabrication
EP0299877A1 (fr) * 1987-07-16 1989-01-18 Pierre Fabre Medicament Comprimés de type à matrice hydrophile à base de salbutamol et leur procédé de préparation
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
JPH0952832A (ja) * 1995-08-10 1997-02-25 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
US5635208A (en) * 1993-07-20 1997-06-03 Mcneil-Ppc, Inc. Granulation process for producing an acetaminophen and diphenhydramine hydrochloride composition and composition produced by same

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
JPS615027A (ja) * 1984-06-18 1986-01-10 Sadahiro Nakano 徐放性固形製剤
US4806359A (en) * 1987-04-22 1989-02-21 Mcneilab, Inc. Iburprofen sustained release matrix and process
US5200193A (en) * 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
US5047246A (en) * 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
FR2666506A1 (fr) 1990-09-07 1992-03-13 Pf Medicament Comprime a liberation prolongee a base de 5-mononitrate d'isosorbide et son procede de preparation.
US5534496A (en) * 1992-07-07 1996-07-09 University Of Southern California Methods and compositions to enhance epithelial drug transport
DE69427466T2 (de) * 1993-02-26 2002-04-25 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Bisacodyl dosierungsform
US5698226A (en) 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
PH31594A (en) 1993-09-30 1998-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Oral formulations on an antifungal.
JPH07204796A (ja) * 1994-01-14 1995-08-08 Kawasaki Steel Corp 金属薄帯の製造装置
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
ZA959221B (en) 1994-11-02 1997-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Cisapride extended release
AU694655B2 (en) * 1995-05-02 1998-07-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for oral administration
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
ATE206304T1 (de) 1995-12-27 2001-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Bioadhesive feste arzneimittelform
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
US6197339B1 (en) 1997-09-30 2001-03-06 Pharmacia & Upjohn Company Sustained release tablet formulation to treat Parkinson's disease
AU754030B2 (en) * 1998-09-26 2002-10-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for pressureless production of alpha,alpha-dimethylphenyl acetic acid from alpha,alpha-dimethyl benzyl cyanide
DE60024981T2 (de) * 1999-03-31 2006-09-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Vorgelatinierte stärke in einer formulierung mit gesteuerter freigabe

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2195893A (en) * 1986-10-09 1988-04-20 Sandoz Ltd Sustained release composition
EP0280613A1 (fr) * 1987-02-18 1988-08-31 Pierre Fabre Medicament Comprimé de dihydroergotamine (D.H.E.) du type à matrice hydrophile et son procédé de fabrication
EP0299877A1 (fr) * 1987-07-16 1989-01-18 Pierre Fabre Medicament Comprimés de type à matrice hydrophile à base de salbutamol et leur procédé de préparation
US5635208A (en) * 1993-07-20 1997-06-03 Mcneil-Ppc, Inc. Granulation process for producing an acetaminophen and diphenhydramine hydrochloride composition and composition produced by same
WO1997004752A1 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
JPH0952832A (ja) * 1995-08-10 1997-02-25 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU776645B2 (en) 2004-09-16
AU3963800A (en) 2000-10-23
EE05022B1 (et) 2008-06-16
HRP20010700B1 (hr) 2011-01-31
EE200100505A (et) 2002-12-16
KR100660594B1 (ko) 2006-12-22
EP1169024B1 (en) 2005-12-21
IL219820A0 (en) 2012-06-28
CZ20013375A3 (cs) 2002-05-15
HUP0200611A2 (hu) 2002-07-29
MX339071B (es) 2016-05-09
NO332167B1 (no) 2012-07-09
US6667060B1 (en) 2003-12-23
US8591945B2 (en) 2013-11-26
NO20014724L (no) 2001-09-28
BG105857A (en) 2002-04-30
JP2011006485A (ja) 2011-01-13
BR0009437A (pt) 2002-01-15
SK288541B6 (sk) 2018-03-05
NO20111249L (no) 2001-09-28
DE60024981D1 (de) 2006-01-26
EP1649851A3 (en) 2008-04-23
BG110060A (bg) 2008-12-30
CN1345233A (zh) 2002-04-17
BG66095B1 (bg) 2011-04-29
EP1649851B1 (en) 2018-06-20
HRP20010700A2 (en) 2003-04-30
HUP0200611A3 (en) 2003-04-28
EA200101026A1 (ru) 2002-06-27
WO2000059477A1 (en) 2000-10-12
CZ2006443A3 (cs) 2019-02-20
EP1611881A1 (en) 2006-01-04
CA2371940A1 (en) 2000-10-12
HK1044715B (zh) 2006-02-17
KR20060097068A (ko) 2006-09-13
CN1208090C (zh) 2005-06-29
PL198797B1 (pl) 2008-07-31
US20040062805A1 (en) 2004-04-01
SK13542001A3 (sk) 2002-08-06
DE60024981T2 (de) 2006-09-14
MXPA01009877A (es) 2002-05-06
CA2371940C (en) 2008-07-15
CZ307700B6 (cs) 2019-02-20
HU230440B1 (hu) 2016-06-28
HK1044715A1 (en) 2002-11-01
NO20014724D0 (no) 2001-09-28
EA200401009A1 (ru) 2004-12-30
JP4928668B2 (ja) 2012-05-09
BG65470B1 (bg) 2008-09-30
KR20020002384A (ko) 2002-01-09
NO342239B1 (no) 2018-04-23
IL145661A (en) 2013-10-31
EA005291B1 (ru) 2004-12-30
SI1169024T1 (sl) 2006-06-30
ATE313319T1 (de) 2006-01-15
IL145661A0 (en) 2002-06-30
EP1169024A1 (en) 2002-01-09
PL355096A1 (en) 2004-03-22
ES2688273T3 (es) 2018-10-31
NZ514890A (en) 2003-05-30
ES2255490T3 (es) 2006-07-01
DK1169024T3 (da) 2006-05-08
EP1649851A2 (en) 2006-04-26
JP2002541090A (ja) 2002-12-03
KR20100036398A (ko) 2010-04-07
US20090191266A1 (en) 2009-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300551B6 (cs) Predželatinovaný škrob v rízene se uvolnující formulaci
EP2261263B1 (en) Processed starch powder with excellent disintegration properties and manufacturing method thereof
JP7254871B2 (ja) 口腔内崩壊錠
EP1946780A1 (en) Controlled release solid preparation
JP5159095B2 (ja) 活性成分の溶出を徐放性に制御する固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20200324