KR20070085759A - 개별적으로 코팅된 안정화된 라미프릴 입자, 조성물 및방법 - Google Patents

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에드워드 윌슨
마틴 더블유. 비즐리
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킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨
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Abstract

본 발명은 개선된 안정성 및 생체이용률을 가지는 신규한 라미프릴 결정질 입자에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 경구 치료 시 제약 및 생체약학적 용도로 사용되며, 제제화 및 보관 조건에서 분해 생성물, 즉 라미프릴-DKP 및 라미프릴-이산으로 붕괴되는 것에 대해 안정화된 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 결정질 입자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 안정화된 라미프릴 제약 조성물, 신규한 무수 제약 등급 라미프릴 분말, 라미프릴 생체이용률의 개선 방법 및 라미프릴 제제의 제조 및 안정화 방법에 관한 것이다. 신규한 무수 제약 등급 라미프릴 분말 및 라미프릴 조성물, 및 이들을 이용하여 형성된 투여형은 심혈관 장애 치료에 유용하며, 제제화 및 보관 조건에서 라미프릴-DKP 및 라미프릴-이산으로 붕괴되는 것에 대해 더 큰 안정성을 제공한다는 장점을 가진다. 또한, 이들은 연장된 보관 수명에 걸쳐 균일한 표지 라미프릴 효능을 유지하고, 경구적으로 투여될 경우 생체 내에서 라미프릴 생체이용률의 대상 간 감소된 편차를 제공한다.
라미프릴, 생체이용률, 미세결정 셀룰로스, ACE 억제제

Description

개별적으로 코팅된 안정화된 라미프릴 입자, 조성물 및 방법{STABILIZED INDIVIDUALLY COATED RAMIPRIL PARTICLES, COMPOSITIONS AND METHODS}
본 출원은 그 전체 내용이 본원에 포함되는, 2004년 11월 5일 출원된 미국 가출원 제60/625,270호의 이익을 주장한다.
본 발명은 개선된 안정성 및 생체이용률을 가지는 신규한 라미프릴 결정질 입자에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 경구 치료 시 생체약학적 용도로 사용되며, 분해 생성물, 즉 라미프릴-DKP 및 라미프릴-이산으로 붕괴되는 것에 대해 안정화된 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 결정질 입자에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 라미프릴 입자는 붕해 또는 붕괴를 야기할 수 있는 제제화 및 보관 조건을 견딜 수 있다. 본 발명은 또한 안정화된 라미프릴 제약 조성물, 라미프릴 생체이용률의 개선 방법 및 라미프릴 제제의 제조 및 안정화 방법에 관한 것이다.
오늘날, 500만 명이 넘는 미국인들이 심혈관 질환을 앓고 있다. 심혈관 질환은 미국에서 사망 및 장애의 제1 원인으로 알려져 있다. 실질적으로, 미국에서 모든 암으로 인한 것을 합한 것보다 더 많은 여성이 심장 질환으로 사망한다.
일반적으로 심혈관 질환은 초기에 조용히 진행되기 때문에, 탐지 및 진단이 어렵다. 결과적으로, 심혈관 질환은 종종 잘 진단되지 않고 잘 치료되지 않는다. 따라서, 심혈관 질환이 탐지 또는 진단되는 시점에는 그 질병은 통상 꽤 진행된 상태이고, 때때로 성공적인 치료를 받거나 심각한 장애 또는 사망을 방지하기에는 너무 많이 진행되어 있다.
심혈관 질환은 동맥 확장, 동맥 수축, 말초 동맥 질환, 죽상경화성 심혈관 질환, 고혈압, 협심증, 불규칙한 맥박, 부적절하게 빠른 맥박, 부적절하게 느린 맥박, 협심증, 심장 마비, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 심장 확대, 심부전증, 울혈성 심부전증, 심근 무력증, 심장 근육의 감염, 전체적 심장 펌핑 약화, 심장 판막 누출, 심장 판막 협착증 (완전 개방 기능상실), 심장 판막편 감염, 심장 정지, 무증상 좌심실 기능장애, 뇌혈관 입사, 뇌졸중, 만성 신부전증, 및 당뇨성 또는 고혈압 신장병증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
안지오텐신(Angiotensin) II는 인간에서 혈압을 조절하는 매우 효능있는 혈관수축성 화학물질이다. 안지오텐신 II는 신체에서 혈관을 둘러싸고 있는 근육이 좁아지거나 수축되도록 하여 혈압을 조절한다. 혈관이 좁아지면, 수축된 혈관 내의 혈압이 높아져 심장이 이를 통해 혈액을 펌핑하기에 훨씬 더 어렵게 된다. 불행히도, 이러한 혈관 저항성의 증가가 사람들에게서 높은 혈압 (고혈압)을 야기할 수 있는 것이다.
안지오텐신 II는 혈액 및 조직에서 안지오텐신 I로부터 형성된다. 안지오텐신 I의 안지오텐신 II로의 전환은 안지오텐신 전환 효소 (ACE)로 알려진 펩티딜 디펩티다제 효소에 의해 촉매된다. ACE 효소 및 안지오텐신 II 형성을 봉쇄함으로써, 혈관 수축 및 혈압을 조절할 수 있다. 결과적으로, 혈관은 확장되거나 팽창하 고, 혈압이 낮아진다. 이러한 낮은 혈압은 심장이 혈액을 펌핑하기 쉽도록 한다. 이러한 작용은 심장에 의한 산소 소비를 감소시킴으로써 심장 박출량 및 심장 기능을 개선하고, 좌심실 및 혈관 비대를 완화할 것이다. 또한, 고혈압 또는 당뇨병에 기인한 신장 질환의 진행이 느려질 수 있다.
ACE 억제제 (안지오텐신-전환 효소 억제제)는 1981년경에 처음 소개된 약물 군에 속한다. ACE 억제제는 인간 대상 및 동물에서 ACE 효소의 작용을 봉쇄함으로써 작용한다. ACE 억제제는 ACE 효소의 아연 성분에 결합함으로써 이러한 봉쇄 작용을 달성한다. ACE 억제제는 약물학적으로 유사한 반면, 이들은 예를 들어, 화학적 구조, 신체로부터 이들이 제거되는 방법 및 투여량에 있어서 서로 상이하다. 몇몇 ACE 억제제는 작용하기 전, 신체 내에서 활성있는 형태로 전환되어야 한다. 또한, 몇몇 ACE 억제제는 혈액에 존재하는 ACE 효소보다, 조직에서 발견되는 ACE 효소에 더 잘 작용할 수 있다.
이러한 상이점들을 고려할 때, ACE 억제제는 카프토프릴로 예시되는 술프히드릴-함유 ACE 억제제; 카르복실 또는 디카르복실-함유 ACE 억제제, 예컨대, 에날라프릴 및 라미프릴; 및 인 또는 포스피닐 ACE 억제제, 예컨대, 포시노프릴의 3개의 하위군으로 나누어질 수 있다. 현재 시판되는 몇몇 ACE 억제제가 있다. 다음은 미국에서 입수가능한 ACE 억제제의 목록이다: 카프토프릴 (Capoten®), 베나제프릴 (Lotensin®), 에날라프릴 (Vasotec®), 리시노프릴 (Prinivil®, Zestril®), 포시노프릴 (Monopril®), 라미프릴 (Altace®), 페린도프릴 (Aceon®), 퀴나프릴 (Accupril®), 모엑시프릴 (Univasc®) 및 트란돌라프릴 (Mavik®).
1981년에 처음 소개되었을 때, ACE 억제제는 고혈압을 치료하는데에만 사용되었다. 오늘날, ACE 억제제는 혈압을 조절하고 울혈성 심부전증, 심근 경색, 당뇨병, 만성 신부전증 및 죽상경화성 심혈관 질환을 치료하고, 고혈압 또는 당뇨병이 있는 사람들에게서 신장 손상을 예방하는데 통상적으로 사용된다. 특정 연구에서, ACE 억제제로 치료받았던 고혈압, 심부전증 또는 종전 심장 마비에 걸렸린 환자는 ACE 억제제를 투여받지 않았던 환자보다 오래 살았다는 것이 밝혀졌다. (본 출원 전체에서, 환자 및 대상이라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있다.) ACE 억제의 임상적 결과로는 심근 경색 (치명적 및 비치명적), 재경색, 협심증, 뇌졸중, 말기 신장 질환, 및 심부전증과 연관된 이환률 및 사망률의 감소를 포함한다. ACE 억제제는 일반적으로 내성(toleration)이 좋으며 투약시 금기사항이 거의 없다. 예를 들어, 문헌[Am . Fam . Physician, 66:461-8, 473 (2002)]를 참조할 수 있다. ACE 억제제는 고혈압, 심부전증 또는 심장 마비로 인한 조기 사망을 예방할 수 있으므로, ACE 억제제는 오늘날 시장에서 가장 중요한 군의 약물 중 하나로 여겨진다.
라미프릴은 심혈관 질환, 특히, 고혈압 및 신장 병증의 치료에 사용되는 중요한 ACE 억제제이고, 울혈성 심부전증에 대해 가장 자주 처방되는 약물 중 하나이다. 고혈압 환자에서, 라미프릴은 말초 동맥 저항성의 감소를 야기함으로써 맥박의 보상적 증가 없이 혈압을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 라미프릴은 또한 급 성 심근 경색에서 소생한 뒤 울혈성 신부전증의 임상적 징후를 보이는 환자의 사망률을 감소시키는 것으로 나타났다. 라미프릴은 예를 들어, 심장, 신장 및 혈관에서 장기 보호 효과를 일으키는, 그의 뛰어난 조직에서의 ACE 효소 억제에 기인하여, 다른 많은 ACE 억제제에 비해 더 많은 장점을 가지는 것으로 제안되었다.
라미프릴은 에틸 에스테르이다. 이는 약물 전구체이고, 장기 작용성 ACE 억제제이다. 그의 활성있는 대사물은 라미프릴라트인데, 이는 라미프릴 투여시 생체 내에서 수득된다. 라미프릴은 간에서의 에스테르기 절단에 의하여 체내에서 라미프릴라트로 전환된다. 라미프릴의 이산 또는 유리산 대사물인 라미프릴라트는 비-술프히드릴 안지오텐신 전환 효소 억제제이다.
라미프릴, 즉, 2-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체는 극성 유기 용매 및 완충된 수용액에 가용성인 백색의 결정질 입자상 물질 또는 분말이다. 라미프릴 결정질 입자는 형태에 있어서 원주형 (또는 침상)이다. 라미프릴 결정질 입자는 약 105℃ 내지 약 112℃에서 용융된다. 라미프릴 및 라미프릴의 제조 및 이용 방법은 그들의 전문이 본 명세서에 포함되는 미국 특허 4,587,258, 5,061,722 및 5,403,856에 설명 및 청구되어 있다. 라미프릴의 제조 방법은 또한 그들의 전문이 본 명세서에 포함되는 EP 0 079 022 A2, EP 0 317 878 A1 및 DE 44 20 102 A에 기재되어 있다.
라미프릴 에틸 에스테르의 CAS 등록 번호는 87333-19-5이다. 제조업체 코드는 HOE 498, S81 3498, 델릭스(Delix)®이다. 라미프릴에 대한 최저 순도는 980 g/kg이다. 라미프릴의 화학명 또는 IUPAC 명칭은 (2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-카르복시-3-페닐프로필]알라닐]옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산, 1-에틸 에스테르이다. 그의 화학식은 C23H32N2O5이고, 분자량은 416.5이다. 라미프릴 에틸 에스테르의 화학적 구조는 다음과 같다.
Figure 112007040814121-PCT00001
라미프릴 에틸 에스테르는 미국에서는 상품명 알타세(Altace)®로, 해외에서는 상품명 델릭스®로 판매되고 있다.
알타세® (라미프릴)는 라미프릴 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg 또는 10 mg을 함유하는 경구 투여용 경질쉘 캡슐로 공급된다. 존재하는 비활성 성분은 미리 아교화한 전분 NF, 젤라틴 및 이산화티탄이다. 1.25 mg 캡슐 쉘은 황색 산화철을 함유하고, 2.5 mg 캡슐 쉘은 D&C 황색 #10 및 FD&C 적색 #40을 함유하고, 5 mg 캡슐 쉘은 FD&C 청색 #1 및 FD&C 적색 #40을 함유하고, 10 mg 캡슐 쉘은 FD&C 청색 #1을 함유한다.
라미프릴이 오늘날 입수가능한 가장 중요한 ACE 억제제 중 하나임은 의문의 여지가 없지만, 라미프릴은 몇몇 제약 제제에서 불안정할 수 있다. EP 0317878 A1, 미국 특허 5,442,008 및 5,151,433, PCT/EP2004/000456 및 PCT/CA02/01379에 따르면, 이러한 불안정성은 몇 가지 요인, 예컨대, 기계적 스트레스, 압축, 제조 방법, 부형제, 보관 조건, 열 및 습기에 의해 영향받을 수 있다. 결과적으로, 라미프릴은 제약 제제로 제제화될 때, 라미프릴이 분해 생성물로 붕괴되는 것을 최소화하기 위하여 특별한 취급이 필요하다.
라미프릴의 분해는 US 5,442,008 및 US 5,151,433 및 PCT/EP2004/00456에 기재된 바와 같이 주로 다음 두 가지 경로를 통해 일어나는 것으로 알려져 있다: (a) 라미프릴-이산으로의 가수분해; 및 (b) 본 명세서에서 라미프릴-DKP로도 지칭되는 라미프릴-디케토피페라진 (라미프릴-DKP)로의 고리화 또는 축합.
제약 제제에서 라미프릴을 안정화시키기 위하여 다양한 시도가 행해져 왔다. PCT/EP2004/00456은 낮은 수분 함량의 부형제, 및 물 또는 수분 흡수를 억제하는 처리 파라미터 및 포장재를 이용하는 라미프릴 조성물 제조 방법을 기재하고 있다. PCT/EP2004/00456은 개별적으로 코팅된, 안정화된 라미프릴 입자를 포함하는 라미프릴 제제를 교시하지 않는다. 또한, PCT/EP2004/00456에 기재된 라미프릴 조성물은 주위 온도 및 습도에서 두 달 후, 9.56%의 높은 라미프릴-DKP 형성률을 나타냈다. 또한, 공기 밀폐 용기에 두었을 때에도, 상기 라미프릴 조성물은 40℃, 75% 습도에서 한 달 후, 2.0%의 라미프릴-DKP 형성률을 나타냈다.
PCT/CA2002/01379는 라미프릴과 희석제로서 락토스 일수화물의 혼합물을 포함하는 고체 라미프릴 캡슐을 기재하고 있다. PCT/EP2004/000456에 따르면, 상기 방법은 라미프릴 안정성을 개선하기 위한 시도에서, 라미프릴 조성물을 제제화하기 위한 주요 부형제로서 락토스 일수화물을 포함한다. 그러나, PCT/CA2002/01379는 개별적으로 코팅된, 안정화된 라미프릴 입자를 포함하는 라미프릴 제제를 교시하지 않으며, 기재된 캡슐의 형성 직후, 라미프릴-DKP 형성률은 이미 1.10%이다.
US 5,442,008 및 US 5,151,433은 중합체 보호 코팅의 사용을 보고함으로써, 안정성을 극복하기 위한 또다른 시도를 기재하고 있다. US 5,442,008 및 US 5,151,433에 따르면, 활성 물질을 적합한 혼련기, 혼합기 또는 혼합기-과립화기에서 필름-형성제의 용액 또는 분산액과 함께 분산되어 균일하게 습윤화된 조성물을 형성한 뒤, 스크린을 통과시켜 과립으로 건조한다. 형성된 건조된 과립을 다시 스크린에 통과시킨 뒤, 캡슐 또는 정제를 제조하는 데 사용한다. 코팅은 유체화 베드에서 수득될 수 있다. 활성 물질의 입자를 중합체 용액 또는 분산액과 함께 공기 스트림에서 분무하고 건조한다. 활성 물질의 코팅된 과립은 건조 공정 직후, 캡슐을 충전하거나 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 또한, 혼련기, 혼합기 또는 혼합기-과립화기에서 중합체 용액 또는 분산액과 함께 활성 물질을 먼저 습윤화한 뒤, 이를 과립화 처리하여 균질한 응집물을 얻은 뒤 최종적으로 유체화 베드에서 중합체 용액 또는 분산액으로 코팅함으로써, 두 방법을 함께 혼합할 수도 있다. 생성된 라미프릴 응집물은 많은 다양한 단점을 가진다.
이러한 라미프릴 응집물의 한 예는 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 (Aventis Pharma Deutschland GmbH (Frankfurt on Main, Germany))에 의해 제조된 게코티드(Gecoated) 라미프릴 응집물이다. 게코티드 라미프릴 응집물은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 중합체 코팅으로 코팅된 라미프릴 응집물이다 (1.192 mg 게코티드 과립 = 1.0 mg 라미프릴). 불행히도, 안정화를 위해 중합체 코팅에 의존하는 이들 게코티드 응집물은 코팅되지 않아서 보호되지 않는 라미프릴 입자 또는 라미프릴 입자의 일부를 가질 수 있다. 도 5A, 5B 및 5C는 제제화 및 보관 중 라미프릴-DKP 또는 라미프릴-이산으로 분해되기 쉬운, 게코티드 라미프릴 응집물 중 라미프릴이 노출된 부분을 나타낸다. 게코티드 응집물은 또한 처리 중 탈응집화 (파괴)되는 단점을 가진다. 응집된 입자가 분리 (파괴)됨에 따라 코팅되지 않은 라미프릴이 노출되고, 코팅이 원래 방지하려고 했던 분해되기 쉬운 노출된 라미프릴을 만드는 공정 스트레스 및 환경적 조건에 대하여 보호되지 않게 된다.
또한, 특히 고체 경구 투여형 제조시 전단력은 피할 수 없다. 고전단력은 통상적으로 저용량 고체 경구용 제품의 함량 균일도를 달성하는데 요구된다. 이러한 종류의 제품 제조시, 고전단력 혼합기, 증강기(intensifier)-바, 절단기(chopper) 및 밀링 장치를 사용하는 것은 제약 업계에서 통상적이다. 따라서, 안정화된 물질 제조시 응집물의 생성 및 이용을 피하기 위한 요구는 고전단력을 요구하는 이러한 공정의 실행 가능성을 위하여 중요한 것이다.
응집물과 연관된 다른 단점은 응집 과정 (개별적인 입자가 서로 달라붙는 것) 그 자체와 관련되는데, 이는 분말의 입자 크기 분포를 원 물질의 분포로부터 변화시킬 수 있다. 코팅된 응집 생성물의 전체 입자 크기는 일반적으로 원 물질의 입자 크기보다 커지므로, 표면적이 현저하게 감소한다. 저용량 약물 및 건조 혼합된 직접 압축 제제로 이동하는 제약 업계의 경향 때문에, 입자 크기 및 표면적을 조절하는 것은 비용 효율적이고 균일한 고품질 제품을 제조하는 능력에 있어 불가결하다.
따라서, 라미프릴 조성물을 안정화하기 위한 종래의 시도에도 불구하고, 현저하게 개선된 안정성을 가지는, 즉, 라미프릴이 제제화 및 보관 조건 하에서 그의 주요 붕괴 생성물인 라미프릴-DKP 및 라미프릴-이산로 분해되는 것을 방해 또는 방지하여 표지 효능이 이러한 라미프릴 조성물의 보관 기간에 걸쳐 더욱 균일하게 유지되는 라미프릴 조성물을 개발하기 위한 요구가 여전히 존재한다.
본 출원의 "배경 기술" 부분에서의 참고문헌의 인용은 상기 참고문헌이 본 출원의 선행기술임을 인정하는 것이 아니다.
발명의 요약
간략하게, 본 발명은 제제화 시, 그리고 연장된 보관 기간 조건 하에서 고체 경구 투여형인 라미프릴의 안정성을 개선하고 효능을 유지할 수 있는 신규한 라미프릴 결정질 입자의 발견을 통해, 라미프릴 불안정성과 관련된 문제 및 단점을 경감 및 극복하기 위한 것이다.
따라서, 본 발명은 분해 생성물, 예컨대, 라미프릴-이산 및 라미프릴-DKP로 붕괴되는 것에 대해 실질적으로 안정한 신규한 라미프릴 입자, 신규한 무수 제약 등급 라미프릴 분말, 개선된 생체이용률을 가지는 신규한 안정화된 라미프릴 제약 조성물, 라미프릴 생체이용률을 개선하기 위한 신규한 방법, 및 라미프릴 제제의 제조 및 안정화 방법에 관한 것이다.
제제화 또는 고체 경구용 라미프릴 투여형으로 압축하기 전에 적합한 코팅 형성 물질로 단일 라미프릴 API 결정질 입자를 개별적으로 코팅함으로써 안정한 라 미프릴 제제가 달성될 수 있다는 것을 발견하였다. 즉, 각각의 라미프릴 결정질 입자가 코팅 형성 물질로 개별적으로, 그리고 효과적으로 코팅 및 보호되면, 라미프릴 안정성 및 효능 균일성이 예상치 못하게 개선되고, 제제화 과정 및 약품의 연장된 보관 기간에 걸쳐 유지될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명에 따라 각각 또는 독립적인 개별적으로 코팅된 라미프릴 결정질 입자로 제제화된 고체 경구용 라미프릴 제약 조성물은 종래 고체 경구용 라미프릴 조성물보다 개선되었는데, 이는 이러한 신규 조성물이 개별적으로 코팅되거나 안정화되지 않은 라미프릴 결정질 입자로 제제화된 동일한 조성물보다, 더 긴 기간에 걸쳐 이들의 효능을 더 높은 비율로 유지할 것이기 때문이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 신규한 안정화된 라미프릴 결정질 입자는 적합한 코팅 형성 물질로 개별적으로, 그리고 충분하게 코팅되거나 감싸져서, 단일 라미프릴 결정질 입자 중 어떤 부분도 보호되지 않은 채로 남아있거나 제제화 전, 도중 또는 후, 및 보관 중 대기 또는 환경에 노출되지 않는다. 이러한 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 결정질 입자를 본 발명의 조성물에 사용하는 것이 실질적으로 안정성 및 생체이용률을 향상시키고, 특히, 종전에 입수가능했던 종래 라미프릴 약품과 비교할 때, 연장된 약품 보관 기간에 걸쳐 균일한 효능 및 생체이용률을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
예를 들어, 놀랍게도, 개별적인 라미프릴 결정질 입자를 본 발명에 따라 코팅 및 안정화하면, 이러한 안정한 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자를 사용한 조성물의 보관 기간 동안 이러한 조성물 중 라미프릴-DKP의 형성량은 처음 3개월경 에는 약 0.3% 미만이고, 이러한 조성물이 처음 제제화된 날로부터 약 36개월 이상의 기간 후에는 약 3.0% 미만이라는 것이 밝혀졌다. 바람직한 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자는 처음 3개월경에는 약 0.3% 미만, 그리고 상기 연장된 기간 후에는 약 2.0% 미만의 라미프릴-DKP의 형성량을 나타나며, 더욱 바람직한 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자는 처음 3개월경에는 약 0.3% 미만, 그리고 상기 연장된 기간 후에는 약 1.5% 미만의 라미프릴-DKP의 형성량을 나타낸다. 도 11A, 11B 및 11C를 참조하라. 특히, 동일한 조건 하에서 보관하였지만 코팅되지 않은 라미프릴 결정질 입자로 제제화된 라미프릴 조성물의 안정성 또는 효능의 손실과 비교할 때,이러한 결과가 예상치 못한 현저한 개선이라는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 안정화되고 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 결정질 입자는 현저하게 개선된 안정성 및 생체약학적 프로파일을 가지며, 경구적 전달에 특히 유리한 신규한 안정화된 라미프릴 조성물에 대한 기반을 제공한다.
본 발명의 추가의 일면에 따르면, 신규한 안정화되고 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 결정질 입자는 임의의 적합한 제약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제제화되고, 임의의 적합한 배합 또는 제제화 기법을 이용하여 경구투여를 위한 임의의 고체 단위투여형, 예컨대, 캡슐, 캐플릿, 정제, 정제-충전된 캡슐, 퍼뷸, 과립, 분말 등으로 형성될 수 있다.
본 발명의 특히 유리한 일면은 정제형으로 제제화된 안정한 독립형의 개별적으로 코팅된, 현저하게 개선된 안정성 및 보관 기간을 가지는 라미프릴 결정질 입자를 포함한다. 본 발명에 의해 고려되는 정제 또는 다른 고체 경구용 단위투여형 은 라미프릴의 임의의 유효량, 예를 들어, 1.25, 2.5, 5.0, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100 mg 또는 그 이상일 수 있다. 경구용 정제 단위투여형을 선택하는 경우, 정제는 임의의 적합한 크기 및 형태, 예컨대, 원형, 사각형, 직사각형, 타원형, 마름모형, 오각형, 육각형 또는 삼각형일 수 있다. 특히 관심이 있는 것은 정제, 및 정제-충전된 캡슐을 포함하는 캡슐이고; 특히 관심이 있는 것은 15 mg 라미프릴 정제, 15 mg 라미프릴 캐플릿, 15 mg 라미프릴 캡슐 및 15 mg 라미프릴 정제-충전된 캡슐이다.
본 발명에 따르면, 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 (Frankfurt on Main, Germany)로부터 입수할 수 있는 것과 같은 고체 결정질 라미프릴 API 입자가 본 발명에 따른 코팅 형성 물질로 코팅될 출발 라미프릴 결정질 입자로 바람직하다. 적합한 다른 라미프릴 공급원으로는 브랜트포드 케미컬즈(Brantford Chemicals), 몰칸 코포레이션(Molcan Corporation) 또는 바이오-젠 익스트랙츠(Bio-Gen Extracts)사를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
그러나 몇몇 용도에는, 경구적으로 투여될 경우 이러한 제제가 보다 빠른 생체이용률을 제공할 수 있으므로, US 5,061,722 및 US 5,403,856에 따라 라미프릴 결정질 입자를 제조하거나, 마이크로 또는 나노입자를 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명의 추가의 일면에서, 제약학적으로 허용가능한 안정화 코팅 형성 물질을 이용하여 각각의 단일 라미프릴 결정질 입자의 표면을 효과적으로, 라미프릴 입자의 물리적 형태 또는 형상에 상관없이, 코팅 또는 캡슐화하는 방법이 제공된다. 도 1, 2 및 3에 나타낸 SEM 영상에 의해 예시되는 바와 같이, 본 발명의 개별 적으로 코팅된 단일 라미프릴 결정질 입자는 코팅 형성 물질로 완전히 코팅되거나 둘러싸인다.
본 발명의 이러한 일면에 따라, 코팅 방법은 코팅 형성 물질로 바람직하게는 완전히, 그리고 균일하게 각각의 개별적인 라미프릴 입자를 코팅하는데 사용된다. 일반적으로 말하자면, 본 발명에 따른 코팅 방법은 코팅 형성 물질이 용해된 액체 상에 단일 라미프릴 결정질 입자를 현탁 또는 분산시키는 단계; 단일 라미프릴 입자를 코팅하는 단계; 물을 제거하거나 액체 상을 건조하여 별개의 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자를 액체 상으로부터 침전시키는 단계; 및 침전된 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자를 수집하여, 신규한 무수 제약 등급 라미프릴 분말을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 이러한 일면에 따르면, 분무 건조법이 바람직하게 사용된다. 이 과정에서, 라미프릴의 단일 결정질 입자는 먼저 코팅 형성 물질을 포함하는 액체 상 중에 현탁되어 현탁액을 형성한다. 그런 다음, 이 현탁액을 분무 건조하여 본 발명의 신규한 안정화된 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 결정질 입자를 형성한다. 입자 크기 및 분무 건조 조건의 조절은 각 라미프릴 입자의 모든 표면이 라미프릴 입자를 대기, 및 제제화 및 보관 조건 하에서 라미프릴-DKP 및 라미프릴-이산로 분해되는 것으로부터 보호할 수 있도록 하기 때문에 중요한 것으로 생각된다. 바람직하게, 각 입자는 완전히 덮이거나, 또는 실질적으로 완전히 덮인다.
전체적으로, 그리고 일반적으로, 본 발명은 코팅이 단일 라미프릴 입자를 분해로부터 보호하지만 라미프릴의 적절한 방출을 허용하는, 즉, 이러한 조성물의 이 용기간에 걸쳐 생체이용률을 방해하지 않는 안정화된 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 결정질 입자를 포함하는 고체 제약 조성물을 포함한다. 따라서, 안정화된 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 결정질 입자로 제제화된 개시된 라미프릴 제제는, 부분적으로 개별적인 라미프릴 결정질 입자가 완전히 또는 실질적으로 완전히 코팅되지 않았다는 사실 때문에 활성 라미프릴 결정질 입자에 표면적 노출을 가지는 종래 제조된 라미프릴 제제와 상이하다. 종래의 경구용 고체 라미프릴 단위투여형은 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 결정질 입자로 제조되지 않았기 때문에, 이들은 안정성, 표지 효능의 손실, 및 라미프릴-DKP 생성과 연관된 문제점을 지녔다.
본 발명의 안정화된 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자 및 고체 경구용 라미프릴 제약 조성물은 심혈관 장애, 예컨대, 고혈압, 심부전증, 울혈성 심부전증, 심근 경색, 죽상경화성 심혈관 질환, 무증상 좌심실 기능장애, 만성 신부전증, 및 당뇨성 또는 고혈압 신장병증을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다.
본 발명의 추가의 일면에서, 고체 경구용 라미프릴 제약 조성물은 본 발명의 안정화된 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자로 제제화된다. 더욱 구체적으로, 라미프릴 약품이 본 발명에 따른 안정화된 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 결정질 입자로 제제화될 경우, 놀랍게도 효능 균일성에 대한 역효과를 미치지 않고, 즉, 라미프릴 제품의 보관 기간 동안 DKP 형성에 기인한 효능 손실이 개월 당 평균적으로 효능의 약 0.09% 미만으로, 보관 기간이 약 36개월 이상 연장될 수 있다는 것을 발견하였다. 즉, 본 발명의 라미프릴 제약 조성물은 상기 라미프릴 제약 조성물이 처음 제제화된 날로부터 약 36 개월 이상 안정화된다. 이러한 결과는 특히, 동일 한 조건 하에서 보관하였으나, 코팅되지 않은 라미프릴 입자로 제제화된 라미프릴 조성물의 안정성 또는 효능 손실과 비교할 때, 예측하지 못한 현저한 개선이라는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 고체 경구용 단위투여형으로 제제화하기 위한 신규한 안정화된 라미프릴 입자를 제공하여 라미프릴 제약 조성물의 연장된 보관 기간에 걸쳐 안정성을 증가시키는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 허용가능한 균일한 저용량, 건조 혼합 및/또는 직접 압축 생성물을 고체 경구용 단위투여형으로서 제조하기 위해 필요한 입자 특성을 가지는 신규한 안정화된 개별적으로 코팅된 라미프릴의 단일 입자를 제조하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 안정화된 무수 제약 등급 라미프릴 입자를 제조하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 제약학적 단위투여형으로 제제화되기에 적합한 응집되지 않은 안정화된 무수의 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 결정질 입자로 본질적으로 이루어진 신규한 라미프릴 제약 등급 분말을 제조하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제제화 시, 그리고 연장된 보관 기간에 걸쳐 증가된 안정성 및 개선된 생체이용률을 가지는 신규한 안정화된 라미프릴 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 개별적인 라미프릴 입자를 코팅 형성 물질로 코팅하여 개별적인 라미프릴 결정질 입자를 안정화시키는 방법, 및 연장된 보관 기간에 걸쳐 현저하게 개선된 안정성, 효능 및 생체약학적 프로파일을 가지는 고체 경구용 단위투여형을 제제화하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 처방의 및 라미프릴 치료를 받는 환자에게 경구용 단위투여형의 치료 효과를 최대화하는데 유용한 정보를 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 일면은 본 발명에 따른 코팅된 라미프릴 입자를 포함하는 제약 조성물을 함유하고, 바람직하게는 단위투여형 라미프릴 조성물을 고정하고, 안정성, 생체이용률 및 label 효능을 알리는 인쇄된 지시사항 표지와 결합된 용기를 포함하는 제조물이다.
본 발명의 상기 목적 및 다른 목적, 특징 및 장점은 하기의 예시의 목적으로 선택되고 포함된 도면 및 실시예에 나타낸 본 발명의 실시태양의 상세한 설명으로부터 보다 잘 이해될 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 예시하는 특정 실시태양은 단지 예시적일 뿐이고, 본 발명을 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다는 것을 이해하여야 한다.
도 1A는 100배율로 본 10% 고형분/5% 코팅의 분무 건조된 라미프릴이다.
도 1B는 300배율로 본 10% 고형분/5% 코팅의 분무 건조된 라미프릴이다.
도 1C는 750배율로 본 10% 고형분/5% 코팅의 분무 건조된 라미프릴이다.
도 2A는 100배율로 본 10% 고형분/5% 코팅의 분무 건조된 라미프릴이다.
도 2B는 300배율로 본 10% 고형분/5% 코팅의 분무 건조된 라미프릴이다.
도 2C는 750배율로 본 10% 고형분/5% 코팅의 분무 건조된 라미프릴이다.
도 3A는 100배율로 본 10% 고형분/5% 코팅의 분무 건조된 라미프릴이다.
도 3B는 300배율로 본 10% 고형분/5% 코팅의 분무 건조된 라미프릴이다.
도 3C는 750배율로 본 10% 고형분/5% 코팅의 분무 건조된 라미프릴이다.
도 4A는 반사광을 이용하여 40배율로 본, 습윤 코팅된 라미프릴 분무 건조 고체 중 대형 결정 응집물을 나타낸 것이다.
도 4B는 반사광을 이용하여 100배율로 본, 습윤 코팅된 라미프릴 분무 건조 고체 중 대형 결정 응집물을 나타낸 것이다.
도 5A는 100배율로 본, #40 메쉬를 통해 425 ㎛로 스크리닝한 게코티드(GeCoated) 라미프릴 API의 전자현미경 사진이다.
도 5B는 300배율로 본, #40 메쉬를 통해 425 ㎛로 스크리닝한 게코티드 라미프릴 API의 전자현미경 사진이다.
도 5C는 750배율로 본, #40 메쉬를 통해 425 ㎛로 스크리닝한 게코티드 라미프릴 API의 전자현미경 사진이다.
도 6A는 100배율로 본, 로탑(RoTap) #100 메쉬를 통해 150 ㎛로 스크리닝한 게코티드 라미프릴 API의 전자현미경 사진이다.
도 6B는 300배율로 본, 로탑 #100 메쉬를 통해 150 ㎛로 스크리닝한 게코티드 라미프릴 API의 전자현미경 사진이다.
도 6C는 750배율로 본, 로탑 #100 메쉬를 통해 150 ㎛로 스크리닝한 게코티드 라미프릴 API의 전자현미경 사진이다.
도 7A는 100배율로 본, #170 메쉬를 통해 90 ㎛로 스크리닝한 게코티드 라미 프릴 API의 전자현미경 사진이다.
도 7B는 300배율로 본, #170 메쉬를 통해 90 ㎛로 스크리닝한 게코티드 라미프릴 API의 전자현미경 사진이다.
도 7C는 750배율로 본, #170 메쉬를 통해 90 ㎛로 스크리닝한 게코티드 라미프릴 API의 전자현미경 사진이다.
도 8A는 100배율로 본, 스크리닝하지 않은 게코티드 라미프릴의 전자현미경 사진이다.
도 8B는 300배율로 본, 스크리닝하지 않은 게코티드 라미프릴의 전자현미경 사진이다.
도 8C는 750배율로 본, 스크리닝하지 않은 게코티드 라미프릴의 전자현미경 사진이다.
도 9A는 100배율로 본, #100 메쉬를 통해 150 ㎛로 스크리닝한 게코티드 라미프릴의 전자현미경 사진이다.
도 9B는 300배율로 본, #100 메쉬를 통해 150 ㎛로 스크리닝한 게코티드 라미프릴의 전자현미경 사진이다.
도 9C는 750배율로 본, #100 메쉬를 통해 150 ㎛로 스크리닝한 게코티드 라미프릴의 전자현미경 사진이다.
도 1OA는 100배율로 본, 스크리닝하지 않은 라미프릴의 전자현미경 사진이다.
도 1OB는 300배율로 본, 스크리닝하지 않은 라미프릴의 전자현미경 사진이 다.
도 1OC는 750배율로 본, 스크리닝하지 않은 라미프릴의 전자현미경 사진이다.
도 11A는 본 발명의 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자로 제조된 라미프릴 정제로부터, 실온에서 3개월의 시험 기간 후 약 0.5% 미만의 DKP 형성률, 및 실온 또는 주위 온도에서 외삽된 36개월의 기간 후 약 2% 미만의 선형 DKP 형성률을 도시한 그래프이다.
도 11B는 본 발명의 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자로 제조된 라미프릴 정제로부터, 실온에서 3개월의 시험 기간 후 약 0.5% 미만의 DKP 형성률, 및 실온 또는 주위 온도에서 외삽된 36개월의 기간 후 약 1.5% 미만의 선형 DKP 형성률을 도시한 그래프이다.
도 11C는 본 발명의 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자로 제조된 라미프릴 정제로부터, 실온에서 3개월의 시험 기간 후 약 0.5% 미만의 DKP 형성률, 및 실온 또는 주위 온도에서 외삽된 36개월의 기간 후 약 3% 미만의 선형 DKP 형성률을 도시한 그래프이다.
도 12는 본 발명의 한 실시태양에 따라 제제화된 라미프릴 정제 제조 방법의 흐름도이다.
도 13은 비교용 라미프릴 제제에 대한 % DKP 대 시간의 그래프이다.
본 발명 및 그에 수반하는 많은 장점에 대한 예시 및 더 완벽한 이해를 제공하기 위하여, 신규한 개별적으로 코팅된 안정화된 라미프릴 입자, 신규한 무수 제약 등급 분말, 신규한 안정화된 라미프릴 제약 조성물, 신규한 라미프릴 생체이용률 개선 방법, 및 신규한 라미프릴 제제 제조 및 안정화 방법에 관하여 하기 상세한 설명을 제공한다.
일반적으로, 본 발명은 본 명세서에 제공된 신규한 안정화된 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자의 유효량을 포함하고 경구 투여에 적합한 심혈관 장애를 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물을 포함한다. 본 발명은 많은 상이한 형태로 실시될 수 있지만, 본 개시사항이 본 발명의 원칙의 예시로서만 여겨지며, 본 발명의 기재 또는 예시된 실시태양으로만 한정하려는 의도가 아니라는 이해 하에, 몇몇 실시태양을 본 명세서에서 논의한다.
정의
본 명세서에서, 용어 "코팅"은 1개 이상의 층의 코팅 형성 물질로 단일 입자를 커버하거나 둘러싸서 입자를 안정화하는 방법을 의미한다. 본 명세서에서, 용어 "코팅된"은 "코팅"과 비교하여 약간 상이한 의미를 가지며, 코팅 형성 물질에 의해 커버되거나 둘러싸인 단일 또는 개별적인 입자를 나타내고, 여기서, 코팅 형성 물질은 그가 커버하는 단일 입자로부터 구별되고, 그의 도움으로 입자가 안정화되는 것을 의미한다. 코팅 형성 물질에 의한 커버가 반드시 균일하거나 전체 입자 표면을 커버하거나 둘러쌀 필요는 없지만, 코팅 형성 물질에 의한 커버는 동일한 코팅되지 않은 입자와 비교할 때 일단 코팅된 단일 입자에 개선된 안정성을 부여할 정도로 충분하여야 한다. 코팅 형성 물질이 실질적으로 균일한 층으로 입자를 커버하거나 둘러싸는 것이 바람직하나, 필수적이지는 않다. 또한, 건조시, 코팅되지 않은 형태에 비하여 코팅된 입자에 수분 측면에서 실질적인 증가가 없는 것이 바람직하다.
본 명세서에서, 용어 "습윤 코팅"은 코팅될 입자가 습식으로 코팅되는 코팅법을 의미하며, 상기 방법에는 코팅 전, 연속적 액체 상에 입자를 분산 또는 현탁하는 것이 필요하지만, 용해하지는 않으며, 방법 종료시, 건조된 코팅된 입자에는 그의 코팅되지 않은 형태에 비하여 수분 측면에서 실질적인 증가가 없다.
본 명세서에서, 용어 "입자(들)"은 일반적으로 그 크기, 형태 또는 형상에 관계없이 고체 단일 결정질 입자를 의미한다. 따라서, 본 명세서에서 용어 "입자"는 개별적인 성분 입자 간에 다양한 정도의 개방된 공간 또는 공극을 가지는 더 큰 입자를 형성한 단일 입자를 포함하는 조성물인 응집물은 배제한다.
본 명세서에서, 용어 "안정화"는 입자가 안정화되는 코팅법을 의미한다.
개별적으로 코팅된 라미프릴 입자 또는 이를 이용하여 제제화된 조성물에 적용되는 용어 "안정화된", "안정성" 또는 "안정한"은 특히, 제제화 또는 연장된 보관 조건 하에서 붕괴 생성물 또는 분해물, 예컨대, 라미프릴-이산 및/또는 라미프릴-DKP을 실질적으로 포함하지 않는 생성물을 설명하기 위한 것이다. 바람직하게는, 입자는 개별적인 입자가 처음 코팅되거나 처음 제제화된 날로부터 약 36개월 이상의 기간에 걸쳐 안정하게 유지되지만, 라미프릴과 같은 생성물이 경구적으로 투여되고 체내에서 활성형 또는 다른 형태로 전환되는 경우 일어나는 정상적인 대사 과정에는 안정하지 않다. 수치적 예시로서, 단일 라미프릴 입자가 본 발명에 따라 안정화되면, 보관 기간 동안 라미프릴-DKP 형성률은 처음 약 3개월 동안 약 0.3% 미만, 그리고 라미프릴 입자가 처음 코팅된 날로부터 약 36개월 이상의 기간 중에는 약 3.0% 미만이다. 바람직한 개별적으로 안정화된 라미프릴 입자는 처음 약 3개월 동안 약 0.3% 미만, 그리고 상기 연장된 기간 중에는 약 2.0% 미만의 라미프릴-DKP 형성률을 나타내며, 더욱 바람직한 바람직한 개별적으로 안정화된 라미프릴 입자는 처음 약 3개월 동안 약 0.3% 미만, 그리고 상기 연장된 기간 중에는 약 1.5% 미만의 라미프릴-DKP 형성률을 나타낸다. 도 11A, 11B 및 11C를 참조하라. 따라서, 본 발명의 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자는 개선된 안정성 및 생체약학적 프로파일을 가지며, 특히 경구적 전달에 유리한 신규한 안정화된 라미프릴 조성물에 대한 기반을 제공한다.
바람직하게는, 보관 기간 동안 상기 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자로 제제화된 조성물로부터의 라미프릴-DKP 형성으로 인한 라미프릴 효능 손실은 상기 안정화된 라미프릴 조성물이 처음 제제화된 날로부터 약 36개월 이상 동안, 개월 당 평균적으로 약 0.04% 내지 약 0.095% 미만이다. 바람직한 라미프릴 고체 단위투여형은 상기 연장된 기간 동안 개월 당 평균적으로 약 0.04% 내지 약 0.85% 미만의 라미프릴-DKP 형성률을 나타내고, 더욱 바람직한 라미프릴 고체 단위투여형은 상기 연장된 기간 동안 개월 당 평균적으로 약 0.04% 내지 약 0.055% 미만의 라미프릴-DKP 형성률을 나타내고, 보다 더욱 바람직한 라미프릴 고체 단위투여형은 상기 연장된 기간 동안 개월 당 평균적으로 0.04% 내지 약 0.042% 미만의 라미프릴-DKP 형성률을 나타낸다.
용어 "디케토피페라진" 또는 "라미프릴-DKP"은 라미프릴의 붕괴 또는 분해로부터 유도된 디케토피페라진 화합물을 의미한다. 상기 나타낸 바와 같이 이러한 라미프릴-DKP 화합물은 열, 공기, 습기, 스트레스, 압축 또는 다른 상호작용 또는 사건에 대한 노출로부터 발생하는 고리화, 축합 및/또는 붕괴의 결과로 형성된다.
용어 "실질적으로 포함하지 않는"은 특히, 코팅되지 않은 상태의 라미프릴 입자의 붕괴로부터 야기된 탐지가능한 붕괴 생성물의 수준과 비교할 때 현저하게 감소된 수준의 탐지가능한 붕괴 생성물, 즉, 라미프릴-이산 및/또는 라미프릴-DKP을 가지는 본 명세서에 기재한 바와 같은 안정화된 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자 및 단위투여형을 의미한다.
용어 "심혈관 장애(들)"은 본 명세서에서 광범위하게 사용되며, 인간을 포함하는 동물의 심장 또는 혈관의 임의의 부분 또는 일부에 관여하거나 관련된 임의의 질환, 병증, 질병, 장애, 상태, 증상 또는 문제를 포괄한다. 본 명세서에서, 용어 "혈관"은 혈액이 순환하는 모든 관을 포함하는 것으로 정의된다. 이러한 심혈관 장애는 예를 들어, 동맥 확장, 동맥 수축, 말초 동맥 질환, 죽상경화성 심혈관 질환, 고혈압, 협심증, 불규칙한 맥박, 부적절하게 빠른 맥박, 부적절하게 느린 맥박, 협심증, 심장 마비, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 심장 확대, 심부전증, 울혈성 심부전증, 심근 무력증, 심장 근육의 감염, 전체적 심장 펌핑 약화, 심장 판막 누출, 심장 판막 협착증 (완전 개방 기능상실), 심장 판막편 감염, 심장 정지, 무증상 좌심실 기능장애, 뇌혈관 입사, 뇌졸중, 만성 신부전증, 및 당뇨성 또는 고혈압 신장병증을 포함한다. 이러한 상기 열거된 질병은 건강하거나, 전조를 보이거나, 심각하게 아픈 환자에서 흔히 발생하며, 고혈압, 협심증, 두통(light-headedness), 어지럼증, 피로 또는 다른 증상을 수반하거나 수반하지 않을 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료하다", "치료된", "치료하는" 또는 "치료"는 상호교환적으로 사용되고, 장애가 있는 것으로 진단되거나 선고된 동물에서 그러한 장애의 모든 치료를 의미하며, (a) 장애가 있는 것으로 진단되거나 선고된 동물을 간호하는 것; (b) 장애가 있는 것으로 진단되거나 선고된 동물을 완치 또는 치유시키는 것; (c) 동물에서 장애의 퇴행을 일으키는 것; (d) 동물에서 장애의 추가적 발생 또는 진행을 정지시키는 것; (e) 동물에서 장애의 과정을 지연시키는 것; (f) 동물에서 장애의 상태를 경감, 개선, 감소 또는 중지시키는 것; (g) 동물에서 장애에 의해 야기되거나 장애와 연관된 증상을 경감, 감소 또는 중지시키는 것; 또는 (h) 동물에서 장애에 의해 야기되거나 장애와 연관된 사건의 빈도, 수 또는 중증도를 감소시키는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "예방하다", "예방된", "예방하는" 또는 "예방"은 상호교환적으로 사용되고, 동물에서 장애의 예방, 또는 장애의 전조를 보이나 그러한 장애를 가지는 것으로 선고 또는 진단되지 않을 수 있는 동물에서 아무것도 발병하지 않았다면 그러한 장애의 발생의 예방에 대한 임의의 예방 또는 임의의 기여를 의미한다.
상기 명시한 바와 같이, 본 발명에 따른 제약 조성물은 안정화된 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자의 안전한 유효량을 사용할 것이다. 본 명세서에서 "안전한 유효량"이란 구절은 치료할 대상에게 투여될 경우 심각한 역효과 또는 치료 제한적 부작용을 야기하지 않고, 본 발명의 목적에 합치되는 유익한 약물학적 효과 또는 치료적 효과를 달성할 (적당한 유익/위험 비율) 건전한 의료적 판단의 범위 내의 약물의 임의의 양을 의미한다. 라미프릴의 경우, 안전한 유효량은 예를 들어, 혈액 및/또는 조직에서 ACE 효소 억제의 일정 수준을 제공하고 당업계에서 치료적으로 유효하다고 인식되는 양일 수 있다. 유익한 효과는 또한 연장된 기간 동안 혈압이 적어도 약간 저하되는 것을 포함할 것이다.
그러나, 본 발명에 따라 사용되는 라미프릴의 안전한 유효량은 치료할 특정 심혈관 장애, 상태 및/또는 증상, 연령, 체중 및 치료 지속 기간, 동시적 치료의 특성, 사용하는 구체적인 단위투여형, 사용하는 특정 제약학적으로 허용가능한 담체 및 주치의의 지식 및 전문성 내의 요인에 따라 달라질 것이다. 라미프릴의 예시적인 안전한 유효량은 하기에 보다 완벽하게 설명될 것과 같이, 일 당 1회 이상 투여되는 본 명세서에 언급된 양을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "약"은 대략적이거나, 부근 또는 근처를 의미한다. 예를 들어, 용어 "약"이 특정한 투여량 또는 범위와 관련하여 사용된 경우, 용어 "약"은 특정된 투여량 또는 범위가 대략적인 투여량 또는 범위이고, 실제 특정된 양 또는 범위 뿐만 아니라, 언급한 양 또는 범위를 약간 벗어나는 안전한 유효량일 수 있는 양 또는 범위도 포함한다는 것을 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 "포함하는", "포함한다", "~를 포함하고", "포함되는" 및 "예컨대"는 개방적이고 비제한적인 의미로 사용된다.
본 명세서에서 "제약학적으로 허용가능한"은 형용사적으로 사용되어 수식되는 명사가 제약학적 제품에 사용되기 적합하다는 것을 의미하는 것임을 이해하여야 한다.
용어 "제약학적으로 허용가능한 염"은 특정 화합물의 유리산 및/또는 염기의 생물학적 효능을 유지하는 염을 의미한다. 제약학적으로 허용가능한 염의 예로는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 펩타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트를 포함한다. 몇몇 공식적으로 승인된 염이 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publ. Co., Easton]에 열거되어 있다.
본 명세서에서, 용어 "유도체"는 화합물의 1개 이상의 관능기 및/또는 존재하는 경우 방향족 고리에서 화학적 변형이 일어난, 화학적으로 변형된 화합물을 의미한다. 유도체는 그것이 유도된 화합물의 약리학적 활성을 유지할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "생체이용률"은 약물이 생체에 이용되는 정도를 의미하기 위해 사용된다. 생체이용률은 약물이 얼마나 흡수, 순환, 분배, 대사 및 분비되는 지와 그 속도에 의해 영향받는다.
본 명세서에서, 용어 "제약 등급"은 물질이 제약학적 기준을 만족하며, 그의 순도가 덜 순수한 식품 등급으로 분류된 동일한 물질의 순도와 비교할 때 월등한 것을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "제약 등급 분말"은 제약 등급이고, 약 98% 순도의 분말을 의미한다.
용어 "무수"는 약 0.9% 내지 1.1% 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.7% 내지 약 0.9% 미만, 보다 더욱 바람직하게는 약 0.5% 미만의 수분 함량을 의미한다.
용어 "배합 화합물" 또는 "배합제"란 분해 과정 (예를 들어, 라미프릴-DKP 형성)에 대하여 활성 제제를 안정화하는 ACE 억제제 (예를 들어, 라미프릴)와 함께 밀링하기에 적합한 말랑말랑한 물질을 의미한다. ACE 억제제는 코팅되지 않은 형태 또는 응집물 형태 (예를 들어, 게코티드 라미프릴)일 수 있다. 배합 화합물의 비제한적인 예로는 글리세릴 베헤네이트 및 다른 장쇄 지방산-함유 글리세롤 에스테르를 포함한다.
라미프릴
상기 설명하고 기재한 바와 같이, 라미프릴은 심혈관 장애, 특히, 고혈압 및 신장병증의 예방 및/또는 치료에 사용되는 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제이고, 울혈성 심부전증에 대해 가장 흔히 처방되는 약물 중 하나이다.
라미프릴은 아자비시클로 화합물이다. 라미프릴은 제약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 에스테르로 알려져 있다. 따라서, 라미프릴에 대한 언급은 라미프릴과 실질적으로 동등한 것으로 알려진 에스테르 및 통상의 염을 포함한다. 라미프릴의 제약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 제약학적으로 허용가능한 아민 또는 무기 또는 유기산, 예컨대, HCl, HBr, H2SO4, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 및 시트르산과의 염을 포함한다.
라미프릴에 상응하는 분자는 다섯개의 키랄 중심을 가지며, 32개의 상이한 거울상 이성질체로 발생할 수 있다는 것이 알려져 있다. 라미프릴 에틸 에스테르가 바람직하고, 화학명 (2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-카르복시-3-페닐프로필]알라닐]옥타히드로시클로-펜타[b]피롤-2-카르복실산, 1-에틸 에스테르인 라미프릴 거울상 이성질체가 가장 바람직하다.
그러나, 라미프릴 및 그의 유도체가 본 발명에 따른 임의의 만족스러운 형태, 예를 들어, 그의 라세미체 또는 이성질체, 즉, 기하 이성질체, 구조 이성질체, 거울상 이성질체, 입체 이성질체 또는 부분입체 이성질체로, 염이 아닌 형태 또는 염 형태, 단일 또는 복수 형태 또는 그의 혼합물 형태로 존재할 수 있으며, 모든 이러한 단일, 복수, 염 및 염이 아닌 형태, 및 그의 혼합물은 본 발명에 의해 착안된다는 것을 당업자는 이해하여야 한다.
라미프릴 및 그의 유도체의 생체이용률 및 안정성을 증가시키는 신규한 제제의 개발은 더 안전하고 더 효과적인 약물을 대중에게 제공한다는 점에서 중요하다. 안정화된 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자 및 이를 이용하여 제조한 제약 등급 분말은 실질적으로 더 안정하며, 라미프릴의 더 효과적인 용량 강도 및 조합을 이용가능하게 할 것이다.
라미프릴 입자 안정화
단일 입자 코팅을 통해 본 발명은 저용량, 건조 혼합, 직접 압축 라미프릴 제약학적 제품의 제조에 사용될 수 있는 안정화된 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자를 생산한다. 본 발명은 현재 이용가능한 건조 혼합 및 직접 압축 기법을 이용하여 저용량 라미프릴 생성물의 함량 균일성을 달성하기 위해 필수적인 좁은 입자 크기 분포 및 큰 표면적 (마이크론 크기 입자)을 사용할 것이다. 본 발명에 따라 제조된 안정화된 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자의 예는 도 1, 2 및 3에 예시되어 있다.
따라서, 본 발명은 코팅되지 않은 라미프릴 입자를 응집하지 않는 안정화된 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명이 라미프릴 입자를 개별적으로 코팅하는 다양한 방법을 착안하는 한편, 본 발명은 일반적으로, 라미프릴 입자를 코팅하기 위해 코팅 형성 물질이 용해된 수성 액체 상에 라미프릴 입자를 현탁 또는 분산시키고, 물을 제거하거나 수성 액체 상을 건조하여 액체 상으로부터 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자를 침전시키고, 침전된 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자를 수집하여 신규한 무수 제약 등급 라미프릴 분말을 형성하는 것을 포함하는 방법에 착안하였다. 그러나, 코팅 형성 물질은 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자가 개별적으로 코팅되기 전에 응집되지 않는한 임의의 적합한 코팅 기법에 의해 도포될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 이러한 습윤 코팅법 또는 기법의 예로는 분무 건조, 터보 건조, 분무 응결, 팬(pan) 코팅, 디스크 회전, 유체화 베드 코팅, 결정화, 극저온화(cryogenation), 초임계 유체 추출, 나노캡슐화 및 액적 형성(coacervation)을 포함한다. 그러나, 분무 건조법이 바람직하다.
본 발명에 따라 라미프릴 입자를 개별적으로 코팅하기 위하여 분무 건조를 선택할 경우, 별개의 결정질 라미프릴 입자는 별개의 라미프릴 입자들이 실제로 불용성인 현탁 용매인 공급 용매를 사용하는 분무 장치로 분무 건조된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 전형적인 분무 건조 장치는 건조 챔버, 건조 챔버에 도입되는 공급 용매를 미립자화(atomizing)하기 위한 미립자화 수단, 미립자화된 공급 용매로부터 용매를 제거하기 위하여 건조 챔버로 흘러들어가는 가열된 건조 가스 공급원 및 건조 챔버의 하류에 위치된 생성물 수집 수단을 포함한다. 이러한 분무 건조기의 예로는 부치(Buchi) 모델 B290 (Brinkmann Instruments, Westbury, NY) 및 니로(Niro) 모델 PSD-1, PSD-2 및 PSD-4 (Niro A/S, Soeborg, Denmark)를 포함한다.
이하의 논의에서, 분무 건조 장치는 원통형인 것을 가정한다. 그러나, 건조기는 사각형, 직사각형 및 팔각형을 포함하는 공급 용매를 분무 건조하기에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 분무 건조 장치는 또한 1개의 미립자화 수단을 가지는 것으로 도시한다. 그러나, 공급 용매의 더 높은 출력을 달성하기 위하여 분무 건조 장치에 복수의 미립자화 수단이 포함될 수 있다.
예시적인 건조 장치는 건조 챔버, 건조 챔버 상부, 수집 고깔, 수집 고깔의 말단에 연결된 이음관, 집진 장치 및 수집 용기를 포함한다. 어토마이저(atomizer)는 공급 용매를 가지는 것으로 나타낸다. 건조 가스 공급원으로부터의 건조 가스는 전형적으로 미립자화 수단을 통해 건조기 상부 중심에 수직적으로 도입되는 미립자화된 방울(droplet) 흐름에 평행하지 않은 흐름 방향으로, 건조 챔버 상부의 환상 개구부를 통해 건조 가스 주입구를 통해 도입된다. 비-평행 건조 가스류는 전형적으로 챔버 중심 근처의 미립자화된 방울을 향하는 내향 벡터와 중심을 벗어난 흐름인 환상 벡터를 가진다. 이러한 방식으로 도입된 건조 가스는 순환성이고 (일반적으로, 원통형 챔버의 원주에 평행함), 큰 분획이 건조 가스 주입구 및 미립자화 수단 근처를 통과하도록, 처음에는 하강하고 그런 다음 건조 챔버 상부로 상승하는 방울 또는 입자를 운반하는 순환 세포를 생성하는 흐름을 유도한다. 이러한 흐름은 건조 가스와 미립자화된 공급 용매를 신속하고 격렬하게 혼합하여 방울이 신속하게 건조되어 안정화된 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자를 형성하도록 한다. 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자는 건조 가스에 의해, 수집 고깔을 통해 이음관, 그후 집진 장치로 비말 동반된다. 집진 장치에서, 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자를 건조 가스로부터 분리하고, 용매를 증발시켜 입자가 수집 용기에 수집되도록 한다. 집진 장치 대신, 필터를 사용하여 안정화된 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자를 건조 가스로부터 분리 및 수집하고 용매를 증발시킬 수 있다.
건조 가스는 실질적으로 임의의 비활성 가스일 수 있으나, 가연성 증기의 점화로 인한 화재 또는 폭발의 위험을 최소화하고, 바람직하지 않은 산화 또는 라미프릴, 분산 또는 현탁 매질 중의 코팅 형성 물질 또는 다른 물질과의 다른 부적절한 상호작용을 최소화하기 위하여, 비활성 가스, 예컨대, 공기, 질소, 질소-풍부 공기 또는 아르곤을 이용한다. 수성 현탁 매질을 위한 장치의 가스 주입구에서 건조 가스의 온도는 전형적으로 약 90℃ 내지 약 140℃이고, 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 125℃이다. 수집 고깔의 배출구 또는 말단부에서의 생성물 입자, 건조 가스 및 증발된 용매의 온도는 동일한 수성 매질에 대하여 전형적으로 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위이고, 바람직하게는 약 50℃ 내지 60℃이다.
본 발명에 따라, 각각의 입자가 코팅 형성 물질로 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자를 미립자화된 방울의 신속한 고체화를 이용하여 형성한다. 이를 달성하기 위하여, 장치에 일반적으로 중간 지름이 약 5 ㎛ 내지 1000 ㎛이고, 전형적인 평균 방울 지름이 약 5 ㎛ 내지 약 300 ㎛인 상대적으로 작은 방울을 생산하는 미립자화 수단, 예컨대, 이중 유체 노즐, 단일 유체 노즐, 회전 디스크 노즐, 초음파 노즐 또는 이와 유사한 것에 제한되지 않는 것을 설치한다. 이중 유체 노즐에서, 공급 용매는 미립자화 가스, 예컨대, 공기 또는 질소와 함께 혼합되어 공급물을 작은 방울로 미립자화한다. 이러한 작은 방울 크기는 노즐 내 및 노즐 배출구에서의 건조 가스의 일부의 격렬한 혼합과 함께 방울로부터 용매를 증발시키기 위한 넓은 표면적과 추진력을 발생시켜, 방울로부터 용매가 신속하게 제거되도록 한다. 생성된 안정화된 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자는 출발 원료와 비슷하고, 추가적으로 약 99%가 300 ㎛ 이하인 중간 입자 크기를 가질 수 있다.
종래의 분무 건조 장치에 압력 노즐을 사용하는 경우, 생성된 비-평행류는 건조 가스와 미립자화된 분무 용액의 신속하고 격렬한 혼합을 야기하는 사이 기재된 바와 같은 순환 세포를 생성시켜, 더 큰 방울이 신속하게 건조되도록 한다. 이러한 접근법은 압력 노즐에 의해 형성된 더 큰 방울이 종래 크기의 건조 챔버에서 건조되도록 하는 이점을 가진다. 결과적으로, 이러한 방법으로 안정화된 개별적으로 코팅된 균질한 고체 라미프릴 입자가 성공적으로 제조된다.
건조 챔버에서, 안정화된 개별적으로 코팅된 고체 라미프릴 입자는 건조 챔버 내에 압력 노즐을 적절하게 배치하고, 건조 챔버의 높이, 폭 및 전체적인 설계를 고려하여 달성될 수 있다. 바람직하게는, 건조 챔버의 높이 및 폭은 방울이 건조 챔버 표면에 부딪히기 전에 충분한 최소한의 거리를 허용하여야 한다. 이러한 조정 및 고려는 당업자의 권한 범위 내이다.
건조 챔버의 높이 및 폭은 방울이 건조 챔버 표면에 부딪히기 전 최소한의 거리를 결정하는데 중요한 반면, 건조 장치의 부피도 중요하다는 것을 이해하여야 한다. 분무 건조기의 용량은 부분적으로 공급 용매의 유속을 건조 가스의 온도 및 유량에 맞춤으로써 결정된다. 간략하게 말하자면, 건조 가스의 온도 및 유속은 공급 용매를 증발시키기에 충분한 온도가 분무 건조 장치에 전달되도록 충분하여야 한다. 따라서, 공급 용매의 유속이 증가함에 따라, 건조 가스의 유속 및/또는 온도는 원하는 생성물 형성을 위한 충분한 에너지를 공급하기 위하여 증가될 수 있다. 건조 가스의 허용가능한 온도는 공급 용매 중에 분산 또는 현탁된 라미프릴의 화학적 안정성에 의해 제한되므로, 건조 가스 유속은 분무 건조 장치의 증가된 용량, 즉 공급 용매의 증가된 유속을 허용하도록 조정되어야 한다. 소정의 부피를 가지는 분무 건조 장치에 대하여, 건조 가스 유속의 증가는 건조기 내의 방울 또는 입자의 평균 잔류 시간의 감소를 일으킬 수 있는데, 이는 건조기 내의 표면에 부딪히기 전에 방울로부터 용매를 증발시켜 안정화된 개별적으로 코팅된 고체 라미프릴 입자를 형성하기에 불충분한 시간으로 이어질 수 있다. 결과적으로, 분무 건조기의 부피는 방울이 건조기의 임의의 내부 표면에 부딪히는 시점까지 충분히 건조되어 물질의 축적이 방지되도록 충분히 커야한다. 이는 미립자화 가스압, 공급 용매 및 미립자화 가스를 위한 분무 노즐의 오리피스 크기, 공급 용매 유속, 및 건조 가스의 온도 및 유속 간의 균형을 필요로 한다. 미립자화 가스의 온도 또한 원하는 특정 결과를 달성하도록 변경될 수 있다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 평균 잔류 시간은 방울이 분무 건조기 표면에 부딪히기 전에 건조되는 것이 보장되도록 충분하여야 한다.
이러한 안정화된 개별적으로 코팅된 고체 라미프릴 입자가 제조되는 분무 건조법은 하기 실시예에서 추가로 논의한다.
한 실시태양에 따르면, 개별적인 라미프릴 입자는 안정화된 개별적으로 코팅된 단일 결정질 입자 형태로 제조된다. 단일 라미프릴 결정질 입자는 하기에 추가로 논의되는 바와 같이, 개별적인 코팅 전에 응집물 형성 없이, 코팅 형성 물질, 예컨대, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 폴리비닐프로필렌, 전분, 스테아레이트, 실리카 등으로 개별적으로 각각 코팅된다.
바람직하게는, 가해진 코팅은 일단 건조되면 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자를 효과적으로 안정화하는 두께를 가진다. 본 발명의 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자는 0.22 mg/ml의 벌크 밀도, 약 0.27 mg/ml의 충진 밀도, 약 18.5%와 동등한 카르 지수(Carr's index) 및 약 74.7 ㎛의 평균 입자 크기를 가질 수 있다.
바람직하게는, 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자의 입자 크기 분포는 출발 원료를 나타내며, 추가적으로 약 876 ㎛ 내지 약 3.9 ㎛일 수 있고, 바람직하게는 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자의 약 75.0% 이상이 약 50 ㎛ 미만의 크기 분포를 가지는 입자 크기 분포; 보다 더욱 바람직하게는, 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자의 약 50.0% 이상이 약 20 ㎛ 미만의 크기 분포를 가지는 입자 크기 분포를 가질 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 의해 제공되는 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자 (예를 들어, 분무 건조된 입자 - 습윤 코팅)의 입자 크기 분포는 (a) 약 80.0% - 약 20 ㎛ 미만; (b) 약 15% - 약 20 ㎛ 내지 약 50 ㎛; (b) 약 1.5% - 약 50 ㎛ 내지 150 ㎛; 및 (d) 약 1.0% - 약 150 ㎛ 내지 538 ㎛와 같을 수 있다.
코팅 형성 물질은 바람직하게는 중합체 코팅, 예컨대, HPMC, 예를 들어, 라미프릴 입자 상에 분무되거나, 라미프릴 입자가 거기에 현탁된 뒤 예를 들어, 분무 건조기를 통해 분무 건조되는 액체 코팅 형태의 메토셀(Methocel) E5 Prem LV5이다. 일반적으로, 이러한 중합체 액체 코팅을 형성하기 위하여, HPMC를 먼저 물 중 약 5, 10 또는 15% 또는 그 이상량의 라미프릴에 용해하여 고형분 약 30% wt/wt, 고형분 20% wt/wt, 고형분 10% wt/wt과 같은 최종 분산액을 수득하고; 약 30%를 출발점으로 하여 펌핑 및 미립자화에 적합한 원하는 점도를 결정 및 수득한다. 제조된 코팅액은 환경 문제 때문에 수계 분산액인 것이 바람직하나, 필수적인 것은 아니다. 따라서, 유기 기재 분산액도 단일 라미프릴 입자가 거기에 용해되는 것이 아니라 현탁 또는 분산되어 있는 한, 본 발명에 의해 제공된다.
본 발명의 방법에 의해 형성되는 분무 건조된 생성물은 코팅 형성 물질을 이용하여 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자를 포함한다. 코팅 전후의 모든 라미프릴 입자가 단일, 고체 결정질 상태라는 것을 이해하여야 한다. 코팅된 라미프릴 입자의 양 및 구조는 분말 X선 회절법 (PXRD), 도 1, 2 및 3에 나타낸 바와 같은 주사 전자 현미경 (SEM) 분석, 시차 주사 열량계 (DSC) 또는 임의의 다른 표준 정량 측정법에 의해 측정 또는 관찰할 수 있다. 입자에 통상적으로 일어나는 통상적인 응집, 덩어리짐(clumping) 및 부착에도 불구하고, 상기 중합체 또는 유사한 보호 물질과 함께 과립화된 입자와 다르게, 이들 입자들은 분리될 수 있고, 이들의 보호 코팅을 여전히 유지한다.
형성된 개별적으로 코팅된 고체 라미프릴 입자는 선택한 코팅 형성 물질의 효과 및 그에 의해 생성된 코팅 두께에 따라 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 약 75 중량% 내지 약 95% 중량%, 또는 약 85 중량% 내지 약 95 중량%의 라미프릴을 함유할 수 있다.
코팅 형성 물질
본 발명은 안정성 및 생체이용률을 개선하기 위해 라미프릴 입자를 개별적으로 코팅하기에 적합한 임의의 물질을 제공하나, 코팅 형성 물질은 라미프릴 입자와 부적합한 방식으로 화학적으로 반응하지 않는다는 의미에서 비활성이어야 하며, 라미프릴 입자가 개별적으로 코팅되기 전에 응집을 유발하지 않아야 한다. 코팅 형성 물질은 중성이거나 이온화될 수 있으나, 코팅 전에 예를 들어, 분무 건조에 의해 함께 혼합되어 공급 용매를 형성할 때, 코팅 형성 물질이 라미프릴 입자를 가용화하지 않는 것이 본 발명에 매우 중요하다.
물질이 다음 조건 중 하나 이상, 바람직하게는 다음 조건 중 4개 이상, 가장 바람직하게는 다음 조건 8개 모두를 만족할 경우, 그 물질은 본 발명에 따른 "코팅 형성 물질"이다. 첫번째 조건은 코팅 형성 물질이 제제화 및 보관 조건 하에서 단일 라미프릴 입자의 라미프릴-DKP 및 라미프릴-이산 분해물로의 붕괴에 대한 안정성을 동일한 조건에서 제제화 및 보관되지만 코팅되지 않은 상태인 단일 라미프릴 입자와 비교할 때, 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자가 실질적으로 그러한 분해물을 포함하지 않는 정도로 개선시키는 것이다. 바람직하게는, 코팅 형성 물질은 이러한 안정한 라미프릴 입자를 포함하는 제약 조성물의 보관 기간에 걸쳐 이러한 조성물 중 추가적인 라미프릴-DKP의 형성이 처음 약 3개월간 약 0.3% 미만이고 이러한 조성물이 처음 제제화된 날로부터 약 36개월 이상의 기간 후 총 약 4.0% 미만, 더욱 바람직하게는 이러한 조성물이 처음 제제화된 날로부터 약 36개월 이상의 기간 후 총 약 3.0% 미만, 더욱 바람직하게는 이러한 조성물이 처음 제제화된 날로부터 약 36개월 이상의 기간 후 총 약 2.0% 미만, 또는 더욱 바람직하게는 이러한 조성물이 처음 제제화된 날로부터 약 36개월 이상의 기간 후 총 약 1.5% 미만일 정도로 라미프릴 안정성을 개선한다.
두번째 조건은 코팅 형성 물질이 분무 건조 또는 다른 코팅 공정 도중 또는 후에 라미프릴 입자를 용해시키거나 라미프릴 입자와 불리하게 상호작용하지 않는 것이다.
세번째 조건은 코팅 공정 후 단일 라미프릴 입자가 제제화 및 보관 기간 조건 하에서 안정화되도록 코팅 형성 물질이 각각의 라미프릴 입자를 개별적으로 충분히 코팅하는 것이다.
네번째 조건은 선택한 코팅 형성 물질 및 코팅 공정이, 각각의 라미프릴 입자가 적절히 코팅되기 전에 개별적인 라미프릴 입자의 응집을 야기하지 않는 것이다. 즉, 코팅 및 건조 공정 후, 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자는 바람직하게는 개별적인 별개의 입자이지만, 코팅된 상태로 남는다.
다섯번째 조건은 입자에 가할 때 코팅 형성 물질이 입자 또는 입자와 접하는 다른 층과 긴밀히 접하는 것이다.
여섯번째 조건은 코팅 형성 물질이 코팅 형성 물질의 용융 또는 분해 온도보다 낮은 온도에서 입자가 고체 형태인 조건 하에서 입자를 둘러싸고, 코팅 형성 물질이 둘러싸는 입자로부터 구별되는 것이다.
일곱번째 조건은 코팅 형성 물질이 각각의 라미프릴 입자를 균일하게 둘러싸는 것이다.
여덟번째 조건은 코팅 형성 물질이 출발 물질로 사용된 코팅되지 않은 단일 라미프릴 입자의 입자 크기 분포와 비교할 때, 개별적으로 코팅된 단일 라미프릴 입자의 입자 크기 분포를 실질적으로 변경하지 않는 것이다. 즉, 개별적으로 코팅된 고체 단일 라미프릴 입자의 입자 크기 분포는 코팅되지 않은 단일 라미프릴 입자의 입자 크기 분포와 유사하거나 닮아야 한다.
본 발명에 의해 제공되는 코팅 형성 물질의 예는 중합체, 전분, 스테아레이트, 실리카, 왁스 (미립자화된 글리세릴 팔미토스테아레이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트), 계면활성제 및 지방산 (바람직하게는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있는 탄소 원자수 8 이상의 사슬 길이를 가짐)을 포함한다.
본 발명에서 코팅 형성 물질로 사용되기에 적합할 수 있는 전분은 미리 아교화된 전분, 즉, PCS® PC-10 (Asahei Kasei), 개질된 옥수수전분, 예를 들어, 퓨어-코트(Pure-Cote)™ B793 (Grain Processing Corp) 및 고-아밀라제 옥수수전분, 예컨대, 하일론(Hylon)® VII (National Starch and Chemicals)를 포함한다.
코팅 형성 물질로 사용되기에 적합할 수 있는 스테아레이트는 미립자화된 글리세릴 팔미토스테아레이트인 프레시롤(Precirol)® ato 5 (Gattefosse s.a., France)이다.
본 발명에서 사용되기에 적합할 수 있는 중합체는 셀룰로스 또는 비-셀룰로스 중합체를 포함한다. 중합체는 수용액 중에서 중성이거나 이온화될 수 있다. 이들 중, 이온화가능한 셀룰로스 중합체가 바람직하고, 셀룰로스 중합체가 더욱 바람직하다.
본 명세서에서, 용어 "중합체"는 포괄적인 의미로 사용되고, 단순하거나 상이한 단량체의 일련의 연결된 반복에 의해 형성되는 분자를 의미하고, 예를 들어, 단일 중합체, 공중합체, 삼블록 중합체 및 블록 공중합체를 포함하는 블록 중합체, 자가 조립 중합체, 예컨대, 나노튜브를 형성하는 거대단량체, 친수성 및 소수성 중합체 등을 포함할 수 있다. 본 발명에 따라 중합체는 넓은 범위의 중합체-형성 물질, 예컨대, 다당류, 셀룰로스 및 유기 잔기, 예컨대, 폴리비닐 피롤리딘 및 플라스틱으로부터 선택될 수 있다.
보호 코팅으로 적합한 셀룰로스 유도체의 예로는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록실프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈, 양이온성 및 음이온성 중합체, 폴리(메트)아크릴산 에스테르 (유드라지트(Eudragit)® E, 및 유드라지트 E 30 D)을 기재로 하는 중성 특성을 가지는 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체 (유드라지트®L 또는 S, 유드라지트®L 30 D), 및 젤라틴을 포함할 수 있다.
이온화가능한 중합체 기재 셀룰로스의 예로는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드로시에틸메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘 디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산, 셀룰로스 아세테이트 및 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트를 포함한다.
추가적인 중합체로는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 및 히드록시에틸 에틸 셀룰로스를 포함하는 이온화불가능한 셀룰로스 중합체를 포함한다.
양쪽성인 비-셀룰로스 중합체와 관련하여 본 발명에 사용하기에 적합할 수 있는 다른 부류의 중합체는 비교적 친수성인 단량체 및 비교적 소수성인 단량체의 공중합체이다. 예로는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 이러한 공중합체의 예시적인 상업 등급으로는 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 공중합체인 유드라지트® 시리즈를 포함한다.
본 발명에서 사용하기에 적합할 수 있는 다른 부류의 중합체는 이온화가능한 비-셀룰로스 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체로는 카르복실산-관능화된 비닐 중합체, 예컨대, 카르복실산 관능화된 폴리메타크릴레이트 및 카르복실산 관능화된 폴리아크릴레이트, 예컨대, 유드라지트® 시리즈 (Rohm Tech Inc., Maiden, Mass. 제조), 아민-관능화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 단백질, 예컨대, 젤라틴 및 알부민, 및 카르복실산 관능화된 전분, 예컨대, 전분 글리콜레이트를 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합할 수 있는 다른 부류의 중합체는 카르복실산 관능화된 폴리메타크릴레이트, 카르복실산 관능화된 폴리아크릴레이트, 아민-관능화된 폴리아크릴레이트, 아민-관능화된 폴리메타크릴레이트, 단백질 및 카르복실산 관능화된 전분을 포함하는 이온화불가능한 (중성) 비-셀룰로스 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체로는 히드록실, 알킬아실옥시 및 시클릭아미도로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지는 비닐 중합체 및 공중합체; 그들의 반복 단위 중 적어도 일부에 가수분해되지 않은 (비닐 아세테이트) 형태를 가지는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 포함한다.
중합체는 히드록실-함유 반복 단위, 알킬아실옥시-함유 반복 단위, 또는 시클릭아미도-함유 반복 단위; 그들의 반복 단위 중 적어도 일부에 가수분해되지 않은 (비닐 아세테이트) 형태를 가지는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 가질 수 있다. 이들 비닐 공중합체 내에, 제2 중합체는 (1) 히드록실-함유 반복 단위; 및 (2) 소수성 반복 단위를 함유할 수 있다.
친지성 중합체의 예로는 히드록시 메틸 셀룰로스, 히드록시 에틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스, 히드록시 부틸 셀룰로스, 및 히드록시알킬 셀룰로스, 예컨대 히드록시 에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복실메틸 셀룰로스, 카르복시에틸 셀룰로스 및 상응하는 염 및 에스테르를 포함한다.
상호중합체 복합체는 직쇄 또는 가교화된 친수성 중합체로부터 형성될 수 있고, 일반적으로 알기네이트 알킬, 알킬, 및 히드록시알킬 셀룰로스, 카라기닌, 다양한 종류의 셀룰로스, 검, 메틸 비닐 에테르/말레산 및 혼성물 공중합체, 펙틴, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 전분, 스티렌/말레산 혼성물, 및 유사물로부터 형성된다.
천연, 합성 및 반-합성 중합체 코팅을 사용할 수 있고, 알긴산, 그의 알칼리 금속 및 암모늄 염, 카라기닌, 갈락토스아민, 검 트라가칸트 (아라비아), 구아 검, 아라비아 구미, 구아 구미, 크산탄 구미, 펙틴, 즉, 소듐 카르복시메틸 아미노 펙틴, 키토산, 폴리프룩탄, 이눌린, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리피닐 알콜, 폴리비닐 피롤리덴, 폴리비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리알킬렌, 및 에틸렌 옥시드와 프로필렌 옥시드와 같은 공중합체와 같은 물질을 포함한다.
특정 중합체가 본 발명에 의해 형성가능한 공급 용매에 사용하기에 적합할 수 있는 것으로 논의될 때, 이러한 중합체의 혼합물도 적합할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 용어 "코팅 형성 물질"은 중합체 단일 종 외에도 중합체 또는 다른 코팅 형성 물질의 혼합물을 포함할 의도이다.
또한, 가소화제를 포함하나 이에 한정되지 않는 코팅 강화 물질을 코팅 형성 물질에 가할 수 있다. 적합한 코팅 강화제는 트리에틸 시트레이트 (TEC)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 코팅 강화 물질은 라미프릴이 라미프릴-DKP 및 라미프릴 이산으로 분해되는 것에 기여하거나 이를 용이하게 하지 않는다.
본 발명에 의해 형성되는 분무 건조된 입자 중에 존재하는 라미프릴 양에 대한 코팅 형성 물질의 양은 코팅 형성 물질에 따라 달라지며, 약 99:1 내지 약 1:1의 라미프릴 대 중합체 중량비로 크게 달라질 수 있다. 그러나 대부분의 경우, 양물 용량이 25 mg 이하와 같이 매우 낮은 경우를 제외하고는, 라미프릴 대 중합체 중량비가 약 2:1 초과, 약 99:1 미만인 것이 바람직하다.
바람직하게 코팅 형성 물질은 개별적인 라미프릴 입자를 완전히 코팅하지만, 코팅 형성 물질이 개별적인 라미프릴 입자 표면을, 라미프릴 조성물의 공정 및 보관 중에 개별적인 라미프릴 입자의 분해를 억제 또는 완화하도록 충분히 코팅하는 한, 라미프릴은 충분히 코팅된 것이다. 본 발명에 따라, 코팅 형성 물질은 개별적인 라미프릴 결정 표면의 약 85% 내지 100%를 코팅할 수 있다. 바람직하게는, 코팅 형성 물질은 약 90% 내지 100%, 약 95% 내지 100%, 또는 약 98% 내지 100%를 코팅할 수 있다.
코팅 형성 물질은 라미프릴이 실질적으로 분해 생성물을 포함하지 않고, 원하는 라미프릴의 생체 이용률이 달성되는 한, 개별적인 라미프릴 결정 주위에 임의의 두께의 코팅을 형성할 수 있다. 코팅 형성 물질은 약 0 ㎛ 내지 1000 ㎛ 두께의 코팅을 형성할 수 있다. 코팅 두께는 약 50 ㎛ 내지 900 ㎛, 또는 약 100 ㎛ 내지 800 ㎛일 수 있다. 바람직하게는, 코팅 두께는 약 200 ㎛ 내지 700 ㎛이다.
일반적으로, 라미프릴 용량에 관계없이, 라미프릴 안정성 및 상대적 생체이용률의 강화는 라미프릴 대 중합체 중량비의 감소에 따라 증가한다. 그러나, 고체 경구투여형, 예를 들어, 정제, 캐플릿, 캡슐 또는 정제-충전된 캡슐의 총 질량을 낮게 유지하는 것의 현실적인 한계 때문에, 만족할만한 결과가 얻어지는 한 비교적 높은 라미프릴 대 중합체 비율을 이용하는 것이 종종 바람직하다. 만족할만한 결과를 나타내는 최대 및 최소 라미프릴 대 중합체 비율은 중합체마다 달라질 것이고, 시험관내 및/또는 생체내 용해, 또는 당업자에게 알려진 다른 만족할만한 시험에 의해 가장 잘 결정된다.
일반적으로, 그리고 선택된 코팅 형성 물질에 따라, 라미프릴 안정성 및/또는 상대적 생체이용률을 최대화하기 위하여 낮은 라미프릴 대 중합체 비율이 요구될 수 있다. 낮은 라미프릴 대 중합체 비율에서는, 공급 용매로부터 개별적인 라미프릴 입자에 충분한 균일한 코팅이 얻어져 라미프릴 안정성 및 생체이용률이 훨씬 높을 수 있는 것을 보장하기 위하여 공급 용매에 충분한 코팅 형성 물질이 이용가능하여야 한다. 높은 라미프릴 대 중합체 비율에 대하여, 공급 용매 중에 코팅 형성 물질이 충분하지 않게 존재할 수 있고, 불충분한 코팅이 보다 쉽게 발생할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자로부터 유래된 고체 경구용 단위투여형에 사용될 수 있는 코팅 형성 물질의 양은 허용가능한 고체 경구용 단위투여형의 최대 총 질량에 의해 제한될 수 있다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여가 바람직할 경우, 낮은 라미프릴 대 중합체 비율에서, 라미프릴 및 중합체의 총 질량은 단일 정제 또는 캡슐로 원하는 용량을 전달하기에는 허용불가능하게 클 수 있다. 따라서, 특정 단위투여형에서 최대 라미프릴 안정성 및/또는 생체이용률을 나타내는 것보다 낮은 라미프릴 대 중합체 비율을 사용하여, 사용 환경에 쉽게 전달되기 충분할 정도로 작은 고체 경구용 단위투여형으로 충분한 라미프릴 용량을 제공하는 것이 필수적일 수 있다. 물론, 사용 환경에 쉽게 전달되기 충분할 정도로 작은 고체 경구용 단위투여형으로 라미프릴 유효용량을 제공하는 라미프릴 대 중합체 비율에서, 제제화 및 보관 조건 하에서 특정 단위투여형에서 양자 모두, 즉, 최대 라미프릴 안정성 및/또는 생체이용률을 달성할 수 있는 코팅 형성 물질, 예컨대 메토셀 E5 Prem LV를 이용하는 것이 바람직하다는 것을 이해하여야 한다.
투여
투여를 위한 바람직한 형태는 고체 경구용 단위투여형, 예컨대 캡슐, 정제, 알약(pill), 과립, 퓨블(puvule) 등이다. 약물의 다른 형태는 좌약, 현탁액, 액체, 분말, 크림, 경피 패치 및 데포(depot)일 수 있다. 약물은 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 비활성 담체, 예컨대, 수크로스, 전분, 락토스 또는 하기 설명하는 다양한 충전제의 조합과 통상적으로 혼합된다. 물론, 착향료, 비활성 희석제 또는 하기 설명하는 결합제를 포함하는 다른 성분도 첨가될 수 있다.
본 발명의 조성물 중 활성 성분의 투여량은 다양할 수 있으나, 활성 성분의 양이 적합한 투여형이 수득될 정도일 것은 필수적이다. 활성 성분은 이러한 치료를 필요로 하는 환자 (동물 및 인간)에게 최적의 제약학적 효능을 제공할 투여량으로 투여될 수 있다. 선택된 투여량은 원하는 치료적 효과, 투여 경로 및 치료 지속 기간에 따라 달라진다. 투여량은 질환의 특성 및 중증도, 환자의 체중, 특이 식단에 이어 환자, 현재 투약 상태 및 당업자에 의해 인식되는 다른 요인들에 따라 환자마다 달라질 것이다. 전술한 바를 기재로, 정확한 투여량은 환자의 상태에 따라 달라지며, 숙련된 임상의의 분별에 의해 결정된다. 일반적으로, 체중 kg 당 약 0.010 내지 약 1.5 mg의 라미프릴 일일 투여량 수준이 포유류 환자, 예를 들어, 체중 약 70 kg의 인간에게 일일 투여된다. 라미프릴 투여량 범위는 일반적으로 단일 또는 복수 용량으로 환자당 일일 약 1.25 mg 내지 50 mg일 수 있다. 바람직하게는, 투여량 범위는 환자당 일일 약 1.25 mg 내지 약 25 mg; 더욱 바람직하게는 환자당 일일 약 2.5 mg 내지 약 25 mg; 가장 바람직하게는 환자당 일일 약 5 mg 내지 약 20 mg일 것이다.
조성물
본 발명의 조성물의 제제화에서, 본 명세서에 기재된 양의 개별적으로 코팅된 독립적 라미프릴 입자를 임의의 제약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 허용되는 제약학적 관행에 따라 임의의 적합한 종류의 단위 투여형으로 제제화한다. 적합한 첨가제는 희석제, 결합제, 비히클, 담체, 부형제, 붕해제, 윤활제, 팽윤제, 가용화제, 심지제(wicking agent), 냉각제, 방부제, 안정화제, 감미료, 착향료 등을 포함한다. 본 발명에서 제약학적으로 허용가능한 임의의 첨가제를 제공할 때, 개별적으로 코팅된 독립적 라미프릴 입자와 제제화되기 위해 선택된 첨가제는 본 발명의 안정성 목적을 손상시켜서는 안된다는 것을 이해하여야 한다.
부형제의 예로는 아카시아 고무, 알긴산, 크로스카르멜로스, 셀룰로스, 젤라틴 히드로실레이트, 만니톨, 플라스돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 소르비톨, 수크로스 및 자일리톨을 포함한다. 몰딩 또는 압축된 정제 제제에 대하여, 사용될 수 있는 적합한 부형제는 무정형 락토스, 베타 락토스, 미세결정 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 인산이칼슘, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 등을 포함한다.
추가적인 안정화제 또는 방부제의 예로는 예를 들어, 파라히드록시벤조산 알킬 에스테르, 항산화제, 항진균제, 및 당업계에 알려진 다른 안정화제/방부제를 포함한다.
착색제의 예로는 예를 들어, 수용성 염료, 레이크(Lake) 염료, 산화철, 천연 색소, 이산화티탄 등을 포함한다.
희석제 또는 충전제의 예로는 수용성 및/또는 수불용성 정제화 충전제를 포함한다. 수용성 희석제는 탄소원자수 13 미만의 폴리올로부터 직접 압축가능한 물질 형태 (평균 입자 크기 약 100 내지 약 500 ㎛), 분말 형태 (평균 입자 크기 약 100 ㎛ 미만) 또는 이들의 혼합물로 구성될 수 있다. 폴리올은 바람직하게는 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 및 말티올로 구성된 군으로부터 선택된다. 수불용성 희석제는 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 미세결정 셀룰로스일 수 있다. 특히 바람직한 희석제는 최소 수분 함량을 가지는 것들, 예컨대, 락토스 일수화물 및 산화마그네슘이다.
붕해제의 예로는 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 붕해제 일부는 PPI, 콜린성 작용제, 벽쪽 활성제 및/또는 제산 과립의 제조에 사용될 수 있다.
윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 그의 제약학적으로 허용가능한 알칼리 금속 염, 소듐 스테아릴푸마레이트, 마크로골 6000, 글리세릴 베헤네이트, 탈크, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, Cab-O-Sil, 실로이드, 소듐 라우릴 술페이트, 염화나트륨, 마그네슘 라우릴 술페이트, 탈크 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 윤활제 일부는 과립화의 다른 성분과 혼합 및 과립화되는 내부 고체 윤활제로 사용될 수 있다. 윤활제의 다른 일부는 최종 혼합물에서 과립 외부를 코팅하는 압축 및 캡슐화 직전의 최종 혼합물에 첨가될 수 있다.
팽윤제의 예로는 전분; 중합체; 셀룰로스 물질, 예컨대, 미세결정 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 에틸 셀룰로스; 왁스, 예컨대, 밀납; 천연 물질, 예컨대, 검 및 젤라틴; 또는 상기 중 임의의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
정제에 혼입될 수 있는 보조제의 추가적인 예는 검 트라가칸트 (아라비아), 아카시아 고무, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 포비돈, 아카시아 고무, 알긴산, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 유도된 셀룰로스, 예컨대, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스, 덱스트린, 젤라틴, 글루코스, 구아 검, 수소화된 식물성 오일, I형, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스, 락토스 일수화물, 압축가능한 당, 소르비톨, 만니톨, 인산이칼슘 이수화물, 인산삼칼슘, 황산칼슘 이수화물, 말토덱스트린, 락티톨, 탄산마그네슘, 자일리톨, 마그네슘 알루미슘 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리메타크릴레이트, 플라스돈, 알긴산나트륨, 전분, 미리 아교화된 전분, 제인(zein) 등; 감미료, 예컨대, 수크로스, 포타슘 아세술팜, 아스파르탐, 락토스, 디히드로칼콘 네오헤스테리딘, 사카린, 수크랄로스, 폴리올, 예컨대, 자일리톨, 만니톨 및 말티톨, 소듐 사카라이드, 아술팜(Asulfame)-K, 네오탐(Neotame)®, 글리시르히진, 맥아 시럽 및 이들의 조합; 착향료, 예컨대, 딸기, 오렌지, 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리, 시트르산, 타르타르산, 멘톨, 레몬 오일, 시트러스 향, 통상 염 및 당업계에 알려진 다른 착향료이다.
착향료는 빠른 개시 및 지속성 좋은 감미의 조합을 제공하도록, 그리고 다른 질감 및 첨가제와 입안에서 "감기는 느낌(round feeling)"을 얻도록 유리하게 선택한다. 식감을 개선하고 향 및 감미와의 상승효과를 제공하기 위하여 냉각제도 첨가된다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서, 또는 단위 투여형의 물리적 형태를 변형하기 위하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 쉘락(shellac), 당 또는 양자 모두로 코팅될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 우수한 안정화된 라미프릴 제약 조성물의 예는 예를 들어, 세올러스(Ceolus)®, 락토스, 무수 락토스 DT, 락토스 일수화물, 전분, 분무 건조된 만니톨 (Pearlitol 200 SD), 프로솔브(Prosolv)® SMCC 50, 프로솔브® SMCC 90, 마그네슘 스테아레이트, 락토스, 글리세릴 베헤네이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 (PRUV™) 및/또는 크로스카르멜로스 소듐과 혼합된 본 명세서에 기재한 바와 같은 개별적으로 코팅된 단일 고체 라미프릴 입자를 포함한다. 특히, 예를 들어, 본 발명은 라미프릴 입자의 코팅이 약 0.1 ㎛ 내지 0.5 ㎛ 수준의 두께의 HPMC (Methocel E5 Prem LV) 분무 코팅이고, 약 10% 고형분으로 형성된, 다음 3종의 고체 라미프릴 제제 조성물을 제공한다. 분무 코팅은 약 5%의 총 중합체 함량을 가진다.
Figure 112007040814121-PCT00002
상기 명시한 바와 같이, 본 발명의 안정화된 라미프릴 제약 조성물은 대상에게 경구적으로 또는 장관적으로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어, 대상에게 고체 또는 액체 경구용 단위투여형을 입으로, 또는 위 공급 튜브, 십이지장 공급 튜브, 비강 (ng) 투브, 위조루술(gastrostomy) 또는 GI 관에 위치된 다른 내재 튜브를 통해 투여함으로써 달성될 수 있다. 본 발명은 경구용 안정화된 라미프릴 제약 조성물은 일반적으로 개별화되거나 다회 투여형, 예컨대, 각각, 정제, 캐플릿, 분말, 현탁용 정제, 츄어블(chewable) 정제, 신속 용융 정제, 캡슐, 예를 들어, 단일 또는 이중 쉘 젤라틴 캡슐, 정제-충전된 캡슐, 기포 분말, 기포 정제, 펠렛, 과립, 액체, 용액 또는 현탁액의 형태이다. 경구용 제약 조성물은 라미프릴을 임의의 치료적 유효량으로, 예컨대, 약 1 mg 이하 내지 약 100 mg 이상, 또는 바람직하게는 약 1.25 mg 내지 약 50 mg, 또는 바람직하게는 약 1.25 mg 내지 약 20 mg 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 안정화된 경구용 단위 투여형 또는 조성물은 라미프릴을 약 1.25 mg, 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 12.5 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 또는 약 100 mg의 투여량으로 함유할 수 있다. 물론, 특정 일일 투여량 및 치료적 효과를 달성하기 위해 사용된 원하는 투여 빈도를 순응시키기 위하여 특정 단위 투여형 및 투여량을 선택할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
본 발명에 따라, 본 명세서에서 논의된 상기 및 다른 단위 투여형은 일일 1회, 2회 또는 그 이상의 투여계획으로, 하루 중 임의의 시간에, 또는 심혈관 장애를 치료하기 위해 필요한 때 언제라도 투여될 수 있다.
본 발명이 경구 투여에 적합한 임의의 고체 단위투여형을 제공할 때, 라미프릴 정제, 캡슐, 정제-충전된 캡슐 및 캐플릿이 특히 바람직하다. 본 발명의 안정화된 라미프릴 조성물이 정제 또는 캐플릿으로 형성되는 경우, 정제 또는 캐플릿에 금을 그을 수 있으며, 이들은 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 한, 임의의 적합한 모양 및 크기, 예컨대, 원형, 사각형, 직사각형, 타원형, 마름모, 오각형, 육각형 또는 삼각형일 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 정제-충전된 캡슐을 선택하는 경우, 여기서 사용되는 정제는 (a) 캡슐을 통한 오버-코팅 또는 캡슐화를 허용하는 캡슐에 해당하는 모양 또는 (b) 캡슐 내부에 쉽게 맞는 모양으로 형성될 수 있다는 것도 이해할 것이다. 특히 관심있는 것은 안정화된 1.25, 2.5, 5, 10, 15 및 20 mg 라미프릴 정제, 안정화된 1.25, 2.5, 5, 10, 15 및 20 mg 라미프릴 캐플릿, 안정화된 1.25, 2.5, 5, 10, 15 및 20 mg 라미프릴 캡슐, 및 안정화된 1.25, 2.5, 5, 10, 15 및 20 mg 라미프릴 정제-충전된 캡슐이다.
본 발명에 의해 제공되는 바와 같은 제조품은 안정화된 라미프릴의 경구 투여에 적합한 제약 조성물을 담은 용기와, 특정 단위 투여형이 언제 투여되어야 하는지에 대한 설명을 제공하는 인쇄된 표지 지시사항을 포함한다. 조성물은 단위 투여형을 담고 나눌 수 있고 조성물과 심하게 상호작용하지 않을 임의의 적합한 용기에 함유될 것이고, 연장된 보관 기간 동안 보다 안정적이고 생체이용가능한 단위 투여형임을 광고하는 적절한 표지와 물리적으로 연관될 것이다. 표지 지시사항은 상기 설명한 바와 같은 치료 방법과 일치할 것이다. 표지는 비-제한적인 예로서 이들 둘의 물리적 접근성을 유지하는 임의의 수단으로서의 용기와 결합될 수 있고, 이들 양자 모두가 포장재, 예컨대, 박스 또는 플라스틱 수축 랩에 포함되거나, 용기에, 예컨대, 표지 지시사항을 가리지 않는 풀 또는 다른 결합 또는 지지 수단에 의하여 결합된 지시사항과 결합될 수 있다.
본 명세서 전체 및 하기 실시예는 전적으로 본 발명의 대표적 실시태양을 예시하기 위해서 제공된다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 논의된 이들 또는 임의의 다른 실시예에 기재된 특정 조건 또는 세부 사항에 한정되지 않는다는 것과, 이러한 실시예들은 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해하여야 한다. 명세서 전체에서, 임의의 모든 참고 문헌은 그들의 전문이 본 명세서에 구체적으로 포함된다.
라미프릴
라미프릴의 제조는 본 명세서에 그들의 전문이 포함되는 US 5,061,722 및 5,403,858에 기재되어 있다. 간략하게, 시스,엔도-2-아자비시클로-[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산을 벤질 알콜 및 티오닐 클로라이드와 반응시켜 벤질 에스테르를 형성한 뒤, 이를 HOBr 및 N-(1-S-카르브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌과 반응시켜 벤질 N-(2-S-카르브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스,엔도-2-아자비시클로-[3.3.0]-옥탄 카르복실레이트를 형성한다. 혼합물을 크로마토그래피 또는 재결정화하여 S,S,S 및 S,S,R 이성질체를 단리할 수 있다. L,L,L 벤질 에스테르를 환원시키면 라미프릴이 수득된다.
본 명세서에 그 전문이 포함되는 US 6,407,262는 라미프릴의 부분입체이성질체 혼합물의 분리 방법을 제공하고, 그의 합성 방법도 기재되어 있다. 간략하게, 라미프릴의 벤질 부분입체 이성질체 혼합물을 유기 용매 중에 산성화하고, 원하는 이성질체가 침전하도록 한다. 촉매적 탈수소화에 의한 벤질 기 제거에 의하여 라미프릴을 수득한다.
별법으로, 라미프릴은 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 (Frankfurt on Main, Germany)로부터 제조 및 입수된다.
본 명세서에 그 전문이 포함되는 US 5,055,591 또한 상기 기재한 바와 같이, 벤질 에스테르로부터의 라미프릴의 제조를 기재하고 있다.
라미프릴은 그의 에틸, 메틸, 또는 이소프로필 에스테르 또는 다른 디에스테르 또는 적합한 유도체 형태로 사용될 수 있고, 이때, 에스테르기는 투여 후 쉽게 대사되어, 생체 내 라미프릴의 활성 형인 디카르복실산인 라미프릴라트를 형성한다. 라미프릴 에틸 에스테르가 바람직하다.
라미프릴은 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 (Frankfurt on Main, Germany)로부터 용융 범위 약 108 내지 109 ℃, 벌크 밀도 약 77-125 kg/㎥의 백색, 무취 결정으로서 CAS 번호 87333-19-5로 입수할 수 있다. 상기 물질은 약 pH 4.6에서 물 중 현탁액을 형성하며, 메탄올에 가용성이고 (약 20 ℃에서 약 339 g/ml) 물에서 비교적 불용성이다 (약 20 ℃에서 50 g/l). CAS 명칭은 상기 기재한 바와 같이 (2s,3aS,6aS)-1-((S)-N-((S)-1-카르복시-3-페닐-프로필)알라닐)옥타히드로시클로펜타(b)피롤-2-카르복실산, 1-에틸 에스테르이다.
라미프릴 이소프로필 에스테르, 메틸 에스테르 및 헥사히드로라미프릴 히드로클로라이드 또한 라미프릴은 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 (Frankfurt on Main, Germany)로부터 입수가능하다고 생각된다.
개별적으로 코팅된 라미프릴 입자의 제조 방법
히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC) (Methocel E5 Prem LV)를 물에 라미프릴 약 5, 10 및 15%의 양으로 용해시키고 원하는 점성도를 결정 및 수득하기 위하여 약 30%를 출발점으로 이용하여 고형분 약 30% wt/wt의 최종 분산액을 수득하였다. 라미프릴 분말을 고전단 혼합기 (균질화기; Silverson, Ross, Greerco; 사각형 홀 고전단 스크린 또는 유사한 유형)에 충전하고 분산시켰다. 적합한 분주 건조 유닛 및 기법을 이용하여, 라미프릴을 약 5, 10 또는 15% (wt/wt)의 총 중합체 함량으로 분무 코팅하였다.
HPMC를 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 HPMC와 PVP의 50:50 혼합물로 대체하여 동일한 과정을 이용할 수 있다.
분무 건조 공정에 사용된 공기는 최대한 건조되어야 한다. 압축된 미립자화 공기를 이중 유체 노즐 셋업에는 가능한 한 낮은 이슬점을 가지는 사용하여야 한다. 미립자화 공기는 특정 분자 및 공정에서의 필요에 따라 입자의 가장 빠른 건조를 위하여 플로우-쓰루(flow-through) 공기 가열기를 이용하여 가열하여야 한다. 가장 좁은 건조 대역은 입자 응집을 방지할 것이다.
가능한 한 작은 분무 노즐을 사용하는 것이 중요하지만, 막힘을 방지하기 위하여 개구부의 폭은 입자 지름의 약 3배 이상이어야 한다. 라미프릴 분산액은 분말 응집물이 거의 없거나 전혀 없는 가능한한 부드러운 현탁액을 수득하기에 충분하도록 오래 균질화하여야 한다. 균질화는 스패출라 또는 유사한 기구를 이용하여 시각적으로 확인할 수 있다. 또한, 분산액은 즉각적인 분리 없이 입자를 현탁하기에 충분한 점도를 가져야 하나, 최소 설정으로 유체 상 노즐로의 펌핑이 가능할 정도로 유동성이 있어야 한다. 개별적인 코팅된 입자를 달성하기 위하여 충분한 미립자화가 허용되어야 한다. 막힘을 방지하기 위하여 입자가 호스, 분무 팔 또는 노즐에 침착되지 않도록 하는 것이 중요하다.
하기 개요는 예시적인 과정이다:
1. 라미프릴을 20 메쉬 스크린을 통해 적당한 크기의 표지된 용기에 통과시켜 덩어리를 제거한다.
2. 전체 정제수의 약 35%를 적당한 크기의 용기에 가하고, 오버헤드 혼합기로 혼합함으로써 충분한 교반 및 전단을 제공하여, 액체에 과량의 공기를 도입하지 않고 소용돌이(vortex)를 생성시킨다.
3. 연속적으로 혼합하면서 (혼합기를 액체에 과량의 공기를 도입하지 않고 충분한 소용돌이를 유지하기 위해 필요한 속도로 조정) 중합체 (HPMC 및/또는 PVP)를 정제수에 천천히 충전한다.
4. 단계 3의 물질을 최소 약 30분, 또는 중합체가 완전히 용해될 때까지 혼합한다.
5. 단계 1에서 덩어리를 제거한 API를 적절한 혼합기/균질화기를 사용 (균일한/부드러운 분산액을 생성하기 위하여 고전단 유닛을 사용)하여 연속적으로 혼합하면서 전체 정제수의 남은 약 65%에 가한다. 분산액을 최소 약 15분, 또는 API가 가시적인 응집물 없이 균일하게 분산될 때까지 혼합한다.
6. 단계 4의 중합체 용액을 상기 단계 5의 적절한 혼합기/균질화기를 사용하여 연속적으로 혼합하면서 상기 단계 5의 API 분산액에 가한다. (필요에 따라 완전히 옮기기 위하여 중합체 용액 용기를 소량의 정제수로 세정한다. 균질화기를 제거하고, 분산액을 고전단 오버헤드 혼합기로 최소 약 15분, 또는 분산액에 공기를 도입하지 않고 API가 균일하게 분산될 때까지 혼합한다.
7. 분산액을 전체 분무 건조 공정에 걸쳐 계속 혼합한다.
8. 필요에 따라 분무 건조기를 설정한다 (이중 유체 노즐, 회전 플레이트, 건조 챔버, 집진 장치 및 수집 챔버). 유닛을 적절한 온도로 예비가열한다. 미립 자화 압력 또는 회전 플레이트 속도를 조정한다.
8. 하기 파라미터 범위를 참고로 사용하여 분산액을 분무한다 (파라미터는 필요에 따라 조정될 수 있다).
주입구 온도 - 약 90 내지 100℃
배출구 온도 - 약 25 내지 30℃
미립자화 공기압 - 약 1.5 내지 2.0 bar
펌프 속도 - 적당한 건조와 가장 큰 유속을 달성하기 위하여 유닛에 의한 필요에 따라서
흡입기 - 약 65 내지 85%
완전한 건조를 달성하고 코팅된 API 입자의 응집을 방지하기 위해서 배출구 온도를 증가시킬 수 있으나, 생성물의 과도한 분해를 방지하기 위하여 이 온도를 최대한 낮게 유지하는 것이 중요하다.
10. 다 사용할 때까지 분산액을 계속 혼합하면서 계속 분무한다.
하기 표 1 및 2는 몇몇 대안적인 코팅 제제를 나타낸다.
Figure 112007040814121-PCT00003
Figure 112007040814121-PCT00004
라미프릴 분무 건조 제제의 입자 크기 분석 및 SEM 영상
샘플은 건조된 약 10%의 고형분 및 배치(배치) N1440-19로 불리는 약 5%의 코팅 (습윤)을 포함하는 건조 분말이다.
분말 샘플의 일부를 현미경 슬라이드 상의 실리콘 오일에 현탁하고 커버 글라스를 가하였다. 샘플을 100배율로 광학 현미경으로 관찰하였다. 현미경 슬라이드 제제를 기계적 스테이지를 이용하여 스캔하고, 눈금조절된 접안랜즈 레티클(reticle)을 이용하여 크기측정하였다. 최소 1000 입자를 계수하고, 결과를 다음 범위 카테고리로 분류하였다: 약 0-20 ㎛; 약 >50-100 ㎛; 약 >100-150 ㎛; 및 약 >150 ㎛. 입자 크기 분포 분석 결과를 표 3에 요약하였다. 약 537.5 ㎛ 크기의 큰 결정 응집물을 관찰하였다. 상이한 2개의 가시 영역으로부터의 대형 응집물의 현미경 사진을 촬영하였다.
분말의 일부를 알루미늄 기판에 부착된 전도성 카본 테이프 탭 상에 흩어 뿌렸다. 약 100 Å의 금/팔라듐 코팅을 샘플에 가하여, 입자에 전도성 표면을 제공하였다. JEOL 6301 전계 방출형 주사 전자현미경을 이용하여 입자 영상화를 실시하였다. 몇몇 대형 결정 응집물의 영상이 찍혔다 (예를 들어, 도 4A 참조). 입자의 상이한 3개의 군의 영상을 약 100 배율, 약 300 배율 및 약 750 배율로 측정하였다. 도 1 내지 3은 분무 건조된 제제로부터의 라미프릴 결정을 예시한다.
Figure 112007040814121-PCT00005
분무 건조된 라미프릴의 제조 방법
약 30% 고형분/5% 코팅; 약 10% 고형분/5% 코팅 및 약 20% 고형분/5% 코팅을 이용하여 수많은 시행을 실시하였다. 약 200 g의 라미프릴 현탁액 제제를 이용하였다.
글랫(Glatt) 분무 건조기가 장착된 48kHz 소노-테크(Sono-tek) 초음파 노즐을 사용하였다. 현탁액은 약 10% 고형분/5% 코팅 제제를 이용할 때 가장 효과적으로 미립자화되었으나, 약 20% 고형분/5% 코팅 제제로도 양호한 결과를 제공하였다. 분무 속도 및 미립자화 분말은 노즐로부터 미세 분진이 얻어지도록 조정하였다.
약 1 kg 라미프릴 현탁액 상에서 분무 건조 시험을 실시하고, 글랫 패시브 플로우 분무 건조기를 이용하여 평가하였다. 속도는 먼저, 주입구 온도 약 100℃에서 약 5-6 g/분으로 설정하였다. 공기흐름이 불량하여 수집 팬에 물질이 불량하게 분포되었는데, 이는 설정 온도에서 분무 속도가 너무 빨랐던 것 때문일 가능성이 있다. 분무 완료 후, 남은 물질을 가열된 챔버에서 추가로 건조하였다. 그 결과, 물질이 과열되어 챔버로부터 제거하기 전에 약간 타고 변색되었다.
물질 건조는 분무 속도를 약 4 g/분으로 감소시킴으로써 개선되었다. 분무 약 12시간 뒤, 분무 속도 증감이 관찰되었다. 가열된 노즐과 접촉한 결과 가온된 현탁액이 노즐로부터의 흐름을 점차 막았다. 임의의 축적된 물질을 제거하기 위하여 노즐을 물로 역-플러쉬하였으나, 유속은 노즐이 다시 막힌 것이 명백해질 때까지 계속 감소하였다. 약 2.5시간 뒤 현탁액이 약 1/3 남았을 때, 공정을 중단하고 수집된 물질을 주위 온도의 팬에서 밤새 건조하였다.
물질의 탈응집화와 입자 감소 가능성을 보장하기 위하여 고형분 약 10% 현탁액을 분무하기 직전에 종래 적용한 혼합 시간 외에 약 20분간 균질화하였다. 20 mm 생성기 탐침이 장착된 옴니(Omni) 균질화기 5000을 이용하여 속도 설정 "3"에서 균질화를 실시하였다. 35 mm 생성기를 이용하여 균질화를 시도하였으나, 1L 부피의 현탁액에 대하여 이러한 크기의 탐침을 이용하면 혼합이 너무 격렬했다.
주입구 온도 약 105℃에서 분무 속도 약 3-4 g/분으로 후속 시행 전체에서 분산액을 꾸준히 계속 미립자화하였다. 그러나, 건조 속도가 충분하지 않았다. 이는 팬 상의 물질 수집을 야기하였고, 이는 꽤 큰 중앙 습윤 부분의 주변부 주위에서 건조되는 것으로 보였다. 팬에 수집된 물질을 주위 온도에서 밤새 건조하였다. 다음날, 물질을 팬으로부터 제거하여 주변부의 외양을 기준으로 "습윤" 및 "건조" 부분으로 나누고, 이를 별도의 접시에 두었다. 이 물질을 라미나 플로우 후드(Laminar Flow Hood)에 정치하여 건조를 완료하였다. 전체 실온 건조는 "건조" 부분에 대해서 약 25시간, "습윤" 부분에 대해서 약 42.5시간이 걸렸다.
이 온도를 약 100℃ 미만으로 유지하기 위하여, 현탁액의 유속을 더 감소시켜 충분한 건조를 달성할 수 있다. 더 작은 ID 튜브를 가지는 추가적인 연동 펌프를 사용하여 유속이 감소시켜, 개선된 건조를 허용하도록 할 수 있다. 감소된 유속은 약 2 g/분으로 설정할 수 있다.
약 20% 고형분/5% 코팅 및 약 10% 고형분/5% 코팅으로부터 얻은 분무 건조 물질 ("습윤" 및 "건조" 부분)을 #20 메쉬를 통해 스크리닝하고 빛으로부터 보호하여 보관하였다.
10% 고형분/5% 코팅의 분무 건조 평가
분무 속도를 감소시키는 것에 의한 DKP 증가에 대한 영향을 평가하기 위하여 분무 건조된 라미프릴로서 배치를 제조하였다. 상기 배치에 대해서는 방울 크기를 감소시킴으로써 건조 공정을 더욱 개선할 것이 기대되었다. 장치 기능이상으로 인해 제조 시도를 1회 실패한 뒤, 미립자화 압력을 더 잘 조절하는 것을 보장하기 위하여 소노-테크로부터 48 hz 노즐을 위한 새로운 생성기를 입수하였다.
약 10% 고형분/약 5% 코팅을 위한 코팅 분산액의 조성을 하기 표 4에 열거하였다.
Figure 112007040814121-PCT00006
분무 분산액의 약 1 L 배치의 제조 방법에 대한 기재를 하기에 괄호 안에 제시한 실제 혼합 시간 및 온도와 함께 열거하였다.
A. HPMC 용액
a. 메토셀 (약 5 g)을 20 메쉬 스크린을 통해 통과시키고 실험용 혼합기로 교반하면서 천천히 정제수 (약 315 g)에 혼입시킨다 (첨가 시간 = 약 12분).
b. 필요에 따라 열을 가하고, 용해될 때까지 교반한다 (총 혼합 시간 = 약 50분. 최종 온도 약 42℃).
c. 밀봉하고 정치한다.
B. API 분산액
a. 라미프릴 (약 95 g)을 20 메쉬 스크린을 통해 통과시키고 평면 혼합기를 이용하여 천천히 정제수 (약 585 g)에 가한다 (첨가 시간 = 약 2분 37초).
b. API 첨가 후 약 15분 이하 동안 교반하여 균일한 분산액을 얻는다 (총 혼합 시간 = 약 19분 30초).
C. 분무 건조 분산액 (A + B)
a. HPMC 용액을 API 분산액에 천천히 가하고, 약 15분간 평면 혼합기를 이용하여 혼합한다 (총 혼합 시간 = 약 15분).
b. HPMC 용기로 옮기고, 분무 건조 공정 동안 교반 막대로 천천히 교반을 유지한다.
다음날, 약 48 Hz 초음파 분무 노즐이 장착된 글랫 랩 분무 유닛을 이용하여 분무 건조 공정을 실시한다. 다음 파라미터를 선택하여 실시를 개시하였다:
a. 설정 공기 온도 = 약 100℃;
b. 분무 속도 = 약 2 g/분; 및
c. 미립자화 압력 = 약 5.5 (처음 약 15분) - 약 7.6 와트 미만
분무 분산액을 연동 펌프를 통해 분무 노즐로 펌핑하고, 외부 생성기에 의하여 미립자화하였다. 공정을 시작하기 전에, 임의의 입자를 탈응집화하기 위하여 분무 분산액을 균질화하였다. 백색 제약 등급 종이로 내부에 댄(lined) 천공된 제거가능한 수집 팬을 챔버 내에 두었다.
공정이 시작되면, 방울이 수집 팬에 떨어지면서 건조되는 것처럼 보이지만, 챔버 내의 응축은 곧 물질이 덜 효율적으로 건조되는 것의 원인이 된다. 팬에 수집된 분무 건조된 API를 조사하면, 중앙에 습기 있는 입자가 농축되어 있는 것을 알게된다. 습윤 API의 과도한 축적을 피하기 위하여 트레이 페이퍼를 주기적으로 교체하였다. 스택(stack) 높이를 조정함으로써 유닛 내부의 공기 속도를 증가시켜 건조 속도를 최적화하려고 시도하였다. 또한, 주입구 설정 온도를 약 100℃에서 약 125℃로 점진적으로 증가시켜 공기의 건조 용량을 개선하였다. 약 120℃가 종이/물질의 가시적인 변색 및 가능한 추가적 생성물 분해를 피하기 위해 허용가능한 최대 온도라는 것을 결정하였다. 일관된 분무 안개를 유지하기 위하여 실행 전체의 중간쯤에 분무 미립자화를 약 6.6 와트로 감소시켰다.
조정을 해도, 수집 팬에 완전히 건조된 물질을 생성시키는 최적의 건조 조건은 달성되지 않았다. 약 1시간마다 챔버에서 트레이 페이퍼를 제거할 때, 이를 HEPA 필터 플로우 후드에 밤새 두어 건조를 완료하였다.
건조 후, 수집된 모든 물질을 하나의 샘플로 합하고 20메쉬 스크린을 통과시켰다. 배치는 약 59.2%의 분무 건조된 API (58.0 g)를 생성하였다. 마무리된 생성물 샘플은 검정, 관련 물질 및 수분 함량 테스트를 위해 분석하였다. 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112007040814121-PCT00007
HPMC 농도 및 다른 분해물은 정량화하지 않았다. 생성물 분해율이 너무 높았기 때문에, 현미경 사진 또는 추가의 배치 제조는 진행하지 않기로 결정하였다.
앞선 실험이 훨씬 낮은 수준의 DKP를 포함하는 분무 건조된 물질 (습윤)을 생성했음을 주목하였다. 이 실험에서, 습윤 매스를 건조된 물질로부터 분리하여, 그후 공기 건조하고, 그런 다음 검정 및 DKP에 대하여 시험하여 각각 약 97.7% 및 약 4.2%의 결과를 나타내었다. BOOO1F1A에 대하여, 분무 건조 중 온도의 증가는 분해 증가에 기여했을 수 있다. 초기 실험에서 수집된 "습윤" 분무 건조된 API는 낮은 온도에서 더 높은 분무 속도 때문에, BOOO1F1A로부터의 "습윤" 물질보다 가시적으로 더 습윤하였다.
글랫 유닛의 작동 설계를 근거로 하여, 분무 건조된 API를 진정하게 대표하는 물질을 달성하기 어려울 수 있다. 글랫의 챔버 내의 공기 교류가 다른 시스템에서 관찰되는 것보다 훨씬 낮다는 것을 관찰하였다.
10% 고형분/5% 코팅의 분무 건조 평가
부치(Buchi) B-290 미니스프레이 드라이어를 이용한 분무 건조 공정을 평가하기 위하여 라미프릴/HPMC 분산액으로서 배치를 제조하였다.
약 10% 고형분/약 5% 코팅에 대한 코팅 분산액 조성을 하기 표 6에 열거하였다.
Figure 112007040814121-PCT00008
분무 분산액의 약 1 L 배치의 제조 방법에 대한 기재를 하기에 괄호 안에 제시한 실제 혼합 시간 및 온도와 함께 열거하였다.
A. HPMC 용액
a. 메토셀 (약 5 g)을 20 메쉬 스크린을 통해 통과시키고 실험용 혼합기로 교반하면서 천천히 정제수 (약 315 g)에 혼입시킨다 (첨가 시간 = 약 22분).
b. 용해될 때까지 교반한다 (총 혼합 시간 = 약 45분. 최종 온도 약 24.4℃).
c. 밀봉하고 정치한다.
B. API 분산액
a. 라미프릴 (약 95 g)을 20 메쉬 스크린을 통해 통과시키고 평면 혼합기를 이용하여 천천히 정제수 (약 585 g)에 가한다 (첨가 시간 = 약 5분).
b. API 첨가 후 약 15분 이하 동안 교반하여 균일한 분산액을 얻는다 (총 혼합 시간 = 약 15분).
C. 분무 건조 분산액 (A + B)
a. HPMC 용액을 API 분산액에 천천히 가하고, 약 15분간 평면 혼합기를 이용하여 혼합한다 (총 혼합 시간 = 약 15분).
b. HPMC 용기로 옮기고, 분무 건조 공정 동안 교반 막대로 천천히 교반을 유지한다.
휴식 기간 중, 분산액을 계속 교반하면서 단단히 밀봉된 채로 유지하였다. 분무 건조 전, 분산액은 가라앉거나 침전된 것처럼 보이지 않았다.
3회의 상이한 시행에 대해 사용할 파라미터를 하기 표 7에 열거하고, 표 8에 각 시행에서 수득한 %수율을 열거하였다.
Figure 112007040814121-PCT00009
Figure 112007040814121-PCT00010
시행 A 및 B는 사고 없이 진행하였으나, 시행 C를 개시할 때, 분말이 집진 장치 벽 내부에 축적된 것이 관찰되었다. 분무 주기 개시후 약 15분 내에, 물질의 과도한 건조를 피하고, 이를 집진 장치를 통해 수집 용기로 옮기기 위하여 온도를 15O℃에서 140℃로 감소시키고, 흡입 속도를 100%에서 90%로 낮추는 것이 필수적이다. 결과적으로, 이번 시행에서는 분무 중 물질의 손실로 인하여 수율이 매우 낮았다. 모든 분무 건조 시행으로부터 수집된 물질은 게코티드 라미프릴과 같은 입자상이기보다, 라미프릴과 유사하게 매우 가볍고 분말같았다.
모든 3개 배치로부터의 분무 건조된 물질의 샘플을 검정, 관련 물질 및 수분 함량에 대하여 분석하였다. 이 결과와 글랫 시행 결과를 함께 표 9에 나타내었다.
Figure 112007040814121-PCT00011
글랫 랩 스프레이어로 실시한 작업과 비교하여, 부치 스프레이 드라이어 공정은 마무리된 생성물의 DKP 생성 감소에서 현저한 개선을 나타내었다. 125℃ 물질은 대조 샘플과 비교하여 가장 낮은 분해물 및 수분 함량의 균형을 기준으로 최상의 결과를 제공하는 것으로 보인다. 시행 A 및 B의 샘플의 SEM 영상을 찍었다.
30% 고형분/5% 코팅 및 30% 고형분/15% 코팅의 분무 건조 평가
분무 건조 공정을 평가하기 위하여 API 수율을 증가시키기 위해 더 높은 백분율의 고형분을 이용하여 라미프릴/HPMC 분산액으로서 배치 B0003F2를 제조하였다. 약 30% 고형분 함량을 성공적으로 처리하여, HPMC 코팅을 증가시키기로 결정하였다. 분무 건조 공정을 평가하기 위하여 약 15% 코팅을 이용하여 라미프릴/HPMC 분산액으로서 배치 B0004F3을 제조하였다.
각 배치에 대한 코팅 분산액의 조성을 하기 표 10에 열거하였다.
Figure 112007040814121-PCT00012
A. HPMC 용액
a. 메토셀을 20 메쉬 스크린을 통해 통과시키고 실험용 혼합기로 교반하면서 천천히 정제수에 혼입시킨다.
b. 용해될 때까지 교반한다.
c. 밀봉하고 정치한다.
B. API 분산액
a. 라미프릴을 20 메쉬 스크린을 통해 통과시키고 평면 혼합기를 이용하여 천천히 정제수에 가한다.
b. API 첨가 후 약 15분 이상 교반하여 균일한 분산액을 얻는다.
C. 분무 건조 분산액 (A + B)
a. HPMC 용액을 API 분산액에 천천히 가하고, 약 15분간 평면 혼합기를 이용하여 혼합한다.
b. HPMC 용기로 옮기고, 분무 건조 공정이 완료될 때까지 교반 막대로 천천히 교반을 유지한다.
D. 분무 건조 - 약 100℃에서 시행 1A/2A 및 약 100℃에서 시행 1B/2B
a. 35 mm 탐침을 가지는 옴니 균질화기를 이용하여 분산액을 약 3 내지 5분간 균질화한다.
b. 분산액을 각 온도 시행을 위하여 두 부분으로 분할한다.
c. 1.5 mm 노즐을 가지는 부치 분무 건조기를 약 100℃ 시행을 위한 특정 파라미터로 설정한다.
d. 물질을 약 25분간 처리한다.
e. 장비를 약 30분간 냉각되도록 한다.
f. 남은 물질을 처리한다.
g. 장비를 비우고 단계 c 내지 f를 약 125℃ 시행에 대하여 반복한다.
휴식 기간 중, 분산액을 계속 교반하면서 단단히 밀봉된 채로 유지하였다. 분무 건조 전, 분산액은 침전되거나 응집된 것처럼 보이지 않았다. 약 30% 고형분 제제에서 더 높은 농도의 라미프릴을 더욱 잘 혼입시키기 위하여 API 현탁액 제조에 사용된 물 부분을 B0003F2보다 B0004F3에서 증가시켰다.
2개의 배치의 4회의 상이한 시행 (B0003F2 - 1A/1B 및 B0004F3 - 2A/2B)에 대해 사용할 파라미터를 하기 표 11에 열거하고, 표 12에 각 시행에서 수득한 %수율을 열거하였다.
Figure 112007040814121-PCT00013
NB Ref.: N1313-70 및 N1488-84, L1319-27
Figure 112007040814121-PCT00014
배치의 더 높은 고형분 함량 때문에, 시행 1A에서 펌프 속도가 25%에서 20%로 감소하였다. 모든 남은 시행에서 설정을 유지하였다. 분무 주기 개시후 수분 내에, 분무 집진 장치가 생성물 층으로 박막화되었다. 집진 장치에서의 축적을 감소시키고, 물질의 과도한 건조를 피하고, 이를 집진 장치를 통해 수집 용기로 옮기기 위하여, (표 11에 나타낸 바와 같이) 흡입 속도를 100%에서 95%로 감소시키는 것이 필수적이다. 모든 분무 건조 시행에서 수집된 물질은 게코티드 라미프릴과 같은 입자상이기보다는, 라미프릴과 유사하게 매우 가볍고 분말같았다.
두 배치의 분무 건조된 물질의 샘플을 검정, 관련 물질 및 수분 함량에 대하여 분석하였다. 이들 결과를 종전 시행 (B0002F1A - 시행 A 및 B)과 함께 표 13에 나타내었다.
Figure 112007040814121-PCT00015
* 주의 : 분해물의 수준이 더 높은 것은 분산액 제조에서 분무 건조 사이에 경과한 시간과 관련이 있을 수 있다 (총 7일).
분산액 제조에서 실제 분무 건조 공정 사이에 경과한 7일의 시간은 첫 세트의 실험 (B0002F1A - 시행 A 및 B)에서 DKP 및 라미프릴라트 분해물 증가를 설명할 수 있다. B0003F2 및 B0004F3 양자 모두 분무 분산액 및 분무 건조를 1일 내에 처리하였다. 약 30% 고형분/15% 코팅 제제 (B004F3)에서의 HPMC 농도 증가는 분해 속도 저하의 개선을 나타낸다.
표 14는 (1) 약 20% 고형분/5% 코팅; (2) 약 10% 고형분/5% 코팅 (건조); 및 (3) 약 10% 고형분/5% 코팅 (습윤)에 대한 분무 건조된 샘플에 대한 처리 시험 결과를 나타낸 것이다.
Figure 112007040814121-PCT00016
코팅 두께
개별적으로 코팅된 라미프릴 입자를 25-30% 고형분을 함유하고, 여기서, 코팅 형성 물질의 양은 라미프릴의 20% 내지 30 중량%인 분산액으로 코팅하였다. 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자가 형성된 뒤, 이들을 정제로 제제화하고, 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자의 두께를 측정하였다. 표 15는 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자의 분무 코팅 제제 및 코팅 두께를 나타낸다.
Figure 112007040814121-PCT00017
정제를 먼저 금의 박막 (20-50 nm)으로 스퍼터(sputter) 코팅한 뒤, 정제의 측면을 전단 절단하여 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자를 노출시킴으로써 코팅 두께를 측정하였다. 측정은 전자 현미경으로 실시하였다.
라미프릴 정제의 제조
라미프릴 정제의 제조 방법을 설명한다. 이 방법은 예를 들어, 16-쿼트(quart) V-쉘 PK 혼합기에서 약 6 kg 규모로, 필요한 경우 더 큰 용량으로 할 수 있다. 정제는 페테(Fette) P 1200 24-스테이션 프레스(station press) 또는 유사한 장치로 제조할 수 있다.
프로솔브® SMCC 50를 실시예 1에서 제조된 코팅된 라미프릴과 예비혼합하고, 16-쿼트 V-쉘 PK 혼합기에서 글리세릴 베헤네이트, 프루브(PRUV)™ 및 크로스카르멜로스 소듐과 함께 약 20분간 밀링한 뒤, 쿼드로 코밀(Quadro Comil)을 통해 밀링-혼합하였다. 혼합물을 16-쿼트 용기로 옮기고 약 8분간 혼합한 뒤, 스톡스(Stokes) B2 타정기 상에서 압축하고, 약 48 rpm에서 1/4인치 표준 오목면 (약 100 mg 정제 중량) 또는 5/16인치 표준 오목면 (약 200 mg 정제 중량) 양면 탈부조화(debossed) 툴링을 가지는 16 스테이션으로 툴링하였다.
약 40 및 60 메쉬 및 약 60 메쉬로 함께 밀링한 약 6 kg 배치 크기 API 라미프릴의 안정성을 표 16에 나타내었다.
Figure 112007040814121-PCT00018
표 17은 게코티드 응집된 라미프릴 및 순수 API 라미프릴을 나타내는 유체 상 과립화로부터의 약 60 메쉬로 함께 밀링된 API 정제의 안정성을 나타낸다.
Figure 112007040814121-PCT00019
현존하는 캡슐 단위투여형과 대등한 속방형 처방용 라미프릴 정제를 설명한다. 약물의 강건한 형태, 허용가능한 함량 균일성, 및 캡슐과 비교할 때 유사한 용해 프로파일 및 안정성을 갖도록 하는 것이 목적이다.
제제를 하기 성분으로 시험하였다 (표 18):
성분 기능 조성 (% w/w)
코팅된 API 활성 성분 1.49
글리세릴 베헤네이트 공동-윤활제 및 코팅제 4.00
프로솔브® SMCC 50 희석제 92.41
크로스카르멜로스 소듐 붕해제 2.00
프루브™ 윤활제 0.1
표 19에는 아벤티스 파마 (Frankfurt, Germany)로부터 구입한 라미프릴 입자 분말과 본 발명에 따른 개별적으로 코팅된 중합체 라미프릴 입자의 비교적 특성을 열거하였다.
Figure 112007040814121-PCT00020
** 입자 대부분은 약 50 ㎛ 미만이고, 이들은 소형 과립 및 개별적인 결정으로 구성되며, 약 50 ㎛를 초과하는 입자는 글랫 분무 건조기의 비효율에 의해 야기된 입자 덩어리로 이루어진 것이다.
비교 목적으로, US 5,442,008은 미세결정 셀룰로스, 만니톨 및 소듐 스테아릴푸마레이트을 포함하는 약 6% HPMC 필름 코팅으로 코팅된 라미프릴을 10,000 N의 힘으로 압축하여 제조하는, 라미프릴 2.5 mg 정제의 대량 제조를 기재하고 있다. 약 4O℃에서 3개월간 보관된 포장된 정제는 약 0.6%의 DKP로의 붕괴율을, 약 12개월 후에는 약 5.97% DKP의 붕괴율을 나타내었다.
본 발명의 다른 실시태양에서, 코팅되지 않은 형태, 개별적으로 코팅된 결정 또는 게코티드 응집된 조성물 (HPMC로 중합체 코팅됨)인 라미프릴은 정제로 제조되기 전에 배합 화합물 (예를 들어, 글리세릴 베헤네이트)로 코팅된다. 함께 밀링한 라미프릴은 건조 혼합, 직접 압축 제제 제조에 사용되기에 적합한 중간체이다. 이러한 조성물 및 안정한 라미프릴 조성물에 관련된 방법은 2005년 11월 7일에 출원한 함께 계속중인 출원 (일련번호가 아직 부여되지 않음)에 더욱 자세히 설명되어 있다. 물론, 예를 들어, 열 용융 압출 공정에 의해 제조된 것을 포함하는 다른 단위 투여형도 적합하다.
전형적으로, 배합 화합물은 정제에 약 0.1 중량% 이상 존재한다. 특정 실시태양에서, 배합 화합물은 약 0.5 중량% 이상 존재한다. 다른 특정 실시태양에서, 배합 화합물은 약 1.0 중량% 이상 존재한다. 다른 특정 실시태양에서, 배합 화합물은 약 2.0 중량% 이상 존재한다. 구체적이고 바람직한 실시태양에서, 배합 화합물은 약 3.0 중량% 이상 존재한다. 다른 특정 실시태양에서, 배합 화합물은 약 4.0 중량% 이상 (예를 들어, 5 및 10 중량%) 존재한다.
글리세릴 베헤네이트를 배합 화합물로 사용하는 경우, 글리세릴 베헤네이트는 정제에 약 0.1 중량% 이상 존재한다. 특정 실시태양에서, 글리세릴 베헤네이트는 약 0.5 중량% 이상 존재한다. 다른 특정 실시태양에서, 글리세릴 베헤네이트는 약 1.0 중량% 이상 존재한다. 다른 특정 실시태양에서, 글리세릴 베헤네이트는 약 2.0 중량% 이상 존재한다. 구체적이고 바람직한 실시태양에서, 글리세릴 베헤네이트는 약 3.0 중량% 이상 존재한다. 다른 특정 실시태양에서, 글리세릴 베헤네이트는 약 4.0 중량% 이상 (예를 들어, 5 및 10 중량%) 존재한다.
라미프릴 정제의 제조 방법을 본 발명의 밀링-혼합된 실시태양에 따라 설명한다. 도 12의 흐름도에 기재한 바와 같이, 다음은 본 실시태양에 따라 게코티드 라미프릴로부터 정제를 제조하기 위한 전형적인 방법의 개요이다.
1. 게코티드 라미프릴을 60 메쉬 스크린을 통해 예비밀링한다.
2. 밀링한 게코티드 라미프릴을 글리세릴 베헤네이트 (컴프리톨(Compritol) 888 ATO)과 함께, 정전기를 감소시키기 위해 접지한 혼합기에서 15분간 예비혼합한다.
3. 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스테아릴 푸메레이트 (프루브) 및 규화 미세결정 셀룰로스 (프로솔브 SMCC)를 단계 2의 혼합물에 가하고 20분간 혼합한다.
4. 단계 3의 성분을 20 메쉬 체를 통해 함께 밀링한다.
5. 단계 4의 체친 성분을 혼합기에 넣고 추가로 8분간 혼합한다.
6. 단계 5의 혼합물을 타정기 (스톡스 0.25" SC 툴링 엠보싱화)로 압축한다.
7. 마무리된 정제를 포장한다.
직접 압축 정제를 상기 방법에 따라 제조하였다. 시험 로트에 사용된 성분은 하기 표 20에 상세히 기재하였다.
Figure 112007040814121-PCT00021
* 게코티드 API 검정 (화합물번호 RM00364, Rec# 30002, 로트번호 40A188) = 83.9% (Ref: 아벤티스 COA - 배치 40A188)
시험 로트를 이용하여 안정성 연구를 수행하였다. 노출 조건으로 실온 및 가속화된 분해 조건 (40℃, 습도 75%)을 사용하였다. 참조 투여형으로서, 알타세(Altace)®도 평가하였다. 안정성 연구 결과를 도 1에 그래프로 나타냈다. 안정성 연구 결과를 도 13에 그래프로 나타내었다. 그래프에서 볼 수 있듯이, 더 낮은 수준의 DKP가 관찰되었다.
표 21 내지 24는 2 및 4 중량%의 글리세릴 베헤네이트를 함유하는 정제에 대하여 관찰된 DKP 수준을 제시한 것이다.
Figure 112007040814121-PCT00022
Figure 112007040814121-PCT00023
Figure 112007040814121-PCT00024
Figure 112007040814121-PCT00025
분무 건조 배치 B0036F1, B0037F2 및 B0038F33로부터, 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자가 더 두꺼운 코팅을 가지는 2.5 mg 강도 정제도 제조하였다. 표 25는 안정성 시험 결과를 나타낸다.
Figure 112007040814121-PCT00026
라미프릴 정제의 장기적 안정성
약 36개월까지의 DKP 비율을 도 11A-11C에 나타냈다. DKP 형성은 시험한 실시예에서 3개월 후 약 0.05% 미만, 약 36개월 후 약 3.0%의 외삽량 미만이었다. DKP 형성외에, 라미프릴라트 (라미프릴 이산)의 형성을 포함하는, 라미프릴에 대한 다른 분해 경로가 존재한다. 라미프릴라트의 이른 형성 (환자 투여 전)은 환자에 의해 흡수되지 않고, 따라서, 생체이용률이 충분하지 않기 때문에 바람직하지 않다. 바람직하게는, 안정성 분석은 라미프릴라트의 수준 탐지를 포함해야 한다.
본 발명을 수많은 실시태양 및 실시예의 범주에서 설명하였으나, 본 발명의 본지 및 범위를 벗어나지 않고 그에 대한 다른 조절 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명을 예시적인 실시태양 및 실시예의 전술한 설명의 세부사항으로 한정할 의도는 없다.

Claims (73)

  1. 라미프릴, 그의 염 또는 유도체의 개별적인 입자; 및 코팅 형성 물질을 포함하고, 여기서, 코팅 형성 물질이 개별적인 라미프릴 입자를 코팅하며, 개별적인 라미프릴 입자는 실질적으로 분해 생성물을 포함하지 않는 것인, 안정화된 코팅된 라미프릴 입자.
  2. 제1항에 있어서, 코팅 형성 물질이 개별적인 라미프릴 입자의 일부분이 대기에 노출된 채로 남아있지 않도록 개별적인 라미프릴 입자를 코팅하는 코팅된 라미프릴 입자.
  3. 제1항에 있어서, 코팅 형성 물질이 개별적인 라미프릴 결정 표면의 약 75 내지 100%를 코팅하는 코팅된 라미프릴 입자.
  4. 제1항에 있어서, 코팅 형성 물질이 개별적인 라미프릴 결정 표면의 약 95 내지 100%를 코팅하는 코팅된 라미프릴 입자.
  5. 제1항에 있어서, 분해 생성물이 라미프릴-DKP 및 라미프릴-이산을 포함하는 것인 코팅된 라미프릴 입자.
  6. 제1항에 있어서, 개별적인 라미프릴 입자가 마이크로입자 또는 나노입자를 포함하는 것인 코팅된 라미프릴 입자.
  7. 제1항에 있어서, 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자가 약 3.9 ㎛ 내지 876 ㎛인 코팅된 라미프릴 입자.
  8. 제1항에 있어서, 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자의 75% 이상이 약 0 내지 50 ㎛인 코팅된 라미프릴 입자.
  9. 제1항에 있어서, 라미프릴 유도체가 라미프릴 메틸 에스테르, 라미프릴 이소프로필 에스테르, 라미프릴 벤질 에스테르, 헥사히드로라미프릴 히드로클로라이드 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 코팅된 라미프릴 입자.
  10. 제1항에 있어서, 코팅 형성 물질이 중합체, 계면활성제, 지방산, 전분, 스테아레이트, 왁스, 실리카 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 코팅된 라미프릴 입자.
  11. 제1항에 있어서, 코팅 형성 물질이 중합체를 포함하는 것인 코팅된 라미프릴 입자.
  12. 제1항에 있어서, 중합체가 다당류, 셀룰로스, 폴리비닐 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 코팅된 라미프릴 입자.
  13. 제1항에 있어서, 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 폴리비닐프로필렌을 포함하는 것인 코팅된 라미프릴 입자.
  14. 제1항에 있어서, 지방산이 탄소원자수 8 이상의 사슬 길이를 가지는 것인 코팅된 라미프릴 입자.
  15. 제1항에 있어서, 왁스가 미립자화된 글리세릴 팔미토스테아레이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 코팅된 라미프릴 입자.
  16. 제1항에 있어서, 전분이 미리 아교화된 전분, 개질된 옥수수전분, 개질되지 않은 고-아밀라제 옥수수전분 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 코팅된 라미프릴 입자.
  17. 제1항에 있어서, 코팅 형성 물질의 양이 라미프릴 총 중량의 약 1% 내지 30%인 코팅된 라미프릴 입자.
  18. 제1항에 있어서, 코팅 형성 물질 대 라미프릴의 비율이 2:1 내지 99:1인 코팅된 라미프릴 입자.
  19. 제1항에 있어서, 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자 중의 라미프릴-DKP 제제의 비율이 처음 3개월 간 약 0.2 내지 0.5%인 코팅된 라미프릴 입자.
  20. 코팅 형성 물질을 포함하는 액체 상 중에 개별적인 라미프릴 입자를 분산시켜 분산액을 형성하는 단계; 및 개별적인 라미프릴 입자를 액체 상으로부터 침전시키는 단계를 포함하고, 여기서, 개별적인 라미프릴 입자는 코팅 형성 물질로 코팅되는, 라미프릴의 코팅 방법.
  21. 코팅 형성 물질 및 용매를 포함하는 액체 상 중에 개별적인 라미프릴 입자를 분산시켜 분산액을 형성하는 단계; 및 분산액을 분무하여 코팅된 개별적인 라미프릴 입자를 형성하는 단계를 포함하는 라미프릴의 코팅 방법.
  22. 코팅 형성 물질이 용해될 때까지 코팅 형성 물질을 수용액과 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계;
    라미프릴이 균일하게 분산될 때까지 라미프릴을 수용액과 혼합하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
    제1 혼합물을 제2 혼합물에 가하여 제3 혼합물을 형성하는 단계; 및
    제3 혼합물을 라미프릴 상에 분무하여 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자를 형성하는 단계
    를 포함하는 라미프릴의 코팅 방법.
  23. 제20항에 있어서, 분산액이 라미프릴 10 내지 30 중량% 및 코팅 형성 물질 2 내지 7 중량%를 포함하는 것인 코팅 방법.
  24. 제21항에 있어서, 분무를 이중 유체 노즐, 단일 유체 노즐, 회전 디스크 노즐 또는 초음파 노즐을 사용하여 실시하는 코팅 방법.
  25. 제21항에 있어서, 용매를 건조 또는 증발시키는 단계를 추가로 포함하는 코팅 방법.
  26. 제25항에 있어서, 용매를 건조 또는 증발시키는 단계를 분무 건조기를 이용하여 실시하는 코팅 방법.
  27. 제26항에 있어서, 분무 건조기의 주입구 온도가 약 90 내지 150℃, 배출구 온도가 약 25 내지 60℃인 코팅 방법.
  28. 제20항에 있어서, 액체 상이 물을 추가로 포함하는 것인 코팅 방법.
  29. 제20항에 있어서, 액체 상이 유기 용매를 추가로 포함하는 것인 코팅 방법.
  30. 제20항에 있어서, 코팅 형성 물질이 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 조합인 코팅 방법.
  31. 제20항에 있어서, 코팅 형성 물질이 라미프릴 양의 약 5 내지 30 중량%의 양으로 존재하는 코팅 방법.
  32. 제20항에 있어서, 분산액이 고형분 30 중량%를 포함하는 것인 코팅 방법.
  33. 제20항에 있어서, 분산액이 고형분 50 중량%를 포함하는 것인 코팅 방법.
  34. 제20항에 있어서, 분산액이 라미프릴 약 5 내지 50 중량% 및 코팅 형성 물질 0.1 내지 7 중량%를 포함하는 것인 코팅 방법.
  35. 제20항에 있어서, 코팅 형성 물질이 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐프로필렌, 전분, 스테아레이트 또는 실리카인 코팅 방법.
  36. 코팅 형성 물질로 코팅되고 실질적으로 분해 생성물을 포함하지 않는 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자를 포함하는 고체 경구용 제약 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 분해 생성물이 라미프릴-디케토피페라진(DKP) 및 라미프릴-이산인 제약 조성물.
  38. 제37항에 있어서, DKP가 조성물이 처음 제제화된 날로부터 개월 당 평균 약 0.09% 미만인 제약 조성물.
  39. 제37항에 있어서, DKP가 조성물이 처음 제제화된 날로부터 개월 당 평균 약 0.04% 내지 0.085%인 제약 조성물.
  40. 제37항에 있어서, DKP가 조성물이 처음 제제화된 날로부터 개월 당 평균 약 0.04% 내지 0.055%인 제약 조성물.
  41. 제37항에 있어서, DKP가 조성물이 처음 제제화된 날로부터 개월 당 평균 약 0.04% 내지 0.042%인 제약 조성물.
  42. 제37항에 있어서, DKP가 조성물이 처음 제제화된 날로부터 처음 약 3개월 간 약 0.3% 미만인 제약 조성물.
  43. 제37항에 있어서, DKP가 조성물이 처음 제제화된 날로부터 처음 약 36개월 간 약 3.0% 미만인 제약 조성물.
  44. 제37항에 있어서, DKP가 조성물이 처음 제제화된 날로부터 처음 약 36개월 간 약 2.0% 미만인 제약 조성물.
  45. 제37항에 있어서, DKP가 조성물이 처음 제제화된 날로부터 처음 약 36개월 간 약 1.5% 미만인 제약 조성물.
  46. 제36항에 있어서, 개선된 안정성 및 생체약학적 프로파일을 가지는 제약 조성물.
  47. 제36항에 있어서, 캡슐, 캐플릿(caplet), 정제, 정제-충전된 캡슐, 퓨블(puvule), 과립 또는 분말 형태인 제약 조성물.
  48. 제36항에 있어서, 안정화된 무수 제약 등급 분말인 제약 조성물.
  49. 제36항에 있어서, 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자의 양이 환자당 일일 약 1.25 내지 100 mg인 제약 조성물.
  50. 제36항에 있어서, 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자의 양이 환자당 일일 약 1.25 내지 25 mg인 제약 조성물.
  51. 제36항에 있어서, 희석제, 결합제, 비히클, 담체, 부형제, 붕해제, 윤활제, 팽윤제, 가용화제, 심지제(wicking agent), 냉각제, 방부제, 안정화제, 감미료, 착향료 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  52. 제36항에 있어서, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 글리세릴 베헤네이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 크로스카르멜로스 소듐을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  53. 제52항에 있어서, 히드록시프로필메틸 셀룰로스가 라미프릴의 약 5 내지 30 중량%인 제약 조성물.
  54. 제52항에 있어서, 소듐 스테아릴 푸마레이트가 조성물의 약 0.1 내지 0.5 중량%인 제약 조성물.
  55. 제52항에 있어서, 글리세릴 베헤네이트가 조성물의 약 1 내지 5 중량%인 제약 조성물.
  56. 제52항에 있어서, 크로스카르멜로스가 조성물의 약 1 내지 5 중량%인 제약 조성물.
  57. 제52항에 있어서, 라미프릴 약 1.25 내지 20 mg을 포함하는 정제인 제약 조성물.
  58. 제37항의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심혈관 장애의 예방 방법.
  59. 제37항의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심혈관 장애의 치료 방법.
  60. 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자를 배합제와 함께 밀링하거나 예비 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  61. 제60항에 있어서, 배합제가 글리세릴 베헤네이트인 제조 방법.
  62. 제60항에 있어서, 배합제가 제약 조성물의 약 1 내지 4 중량%인 제조 방법.
  63. 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자를 중합체와 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계; 및 혼합물을 배합제와 밀링하는 단계를 포함하는 제37항의 제약 조성물의 제조 방법.
  64. 제63항에 있어서, 배합제가 글리세릴 베헤네이트인 제조 방법.
  65. 제64항에 있어서, 배합제가 조성물의 약 1 내지 4 중량%인 제조 방법.
  66. 제60항에 있어서, 혼합물을 제약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 밀링하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  67. 제60항에 있어서, 부형제가 희석제, 결합제, 비히클, 담체, 부형제, 붕해제, 윤활제, 팽윤제, 가용화제, 심지제, 냉각제, 방부제, 안정화제, 감미료, 착향료 또는 이들의 조합인 제조 방법.
  68. 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자를 히드록실메틸 셀룰로스와 혼합하는 단계; 및 혼합된 코팅된 라미프릴 입자 및 히드록시메틸 셀룰로스를 글리세릴 베헤네이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 크로스카르멜로스 소듐과 밀링하는 단계를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  69. 개별적으로 코팅된 라미프릴 입자를 배합제와 혼합하여 제1 혼합물을 형성하는 단계;
    제1 혼합물을 배합제와 밀링하는 단계;
    제약학적으로 허용가능한 부형제 1종 이상을 제1 혼합물에 가하여 제2 혼합 물을 형성하는 단계; 및
    제2 혼합물을 밀링하는 단계
    를 포함하는, 제약 조성물의 제조 방법.
  70. 제68항에 있어서, 배합제가 글리세릴 베헤네이트인 제조 방법.
  71. 제70항에 있어서, 배합제가 제약 조성물의 약 0.1 내지 4 중량%인 제조 방법.
  72. 제71항에 있어서, 부형제가 희석제, 결합제, 비히클, 담체, 부형제, 붕해제, 윤활제, 팽윤제, 가용화제, 심지제, 냉각제, 방부제, 안정화제, 감미료, 착향료 또는 이들의 조합인 제조 방법.
  73. 제72항에 있어서, 부형제가 규화 미세결정 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 또는 이들의 조합인 제조 방법.
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