CN101098681A - 稳定化的单个涂布的雷米普利颗粒、组合物和方法 - Google Patents

稳定化的单个涂布的雷米普利颗粒、组合物和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101098681A
CN101098681A CNA2005800460678A CN200580046067A CN101098681A CN 101098681 A CN101098681 A CN 101098681A CN A2005800460678 A CNA2005800460678 A CN A2005800460678A CN 200580046067 A CN200580046067 A CN 200580046067A CN 101098681 A CN101098681 A CN 101098681A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ramipril
coating
particles
pharmaceutical composition
compositions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800460678A
Other languages
English (en)
Inventor
爱德华·威尔逊
马丁·W·比斯利
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
King Pharmaceuticals Research and Development Inc
Original Assignee
King Pharmaceuticals Research and Development Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by King Pharmaceuticals Research and Development Inc filed Critical King Pharmaceuticals Research and Development Inc
Publication of CN101098681A publication Critical patent/CN101098681A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

本发明涉及新型的具有提高的稳定性和生物利用度的雷米普利晶体颗粒。更具体地，本发明涉及用于口服治疗中的药学和生物药剂学应用的单个涂布的、单个的雷米普利晶体颗粒，所述颗粒在制剂和贮存过程中是稳定化的防止分解成为降解产物，即雷米普利-DKP和雷米普利-二酸。本发明还涉及稳定化的雷米普利药物组合物、新型的无水的药物级雷米普利粉末、用于提高雷米普利生物利用度的方法和雷米普利制剂的生产和稳定化方法。新型的无水药物级雷米普利粉末和雷米普利组合物和其形成的剂型在心血管病症的治疗中是有用的并且具有优点，即它们在制剂和贮存条件下提供了防止分解成为雷米普利-DKP和雷米普利-二酸的更高稳定性。另外，它们在延长的贮存期限内雷米普利标签效价保持不变并且在口服给药患者中雷米普利生物利用度的体内差异性降低。

Description

稳定化的单个涂布的雷米普利颗粒、组合物和方法
本发明要求2004年11月5日提交的美国临时专利申请60/625,270的利益，其全部内容通过引用纳入本文。
技术领域
本发明涉及新型的具有提高的稳定性和生物利用度的雷米普利(ramipril)颗粒。更具体地，本发明涉及用于口服治疗中生物药剂学应用的单个涂布的、单一的雷米普利颗粒，所述颗粒被稳定化以防止分解成为降解产物，即雷米普利-DKP和雷米普利-二酸。本发明的这种雷米普利颗粒能经受可导致降解或分解的制剂和贮存条件。本发明还涉及稳定化的雷米普利药物组合物、用于提高雷米普利生物利用度的方法和雷米普利制剂的生产和稳定方法。
背景技术
当今，超过5000万美国人遭受心血管疾病的痛苦。相信这是在美国导致死亡和残疾的第一原因。事实上，在美国妇女死于心脏疾病比所有死于癌症的总和更多。
因为心血管疾病在早期一般潜在进展，检测和诊断是困难的。因此，心血管疾病通常诊断率和治疗率偏低。因此，等到心血管疾病被检测或诊断的时候，该疾病通常是相当严重的，有时过于严重以致不能再进行成功的治疗或预防严重的残疾或死亡。
心血管疾病包括但不限于动脉扩张、动脉狭窄、外周动脉疾病、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、绞痛(angina)、心律不齐、心率过快、心率过慢、心绞痛、心脏病发作、心肌梗死、短暂脑缺血发作、心脏扩大、心衰竭、充血的心衰竭、心肌无力、心肌炎、总心泵无力、心瓣膜渗漏、心瓣膜狭窄(不能完全开放)、心瓣叶感染、心阻塞、无症状的左心室功能紊乱、脑血管事件、中风、慢性肾功能不全和糖尿病或高血压性肾病。
血管紧张素II是负责控制人类血压的非常有效的血管收缩化学物质。血管紧张素II通过使体内血管周围的肌肉变窄或收缩来控制血压。当血管被变窄时，收缩的血管内压力增加，使心脏泵血穿过它们变得困难的多。不幸的是，正是这种血管阻力的增加能够导致人的高血压。
血管紧张素II在血液和组织中由血管紧张素I形成。血管紧张素I向血管紧张素II的转变是已知由血管紧张素转换酶(ACE)的肽基二肽酶催化。通过阻断ACE酶，血管紧张素II的形成、血管收缩和压力能够得到控制。结果血管扩张或膨胀并且血压得到降低。较低的血压使心脏泵血更容易。将减少心脏对氧的消耗，从而提高心量输出或心脏功能并减轻左心室和血管肥大。另外，高血压或糖尿病引起的肾脏疾病的进程可以得到缓解。
ACE抑制剂(血管紧张素转换酶抑制剂)被包括在大约1981年被首次提出的一类药物中。ACE通过抑制剂阻断人或动物的ACE酶起作用。ACE抑制剂通过与ACE酶的锌组分结合来完成该阻断行为。虽然ACE抑制剂在药理学上是类似的，但它们在例如化学结构上、如何从机体排除上以及剂量上彼此不同。一些ACE抑制剂在起作用前需要被转化为机体内的活性形式。另外，一些ACE抑制剂对存在于组织中的ACE酶比对存在于血液中的ACE酶作用更大。
考虑到这些差异，ACE抑制剂可以被分为三个亚组：含巯基的ACE抑制剂，例如卡托普利；含羧基或二羧酸的ACE抑制剂，如依那普利和雷米普利；和含磷的或亚磷酸盐ACE抑制剂，如福辛普利。目前市场上有几种ACE抑制剂。下面列出了在美国可以获得的ACE抑制剂：卡托普利(Capoten)，贝那普利(Lotensin)，依那普利(Vasotec)，赖诺普利(Prinivil，Zestril)，福辛普利(Monopril)，雷米普利(Altace)，培哚普利(Aceon)，喹那普利(Accupril)，莫昔普利(Univasc)和群多普利(Mavik)。
在1981被首次引入时，ACE抑制剂只被用来治疗高血压。今天，ACE抑制剂被普遍用于控制血压和治疗充血性心力衰竭、心肌梗死、糖尿病、慢性肾功能不全和动脉粥样硬化性心血管疾病，以及预防高血压或糖尿病患者的肾损伤。在某些研究中已经表明，使用ACE抑制剂治疗的具有高血压、心力衰竭、曾有心脏病发作的个体比没有使用ACE抑制剂的患者活的更长(该本文中，“患者”和“个体”可以互换使用)。ACE抑制的临床结果包括降低心肌梗死(致命的和非致命的)、再次心肌梗死、绞痛、中风、终末期肾脏疾病以及与心衰竭相关疾病的发病率和死亡率。ACE抑制剂通常耐受良好并具有很少的禁忌症。参见例如 Am.Fam.Physician，66：461-8，473(2002)。因为ACE抑制剂可以早期预防因高血压、心衰竭或心脏病发作引起的死亡，ACE抑制剂被认为是当今市场上最重要药物类别之一。
雷米普利是在心血管疾病，特别是高血压肾病治疗中使用的重要的ACE抑制剂，并且它是对充血性心力衰竭最常用的处方药物之一。在高血压患者中，已知雷米普利使外周动脉阻力降低并因此降低了血压而没有代偿性的心率升高。雷米普利已经显示出能够降低急性心肌梗死存活后具有充血性心力衰竭临床表征的患者的死亡率。雷米普利已经表明具有比许多其它ACE抑制剂额外的优点，因为它对组织中ACE酶的显著抑制产生了组织保护效果，如在心脏、肾脏和血管中。
雷米普利是一种乙酯。它是前药和长效的ACE抑制剂。它的活性代谢物是雷米普利拉(ramiprilat)，其经雷米普利给药后在体内获得。雷米普利在机体内通过酯基团的肝脏裂解被转化为雷米普利拉。雷米普利拉，即雷米普利的二酸或游离酸代谢物，是非巯基血管紧张素转换酶抑制剂。
雷米普利，即2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物，是白色晶体颗粒状物质或粉末，可溶于极性有机溶剂和缓冲的水溶液中。雷米普利晶体颗粒外形是柱状的(或针样的)。雷米普利晶体颗粒熔点在约105℃和约112℃之间。美国专利4,587,258、5,061,722和5,403,856描述并要求了雷米普利以及制备和使用雷米普利的方法，其全部在这里通过引用整体纳入本文。雷米普利制剂也已经在EP0079022A2、EP0317878Al和DE4420102A中描述，其在这里通过引用整体纳入本文。
雷米普利乙酯的CAS登记号为87333-19-5。生产商的代码为HOE 498，S81 3498，Delix。雷米普利的最低纯度是980g/kg。雷米普利的化学名或IUPAC名称是(2S，3aS，6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]丙酰氨]八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸，1乙酯。它的经验式为C23H32N2O5并且它的分子量为416.5。雷米普利乙酯的化学结构为：
Figure A20058004606700151
雷米普利乙酯在美国以商品名Altace和在国外以商品名Delix上市。
Altace(雷米普利)作为用于口服的硬壳胶囊而被提供，含有1.25mg、2.5mg、5mg或10mg的雷米普利。含有的非活性成分是预凝胶淀粉NF、明胶和二氧化钛。1.25mg胶囊外壳含有黄色氧化铁，2.5mg胶囊外壳含有D&C黄色#10和FD&C红色#40，5mg胶囊外壳含有FD&C蓝色#1和FD&C红色#40，以及10mg胶囊外壳含有FD&C蓝色#1。
尽管雷米普利毫无疑问的是当今可获得的最重要的ACE抑制剂之一，但雷米普利在一些药物制剂中可以是不稳定的。根据EP0317878Al、美国专利5,442,008和5,151,433、PCT/EP2004/000456和PCT/CA02/01379，这种不稳定性能够被几个因素影响，如机械压力、压缩、生产过程、赋形剂、贮存条件、热度和湿度。因此，雷米普利在制成药物制剂时需要特别小心以最使雷米普利分解成降解产物最小化。
雷米普利的降解的发生被认为主要通过两个途径：
(a)水解成雷米普利-二酸；和(b)环化或缩合成雷米普利-二酮哌嗪(雷米普利-DKP)，如美国专利5,442,008和5,151,433以及PCT/EP2004/00456中所描述的。
已经进行了各种尝试以稳定药物制剂中的雷米普利。PCT/EP2004/00456描述制备雷米普利组合物的方法，其利用低含水量的赋形剂以及抑制水或湿气吸收的工艺参数和包装材料。PCT/EP2004/00456没有教导包含单个涂布的、稳定化的雷米普利颗粒的雷米普利制剂。而且，PCT/EP2004/00456中描述的雷米普利组合物在环境温度和湿度下两个月后具有高达9.56％的雷米普利-DKP形成率。另外，即使在被放置在密闭包装中，所述雷米普利组合物在40℃和75％湿度下一个月后具有2.0％的雷米普利-DKP形成率。
PCT/CA2002/01379描述了固体雷米普利胶囊，其含有雷米普利和作为稀释剂的乳糖一水合物的混合物。根据PCT/EP2004/000456，该方法包括乳糖一水合物作为主要的赋形剂来配制雷米普利组合物以试图提高雷米普利稳定性。然而，PCT/CA2002/01379没有教导包含单个涂布的、稳定化的雷米普利颗粒，并且在所述胶囊制成后，已经有1.10％的雷米普利-DKP形成。
美国专利5,442,008和5,151,433还描述了用来克服不稳定的另外一种尝试，披露了聚合的保护涂层的使用。根据美国专利5,442,008和5,151,433，活性物质在适当的搓揉机、混合机或混合机-制粒机中被膜形成剂的溶液或分散相所分散，以形成均匀浸湿的组合物，然后该组合物被通过筛网并被干燥成颗粒。所形成的干燥颗粒再次通过筛网后被用来生产胶囊或片剂。涂层可以在流化床中获得。活性物质的颗粒在含有所述聚合物的溶液或分散相的气流中被喷涂并被干燥。经涂布的活性物质颗粒在干燥处理后能够立即被用于充填胶囊或用于生产片剂。也可能将所述两种方法结合起来，通过开始在搓揉机、混合机或混合机-制粒机中用聚合物的溶液或分散相湿润活性物质，随后通过颗粒化处理以生成均质的聚集物(agglomerates)，然后该聚集物在流化床中用所述聚合物的溶液或分散相被最终涂布。生成的雷米普利聚集物具有多种缺点。
这种雷米普利聚集物的一个例子是Ge涂布的雷米普利聚集物，由Aventis Pharma Deutschland GmbH(Frankfurt on Main，Germany)生产。Ge涂布的雷米普利聚集物使用羟丙基甲基纤维素聚合物涂层涂布的雷米普利聚集物(1.192mg Ge涂布的颗粒＝1.0mg雷米普利)。不幸的是，这些依赖于聚合物涂层以获得稳定化的Ge涂布的聚集物可能具有未被涂布的雷米普利颗粒或雷米普利颗粒的一部分从而不受保护。图5A、5B和5C显示了Ge涂布的雷米普利聚集物中暴露的雷米普利颗粒部分，其在制剂和贮存过程中易降解为雷米普利-DKP或雷米普利-二酸。Ge涂布的聚集物还具有在加工过程中变成脱聚集的(断开的)缺点。由于聚集的颗粒分开(断开)，未涂布的雷米普利被暴露并成为无保护的，无法免受制造中的压力和环境条件的破坏，使暴露的雷米普利易于降解(所述涂层最初所要防止的)。
另外，剪切力是不可避免的，特别是在生产固体口服剂型时。高剪切力通常想要获得低剂量固体口服产品的含量均一性。在生产这些类型的产品时，高剪切的搅拌器、intensifier-bars、切碎器和磨碎设备是制药工业中常见的。因此，对于这样需要高剪切力的方法而言，需要避免生成和使用制备稳定化材料时所需的聚集物。
与聚集物关联的另外一个缺点关系到聚集(将单个颗粒粘结在一起)方法本身，其可以改变原始材料粉末的颗粒大小的分布。涂布的聚集产品的总体颗粒尺寸一般最终比原始材料大并且因此表面积显著下降。由于制药工业的发展趋势是低剂量药物和干混、直接压片制剂，控制颗粒尺寸和表面积对于低成本、均一的高质量产品的生产能力是关键的。
这样，尽管过去有稳定化雷米普利组合物的尝试，但依然存在对开发具有显著提高的稳定性的雷米普利组合物的需求，即抵抗或防止雷米普利在制剂和贮存条件下降解为其主要的分解产物雷米普利-DKP和雷米普利-二酸，以便使标签效价在这种雷米普利组合物的贮存期限内保持更加的一致。
本申请背景部分中任何参考资料的引用不是承认所述参考资料是本申请的在先技术。
发明概述
简要地说，本发明缓解并克服了关于雷米普利不稳定性的问题和缺点，通过发现新型的雷米普利晶体颗粒，提高固体口服剂型中的雷米普利在制剂和延长的贮存期限条件下的稳定性并保持其效价。
因此，本发明涉及基本稳定而不会分解成为如雷米普利-DKP和雷米普利-二酸的降解产物的新型雷米普利颗粒、新型的无水药物级雷米普利粉末、具有提高的生物利用度的新型的稳定化的雷米普利药物组合物、新型的用于提高雷米普利生物利用度的方法和雷米普利制剂的生产和稳定化方法。
现在已经发现，稳定的雷米普利制剂可以通过在制剂被配制或被压制成固体口服雷米普利剂型之前用适当的涂层形成材料涂布单个的雷米普利活性药物成分(API)晶体颗粒来实现。换言之，已经发现，当每个雷米普利晶体使用涂层形成材料被单个并有效地涂布并保护时，雷米普利的稳定性和效价一致性能够得到意想不到的提高并在药物产品的制剂过程和延长的贮存期限内保持。
因此，根据本发明使用分散的或单独存在的单个涂布的雷米普利颗粒来制备固体口服雷米普利药物制剂，该药物制剂较之前的固体口服雷米普利组合物得到了改善，因为与使用未被单个涂布或稳定化的雷米普利晶体颗粒制成的相同组合物相比，这种新型组合物将在较长的时期内保持其效价的较高百分比。
根据本发明，本发明的新型稳定化的雷米普利晶体颗粒被适当的涂层形成材料单独并充分涂布或包裹，使得在制剂之前、之中或之后以及贮存过程中不会有部分单个的雷米普利晶体颗粒始终未被保护或暴露于大气或环境。已经发现，将这种单个涂布的单个的雷米普利晶体颗粒用于本发明组合物中会显著增加稳定性并保持雷米普利的效价，使得正在使用雷米普利治疗的患者将在延长的药品贮存期限内获得更一致的效价和生物利用度，特别是当与迄今可获得的在先雷米普利药物产品相比时。
通过实施例惊奇地发现，当单个的雷米普利晶体颗粒根据本发明被涂布和稳定化时，在采用了这种稳定的单个涂布的单一雷米普利颗粒的组合物中，在这种组合物贮存期限的前3个月内雷米普利-DKP的形成少于约0.3％，并且在这种组合物被首次制成之日起至少约36个月的期间内雷米普利-DKP的形成少于约3.0％。优选地，单个涂布的雷米普利颗粒的雷米普利-DKP的形成在约前3个月中少于约0.3％，并且在这种延长期中少于约2.0％，更优选单个涂布的雷米普利颗粒的雷米普利-DKP形成在约前3个月中少于约0.3％，并且在这种延长期中少于约1.5％。参见图11A、11B和11C。已经发现，该结果是意想不到的和显著的改善，特别是当与同样条件下贮存的未涂布的雷米普利晶体颗粒制备的组合物的稳定性或效价损失相比较时。
因此，本发明的稳定化的、单个涂布的、单个的雷米普利晶体颗粒为稳定性和生物利用度显著提高并的新型稳定化的雷米普利组合物提供了基础，该新型组合物特别有利于口服给药。
根据本发明的另一方面，新型的稳定化的、单个涂布的、单个的雷米普利晶体颗粒可以使用任何适当的药学上可接受的赋形剂来配制，并可以使用任何适当的混合或制剂技术来形成任何用于口服的固体剂型，如胶囊、锭剂(caplets)、片剂、小片填充胶囊(tablet filled capsules)、puvules、颗粒剂、粉末剂等。
本发明特别有利的方面包括被制成片剂的稳定的、单独存在的、单个涂布的雷米普利晶体颗粒，该具有显著提高的稳定性和贮存期限。如本发明所关注的片剂或其它固体口服剂型可以是任何有效的雷米普利用量，例如1.25mg、2.5mg、5.0mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg或更高。当选择口服片剂时，所述片剂可以是任何适当的尺寸和形状，如圆形、正方形、矩形、椭圆形、菱形、五角形、六角形或三角形。特别感兴趣的是片剂和胶囊，包括片填充胶囊；特别感兴趣的是15mg雷米普利片剂、15mg雷米普利胶囊、15mg雷米普利锭剂和15mg雷米普利片填充胶囊。
根据本发明，获自Aventis Pharma Deutschland GmbH(Frankfurt onMain，Germany)的固体晶体雷米普利API颗粒优选作为起始的雷米普利晶体颗粒，根据本发明用涂层形成材料涂布。其它适当的雷米普利来源包括但不限于Brantford Chemicals、Molcan Corporation或Bio-Gen Extracts。
然而，在一些应用中，可能希望制备根据美国专利5,061,722和5,403,856的雷米普利晶体颗粒，或者制备微米或纳米颗粒，因为这种制剂在口服给药时可以提供更快速的生物利用度。
在本发明的另一方面中，涉及用药学可接受的稳定化涂层形成材料来涂布单个的雷米普利晶体颗粒表面的方法，不论雷米普利颗粒的物理形式或形状如何，该方法都可以进行有效的涂布或包裹。如图1、2和3中显示的SEM影像所描述的，本发明的单个涂布的、单个的雷米普利晶体颗粒被涂层形成材料完全涂布或包裹。
根据本发明的该方面，优选地采用一种涂布方法，用涂层形成材料完全并均一地涂布各单个的雷米普利颗粒。一般而言，本发明的涂布方法包括：将单个的雷米普利晶体颗粒悬浮或分散于已经溶解了涂层形成材料的液相中；涂布所述单个的雷米普利颗粒；去除水或干燥液相以从液相中沉淀出分散的、单个涂布的雷米普利颗粒；和收集所述沉淀的、单个涂布的、单个的雷米普利颗粒以形成新型的、无水药物级雷米普利粉末。
根据本发明的该方面，优选采用喷雾干燥方法。在该过程中，单个的雷米普利晶体颗粒被首先悬浮于含有涂层形成材料的液相中以形成分散相。然后所述分散相被喷雾干燥以形成本发明的新型的稳定化的单个涂布的、单个的雷米普利晶体颗粒。颗粒尺寸和喷雾干燥条件的控制被认为是重要的，因为对每个雷米普利颗粒完整表面来说必要的是，在制剂和贮存条件下能够防止雷米普利颗粒接触大气并降解为雷米普利-DKP和雷米普利-二酸。优选地，每个颗粒被完全覆盖或基本完全被覆盖。
整体上和一般而言，本发明包括包含稳定化的、单个涂布的、单个的雷米普利晶体颗粒的固体药物组合物，其中所述涂层防止单个的雷米普利颗粒降解，但允许雷米普利适宜的释放，即不干扰这种组合物在期限内的生物利用度。因此，这里所披露的用稳定化的、单个涂布的、单个的雷米普利晶体颗粒配制的雷米普利制剂不同于之前制备的有表面暴露的活性雷米普利晶体颗粒的雷米普利制剂，这种不同部分是因为在之前的制剂中单个的雷米普利晶体颗粒没有被完全或没有被基本完全涂布。因为过去的口服固体雷米普利剂型没有使用单个涂布的、单个的雷米普利晶体颗粒制备，它们存在与稳定性损失、标签效价损失和雷米普利-DKP生成有关的问题。
本发明的稳定化的、单个涂布的、单个的雷米普利晶体颗粒和固体口服雷米普利药物组合物有用于预防和/或治疗心血管病症，如高血压、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌梗死、动脉粥样硬化性心血管疾病、无症状的左心室功能紊乱、慢性肾功能不全和糖尿病的或高血压性肾病。
本发明的另一方面，使用本发明的稳定化的、单个涂布的、雷米普利晶体颗粒来制备固体口服雷米普利药物组合物。更具体地，已经惊奇地发现，当使用本发明的稳定化的、单个涂布的、单个的雷米普利晶体颗粒来制备雷米普利药品时，贮存期限能够被延长到至少约36个月而不会不利地影响效价一致性，即，在雷米普利产品的贮存期限内由于DKP形成而造成的效价损失平均少于约0.09％效价/月。换言之，从被首次制成之日起，本发明的雷米普利药物组合物在至少约36个月内是稳定的。已经发现，该结果是意想不到和显著的提高，特别是当与同样条件下贮存但使用未涂布的雷米普利颗粒制备的雷米普利组合物之稳定性或效价损失相比较时。
因此，本发明的目的是提供用于制备固体口服剂型的新型的稳定化的雷米普利颗粒以增加所述雷米普利药物组合物在延长的贮存期限内的稳定性。
本发明的另一个目的是制备新型的稳定化的、单个涂布的、单个颗粒的雷米普利，其保持了对于制造可接受的均匀的低剂量、干混的和/或直接压制的作为固体口服剂型的产品而言所必须的颗粒特征。
本发明的另一个目的是生成新型的稳定化的、无水的、药物级的雷米普利晶体颗粒。
本发明还有一个目的是生成适合制成药物剂型的新型雷米普利药物级粉末，其基本组成为未聚集的、稳定化的、无水的、单个涂布的、单个的雷米普利晶体颗粒。
本发明的另一个目的是提供在制剂过程中和延长的贮存期限内稳定性增加、生物利用度提高的新型的稳定化的雷米普利药物组合物。
本发明的另一个目的是提供用涂层形成材料涂布单个的雷米普利颗粒以使单个的雷米普利晶体颗粒稳定的方法以及制备在延长的贮存期限内稳定性、效价和生物药剂学特征具有显著提高的固体口服剂型的方法。
本发明的另一个目的是为处方医生和接受雷米普利治疗的患者对于使口服剂型的治疗效果最大化有用的信息。
本发明的另一个方面是制造物，包括容纳含有本发明的涂布的雷米普利颗粒的药物组合物的容器，其中所述容器优选地装有单位剂型的雷米普利组合物并附有打印的标签性说明，该标签性说明告知稳定性、生物利用度和标签效价。
本发明的这些和其它目的、特征和优点可以从下述它们的实施方案的详细描述中得到更好的理解和鉴别，这些实施方案的选择是为了说明目的，并在附图和实施例中显示。因此，应该理解，描述本发明的具体实施方案只是示例性的并不被视为对本发明的限制。
附图简述
图1A是100倍放大下的喷雾干燥的雷米普利，10％固体/5％涂层。
图1B是300倍放大下的喷雾干燥的雷米普利，10％固体/5％涂层。
图1C是750倍放大下的喷雾干燥的雷米普利，10％固体/5％涂层。
图2A是100倍放大下的喷雾干燥的雷米普利，10％固体/5％涂层。
图2B是300倍放大下的喷雾干燥的雷米普利，10％固体/5％涂层。
图2C是750倍放大下的喷雾干燥的雷米普利，10％固体/5％涂层。
图3A是100倍放大下的喷雾干燥的雷米普利，10％固体/5％涂层。
图3B是300倍放大下的喷雾干燥的雷米普利，10％固体/5％涂层。
图3C是750倍放大下的喷雾干燥的雷米普利，10％固体/5％涂层。
图4A显示使用反射光40倍放大下的雷米普利喷雾干燥的固体中大的结晶聚集物，湿涂布。
图4B显示使用反射光100倍放大下的雷米普利喷雾干燥的固体中大的结晶聚集物，湿涂布。
图5A是100倍放大下的通过#40目筛选至425μm的Ge涂布的雷米普利API的电子显微镜照片。
图5B是300倍放大下的通过#40目筛选至425μm的Ge涂布的雷米普利API的电子显微镜照片。
图5C是750倍放大下的通过#40目筛选至425μm的Ge涂布的雷米普利API的电子显微镜照片。
图6A是100倍放大下的通过RoTap#100目筛选至150μm的Ge涂布的雷米普利API的电子显微镜照片。
图6B是300倍放大下的通过RoTap#100目筛选至150μm的Ge涂布的雷米普利API的电子显微镜照片。
图6C是750倍放大下的通过RoTap#100目筛选至150μm的Ge涂布的雷米普利API的电子显微镜照片。
图7A是100倍放大下的通过#170目筛选至90μm的Ge涂布的雷米普利API的电子显微镜照片。
图7B是300倍放大下的通过#170目筛选至90μm的Ge涂布的雷米普利API的电子显微镜照片。
图7C是750倍放大下的通过#170目筛选至90μm的Ge涂布的雷米普利API的电子显微镜照片。
图8A是100倍放大下未筛选的Ge涂布的雷米普利的电子显微镜照片。
图8B是300倍放大下未筛选的Ge涂布的雷米普利的电子显微镜照片。
图8C是750倍放大下未筛选的Ge涂布的雷米普利的电子显微镜照片。
图9A是100倍放大下的通过#100目筛选至150μm的Ge涂布的雷米普利的电子显微镜照片。
图9B是300倍放大下的通过#100目筛选至150μm的Ge涂布的雷米普利的电子显微镜照片。
图9C是750倍放大下的通过#100目筛选至150μm的Ge涂布的雷米普利的电子显微镜照片。
图10A是100倍放大下未筛选的雷米普利的电子显微镜照片。
图10B是300倍放大下未筛选的雷米普利的电子显微镜照片。
图10C是750倍放大下未筛选的雷米普利的电子显微镜照片。
图11A是描述线性的DKP形成率的图，用本发明单个涂布的雷米普利颗粒制成的雷米普利片剂的DKP形成在室温下的3个月实验期之后少于约0.5％，并且在室温或环境温度下的36个月推断期之后少于约2％。
图11B是描述线性的DKP形成率的图，用本发明的单个涂布的雷米普利颗粒制成的雷米普利片剂的DKP形成在室温下的3个月实验期之后少于约0.5％，并且在室温或环境温度下的36个月推断期之后少于约1.5％。
图11C是描述线性的DKP形成率的图，用本发明的单个涂布的雷米普利颗粒制成的雷米普利片剂的DKP形成在室温下的3个月实验期之后少于约0.5％，并且在室温或环境温度下的36个月推断期之后少于约3％。
图12是根据本发明的一个实施方案制定的雷米普利片剂制备的流程图。
图13是雷米普利制剂的％DKP对时间的曲线图。
发明详述
作为本发明及其许多伴随的优点的说明并为了提供更全面的理解，给出了如下关于新型单个涂布的稳定化的雷米普利颗粒、新型无水药物级粉末、新型稳定化的雷米普利药物组合物、用于提高雷米普利生物利用度的新方法以及制备和稳定雷米普利制剂的新方法的详细描述。
大体上，本发明采用了包含有效量的新型稳定化的、单个涂布的、单个的雷米普利颗粒的适合于口服给药的药物组合物，在这里被考虑用于治疗或预防心血管病症。虽然本发明可以许多不同的形式来体现，但这里讨论的几个用来理解本发明公开内容的实施方案将被认为只作为对本发明原理的示例，并无意将本发明限制于所描述的或说明的实施方案。
定义
如这里使用的术语“涂布”指使用一或多层涂层形成材料覆盖或包裹单个颗粒以稳定该颗粒的方法。这里使用的术语“涂布的”与“涂布”相比具有某种不同的含义，指被涂层形成材料覆盖或包裹的单个或单独的颗粒，其中所述涂层形成材料与其所覆盖的单个颗粒皆然分开，并且在它的帮助下所述颗粒被稳定化。虽然经由涂层形成材料的覆盖不必需是均匀的或覆盖或围绕整个颗粒表面，但涂层形成材料的覆盖应该足以赋予被涂布的单个颗粒以提高的稳定性(与未涂布的相同颗粒比较)。优选但非必须地，涂层形成材料将以基本均匀的层完全覆盖或包裹颗粒。也是优选地，所述涂布的颗粒相对于其未涂布的形式在被干燥时基本没有水分获得。
如这里使用的术语“湿涂布”指一种涂布方法，其中待涂布的颗粒以湿润形式被涂布，该方法在涂布之前需要将颗粒分散或悬浮(但不是溶解)于连续液相中，并且在该操作结束时，干燥的涂布的颗粒相对于其未涂布的形式基本没有水分获得。
术语“颗粒”在这里一般被用来指固体单个晶体颗粒而不论其尺寸、形状或形态。因此，如这里使用的术语颗粒不包括聚集物，所述聚集物是组合物，其包括聚集在一起的单个颗粒以形成在单个组成颗粒之间具有不同程度的开放空间或空隙的较大颗粒。
这里使用的术语“稳定化”指颗粒藉以被稳定化的涂布过程。
应用于单个涂布的雷米普利颗粒或由其制成的组合物的术语“稳定化的”、“稳定性”或“稳定的”意欲描述基本无分解产物或降解产物(如雷米普利-二酸和/或雷米普利-DKP)的产品，特别是在制剂和延长的贮存条件下。优选地，颗粒在所述单个颗粒被首先涂布或所述组合物被首先制成的日期起至少约36个月的期间内保持稳定，而不发生当雷米普利产品被口服并在体内转化为活性或其它形式时所发生的正常的代谢过程。通过几个实施例，相信当单个的雷米普利颗粒根据本发明被稳定化时，雷米普利-DKP的形成在贮存期限内的前3个月少于约0.3％，并且从雷米普利颗粒被首次涂布之日起的至少约36个月的期间内少于约3.0％。优选的单个稳定化的雷米普利颗粒的雷米普利-DKP形成在约前3个月中少于约0.3％，并且在这种延长期中少于约2.0％；更优选单个涂布的雷米普利颗粒的雷米普利-DKP形成在约前3个月中少于约0.3％，并且在这种延长期中少于约1.5％。参见图11A、11B和11C。因此，本发明的单个涂布的雷米普利颗粒为稳定性和生物利用度特征显著提高、并特别有利于口服给药的新型的稳定化的雷米普利组合物提供了基础。
优选地，从单个涂布的、单个的雷米普利颗粒制成组合物被首次制成之日起至少约36个月中，由于雷米普利-DKP在的所述组合物中的形成所导致的贮存期限内雷米普利的效价损失约少于平均每月0.04％-0.095％。优选地，雷米普利固体剂型的雷米普利-DKP形成在这样的延长期中约少于平均每月0.04％-0.085％；更优选地，雷米普利固体剂型的雷米普利-DKP形成在这样的延长期中处于约少于平均每月0.04％-0.055％的级别；并且甚至更优选地，雷米普利固体剂型的雷米普利-DKP形成在这样的延长期中处于约少于平均每月0.04％-0.042％的级别。
术语“二酮哌嗪”或“雷米普利-DKP”表示来源于雷米普利分解或降解的二酮哌嗪化合物。如上所表明的，这些雷米普利-DKP化合物作为暴露于热、空气、湿气、应力、压缩或其它相互作用或事件的环化、缩合和/或分解的结果而形成。
术语“基本无”指这里描述的稳定化的单个涂布的雷米普利颗粒和剂型具有显著降低的可检测的分解产物水平，即雷米普利-二酸和/或雷米普利-DKP，特别是当与未涂布状态的雷米普利颗粒产生的可检测的分解产物水平相比较。
术语“心血管病症”在这里被广泛使用并包括任何涉及或关于动物(包括人类)的心脏或血管的任何部分的任何疾病、病态、不健康、紊乱、状态、症状或问题。如这里使用的术语“血管”被定义为包括血液循环的任何管道。这类心血管病症包括例如动脉扩张、动脉狭窄、外周动脉疾病、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、绞痛(angina)、心律不齐、心率过快、心率过慢、心绞痛、心脏病发作、心肌梗死、短暂脑缺血发作、心脏扩大、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌无力、心肌炎、总心泵无力、心瓣膜渗漏、心瓣膜狭窄(不能完全开放)、心瓣叶感染、心阻塞、无症状的左心室功能紊乱、脑血管事件、中风、慢性肾功能不全和糖尿病或高血压性肾病。上面所列的这些状态一般出现于健康的、易患病的或危重的患者中，并可能伴有或不伴有高血压、绞痛、头晕、眩晕、疲劳或其它症状。
术语“治疗”、“治疗的”在这里互换使用并指任何动物(诊断有或患有这样的病症)中病症的任何治疗，并包括但不限于：(a)护理诊断有或患有病症的动物；(b)治愈或康复诊断有或患有病症的动物；(c)使动物中的病症复原；(d)阻止动物中病症的进一步发展或进展；(e)减缓动物中病症的病程；(f)减轻、改善、降低或停止动物中的病症的状态；(g)减轻、降低或停止动物中由病症引发或与病症相关的症状；或(h)减少动物中由病症引发或与病症相关的事件的频率、数目或严重度。
术语“防止”、“防止的”、或“预防”在这里可互换使用并指任何防止或任何促进防止动物中疾病或动物中的疾病发展(如果还没有发生)，其中所述动物易患这种病症但还没有患上或被诊断为具有这种疾病。
如上所表明的，根据本发明的药物组合物将采用安全并有效量的稳定化的、单个涂布的、单个的雷米普利颗粒。如这里使用的短语“安全并有效量”表示在合理的医学判断范围之内，施用给待治疗患者时将获得符合本发明目的的有益的药理学效果或治疗性改善而不引起严重的、不利的或其它治疗限制性的副作用(以合理的益处/危险比例)的任何药物量。对于雷米普利而言，安全并有效量可以是例如提供一定水平的ACE酶抑制(例如在血液和/或组织中)的量，其在本领域被认为是治疗上有效的。有益效果还将包括一段延长期间内的至少一定的血压下降。
然而，应该理解，根据本发明使用的安全并有效量的雷米普利将随下述因素而变化：所治疗的具体心血管病症、状态和/或症状，接受治疗的患者的年龄、体重和身体状态，心血管病症的严重度，状态和/或症状，共存疗法的性质，所采用的具体剂型，所采用的具体的药学可接受的载体等因素，主治医师的知识和经验范围等。示例性的雷米普利的安全并有效量包括这里提到的每天一次或多次施用的那些量以及将在下文更全面描述的量。
应该理解，这里使用的术语“约”表示近似或接近或附近。例如，当术语“约”用于具体的剂量或范围时，术语“约”表示所指明的剂量或范围是近似的剂量或范围，并且它不但包括实际指明的量或范围，还包括也可能是安全并有效量的一定程度上处于所引用的量或范围之外的那些量或范围。
如这里使用的术语“包含”、“具有”、“包括”、“涉及”、“包括的”和“如”在这里以它们的开放的、非限制性的意义而被使用。
应该理解，短语“药学可接受的”在这里作为形容词使用表示所修饰的名词是适合在药物产品中使用的。
术语“药学可接受的盐”指保持具体化合物的游离酸和/或碱的生物学有效性的盐。药学可接受的盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸酯、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、phylacetates、苯丙炔酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸酯类、酒石酸盐(tartarates)、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。几种官方批准的盐在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Mack Publ.Co.，Easton.中列出。
这里使用的术语“衍生物”表示经化学修饰的化合物，其中如果存在，所述化学修饰发生在化合物和/或芳香环的一个或多个官能团上。衍生物可以保持其衍生来源的化合物的药理学活性。
术语“生物利用度”在这里用来表示药物可被机体利用的程度。生物利用度受药物的吸收、循环、分布、代谢和排泄的多少和速率的影响。
这里使用的术语“药物级”表示符合药物标准的物质，并且它的纯度高于同样的这种物质被分类为食品级时的纯度，所述食品级是纯度较低的。
这里使用的术语“药物级粉末”指是药物级的并至少约98％纯的粉末。
术语“无水的”指水含量少于约0.9％-约1.1％，更优选地少于约0.7％-约0.9％，甚至更优选地少于约0.5％。
术语“掺合化合物”或“掺合剂”指适合与ACE抑制剂(例如，雷米普利)共同研磨(co-milling)的蜡状物质，其稳定活性制剂，防止降解过程(例如，雷米普利-DKP形成)。ACE抑制剂可以是未涂布的形式或聚集物的形式(例如，Ge涂布的雷米普利)。掺合化合物的非限制性的例子包括山嵛酸甘油酯(山嵛酸甘油酯)和其它含有长链脂肪酸的甘油酯。
雷米普利
如上讨论和描述的雷米普利是用于预防和/或治疗心血管病症、特别是高血压和肾病的血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)，并且是用于充血性心力衰竭的最常用处方药之一。
雷米普利是氮杂双环化合物。已知雷米普利是一种能够形成药学可接受盐的酯。因此，提及雷米普利时包括已知与雷米普利基本等同的酯和那些常用盐。雷米普利的药学可接受盐包括例如与药学可接受的胺或无机或有机酸所形成的盐，所述酸如HCl、HBr、H2SO4、马来酸、富马酸、酒石酸和柠檬酸。
还已知：对应于雷米普利的分子具有5个手性中心，其可以32种不同的对映异构体形式出现。雷米普利乙酯是优选的，化学名为(2S，3aS，6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]丙氨酰]八氢环戊(b)吡咯-2-羧酸，1乙酯的对映异构体是最优选的。
然而，本领域技术人员应该理解，雷米普利及其衍生物可以以本发明的任何令人满意的形式存在，例如：以其外消旋化合物或异构体的形式存在，即几何异构体、结构异构体、对映异构体、立体异构体或非对映异构体；以非盐形式或以盐的形式、以单一或多种形式或其混合物存在，所有这些单一的、多种的、盐和非盐形式及其混合物都是本发明所考虑的。
发展生物利用度和稳定性增加的雷米普利及其衍生物新制剂，对于为公众提供更安全和有效的药物是重要的。稳定化的、单个涂布的、单个的雷米普利颗粒和以其制备的药物级粉末基本是更稳定的并将可以获得雷米普利更有效的剂量强度和组合。
雷米普利颗粒的稳定化
本发明通过单个颗粒涂布来制备稳定化的、单个涂布的雷米普利颗粒，其能够用于制造低剂量、干混并直接压制的雷米普利药物产品。本发明将能够实现小颗粒尺寸分布和高表面积(微米级颗粒)，这是使用当今可获得的干混和直接压制技术获得低剂量雷米普利产品之含量均一性所必需。根据本发明生产的稳定化的、单个涂布的雷米普利颗粒的例子在图1、2和3中描述。
因此，本发明涉及将未涂布的雷米普利颗粒转化为稳定化的、单个涂布的雷米普利颗粒的方法，所述颗粒不聚集成团。
虽然本发明关注许多种单独涂布雷米普利的方法，但本发明一般关注一种方法，其包括：在已经溶解了涂层形成材料的水性液相中悬浮或分散雷米普利颗粒以涂布雷米普利颗粒，去除水或干燥水性液相以从所述水性液相中沉淀单个涂布的雷米普利颗粒，和收集沉淀的单个涂布的雷米普利颗粒以形成新型的、无水药物级雷米普利粉末。然而，涂层形成材料可以通过任何适当的涂布技术来应用，只要单个涂布的雷米普利颗粒在被单个涂布之前没有聚集。
本发明关注的这种湿涂布方法或技术的例子包括喷雾干燥、涡轮干燥、喷雾冷凝、锅包衣法(pan coating)、盘旋(disk spinning)、流化床包衣、结晶、低温、超临界流体萃取、纳米包装、和凝聚法。然而，喷雾干燥方法是优选的。
根据本发明，当选择喷雾干燥方法来单个涂布雷米普利时，使用喷雾装置来喷雾干燥分散的晶体雷米普利颗粒，所述装置使用为悬浮介质的进料溶剂，其中分散的雷米普利颗粒是不溶解的。
根据本发明使用的典型的喷雾干燥装置包括：干燥室；雾化部件，用于雾化被引入干燥室的进料溶剂；用于干燥的加热气体的来源，其流入干燥室以去除雾化的进料溶剂中的溶剂；和位于干燥室下游的产品收集部件。这种喷雾干燥器的例子包括Buchi Model B290，Brinkmann Instruments，Westbury，NY和Niro Models PSD-I、PSD-2和PSD-4，Niro A/S，Soeborg，Denmark。
在下面的讨论中，假设喷雾干燥装置是圆筒状的。然而，干燥器可以采用任何其它适合将进料溶剂喷雾干燥的形状，包括正方形、矩形和八角形。喷雾干燥装置还被描述为具有一个雾化部件。然而，喷雾干燥装置中可以包括多个雾化部件以获得较高的进料溶剂流通量。
示例性的干燥装置包括：干燥室、干小室顶部、收集锥形物、与收集锥形物远端连接的连接管、旋流器和收集容器。雾化器有进料溶剂。来自干燥气体源的干燥气体通过干燥气体入口被引入，一般通过干燥室顶部的环状开口，其流动方向不与雾化液滴的流动方向平行，所述雾化液滴一般通过雾化部件在干燥器顶部的中心处被垂直引入。非平行的干燥气流一般具有内向矢量和辐射矢量，内向矢量指向室中心附近的雾化液滴，辐射矢量是偏离中心的气流。以该方式引入的干燥气体引起循环流动(一般平行于圆筒状室的圆周)，并且其产生运送液滴或颗粒的循环区域，开始向下，然后返回向上至干燥室顶部以引起大部分颗粒通过干燥气体入口附近和雾化部件。这种流动引起干燥气体和进料溶剂的快速湍动混合，导致液滴快速干燥以形成稳定化的、单个涂布的、单个的雷米普利颗粒。单个涂布的、单个的雷米普利颗粒由干燥气体携带通过收集锥形物至连接管，并然后至旋流器。在旋流器中，将单个涂布的、单个的雷米普利颗粒与干燥气体和蒸发的溶剂分离，使颗粒被收集于收集容器中。代替旋流器，可以使用过滤器来从干燥气体和蒸发的溶剂中分离和收集稳定化的、单个涂布的、单个的雷米普利颗粒。
干燥气体几乎可以是任何惰性气体，但为了使由于点燃可燃蒸汽而导致火灾或爆炸的危险最小化，并使不良的氧化作用或其它与雷米普利、分散相或悬浮介质中的涂层形成材料或其它材料的不利相互作用最小化，使用了惰性气体如空气、氮气、富含氮的空气或氩气。对于水性悬浮介质，干燥气体在装置的气体入口处的温度一般为约90℃-140℃，并优选地在约100℃和125℃之间。对于相同水性介质，产品颗粒、干燥气体和蒸发溶剂在出口处或收集锥形物远端的温度一般为约0℃-100℃，并优选地在约50℃和60℃之间。
根据本发明，其中每个颗粒被涂层形成材料单个涂布的雷米普利颗粒通过雾化液滴的快速凝固作用而形成。为实现该过程，使用配有雾化部件的装置，例如但不限于二流体喷嘴、单流体喷嘴、旋转盘喷嘴、超声喷嘴等，其生成相对小的液滴，通常中值直径约5μm-1000μm，且一般的平均液滴直径约5μm-300μm。在二流体喷嘴中，进料溶剂与雾化气体(如空气或氮气)混合，使进料容积雾化成液滴。该小液滴的尺寸，连同一部分干燥气体在喷嘴内和喷嘴出口处湍动混合，形成大的表面积和蒸发液滴溶剂的驱动力，导致溶剂从液滴快速去除。由此生成的稳定化的、单个涂布的、单个的雷米普利颗粒可以具有类似于最初起始原料的中值颗粒尺寸，另外约99％不超过300μm。
当压力喷嘴用于常规喷雾干燥装置时，所生成的非平行流动产生如上所述的循环区域，其致使干燥气体与雾化的喷雾溶液的快速湍动混合，导致较大液滴的快速干燥。该方法的好处是允许通过压力喷嘴形成的较大液体在常规尺寸的干燥室中被干燥。结果，均质固态的、稳定化的、单个涂布的雷米普利颗粒可以以该方式成功制备。
在干燥室中，可以通过在干燥器内适当配置压力喷嘴实现生产固态的、稳定化的、单个涂布的雷米普利颗粒，需要考虑干燥器的高度、宽度和总体设计。优选地，干燥室的高度和宽度应该使得液滴在碰撞干燥室表面之前运行足够的最短距离。这种调整和考虑在本领域技术人员的能力范围之内。
虽然干燥室的高度和宽度对于确定液体在碰撞干燥装置的表面之前运行的最短距离是重要的，但应该理解，干燥装置的体积也是重要的。喷雾干燥器容量的确定，部分地需要与进料溶剂的流速与干燥气体的温度和流速相匹配。简单地说，干燥气体的温度和流速必须足以将足够用于蒸发进料溶剂的温度传递至喷雾干燥装置。因此，当进料溶剂的流速增加时，干燥气体的流速和/或温度可以增加以便为产品的形成提供足够的能量。由于干燥气体的容许温度受分散或悬浮于进料溶剂中的雷米普利的化学稳定性限制，所以应该调节干燥气体的流速以允许喷雾干燥装置的容量增加，即，进料溶剂流量增加。对于给定体积的喷雾干燥装置，干燥气体流速的增加可以导致液滴或颗粒在干燥器中平均滞留时间减少，其可能导致溶剂从液滴蒸发的时间不足，不能在碰撞干燥器内表面之前形成固态的、稳定化的、单个涂布的雷米普利颗粒。结果，喷雾干燥器的体积应该足够大以使液滴在碰撞干燥器内表面之前是足够干的，以防止材料聚集。这要求雾化气体压力、用于进料溶剂和雾化气体的喷嘴的喷孔尺寸、进料溶剂流速和干燥气体的温度和流速的平衡。还可以改变雾化气体的温度以获得具体想要的结果。对于本领域技术人员显而易见的是，平均滞留时间应该足够长以保证液滴在碰撞干燥器表面之前是干燥的。
用于制造固态的、稳定化的、单个涂布的雷米普利颗粒的这种干燥喷雾过程在下述实施例中进一步讨论。
根据一个实施方案，单个的雷米普利颗粒以稳定化的、单个涂布的、单个的晶体颗粒形式被制备。单个的雷米普利晶体颗粒各自被涂层形成材料单个地涂布，所述材料可以是如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯丙烯、淀粉、硬脂酸酯或硅酸盐等，如下进一步讨论的，在单个涂布之前没有聚集物形成。
优选地，涂布的涂层一旦干燥就具有有效稳定单个涂布的、单个的雷米普利颗粒的厚度。本发明的单个涂布的、单个的雷米普利颗粒的容积密度为约0.22gm/ml，包埋密度为约0.27gm/ml，Carr′s指数等于约18.5％，平均颗粒尺寸约74.7μm。
优选地，单个涂布的、单个的雷米普利颗粒的颗粒尺寸分布是最初起始原料的代表性尺寸分布，并且还可以介于约876μm-约3.9μm之间；优选地，一种颗粒尺寸分布，其中至少约75.0％的单个涂布的单个的雷米普利颗粒的尺寸分布小于约50μm；更优选地，一种颗粒尺寸分布，其中至少约50.0％的单个涂布的单个的雷米普利颗粒的颗粒尺寸小于20μm。或者，如本发明所关注的，单个涂布的单个的雷米普利颗粒(例如，喷雾干燥的颗粒-湿涂布)的颗粒尺寸分布可以如下：(a)约80.0％-小于约20μm；(b)约15％-在约20μm和约50μm之间；(b)约1.5％在约50μm和150μm之间；和(d)约1.0％-在约150μm和538μm之间。
涂层形成材料优选为聚合物涂层，如HPMC，例如液体涂层形式的Methocel E5 Prem LV5，将其喷至雷米普利颗粒之上或者将雷米普利颗粒悬浮于其中后喷雾干燥，通过例如喷雾干燥器。一般而言，为形成该聚合物的液体涂层，首先将HPMC溶解于约5、10或15％或更高含量的雷米普利水溶液以获得最终的分散相，如约30％固体wt/wt、20％固体wt/wt、10％固体wt/wt；使用约30％作为起点以确定和获得想要的适合泵送和雾化的流速。出于
对环境的考虑，所制备的涂层液体优选地但非必须地是基于水的分散相。因此，有机分散相也是本发明所关注的，只要单个的雷米普利颗粒在其中保持悬浮或分散而不溶解。
通过本发明方法形成的喷雾干燥产品包括使用涂层形成材料单个涂布的单个的雷米普利颗粒。应该理解，所有雷米普利颗粒在涂布之前和之后都是单个的固态晶体状态。涂布的雷米普利颗粒的量和结构的检测或观察可以通过粉末X射线衍射(PXRD)、扫描电子显微镜(SEM)分析(如图1、2和3所示)、差示扫描热量法(DSC)、或任何其它标准定量测定法。虽然颗粒一般经历典型的聚集、结块和粘附；这些颗粒可以被分离并依然保持它们的保护性涂层，不像那些与所述聚合物或类似的保护性物质一起形成的颗粒。
所形成的固态的、单个涂布的雷米普利颗粒可以含有约50wt％-约99wt％、或者约75wt％-约95wt％、或者约85wt％-约95wt％的雷米普利，取决于所选择的涂层形成材料的效力和形成涂层的厚度。
涂层形成材料
虽然本发明关注任何适于单个涂布雷米普利颗粒以提高稳定性和生物利用度的材料，但涂层形成材料应该是惰性的，意义在于其不与雷米普利颗粒以不利的方式起化学反应，并且其不会导致雷米普利颗粒在被单个涂布之前聚集。涂层形成材料可以是中性或可电离的；然而，本发明的关键是，涂层形成材料在涂布(通过例如喷雾干燥)之前与雷米普利颗粒混合在一起以形成进料溶剂时，不溶解雷米普利颗粒。
根据本发明，如果材料符合至少下述一个条件，则该材料是“涂层形成材料”，优选地符合至少四个下述条件，最优选地符合全部八个下述条件。第一个条件是，与同样条件下制剂并贮存但处于其未涂布状态的单个的雷米普利颗粒相比，涂层形成材料提高单个的雷米普利颗粒的稳定性，防止在制剂和贮存条件下降解成为雷米普利-DKP和雷米普利-二酸降解产物，达到单个涂布的雷米普利颗粒基本不含这种降解产物的程度。优选地，涂层形成材料提高了雷米普利颗粒的稳定性，以致采用这种稳定的雷米普利颗粒的药物组合物在其贮存期限内的形成的额外雷米普利-DKP在前3个月少于约0.3％，并且在从所述组合物被首次制成之日起约36个月中总共少于约4.0％，或者更优选地从所述组合物被首次制成之日起约36个月中总共少于约3.0％，或者更优选地从所述组合物被首次制成之日起约36个月中总共少于约2.0％，或者更优选地从所述组合物被首次制成之日起约36个月中总共少于约1.5％。
第二个条件是，涂层形成材料在喷雾干燥或其它涂布过程之中或之后没有溶解雷米普利颗粒或与之发生不利的相互作用。
第三个条件是，涂层形成材料足以单个涂布每个雷米普利颗粒，从而在涂布过程之后的制剂和贮存期限条件下稳定单个的雷米普利颗粒。
第四个条件是，所选择的涂层形成材料和涂布过程没有导致单个的雷米普利颗粒在各雷米普利颗粒充分涂布之前聚集。换言之，在涂布和干燥过程之后，单个涂布的单个的雷米普利颗粒优选地保持为单个的、分离的颗粒，但是被涂布的状态。
第五个条件是，涂层形成材料在应用于颗粒时与所述颗粒紧密接触，或与另一个接触颗粒的层紧密接触。
第六个条件是，当颗粒在低于涂层形成材料的融化或降解温度下为固态时，涂层形成材料包裹颗粒，并且其中涂层形成材料保持与其包裹的颗粒相分离。
第七个条件是，涂层形成材料将均匀包裹每个雷米普利颗粒。
第八个条件是，与作为起始材料的未涂布的单个的雷米普利颗粒的颗粒尺寸分布相比较，涂层形成材料基本不改变单个涂布的单个的雷米普利颗粒的颗粒尺寸分布。换言之，固态的、单个涂布的、单个的雷米普利颗粒应该与未涂布的单个的雷米普利颗粒的颗粒尺寸分布相仿或类似。
本发明关注的涂层形成材料的例子包括聚合物、淀粉、硬脂酸盐(酯)、硅石、蜡(雾化的硬脂酸棕榈酸甘油酯、多库酯钠(dioctyl sodiumsulphosuccinate))、表面活性剂和脂肪酸(优选具有八个碳或更长的链长度，其可以含有一个或多个双键)。
可以适合作为本发明中涂层形成材料使用的淀粉包括：预凝胶化的淀粉，即PCSPC-10、Asahei Kasei；改性的玉米淀粉，例如Pure-CoteTM B793、Grain Processing Corp；和未改性的高淀粉酶玉米淀粉，如HylonVII，National Starch and Chemicals。
可以适合作为涂层形成材料使用的硬脂酸酯是雾化的硬脂酸棕榈酸甘油酯，Precirolato 5，Gattefosse s.a.，France。
可以适合在本发明中使用的聚合物包括纤维素的聚合物或非纤维素的聚合物。所述聚合物可以是中性的或可在水溶液中电离的。关于这些聚合物，可电离的和纤维素的聚合物是优选的，纤维素的聚合物是更优选的。
术语“聚合物”在这里以一般意义使用并指的是连接的系列重复的单一或不同的单体所形成的分子，并可以包括例如：单一聚合物；共聚物；嵌段聚合物(block polymers)，包括三嵌段聚合物和嵌段共聚物；自装配聚合物，如形成纳米管(nanotubes)的大分子；亲水和疏水聚合物等。根据本发明的聚合物可以选自广泛的聚合物形成材料，如多糖、纤维素和有机残基，如聚乙烯吡咯烷和塑料。
适合用于保护性涂层的纤维素衍生物的例子包括：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸纤维素、聚醋酸乙烯酞酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、阳离子和阴离子聚合物、具有中性性状基于聚(甲基)丙烯酸酯(EudragitE，EudragitE 30 D)的共聚物、异丁烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物(EudragitL或S，EudragitL 30 D)和明胶。
基于可电离的聚合物的纤维素例子包括：乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素、琥珀酸羟乙基甲基纤维素、琥珀酸羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟乙基甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、丁酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸苯三酸纤维素、乙酸苯三酸甲基纤维素、乙酸苯三酸乙基纤维素、乙酸苯三酸羟丙基纤维素、乙酸苯三酸羟丙基甲基纤维素、乙酸苯三酸琥珀酸羟丙基纤维素、丙酸苯三酸纤维素、丁酸苯三酸纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素、乙酸间苯二甲酸纤维素、乙酸吡啶二羧酸纤维素、乙酸邻羟苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基邻羟苯甲酸纤雏素、乙酸乙基苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基乙基苯甲酸纤维素、乙酸乙基邻苯二甲酸纤维素、乙基烟酸、乙酸纤维素和乙酸乙基邻吡啶甲酸纤维素(ethyl picolinic acid cellulose)。
其它聚合物包括非可电离的纤维素聚合物，包括乙酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、乙酸羟乙基纤维素和羟乙基乙基纤维素。
另一类适合于本发明的两性非纤维素聚合物是，相对亲水和相对疏水的单体的共聚物。例子包括丙烯酸酯和异丁烯酸酯的共聚物。示例性的商品级的这类共聚物包括EUDRAGIT系列，其是异丁烯酸酯和丙烯酸酯的共聚物。
另一类可以适合于本发明使用的聚合物包括可电离的非纤维素聚合物。示例性聚合物包括：羧酸官能化的烯类聚合物，如羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯，如Rohm Tech Inc.，Malden，Mass.，生产的Eudragit系列，胺官能化的聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，蛋白质如明胶和白蛋白以及羧酸官能化的淀粉，如羟乙酸淀粉。
另一类可以适合于本发明使用的聚合物包括：不可电离的(中性)非纤维素聚合物，包括羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯、羧酸官能化的聚丙烯酸酯、胺官能化的聚丙烯酸酯、胺官能化的聚甲基丙烯酸酯、蛋白质和羧酸官能化的淀粉。示例性的聚合物包括：乙烯基聚合物和共聚物，具有至少一个取代基，所述取代基选自羟基、烷酰氧基和环氨基；聚乙烯醇，在未水解(醋酸乙烯)形式中具有至少一部分其重复单位；聚乙烯醇聚乙酸乙烯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯聚乙烯醇共聚物，以及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
聚合物还可以具有含羟基的重复单位、含烷酰氧基的重复单位或含环氨基的重复单位；聚乙烯醇，其在未水解形式中具有至少一部分其重复单位；聚乙烯醇聚乙烯乙酸共聚物；聚乙二醇，聚乙二醇聚丙二醇共聚物，聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯聚乙烯醇共聚物，以及聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。在这些乙烯基共聚物中，第二聚合物可以含有(1)含羟基的重复单元；和(2)疏水性重复单元。
亲脂性聚合物的例子包括羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素和羟烷基纤维素，如羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素和相应的盐和酯。
共聚物复合体可以由线性或交联的亲水聚合物形成，并且通常由下述物质形成：藻酸烷基，烷基和羟烷基纤维素，角叉藻聚糖，多种类型的纤维素，树胶，甲基乙烯基酯/马来酸和杂合共聚物，果胶，聚丙烯酰胺，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，苯乙烯/马来酸氢化物，和类似材料。
天然以及合成和半合成聚合涂层可以被使用并包括以下述物质：海藻酸，其碱金属和铵盐，鹿角菜胶，氨基半乳糖，西黄蓍胶(阿拉伯的胶)，古尔胶(guar gum)，阿拉伯胶，古尔树胶(guar gummi)，黄素树胶，果胶，即，羧甲基氨基果胶钠，壳聚糖，聚果烷，菊糖，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，异丁烯酸共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯吡啶烷、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯的共聚物，聚烷撑，和共聚物，如乙烯氧化物与丙烯氧化物的共聚物。固体载体可以充当包装涂层。
虽然已经讨论了可以适用于本发明进料溶剂的具体的聚合物，这类聚合物的混合物也可能是适用的。因此，这里使用的术语“涂层形成材料”包括除了单种聚合物以外的聚合物混合物或其它涂层材料。
另外，可以向涂层形成材料中加入涂层增强材料，例如但不限于plastersizer。适当的涂层增强剂包括但不限于柠檬酸三乙酯(TEC)。优选地，涂层增强材料不帮助或促进雷米普利降解成为雷米普利-DKP和雷米普利二酸。
根据本发明形成的喷雾干燥颗粒中存在的涂层形成材料的量相对于雷米普利的量取决于涂层形成材料并可以在约99∶1至约l∶1的雷米普利-聚合物重量比的范围内变化。然而，在多数情况下，除了当药物剂量相当低，例如25mg或更低，优选地，雷米普利-聚合物比例大于约2∶1并小于约99∶1。
优选地，涂层形成材料完全涂布单个的雷米普利颗粒；然而，只要涂层形成材料涂布单个的雷米普利颗粒的表面积足够多以抑制或减缓单个的雷米普利颗粒在雷米普利组合物加工和贮存过程中的降解，那么雷米普利就是被充分涂布的。根据本发明，涂层形成材料可以涂布单个的雷米普利晶体表面的约85％-100％。优选地，涂层形成材料涂布约90％-100％或约95％-100％或约98％-100％的表面积。
涂层形成材料可以围绕单个的雷米普利晶体形成任何厚度的涂层，只要雷米普利基本无降解产物并达到想要的雷米普利生物利用度。涂层形成材料可以形成约0μm-1000μm厚度的涂层。涂层厚度可以约50μm-900μm或者约100μm-800μm。优选地，涂层厚度约200μm-700μm。
通常，不论雷米普利剂量为多少，雷米普利稳定性的提高和相对生物利用度的增加伴随雷米普利-聚合物重量比的降低。然而，由于保持固体口服剂型(例如，片剂、锭剂、胶囊或小片填充胶囊)总质量低的实际限制，只要能得到满意的结果，经常希望使用相对高的雷米普利-聚合物比。产生满意结果的最大和最小的雷米普利-聚合物比例将根据不同聚合物而变化，并在本领域技术人员已知的体外和/或体内溶出度或其它满意的测试中得到最好的测定。
通常并取决于所选的涂层形成材料，为最大化雷米普利稳定性和/或相对生物利用度，可能需要较低的雷米普利-聚合物比例。在低的雷米普利-聚合物比例下，在进料溶剂中应该可以获得足够的涂层形成材料，以保证从进料溶剂获得单个的雷米普利颗粒的均匀涂布，并因此可以有非常高的雷米普利稳定性和生物利用度。对于高的雷米普利-聚合物比例，没有足够的涂层形成材料存在于进料溶剂中，并且更容易发生不充分的涂布。然而，可以在本发明的单个涂布的雷米普利颗粒制成的固体口服剂型中使用的涂层形成材料的量可能受到可以接受的固体口服剂型的最大总质量的限制。例如，当想要对人类口服给药时，如果雷米普利-聚合物的低比例，雷米普利和聚合物的总量对于在单个片剂或胶囊中递送想要的剂量而言可能是不可接受的大。因此，可能需要在具体剂型中使用比产生最大雷米普利稳定性和/或生物利用度的雷米普利-聚合物比例更低的雷米普利-聚合物比例，以在固体口服剂型中提供足够剂量的雷米普利，所述剂型足够小以便于被递送至应用环境。当然，应该理解，优选地使用这样的涂层形成材料，如Methocel E5 Prem LV，其在足够小以便于递送至应用环境的固体口服剂型中提供了有效的雷米普利剂量的雷米普利-聚合物比例下，能够在制剂和贮存条件下同时实现两者(即，具体剂型中最大的雷米普利稳定性和/或生物利用度)。
给药
优选的给药形式为固体口服剂型，如胶囊、片剂、丸剂、颗粒、puvules等。其它的药物形式可以是栓剂、悬浮剂、液体剂、粉末剂、乳膏剂、透皮贴剂和贮存药剂。药物与药学可接受的赋形剂或惰性载体常规混合，如蔗糖、淀粉、乳糖或不同充填剂的组合，如下所述。当然，也可以加入其它成分，包括风味剂、惰性稀释剂或粘合剂，如下文进一步讨论。
本发明组合物中的活性成分的剂量可以变化，活性成分的量必须是可以获得适当的剂型。以可以提供最佳药效的剂量将活性成分施用至需要这种治疗的患者(动物或人)。选择的剂量取决于想要的治疗效果、给药途径和治疗持续时间。剂量将依患者而变化，取决于疾病的性质和严重度、患者的体重、患者遵循的特定饮食、共存疗法和本领域技术人员公认的其它因素。基于前述，准确的剂量取决于患者的状况并由熟练医师谨慎确定。通常，将日剂量水平约0.010-约1.5mg/kg体重的雷米普利每天施用至哺乳动物患者，如体重约70kg的人。雷米普利剂量范围一般是每患者每天约1.25mg-50mg，单或多剂量施用。优选地，剂量范围是每患者每天约1.25mg-约25mg；更优选地每患者每天约2.5mg-约25mg；最优选地每患者每天约5mg-约20mg。
组合物
在配制本发明的组合物中，根据公认的药学实践将单个涂布的，单独存在的雷米普利颗粒以这里描述的量与任何药学可接受的添加物混合成任何适当类型的单位剂量形式。适当的添加物包括稀释剂、粘合剂、媒介物、载体、赋形剂、崩解剂、润滑剂、溶胀剂、增溶剂、毛吸剂(wicking agent)、冷却剂、防腐剂、稳定剂、甜味剂、矫味剂等。虽然本发明关注任何药学可接受的添加物，但应该理解，所选择的用于与单独涂布的、单独存在的雷米普利颗粒混合的添加物不应该阻碍本发明的稳定性目的。
赋形剂的例子包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、交联羧甲纤维素、明胶、水合明胶、甘露醇、聚乙烯吡咯酮、淀粉羟乙酸钠、山梨醇、蔗糖和木糖醇。对于模制和压制的片剂，可以使用的适当赋形剂包括无定形的乳糖、β-乳糖、微晶体纤维素、交联羧甲基纤维素钠、碳酸二钙、羧甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇、月桂硫酸钠等。
添加的稳定剂或保护剂的例子包括，例如：对羟基苯甲酸烷基酯、抗氧化剂、抗真菌剂和其它现有技术已知的稳定剂/保护剂。
着色剂的例子包括，例如：水溶性染料、色淀染料、铁氧化物、天然色、氧化钛等。
稀释剂或充填剂的例子包括水溶性和/或水不溶性压片充填剂。水溶性稀释剂可以由少于13个碳原子的多醇组成，以直接可压缩材料的形式(平均颗粒尺寸约100和500微米之间)，以粉末形式(平均颗粒尺寸小于约100微米)，或者其混合物。多醇优选地选自甘露醇、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇。水不溶性稀释剂可以是纤维素衍生物，优选微晶纤维素。特别优选的稀释剂是具有最低含水量的稀释剂，如乳糖一水合物和氧化镁。
崩解剂的例子包括但不限于：交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮及其混合物。一部分崩解剂可用于制备PPI、胆碱能激动剂、顶骨激活剂和/或解酸颗粒。
润滑剂的例子包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸及其药学可接受的碱金属盐、硬脂富马酸钠、Macrogol 6000、山嵛酸甘油酯、滑石、胶状二氧化硅、硬脂酸钙、硬脂酸钠、Cab-O-Sil、Syloid、月桂硫酸钠、氯化钠、硫酸月桂基镁、滑石及其混合物。一部分润滑剂可以用作内部固体润滑剂，其与其它颗粒化组分混合并形成颗粒。可以在包裹最终混合物形式的颗粒的外部的压制或封胶之前将另一部分润滑剂加入至最终混合的材料。
膨胀剂的例子包括但不限于：淀粉；聚合物；纤维素材料，如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和乙基纤维素；蜡，如蜂蜡；天然材料，如树胶和明胶；或上述任何物质的混合物。
可以加入片剂的佐剂的其它描述如下：粘合剂，如西黄蓍胶(阿拉伯)、阿拉伯胶、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、聚乙烯吡咯酮、褐藻酸、乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、衍生的纤维素(如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素)、糊精、明胶、葡萄糖、古尔胶、氢化植物油、I型、聚乙二醇、乳糖、乳糖一水合物、可压缩糖、山梨醇、甘露醇、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、硫酸钙二水合物、麦芽糊精、拉克替醇、碳酸镁、木糖醇、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、海藻酸钠、淀粉、预凝胶淀粉、玉米蛋白等；甜味剂，如蔗糖、乙酰舒泛钾、阿司帕坦、乳糖、双韧管状中柱新橙皮糖、糖精、羟糖铝，多醇，如木糖醇、甘露醇和麦芽糖醇，钠糖、Asulfame-K、Neotame、甘草酸、麦芽糖浆及其组合；调味剂，如浆果、橙、薄荷、冬青油、樱桃、柠檬酸、酒石酸、薄荷醇、柠檬油、柑桔矫味剂、食盐和其它现有技术已知的矫味剂。
最好选择调味剂以提供快速起效并长效的甜味组合，并获得具有不同组成或添加物的口中“圆满感觉(round feeling)”。还可以加入冷却剂以改善口感并提供与香味和甜味的协同作用。多种其它材料可以作为涂层存在或者来修饰剂量单位的物理形式。例如，可以使用虫胶、糖或同时两者来包裹片剂或胶囊。
本发明关注的定量的稳定化的雷米普利药物组合物的例子包含如这里描述的固态的、单个涂布的、单个的雷米普利颗粒，其与下述物质混合，例如：Ceolus、乳糖、无水乳糖DT、乳糖单水合物、淀粉、喷雾干燥的甘露醇(Pearlitol 200 SD)、ProsolvSMCC 50、ProsolvSMCC 90、硬脂酸镁、乳糖、山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)、硬脂富马酸钠(PRUVTM)和/或交联羧甲基纤维素钠。特别地，并作为例子，本发明关注下述三种固体雷米普利配方组合物(％w/w)，其中所述涂层或雷米普利颗粒是HPMC(Methocel E5 Prem LV)喷雾涂层，其厚度为约0.1微米和0.5微米之间的级别，并由约10％的固体所形成。喷雾涂层的总聚合物含量为从约5％。
组合物配方   I   II   III
(a) 涂布的雷米普利颗粒(磨细的)   约2.98％   约2.98％   约1.49％
(b) ProsolvSMCC 50   约93.02％   约94.92％   约92.41％
(c) 甘油山嵛酸酯   约2.0％   ----   约4.0％
(d) PRUVTM   ----   约0.1％   约0.1％
(d) 交联羧甲基纤维素钠   约2.0％   约2.0％   约2.0％
如上所示，可以将本发明的稳定化的药物组合物经口或肠内施用至患者。例如，这可以通过为患者施用固体或液体口服剂型来实现，经由口或经由胃饲管、十二指肠饲管、鼻胃(ng)管、胃造口术或其它置于胃肠道的内在管。本发明的口服的稳定的雷米普利药物组合物一般是单个化的或多单位剂量的形式，分别如：片剂、锭剂、粉末剂、悬浮片剂、嚼用片剂、速熔片剂、胶囊剂(例如单或双壳明胶胶囊、小片充填的胶囊)、泡腾粉剂、泡腾片剂、小丸剂、粒料、液体剂、溶液剂或悬浮液。口服的药物组合物可以含有任何治疗有效量的雷米普利，如从约1mg或更少至约100mg或更多，或者优选地从约1.25mg至约50mg，或者优选地从约1.25mg至约20mg。作为例子，本发明稳定化的口服单位剂量或组合物可以含有的雷米普利剂量为约1.25mg、约2.5mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg或约100mg。当然，应该理解，可以选择特定的单位剂型和量以适应用于获得特定日剂量和治疗效果的期望的给药频率。
与本发明一致，这里讨论的这些和其它剂型可按每天一、二或多剂量的疗法施用至个体，在每天的任何时间或需要治疗心血管病症的任何时间。
虽然本发明关注适于口服给药的任何固体剂型，但雷米普利片剂、胶囊剂、小片填充胶囊剂和锭剂是特别优选的。当本发明稳定化的雷米普利组合物被制成片剂或锭剂时，可以理解：所述片剂或锭剂可以被贮存，并且其可以是任何适当的形状或尺寸，如圆形、正方形、矩形、椭圆形、菱形、五角形、六角形或三角形，只要不阻碍本发明的目的。还可以理解，当选择小片充填胶囊剂时，其使用的小片可以制成如下形状：或(a)适应胶囊以允许经由胶囊的过度包裹或封胶，或(b)容易装入胶囊。特别感兴趣的是：稳定化的1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg和20mg雷米普利片剂，稳定化的1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg和20mg雷米普利胶囊剂，稳定化的1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg和20mg雷米普利小片充填胶囊剂。
如本发明所涉及的制造物包括：容纳适合口服给药的稳定化的雷米普利药物组合物的容器，以及与之结合的印刷的标签说明，该说明是关于何时需要施用特定的剂型。所述组合物将被装于任何适当的容器，所述容器能够容纳并分发所述剂型，并将不会与所述组合物显著地相互作用，并将与适当的标签物理关联，所述标签说明剂型在延长的贮存期限内是更加稳定和可生物利用的。标签说明将与上文描述的治疗方法是一致的。标签可以通过任何保持两者物理接近的方式与容器结合，作为非限制性的例子，其可以都被装在包装材料(如盒子或塑料压制包装)中，或者与说明书一起结合于容器，例如使用不模糊标签说明的胶或其它结合或支持方式。
贯穿本文的例子及其随附的内容的提供只是来描述本发明的代表性实施方案。因此，应该理解：不是要将本发明限制于其中或本文讨论的任何其它例子中的特定条件或细节，并且这样的例子不被解释为以任何方式限制本发明的范围。整个说明书中，任何和全部参考资料都通过引用整体并入本文。
实施例
雷米普利
雷米普利的制备在美国专利第5,061,722和5,403,858号中描述，其全部内容通过引用纳入本文。简要地，顺式，内-2-氮杂双环-[3.3.0]-辛烷-3-羧酸与苯甲醇和亚硫酰氯反应以形成苯甲基酯，然后其与HOBr和N-(1-S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酸反应以形成N-(2-S-乙酯基-3-苯丙基)-S-丙氨酰基-顺式，内-2-氮杂双环[3.3.0]-辛烷羧酸酯。可以将混合物柱层析或重结晶以分离S，S，S和S，S，R异构体。L，L，L苯甲基酯的还原提供了雷米普利。
美国专利第6,407,262号，其通过引用整体纳入本文，提供了一种用于分离雷米普利非对映异构体混合物的方法，其中还描述了它的合成。简要地，在有机溶剂中酸化雷米普利的苯甲基非对映异构体混合物并使想要的异构体沉淀。通过催化加氢脱硫来去除苯甲基而获得雷米普利。
或者，雷米普利由Aventis Pharma Deutschland GmbH(Frankfurt onMain，Germany)生产并从其获得。
美国专利第5,055,591号，其通过引用整体纳入本文，也描述了从苯甲基酯制备雷米普利，如上所述。
雷米普利可以以其乙基酯、甲基酯或异丙基酯或其它二酯形式或适当的衍生物来使用，其中酯基团在给药后容易被分解而形成雷米普利拉，二羧酸，其是雷米普利的体内活化形式。雷米普利乙基酯是优选的。
雷米普利从Aventis Pharma Deutschland GmbH(Frankfurt on Main，Germany)获得，CAS号87333-19-5，为白色、无味晶体，融化温度范围为约108-109℃，堆积密度约77-125kg/m3。该物质在pH约4.6的水中形成悬浮液，可溶于甲醇(在约20℃下约339g/ml)并相对不溶于水(在约20℃下约50g/l)。CAS名为(2S，3aS，6aS)-1((S)-N-((S)-1-羧基-3-苯丙基)丙氨酰)八氢环戊(b)吡咯-2-羧酸，1乙酯，如上所述。
认为雷米普利异丙酯、甲酯和六氢雷米普利盐酸化物也可从AventisPharma Deutschland GmbH(Frankfurt on Main，Germany)获得。
制备单个涂布的颗粒的方法
将羟丙基甲基纤维素(HPMC)(Methocel E5 Prem LV)溶解于约5、10和15％量的雷米普利的水溶液中以获得最终约30％(wt/wt)固体的分散相，使用约30％作为起点以确定并获得想要的粘度。将雷米普利粉末填装并分散入高剪切力的混合器(均化器；Silverson，Ross，Greerco，带有方形孔高位透明屏，或者类似的类型)。使用适当的喷雾干燥装置和技术，将雷米普利喷雾至总聚合物含量约5、10或15％(wt/wt)。
可以使用相同的程序，通过将HPMC替换为聚维酮(PVP)或HPMC和PVP的50∶50混合物。
在喷雾干燥过程中使用的空气应该尽可能干燥。应该在双流体喷嘴部件中使用可能为最低露点的压缩喷雾空气。可以使用流通空气加热器加热雾化空气来最快速的干燥颗粒，如特定分子和过程所要求的。最小的干燥带将防止颗粒聚集。
重要的是使用可能为最小的喷嘴，但要避免堵塞，开口宽度应该至少约3倍颗粒直径。应该将雷米普利分散相均质化足够长的时间以获得最可能匀滑的悬浮液，具有很少或没有粉末聚集。可以使用药刀或类似设备视觉检验均质化作用。可选择地，分散相应该足够粘以悬浮颗粒而没有立即断层，但要足够流动以使其被泵至流化床喷嘴而发生最小凝固。必须允许足够的雾化以获得单个涂布的颗粒。重要的是不允许颗粒停滞于管、喷雾臂或喷嘴中以避免堵塞。下面概述示例性程序：
1.通过将雷米普利通过20目筛将其分散入适当尺寸标记的容器中。
2.将约35％的总纯化水加至适当尺寸的溶器并用高架混合器(overhead mixer)混合以提供足够的搅拌和剪切力以生成涡流而不引入多余空气至液体中。
3.缓慢加入聚合物(HPMC和/或PVP)至纯化的水中，伴随持续搅拌(调节混合器速度为所需要的以保持足够的涡流而不引入多余的空气至液体中)。
4.混合步骤3最少约30分钟或直至聚合物完全溶解。
5.使用适当的混合器/均化器(使用高剪切单位以生成均匀/均滑的分散相)持续搅拌，加入来自步骤1的分散的API以保持约65％的总纯化水。混合所述分散相最短约15分钟或直至API均匀分散而无可见的聚集物。
6.加入步骤4的聚合物溶液至上述步骤5的API分散相，使用上述步骤5的适当的混合器/均化器伴随持续搅拌。(如要求的，使用小部分纯化的水冲洗聚合物溶液的容器以达到完全转移)。移走均化器并用高剪切力的高架混合器混合分散相最短约15分钟或直至API均匀分散而不引入空气至分散相中。
7.在整个喷雾干燥过程中继续搅拌分散相
8.将喷雾干燥器设置为所需要的(二流体喷嘴、旋转板、干燥室、旋流器和收集室)。将装置预热至适当温度。调节雾化压力或旋转板速度。
9.使用下述参数范围作为指导来喷射分散相(可以根据需要调整参数)：
进口温度—约90-100℃
出口温度—约25-30℃
雾化气压—约1.5-2.0巴
泵速—根据装置需要以获得伴随充分干燥的最高流速
抽气器—约65-85％
可以增加出口温度以获得完全干燥并避免涂布的API颗粒的聚集，但关键是要尽可能低的保持该温度以避免不适当的产品降解。
10.伴随持续搅拌继续喷射分散相，直至其耗尽。
表1和表2显示了几种可选的途层构成。
表1
                涂层构成30％(重量)固体
材料     Mg     ％     涂层     固体
API     420.000     28.57％     5.00％     30.00％
HPMC     21.000     1.43％
水     1029.000     70.00％
总量     1470.000     100.00％
材料     Mg     ％     涂层     固体
API     420.000     27.27％     10.00％     30.00％
HPMC     42.000     2.73％
水     1078.000     70.00％
总量     1540.000     100.00％
材料     Mg     ％     涂层     固体
API     420.000     26.09％     15.00％     30.00％
HPMC     63.000     3.91％
水     1127.000     70.00％
总量     1610.000     100.00％
表2
                涂层构成50％(重量)固体
材料     Mg     ％     涂层     固体
API     420.000     47.62％     5.00％     50.00％
HPMC     21.000     2.38％
水     441.000     50.00％
总量     882.000     100.00％
材料     Mg     ％     涂层     固体
API     420.000     45.45％     10.00％     50.00％
HPMC     42.000     4.55％
水     462.000     50.00％
总量     924.000     100.00％
材料     Mg     ％     涂层     固体
API     420.000     43.48％     15.00％     50.00％
HPMC     63.000     6.52％
水     483.000     50.00％
总量     966.000     100.00％
颗粒尺寸分析和雷米普利喷雾干燥制剂的SEM图
确认为批号N1 440-19的样品为干燥的粉末，其包含干燥的约10％固体、约5％涂层(湿)。
一部分粉末样品在载玻片上悬浮于硅酮油中，使用了盖玻片。使用光学显微镜在100倍放大下观察样品。使用机械台扫描载玻片上的样本并使用标刻度的目镜调制盘确定尺寸。计数最少1000个颗粒，结果被分为以下范畴：约0-20μm；约＞50-100μm；约＞100-150μm；和约＞150μm。表3总结了颗粒尺寸分布分析结果。发现有大如约537.5μm的大晶体聚集物。拍摄了来自两个不同视野的大聚集物的显微照片。
一部分粉末被喷洒在与附着于铝基质的传导性碳带片上。将约100埃的金/钯涂层应用于所述样品，为颗粒提供了传导性表面。在JEOL 6301场发射扫描电子显微镜中对颗粒进行成像。拍下了一些较大晶体聚集物的图像(例如，参见图4A)。在随后放大约100倍、约300倍和约750倍下拍下三个不同组的颗粒的图像。图1-3描述了来自喷雾干燥制剂的雷米普利晶体。
表3
显微镜下的喷雾干燥的雷米普利颗粒尺寸分布，10％固体，5％涂层(湿)，批号N1 440-19
0-20μm   ＞20-50μm   ＞50-100μm   ＞100-150μm   ＞150μm 总
颗粒数目(％)   852(82.5％)   155(15％)   12(1.2％)   4(0.4％) 1034
制备喷雾干燥的雷米普利的方法
进行了大量实验，使用：约30％固体/5％涂层；约10％固体/5％涂层和约20％固体/5％涂层。使用约200g雷米普利悬浮液制剂。
使用了配有Glatt喷雾干燥器的48kHz Sono-tek超声喷嘴。在约10％固体/5％涂层的配方下，悬浮液被最有效地雾化，但是没有提供约20％固体/5％涂层配方下的适当结果。相应地调节喷雾速度和雾化粉末以获得来自喷嘴的细雾。
在约1kg雷米普利悬浮液进行喷雾干燥实验并使用Glatt被动流动喷雾干燥器进行评价。首先将速度设为约5-6g/分钟，进口温度约100℃。存在弱的空气流，导致材料在收集盘上的分布不良，可能由于在设定温度下的过高的喷速。在喷雾完成后，材料被保持在加热室中以进一步干燥材料。结果，所述材料过热并在从所述室移走之前变得轻微烧焦和变色。
通过降低喷速至约4g/分钟来改善材料的干燥。在喷雾约12小时后观察到喷速的波动。由于与加热的喷嘴接触而导致被加热的悬浮液渐渐堵塞喷嘴的流动。尽管用水反冲喷嘴以去除任何积蓄的材料，但流速持续降低直至喷嘴再次变得明显堵塞。在约2.5小时后，悬浮液还剩约三分之一，该过程停止，收集的材料在盘中室温干燥过夜。
为保证材料的去聚集和减少可能的颗粒，在即将喷雾之前对约10％的固体分散相均质化，持续时间超出之前使用的混合时间共约20分钟。使用配有20mm发生器探头的Omni均化器5000在速度设置为“3”下进行均化作用。试图使用35mm的发生器进行均化，但使用该尺寸的探头对于1L体积的悬浮液来说混合太强烈。
使用约3-4g/分钟的喷速在进口温度约105℃下，在整个后续实验中保持稳定的分散相雾化。然而，干燥速度是不够的。这导致材料在盘上的收集具有相当大的中心湿润部分，其表现出周边干燥。将收集于盘中的材料在室温下干燥过夜。次日，将材料从盘中移出并根据边界的视觉外观将其分为“湿”和“干”部分，然后将其置于分开的皿中。将该材料置于LaminarFlow Hood中以完全干燥。对于“干”部分，全部室温干燥需要约25小时，对于“湿”部分需要约42.5小时。
为保持温度在约≤100℃，可以进一步降低悬浮液的流速以获得充分的干燥。可以使用额外的具有较小ID配管的振动泵来使流速缓慢，因此实现改善的干燥。降低的流速可以被设为约2g/分钟。
来自约20％固体/5％涂层和约10％固体/5％涂层(″湿″和″干″部分)的喷雾干燥的材料通过#20目筛筛选并蔽光贮存。
10％固体/5％涂层的喷雾干燥评价
生产一批喷雾干燥的雷米普利以评价降低喷速对DKP增加的影响。这批的期望是要通过降低液滴尺寸来进一步改善干燥过程。在一次由于设备故障而失败的生产尝试之后，从Sono-Tek获得新的发生器，用于48hz喷嘴，以保证对雾化压力的更大控制。
关于约10％固体/约5％涂层的涂布分散相的构成列于下表4：
表4
成分 ％w/w 批重量(g)
雷米普利 约9.5 约95
Methocel E5 PREM LV 约0.5 约5
纯化的水用于HPMC溶液 约31.5 约315
纯化的水用于API分散相 约58.5 约585
总 约100.0 约1000
下面列出了制备约1L批量的喷雾分散相的程序，括号()内说明了实际混合时间和温度：
A.HPMC溶液
a.将Methocel(约5g)通过20目筛然后在用实验室混合器搅拌下将其缓慢加入纯化的水(约315g)中(加入时间＝约12分钟)。
b.进行必要的加热和混合直至溶解(总混合时间＝约50分钟，最终温度＝约42℃)
c.封盖放置
B.API分散相
a.将雷米普利(约95g)通过20目筛并将其缓慢加入纯化的水(约585g)中，使用行星式混合器(加入时间＝约2分37秒)
b.在加入API后混合不超过约15分钟以获得均匀的分散相。(总混合时间＝约19分30秒)。
C.喷雾干燥分散相(A+B)
a.将HPMC溶液缓慢加入至API分散相并搅拌约15分钟。使用行星式混合器(总混合时间＝约15分钟)
b.转入HPMC容器并使用搅拌棒保持缓慢搅拌，直至喷雾干燥过程。
在次日进行喷雾干燥过程，使用配有约48Hz超声喷嘴的Glatt Lab喷雾装置。选择下述参数以开始运行：
a.设置空气温度＝约100℃；
b.喷速＝约2g/分钟；和
c.喷雾压力＝约5.5(约首先15分钟)-约＞7.6瓦(watts)
通过振动泵将喷雾分散相泵入喷嘴并通过外部发生器进行喷雾。在开始该过程之前，喷雾分散相被均化以去除任何颗粒聚集。用白色药物级纸做衬里的穿孔的可移出的收集盘被置于室中。
当所述过程开始时，液滴在落入收集盘时似乎是干燥的，但室内的沉积很快导致材料未有效干燥。检查收集于盘上的喷雾干燥的API，发现湿颗粒聚集在中心。托盘纸定期被替换以避免湿API的过度聚集。尝试通过调节堆积高度来优化干燥速率，以提高单元内的空气流速。而且，使进口设定温度从约100℃到约125℃逐渐增加以提高空气的干燥能力。确定约120℃是可以避免可见的纸/材料脱色和可能的产品进一步降解的可允许的最高温度。还可以降低喷雾雾化至约6.6瓦(约全程的中间位置)以保持一致的喷雾。
甚至通过调节，从未获得最佳的干燥条件，从未在收集盘上产生完全干燥的材料。当大约每小时从室中移出托盘纸时，将其置于HEPA过滤的流动舱中过夜以完全干燥。
在干燥后，所有收集的材料被合并为一个样品并通过20目筛。该批生成约59.2％的喷雾干燥的API(58.0g)。终产品的样品接受分析含量、相关物质和水含量的检测。结果在下表5中显示。
表5
  检测 结果
  雷米普利含量 约53.35％
  雷米普利降解物(包括雷米普利DKP) 约33.96％
  水含量 约0.7％
未测定HPMC浓度和其它降解产物。因为产品的降解是如此之高，所以决定不进行显微照相或进一步的批生产。
注意到，前期实验生成了DKP水平明显较低的喷雾干燥材料(湿)。在该实验中，将湿块从干燥材料分离，随后空气干燥，然后检测含量和DKP，结果分别约97.7％和约4.2％。对于B0001F1A，喷雾干燥过程中温度的增加可以使降解增加。由于较低温喷速较高，初期实验中收集的“湿”喷雾干燥的API视觉上比在来自B0001F1A的“湿”材料更湿。
基于Glatt装置的操作设计，可能难以获得真实代表性的喷雾干燥API。观察到在Glatt室内的空气湍动比在其它系统中观察到的低得多。
10％固体/5％涂层的喷雾干燥评价
一批雷米普利/HPMC分散相被制备以评价使用Buchi B-290MinisprayDryer的喷雾干燥过程。
关于约10％固体/约5％涂层的涂层分散相的构成列于下表6中：
表6
约10％固体/5％涂层的雷米普利-HPMC分散相
成分     ％w/w   批重量(g)
雷米普利     约9.5   约95
Methocel E5 PREM LV     约0.5   约5
纯化的水用于HPMC溶液     约31.5   约315
纯化的水用于API分散相     约58.5     约585
总     约100.0     约1000
下面列出了制备约1L批量的喷雾分散相的程序描述，括号()内说明了真实的混合时间和温度：
A.HPMC溶液
a.将Methocel(约5g)通过20目筛然后在用实验室混合器搅拌下将其缓慢加入纯化的水(约315g)中(加入时间＝约22分钟)。
b.混合直至溶解(总混合时间＝约45分钟，最终温度＝约24.4℃)
c.封盖放置
B.API分散相
a.将雷米普利(约95g)通过20目筛并将其缓慢加入纯化的水(约585g)中，使用行星式混合器(加入时间＝约5分钟)
b.在加入API后搅拌不超过约15分钟以获得均匀的分散相。(总混合时间＝约15分钟)。
C.喷雾干燥分散相(A+B)
a.将HPMC溶液缓慢加入至API分散相并搅拌约15分钟，使用成星式混合器(总混合时间＝约15分钟)
b.转入HPMC容器并使用搅拌棒保持缓慢搅拌，直至喷雾干燥过程。
在保持期间，分散相保持紧密封盖并伴随持续搅拌。在喷雾干燥前，分散相没有表现出已经沉积或聚集。
用于三个不同实验的参数列于表7，表8中附有每次实验的收率(％)。
表7
Buchi B-290迷你喷雾干燥器的喷雾干燥参数
参数     实验A     实验B     实验C
预设进口温度(℃)     约100     约125     约150至140
实际进口温度(℃)     约94     约120     约140
出口温度(℃)     约59     约50-54     约54
喷雾速率(％)     约25(8g/mm)     约25     约25
抽气器功率(％)     约100(约35-40m3h气流)     约100     约100至90
气压(psi)     约85     约85     约85
喷雾流量计(mm)     约30-40     约30-40     约30-40
总喷雾时间     约27:45     约26:59     约25:01
表8
喷雾干燥材料的百分收率
结果   实验A   实验B     实验C
使用的分散相的量(g)   约197.80   约190.66     约176.8
喷雾干燥的粉末的量(g)   约10.22   约9.42     约3.03
固体的理论数量(g)   约19.78   约19.07     约17.68
固体收率   约51.7   约49.4     约17.1
实验A和B的进行没有意外，然而，在实验C开始时，观察到粉末聚集在锥体的内壁上。在进入喷雾循环的约15分钟内，有必要将温度从150℃降低至140℃并将抽气率从100％降低至90％以避免过度干燥材料，并将其通过锥体移入收集容器。结果，该循环的收率非常低，由于喷雾过程中的材料损失。从所有喷雾干燥实验收集的材料非常轻，并且是类似于雷米普利的粉末状而非类似Ge包裹的雷米普利的颗粒状。
来自所有三批的喷雾干燥样品接受含量、相关物质和水含量检测。Glatt实验的那些结果显示于表9中。
表9
喷雾干燥材料的含量、DKP、水含量
测试 雷米普利对照批A080 Buchi实验A(100℃) Buchi实验B(125℃) Buchi实验C(140℃) GlattN1440-19/干(105℃) GlattN144019/湿(105℃)
含量(％w/w) 约100.5 约94.9 约95.1 约94.7 约76.9 约97.7
DKP(％w/w) 约0.2 约0.3 约0.3 约0.6 约21.4 约4.2
水(％w/w) 约0.2 约1.2 约0.7 约0.6 约0.8 约0.6
与使用Glatt Lab喷雾器进行的工作相比，Buchi喷雾干燥器方法在减少终产品DKP生成中显示了显著的改善。与对照样品相比，125℃的材料似乎提供了基于最低降解产物和水含量的平衡的最佳结果。拍摄了来自实验A和B的样品的SEM图。
约30％固体/5％涂层和30％固体/15％涂层的喷雾干燥评价
批号为B0003F2的雷米普利/HPMC分散相被制备以评价使用较高比例固体以增加APT收率的喷雾干燥过程。随着约30％固体含量的成功加工，决定增加HPMC涂层。批号B0004F3被制备为雷米普利/HPMC分散相以评价使用约15％涂层的喷雾干燥过程。
每批分散相的构成列于表10：
表10
组成基质
成分                           批
  B0003F2约30％固体/5％涂层   B0004F3约30％固体/15％涂层
  ％w/w   批重量(g)   ％w/w   批重量(g)
雷米普利   约28.57   约142.85   约26.09   约130.45
Methocel E5 PREM LV   约1.43   约7.15   约3.91   约19.55
纯化的水用于HPMC溶液   约24.50   约122.50   约15.00   约75.00
纯化的水用于API分散相   约45.50   约227.50   约55.00   约275.00
总   约100.0   约500.00   约100.00   约500.00
A.HPMC溶液
a.将Methocel通过20目筛然后在用实验室混合器搅拌下将其缓慢加入纯化的水中。
b.搅拌直至溶解。
c.封盖放置。
B.API分散相
a.将雷米普利通过20目筛并将其缓慢加入纯化的水中，使用行星式混合器。
b.在加入API后搅拌不少于约15分钟以获得均匀的分散相。
C.喷雾干燥分散相(A+B)
a.将HPMC溶液缓慢加入至API分散相并搅拌约15分钟，使用成星式混合器。
b.转入HPMC容器并使用搅拌棒保持缓慢搅拌，直至喷雾干燥过程。
D.在约100℃进行的喷雾干燥实验1A/2A和在约100℃进行的喷雾干燥实验1B/2B
a.均化分散相约3-5分钟，使用具有35mm探头的Omni均化器。
b.将分散相分成两部分用于各温度实验。
c.为带有1.5mm喷嘴Buchi喷雾干燥器设置用于约100℃实验的规定参数。
d.处理材料约25分钟。
e.使设备冷却约30分钟。
f.处理剩余材料。
g.清洁设备并重复步骤c-f，用于约125℃实验。
在保持期间，分散相保持紧密封盖并伴随持续搅拌。在喷雾干燥前，分散相没有表现出已经沉积或聚集。在来自B0003F2的B0004F3中增加API悬浮液制备中使用的水部分，从而在约30％固体配方中更好地掺入较高浓度的雷米普利。
两批(B0003F2-1A/1B和B0004F3-2A/2B)的4个不同实验使用的参数列于表11，表12中随后列出每次实验获得的百分收率。
表11
Buchi B-290迷你喷雾干燥器喷雾干燥参数
参数             B0003F2          B0004F3
步骤D实验1A 步骤E实验1B 步骤D实验2A 步骤E实验2B
预设进口温度(℃) 约100 约125 约100 约125
出口温度(℃) 约54-57 约64-67 约48-55 约56-63
喷雾速率(％) 约25→20(约8→6g/min) 约25→20 约20 约20
抽气器功率(％) 约100→95(约40→353/n气流) 约100→95 约100 约100
气压(psi) 约85 约85 约85 约85
喷嘴清洁器 约5 约5 约5 约5
喷雾流量计(mm) 约30-40→45 约45 约45 约45
总喷雾时间(分钟：秒) 约40:49 约44:08 约44:44 约41:32
NB参考：N1313-70和N1488-84，L1319-27
表12
喷雾干燥材料的百分收率
结果          B0003F2        B0004F3
步骤D实验1A 步骤E实验1B 步骤D实验2A 步骤E实验2B
使用的分散相的量(g) 约232.18 约241.27 约239.59 约224.00
喷雾干燥的粉末的量(g) 约42.55 约48.41 约33.10 约38.01
固体的理论量(g) 约69.65 约72.38 约71.88 约67.20
固体收率 约61.09 约66.88 约46.05 约56.56
由于该批次的较高固体含量，泵速在实验1A中从25％降低至20％。在所有其余实验中保持该设置。在几分钟内进入喷雾循环，喷雾锥形物形成一层产品薄膜。为减少锥体中的堆积、避免材料过度干燥并将其通过锥体移入收集容器，有必要将抽气率从100％降低至95％(如表11中所注明)。从所有喷雾干燥实验收集的材料非常轻，并且是类似于雷米普利的粉末状而非类似Ge包裹的雷米普利的颗粒状。
来自所有两批的喷雾干燥样品接受含量、相关物质和水含量检测。这些结果与之前的实验(B0002F1 A-实验A和B)一起在表13中显示。
表13
喷雾干燥雷米普利的含量，降解产物：DKP和雷米普利拉，和水含量
实验 对照 10％固体/5％涂层 10％固体/5％涂层 10％固体/5％涂层
雷米普利批A080 B0002F1A实验A100℃ B0002F1A实验B125℃ B0003F2(步骤D)实验1A100℃ B0003F2(步骤E)实验1B125℃ B0004F3(步骤D)实验1B100℃ B0004F3(步骤E)实验2B125℃
含量(％w/w) 约100.5 约94.9 约95.1 约94.9 约96.7 约88.1 约88.3
理论(％w/w)1 约N/A 约95 95 约95.2 95 约85.0 约85.0
DKP(％wlw)2 约0.2 约0.3* 约0.3* 约0.13 约0.19 约0.10 约0.09
雷米普利 约0.06 约0.13* 约0.14* 约0.07 约0.08 约0.09 约0.09
(％wlw)3
水(％wlw)4 约0.2 约1.2 约0.7 约0.9 约0.8 约1.1 约1.1
*注意：较高水平的降解产物可能与从分散相生产至喷雾干燥消耗的时间有关(共7天)。
从分散相的生产至实际的喷雾干燥过程消耗的7天时间可以解释在第一组实验(B0002F1 A-实验A和B)中DKP和雷米普利拉降解产物的增加。B0003F2和B0004F3在1天内进行喷雾分散相的制备和喷雾干燥。增加约30％固体/15％涂层配方(B004F3)中的HPMC浓度没有显示在延缓降解的改善。
表14显示了关于下述喷雾干燥样品的处理实验结果：(1)约20％固体/5％涂层；(2)约10％固体/5％涂层(干)；和(3)约10％固体/5％涂层(湿)。
表14
实验     20％固体5％涂层(Ref：N1440-14)     10％固体5％涂层(干)(Ref：N1440-19)     10％涂层5％涂层(湿涂层)(Ref：N1440-19)
含量(％)     30.62     76.92     97.70
相关物质(％DKP)     69.54     21.38     4.21
水(％)     0.69     0.81     0.59
涂层厚度
单个涂布的雷米普利颗粒被含有25-30％固体的分散相涂布，其中涂层形成材料的量为雷米普利重量的20％-30％。在单个涂布的雷米普利颗粒形成后，其被制成片剂并检测单个涂布的雷米普利颗粒的厚度。表15显示喷雾干燥涂层的组成和单个涂布的雷米普利颗粒的涂层厚度。
表15
  批号 HPMC(％雷米普利总重量 分散相中总固体     涂层厚度
  B0031F26     30％     25％   0.006-0.008in
  B0032F27     25％     30％   0.004-0.010in
  B0033F28     20％     30％   0.011-0.023in
涂层厚度的测定通过：首先为片剂喷洒涂布一薄层金(20-50nm)，然后切断片剂的一侧以暴露单个涂布的雷米普利颗粒。使用电子显微镜进行测量。
雷米普利片剂的制备
描述了制备雷米普利片剂的过程。该过程可以在16夸脱V-壳PK掺合器中被放大，例如至约6kg和所需要的更大量。可以使用Fette P1200 24-操作台压力机或类似设备生产片剂。
在16夸脱V-壳掺合器中，将ProsolveSMCC 50与如实施例1所制备的涂布的雷米普利预混合，与山嵛酸甘油酯、PRUV TM和交联羧甲基纤维素钠一起搅拌约20分钟，然后通过Quadro Comil搅拌混合。将混合物转移至16夸脱容器并混合约8分钟，然后在Stokes B2压片机上压制，使用具有1/4标准凹面(约100mg片重)或5/16″标准凹面(约200mg片重)的16工位压制，在约48rpm下双面沉花压制。
表16显示了共碾至约40和60目，以及约60目、约6kg批尺寸的API雷米普利的稳定性。
表16
雷米普利片剂稳定性
                                      共碾至约40目的API
批号  效力  ％LC
 开始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  12周40/75  12周室温
58F60A  1.25mg  107.4  108.7  108  104.6  104.5  108.5
59F61A  1.25mg  104.6  108.2  107.3  106.6  104.1  107.9
                                           共碾至约60目的API
批号  效力  ％LC
 开始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  8周室温  12周40/75  12周室温
73F74A  1.25mg  104.0  102.0  103.4  101.6  102.8  101.2  103.0
74F75A  1.25mg  104.4  101.7  103.23  99.7  102.8  101.1  104.3
                        6公斤批规模的共碾至约60目的API
批号 效力  ％LC
开始 2周40/75  4周40/75  8周40/75  4周室温  8周室温
76F74A 1.25mg 104.4  102.7  102.6  100.4  104.4
表17是从流化床颗粒化的共碾至约60目的API片剂的稳定性，同时显示了Ge涂布的聚集的雷米普利和纯的API雷米普利。
表17
流化颗粒化的共碾至约60目的API
(Ge涂布的和纯API)
 批号   效力   ％LC   ％DKP                                   CU
  开始   2周40/75   4周40/75   8周40/75   12周40/75   开始   2周40/75   4周40/75   8周40/75   12周40/75   ％LC/％rsd
 69F70A70F71A71F72A72F73A   1.25mg1.25mg1.25mg1.25mg   105.094.496.497.5   104.190.097.2未测(NT)   108.490.5100.2未测(NT)   105.787.699.3未测(NT)   105.684.699.4未测(NT)   0.350.200.330.24   0.610.630.62未测(NT)   0.852.390.78未测(NT)   1.245.911.10未测(NT)   1.638.041.50未测(NT)   107.9/1.693.9/0.998.5/2.5100.1/4.1
描述了等同于现有胶囊剂型的速释的处方雷米普利片剂。目的是与胶囊相比，具有强有力的药物形式、可接受的含量均匀度以及类似的分界特征和稳定性。
测试了具有下述成分的制剂(表18)：
表18
成分   功能     组成(％w/w)
涂布的API山嵛酸甘油酯ProsolvSMCC 50交联羧甲基纤维素钠PRUVTM   活性辅助润滑剂和涂层稀释剂崩解剂润滑剂     1.494.0092.412.000.1
表19列出了购自Aventis Pharma(Frankfurt，Germany)的雷米普利颗粒粉末和根据本发明的单个涂布了聚合物的雷米普利颗粒的性质比较。
表19
API粉末 涂布的API粉末
晶状白色粉末； 接近白色的颗粒
柱状晶体
密度
松散堆积密度      0.14g/ml 约0.22g/ml
摇实密度          0.26g/ml 约0.27g/ml
Carr′s指数：     46.2％ 约18.5％
平均颗粒尺寸：    19.4μm 约74.7μm
颗粒尺寸分布：
范围：            0.8-91.4μm 约3.9-876μm**
**大部分颗粒小于约50μm，其由小颗粒和单个晶体组成；大于约50μm的颗粒由颗粒簇组成，所述颗粒簇由于Glatt喷雾干燥器的无效所导致。
为比较目的，美国专利第5,442,008号描述了雷米普利2.5mg片剂的大规模生产，其通过在10000N下压制雷米普利来制备，所述雷米普利经具有微晶纤维素、甘露醇和硬脂富马酸钠的约6％HPMC薄膜涂层涂布。贮存于约40℃约3个月的包装片剂显示约0.6％降解为DKP，经过约12个月，约5.97％DKP降解物。
在本发明的另外一个实施方案中，未涂布形式的、单个涂布的晶体或作为Ge涂布的聚集组合物(HPMC涂布的聚合物)的雷米普利在被加工成片剂之前被掺合化合物(例如山嵛酸甘油酯)涂布。共碾的雷米普利是适合用于制备干混、直接压制制剂的中间体。涉及稳定的雷米普利组合物的组合物和方法在2005年11月7日提交的同时待决申请＿＿中详细描述。当然，其它剂型也是可以的，包括例如那些通过热融化挤压方法制备的剂型。
典型地，掺合化合物在片剂中存在至少约0.1wt％。在具体实施方案中，掺合化合物存在约0.5wt.％和更多。在另一具体实施方案中，掺合化合物存在约1.0wt.％和更多。在另一具体实施方案中，掺合化合物存在约2.0wt.％和更多。在另一具体实施方案中，掺合化合物存在约3.0wt.％和更多。在另一具体实施方案中，掺合化合物存在约4.0wt.％和更多(例如5wt.％和10wt.％)。
当山嵛酸甘油酯作为掺合化合物使用时，山嵛酸甘油酯在片剂中存在至少约0.1wt％。在具体实施方案中，山嵛酸甘油酯存在约0.5wt.％和更多。在另一具体实施方案中，山嵛酸甘油酯存在约1.0wt.％和更多。在另一具体实施方案中，山嵛酸甘油酯存在约2.0wt.％和更多。在另一具体实施方案中，山嵛酸甘油酯存在约3.0wt.％和更多。在另一具体实施方案中，山嵛酸甘油酯存在约4.0wt.％和更多(例如5wt.％和10wt.％)。
根据本发明的研磨掺合的实施方案描述了制备雷米普利片剂的过程。如图12中所描述的流程图，下面概述了根据该实施方案由Ge涂布的雷米普利制备片剂的一般过程：
1.预碾雷米普利通过60目筛。
2.在掺合器中将碾碎的Ge涂布的雷米普利与山嵛酸甘油酯(Compritol888 ATO)预掺合15分钟，所述掺合器已经被接地以减少静电荷。
3.添加交联羧甲酸纤维素钠、硬脂富马酸钠(Pruv)和硅化的微晶纤维素(Prosolve SMCC)至步骤2并混合20分钟。
4.通过20目筛共碾步骤3的成分。
5.将步骤4的过筛材料置于掺合器中混合另外8分钟。
6.使用压片机压制步骤5的掺合物(Stokes 0.25″SC沉花压制)。
7.包装完成的片剂。
根据上述制备直接压制的片剂。在实验批次中使用的组分在下表20中详细描述。
表20
                      批B0046F50A1.25mg/90mg
成分     ％w/w     Mg/单位
Ge涂布的雷米普利，手工筛选的*     1.66     1.49
硅化的微晶纤维素     94.34     84.91
交联羧甲基纤维素钠     2.0     1.8
山嵛酸甘油酯     2.0     1.8
共     100     90
*Ge涂布的API含量(Comp#RM00364，Rec#30002，Lot#40Al 88)＝83.9％(Ref：Aventis COA-批号40Al 88)
使用实验批次进行稳定性研究。使用室温和加速降解条件(40℃和75％湿度)作为暴露条件。还评价了参考剂型Altace。稳定性研究的结果图解显示于图1中。稳定性研究的结果图解描绘于图13中。如图中可以看到的，观察到低水平的DKP。
表21-24提供了对于含有2wt％和4wt％山嵛酸甘油酯的片剂所观察到的DKP水平(DKP)。
表21
NT＝未检测
流化床颗粒批次  Ge涂布的和纯API 检测限-NMT2.0％DKP
批号  效力  ％LC  ％DKP  CU 制剂 评价
 开始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  12周40/75  开始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  12周40/75  ％LC/％rsd 片剂的均重量(runweight)100mg
82F64A  1.25mg  105.7  106.1  102.5  100.5  104.6  0.31  0.85  0.84  1.24  1.52  104.5/1.9 Ge涂布的/Ceolus/Ac-di-sol/2％Compritol 加入3％HPMCE3作为粘合剂
84F66A  1.25mg  99.8  96.2  93.8  87.0  88.1  0.21  2 37  3.94  1.27  9.0  97.4/3.0 雷米普利/Ceolus/Ac-di-sol/2％Compritol
86F68A  1.25mg  99.4  98.0  98.2  97.4  97.9  0.28  0.55  0.69  1.17  1.36  102.1/4.5 Ge涂布的/Ceolus/Ac-di-sol/4％Compritol 加入3％HPMCE3作为粘合剂
88F69A  1.25mg  93.7  91.1  90.9  89.2  87.4  0.12  1.42  2.62  4.31  6.12  94.5/1.8 雷米普利/Ceolus/Ac-di-sol/2％Compritol
表22
Compritol&PruvBatches w/磨碎的API  (用Comil使API的大小为约40目)
批号  效力  ％LC  ％IKP CU 制剂  评价
 开始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  12周40/75  12周室温  开始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  12周40/75  12周室温 ％LC/％rsd 片剂的均重量(runweight)100mg
58F60A  1.25mg  107.4  108.7  108  104.6  104.5  108.5  D.29  0.54  0.91  1.86  2.30  0.40 103.7/2.6 Ge涂布的/Prosolve/Ac-di-sol/4％Compritol/0.1％Pruv  与Compritol和Pruv预掺合
59F61A  1.25mg  104.6  108.2  107.3  106.6  104.1  107.9  D.28  0.57  0.99  1.88  2.66  0.42 103.1/2.6 Ge涂布的/Prosolve/Ac-di-sol/2％Compritol/0.1％Pruv  与Pruv预掺合
60F62A  1.25mg  104.5  103.1  104.5  102.0  NT  NT  D.27  0.55  0.92  1.84  NT  NT 102.8/3.1 Ge涂布的/Prosolve/Ac-di-sol/4％Compritol  没有预掺合
61F63A  1.25mg  106.2  103.8  105.6  99.1  NT  NT  D.27  0.54  0.96  1.86  NT  NT 100.0/2.7 Ge涂布的/Prosolve/Ac-di-sol/(0.1％Pruv)  Preblend w/Pruv-somepicking topushtips
表23
Compritol&Pruv Batches与磨碎的API  (Comill使API的大小约为40日)
批号  效力  ％LC  ％DKP CU(EoR) 制剂 评价
 开始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  8周室温  12周40/75  12周室温  开始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  12周40/75  8周室温  12周室温 ％LC/％rsd 片剂的均重量(runweight)100mg
73F74A  1.25mg  104.0  102.0  103.4  101.6  102.8  101.2  103.0  0.31  0.64  1.08  1.87  2.79  0.35  0.41 104.7/1.5 Ge涂布的/Prosolve/Ac-di-sol/4％Compritol/0.1％Pruv 与Compritol和Pruv预掺合
74F75A  1.25mg  104.4  101.7  103.2  99.7  102.8  101.1  104.3  0.33  0.67  1.19  2.22  3.1  0.37  0.42 103.3/2.2 Ge涂布的/Prosolve/Ac-di-sol/2％Compritol/0.1％Pruv 与Pruv预掺合
75F76A  1.25mg  103.9  100.8  102.4  102.2  未测(NT)  102.2  未测(NT)  0.31  0.63  0.98  1.65  2.48  未测(NT)  未测(NT) 101.3/2.8 Ge涂布的/Prosolve/Ac-di-sol/4％Compritol 没有预掺合
表24
流化床颗粒批次  Ge涂布的和纯的API
批号 效力  ％LC  ％DKP  CU 制剂 评价
 开始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  12周40/75  开始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  12周40/75  ％LC/％rsd 片剂的均重量(runweight)100mg
89F70A  1.25mg  105.0  104.1  108.4  105.7  105.6  0.35  0.61  0.85  1.24  1.63  107.9/1.6 Ge涂布的/Ceolus-Lac/Ac-di-sol/2％Compritol 加入3％HPMC E3作为粘合剂
70F71A  1.25mg  94 4  90.0  90.5  87.6  84.6  0.20  0.63  2.90  5.91  8.04  93.9/0.9 雷米普利/Ceolus-Lac/Ac-di-sol/2％Compritol
71F72A  1.25mg  96.4  97.2  100.2  99.3  99.4  0 33  0.62  0.78  1.10  1.50  98.5/2.5 Ge涂布的/Prosolve/Ac-di-sol/4％Compritol 加入3％HPMC E3作为粘合剂
72F73A  1.25mg  97.5  未测(NT)  未测(NT)  未测(NT)  未测(NT)  0.24  未测(NT)  未测(NT)  未测(NT)  未测(NT)  100.1/4.1 雷米普利/ProsolveAc-di-sol/4％Compritol
2.5mg效力的片剂也由喷雾干燥批次B0036F1、B0037F2和B0038F33制备，其中单个涂布的雷米普利颗粒具有较厚的涂层。表25显示了稳定性结果。
表25
批次     B0036F1    B0037F2     B0038F33
％DKP
开始     0.27    0.24     0.23
2周     0.85    0.75     0.83
％雷米普利拉
开始     ND    ND     ND
2周     ND    ND     ND
％其它降解物：雷米普利甲基酯；雷米普利异丙基酯和六氢雷米普利
开始     ND    ND     ND
2周     ND    ND     ND
ND＝未检测到
测试条件：40℃/75％相对湿度
雷米普利片剂的长期稳定性
图11A-11C中显示了不超过约36个月的DKP率。在测试实施例中，在3个月后DKP形成少于约0.05％，在检测的实例中约36个月后的推测量少于约3.0％。除了DKP形成外，还存在其它雷米普利降解的途径，包括雷米普利拉(雷米普利二酸)的形成。雷米普利拉的过早形成(在患者给药前)是不希望的，因为其不被患者吸收因此是不能充分生物利用的。优选地，稳定性分析应该包括检测雷米普利拉的水平。
虽然本发明已经在大量实施方案和实施例的上下文中得到描述，但对于本领域技术人员显而易见的是，其中可以做出其它调整或变形而不脱离本发明构思。因此，无意将本发明限制于前述示例性实施方案和实施例的特定内容。

Claims (73)

1.一种涂布的稳定化的雷米普利颗粒，包括：
单个的雷米普利颗粒、雷米普利的盐或衍生物颗粒；和
涂层形成材料，其中所述涂层形成材料涂布所述单个的雷米普利颗粒，并且其中所述单个的雷米普利颗粒基本无降解产物。
2、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中，所述涂层形成材料涂布所述单个的雷米普利颗粒，使得所述单个的雷米普利颗粒没有部分仍暴露于大气。
3、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述涂层形成材料涂布所述单个的雷米普利晶体表面的约75％-100％。
4、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述涂层形成材料涂布所述单个的雷米普利晶体表面的约95％-100％。
5、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述降解产物包括雷米普利-DKP和雷米普利-二酸。
6、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述单个的雷米普利颗粒包括微米颗粒或纳米颗粒。
7、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述单个涂布的雷米普利颗粒介于约3.9μm至876μm之间。
8、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中至少75％的所述单个涂布的雷米普利颗粒为约0-50μm。
9、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述雷米普利衍生物包括雷米普利甲基酯、雷米普利异丙酯、雷米普利苯甲基酯、六氢雷米普利盐酸盐或它们的组合。
10、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述涂层形成材料包括聚合物、表面活性剂、脂肪酸、淀粉、硬脂酸盐(酯)、蜡、硅石或它们的组合。
11、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述涂层形成材料包括聚合物。
12、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述聚合物包括多糖、纤维素、聚乙烯或它们的组合。
13、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述聚合物包括羟丙基甲基纤维素或聚乙烯丙烯。
14、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述脂肪酸包括长度为8个碳或更长的链。
15、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述蜡包括雾化的硬脂棕榈酸甘油酯、多库酯钠或它们的组合。
16、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述淀粉包括预凝胶化的淀粉、改性的玉米淀粉、未改性的高淀粉酶玉米淀粉或它们的组合。
17、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述涂层形成材料的量为所述雷米普利总重量的约1％-30％。
18、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述涂层形成材料与所述雷米普利的比例是2∶1-99∶1。
19、权利要求1所述的涂布的雷米普利颗粒，其中所述单个涂布的雷米普利颗粒在前3个月中的雷米普利-DKP形成率为约0.2％-0.5％。
20、一种用于涂布雷米普利的方法，包括：
将单个的雷米普利颗粒分散于含有涂层形成材料的液相中以形成分散相；和
从所述液相中沉淀所述单个的雷米普利颗粒，其中所述单个的雷米普利颗粒被所述涂层形成材料涂布。
21、一种用于涂布雷米普利的方法，包括：
将单个的雷米普利颗粒分散于含有涂层形成材料和溶剂的液相中以形成分散相；和
喷射所述分散相以形成涂布的、单个的雷米普利颗粒。
22、一种用于涂布雷米普利的方法，包括：
将涂层形成材料与水性溶液混合直至所述涂层形成材料被溶解以形成第一混合物；
将所述雷米普利与水性溶液混合直至所述雷米普利被均匀分散以形成第二混合物；
将所述第一混合物加至所述第二混合物以形成第三混合物；和
喷射所述第三混合物至所述雷米普利上以形成单个涂布的雷米普利颗粒。
23、权利要求20所述的方法，其中所述分散相包括10-30％(重量)的所述雷米普利和2-7％(重量)的所述涂层形成材料。
24、权利要求21所述的方法，其中所述喷射使用二流体喷嘴、单流体喷嘴、旋转盘喷嘴或超声喷嘴来完成。
25、权利要求21所述的方法，进一步包括干燥或蒸发所述溶剂。
26、权利要求25所述的方法，其中所述干燥或蒸发所述溶剂使用喷雾干燥器来完成。
27.权利要求26所述的方法，其中所述喷雾干燥器包括约90℃-150℃的进口温度和约25℃-60℃的出口温度。
28、权利要求20所述的方法，其中所述液相进一步包括水。
29、权利要求20所述的方法，其中所述液相进一步包括有机溶剂。
30、权利要求20所述的方法，其中所述涂层形成材料是羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮或它们的组合。
31、权利要求20所述的方法，其中所述涂层形成材料以所述雷米普利的约5-30％(重量)的量存在。
32、权利要求20所述的方法，其中所述分散相包括30％(重量)的固体。
33、权利要求20所述的方法，其中所述分散相包括50％(重量)的固体。
34、权利要求20所述的方法，其中所述分散相包括约5-50％(重量)的雷米普利和0.1％-7％(重量)的所述涂层形成材料。
35、权利要求20所述的方法，其中所述涂层形成材料是羟丙基甲基纤维素、聚乙烯丙烯、淀粉、硬脂酸盐(酯)或硅酸盐。
36、一种固体口服药物组合物，其含有单个涂布的雷米普利颗粒，其中所述单个涂布的雷米普利颗粒用涂层形成材料涂布，并且其中所述单个的雷米普利颗粒基本无降解产物。
37、权利要求36所述的药物组合物，其中所述降解产物是雷米普利-二酮哌嗪和雷米普利-二酸。
38、权利要求37所述的药物组合物，其中所述DKP从所述组合物被首次制成之日起平均每月少于约0.09％。
39、权利要求37所述的药物组合物，其中所述DKP从所述组合物被首次制成之日起平均每月少于约0.04％-0.085％。
40、权利要求37所述的药物组合物，其中所述DKP从所述组合物被首次制成之日起平均每月少于约0.04％-0.055％。
41、权利要求37所述的药物组合物，其中所述DKP从所述组合物被首次制成之日起平均每月少于约0.04％-0.042％。
42、权利要求37所述的药物组合物，其中所述DKP从所述组合物被首次制成之日起约前3个月中少于约0.3％。
43、权利要求37所述的药物组合物，其中所述DKP从所述组合物被首次制成之日起约前36个月中少于约3.0％。
44、权利要求37所述的药物组合物，其中所述DKP从所述组合物被首次制成之日起约前36个月中少于约2.0％。
45、权利要求37所述的药物组合物，其中所述DKP从所述组合物被首次制成之日起约前36个月中少于约1.5％。
46、权利要求36所述的药物组合物，其中所述组合物具有改善的稳定性和生物药剂学特征。
47、权利要求36所述的药物组合物，其中所述组合物是胶囊剂、锭剂、片剂、小片填充的胶囊剂、puvules、颗粒剂和粉末剂的形式。
48、权利要求36所述的药物组合物，其中所述组合物是稳定化的、无水的药物级粉末。
49、权利要求36所述的药物组合物，其中所述单个涂布的雷米普利颗粒的量为每例患者每天约1.25-100mg。
50、权利要求36所述的药物组合物，其中所述单个涂布的雷米普利颗粒的量为每例患者每天约1.25-25mg。
51、权利要求36所述的药物组合物，其还包含稀释剂、粘合剂、媒介物、载体、赋形剂、崩解剂、润滑剂、溶胀剂、增溶剂、毛吸剂、冷却剂、防腐剂、稳定剂、甜味剂、矫味剂或它们的组合。
52、权利要求36所述的药物组合物，其还包含羟丙基甲基纤维素、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠、交联羧甲基纤维素钠。
53、权利要求52所述的药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素为所述雷米普利的约5％-30％(重量)。
54、权利要求52所述的药物组合物，其中所述硬脂富马酸钠为所述组合物的约0.1％-0.5％(重量)。
55、权利要求52所述的药物组合物，其中所述山嵛酸甘油酯为所述组合物的约1％-5％(重量)。
56、权利要求52所述的药物组合物，其中所述交联羧甲基纤维素为所述组合物的约1％-5％(重量)。
57、权利要求52所述的药物组合物，其中所述组合物是包含约1.25-20mg雷米普利的片剂。
58、一种用于预防心血管病症的方法，包括向患者施用如权利要求37所述的药物组合物。
59、一种用于治疗心血管病症的方法，包括向患者施用如权利要求37所述的药物组合物。
60、制备药物组合物的方法，包括将单个涂布的雷米普利颗粒与掺合剂共同研磨或预掺合。
61、权利要求60所述的方法，其中所述掺合剂是山嵛酸甘油酯。
62、权利要求60所述的方法，其中所述掺合剂为所述药物组合物的约1％-4％(重量)。
63、制备权利要求37所述药物组合物的方法，包括：将单个涂布的雷米普利颗粒与聚合物混合以形成混合物；将所述混合物与掺合剂研磨。
64、权利要求63所述的方法，其中所述掺合剂是山嵛酸甘油酯。
65、权利要求64所述的方法，其中所述掺合剂是为所述药物组合物的约1％-4％(重量)。
66、权利要求60所述的方法，还包括将所述混合物与药学上可接受的赋形剂研磨。
67、权利要求60所述的方法，其中所述赋形剂是稀释剂、粘合剂、媒介物、载体、赋形剂、崩解剂、润滑剂、溶胀剂、增溶剂、毛吸剂、冷却剂、防腐剂、稳定剂、甜味剂、矫味剂或它们的组合。
68、一种制备药物组合物的方法，包括：
将单个涂布的雷米普利颗粒与羟甲基纤维素掺合；和
将所述混合的涂布的雷米普利颗粒和羟甲基纤维素与山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠以及交联羧甲基纤维素钠一起研磨。
69、一种制备药物组合物的方法，包括：
将单个涂布的雷米普利颗粒与掺合剂混合以形成第一混合物；
将所述第一混合物与掺合剂一起研磨；
加入至少一种药学上可接受的赋形剂至所述第一混合物以形成第二混合物；和
研磨所述第二混合物。
70、权利要求68所述的方法，其中所述掺合剂是山嵛酸甘油酯。
71、权利要求70所述的方法，其中所述掺合剂为所述药物组合物的约0.1％-4％(重量)。
72、权利要求71所述的方法，其中所述赋形剂是稀释剂、粘合剂、媒介物、载体、赋形剂、崩解剂、润滑剂、溶胀剂、增溶剂、毛吸剂、冷却剂、防腐剂、稳定剂、甜味剂、矫味剂或它们的组合。
73、权利要求72所述的方法，其中所述赋形剂是硅化的微晶纤维素、交联羧甲纤维素或它们的组合。
CNA2005800460678A 2004-11-05 2005-11-07 稳定化的单个涂布的雷米普利颗粒、组合物和方法 Pending CN101098681A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62527004P 2004-11-05 2004-11-05
US60/625,270 2004-11-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101098681A true CN101098681A (zh) 2008-01-02

Family

ID=36319833

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800460678A Pending CN101098681A (zh) 2004-11-05 2005-11-07 稳定化的单个涂布的雷米普利颗粒、组合物和方法
CNA2005800460767A Pending CN101098679A (zh) 2004-11-05 2005-11-07 稳定的雷米普利组合物及其制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800460767A Pending CN101098679A (zh) 2004-11-05 2005-11-07 稳定的雷米普利组合物及其制备方法

Country Status (14)

Country Link
US (2) US20060159742A1 (zh)
EP (2) EP1817007A2 (zh)
JP (2) JP2008519063A (zh)
KR (2) KR20070085754A (zh)
CN (2) CN101098681A (zh)
AU (2) AU2005304664A1 (zh)
BR (2) BRPI0517663A (zh)
CA (2) CA2586547A1 (zh)
IL (2) IL183018A0 (zh)
MX (2) MX2007005373A (zh)
NO (2) NO20072739L (zh)
RU (2) RU2007120817A (zh)
WO (2) WO2006052968A2 (zh)
ZA (2) ZA200704767B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104254321A (zh) * 2012-02-17 2014-12-31 埃吉斯药物私人有限公司 稳定性提高的药物制剂

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1635792T3 (pl) * 2003-06-26 2009-08-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stabilne kompozycje farmaceutyczne pochodnych kwasu 2-aza-bicyklo[3.3.0]-oktano-3-karboksylowego
US6869963B2 (en) * 2003-07-11 2005-03-22 Sandoz Ag Stable pharmaceutical compositions containing an ACE inhibitor
US20080234353A1 (en) * 2004-03-24 2008-09-25 Reynir Eyjolfsson Formulations of Ramipril
EP1817007A2 (en) * 2004-11-05 2007-08-15 King Pharmaceuticals Research and Development Inc. Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
CA2628955A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 Edward S. Wilson Compositions of stabilized ramipril in combination with another active agent
MX2008013374A (es) * 2006-04-19 2008-11-12 Teva Pharma Composiciones farmaceuticas estables de derivados del acido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxilico.
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
WO2008134047A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Methods of treating hypertension
WO2008132756A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-06 Lupin Limited Stable pharmaceutical compositions of ramipril
ITMI20072427A1 (it) * 2007-12-24 2009-06-25 I P S Internat Products & Ser Matrce polimerica polivalente a immediata disgregazione per prodotti solidi per uso orale a rilascio modificato e metodo per la sua preparazione
WO2010030735A2 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Aethos Pharmaceuticals, Inc. Stabilized coating for pharmaceutical formulations
TR200906322A2 (tr) 2009-08-17 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller.
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
UA105285C2 (uk) * 2010-02-24 2014-04-25 Санофі-Авентіс Дойчланд Гмбх Тверда фармацевтична композиція раміприлу і безилату амлодипіну і її отримання
RU2479310C2 (ru) * 2011-02-09 2013-04-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения
CN102139109A (zh) * 2011-03-30 2011-08-03 上海蓝药实业有限公司 一种质量稳定的血管紧张素转化酶抑制剂的制剂组合物
JP5648124B2 (ja) * 2011-08-31 2015-01-07 株式会社奈良機械製作所 固体粒子の表面改質装置および固体粒子の表面改質方法
KR102237799B1 (ko) 2012-11-14 2021-04-08 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 생물학적 활성 물질 및 비-정렬된 무기 산화물을 함유하는 조성물
HUP1300496A2 (hu) * 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
JP6323846B2 (ja) * 2016-04-07 2018-05-16 塩野義製薬株式会社 オピオイドを含有する乱用防止製剤
US11166939B2 (en) * 2017-04-25 2021-11-09 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd Lisinopril compositions with an ingestible event marker
WO2021160700A1 (en) * 2020-02-10 2021-08-19 Adamed Pharma S.A. Composition comprising ramipril and indapamide
KR20240046661A (ko) 2022-10-01 2024-04-09 김성현 높이 조절 노트북

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0050800B2 (en) * 1980-10-23 1995-06-07 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US5256687A (en) * 1985-09-09 1993-10-26 Hoechst Aktiengesellschaft Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
DE3818245A1 (de) * 1988-05-28 1989-12-07 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3926606A1 (de) * 1989-08-11 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
TW197945B (zh) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
US5562921A (en) * 1994-07-15 1996-10-08 Sherman; Bernard C. Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
US6096339A (en) * 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
DE19737224A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
CA2371940C (en) * 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
WO2001015674A2 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
FR2824477B1 (fr) * 2001-05-09 2005-09-09 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes
CA2448864C (en) * 2001-06-22 2008-04-22 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug in a matrix and a solubility-enhancing polymer
MXPA03011935A (es) * 2001-06-22 2004-03-26 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas que contienen conjuntos de polimero y farmaco.
ATE444060T1 (de) * 2001-06-22 2009-10-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
US20040219208A1 (en) * 2001-08-03 2004-11-04 Ryu Kawamura Sustained-release medicines
EP1428022A1 (en) * 2001-09-12 2004-06-16 National Research Council of Canada A method for the simultaneous and direct determination of serum cholesterol in high-and low-density lipoproteins using infrared spectroscopy
US20050065203A1 (en) * 2001-10-17 2005-03-24 Salim Yusuf Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients
AU2002348105A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-12 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc Oral dosage forms for improving the bioavailability of therapeutic agents
US20060177498A1 (en) * 2003-01-22 2006-08-10 Ramaswami Bharatrajan Solid pharmaceutical composition comprising ramipril
PL1635792T3 (pl) * 2003-06-26 2009-08-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stabilne kompozycje farmaceutyczne pochodnych kwasu 2-aza-bicyklo[3.3.0]-oktano-3-karboksylowego
EP1817007A2 (en) * 2004-11-05 2007-08-15 King Pharmaceuticals Research and Development Inc. Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104254321A (zh) * 2012-02-17 2014-12-31 埃吉斯药物私人有限公司 稳定性提高的药物制剂
CN107441495A (zh) * 2012-02-17 2017-12-08 埃吉斯药物私人有限公司 稳定性提高的药物制剂

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006050533A2 (en) 2006-05-11
AU2005304664A1 (en) 2006-05-18
WO2006052968A2 (en) 2006-05-18
RU2007120821A (ru) 2008-12-10
BRPI0517663A (pt) 2008-10-14
KR20070085759A (ko) 2007-08-27
WO2006050533A3 (en) 2006-09-14
CA2586760A1 (en) 2006-05-18
IL183018A0 (en) 2007-09-20
MX2007005377A (es) 2008-01-11
ZA200704768B (en) 2008-08-27
NO20072739L (no) 2007-07-24
ZA200704767B (en) 2008-08-27
US20060159742A1 (en) 2006-07-20
CN101098679A (zh) 2008-01-02
KR20070085754A (ko) 2007-08-27
AU2005301989A1 (en) 2006-05-11
JP2008519062A (ja) 2008-06-05
EP1817007A2 (en) 2007-08-15
CA2586547A1 (en) 2006-05-11
EP1824451A2 (en) 2007-08-29
US20060134213A1 (en) 2006-06-22
IL183017A0 (en) 2007-09-20
NO20072741L (no) 2007-08-03
RU2007120817A (ru) 2008-12-10
JP2008519063A (ja) 2008-06-05
BRPI0517662A (pt) 2008-10-14
WO2006052968A3 (en) 2006-10-12
MX2007005373A (es) 2007-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101098681A (zh) 稳定化的单个涂布的雷米普利颗粒、组合物和方法
AU2017376544C1 (en) Oral preparation of glucokinase activator and preparation method therefor
EP1521574B1 (fr) Composition pharmaceutique solide contenant un principe actif lipophile, son procede de preparation
CA2720658C (en) Improved formulations for poorly permeable active pharmaceutical ingredients
US20100166857A1 (en) Pharmaceutical dosage forms and methods of manufacturing same
WO2000024423A1 (fr) Particules a liberation prolongee
KR101801424B1 (ko) 날부핀-기재 제제 및 그것의 용도
JP2012140440A5 (zh)
CA2630240A1 (en) Oxcarbazepine pharmaceutical formulation and its method of preparation, wherein oxcarbazepine has a broad and multi-modal particle size distribution
KR20070116607A (ko) Ｏ-데스메틸벤라팍신 및 바제독시펜의 조합 산물 및 이의용도
CN109078015A (zh) 食欲素受体拮抗剂的固体剂量制剂
US20100278909A1 (en) Process for forming solid oral dosage forms of angiotensin ii receptor antagonists
CN101522173A (zh) 钙受体活性化合物的固体复合物
CN110062628B (zh) 一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途
US20080085318A1 (en) Coated compositions and methods for preparing same
JP2004525887A (ja) 新規フェノフィブラート錠剤
EP2207532B1 (en) Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
US20100285114A1 (en) Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
MXPA04008137A (es) Preparaciones de liberacion sostenida y procedimiento para producir las mismas.
US20190008806A1 (en) Pharmaceutical composition for neuropathic pain
US20170106018A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof
JP2018516942A (ja) 生体利用率が改善された含プランルカスト固形製剤の組成物及びその製造方法
WO2024088266A1 (zh) 药物组合物及其制备方法
KR20070025070A (ko) 시부트라민 및 계면활성제를 함유하는 고체분산체 및 그의제조방법
TW200946127A (en) Pharmaceutical compositions to treat Hyperlipidemia or Hypercholesteremia

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1111899

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080102

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1111899

Country of ref document: HK