CN101098679A - 稳定的雷米普利组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及稳定性改进的雷米普利组合物。更具体的，本发明涉及含有雷米普利的药剂组合物，该药剂组合物的稳定性可以预防其在制剂和储存的条件下分解为降解产物，即雷米普利-二酮哌嗪和雷米普利-二酸。本发明也涉及稳定的雷米普利组合物的生产和制备方法。

Description

稳定的雷米普利组合物及其制备方法
本发明要求2004年11月5日提交的美国临时申请60/625,270的优先权，该临时申请在此全部纳入本申请。
技术领域
本发明涉及含有雷米普利(ramipril)新型药剂组合物。更具体的，本发明的组合物具有改进的稳定性，而且相对于含有雷米普利的其它组合物，其更不易降解。本发明也涉及该组合物的制备和生产方法。
背景技术
通常，在药剂组合物的设计、生产和储存期间，药物的稳定性是重要的考虑因素。缺乏稳定性的药物可以分解成降解产物引起负作用，在某些情况下，会降低药物本身的效果和生物利用度，从而很难让医生进行稳定和有效的治疗。
一组容易分解的药物包括血管紧缩素-转化酶抑制剂或ACE抑制剂。ACE抑制剂属于大约在1981年首次提出的一类药物。ACE抑制剂阻断ACE酶在人体和动物中起作用。ACE抑制剂通过结合ACE酶中的锌组分实现这种阻断作用。
雷米普利是用于治疗心血管疾病，特别是高血压肾病的重要的ACE抑制剂，并且它是充血性心力衰竭最常用的处方药物之一。在高血压患者中(此处所述的患者和个体可以交替使用)，已知雷米普利使外周动脉阻力降低并因此降低了血压而没有代偿性的心率升高。还显示雷米普利可以降低急性心肌梗死后存活的具有充血性心力衰竭临床表征的患者的死亡率。已经表明雷米普利与许多其它ACE抑制剂相比具有额外的优点，因为它对组织中ACE酶的显著抑制，在器官如在心脏、肾脏和血管中产生了器官保护效果。
尽管雷米普利毫无疑问的是当今可获得的最重要的ACE抑制剂之一，但目前雷米普利在一些药物制剂中是相当不稳定的。雷米普利降解的发生被认为主要通过两个途径：(a)水解成雷米普利-二酸；以及(b)环化或缩合成雷米普利-二酮哌嗪，此处也称为雷米普利-DKP。如上所述，由于环化、缩合和/或在热、空气、湿度、压力、压制或其它情况下发生的分解，形成了雷米普利-二酸和雷米普利-DKP化合物。
目前，雷米普利的主要剂型为胶囊剂。这主要是因为雷米普利在制成药物制剂时需要预防由于物理压力导致雷米普利加速分解成降解产品。事实上，影响雷米普利制剂稳定性的因素为机械压力、压缩、生产过程、辅料、储存条件、热度和湿度。
在PCT/EP2004/00456、PCT/CA2002/01379和美国专利公开申请第2005/0069586号中报道了克服雷米普利的稳定性的尝试。
PCT/EP2004/00456描述制备雷米普利组合物的方法，其利用含水量低的辅料以及抑制水或湿气吸收的工艺参数和包装材料。尽管辅料包括山萮酸甘油酯、粗结晶纤维素和淀粉，PCT/EP2004/00456没有教导将雷米普利与山萮酸甘油酯预混或共碾，或主要用山萮酸甘油酯对雷米普利进行涂布。而且，雷米普利组合物在环境温度和湿度下两个月后具有高达9.56％的雷米普利-DKP形成率。另外，即使被放置在密闭包装中，所述雷米普利组合物在40℃和75％湿度下一个月后具有2.0％的雷米普利-DKP形成率。
PCT/CA2002/01379描述了固体雷米普利胶囊剂，其含有雷米普利和作为稀释剂的乳糖一水合物的混合物。根据PCT/CA2002/01379，该方法包括乳糖一水合物作为主要的辅料来配制雷米普利组合物以试图提高雷米普利稳定性。然而，形成所述的胶囊剂后马上就已经形成了1.10％的雷米普利-DKP。
公开申请号为2005/0069586的美国专利申请公开了含有雷米普利和硬脂酸富马酸钠混合物的雷米普利片剂，其降低了雷米普利-DKP的形成，但是没有教导将雷米普利与山萮酸甘油酯预混或共碾，或主要用山萮酸甘油酯对雷米普利进行涂布。
本发明背景技术中引用的文献并不一定构成本发明的现有技术。
发明内容
本发明部分是基于发现了含有雷米普利的稳定的口服剂型，该稳定的口服剂型通过在生产雷米普利片剂的过程中首先将雷米普利和山萮酸甘油酯预混或共碾得以实现。发明人惊奇的发现，在配制雷米普利剂型之前，通过将雷米普利和山萮酸甘油酯结合，降解产物的形成率相当低。不受任何具体理论的限制，本发明的发明人认为山萮酸甘油酯涂布了雷米普利，并能够预防雷米普利在正常条件下由于物理和环境压力而分解成降解产品如雷米普利-DKP和雷米普利-二酸。
具体的，该发明人证实，以山萮酸甘油酯为掺合剂，雷米普利分解成降解产品如雷米普利-DKP和雷米普利-二酸可以大大的降低。事实上，发明人已经证实：在制剂完成后的至少36个月内，本发明的含有雷米普利的组合物的平均每个月的分解比例低于雷米普利总重的0.05％。
因此，本发明公开的药剂组合物含有雷米普利，其中雷米普利的分解比例低，基本不含雷米普利-DKP和雷米普利-二酸。而且，本发明的药剂组合物和现有剂型相比，稳定性、生物利用度增加，保存期限延长。具体地，发明人证实和Altace相比本发明的组合物改善了生物利用度。另外，本发明的药剂组合物使得雷米普利保持药效，确保患者和医务人员能够接受持续和确定的治疗。本发明也降低了雷米普利-DKP的形成，特别是在制剂制备和超过保存期限的情况下。
本发明也涉及药剂组合物的生产和制备方法。这些方法包括首先将雷米普利和掺合剂预混或共碾的步骤。本发明的方法也包括在将雷米普利形成剂型前，首先用掺合剂涂布雷米普利的步骤。
附图说明
图1显示的是本发明药剂组合物的制备方法。
图2显示的是雷米普利-DKP形成的线性速度的曲线图，其中，在室温下的3个月实验期之后，形成的雷米普利-DKP少于约0.5％；从涂布的雷米普利颗粒被制备成雷米普利片剂时起推算36个月，在室温或环境温度下形成的雷米普利-DKP少于约2％。
图3显示的是雷米普利-DKP形成的线性速度的曲线图，其中，在室温下的3个月实验期之后，形成的雷米普利-DKP少于约0.5％；从涂布的雷米普利颗粒被制备成雷米普利片剂时起推算36个月，在室温或环境温度下形成的雷米普利-DKP少于约1.5％。
图4显示的是雷米普利-DKP形成的线性速度的曲线图，其中，在室温下的3个月实验期之后，形成的雷米普利-DKP少于约0.5％；从涂布的雷米普利颗粒被制备成雷米普利片剂时起推算36个月，在室温或环境温度下形成的雷米普利-DKP少于约3％。
图5显示的是与现有剂型相比，本发明剂型中的雷米普利的分解速度。
图6显示的是根据本发明制备的1.25mg、5mg、10mg和20mg的片剂中雷米普利-DKP的形成速度。
发明详述
用于雷米普利的术语“稳定化的”、“稳定性”、“改进的稳定性”或“稳定的”包括基本无分解产物或降解产物的产品。这些产品或降解产物包括但不限于雷米普利-二酸和雷米普利-DKP。
术语“基本无”指这里描述的雷米普利剂型具有显著降低的水平的可检测的分解产物；例如雷米普利-二酸和/或雷米普利-DKP。
术语“心血管病症”在这里被广泛使用并包括任何涉及或关于动物(包括人类)的心脏或血管的任何部分的任何疾病、病态、不健康、紊乱、状态、症状或问题。如这里使用的术语“血管”被定义为包括血液在其中循环的任何管道。这类心血管病症包括例如动脉扩张、动脉狭窄、外周动脉疾病、动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、绞痛、心律不齐、心率过快、心率过慢、心绞痛、心脏病发作、心肌梗死、短暂脑缺血发作、心脏扩大、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌无力、心肌炎、总心泵无力、心瓣膜渗漏、心瓣膜狭窄(不能完全开放)、心瓣叶感染、心阻塞、无症状的左心室功能紊乱、脑血管事件、中风、慢性肾功能不全、和糖尿病或高血压性肾病。上面所列的这些状态一般出现于健康的、易患病的或危重的疾病患者中，并可能伴有或可能不伴有高血压、心绞痛、头晕、眩晕、疲劳或其它症状。
术语“治疗”、“治疗的”在这里互换使用并指任何动物(诊断有或患有这样的病症)中病症的任何治疗，包括但不限于：(a)护理诊断有或患有病症的动物；(b)治愈或康复诊断有或患有病症的动物；(c)使动物的病症减退；(d)阻止动物病症的进一步发展或进展；(e)减慢动物病症的病程；(f)减轻、改善、降低或停止动物病症的状态；(g)减轻、降低或停止动物中由病症引发或与病症相关的症状；或(h)减少动物中由病症引发或与病症相关的事件的频率、数目或严重程度。
术语“预防”或“预防的”在这里可互换使用并指任何预防或任何促进预防动物中疾病或动物中的疾病发展(如果还没有发生)，所述动物容易感染这种病症但还没有患上或被诊断为具有这种疾病。
这里使用的短语“安全并有效的量”表示在合理的医学判断范围之内，施用至待治疗患者时将获得符合本发明目的的有益的药理学效果或治疗性改善而不引起严重的、不利的或其它限制治疗的副作用的(以合理的益处/风险比)任何药物量。
这里使用的术语“约”表示近似或接近或附近。例如，当术语“约”在用于具体的剂量或范围时，术语“约”表示该具体的剂量或范围是近似的剂量或范围，它不但包括实际限定的量或范围，还包括也可能是安全并有效的量的一定程度上处于所限定的量或范围之外的那些量或范围。
如这里使用的术语“包含”、“包含的”、“包括”、“包括的”、“含有”、“含有的”和“如”在这里取其开放的、非限制性的意义而被使用。
应该理解，短语“药学可接受的”在这里作为形容词使用来表示所修饰的名词是适合在药物产品中使用。
术语“药学可接受的盐”指保持具体化合物的游离酸和/或碱的生物学有效性的盐。药学可接受的盐的例子包括硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸酯、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、phylacetates、苯丙炔酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐(tartarates)、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。几种官方批准的盐在Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，Mack Publ.Co.，Easton.中列出。
如这里使用的术语“衍生物”表示经化学修饰的化合物，其中当化学修饰存在时，该化学修饰发生在一个或多个化合物和/或芳香环的官能团上。衍生物可以保持或不保持其来源的化合物的药理学活性。
如这里使用的术语“药物级”表示符合药物标准的物质，并且它的纯度高于同样的这种物质被分类为食品级时的纯度，所述食品级是纯度较低的。
本发明的药剂组合物涉及含有下述药物的组合物，该药物在生产过程中当暴露于环境或物理压力的情况下易于分解，本发明组合物中该药物的分解比例极低。
平均来说，本发明药剂组合物中的药物的每月分解比例占药物总重的约0.00-0.09％。优选的，本发明药剂组合物中的药物的每月分解比例占药物总重的约0.04-0.05％。
在不同的实施方案中，在组合物制成后的前三个月期间，本发明的药剂组合物使得该药物分解的比例占药物总重的约0.0-0.6％；在药剂组合物制成后的36个月期间，本发明的药剂组合物使得该药物分解的比例占药物总重的约0.0-0.4％；
在一实施方案中，从所述组合物首次被制成的日期起的至少36个月期间内，本发明的药剂组合物中的药物在室温下每月分解比例少于药物总重的约0.04％-0.095％。室温下，优选的药剂组合物中的药物在延长的期间内平均每月的分解比例少于药物总重的约0.04％-0.085％。室温下，更优选的药剂组合物中的药物在延长的期间内平均每月的分解比例少于药物总重的约0.04％-0.055％。室温下，甚至更优选的，药剂组合物中的药物在延长的期间内平均每月的分解比例少于药物总重的约0.04％-0.042％。
优选的本发明的药剂组合物中的药物分解比例在约前3个月中少于药物总重的约0.3％，在前3个月之后的36个月期间内，分解比例少于药物总重的约2.0％。优选的药剂组合物在前3个月的分解比例少于药物总重的约0.3％，在前3个月之后的36个月期间内，分解比例少于药物总重的约1.5％。
本发明包括：含有下述药物的药剂组合物，该药物在生产过程中暴露于环境或物理压力的情况下易于分解；以及掺合剂。
在某些实施方案中，所述药物为ACE抑制剂。合适的ACE抑制剂包括但不限于卡托普利、贝那普利、依那普利、赖诺普利、福辛普利、雷米普利、培哚普利、喹那普利、莫昔普利和群多普利。
在ACE抑制剂中，雷米普利及其衍生物和盐引起了特殊的兴趣。合适的雷米普利衍生物和盐包括但不限于公知的基本与雷米普利相当的雷米普利的酯和盐。合适的雷米普利酯包括但不限于六氢雷米普利、雷米普利苯甲基酯、雷米普利异丙基酯、雷米普利乙基酯和雷米普利甲基酯。雷米普利的药学可接受盐包括例如具有药学可接受的胺或无机酸或有机酸的盐，所述酸如HCl、HBr、H2SO4、马来酸、富马酸、酒石酸和柠檬酸。
雷米普利是2-氮杂-二环[3.3.0]-辛烷-3-羧酸衍生物，具有5个手性中心，32个不同的光学异构体。雷米普利的化学名为(2S，3aS，6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]丙氨酰]八氢环戊[b]吡咯-2-羧酸，1-乙基酯是优选的，具有下述化学结构式：
通过肝脏裂解酯基，雷米普利在体内转化成雷米普利酸。雷米普利酸是雷米普利的二酸或由离酸代谢物，施用雷米普利后在体内获得，但是雷米普利酸不能从胃肠道吸收至体内。
在本发明优选的实施例中，在40℃和75％相对湿度的条件下经过8周，雷米普利酸的百分比不超过20％。优选的，在组合物的有效期内，雷米普利酸的百分比不超过1.0％。特别优选的，在组合物的有效期内，雷米普利酸的百分比不超过0.5％。
雷米普利在美国以商品名Altace在国外以商品名Delix上市。Altace(雷米普利)作为用于口服的硬壳胶囊剂而被提供，含有1.25mg、2.5mg、5mg或10mg的雷米普利。
本发明的雷米普利组合物可以用本领欲已知的任何形式的雷米普利来配制。适合本发明的雷米普利可以是不涂布的或用包衣形成材料涂布。美国专利4,587,258、5,061,722和5,403,856公开了雷米普利、雷米普利制备方法和雷米普利的使用方法，这些专利的全部在此被纳入作为参考。雷米普利的制备在EP 0 079 022 A2、EP 0 317 878 A1和DE 44 20 102 A中也进行了公开，这些文献也在此被纳入作为参考。
适合本发明的未涂布的雷米普利包括从Aventis Pharma DeutschlandGmbH(Frankfurt on Main，Germany)得到的雷米普利。适合本发明的涂布的雷米普利可以是现有技术公知的任何涂布的雷米普利。例如，适合本发明的涂布雷米普利包括合适的包衣形成材料涂布的雷米普利颗粒。适合本发明的涂布的雷米普利可以是部分、基本或完全被包衣形成材料涂布。雷米普利颗粒可以包括但不限于涂布的雷米普利的微粒或纳米颗粒、涂布的雷米普利结晶颗粒、涂布的雷米普利单晶和涂布的雷米普利聚集物、微粒或珠状物。一种优选的雷米普利聚集物为GE涂布的雷米普利聚集物，由Aventis Pharma Deutschland GmbH(Frankfurt on Main，Germany)生产。这种GE涂布的雷米普利聚集物由羟丙基甲基纤维素聚合物涂布(1.192mg的GE涂布颗粒＝1.0mg的雷米普利)。适合本发明的涂布的雷米普利颗粒也可以根据美国专利5,061,722、5,151,433、5,403,856和5,442,008、以及美国临时申请60/625,270和2005年11月7日提交的共同待决的美国专利申请(申请号尚未告知)中公开的方法进行制备，这些文献被纳入本文作为参考。本发明的组合物也可以是含有涂布的雷米普利颗粒的无水药物级的雷米普利粉末。
在优选的实施方案中，本发明的药剂组合物含有雷米普利，其中所述雷米普利是基本稳定的，不会分解成降解产物如雷米普利-二酸和雷米普利-DKP。此外，本发明的雷米普利组合物改进了稳定性和保存期限。和其它雷米普利制剂相比，这种改进的稳定性可以使得雷米普利组合物保持效力，并且改善雷米普利的效果和生物利用度。
本发明药剂组合物中雷米普利每月分解成雷米普利-DKP的比例占雷米普利总重的0.00-0.09％。优选的，本发明药剂组合物中雷米普利每月分解成雷米普利-DKP的比例占雷米普利总重的0.04-0.05％。
例如，本发明的雷米普利组合物在组合物首次制成的前3个月内，形成的雷米普利-DKP约占雷米普利总重的0.0-0.06％；在组合物制成后的至少约36个月内，形成的雷米普利-DKP约占雷米普利总重的0.0-4％。
在一个实施方案中，在本发明药剂组合物被首次制成的日期起至少约36个月期间内，本发明的药剂组合物中的药物在室温下每月平均分解的比例少于药物总重的约0.04％-约0.095％。室温下，优选的药剂组合物中的药物在延长的期间内平均每月的分解比例少于药物总重的约0.04％-约0.085％。室温下，更优选的，药剂组合物中的药物在延长的期间内平均每月的分解比例少于药物总重的约0.04％-约0.055％。室温下，特别优选的，药剂组合物中的药物在延长的期间内平均每月的分解比例少于药物总重的约0.04％-约0.042％。
优选的本发明的雷米普利组合物形成雷米普利-DKP的比例在前3个月中少于雷米普利总重的约0.3％，在前3个月之后的至少约36个月期间，形成雷米普利-DKP的比例少于雷米普利总重的约2.0％。优选的雷米普利组合物在前3个月中形成雷米普利-DKP的比例少于雷米普利总重的约0.3％，在前3个月后的至少约36个月期间内少于雷米普利总重的约1.5％。
在一优选的实施方案中，本发明的组合物含有雷米普利，其中在组合物制成后的前3个月中雷米普利形成雷米普利-DKP的比例少于雷米普利总重的约0.3％。
在另一优选的实施方案中，本发明的组合物含有雷米普利，其中在组合物制成后的前6个月中雷米普利形成雷米普利-DKP的比例少于雷米普利总重的约0.75％。
在另一优选的实施方案中，本发明的组合物含有雷米普利，其中在组合物制好后的前36个月中雷米普利形成雷米普利-DKP的比例少于雷米普利总重的约3.0％。
掺合剂可以是适合预混和共碾的任何物质，该掺合剂稳定药物，并显著降低药物的分解。术语“掺合剂”和“掺合化合物”交替使用。优选的，掺合剂可以涂布雷米普利，并降低分解速度。
本发明的掺合剂包括聚合物、淀粉、硬脂酸酯、硅酸盐、蜡(雾化的棕榈硬脂酰甘油酯、多库酯钠)、表面活性剂和脂肪酸(优选具有八碳或更长的链长度，其可以含有一个或多个双键)。例如，适合本发明的掺合剂包括但不限于含有甘油酯的长链脂肪酸。掺合剂包括但不限于山萮酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、十八烷醇、硬脂酸镁、聚乙二醇硬脂酸醚、硬脂酸棕榈酸、乙二醇、聚乙二醇、环氧乙烷聚合物、磺酸十二烷基钠、磺酸十二烷基镁、油酸钠、硬脂酸富马酸钠、亮氨酸、硬脂酸、十六烷醇、十二烷基醇、支链淀粉、氧聚物(poloxymer)或其组合。特别优选的掺合剂为山萮酸甘油酯。
掺合剂至少占药剂组合物总重的约0.1wt％或以上。在具体的实施方案中，掺合剂占药剂组合物总重约0.5wt％或以上。在另一具体的实施方案中，掺合剂占药剂组合物总重约1.0wt％或以上。在另一具体的实施方案中，掺合剂占药剂组合物总重约2.0wt％或以上。在另一具体的实施方案中，掺合剂占药剂组合物总重约3.0wt％以之上。在另一具体的实施方案中，掺合剂占药剂组合物总重约4.0wt％或以上(如5和10wt％)。
掺合剂至少占药剂组合物总重的0.1wt％或以上。在具体的实施方案中，掺合剂占药剂组合物总重0.5wt％或以上。在另一具体的实施方案中，掺合剂占药剂组合物总重1.0wt％或以上。在另一具体的实施方案中，掺合剂占药剂组合物总重2.0wt％或以上。在另一具体的实施方案中，掺合剂占药剂组合物总重3.0wt％以之上。在另一具体的实施方案中，掺合剂占药剂组合物总重4.0wt％或以上(如5和10wt％)。
此外，掺合剂和药物的比例约为1∶10至约10∶1。掺合剂和药物的比例约为1∶5至约5∶1或者约1∶2至约2∶1。
在另一实施例中，本发明的药剂组合物包含药物和掺合剂，其中药物由掺合剂涂布。药物可以基本由掺合剂涂布。当掺合剂基本涂布药物时，药物不分解或分解比例低。例如，药物可以由掺合剂涂布约50％至100％。优选地，药物由掺合剂涂布约75％至100％，或更加优选地，由掺合剂涂布约85％至100％，特别优选地，药物由掺合剂涂布约95％至100％。
仍在另一实施例中，本发明的药剂组合物包含药物和掺合剂，其中药物由掺合剂涂布。药物可以基本由掺合剂涂布。当掺合剂基本涂布药物时，药物不分解或分解比例低。例如，药物可以由掺合剂涂布50％至100％。优选地，药物由掺合剂涂布75％至100％，或更加优选地，由掺合剂涂布85％至100％，特别优选地，药物由掺合剂涂布95％至100％。
本发明药剂组合物也可以在任何合适类型的单位剂量中包含药学上可接受的添加剂。合适的添加剂包括当不限于稀释剂、粘合剂、媒介物、载体、赋形剂、崩解剂、润滑剂、溶胀剂、增溶剂、毛吸剂、冷却剂、防腐剂、稳定剂、甜味剂、矫味剂、聚合物等。虽然本发明关注任何药学可接受的添加剂，但应该理解，所选择的与涂布的雷米普利颗粒混合的添加剂不应该阻碍本发明的稳定性目的。即使一些药学上可接受的添加剂可能引起雷米普利分解，但是只要它们与掺合剂结合后不引起雷米普利分解，就适合本发明的。
赋形剂的例子包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、交联羧甲纤维素、明胶、水合明胶、甘露醇、聚乙烯吡咯酮、淀粉羟乙酸钠、山梨醇、蔗糖和木糖醇。对于模制和压制的片剂，可以使用的适当赋形剂包括无定形的乳糖、β-乳糖、微晶体纤维素、交联羧甲纤维素钠、碳酸二钙、羧甲基纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等。
添加的稳定剂或保护剂的例子包括并不限于对羟基苯甲酸烷基酯、抗氧化剂、抗真菌剂和其它现有技术已知的稳定剂/保护剂。
着色剂的例子包括但不限于水溶性染料、铝色淀、三氧化二铁、天然染料、氧化钛等。
稀释剂或填充剂的例子包括水溶性和/或非水溶性压片充填剂。水溶性稀释剂可以由少于13个碳原子的多醇组成，以直接可压缩材料的形式(平均颗粒尺寸在约100和500微米之间)、以粉末形式(平均颗粒尺寸小于约100微米)、或者其混合物。多醇优选地选自甘露醇、木糖醇、山梨醇和麦芽糖醇。非水溶性稀释剂可以是纤维素衍生物，例如微晶纤维素或淀粉。特别优选的稀释剂是具有最低含水量的稀释剂，如乳糖一水合物和氧化镁。
崩解剂的例子包括但不限于：交联羧甲纤维素钠、交聚维酮及其混合物。一部分崩解剂可用于制备PPI、胆碱能激动剂、parietal激动剂和/或抗酸剂颗粒。
润滑剂的例子包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸及其药学可接受的碱金属盐、硬脂酸富马酸钠、Macrogol 6000、甘油二十二烷酸酯、滑石、胶状二氧化硅、硬脂酸钙、硬脂酸钠、Cab-O-Sil、Syloid、十二烷基硫酸钠、氯化钠、硫酸十二烷基酯、滑石及其混合物。一部分润滑剂可以用作内部固体润滑剂，其与其它颗粒化组分混合并形成颗粒。可以在涂布最终掺合物颗粒的外部而进行压制或包胶之前将另一部分润滑剂加入至最终掺合的材料。
膨胀剂的例子包括但不限于：淀粉；聚合物；纤维素材料，如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲纤维素钠和乙基纤维素；蜡，如蜂蜡；天然材料，如树胶和明胶；或上述任何物质的混合物。
聚合物的实例包括但不限于多聚糖、纤维素和有机物如聚乙烯吡咯烷和塑料。
纤维素的实例包括并不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素、聚醋酸乙烯酞酸酯、聚乙烯吡咯酮、白明胶、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基纤维素、琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟乙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟乙基甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、丁酸邻苯二甲酸羟丙基纤维素、乙酸苯三酸纤维素、乙酸苯三酸甲基纤维素、乙酸苯三酸乙基纤维素、乙酸苯三酸羟丙基纤维素、乙酸苯三酸羟丙基甲基纤维素、乙酸苯三酸琥珀酸羟丙基纤维素、丙酸苯三酸纤维素、丁酸苯三酸纤维素、乙酸对苯二甲酸纤维素、乙酸间苯二甲酸纤维素、乙酸吡啶二羧酸纤维素、乙酸邻羟苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基邻羟苯甲酸纤维素、乙酸乙基苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基乙基苯甲酸纤维素、乙酸乙基邻苯二甲酸纤维素、乙基烟酸、乙酸纤维素和乙酸乙基邻吡啶甲酸纤维素。
其它可以用于本发明的聚合物包括但不限于丙烯酸酯和丙烯酸甲酯的共聚物。这种商业级的共聚物的实例包括EUDRAGIT系列，该系列为丙烯酸甲酯、丙烯酸酯、羧酸官能化的乙烯基聚合物的共聚物，如羧酸官能化的聚丙烯酸甲酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯、氨基官能化的聚丙烯酸酯和聚丙烯酸甲酯；蛋白质如白明胶和白蛋白，以及羧酸官能化的淀粉如羧甲基淀粉，羧酸官能化的聚丙烯酸甲酯、羧酸官能化的聚丙烯酸酯、氨基官能化的聚丙烯酸酯、氨基官能化的聚丙烯酸甲酯、蛋白质、羧酸官能化的淀粉、乙烯基聚合物和共聚物，该共聚物具有至少一个选自以下的取代基：羟基、烷酰氧基和环氨基；聚乙烯醇，在未水解的(醋酸乙烯)形式中具有至少一部分其重复单元；聚乙烯醇聚乙酸乙烯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯聚乙烯醇共聚物，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，含有重复单元的烷酰氧基或含有重复单元的环氨基；聚乙烯醇，在未水解的(醋酸乙烯)形式中具有至少一部分其重复单位；聚乙烯醇聚乙酸乙烯共聚物；聚乙二醇，聚乙二醇聚丙二醇共聚物，聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯聚乙烯醇共聚物，以及聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
最好选择调味剂以提供快速起效并长效的甜味组合，并获得不同组成或添加物的口中“圆满感觉(round feeling)”。还可以加入冷却剂以改善口感并提供与香味和甜味的协同作用。多种其它材料可以作为涂层存在或者用来修饰剂量单位的物理形式。例如，可以使用虫胶、糖或同时两者来涂布片剂或胶囊剂。
可以加入片剂的其它佐剂包括但不限于：粘合剂，如西黄蓍胶(阿拉伯的)、阿拉伯胶、玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、共聚维酮、阿拉伯胶、褐藻酸、乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素，衍生的纤维素如羧甲基纤维素、羧甲纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，糊精、明胶、葡萄糖、古尔胶、氢化植物油、I型、聚乙二醇、乳糖、乳糖一水合物、可压缩糖、山梨醇、甘露醇、磷酸二钙二水合物、磷酸三钙、硫酸钙二水合物、麦芽糊精、乳糖醇、碳酸镁、木糖醇、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯、聚氧化乙烯、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、海藻酸钠、淀粉、预凝胶淀粉、玉米蛋白等；甜味剂，如蔗糖、乙酰舒泛钾、阿司帕坦、乳糖、双韧管状中柱新橙皮糖、糖精、羟糖铝，多醇，如木糖醇、甘露醇和麦芽糖醇，钠糖、Asulfame-K、Neotame、甘草酸、麦芽糖浆及其组合；调味剂，如浆果、橙、薄荷、冬青油、樱桃、柠檬酸、酒石酸、薄荷醇、柠檬油、柑桔香料、食盐和其它现有技术已知的香料。
本发明的药剂组合物可以口服或内服给药。例如，可以以固体或液体口服剂的形式从口腔给药或通过胃导管、十二指肠导管、鼻导管、胃造口术或其它设置在胃肠通道的留置导管进行给药。药物的其它剂型可以是栓剂、悬浮剂、液体剂、粉剂、膏剂、皮肤贴剂和储库型(depots)剂。
本发明口服药剂组合物通常是单剂量或多剂量的剂型，如片剂、囊片剂、粉剂、悬液片剂、咀嚼片剂、速熔片剂，胶囊剂，例如单片或双片白明胶胶囊剂、片剂填充的胶囊剂，泡腾粉、泡腾片剂、药剂、颗粒剂、液体剂、溶液剂或悬浮液剂。
虽然本发明考虑了适于口服给药的任何固体剂型，但雷米普利片剂、胶囊剂、小片填充的胶囊剂和囊片剂是特别优选的。当本发明的药剂组合物被制成片剂或囊片剂时，可以理解：所述片剂或囊片剂可以被贮存，并且其可以是任何适当的形状或尺寸，如圆形、正方形、矩形、椭圆形、菱形、五角形、六角形或三角形，只要不阻碍本发明的目的。还可以理解，当选择小片充填胶囊剂时，其使用的小片可以制成如下形状：或(a)适应胶囊剂以允许经由胶囊剂的过度包裹或封胶，或(b)容易装入胶囊剂。
口服药剂组合物可以含有任何治疗有效量的药物，如从约0.001mg或更低到约200mg或更高，或者优选约0.01mg-约100mg，或者优选约0.1mg-约50mg。优选的，患者每天的剂量范围为约1.25mg-约25mg，优选为约10mg-约20mg，特别优选患者每天的剂量范围为约10mg或约20mg。
作为示例，本发明特别优选的稳定化的口服单位剂量或组合物可以含有的雷米普利剂量为约1.25mg、约2.5mg、约5mg、约7.5mg、约10mg，12.5mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg或约100mg。当然，应该理解，可以选择特定的单位剂型和量以适应用以获得具体的日剂量和治疗效果的期望的给药频率。
特别感兴趣的是：稳定化的1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg和20mg雷米普利片剂，稳定化的1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg和20mg雷米普利囊片剂，稳定化的1.25mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg和20mg雷米普利小片充填胶囊剂。
与本发明一致，这里讨论的这些和其它剂型可按每天一、二或多剂量的疗法在每天的任何时间施用至个体。
本发明组合物中的活性成分的剂量可以变化，活性成分的量必须是可以获得适当的剂型。可以将能提供最佳药效的剂量的活性成分施用至需要这种治疗的患者(动物或人)。选择的剂量取决于想要的治疗效果、给药途径和治疗持续时间。剂量将依患者而变化，取决于疾病的性质和严重度、患者的体重、患者遵循的特定饮食、同时进行的其它疗法和本领域技术人员公认的其它因素。基于前述，准确的剂量取决于患者的状况并由有经验的医师谨慎确定。通常，将日剂量水平约0.010-约1.5mg/kg体重的雷米普利每天施用至哺乳动物患者，如体重约70kg的人。雷米普利剂量范围一般是每患者每天约1.25mg-约50mg，单或多剂量施用。
可以理解的是，本发明雷米普利安全有效的剂量根据被治疗患者的具体的心血管失常征、状况和/或症状、年龄、体重和身体状况、心血管失常的严重性、治疗时间、同时应用的治疗方案、具体使用的剂型、使用的药学上可接受的载体和本领域技术人员和大夫所认知的其它因素有所不同。雷米普利的示例性安全有效量包括此处提到的量，每天一次或多次给药。下面将有更详细的说明。
本发明也涉及制备和生产具有改进的稳定性、生物利用度和延长的保存期限的药剂组合物的方法。下述的本发明药剂组合物的制备和生产方法可以应用于任何药物。具体来说，本发明的方法涉及任何含有下述药物的药剂组合物的制备和生产，该药物在生产过程或暴露于环境或物理压力时易于分解。
本发明的药剂组合物的制备可以首先结合药物和掺合剂，从而使得药物在制成片剂前被掺合剂涂布。药物和掺合剂的结合可以通过将药物和掺合剂一起掺合、混合、研磨、或共碾、压制、粒化、悬浮、溶解或沉淀来实现。
优选的，混合的药物和掺合剂适合用下述方法制成制剂，所述方法包括但不限于干混、直接压制配制和热熔挤压法。
优选的，本发明的方法包括ACE抑制剂，更加优选的是雷米普利。
本发明的方法包括将雷米普利和掺合剂混合。这些方法还包括，在雷米普利和掺合剂结合之前或之后，进一步加入添加剂，所述添加剂包括但不限于聚合物、稀释剂、崩解剂，或它们的组合。雷米普利和掺合剂的混合可以通过将药物和掺合剂一起掺合、混合、研磨或共碾、压制、造粒、悬浮、溶解或沉淀实现。
在不同的实施例中，本发明的方法包括在雷米普利进一步被制成片剂前，将掺合剂和雷米普利结合的步骤。优选的，在雷米普利进一步被制成片剂前，将掺合剂和雷米普利预混或共碾。本发明的方法包括向预混或共碾的掺合剂和雷米普利中加入添加剂的步骤，加入的添加剂包括但不限于稀释剂、粘合剂、传递体、载体、赋形剂、崩解剂、润滑剂、溶胀剂、增溶剂、毛吸剂、冷却剂、防腐剂、稳定剂、甜味剂、矫味剂、聚合物等。
在本发明优选的实施方案中，该方法包括首先将雷米普利和掺合剂共碾的步骤。该方法进一步包括将共碾的雷米普利和掺合剂与聚合物、稀释剂、崩解剂或它们的组合进行结合的步骤。
在其它的优选实施方案中，本发明的方法包括将雷米普利和掺合剂预混、然后将雷米普利和掺合剂共碾的步骤。这些方法进一步包括将共碾的雷米普利和掺合剂与聚合物、稀释剂、崩解剂或它们的组合结合在一起的步骤。
在本发明方法的其它实施方案中，包括将雷米普利和掺合剂掺合；将雷米普利和掺合剂共碾，然后再次掺合雷米普利和掺合剂。这些方法进一步包括将雷米普利和掺合剂与聚合物、稀释剂、崩解剂或它们的组合进行混合的步骤。
在其它的实施方案中，本发明的方法包括将雷米普利和聚合物掺合，和将掺合剂与雷米普利和聚合物共碾。这些方法在将雷米普利与掺合剂共碾之前或之后，进一步包括将雷米普利与第二聚合物、稀释剂、崩解剂或它们的组合混合在一起的步骤。
在一个实施方案中，制备固体口服雷米普利药剂组合物的方法包括：将涂布的雷米普利和掺合剂进行掺合；共碾涂布的雷米普利和掺合剂；以及再次掺合涂布的雷米普利和掺合剂。此外，在研磨之前或之后，可以将聚合物、稀释剂、润滑剂或崩解剂与雷米普利混合。
在上述方法中，在雷米普利被加工成片剂之前，预混和共碾掺合剂和雷米普利的目的是便于用掺合剂涂布雷米普利。在上述的所有方法中，掺合剂涂布雷米普利。优选地，掺合剂涂布50％至100％的雷米普利，或75％至100％、或85％至100％、特别优选为95％至100％的雷米普利。而且，上述所有方法中优选的掺合剂为山嵛酸甘油酯。
在特别优选的实施方案中，首先将雷米普利和山嵛酸甘油酯共碾，然后进行其它的步骤，所述其它步骤中向雷米普利和山嵛酸甘油酯的混合物中加入硬脂酸富马酸钠和交联羟甲基纤维素钠。
图1显示制备本发明的含GE涂布的雷米普利的药物的方法。GE涂布的雷米普利用60目的筛子进行预碾。碾碎的雷米普利与山嵛酸甘油酯在掺合器中预掺合15分钟，该掺合器接地以降低静电。交联羟甲基纤维素钠、硬脂酸富马酸钠和硅化的微晶纤维素加入到混合物中再混合20分钟。共碾的混合物用20-孔的筛子过筛。筛过的化合物放到掺合器再混合8分钟。然后将混合物用压片机进行压片。将制好的片剂进行包装。
该过程可以在16夸脱V-壳PK掺合器中被放大，例如至约6kg和所需要的更大量。可以使用Fette P 1200 24-操作台压力机或类似设备生产片剂。
可替代的，上述方法制备的药剂组合物也可以用非涂布的雷米普利进行制备。而且，微晶纤维素可以用稀释剂和填充剂代替，填充剂包括但不限于Ceolus、乳糖、无水乳糖、乳糖单水合物、淀粉、喷雾干燥的甘露醇(Pearlitol 200 SD)、ProsolvSMCC 90，或者它们的组合。而且，山嵛酸甘油酯可以用硬脂酸镁代替。
图1所示的方法可以用于任何类型的雷米普利。而且，混合的时间和工艺中的其它参数可以是不同的，从而获得本发明含有雷米普利的药剂组合物；和现有制剂相比，其中的雷米普利的分解速度。
本发明涉及的制造物(article of manufacture)包含：容置适合口服给予稳定的雷米普利的药剂组合物的容器，以及与之结合的印刷的标签说明，该说明是关于何时需要施用具体的剂型。
组合物将被装在任何合适的可以容置和分发所述剂型的容器中，并且该容器不会和组合物互相影响，并且附有合适的标签用于说明剂型是更稳定、生物利用度更高、保存期限更长的。
标签说明将与上文描述的治疗方法是一致的。标签可以通过任何保持两者物理接近的方式与容器结合，作为非限制性的例子，其可以都被装在包装材料(如盒子或塑料压制包装)中，或者与说明书一起粘于容器，例如使用不模糊标签说明的胶或其它结合或支持方式。
含有涂布的雷米普利的本发明组合物可以用于治疗心血管失常的个体。心血管失常包括但不限于高血压、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌梗死、动脉粥样硬化性心血管疾病、无症状的左心室功能紊乱、慢性肾功能不全、糖尿病或高血压肾病。
贯穿本文的例子及其随附的内容的提供只是来描述本发明的代表性实施方案。因此，应该理解：不是要将本发明限制于这些或这里讨论的其它实例所描述具体条件或细节，这样的例子不能被解释为以任何方式限制本发明的范围。整个说明书中，任何和全部参考资料都通过引用整体纳入本文。
实施例
实施例1
根据表1和2中的配方用单独的喷雾涂布的雷米普利和GE涂布的雷米普利制成的雷米普利片剂。
表1
配方组合物     III     I     II
(a) 单独的喷雾涂布的雷米普利颗粒(HPMC)  约1.49％  约2.98％  约2.98％
  (b)   微晶纤维素(ProsolvSMCC 50)   约92.41％   约93.02％   约94.92％
  (c)   山萮酸甘油酯   约4.0％   约2.0％   ----
  (d)   硬脂酸富马酸钠(PRUVTM)   约0.1％   ----   约0.1％
  (e)   交联羧甲纤维素钠   约2.0％   约2.0％   约2.0％
表2
配方组合物     I     II     III
(a) GE涂布的雷米普利颗粒 约1.49％ 约2.98％ 11.92％
(b) 微晶纤维素(ProsolvSMCC 50) 约92.41％ 约90.92％ 约81.98％
(c) 山萮酸甘油酯 约4.0％ 约4.0％ 约4.0％
(d) 硬脂酸富马酸钠(PRUVTM) 约0.1％ 约0.1％ 约0.1％
(e) 交联羧甲纤维素钠 约2.0％ 约2.0％ 约2.0％
上述片剂是这样制备的：将微晶纤维素和雷米普利预混，然后在16夸脱V-壳掺合器中加入山萮酸甘油酯、硬脂酸富马酸钠和交联羧甲纤维素钠，掺合约20分钟，然后通过Quadro Co-mil碾磨掺合该混合物。该混合物转移至16夸脱容器内并混合约8分钟，然后在Stokes B2压片机上压制，使用具有1/4标准凹面(约100mg片重)或5/16″标准凹面(约200mg片重)的16工位压制，在约48rpm下双面沉花压制。
实施例2
下面的片剂根据表3中的配方配制，即用40或60目的网筛对GE涂布的雷米普利进行预碾磨，然后和掺合剂如山萮酸甘油酯、硬脂酸富马酸钠或该二者进行预混。加入硅化的微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠，并混合一段时间。混合物用20目的网筛进行共碾和掺合。然后将混合物压成片剂。
稳定性的数据通过表4和5中所示的标签(LC％)和DKP的形成(DKP％)进行测定。样品的测试在室温条件(25℃，60％湿度)和加速分解条件(40℃，75％湿度)下完成。
表3
样品编号 GE涂布的雷米普利 山萮酸甘油酯(Compritol) 微晶纤维素(Prosolve) 硬脂酸富马酸钠(PRUVTM) 羧甲基纤维素钠(Ac-di-Sol) 共碾
58F60A  1.49％ 4％ 92.41％ 0.1％ 2.0％ 40目
59F61A  1.49％ 2％ 94.41％ 0.1％ 2.0％ 40目
60F62A  1.49％ 2％ 94.51％ 0％ 2.0％ 40目
61F63A  1.49％ 0％ 94.61％ 0.1％ 2.0％ 40目
73F74A  1.49％ 4％ 92.41％ 0.1％ 2.0％ 60目
74F75A  1.49％ 2％ 94.41％ 0.1％ 2.0％ 60目
75F76A  1.49％ 4％ 92.41％ 2.0％ 40目
对于样品58F60A和73F74A，GE涂布的雷米普利和4％的山萮酸甘油酯和硬脂酸富马酸钠进行预混。
对于样品59F61A和74F75A，GE涂布的雷米普利和2％的山萮酸甘油酯和硬脂酸富马酸钠进行预混。
对于样品60F62A和75F76A，GE涂布的雷米普利和2％的山萮酸甘油酯进行预混。
对于样品61F63A，GE涂布的雷米普利和硬脂酸富马酸钠进行预混。
表4
40目共碾的涂布的雷米普利
样品编号 效力  ％LC
 初始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  12周40/75  12周RT
 58F60A  1.25mg  107.4  108.7  108  104.6  104.5  108.5
 59F61A  1.25mg  104.6  108.2  107.3  106.6  104.1  107.9
 60F62A  1.25mg  104.5  103.1  104.5  102  NT  NT
 61F63A  1.25mg  106.2  103.8  105.6  99.1  NT  NT
 ％DKP
 初始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  12周40/75  12周RT
 58F60A  1.25mg  0.29  0.54  0.91  1.66  2.30  0.4
 59F61A  1.25mg  0.28  0.57  0.99  1.88  2.66  0.42
 60F62A  1.25mg  0.27  0.55  0.92  1.84  NT  NT
 61F63A  1.25mg  0.27  0.54  0.96  1.86  NT  NT
对室温下长期稳定的雷米普利片剂进行了描述。图2-4显示了至约36个月的雷米普利-DKP的形成率。在测试的例子中，3个月后雷米普利-DKP的形成约小于约0.05％，36个月后雷米普利-DKP形成的推算量约为3.0％。除了雷米普利-DKP的形成外，雷米普利也存在其它的分解途径，包括形成雷米普利酸(雷米普利二酸)。雷米普利酸过早的形成(在患者给药前)是不好的，这是因为雷米普利酸不被患者吸收，从而导致生物利用度不充分。优选地，稳定性分析应该包括对雷米普利酸水平的测定。
图2显示的样品58F60A和59F61A中DKP形成率的线性减少。58F60A用虚线表示，DKP％的形成率用方程式y＝0.0367x+0.29表示。59F61A用实线表示，DKP％的形成率用方程式y＝0.0467x+0.28表示。根据本发明，用山萮酸甘油酯预混的配方的结果得到了改善，如低比例DKP的形成。
表5
60目共碾
样品编号 效力  ％LC
 初始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  8周RT  12周40/75  12周RT
 73F74A  1.25mg  104.0  102.0  103.4  104.6  102.8  101.2  103.0
 74F75A  1.25mg  104.4  101.7  103.23  99.7  102.8  101.1  104.3
 75F76A  1.25mg  103.9  100.8  102.4  102.2  NT  102.2  NT
 ％DKP
 初始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  8周RT  12周40/75  12周RT
 73F74A  1.25mg  0.31  0.64  1.08  1.87  0.35  2.79  0.41
 74F75A  1.25mg  0.33  0.67  1.19  2.22  0.37  3.1  0.42
 75F76A  1.25mg  0.31  0.63  0.98  1.65  NT  2.48  NT
图3显示的样品73F74A和74F75A中DKP形成率的线性减少。73F74A用实线表示，DKP％的形成率用方程式y＝0.0314x+0.3043表示。74F75A用虚线表示，DKP％的形成率用方程式y＝0.0286x+0.3257表示。
实施例3
根据表6的配方制备片剂，每批量为6kg。雷米普利与山萮酸甘油酯进行预混。
表6
样品100mg片剂 GE涂布的雷米普利 山萮酸甘油酯(Compritol) 微晶纤维素(Prosolve) 硬脂酸富马酸钠(PRUVTM) 羧甲基纤维素钠(Ac-di-Sol) 共碾
76F74A 1.49％w/w  4％ 92.41％ 0.1％ 2％ 60目
GE涂布的雷米普利共碾成60目。碾磨的GE涂布的雷米普利和山萮酸甘油酯进行预混。将一半的微晶纤维素与预混的雷米普利和山萮酸甘油酯、硬脂酸富马酸钠、羧甲纤维素钠、以及剩余的微晶纤维素一起加入到16-夸脱的掺合器中。混合物混合15-25分钟，然后掺合6-10分钟。样品号为76F74A的LC％和DKP％列于表7中。
表7
样品编号 效力 ％LC
初始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  12周40/75  24周40/75
 76F74A  1.25mg 104.4  102.6  102.7  100.4  98.33  98.6
％DKP
初始  2周40/75  4周40/75  8周40/75  12周40/75  24周40/75
 76F74A  1.25mg 0.31  0.7  1.1  1.92  2.6  4.7
初始  2周RT  4周RT  8周RT  12周RT  24周RT
0.31  0.38  0.46  0.52  0.7
以6kg每批制备的样品76F74A的雷米普利-DKP的形成率如图4的曲线所示。
根据制备批量76F74A的方法制备了1.25mg、5mg、10mg和10mg的雷米普利片剂。在不同条件下对1个月、3个月和6个月形成的雷米普利-DKP百分比进行了测定。表8显示了该结果：
表8
                                   雷米普利片剂稳定性DKP检测值
雷米普利，1.25mg 雷米普利，5mg 雷米普利，10mg 雷米普利，20mg
  批号040018   批号040019   批号040020   批号040021
  时间点   (DKP)RRT-1.220   (DKP)RRT-1.220   (DKP)RRT-1.220   (DKP)RRT-1.220
  初始     0.2476     0.2343     0.2372     0.2130
  1个月25℃/60％RH     0.3464     0.3352     0.3210     0.3185
  1个月40℃/75％RH     1.6155     1.3837     1.3987     1.1127
  3个月25℃/60％RH     0.6027     0.5485     0.5407     0.5138
  3个月40℃/75％RH     3.6725     3.3413     3.0688     2.5993
  6个月25℃/60％RH     0.8097     0.7152     0.7518     0.7001
  6个月40℃/75％RH     6.4704     5.8007     5.5618     4.3761
  6个月30℃/60％RH     -     1.7836     1.8951     1.6368
图6也显示了雷米普利-DKP形成率。
实施例4
用表9所示的配方直接压制片剂。表10列出了稳定性的数据。
表9
批号46F50A1.25mg/90mg
成份     ％w/w     mg/单位
GE涂布的雷米普利(＜150μm)手工筛选     1.66     1.49
硅化的微晶纤维素(Prosolv SMCC 50)     94.34     84.91
交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-Sol)     2.0     1.8
山萮酸甘油酯(Compritol 888 ATO)     2.0     1.8
总量     100     90
用60目的网筛对GE涂布的雷米普利进行预碾磨，然后和山萮酸甘油酯进行预混。加入硅化的微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸富马酸钠，并混合20分钟。混合物用20目的网筛进行共碾，并掺合8分钟。然后将混合物压成片剂。
表10
 样品编号 效力 ％LC ％雷米普利
CU
初始 2周40/75  4周40/75   8周40/75   12周40/75 初始   2周40/75   4周40/75   8周40/75   12周40/75
 46F50A 1.25mg 103.6 102 101.9 0.29   0.65   1.19
对作为参照的剂型Altace也进行了评价。稳定性研究的结果如图5所示的曲线。如曲线所示，观测到较低的二酮哌嗪。
实施例5
用表11所示的配方直接压制片剂。
表11
  样品编号 GE涂布的雷米普利 雷米普利  山萮酸甘油酯(Compritol) 微晶纤维素(Prosolve) 羧甲基纤维素钠(Ac-di-Sol)   Ceolus  HPMC  乳糖
 69F70A  1.49  2  2  45.71  3  45.80
 70F71A  1.25  2  2  45.85  3  45.90
 71F72A  1.49  2  91.51  2  3
 72F73A  1.25  2  91.75  2  3
 62F64A  1.49  2  2  91.51  3
 64F66A  1.25  2  2  91.75  3
 66F68A  1.49  2  2  3  91.51
 68F69A  1.25  2  2  3  91.75
 69F70A  1.49  2  2  45.71  3  45.80
表11中的片剂由以下方法制备。
在羟丙基甲基纤维素(HPMC)中加入水并混合，直至完全溶解或水合。然后将雷米普利和微晶纤维素、乳糖一起注入到流化床处理器中，用顶侧喷雾流化床方法粒化喷雾。当完成HPMC溶液的喷雾后，将该物质干燥到合适的湿度水平。筛分干燥的颗粒，并和山萮酸甘油酯掺合，然后和羧甲纤维素钠掺合。最终的掺合物压制成片剂。
表12和13列出了上述配方中观测到的LC％和DKP％水平。
表12
  批号   剂量   ％LC   ％DKP
  初始   2周40/75   4周40/75   8周40/75   12周40/75   初始   2周40/75   4周40/75   8周40/75   12周40/75
  70F71A   1.25mg   94.4   90.0   90.5   87.6   84.6   0.20   0.63   2.90   5.91   8.04
  71F72A   1.25mg   96.4   97.2   100.2   99.3   99.4   0.33   0.62   0.78   1.10   1.50
  72F73A   1.25mg   97.5   NT   NT   NT   NT   0.24   NT   NT   NT   NT
表13
  批号   剂量   ％LC     ％DKP
  初始   2周40/75   4周40/75   8周40/75   12周40/75   初始   2周40/75   4周40/75   8周40/75   12周40/75
  62F64A   1.25mg   105.7   106.1   102.5   100.5   104.6   0.31   0.85   0.84   1.24   1.52
  64F66A   1.25mg   99.8   96.2   93.8   87.0   88.1   0.21   2.37   3.94   1.27   9.0
  66F68A   1.25mg   99.4   98.0   98.2   97.4   97.9   0.28   0.55   0.69   1.17   1.36
  68F69A   1.25mg   93.7   91.1   90.9   89.2   87.4   0.12   1.42   2.62   4.31   6.12
  69F70A   1.25mg   105.0   104.1   108.4   105.7   105.6   0.35   0.61   0.85   1.24   1.63
实施例6
将样品批次040018到040021也用于临床研究。研究按照单剂量、开放性标签、四个阶段、四次治疗、交叉设计进行，并对四个剂量水平和两个配方应用两阶段的随机选择方法。每次治疗间隔2周药物洗脱期。所有的治疗在整夜空腹后给药。
原计划在研究中覆盖30个个体，完成24个。实际登记了30个个体，26个个体完成了研究。所有的30个个体都进行了安全性分析，对27个个体进行了药物动力学分析。
测试产品是KingPharmaceuticals，Inc生产的雷米普利片剂。随机分配在治疗A中的个体接受单一口服剂量的2片1.25mg的雷米普利片剂(批号为040018)，同时服用240ml的水。随机分配到治疗C中的个体接受单一口服剂量的1片5mg的雷米普利片剂(批号为040019)，同时服用240ml的水。随机分配到治疗E中的个体接受单一口服剂量的1片10mg的雷米普利片剂(批号为040020)，同时服用240ml的水。随机分配到治疗G中的个体接受单一口服剂量的1片20mg的雷米普利片剂(批号为040021)，同时服用240ml的水。对照的产品是Aventis Pharmaceuticals，Inc生产的ALTACE胶囊剂。随机分配到治疗B中的个体接受单一口服剂量的2片1.25mg的ALTACE雷米普利胶囊剂(批号为1073176)，同时服用240ml的水。随机分配到治疗D中的个体接受单一口服剂量的1片5mg的ALTACE雷米普利胶囊剂(批号为1049756)，同时服用240ml的水。随机分配到治疗F中的个体接受单一口服剂量的1片10mg的ALTACE雷米普利胶囊剂(批号为11985)，同时服用240ml的水。随机分配到治疗H中的个体接受单一口服剂量的2片10mg的ALTACE雷米普利胶囊剂(批号为11985)，同时服用240ml的水。
使用雷米普利和雷米普利酸在血浆中的浓度进行药物动力学(PK)分析。PK参数包括观测的最大血浆浓度(Cmax)、到达观测到的最大血浆浓度的时间(Tmax)和血浆浓度-时间曲线(AUC0-t)估算的面积，其中″t″等于雷米普利给药后12和24小时，以及雷米普利酸给药后24和48小时。雷米普利和雷米普利酸的PK参数从27个个体中获得的血浆浓度进行计算，并用于PK分析。对每个时间点的雷米普利和雷米普利酸血浆浓度的描述性统计(包括算数平均、标准差[SD]、变量[CV％]的系数、平均值的标准误差[SEM]、数目[N]、几何平均数[Geom.M]、中间值、最小值和最大值)和PK参数的描述性统计经处理后进行列表。
对该研究中的不利事件(AE)、重要标志、心电图(ECG)、物理检查和实验室检测(血清化学、血液学和尿分析)进行了评价。
为了评价相对生物利用度，对雷米普利的内转化(In-transformed)的AUC0-t、AUC0-12、AUC0-24和Cmax以及雷米普利酸的内转化AUC0-t、AUC0-24、AUC0-48和Cmax进行了变量分析(ANOVA)。ANOVA模型包括作为固定效应的个体、时间和配方，以及作为随机效应的个体。最小二乘平均值(LSM)比例的90％的置信区间(CI)通过雷米普利的内转化的AUC0-t、AUC0-12、AUC0-24和Cmax与雷米普利酸的内转化AUC0-t、AUC0-24、AUC0-48和Cmax的之间的LSM差值得到的CI进行求幂得到。LSM和CI的比例表示为相对于购买的胶囊剂(ALTACE)的百分比。对治疗A对B、治疗C对D、治疗E对F、治疗G对H进行比较。如果雷米普利的内转化的AUC0-t、AUC0-12、AUC0-24和Cmax与雷米普利酸的内转化AUC0-t、AUC0-24、AUC0-48和Cmax的90％CI落在80-125％范围内，就推断出相当的生物利用度，其中试验治疗组和参照治疗组之间的暴露比例和程度可以认为是相当的。
分别对试验组(A、C、E和G)和参照组(B、D、F和H)的配方、剂量效应关系进行了评价。对雷米普利的内转化PK参数AUC0-t、AUC0-12、AUC0-24和Cmax以及雷米普利酸的内转化PK参数AUC0-t、AUC0-24、AUC0-48和Cmax进行了ANOVA分析。ANOVA模型包括时间作为固定效应，截距(intercept)作为随机效应，内转化的剂量作为共变。对血浆雷米普利和雷米普利酸的每个内转化PK参数计算95％的斜率CI。如果95％的CI包括数值1，则剂量效应关系被建立。
雷米普利的内转化PK参数AUC0-t、AUC0-12、AUC0-24和Cmax以及雷米普利酸的内转化PK参数AUC0-t、AUC0-24、AUC0-48和Cmax的分析得出的LSM比例(与90％CI一起)用于片剂/购买的胶囊剂之间进行对比。此外，表14和15列出了为雷米普利的内转化PK参数AUC0-t、AUC0-12、AUC0-24和Cmax和雷米普利酸的内转化PK参数AUC0-t、AUC0-24、AUC0-48和Cmax计算的斜率剂量效应关系结果的95％CI。
2.5、5、10和20mg雷米普利片剂等效剂量的血浆雷米普利的相对生物利用度结果与购买的雷米普利胶囊剂ALTACE的对比LSM比例(90％CI)
表14
参数   2×1.25mg片(A)对2×1.25mg胶囊(B)   5mg片(C)对5mg胶囊(D)   10mg片(E)对10mg胶囊(F)   20mg片(G)对2×10mg胶囊(H)
AUC0-t(ng·h/mL)   126.9％(114.0-141.4％)   106.9％(95.8-119.2％)   112.0％(99.7-125.9％)   95.8％(85.5-107.4％)
AUC0-12(ng·h/mL)   128.6％(115.1-143.6％)   106.8％(95.8-119.1％)   112.3％(100.0-126.2％)   96.5％(85.4-109.1％)
AUC0-24(ng·h/mL)   129.8％(115.9-145.3％)   107.2％(95.9-119.8％)   112.6％(100.0-126.8％)   96.6％(85.3-109.5％)
Cmax   117.5％(97.1-142.3％)   107.8％(88.8-130.8％)   105.0％(85.4-129.1％)   93.1％(76.1-114.0％)
(ng·h/mL)
2.5、5、10和20mg雷米普利酸片剂等效剂量的血浆雷米普利酸的相对生物利用度结果与购买的雷米普利胶囊剂ALTACE的对比LSM比例(90％CI)
表15
参数   2×1.25mg片(A)对2×1.25mg胶囊(B)   5mg片(C)对5mg胶囊(D)   10mg片(E)对10mg胶囊(F)   20mg片(G)对2×10mg胶囊(H)
AUC0-t(ng·h/mL)   109.1％(101.4-117.3％)   102.2％(94.9-110.0％)   97.8％(90.4-105.8％)   95.6％(88.5-103.3％)
AUC0-24(ng·h/mL)   110.6％(101.4-120.6％)   101.4％(92.9-110.7％)   97.1％(88.5-106.7％)   95.0％(86.7-104.1％)
AUC0-48(ng·h/mL)   109.1％(101.4-117.3％)   102.2％(94.9-110.0％)   97.8％(90.4-105.8％)   95.6％(85.5-103.3％)`
Cmax(ng·h/mL)   114.8％(100.4-131.2％)   92.6％(80.8-106.0％)   100.1％(86.6-115.7％)   94.7％(82.2-109.1％)
本研究中的30个个体中，有15个个体(50％)出现了全部38个治疗性的紧急AE：4个个体中的每一个在治疗C和G之后；3个个体中的每一个在治疗A、D和H之后；2个个体中的每一个在治疗B和F之后；以及1个个体在治疗E之后。该研究中报道的最常见的AE为头疼和头晕眼花。38个AE中31个是轻微的，另外7个是中等的。研究者认为38个AE中29个可能或有理由是治疗研究本身造成的。在本研究中没有出现严重的不利事件，没有个体因为不利事件停止了研究。所有的不利事件在研究结束后都得到了解决。药物研究可能造成的显著的不利事件包括呕吐、增加的AST、增加的ALT和高血压的单一不利事件。在临床化验、生命体征、身体检查或ECG参数中没有发现相关的临床趋向。
在评价相对生物利用度中，雷米普利的AUC在剂量为5和20mg的片剂和购买的胶囊剂中是相当的，不过，它们在2.5mg和10mg的剂量水平不是相当的。此外，片剂和购买的胶囊剂的雷米普利的暴露比例(Cmax)在所研究的剂量水平中不是相当的。
对于活性代谢物雷米普利酸，除了2.5mg剂量的Cmax之外，片剂和购买的胶囊剂之间的Cmax和AUC是相当的，这可能是在该剂量水平雷米普利酸的血浆浓度存在较大的个体差异(％CV约为25-79％)。
在剂量范围为2.5到20mg内的剂量效应关系不能统计性地拒绝雷米普利酸的AUC0-24，这是由于95％的CI包括数值1。对于片剂和购买的胶囊剂，由于95％的CI不包括数值1，因此不能为雷米普利的AUC0-t、AUC0-12、AUC0-24和Cmax以及雷米普利酸的AUC0-t、AUC0-24、AUC0-48和Cmax统计性地推断出剂量效应关系。不过，对结果的解释应该谨慎，这是由于对于95％CI，大多数的统计数值非常接近的数值1。
当审视雷米普利的描述性的PK结果(几何平均)时发现，随着胶囊剂的剂量从2.5mg增加到20mg和片剂的剂量从10mg增加到20mg时，PK参数AUC0-t、AUC0-12和AUC0-24也随着高于成比例的增加。PK参数AUC0-t、AUC0-12和AUC0-24的增加和雷米普利片剂中从2.5mg到5mg成比例。代谢物(雷米普利酸)的结果表明PK参数AUC0-t和AUC0-48增加比成比例的增加低。对于PK参数AUC0-24，随着剂量从2.5mg增加到20mg，雷米普利酸是按照比例增加的。此外，对于雷米普利和雷米普利酸，随着剂量从2.5mg增加到20mg，观测到Cmax的增加比成比例的增加高。这些变化结果可能是由于下述几种因素：血浆浓度的高个体差异(％CV约为8-261％)，以及许多可测的前剂量(predose)浓度大于周期2、3和4中雷米普利酸Cmax的5％，这可能是由于不合适的药物洗脱期造成的。经常发生非零的前剂量，这极有可能由于已报道的雷米普利酸的长半衰期，从而和血管紧张素转化酶(ACE)紧密结合，因此，由于这种强结合洗脱期可能永远不能足够长。
在本研究中，雷米普利和ALTACE口服剂量为2.5mg、5mg、10mg和20mg是安全的，对于本研究中健康的女性和男性个体是可以耐受的。
本发明可以以许多不同的形式得以实现，这里讨论了几种实施方案，但这里披露的内容只能是本发明原理的示例，不能被认为本发明只限于这里描述或阐述的实施方案。

Claims (88)

1.一种含有掺合剂涂布的雷米普利的药剂组合物，其中所述掺合剂选自山萮酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、十八烷醇、聚乙二醇硬脂酸醚、硬脂酸棕榈酸酯、乙二醇、聚乙二醇、硬脂酸、十六烷醇、十二烷醇、支链淀粉、氧聚物或其组合。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述掺合剂为山萮酸甘油酯。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中约50％-100％的雷米普利由掺合剂涂布。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中约75％-100％的雷米普利由掺合剂涂布。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中约95％-100％的雷米普利由掺合剂涂布。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述掺合剂至少为0.1wt％。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述掺合剂至少为1wt％。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述掺合剂至少为4wt％。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述雷米普利基本是稳定的，不分解成降解产品。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述降解产品为雷米普利-二酸或雷米普利-二酮哌嗪。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中约在前三个月期间，所述雷米普利分解成雷米普利-二酮哌嗪的比例约小于0.3wt％。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中约在前36个月期间，所述雷米普利分解成雷米普利-二酮哌嗪的比例约小于3.0wt％。
13.根据权利要求10所述的组合物，其中所述雷米普利每月平均分解成雷米普利-二酮哌嗪的比例约小于0.09wt％。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述雷米普利为涂布的雷米普利。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为固体剂型。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为口服剂型。
17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为片剂、囊片剂或胶囊剂。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述组合物为片剂。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物进一步包含赋形剂。
20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为0.1mg到50mg。
21.根据权利要求1所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为1.25mg到25mg。
22.根据权利要求1所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为10mg到20mg。
23.根据权利要求1所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为10mg或20mg。
24.一种含有雷米普利的药剂组合物，其中所述雷米普利由掺合剂涂布，其中，当所述药剂组合物在室温下，在前三个月期间，所述雷米普利分解成雷米普利-二酮哌嗪的比例小于雷米普利总重的约0.4％。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中，当所述药剂组合物在室温下，在前三个月期间，分解的比例为雷米普利总重的约0.3％。
26.根据权利要求23所述的组合物，其中所述组合物为固体剂型。
27.根据权利要求23所述的组合物，其中所述的组合物为口服剂型。
28.根据权利要求23所述的组合物，其中所述的组合物为片剂、囊片剂或胶囊剂。
29.根据权利要求29所述的组合物，其中所述的组合物为片剂。
30.根据权利要求23所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为1.25mg到25mg。
31.根据权利要求23所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为10mg到20mg。
32.根据权利要求23所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为10mg或20mg。
33.根据权利要求23所述的组合物，其中所述雷米普利为涂布的雷米普利。
34.一种含有雷米普利的药剂组合物，其中所述雷米普利由掺合剂涂布，其中，当所述药剂组合物在室温下，在前6个月期间，所述雷米普利分解成雷米普利-二酮哌嗪的比例小于所述雷米普利总重的约0.75％。
35.根据权利要求34所述的组合物，其中，当所述药剂组合物在室温下，在前6个月期间，分解比例约为所述雷米普利总重的约5％。
36.根据权利要求34所述的组合物，其中所述组合物为固体剂型。
37.根据权利要求34所述的组合物，其中所述组合物为口服剂型。
38.根据权利要求34所述的组合物，其中所述的组合物为片剂、囊片剂或胶囊剂。
39.根据权利要求39所述的组合物，其中所述的组合物为片剂。
40.根据权利要求34所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为1.25mg到25mg。
41.根据权利要求34所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为10mg到20mg。
42.根据权利要求34所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为10mg或20mg。
43.根据权利要求34所述的组合物，其中所述雷米普利为涂布的雷米普利。
44.一种含有雷米普利的药剂组合物，其中所述雷米普利由掺合剂涂布，其中，当所述药剂组合物在室温下，在前36个月期间，所述雷米普利分解成雷米普利-二酮哌嗪的比例小于所述雷米普利总重的约3.0％。
45.根据权利要求44所述的组合物，其中，当所述药剂组合物在室温下，在前36个月期间，分解比例为所述雷米普利总重的约2.0％。
46.根据权利要求44所述的组合物，其中，当所述药剂组合物在室温下，在前36个月期间，分解比例为所述雷米普利总重的约1.5％。
47.根据权利要求44所述的组合物，其中所述组合物为固体剂型。
48.根据权利要求44所述的组合物，其中所述组合物为口服剂型。
49.根据权利要求44所述的组合物，其中所述组合物为片剂、囊片剂或胶囊剂。
50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述组合物为片剂。
51.根据权利要求44所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为1.25mg到25mg。
52.根据权利要求44所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为10mg到20mg。
53.根据权利要求44所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为10mg或20mg。
54.根据权利要求44所述的组合物，其中所述涂布的雷米普利为涂布的雷米普利颗粒。
55.一种含有雷米普利的药剂组合物，其中所述雷米普利由掺合剂涂布，其中，当所述药剂组合物在室温下，所述雷米普利平均每月分解成雷米普利-二酮哌嗪的比例小于所述雷米普利总重的约0.09％。
56.根据权利要求55所述的组合物，其中，当药剂组合物在室温下，平均每月分解的比例为雷米普利总重的约0.05％或更低。
57.根据权利要求55所述的组合物，其中所述组合物为固体剂型。
58.根据权利要求55所述的组合物，其中所述组合物为口服剂型。
59.根据权利要求55所述的组合物，其中所述组合物为片剂、囊片剂或胶囊剂。
60.根据权利要求59所述的组合物，其中所述组合物为片剂。
61.根据权利要求55所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为1.25mg到25mg。
62.根据权利要求55所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为10mg到20mg。
63.根据权利要求55所述的组合物，其中所述雷米普利的量约为10mg或20mg。
64.根据权利要求55所述的组合物，其中所述雷米普利为涂布的雷米普利。
65.一种制备药剂组合物的方法，该方法包括将雷米普利和掺合剂结合的步骤，其中所述雷米普利由所述掺合剂涂布。
66.根据权利要求65所述的组合物，其中约50-100％的所述雷米普利由掺合剂涂布。
67.根据权利要求65所述的组合物，其中约75-100％的所述雷米普利由掺合剂涂布。
68.根据权利要求65所述的组合物，其中约95-100％的所述雷米普利由掺合剂涂布。
69.一种制备药剂组合物的方法，该方法包括首先将雷米普利和掺合剂预混或共碾的步骤，其中所述掺合剂选自山萮酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、十八烷醇、聚乙二醇硬脂酸醚、硬脂酸棕榈酸酯、乙二醇、聚乙二醇、硬脂酸、十六烷醇、十二烷醇、支链淀粉、氧聚物或其组合。
70.根据权利要求69所述的方法，该方法进一步包括加入稀释剂、润滑剂、崩解剂或其组合。
71.根据权利要求69所述的方法，该方法进一步包括将所述雷米普利和所述掺合剂压制成片剂。
72.根据权利要求69所述的方法，其中所述掺合剂为山萮酸甘油酯。
73.根据权利要求69所述的方法，其中所述掺合剂至少为0.1wt％。
74.根据权利要求69所述的方法，其中所述的掺合剂至少为1wt％。
75.根据权利要求69所述的方法，其中所述的掺合剂至少为4wt％。
76.根据权利要求69所述的方法，其中所述雷米普利为涂布的雷米普利。
77.根据权利要求69所述的方法，其中所述组合物为固体剂型。
78.根据权利要求69所述的方法，其中所述组合物为口服剂型。
79.根据权利要求69所述的方法，其中所述组合物为片剂、囊片剂或胶囊剂。
80.根据权利要求79所述的方法，其中所述组合物为片剂。
81.根据权利要求69所述的方法，其中所述雷米普利的量约为0.01mg到50mg。
82.根据权利要求69所述的方法，其中所述雷米普利的量约为1.25mg到25mg。
83.根据权利要求69所述的方法，其中所述雷米普利的量约为10mg到20mg。
84.根据权利要求69所述的方法，其中所述雷米普利的量约为10mg或20mg。
85.一种制备药剂组合物的方法，该方法包括：首先将雷米普利和山萮酸甘油酯预混和/或共碾；以及将雷米普利和山萮酸甘油酯与微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠结合。
86.根据权利要求85所述方法制备的产品。
87.一种治疗心血管疾病的方法，该方法包括服用权利要求1所述的组合物。
88.根据权利要求87所述的治疗心血管疾病的方法，其中所述心血管疾病为高血压、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌梗死、动脉粥样硬化性心血管疾病、无症状的左心室功能紊乱、慢性肾功能不全、以及糖尿病或高血压肾病。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102139109A (zh) * 2011-03-30 2011-08-03 上海蓝药实业有限公司 一种质量稳定的血管紧张素转化酶抑制剂的制剂组合物
CN107441495A (zh) * 2012-02-17 2017-12-08 埃吉斯药物私人有限公司 稳定性提高的药物制剂

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2530788C (en) * 2003-06-26 2010-02-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
US6869963B2 (en) * 2003-07-11 2005-03-22 Sandoz Ag Stable pharmaceutical compositions containing an ACE inhibitor
US20080234353A1 (en) * 2004-03-24 2008-09-25 Reynir Eyjolfsson Formulations of Ramipril
WO2006050533A2 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
CA2628955A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 Edward S. Wilson Compositions of stabilized ramipril in combination with another active agent
MX2008013374A (es) * 2006-04-19 2008-11-12 Teva Pharma Composiciones farmaceuticas estables de derivados del acido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxilico.
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
WO2008134047A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Methods of treating hypertension
WO2008132756A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-06 Lupin Limited Stable pharmaceutical compositions of ramipril
ITMI20072427A1 (it) * 2007-12-24 2009-06-25 I P S Internat Products & Ser Matrce polimerica polivalente a immediata disgregazione per prodotti solidi per uso orale a rilascio modificato e metodo per la sua preparazione
WO2010030735A2 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Aethos Pharmaceuticals, Inc. Stabilized coating for pharmaceutical formulations
TR200906322A2 (tr) 2009-08-17 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller.
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
SI2538924T1 (sl) * 2010-02-24 2014-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Trdne farmacevtske formulacije ramiprila in amlodipin bezilata in njihova priprava
RU2479310C2 (ru) * 2011-02-09 2013-04-20 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая композиция для лечения артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности и способ ее получения
JP5648124B2 (ja) * 2011-08-31 2015-01-07 株式会社奈良機械製作所 固体粒子の表面改質装置および固体粒子の表面改質方法
EP2919903B1 (en) 2012-11-14 2020-07-22 W.R. Grace & CO. - CONN. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide
HUP1300496A2 (hu) * 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
JP6323846B2 (ja) * 2016-04-07 2018-05-16 塩野義製薬株式会社 オピオイドを含有する乱用防止製剤
KR102622953B1 (ko) * 2017-04-25 2024-01-09 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 섭취 가능한 이벤트 마커를 사용한 리시노프릴 조성물
WO2021162562A2 (en) * 2020-02-10 2021-08-19 Adamed Pharma S.A. Stable ramipril composition and fixed dose composition comprising thereof
KR20240046661A (ko) 2022-10-01 2024-04-09 김성현 높이 조절 노트북

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0050800B2 (en) * 1980-10-23 1995-06-07 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US5256687A (en) * 1985-09-09 1993-10-26 Hoechst Aktiengesellschaft Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
DE3818245A1 (de) * 1988-05-28 1989-12-07 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit kaliumkanal-modulatoren sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3926606A1 (de) * 1989-08-11 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
TW197945B (zh) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
US5562921A (en) * 1994-07-15 1996-10-08 Sherman; Bernard C. Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
US6096339A (en) * 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
DE19737224A1 (de) * 1997-08-27 1999-03-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pharmazeutisches Kombinationspräparat aus einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschers und einem Arzneimittel zur Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen
EA005291B1 (ru) * 1999-03-31 2004-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Применение предварительно желатинированного крахмала в композиции с контролируемым высвобождением
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
WO2001015674A2 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
FR2824477B1 (fr) * 2001-05-09 2005-09-09 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes
MXPA03011922A (es) * 2001-06-22 2004-03-26 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas que contienen un dispersion solida de un farmaco ligeramente soluble en una matriz y plimero mejorador de solubilidad.
DE60233874D1 (de) * 2001-06-22 2009-11-12 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren
WO2003000226A2 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
CA2456034A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release medicines
US7022527B2 (en) * 2001-09-12 2006-04-04 National Research Council Of Canada Method for the simultaneous and direct determination of serum cholesterol in high and low density lipoproteins using infrared spectroscopy
US20050065203A1 (en) * 2001-10-17 2005-03-24 Salim Yusuf Method of reducing type 2 diabetes in high risk patients
WO2003037301A2 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc Oral dosage forms for improving the bioavailability of therapeutic agents
US20060177498A1 (en) * 2003-01-22 2006-08-10 Ramaswami Bharatrajan Solid pharmaceutical composition comprising ramipril
CA2530788C (en) * 2003-06-26 2010-02-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives
WO2006050533A2 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102139109A (zh) * 2011-03-30 2011-08-03 上海蓝药实业有限公司 一种质量稳定的血管紧张素转化酶抑制剂的制剂组合物
CN107441495A (zh) * 2012-02-17 2017-12-08 埃吉斯药物私人有限公司 稳定性提高的药物制剂

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