KR20070085754A

KR20070085754A - 안정화된 라미프릴 조성물 및 제조 방법

Info

Publication number: KR20070085754A
Application number: KR1020077012627A
Authority: KR
Inventors: 에드워드 에스. 윌슨; 케빈 에이치. 실즈; 엠. 졸리; 마틴 더블유. 비즐리; 데이비드 피. 하우스
Original assignee: 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨
Priority date: 2004-11-05
Filing date: 2005-11-07
Publication date: 2007-08-27
Also published as: WO2006052968A3; CN101098681A; AU2005304664A1; JP2008519063A; NO20072739L; CA2586547A1; WO2006050533A3; IL183017A0; US20060134213A1; NO20072741L; ZA200704768B; MX2007005373A; BRPI0517663A; RU2007120821A; KR20070085759A; MX2007005377A; CA2586760A1; WO2006050533A2; AU2005301989A1; JP2008519062A

Abstract

본 발명은 개선된 안정성을 가지는 라미프릴 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 제제화 및 보관 조건 하에서 분해 생성물, 즉, 라미프릴-디케토피페라진 및 라미프릴-이산으로의 붕괴에 대해 안정화된 라미프릴을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 안정화된 라미프릴 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

라미프릴, 코팅, 배합제, 안정화, 글리세릴 베헤네이트

Description

안정화된 라미프릴 조성물 및 제조 방법{STABILIZED RAMIPRIL COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING}

본 출원은 그 전체 내용이 본원에 포함되는, 2004년 11월 5일 출원된 미국 가출원 제60/625,270호의 이익을 주장한다.

본 발명은 라미프릴을 포함하는 신규한 제약 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 조성물은 라미프릴을 포함하는 다른 조성물에 비하여 개선된 안정성을 가지며 분해에 덜 민감하다. 본 발명은 또한 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

일반적으로, 약물 안정성은 제약 조성물의 설계, 제조 및 보관 시 중요한 고려사항이다. 안정성이 결여된 약물은 부작용을 일으키거나 몇몇 경우 약물 그 자체의 효능 및 생체이용률의 저하를 가져올 수 있어, 의사들이 일관되고 효율적인 치료를 처방하기 어렵게 하는 분해 생성물로 분해될 수 있다.

분해되기 쉬운 약물 중 한 군은 안지오텐신(angiotensin)-전환 효소 억제제, 또는 ACE 억제제이다. ACE 억제제는 1981년경에 처음 소개된 약물 군에 속한다. ACE 억제제는 인간 대상 및 동물에서 ACE 효소의 작용을 봉쇄함으로써 작용한다. ACE 억제제는 ACE 효소의 아연 성분에 결합함으로써 이러한 봉쇄 작용을 달성한다.

라미프릴은 심혈관 질환, 특히, 고혈압의 치료에 사용되는 중요한 ACE 억제제이고, 울혈성 심부전증에 대해 가장 자주 처방되는 약물 중 하나이다. 고혈압 환자 (본 명세서에서, 환자 및 대상은 상호교환적으로 사용될 수 있다)에서, 라미프릴은 말초 동맥 저항성을 감소시켜 맥박의 보상적 증가 없이 혈압을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 라미프릴은 또한 급성 심근 경색에서 소생한 뒤 울혈성 신부전증의 임상적 징후를 보이는 환자의 사망률을 감소시키는 것으로 나타났다. 라미프릴은 예를 들어, 심장, 신장 및 혈관과 같은 기관에서 장기 보호 효과를 일으키는, 그의 조직에서의 뛰어난 ACE 효소 억제에 기인하여, 다른 많은 ACE 억제제에 비해 더 많은 장점을 가질 수 있다.

라미프릴이 오늘날 사용가능한 가장 중요한 ACE 억제제 중 하나임은 의문의 여지가 없지만, 현재의 라미프릴 제제는 상당한 정도의 불안정성을 나타낸다. 라미프릴의 분해는 주로 다음 두 가지 경로를 통해 일어나는 것으로 알려져 있다: (a) 라미프릴-이산으로의 가수분해; 및 (b) 본 명세서에서 라미프릴-DKP로도 지칭되는 라미프릴-디케토피페라진으로의 고리화 또는 축합. 이들 라미프릴-이산 및 라미프릴-DKP 화합물은 상기 제시한 바와 같이, 열, 공기, 습기, 스트레스, 압축 또는 다른 상호작용 또는 사건에 대한 노출로 인해 발생하는 고리화, 축합 및/또는 붕괴의 결과로 형성된다.

현재, 가장 선두격인 라미프릴 제제는 캡슐이다. 이는 라미프릴의 분해 생성물로의 붕괴율을 증가시킬 수 있는 제제화 공정과 연관된 물리적 스트레스 때문에, 라미프릴을 제약 조성물로 제제화할 경우 특별한 취급이 필요하다는 사실에 주 로 기인한다. 사실, 라미프릴 제제의 안정성에 영향을 미치는 요인은 기계적 스트레스, 압축, 제조 공정, 부형제, 보관 조건, 열 및 습기이다.

라미프릴 안정성을 극복하기 위한 시도가 PCT/EP2004/00456, PCT/CA2002/01379 및 미국 특허 공개 공보 2005/0069586에 보고되어 왔다.

PCT/EP2004/00456은 낮은 수분 함량의 부형제, 및 물 또는 수분 흡수를 억제하는 처리 파라미터 및 포장재를 이용하는 라미프릴 조성물의 제조 방법을 기재하고 있다. 부형제로서 글리세릴 베헤네이트, 미세결정 셀룰로스 및 전분을 포함하나, PCT/EP2004/00456은 라미프릴을 글리세릴 베헤네이트와 예비 혼합 또는 함께 밀링하는 것, 또는 라미프릴을 글리세릴 베헤네이트로 실질적으로 코팅하는 것을 교시하지 않는다. 또한, 라미프릴 조성물은 주위 온도 및 습도에서 두 달 후, 9.56%의 높은 라미프릴-DKP 형성률을 나타냈다. 또한, 공기 밀폐 용기에 두었을 때에도, 상기 라미프릴 조성물은 40℃, 75% 습도에서 한 달 후, 2.0%의 라미프릴-DKP 형성률을 나타냈다.

PCT/CA2002/01379는 라미프릴과 희석제로서 락토스 일수화물의 혼합물을 포함하는 고체 라미프릴 캡슐을 기재하고 있다. PCT/EP2004/000456에 따르면, 상기 방법은 라미프릴 안정성을 개선하기 위한 시도에서, 라미프릴 조성물을 제제화하기 위한 주요 부형제로서 락토스 일수화물을 포함한다. 그러나, 기재된 캡슐의 형성 직후, 라미프릴-DKP 형성률은 이미 1.10%이다.

미국 특허 공개 공보 2005/0069586은 감소된 라미프릴-DKP 형성률을 나타내는 라미프릴 및 소듐 스테아릴 푸메레이트의 혼합물을 포함하는 라미프릴 정제를 기재하고 있으나, 라미프릴을 글리세릴 베헤네이트와 예비 혼합 또는 함께 밀링하는 것, 또는 라미프릴을 임의의 배합제로 실질적으로 코팅하는 것을 교시하지 않는다.

본 출원의 "배경 기술" 부분에서의 참고문헌의 인용은 상기 참고문헌이 본 출원의 선행기술임을 인정하는 것이 아니다.

발명의 요약

본 발명은 라미프릴 정제 제조 시, 글리세릴 베헤네이트를 라미프릴과 먼저 예비혼합 또는 함께 밀링함으로써 라미프릴을 포함하는 안정한 경구 투여형을 달성할 수 있다는 발견을 부분적으로 기반으로 한다. 본 발명자들은 라미프릴을 단위투여형으로 제제화하기 전에 라미프릴을 글리세릴 베헤네이트와 혼합함으로써 분해물 생성율이 극히 낮아진다는 놀라운 발견을 하였다. 하나의 특정 이론에 한정되지 않고, 본 발명자들은 글리세릴 베헤네이트가 라미프릴을 코팅하면 정상 조건 하에서 라미프릴이 라미프릴-DKP 및 라미프릴-이산과 같은 분해 생성물로 분해되는 것을 야기하는 물리적 및 환경적 스트레스로부터 라미프릴을 보호할 수 있다고 믿는다.

특히, 본 발명자들은 글리세릴 베헤네이트를 배합제 (blending agent)로 사용함으로써, 라미프릴-DKP 및 라미프릴-이산과 같은 분해 생성물로의 라미프릴 붕괴가 현저하게 감소될 수 있다는 것을 예증하였다. 실제로, 본 발명자들은 본 발명의 조성물에서 라미프릴의 붕괴율이 라미프릴 조성물이 처음 제제화된 날로부터 36개월 이상의 기간 동안 개월당 평균적으로 라미프릴 총 중량의 0.05% 미만임을 예증하였다.

따라서, 본 발명에 의해 제안되는 제약 조성물은 라미프릴을 포함하고, 여기서, 라미프릴은 낮은 분해율을 가지며, 실질적으로 라미프릴-DKP 및 라미프릴-이산을 포함하지 않는다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 현존하는 제제와 비교하여 증가된 안정성, 생체이용률 및 보관 수명을 갖는다. 특히, 본 발명자들은 본 발명의 조성물이 알타세(Altace)^®와 비교하여 개선된 생체이용률을 갖는다는 것을 입증하였다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 라미프릴이 효능을 유지하도록 하여, 건강 관리 제공자 및 환자들이 일관되고 정확한 치료를 제공하고 받는다는 것을 확신하도록 한다. 본 발명은 또한, 특히 제제화 및 연장된 보관 조건 하에서 라미프릴-DKP 형성률을 감소시키는 것을 제안한다.

본 발명은 또한 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 라미프릴을 배합제와 먼저 예비 혼합 또는 함께 밀링하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한 라미프릴을 단위 투여형으로 제제화하기 전에 라미프릴을 배합제로 먼저 코팅하는 것을 포함한다.

도 1은 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 나타낸다.

도 2는 코팅된 라미프릴 입자를 이용하여 제조된 라미프릴 정제로부터 실온에서 3개월의 시험 기간 후 라미프릴-DKP 형성률 약 0.5% 미만, 그리고 실온 또는 주위 온도에서 36개월의 외삽된 기간 후 라미프릴-DKP 형성률 약 2% 미만의 선형 라미프릴-DKP 형성률을 예시하는 그래프이다.

도 3은 코팅된 라미프릴 입자를 이용하여 제조된 라미프릴 정제로부터 실온에서 3개월의 시험 기간 후 라미프릴-DKP 형성률 약 0.5% 미만, 그리고 실온 또는 주위 온도에서 36개월의 외삽된 기간 후 라미프릴-DKP 형성률 약 1.5% 미만의 선형 라미프릴-DKP 형성률을 예시하는 그래프이다.

도 4는 코팅된 라미프릴 입자를 이용하여 제조된 라미프릴 정제로부터 실온에서 3개월의 시험 기간 후 라미프릴-DKP 형성률 약 0.5% 미만, 그리고 실온 또는 주위 온도에서 36개월의 외삽된 기간 후 라미프릴-DKP 형성률 약 3% 미만의 선형 라미프릴-DKP 형성률을 예시하는 그래프이다.

도 5는 현재 입수가능한 제제와 비교하여 본 발명의 제제에서 라미프릴의 붕괴율을 예시하는 그래프이다.

도 6은 본 발명에 따라 제조된 1.25 mg, 5 mg, 10 mg 및 20 mg 정제에서의 라미프릴-DKP 형성률을 예시하는 그래프이다.

라미프릴 입자에 적용되는 용어 "안정화된", "안정성", "개선된 안정성" 또는 "안정한"은 붕괴 생성물 또는 분해물을 실질적으로 포함하지 않는 생성물을 포괄할 수 있다. 이러한 생성물 또는 분해물은 라미프릴-이산 및 라미프릴-DKP을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

용어 "실질적으로 포함하지 않는"은 탐지가능한 붕괴 생성물, 예를 들어, 라미프릴-이산 및/또는 라미프릴-DKP을 현저하게 감소된 수준으로 가지는 본 명세서에 기재한 바와 같은 라미프릴 제제를 의미한다.

용어 "심혈관 장애(들)"은 본 명세서에서 광범위하게 사용되며, 인간을 포함하는 동물의 심장 또는 혈관의 임의의 부분 또는 일부에 관여하거나 관련된 임의의 질환, 병증, 질병, 장애, 상태, 증상 또는 문제를 포괄한다. 본 명세서에서, 용어 "혈관"은 혈액이 순환하는 모든 관을 포함하는 것으로 정의된다. 이러한 심혈관 장애는 예를 들어, 동맥 확장, 동맥 수축, 말초 동맥 질환, 죽상경화성 심혈관 질환, 고혈압, 협심증, 불규칙한 맥박, 부적절하게 빠른 맥박, 부적절하게 느린 맥박, 협심증, 심장 마비, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 심장 확대, 심부전증, 울혈성 심부전증, 심근 무력증, 심장 근육의 감염, 전체적 심장 펌핑 약화, 심장 판막 누출, 심장 판막 협착증 (완전 개방 기능상실), 심장 판막편 감염, 심장 정지, 무증상 좌심실 기능장애, 뇌혈관 입사, 뇌졸중, 만성 신부전증, 및 당뇨성 또는 고혈압 신장병증을 포함한다. 이러한 상기 열거된 상태는 건강하거나, 전조를 보이거나, 심각하게 아픈 환자에서 흔히 발생하며, 고혈압, 협심증, 두통(light-headedness), 어지럼증, 피로 또는 다른 증상을 수반하거나 수반하지 않을 수 있다.

본 명세서에서 용어 "치료하다", "치료된", "치료하는" 또는 "치료"는 상호교환적으로 사용되고, 장애가 있는 것으로 진단되거나 선고된 동물에서 그러한 장애의 모든 치료를 의미하며, (a) 장애가 있는 것으로 진단되거나 선고된 동물을 간호하는 것; (b) 장애가 있는 것으로 진단되거나 선고된 동물을 완치 또는 치유시키는 것; (c) 동물에서 장애의 퇴행을 일으키는 것; (d) 동물에서 장애의 추가적 발생 또는 진행을 정지시키는 것; (e) 동물에서 장애의 과정을 지연시키는 것; (f) 동물에서 장애의 상태를 경감, 개선, 감소 또는 중지시키는 것; (g) 동물에서 장애에 의해 야기되거나 장애와 연관된 증상을 경감, 감소 또는 중지시키는 것; 또는 (h) 동물에서 장애에 의해 야기되거나 장애와 연관된 사건의 빈도, 수 또는 중증도를 감소시키는 것을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 용어 "예방하다", "예방된", "예방하는" 또는 "예방"은 상호교환적으로 사용되고, 동물에서 장애의 예방, 또는 장애의 전조를 보이나 그러한 장애를 가지는 것으로 아직 선고 또는 진단되지 않았을 수 있는 동물에서 아무것도 발병하지 않았다면 그러한 장애의 발생의 예방에 대한 임의의 예방책 또는 임의의 기여를 의미한다.

본 명세서에서 "안전한 유효량"이란 구절은 치료할 대상에게 투여될 경우 심각한 역효과 또는 치료 제한적 부작용을 야기하지 않고, (적당한 유익/위험 비율로) 본 발명의 목적에 합치되는 유익한 약물학적 효과 또는 치료적 효과를 달성할 건전한 의료적 판단의 범위 내의, 약물의 임의의 양을 의미한다.

본 명세서에서 용어 "약"은 대략적이거나, 부근 또는 근처를 의미한다. 예를 들어, 용어 "약"이 특정한 투여량 또는 범위와 관련하여 사용된 경우, 용어 "약"은 특정된 투여량 또는 범위가 대략적인 투여량 또는 범위이고, 실제 특정된 양 또는 범위 뿐만 아니라, 언급한 양 또는 범위를 약간 벗어나는 안전한 유효량일 수 있는 양 또는 범위도 포함한다는 것을 나타낸다.

본 명세서에서, 용어 "포함하는", "포함한다", "~를 포함하고", "포함되는" 및 "예컨대"는 개방적이고 비제한적인 의미로 사용된다.

본 명세서에서 "제약학적으로 허용가능한"은 형용사적으로 사용되어 수식되는 명사가 제약학적 제품에 사용되기 적합하다는 것을 의미하는 것임을 이해하여야 한다.

용어 "제약학적으로 허용가능한 염"은 특정 화합물의 유리 산 및/또는 염기의 생물학적 효능을 유지하는 염을 의미한다. 제약학적으로 허용가능한 염의 예로는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 모노히드로젠포스페이트, 디히드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 펩타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트를 포함한다. 몇몇 공식적으로 승인된 염이 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publ. Co., Easton]에 열거되어 있다.

본 명세서에서, 용어 "유도체"는 화합물의 1개 이상의 관능기 및/또는 존재하는 경우 방향족 고리에서 화학적 변형이 일어난, 화학적으로 변형된 화합물을 의미한다. 유도체는 그것이 유도된 화합물의 약리학적 활성을 유지하거나 유지하지 않을 수 있다.

본 명세서에서, 용어 "제약 등급"은 어떤 물질이 제약학적 기준을 만족하며, 그의 순도가 덜 순수한 식품 등급으로 분류된 동일한 물질의 순도와 비교할 때 월등한 것을 의미한다.

본 발명의 제약 조성물은 환경에 노출되거나 제조 과정 중 물리적 스트레스에 노출될 경우 분해되기 쉬운 약물을 포함하고, 약물의 분해율이 극히 낮은 조성물에 관한 것이다.

평균적으로, 본 발명의 제약 조성물에서 약물의 붕괴율은 개월당 약물 총 중량의 0.00 내지 0.09%이다. 바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물에서 약물의 붕괴율은 개월당 약물 총 중량의 0.04 내지 0.05%이다.

다양한 실시태양에서, 본 발명의 제약 조성물은 조성물이 형성된 후 처음 약 3개월 동안 약물 총 중량의 약 0.0 내지 0.6%, 제약 조성물이 형성된 후 36개월 이상의 기간 동안 약물 총 중량의 약 0.0 내지 0.4%의 약물 분해율을 나타낸다.

한 실시태양에서, 본 발명의 제약 조성물의 약물의 붕괴율은 제약 조성물이 처음 제제화된 날로부터 약 36개월 이상의 기간 동안 개월당 평균적으로 실온에서 약물 총 중량의 약 0.04% 내지 약 0.095% 미만이다. 바람직한 제약 조성물은 연장된 기간 동안 개월당 평균적으로 실온에서 약물 총 중량의 약 0.04% 내지 약 0.085% 미만의 약물 분해율을 가지고, 더욱 바람직한 제약 조성물은 연장된 기간 동안 개월당 평균적으로 실온에서 약물 총 중량의 약 0.04% 내지 약 0.055% 미만의 약물 분해율을 가지며, 보다 더욱 바람직한 제약 조성물은 연장된 기간 동안 개월당 평균적으로 실온에서 약물 총 중량의 약 0.04% 내지 약 0.042% 미만의 약물 분해율을 갖는다.

바람직하게는 본 발명의 약물 조성물은 처음 약 3개월 동안 약물 총 중량의 약 0.3% 미만, 처음 3개월 기간 후 약 36개월 이상의 기간 동안 약물 총 질량의 약 2.0% 미만의 약물 분해율을 나타낸다. 바람직한 제약 조성물은 처음 약 3개월 동안 약물 총 중량의 약 0.3% 미만, 처음 3개월 기간 후 약 36개월 이상의 기간 동안 약물 총 질량의 약 1.5% 미만의 약물 분해율을 나타낸다.

본 발명은 환경에 노출되거나 제조 과정 중 물리적 스트레스에 노출될 경우 분해되기 쉬운 약물; 및 배합제를 포함하는 제약 조성물을 포괄한다.

특정 실시태양에서, 약물은 ACE 억제제이다. 적합한 ACE 억제제로는 카프토프릴, 베나제프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 포시노프릴, 라미프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 모엑시프릴 및 트랜돌라프릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

ACE 억제제 중에서, 라미프릴, 그의 유도체 및 염이 특히 관심있는 것이다. 적합한 라미프릴 유도체 및 염은 에스테르 및 라미프릴과 실질적으로 동등하다고 알려진 통상적인 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적합한 라미프릴 에스테르는 헥사히드로라미프릴, 라미프릴 벤질 에스테르, 이소프로필 에스테르, 에틸 에스테르 또는 메틸 에스테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 라미프릴의 제약학적으로 허용가능한 염은 제약학적으로 허용가능한 아민 또는 무기 또는 유기산, 예컨대, HCl, HBr, H₂SO₄, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 및 시트르산과의 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

라미프릴은 다섯개의 키랄 중심 및 32개의 상이한 거울상 이성질체를 가지는 2-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 유도체이다. 라미프릴의 화학명 (2S,3aS,6aS)-1[(S)-N-[(S)-1-카르복시-3-페닐프로필]알라닐]옥타히드로시클로-펜타[b]피롤-2-카르복실산, 1-에틸 에스테르가 가장 바람직하며 하기 화학 구조를 갖는다.

라미프릴은 간에서의 에스테르기 절단에 의하여 체내에서 라미프릴라트로 전환된다. 라미프릴의 이산 또는 유리산 대사물인 라미프릴라트는 라미프릴의 투여시 생체 내에서 수득되지만, 라미프릴라트는 생체내에서 GI 관으로부터 흡수되지 않는다.

본 발명의 바람직한 실시태양에서, 라미프릴라트 백분율은 40℃, 상대 습도 75%에서 8주 후 20%를 초과하지 않는다. 바람직하게는, 라미프릴라트 백분율은 조성물 수명 동안 1.0%를 초과하지 않는다. 가장 바람직하게는, 라미프릴라트 백분율은 수명 동안 0.5%를 초과하지 않는다.

라미프릴은 미국에서는 상품명 알타세^®로, 해외에서는 상품명 델릭스(Delix)^®로 판매되고 있다. 알타세^® (라미프릴)는 라미프릴 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg 또는 10 mg을 함유하는 경구 투여용 경질쉘 캡슐로 공급된다.

본 발명의 라미프릴 조성물은 당업계에 알려진 임의의 형태의 라미프릴을 이용하여 제제화될 수 있다. 본 발명에 적합한 라미프릴은 코팅되지 않거나, 코팅 형성 물질로 코팅될 수 있다. 라미프릴 및 라미프릴의 제조 및 이용 방법은 본 명세서에 이들의 전문이 포함되는 US 4,587,258, 5,061,722 및 5,403,856에 기재 및 청구되어 있다. 라미프릴의 제조는 또한 본 명세서에 이들의 전문이 포함되는 EP 0 079 022 A2, EP 0 317 878 A1 및 DE 44 20 102 A에도 기재되어 있다.

본 발명에 적합한 코팅되지 않은 라미프릴은 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 (Aventis Pharma Deutschland GmbH; Frankfurt on Main, Germany)로부터 입수되는 라미프릴을 포함한다. 본 발명에 적합한 코팅된 라미프릴은 당업계에 알려진 임의의 코팅된 라미프릴일 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 적합한 코팅된 라미프릴은 적절한 코팅 형성 물질로 코팅된 라미프릴 입자를 포함할 수 있다. 본 발명에 적합한 코팅된 라미프릴은 코팅 형성 물질로 부분적으로, 실질적으로 또는 완전히 커버될 수 있다. 라미프릴 입자는 코팅된 라미프릴 마이크로 또는 나노입자, 코팅된 라미프릴 결정질 입자, 코팅된 개별적인 라미프릴 결정 및 코팅된 라미프릴 응집물, 과립 또는 비드를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 라미프릴 응집물의 한 바람직한 종류는 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 (Frankfurt on Main, Germany)에 의해 제조되는 게코티드(Gecoated) 라미프릴이다. 이러한 게코티드 라미프릴 응집물은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 중합체 코팅으로 코팅된 라미프릴 응집물이다 (1.192 mg 게코티드 과립 = 1.0 mg 라미프릴). 본 발명에 적합한 코팅된 라미프릴 입자는 본 명세서에 포함되는 US 5,061,722; 5,151,433; 5,403,856; 및 5,442,008, 미국 가출원 60/625,270 및 2005년 11월 7일 출원되어 함께 계속중인 미국 특허출원 (일련번호가 아직 부여되지 않음)에 개시된 방법에 따라서도 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 코팅된 라미프릴 입자를 포함하는 무수 제약 등급 라미프릴 분말을 함유할 수 있다.

바람직한 실시태양에서, 본 발명의 제약 조성물은 분해 생성물, 예컨대 라미프릴-이산 및 라미프릴-DKP로의 붕괴에 대해 실질적으로 안정한 라미프릴을 포함한다. 또한, 본 발명의 라미프릴 조성물은 개선된 안정성 및 보관 수명을 갖는다. 이러한 개선된 안정성은 다른 라미프릴 제제와 비교하여 상기 라미프릴 조성물이 라미프릴의 효능을 유지하고 효율 및 생체이용률을 개선하도록 한다.

본 발명의 조성물에서 라미프릴의 라미프릴-DKP로의 붕괴율은 개월당 라미프릴 총 중량의 0.00 내지 0.09%이다. 바람직하게는 본 발명의 조성물에서 라미프릴의 붕괴율은 개월당 라미프릴 총 중량의 0.04 내지 0.05%이다.

예를 들어, 본 발명의 라미프릴 조성물은 조성물이 형성된 후 처음 약 3개월 동안 라미프릴 총 중량의 0.0 내지 0.6%, 그리고 조성물이 형성된 후 약 36개월 이상의 기간 동안 라미프릴 총 중량의 0 내지 4%의 라미프릴-DKP 형성률을 나타낸다.

한 실시태양에서, 본 발명의 제약 조성물은 라미프릴 조성물이 처음 제제화된 날로부터 약 36개월 이상의 기간 동안 개월당 평균적으로 실온에서 라미프릴 총 중량의 약 0.04% 내지 약 0.095% 미만의 라미프릴 붕괴율을 가진다. 바람직한 제약 조성물은 연장된 기간 동안 개월당 평균적으로 실온에서 라미프릴 총 중량의 약 0.04% 내지 약 0.085% 미만의 라미프릴-DKP 형성률을 나타내고, 더욱 바람직한 제약 조성물은 이러한 연장된 기간 동안 개월당 평균적으로 실온에서 라미프릴 총 중량의 약 0.04% 내지 약 0.055% 미만의 라미프릴-DKP 형성률을 나타내고, 보다 더욱 바람직한 제약 조성물은 연장된 기간 동안 개월당 평균적으로 실온에서 라미프릴 총 중량의 약 0.04% 내지 약 0.042% 미만의 라미프릴-DKP 형성률을 나타낸다.

바람직하게는 본 발명의 라미프릴 조성물은 처음 약 3개월 동안 라미프릴 총 중량의 약 0.3% 미만, 그리고 처음 3개월 기간 이후 약 36개월 이상의 기간 동안 라미프릴 총 중량의 약 2.0% 미만의 라미프릴-DKP 형성률을 나타낸다. 바람직한 라미프릴 조성물은 처음 약 3개월 동안 라미프릴 총 중량의 약 0.3% 미만, 그리고 처음 3개월 기간 이후 약 36개월 이상의 기간 동안 라미프릴 총 중량의 약 1.5% 미만의 라미프릴-DKP 형성률을 나타낸다.

한 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 라미프릴을 포함하고, 여기서, 라미프릴의 라미프릴-DKP로의 붕괴율은 조성물이 형성된 후 처음 약 3개월 동안 라미프릴 총 중량의 약 0.3% 미만이다.

다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 라미프릴을 포함하고, 여기서, 라미프릴의 라미프릴-DKP로의 붕괴율은 조성물이 형성된 후 처음 약 6개월 동안 라미프릴 총 중량의 약 0.75% 미만이다.

또다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 라미프릴을 포함하고, 여기서, 라미프릴의 라미프릴-DKP로의 붕괴율은 조성물이 형성된 후 처음 약 36개월 동안 라미프릴 총 중량의 약 3.0% 미만이다.

배합제는 예비 혼합 및 함께 밀링하기에 적합한 임의의 물질일 수 있고, 이는 약물을 안정화하며, 약물 분해를 현저하게 감소시킨다. 용어 "배합제"는 "배합 화합물"과 상호교환적이다. 바람직하게는, 배합제는 라미프릴을 코팅하고 분해율을 감소시킬 수 있다.

본 발명에 의해 제안되는 배합제는 중합체, 전분, 스테아레이트, 실리카, 왁스 (미립자화된 글리세릴 팔미토스테아레이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트), 계면활성제 및 지방산 (바람직하게는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있는 탄소 원자수 8개 이상 길이의 사슬을 가지는 것)을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 적합한 배합제는 장쇄 지방산-함유 글리세롤 에스테르를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 배합제는 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트, 스테아릴 알콜, 마그네슘 스테아레이트, 마크로골 스테아레이트 에테르, 팔미토스테아레이트, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥시드 중합체, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아릴 푸메레이트, 류신, 스테아르산, 세틸 알콜, 라우릴 알콜, 아밀로펙틴, 폴록시머(poloxymer) 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 가장 바람직하게는, 배합제는 글리세릴 베헤네이트이다.

배합제는 총 조성물 질량의 약 0.1 질량% 이상 존재할 수 있다. 특정 실시태양에서, 배합제는 약 0.5 질량% 이상 존재한다. 다른 특정 실시태양에서, 배합제는 약 1.0 질량% 이상 존재한다. 다른 특정 실시태양에서, 배합제는 약 2.0 질량% 이상 존재한다. 특정한 바람직한 실시태양에서, 배합제는 약 3.0 질량% 이상 존재한다. 다른 특정 실시태양에서, 배합제는 약 4.0 질량% 이상 (예를 들어, 5 및 10 중량%) 존재한다.

배합제는 총 조성물 질량의 0.1 질량% 이상 존재할 수 있다. 특정 실시태양에서, 배합제는 0.5 질량% 이상 존재한다. 다른 특정 실시태양에서, 배합제는 1.0 질량% 이상 존재한다. 다른 특정 실시태양에서, 배합제는 2.0 질량% 이상 존재한다. 특정한 바람직한 실시태양에서, 배합제는 3.0 질량% 이상 존재한다. 다른 특정 실시태양에서, 배합제는 4.0 질량% 이상 (예를 들어, 5 및 10 중량%) 존재한다.

또한, 배합제는 약물과 약 1:10 내지 약 10:1의 비율로 존재할 수 있다. 배합제는 약물과 약 1:5 내지 약 5:1, 또는 약 1:2 또는 2:1의 비율로 존재할 수 있다.

또다른 실시태양에서, 본 발명의 제약 조성물은 약물 및 배합제를 포함하고, 여기서, 약물은 배합제로 코팅된다. 약물은 배합제에 의해 실질적으로 코팅될 수 있다. 약물의 분해율이 낮거나 전혀 없는 약물을 배합제가 코팅할 때, 약물은 실질적으로 코팅된다. 예를 들어, 약물은 배합제에 의해 약 50% 내지 100% 코팅될 수 있다. 바람직하게는, 약물은 배합제에 의해 약 75% 내지 100% 코팅되거나, 더욱 바람직하게는 배합제에 의해 약 85% 내지 100% 코팅된다. 가장 바람직하게는, 약물은 배합제에 의해 약 95% 내지 100% 코팅된다.

또다른 실시태양에서, 본 발명의 제약 조성물은 약물 및 배합제를 포함하고, 여기서, 약물은 배합제로 코팅된다. 약물은 배합제에 의해 실질적으로 코팅될 수 있다. 약물의 분해율이 낮거나 전혀 없는 약물을 배합제가 코팅할 때, 약물은 실질적으로 코팅된다. 예를 들어, 약물은 배합제에 의해 50% 내지 100% 코팅될 수 있다. 바람직하게는, 약물은 배합제에 의해 75% 내지 100% 코팅되거나, 더욱 바람직하게는 배합제에 의해 85% 내지 100% 코팅된다. 가장 바람직하게는, 약물은 배합제에 의해 95% 내지 100% 코팅된다.

본 발명의 제약 조성물은 제약학적으로 허용가능한 첨가제를 임의의 적절한 유형의 단위 투여형 내에 포함할 수 있다. 적절한 첨가제는 희석제, 결합제, 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 팽윤제, 가용화제, 심지제(wicking agent), 냉각제, 방부제, 안정화제, 감미료, 착향료, 중합체 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 의해 임의의 제약학적으로 허용가능한 첨가제가 제안되는 경우, 코팅된 라미프릴 입자와 배합되기 위해 선택되는 첨가제는 본 발명의 안정성 목적을 손상시켜서는 안된다는 것을 이해하여야 한다. 몇몇 제약학적으로 허용가능한 첨가제는 라미프릴이 분해되도록 할 수 있으나, 이러한 첨가제는 라미프릴이 배합제와 혼합되었을 때 분해를 야기하지 않으면 본 발명에 대하여 적합할 수 있다.

부형제의 예로는 아카시아 고무, 알긴산, 크로스카르멜로스, 젤라틴, 젤라틴 히드로실레이트, 만니톨, 플라스돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 소르비톨, 수크로스 및 자일리톨을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 몰딩 또는 압축된 정제 제제에 대하여, 사용될 수 있는 적합한 부형제는 무정형 락토스, 베타 락토스, 미세결정 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 인산이칼슘, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 등을 포함한다.

추가적인 안정화제 또는 방부제의 예로는 파라히드록시벤조산 알킬 에스테르, 항산화제, 항진균제, 및 당업계에 알려진 다른 안정화제/방부제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

착색제의 예로는 예를 들어, 수용성 염료, 알루미늄 레이크(Lake), 산화철, 천연 색소, 이산화티탄 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

희석제 또는 충전제의 예로는 수용성 및/또는 수불용성 정제화 충전제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 수용성 희석제는 탄소원자수 13 미만의 폴리올로부터 직접 압축가능한 물질 형태 (평균 입자 크기 약 100 내지 약 500 ㎛), 분말 형태 (평균 입자 크기 약 100 ㎛ 미만) 또는 이들의 혼합물로 구성될 수 있다. 폴리올은 바람직하게는 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 및 말티톨로 구성된 군으로부터 선택된다. 수불용성 희석제는 미세결정 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 또는 미리 아교화된 전분과 같은 전분일 수 있다. 특히 바람직한 희석제는 최소 수분 함량을 가지는 것들, 예컨대, 락토스 일수화물 및 산화마그네슘이다.

붕해제의 예로는 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 붕해제는 PPI, 콜린성 작용제, 벽쪽 활성화제 및/또는 제산 과립의 제조에 사용될 수 있다.

윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 그의 제약학적으로 허용가능한 알칼리 금속 염, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마크로골 6000, 글리세릴 베헤네이트, 탈크, 콜로이드성 이산화규소, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, Cab-O-Sil, 실로이드, 소듐 라우릴 술페이트, 염화나트륨, 마그네슘 라우릴 술페이트, 탈크 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 윤활제는 과립화의 다른 성분과 혼합 및 과립화되는 내부적 고체 윤활제로 사용될 수 있다. 다른 일부의 윤활제는 최종 혼합물에서 과립 외부를 코팅하는 압축 및 캡슐화 직전의 최종 혼합물에 첨가될 수 있다.

팽윤제의 예로는 전분; 중합체; 셀룰로스 물질, 예컨대, 미세결정 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 에틸 셀룰로스; 왁스, 예컨대, 밀납; 천연 물질, 예컨대, 검 및 젤라틴; 또는 상기 중 임의의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

중합체의 예로는 다당류, 셀룰로스 및 유기 잔기, 예컨대, 폴리비닐 피롤리딘 및 플라스틱을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

셀룰로스의 예로는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록실프로필-메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록실프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시에틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 피리딘 디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로스 아세테이트, 에틸 니코틴산, 셀룰로스 아세테이트, 에틸 피콜린산 셀룰로스 아세테이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 사용되기에 적합할 수 있는 다른 중합체는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 예시적인 상업 등급의 이러한 중합체로는 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 공중합체, 카르복실산-관능화된 비닐 중합체, 예컨대 카르복실산 관능화된 폴리메타크릴레이트 및 카르복실산 관능화된 폴리아크릴레이트, 아민-관능화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트인 유드라지트(EUDRAGIT)® 시리즈; 단백질, 예컨대, 젤라틴 및 알부민, 및 카르복실산 관능화된 전분, 예컨대, 전분 글리콜레이트, 카르복실산 관능화된 폴리메타크릴레이트, 카르복실산 관능화된 폴리아크릴레이트, 아민-관능화된 폴리아크릴레이트, 아민-관능화된 폴리메타크릴레이트, 단백질, 카르복실산 관능화된 전분; 히드록실, 알킬아실옥시 및 시클릭아미도로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가지는 비닐 중합체 및 공중합체; 그들의 반복 단위 중 적어도 일부에 가수분해되지 않은 (비닐 아세테이트) 형태를 가지는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈; 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 알킬아실옥시-함유 반복 단위, 또는 시클릭아미도-함유 반복 단위; 그들의 반복 단위 중 적어도 일부에 가수분해되지 않은 형태를 가지는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐 피롤리돈 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함한다.

착향료는 빠른 개시 및 지속성 좋은 감미의 조합을 제공하도록, 그리고 다른 질감 및 첨가제와 입안에서 "감기는 느낌(round feeling)"을 얻도록 유리하게 선택한다. 식감을 개선하고 향 및 감미와의 상승효과를 제공하기 위하여 냉각제도 첨가된다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서, 또는 단위 투여형의 물리적 형태를 변형하기 위하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 쉘락(shellac), 당 또는 양자 모두로 코팅될 수 있다.

정제에 혼입될 수 있는 보조제의 추가적인 예는 검 트라가칸트 (아라비아), 아카시아 고무, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 포비돈, 아카시아 고무, 알긴산, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 유도된 셀룰로스, 예컨대, 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스, 덱스트린, 젤라틴, 글루코스, 구아 검, 수소화된 식물성 오일, I형, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스, 락토스 일수화물, 압축가능한 당, 소르비톨, 만니톨, 인산이칼슘 이수화물, 인산삼칼슘, 황산칼슘 이수화물, 말토덱스트린, 락티톨, 탄산마그네슘, 자일리톨, 마그네슘 알루미슘 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리메타크릴레이트, 플라스돈, 알긴산나트륨, 전분, 미리 아교화된 전분, 제인(zein) 등; 감미료, 예컨대, 수크로스, 포타슘 아세술팜, 아스파르탐, 락토스, 디히드로칼콘 네오헤스페리딘, 사카린, 수크랄로스, 폴리올, 예컨대, 자일리톨, 만니톨 및 말티톨, 소듐 사카라이드, 아술팜(Asulfame)-K, 네오탐(Neotame)^®, 글리시르히진, 맥아 시럽 및 이들의 조합; 착향료, 예컨대, 베리, 오렌지, 페퍼민트, 윈터그린 오일, 체리, 시트르산, 타르타르산, 멘톨, 레몬 오일, 시트러스 향, 통상 염 및 당업계에 알려진 다른 착향료를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 제약 조성물은 대상에게 경구적으로 또는 내부적으로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어, 대상에게 고체 또는 액체 경구용 단위투여형을 입으로, 또는 위 공급 튜브, 십이지장 공급 튜브, 비강 (ng) 투브, 위조루술(gastrostomy) 또는 GI 관에 위치된 다른 내재 튜브를 통해 투여함으로써 달성될 수 있다. 약물의 다른 형태는 좌약, 현탁액, 액체, 분말, 크림, 경피 패치 및 데포(depot)일 수 있다.

본 발명의 경구용 제약 조성물은 일반적으로 개별화되거나 다회 투여형, 예컨대, 각각, 정제, 캐플릿, 분말, 현탁용 정제, 츄어블(chewable) 정제, 신속 용융 정제, 캡슐, 예를 들어, 단일 또는 이중 쉘 젤라틴 캡슐, 정제-충전된 캡슐, 기포발생성 분말, 기포발생성 정제, 펠렛, 과립, 액체, 용액 또는 현탁액의 형태이다.

본 발명이 경구 투여에 적합한 임의의 고체 투여형을 제안할 때, 라미프릴 정제, 캡슐, 정제-충전된 캡슐 및 캐플릿이 특히 바람직하다. 본 발명의 제약 조성물이 정제 또는 캐플릿으로 형성되는 경우, 정제 또는 캐플릿에 금을 그을 수 있으며, 이들은 본 발명의 목적을 손상시키지 않는 한, 임의의 적합한 모양 및 크기, 예컨대, 원형, 사각형, 직사각형, 타원형, 마름모, 오각형, 육각형 또는 삼각형일 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 정제-충전된 캡슐을 선택하는 경우, 여기서 사용되는 정제는 (a) 캡슐을 통한 오버-코팅 또는 캡슐화를 허용하는 캡슐에 해당하는 모양 또는 (b) 캡슐 내부에 쉽게 맞는 모양으로 형성될 수 있다는 것도 이해할 것이다.

경구용 제약 조성물은 약물을 임의의 치료적 유효량으로, 예컨대, 약 0.001 mg 이하 또는 약 200 mg 이상, 또는 바람직하게는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 또는 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 50 mg 함유할 수 있다. 바람직하게는, 투여량 범위는 환자당 일일 약 1.25 mg 내지 약 25 mg 범위, 더욱 바람직하게는 환자당 일일 약 10 mg 내지 약 20 mg 범위, 가장 바람직하게는 일일 약 10 mg 또는 20 mg일 것이다.

예를 들어, 본 발명의 특히 바람직한 안정화된 경구용 단위 투여형 또는 조성물은 라미프릴을 약 1.25 mg, 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 12.5 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 또는 약 100 mg의 투여량으로 함유할 수 있다. 물론, 특정 일일 투여량 및 치료적 효과를 달성하기 위해 사용된 원하는 투여 빈도를 순응시키기 위하여 특정 단위 투여형 및 투여량을 선택할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.

특히 관심있는 것은 안정화된 1.25, 2.5, 5, 10, 15 및 20 mg 라미프릴 정제, 안정화된 1.25, 2.5, 5, 10, 15 및 20 mg 라미프릴 캐플릿, 안정화된 1.25, 2.5, 5, 10, 15 및 20 mg 라미프릴 캡슐, 및 안정화된 1.25, 2.5, 5, 10, 15 및 20 mg 라미프릴 정제-충전된 캡슐이다.

본 발명에 따라, 본 명세서에서 논의된 상기 및 다른 단위 투여형은 일일 1회, 2회 또는 그 이상의 투여계획으로, 하루 중 임의의 시간에 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물 중 활성 성분의 투여량은 다양할 수 있으나, 활성 성분의 양이 적합한 투여형이 수득될 정도일 것은 필수적이다. 활성 성분은 이러한 치료를 필요로 하는 환자 (동물 및 인간)에게 최적의 제약학적 효능을 제공할 투여량으로 투여될 수 있다. 선택된 투여량은 원하는 치료적 효과, 투여 경로 및 치료 지속 기간에 따라 달라진다. 투여량은 질환의 특성 및 중증도, 환자의 체중, 특이 식단에 이어 환자, 현재 투약 상태 및 당업자에 의해 인식되는 다른 요인들에 따라 환자마다 달라질 것이다. 전술한 바를 기재로, 정확한 투여량은 환자의 상태에 따라 달라지며, 숙련된 임상의의 분별에 의해 결정된다. 일반적으로, 체중 kg 당 약 0.010 내지 약 1.5 mg의 라미프릴 일일 투여량 수준이 포유류 환자, 예를 들어, 체중 약 70 kg의 인간에게 일일 투여된다. 라미프릴 투여량 범위는 일반적으로 단일 또는 복수 용량으로 환자당 일일 약 1.25 mg 내지 50 mg일 수 있다.

그러나, 본 발명에 따라 사용되는 라미프릴의 안전한 유효량은 치료할 특정 심혈관 장애, 상태 및/또는 증상, 치료할 환자의 연령, 체중 및 신체적 상태, 심혈관 장애, 상태 및/또는 증상의 중증도, 치료 지속 기간, 동시적 치료의 특성, 사용하는 구체적인 단위투여형, 사용하는 특정 제약학적으로 허용가능한 담체 및 주치의의 지식 및 전문성 범위 내의 요인에 따라 달라질 것이다. 라미프릴의 예시적인 안전한 유효량은 하기에 보다 자세하게 설명될 것과 같이, 일일 1회 이상 투여되는 본 명세서에 언급된 양을 포함한다.

본 발명은 또한 일반적으로 개선된 안정성, 생체이용률 및 보관 수명을 가지는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제약 조성물을 제조하는 하기 방법을 임의의 약물에 대해 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 방법은 환경에 노출되거나 제조 공정 중의 물리적 스트레스에 노출되었을 때 분해되기 쉬운 임의의 약물을 포함하는 제약 조성물의 제조에 관한 것이다.

본 발명의 제약 조성물은 약물을 정제로 가공하기 전에 배합제로 코팅되도록 약물을 배합제와 먼저 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 약물을 배합제와 혼합하는 것은 약물을 배합제와 함께 블렌딩, 믹싱, 밀링 또는 함께 밀링, 압축, 과립화, 현탁, 용해 또는 침전시키는 것에 의해 달성될 수 있다.

바람직하게는, 혼합된 약물 및 배합제는 건조 혼합, 직접 압축 제제화 및 열 용융 압출 공정을 포함하나 이에 한정되지 않는 방법에 의해 투여형을 제조할 때 사용하기에 적합하다.

바람직하게는, 본 발명의 방법은 ACE 억제제를 포함하고, 더욱 바람직하게는 라미프릴을 포함한다.

본 발명의 방법은 라미프릴을 배합제와 혼합하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 방법은 또한 중합체, 희석제, 붕해제 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 첨가제를, 라미프릴을 배합제와 혼합하기 전후에 첨가하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 라미프릴을 배합제와 혼합하는 것은 약물을 배합제와 함께 블렌딩, 믹싱, 밀링 또는 함께 밀링, 압축, 과립화, 현탁, 용해 또는 침전시키는 것에 의해 달성될 수 있다.

다양한 실시태양에서, 본 발명은 라미프릴이 추가로 정제로 가공되기 전에 먼저 배합제와 라미프릴을 합하는 것을 포함하는 방법을 제안한다. 바람직하게는, 배합제 및 라미프릴은 라미프릴이 추가로 정제로 가공되기 전에 예비 혼합 또는 함께 밀링된다. 본 발명은 또한 예비 혼합 또는 함께 밀링된 배합제 및 라미프릴에 희석제, 결합제, 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 팽윤제, 가용화제, 심지제, 냉각제, 방부제, 안정화제, 감미료, 착향료 및 중합체를 포함하나 이에 한정되지 않는 첨가제를 가하는 것을 추가로 포함하는 방법을 제안한다.

바람직한 실시태양에서 본 발명의 방법은 라미프릴을 먼저 배합제와 함께 밀링하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 또한 함께 밀링된 배합제 및 라미프릴을 중합체, 희석제, 붕해제 또는 이들의 조합과 합하는 것을 포함하는 추가적 단계를 추가로 포함할 수 있다.

다른 바람직한 실시태양에서 본 발명의 방법은 라미프릴을 먼저 배합제와 예비혼합한 뒤, 배합제 및 라미프릴을 함께 밀링하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 또한 함께 밀링된 라미프릴 및 배합제를 중합체, 희석제, 붕해제 또는 이들의 조합과 합하는 것을 포함하는 추가적 단계를 추가로 포함할 수 있다.

다른 실시태양에서 본 발명의 방법은 라미프릴을 배합제와 혼합하고, 라미프릴과 배합제를 함께 밀링한 뒤, 라미프릴을 배합제와 재혼합하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 또한 라미프릴 및 배합제를 중합체, 희석제, 붕해제 또는 이들의 조합과 합하는 것을 포함하는 추가적 단계를 추가로 포함할 수 있다.

또다른 실시태양에서 본 발명의 방법은 라미프릴을 중합체와 혼합하고, 라미프릴 및 중합체를 배합제와 함께 밀링하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 또한 라미프릴을 배합제와 함께 밀링하기 전후에, 라미프릴을 제2 중합체, 희석제, 붕해제 또는 이들의 조합과 합하는 것을 포함하는 추가적 단계를 추가로 포함할 수 있다.

한 실시태양에서 고체 경구용 라미프릴 제약 조성물의 제조 방법은 코팅된 라미프릴을 배합제와 혼합하는 단계; 코팅된 라미프릴 및 배합제를 함께 밀링하는 단계; 및 코팅된 라미프릴을 배합제와 함께 재혼합하는 단계를 포함한다. 또한, 밀링하기 전후에 중합체, 희석제, 윤활제 또는 붕해제를 라미프릴과 혼합할 수 있다.

상기 방법에서, 라미프릴을 추가로 정제로 가공하기 전에 배합제 및 라미프릴을 예비 혼합 및 함께 밀링하는 한가지 목적은 라미프릴이 배합제로 코팅되는 것을 용이하게 하기 위해서이다. 상기 방법 모두에서, 배합제는 라미프릴을 코팅한다. 바람직하게는 배합제는 라미프릴의 50% 내지 100%, 75% 내지 100%, 또는 85% 내지 100%, 가장 바람직하게는 95% 내지 100%를 코팅한다. 또한 상기 방법 모두에서, 바람직한 배합제는 글리세릴 베헤네이트이다.

특히 바람직한 실시태양에서, 라미프릴 및 글리세롤 베헤네이트를 먼저 함께 밀링한 뒤, 라미프릴 및 글리세롤 베헤네이트 혼합물에 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 크로스카르멜로스 소듐을 가하는 추가적인 단계가 후속된다.

도 1은 게코티드 라미프릴을 포함하는 본 발명의 제약 조성물의 한 제조 방법을 나타낸다. 게코티드 라미프릴을 60 메쉬 스크린을 통해 예비 밀링한다. 그런 다음, 밀링된 라미프릴을 글리세릴 베헤네이트와 정전기 전하를 감소시키기 위해 접지된 혼합기에서 15분간 예비혼합한다. 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 스테아릴 푸메레이트 및 규화 미세결정 셀룰로스를 혼합물에 가하고 추가로 20분간 혼합한다. 그런 다음, 함께 밀링한 혼합물을 20 메쉬 체에 통과시킨다. 그런 다음 체친 혼합물을 혼합기에 넣고 추가로 8분간 혼합한다. 그후 혼합물을 타정기로 압축한다. 마무리된 정제를 그후 포장할 수 있다.

이 방법은 예를 들어, 16-쿼트(quart) V-쉘 PK 혼합기에서 약 6 kg 규모로, 필요한 경우 더 큰 용량으로 할 수 있다. 정제는 페테(Fette) P 1200 24-스테이션 프레스(station press) 또는 유사한 장치로 제조할 수 있다.

별법으로, 상기 방법으로 제조된 제약 조성물은 코팅되지 않은 라미프릴로도 제제화할 수 있다. 또한, 미세결정 셀룰로스가 세올러스(Ceolus)^®, 락토스, 무수 락토스, 락토스 일수화물, 전분, 분무 건조된 만니톨 (펄리톨(Pearlitol) 200 SD), 프로솔브(Prosolv)^® SMCC 90, 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는 희석제 및 충전제로 대체될 수 있다. 또한, 글리세릴 베헤네이트는 마그네슘 스테아레이트로 대체될 수 있다.

도 1에 나타낸 바와 같은 방법은 임의의 유형의 라미프릴에 사용할 수 있다. 또한, 혼합 시간 및 공정의 다른 파라미터는 현존하는 제제에 비하여 낮은 분해율을 가지는 라미프릴을 포함하는 본 발명의 제약 조성물을 달성하기 위하여 달라질 수 있다.

본 발명에 의해 제공되는 바와 같은 제품은 안정화된 라미프릴의 경구 투여에 적합한 제약 조성물을 담은 용기와, 특정 투여형이 언제 투여되어야 하는지에 대한 설명을 제공하는 인쇄된 표지 지시사항을 포함한다.

조성물은 투여형을 담고 나눌 수 있고 조성물과 심하게 상호작용하지 않을 임의의 적합한 용기에 함유될 것이고, 연장된 보관 기간 동안 보다 안정적이고 생체이용가능한 투여형임을 광고하는 적절한 표지와 물리적으로 연관될 것이다.

표지 지시사항은 상기 설명한 바와 같은 치료 방법과 일치할 것이다. 표지는 비-제한적인 예로서 이들 둘의 물리적 접근성을 유지하는 임의의 수단으로서의 용기와 결합될 수 있고, 이들 양자 모두가 포장재, 예컨대, 박스 또는 플라스틱 수축 랩에 포함되거나, 용기에, 예컨대, 표지 지시사항을 가리지 않는 풀 또는 다른 결합 또는 지지 수단에 의하여 결합된 지시사항과 결합될 수 있다.

코팅된 라미프릴을 포함하는 본 발명의 조성물은 심혈관 장애의 치료를 위하여 대상에게 투여될 수 있다. 심혈관 장애는 고혈압, 심부전증, 울혈성 심부전증, 심근 경색, 죽상경화성 심혈관 질환, 무증상 좌심실 기능이상, 만성 신부전증 및 당뇨성 또는 고혈압 신장병증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 명세서 전체 및 하기 실시예는 전적으로 본 발명의 대표적 실시태양을 예시하기 위해서 제공된다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 논의된 이들 또는 임의의 다른 실시예에 기재된 특정 조건 또는 세부 사항에 한정되지 않는다는 것과, 이러한 실시예들은 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해하여야 한다. 명세서 전체에서, 임의의 모든 참고 문헌은 그들의 전문이 본 명세서에 구체적으로 포함된다.

실시예 1

개별적으로 분무 코팅된 라미프릴 및 표 1 및 2에 나타낸 제제에 따른 게코티드 라미프릴을 이용하여 라미프릴 정제를 제조하였다.

상기 정제는 16-쿼트 V-쉘 혼합기에서 미세결정 셀룰로스를 라미프릴과 예비 혼합한 뒤 글리세릴 베헤네이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 크로스카르멜로스 소듐을 가하고 약 20분간 혼합한 뒤, 혼합물을 쿼드로 코-밀(Quadro Co-mil)을 통해 밀링-혼합함으로써 제조된다. 혼합물을 16-쿼트 용기로 옮기고 약 8분간 혼합한 뒤, 스톡스(Stokes) B2 타정기 상에서 압축하고, 약 48 rpm에서 1/4인치 표준 오목면 (약 100 mg 정제 중량) 또는 5/16인치 표준 오목면 (약 200 mg 정제 중량) 양면 탈부조화(debossed) 툴링을 가지는 16 스테이션으로 툴링하였다.

실시예 2

표 3의 제제에 따라 게코티드 라미프릴을 40 또는 60 메쉬 스크린을 통해 예비 밀링한 뒤, 배합제, 예컨대, 글리세릴 베헤네이트, 소듐 스테아릴 푸메레이트 또는 양자 모두와 예비 혼합하여 다음 정제를 제조하였다. 규화 미세결정 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐을 가하고, 추가적인 기간 동안 혼합하였다. 혼합물을 20 메쉬 스크린을 통해 함께 밀링하고 혼합하였다. 혼합물을 정제로 압축하였다.

표지 청구치 (label claim; LC%) 및 DKP 형성률 (DKP%)로 측정한 안정성 데이터를 표 4 및 5에 나타내었다. 샘플 시험은 실온 조건 (25℃, 습도 60%) 및 가속화된 분해 조건 (40℃, 습도 75%)에서 실시하였다.

샘플 58F60A 및 73F74A을 위하여, 게코티드 라미프릴을 4% 글리세릴 베헤네이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트와 예비혼합하였다.

샘플 59F61A 및 74F75A을 위하여, 게코티드 라미프릴을 2% 글리세릴 베헤네이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트와 예비혼합하였다.

샘플 60F62A 및 75F76A을 위하여, 게코티드 라미프릴을 2% 글리세릴 베헤네이트와 예비혼합하였다.

샘플 61F63A을 위하여, 게코티드 라미프릴을 소듐 스테아릴 푸마레이트와 예비혼합하였다.

실온에서 라미프릴 정제의 장기적 안정성을 설명한다. 약 36개월까지의 라미프릴-DKP 비율을 도 2 내지 4에 나타냈다. 라미프릴-DKP 형성률은 시험한 실시예에서 3개월 후 약 0.05% 미만, 약 36개월 후 약 3.0%의 외삽된 양 미만이었다. 라미프릴-DKP 형성 외에, 라미프릴라트 (라미프릴 이산)의 형성을 포함하는, 라미프릴에 대한 다른 분해 경로가 존재한다. 라미프릴라트의 이른 형성 (환자 투여 전)은 환자에 의해 흡수되지 않고, 따라서, 생체이용률이 충분하지 않기 때문에 바람직하지 않다. 바람직하게는, 안정성 분석은 라미프릴라트의 수준 탐지를 포함해야 한다.

도 2는 샘플 58F60A 및 59F61A의 DKP 형성률의 직선 회귀를 나타낸다. 58F60A는 점선으로 나타냈고, DKP% 비율은 식 y = 0.0367x + 0.29로 나타내었다. 59F61A는 실선으로 나타냈고, DKP% 비율은 식 y = 0.0467x + 0.28로 나타내었다. 본 발명에 따라 글리세릴 베헤네이트와 예비 혼합된 제제는 개선된 결과, 예컨대, 낮은 DKP 형성률을 가졌다.

도 3은 샘플 73F74A 및 74F75A의 DKP 형성률의 직선 회귀를 나타낸다. 73F74A는 점선으로 나타냈고, DKP% 비율은 식 y = 0.0314x + 0.3043로 나타내었다. 74F75A는 실선으로 나타냈고, DKP% 비율은 식 y = 0.0286x + 0.3257로 나타내었다.

실시예 3

6 kg 배치로부터 제조된 정제를 표 6에 나타낸 제제에 따라 제조하였다. 라미프릴을 글리세릴 베헤네이트와 예비 혼합하였다.

게코티드 라미프릴을 60 메쉬로 함께 밀링하였다. 밀링된 게코티드 라미프릴을 글리세릴 베헤네이트와 예비 혼합하였다. 미세결정 셀룰로스의 절반을 예비 혼합된 라미프릴 및 글리세릴 베헤네이트, 소듐 스테아릴 푸메레이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및 남은 미세결정 셀룰로스와 함께 16-쿼트 혼합기에 가하였다. 혼합물을 15 내지 25분간 혼합한 뒤, 6 내지 10분간 혼합하였다. 샘플 번호 76F74A의 LC% 및 DKP%를 표 7에 나타냈다.

6 kg 크기 배치에서 샘플 76F74A의 라미프릴-DKP 형성률을 도 4에 그래프로 나타냈다.

배치 76F74A를 제조하는데 사용한 상기 방법에 따라 1.25 mg, 5 mg, 10 mg 및 10 mg 라미프릴 정제를 제조하였다. 라미프릴-DKP 형성 백분율을 다양한 조건에서 1개월, 3개월 및 6개월에 측정하였다. 표 8에 결과를 나타내었다.

또한, 라미프릴-DKP 형성률을 도 6에 나타냈다.

실시예 4

직접 압축 정제를 표 9에 나타낸 제제로 제조하였다. 안정성 데이터는 표 10에 나타냈다.

게코티드 라미프릴을 60 메쉬 스크린을 통해 예비 밀링한 뒤, 글리세릴 베헤네이트와 예비 혼합하였다. 규화 미세결정 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐 및 소듐 스테아릴 푸메레이트를 가하고 20분간 혼합하였다. 혼합물을 20 메쉬 스크린을 통해 함께 밀링하고 8분간 혼합하였다. 혼합물을 정제로 압축하였다.

참조 투여형으로서, 알타세(Altace)^®도 평가하였다. 안정성 연구 결과를 도 5에 그래프로 나타냈다. 그래프에서 볼 수 있듯이, 낮은 수준의 디케토피페라진이 관찰되었다.

실시예 5

표 11에 나타낸 제제를 이용하여 직접 압축 정제를 제조하였다.

표 11의 정제를 다음 방법에 의해 제조하였다.

히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC)를 물에 충전하고 완전히 용해 또는 수화될 때까지 혼합하였다. 그런 다음, 라미프릴을 미세결정 셀룰로스, 세올러스 및 락토스와 함께 유체 상 프로세서에 충전하고 톱 스프레이 유체 상 프로세싱을 이용하여 분무 과립화하였다. HPMC 용액의 분무가 완료되면, 물질을 적절한 습도로 건조하였다. 건조된 과립을 스크리닝하고 글리세릴 베헤네이트와 혼합한 뒤, 소듐 카르복시-메틸-셀룰로스와 혼합하였다. 최종 혼합물을 정제로 압축하였다.

표 12 및 13은 상기 제제에 대해 관찰한 LC% 및 DKP% 수준을 제공한다.

실시예 6

배치 샘플 040018 내지 040021를 임상 연구에도 사용하였다. 본 연구는 단일 용량, 오픈 라벨 (open-label), 4개 기간, 4개 치료법, 교차(crossover) 설계를 따랐고, 4개 용량 수준 및 2종 제제 2단계 무작위법을 이용하였다. 각 치료는 2주의 효과 제거(washout) 기간에 의해 분리되었다. 모든 치료는 밤새 굶은 뒤 투여하였다.

30명의 대상이 연구에 참여할 계획이었으나 24명이 완료하였다. 30명의 대상이 참여하였으나 26명의 대상이 연구를 완료하였다. 30명의 대상 모두가 안전성 분석에 참여하였고, 27명의 대상은 약동학적 분석에 참여하였다.

시험 제품은 킹 파마슈티칼즈 인크(King Pharmaceuticals Inc.)에 의해 제조된 라미프릴 정제였다. 치료법 A에 무작위화된 대상들은 물 240 mL과 함께 복용할 라미프릴 1.25 mg 정제 (배치 번호 040018) 2개의 단일 투여 용량을 받았다. 치료법 C에 무작위화된 대상들은 물 240 mL과 함께 복용할 라미프릴 5 mg 정제 (배치 번호 040019) 1개의 단일 투여 용량을 받았다. 치료법 E에 무작위화된 대상들은 물 240 mL과 함께 복용할 라미프릴 10 mg 정제 (배치 번호 040020) 1개의 단일 투여 용량을 받았다. 치료법 G에 무작위화된 대상들은 물 240 mL과 함께 복용할 라미프릴 20 mg 정제 (배치 번호 040021) 1개의 단일 투여 용량을 받았다. 참조 제품은 아벤티스 파마슈티칼즈 인크에 의해 제조된 알타세^® 캡슐이었다. 치료법 B에 무작위화된 대상들은 물 240 mL과 함께 복용할 알타세^® 라미프릴 1.25 mg 캡슐 (로트 번호 1073176) 2개의 단일 투여 용량을 받았다. 치료법 D에 무작위화된 대상들은 물 240 mL과 함께 복용할 알타세^® 라미프릴 5 mg 캡슐 (로트 번호 1049756) 1개의 단일 투여 용량을 받았다. 치료법 F에 무작위화된 대상들은 물 240 mL과 함께 복용할 알타세^® 라미프릴 10 mg 캡슐 (로트 번호 11985) 1개의 단일 투여 용량을 받았다. 치료법 H에 무작위화된 대상들은 물 240 mL과 함께 복용할 알타세^® 라미프릴 10 mg 캡슐 (로트 번호 11985) 2개의 단일 투여 용량을 받았다.

라미프릴 및 라미프릴라트의 혈장 농도를 이용하여 약동학 (PK) 분석을 실시하였다. PK 파라미터는 최대 관찰 혈장 농도 (C_max), 시간 대 최대 관찰 혈장 농도 (T_max), 및 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적 근사값 (AUC₀ _-t) (여기서, "t"는 라미프릴에 대한 투여후 12 및 24시간, 라미프릴라트에 대한 투여후 24 및 48시간과 같다)을 포함한다. 라미프릴 및 라미프릴라트에 대한 PK 파라미터는 PK 분석에 참여한 27명의 대상의 혈장 농도에서 계산하였다. 라미프릴 및 라미프릴라트, 그리고 PK 파라미터에 대한 설명적 통계 (산술 평균, 표준 편차 [SD], 분산도 [CV%], 평균 표준 오차 [SEM], 수 [N], 기하 평균 [Geom. M], 각 시점에서의 중간, 최소 및 최대 혈장 농도를 포함)를 치료에 의해 표로 만들었다.

부작용 (AE), 바이탈 사인, 심전도 (ECG), 신체 검사 및 실험적 측정 (혈청 화학, 혈액학 및 소변 분석)을 본 연구에서 평가하였다.

상대적 생체이용률을 평가하기 위하여, 라미프릴에 대한 내부 변형된 AUC_0-t, AUC_0-12, AUC₀ _-24 및 C_max, 및 라미프릴라트에 대한 내부 변형된 AUC₀ _-t, AUC₀ _-24, AUC₀ _-48 및 C_max에 대하여 편차 분석 (ANOVA)을 실시하였다. ANOVA 모델은 고정 효과로서 대상, 기간 및 제제를 포함하고, 임의적 효과로서 대상을 포함한다. 최소 제곱 평균 (LSM)의 비에 대한 90% 신뢰 구간 (CI)을 라미프릴에 대한 내부 변형된 AUC_0-t, AUC_0-12, AUC₀ _-24 및 C_max, 및 라미프릴라트에 대한 내부 변형된 AUC₀ _-t, AUC₀ _-24, AUC₀ _-48 및 C_max에 대한 분석으로부터 야기된 치료 LSM 간의 차이에 대하여 수득된 CI의 누승법에 의해 유도하였다. LSM 및 CI의 비는 시판 캡슐 (알타세^®)에 대한 백분율로 나타냈다. 치료법 A 대 B, 치료법 C 대 D, 치료법 E 대 F, 및 치료법 G 대 H를 비교 대상으로 하였다. 노출의 속도 및 정도가 시험 및 참조 치료법에서 동등하다고 볼 수 있을 때, 라미프릴에 대해서 내부 변형된 AUC₀ _-t, AUC₀ _-12, AUC₀ _-24 및 C_max, 및 라미프릴라트에 대한 내부 변형된 AUC₀ _-t, AUC₀ _-24, AUC₀ _-48 및 C_max에 대한 90% CI가 80-125% 범위에 속하면 동등한 생체이용률로 결론지을 것이다.

시험군 (A, C, E 및 G) 및 참조군 (B, D, F 및 H) 제제에 대하여 별도로, 용량 비례를 평가하였다. 내부 변형된 PK 파라미터인 라미프릴에 대한 AUC₀ _-t, AUC₀ _-12, AUC₀ _-24 및 C_max, 라미프릴라트에 대한 PK 파라미터인 AUC₀ _-t, AUC₀ _-24, AUC₀ _-48 및 C_max에 대해 ANOVA를 실시하였다. ANOVA 모델은 고정 영향으로 기간을, 임의적 효과로서 차단을, 그리고 공동변수로서 내부 변형된 용량을 포함한다. 각 경사에 대한 95% CI를 혈장 라미프릴 및 라미프릴라트에 대한 내부 변형된 PK 파라미터 각각에 대해 계산하였다. 95% CI가 1 값을 포함하면 용량 비례가 확립되는 것이다.

비교 대상인 정제/시판 캡슐에 대한 내부 변형된 PK 파라미터인 라미프릴에 대한 AUC₀ _-t, AUC₀ _-12, AUC₀ _-24 및 C_max, 라미프릴라트에 대한 AUC₀ _-t, AUC₀ _-24, AUC₀ _-48 및 C_max의 분석으로부터 유도된 LSM 비율 (90% CI)을 나타냈다. 또한, 내부 변형된 PK 파라미터인 라미프릴에 대한 AUC₀ _-t, AUC₀ _-12, AUC₀ _-24 및 C_max, 라미프릴라트에 대한 AUC_0-t, AUC₀ _-24, AUC₀ _-48 및 C_max에 대해 계산한 경사 용량 비례 결과에 대한 95% CI를 표 14 및 15에 나타냈다.

표 14 시판 라미프릴 캡슐 (알타세^®)과 비교한 2.5, 5. 10 및 20 mg 라미프릴 정제와 동등한 용량에 대한 혈장에서의 라미프릴에 대한 상대적 생체이용률 결과

표 15 시판 라미프릴 캡슐 (알타세^®)과 비교한 2.5, 5. 10 및 20 mg 라미프릴 정제와 동등한 용량에 대한 혈장에서의 라미프릴라트에 대한 상대적 생체이용률 결과

본 연구에서 투여받은 30명의 대상 중, 15명의 대상 (50%)이 총 38건의 치료-응급 AE를 경험하였는데, 4명의 대상은 각각 치료법 C 및 G를 따랐고, 3명의 대상은 각각 치료법 A, D 및 H를 따랐고, 2명의 대상은 각각 치료법 B 및 F를 따랐고, 1명의 대상은 치료법 E를 따랐다. 본 연구에서 가장 흔하게 보고된 AE는 두통 및 어지럼증이었다. 38건의 AE 중 31건은 중증도의 측면에서 가벼운 것이었고, 7건은 중간 정도였다. 검사관은 38건의 AE 중 29건이 실험 치료법에 가능하게 또는 논리적으로 기인하는 것으로 생각하였다. 본 연구에서 심각한 부작용은 발생하지 않았고, AE 때문에 이 연구를 중단한 대상은 없었다. 모든 AE는 연구 후반까지 해결되었다. 연구 약물에 가능하게 또는 논리적으로 기인하는 것으로 여겨진 주목할 만한 AE는 구토, 증가된 AST, 증가된 ALT 및 고혈압의 단일 AE를 포함한다. 임상적으로 연관있는 경향은 임상 실험데이터, 바이탈 사인, 신체 검사, 또는 ECG 파라미터에서 관찰되지 않았다.

상대적 생체이용률의 측정에서, 라미프릴의 AUC는 정제 및 시판 캡슐에 대하여 5 및 20 mg 용량 수준에서 상응하였으나, 이들은 2.5 및 10 mg 용량 수준에서 상응하지 않았다. 또한, 라미프릴의 노출 속도 (C_max)은 연구한 모든 용량 수준에서 정제 및 시판 캡슐 사이에 상응하지 않았다.

활성 대사물인 라미프릴라트에 대하여, C_max 및 AUC는 2.5 mg에서의 C_max를 제외하고는 연구한 용량 범위에 걸쳐 정제 및 시판 캡슐 사이에 상응하였는데, 이는 그 용량에서 라미프릴라트 혈장 농도의 대상간 편차 (%CV 약 25 - 79%)가 컸기 때문일 수 있다.

2.5 내지 20 mg 용량 범위 내의 용량 비례는 라미프릴라트 AUC₀ _-24에 대해서는 통계적으로 거부될 수 없을 것인데, 이는 95% CI가 1 값을 포함하기 때문이다. 정제 및 시판 캡슐 제제에 대하여, 용량 비례는 라미프릴에 대한 AUC₀ _-t, AUC₀ _-12, AUC_0-24 및 C_max, 라미프릴라트에 대한 AUC₀ _-t, AUC₀ _-48 및 C_max에 대해서는 결론내릴 수 없었는데, 이는 95% CI가 1 값을 포함하지 않았기 때문이다. 그러나, 결과는 대다수의 통계적 수치가 95% CL에 대하여 1의 값에 매우 근접하였기 때문에 주의 깊게 해석하여야한다.

라미프릴의 설명적 PK 결과 (기하 평균)를 볼 때, 캡슐에 대해 2.5 내지 20 mg, 정제 제제에 대해 10 내지 20 mg로 용량이 증가함에 따라 PK 파라미터인 AUC₀ _-t, AUC₀ _-12 및 AUC₀ _-24에서의 비례적 증가 이상이 존재하는 것으로 보인다. PK 파라미터인 AUC₀ _-t, AUC₀ _-12 및 AUC₀ _-24에서의 증가는 정제 제제에 대하여 2.5 내지 5 mg의 라미프릴에 대해서는 비례적이다. 대사물 (라미프릴라트)의 결과는 AUC₀ _-t 및 AUC₀ _-24에 대하여 비례적 증가보다 작은 것이 나타난다. PK 파라미터 AUC₀ _-24에 대하여, 용량이 2.5에서 20 mg으로 증가함에 따라, 증가는 라미프릴라트에 대하여 비례적이다. 또한, 라미프릴 및 라미프릴라트 양자 모두에 대하여, 용량이 2.5에서 20 mg으로 증가함에 따라, 비례적인 것보다 큰 증가가 C_max에 대하여 관찰되었다. 이러한 가변적 결과는 수개의 요인에 기인할 수 있다: 혈장 농도에서의 높은 대상간 편차 (%CV 약 8 내지 261%), 및 부적절한 효과 제거 기간 때문일 수 있는 기간 2, 3 및 4에서 라미프릴라트에 대한 C_max가 5%를 초과하는 많은 측정가능한 예비용량 농도의 발생. 0이 아닌 예비용량 농도는 안지오텐신 전환 효소 (ACE)에 매우 단단히 결합하여 이러한 강한 결합 때문에 효과 제거 기간이 충분히 길 수 없는 라미프릴라트의 보고된 긴 보관 기간 때문에 발생했을 가능성이 가장 높다.

2.5, 5, 10 및 20 mg 용량으로 경구적 투여된 라미프릴 및 알타세^®는 안전하고, 일반적으로 본 연구에서 건강한 남성 및 여성 대상의 군에 의하여 내성이 우수한 것으로 보인다.

본 발명을 많은 상이한 형태로 실시될 수 있음 설명하였으나, 몇몇 실시태양은 본 개시 사항은 본 발명의 원리의 예시로서만 고려된다는 이해하에 본 명세서에서 논의된 것이고, 본 발명을 설명 또는 예시된 실시태양으로 한정할 의도는 없다.

Claims

글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트, 스테아릴 알콜, 마크로골 스테아레이트 에테르, 팔미토스테아레이트, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 세틸 알콜, 라우릴 알콜, 아밀로펙틴, 폴록시머(poloxymer) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 배합제에 의해 코팅된 라미프릴을 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 배합제가 글리세릴 베헤네이트인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 라미프릴의 약 50 내지 100%가 배합제에 의해 코팅되는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 라미프릴의 약 75 내지 100%가 배합제에 의해 코팅되는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 라미프릴의 약 95 내지 100%가 배합제에 의해 코팅되는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 배합제가 0.1 중량% 이상인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 배합제가 1 중량% 이상인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 배합제가 4 중량% 이상인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 라미프릴이 분해 생성물로의 붕괴에 대해 실질적으로 안정한 것인 조성물.
제9항에 있어서, 분해 생성물이 라미프릴-이산 또는 라미프릴-디케토피페라진인 제약 조성물.
제10항에 있어서, 라미프릴의 라미프릴-디케토피페라진으로의 붕괴율이 처음 약 3개월간 약 0.3 중량% 미만인 제약 조성물.
제10항에 있어서, 라미프릴의 라미프릴-디케토피페라진으로의 붕괴율이 처음 약 36개월간 약 3.0 중량% 미만인 제약 조성물.
제10항에 있어서, 라미프릴의 라미프릴-디케토피페라진으로의 붕괴율이 개월 당 평균 약 0.09 중량 미만인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 라미프릴이 코팅된 라미프릴인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 고체 투여형인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 경구 투여형인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 정제, 캐플릿(caplet) 또는 캡슐인 제약 조성물.
제17항에 있어서, 정제인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 라미프릴이 약 0.1 mg 내지 50 mg의 양인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 라미프릴이 약 1.25 mg 내지 25 mg의 양인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 라미프릴이 약 10 mg 내지 20 mg의 양인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 라미프릴이 약 10 mg 또는 20 mg의 양인 제약 조성물.
배합제에 의해 코팅된 라미프릴을 포함하고, 실온에 존재할 경우 처음 3개월 간 라미프릴의 라미프릴-디케토피페라진으로의 붕괴율이 라미프릴 총 중량의 약 0.4% 미만인 제약 조성물.
제24항에 있어서, 실온에 존재할 경우 처음 3개월간 붕괴율이 라미프릴 총 중량의 약 0.3%인 제약 조성물.
제23항에 있어서, 고체 투여형인 제약 조성물.
제23항에 있어서, 경구 투여형인 제약 조성물.
제23항에 있어서, 정제, 캐플릿 또는 캡슐인 제약 조성물.
제28항에 있어서, 정제인 제약 조성물.
제23항에 있어서, 라미프릴이 약 1.25 mg 내지 25 mg의 양인 제약 조성물.
제23항에 있어서, 라미프릴이 약 10 mg 내지 20 mg의 양인 제약 조성물.
제23항에 있어서, 라미프릴이 약 10 mg 또는 20 mg의 양인 제약 조성물.
제23항에 있어서, 라미프릴이 코팅된 라미프릴인 제약 조성물.
배합제에 의해 코팅된 라미프릴을 포함하고, 실온에 존재할 경우 처음 6개월간 라미프릴의 라미프릴-디케토피페라진으로의 붕괴율이 라미프릴 총 중량의 약 0.75% 미만인 제약 조성물.
제34항에 있어서, 실온에 존재할 경우 처음 6개월간의 붕괴율이 라미프릴 총 중량의 약 5%인 제약 조성물.
제34항에 있어서, 고체 투여형인 제약 조성물.
제34항에 있어서, 경구 투여형인 제약 조성물.
제34항에 있어서, 정제, 캐플릿 또는 캡슐인 제약 조성물.
제38항에 있어서, 정제인 제약 조성물.
제34항에 있어서, 라미프릴이 약 1.25 mg 내지 25 mg의 양인 제약 조성물.
제34항에 있어서, 라미프릴이 약 10 mg 내지 20 mg의 양인 제약 조성물.
제34항에 있어서, 라미프릴이 약 10 mg 또는 20 mg의 양인 제약 조성물.
제34항에 있어서, 라미프릴이 코팅된 라미프릴인 제약 조성물.
배합제에 의해 코팅된 라미프릴을 포함하고, 실온에 존재할 경우 처음 36개월간 라미프릴의 라미프릴-디케토피페라진으로의 붕괴율이 라미프릴 총 중량의 약 3.0% 미만인 제약 조성물.
제44항에 있어서, 실온에 존재할 경우 처음 36개월간 붕괴율이 라미프릴 총 중량의 약 2.0%인 제약 조성물.
제44항에 있어서, 실온에 존재할 경우 처음 36개월간 붕괴율이 라미프릴 총 중량의 약 1.5%인 제약 조성물.
제44항에 있어서, 고체 투여형인 제약 조성물.
제44항에 있어서, 경구 투여형인 제약 조성물.
제44항에 있어서, 정제, 캐플릿 또는 캡슐인 제약 조성물.
제49항에 있어서, 정제인 제약 조성물.
제44항에 있어서, 라미프릴이 약 1.25 mg 내지 25 mg의 양인 제약 조성물.
제44항에 있어서, 라미프릴이 약 10 mg 내지 20 mg의 양인 제약 조성물.
제44항에 있어서, 라미프릴이 약 10 mg 또는 20 mg의 양인 제약 조성물.
제44항에 있어서, 코팅된 라미프릴이 코팅된 라미프릴 입자인 제약 조성물.
배합제에 의해 코팅된 라미프릴을 포함하고, 실온에 존재할 경우 라미프릴의 라미프릴-디케토피페라진으로의 붕괴율이 개월 당 평균적으로 라미프릴 총 중량의 약 0.09% 미만인 제약 조성물.
제55항에 있어서, 실온에 존재할 경우 붕괴율이 개월 당 평균적으로 라미프릴 총 중량의 약 0.05% 이하인 제약 조성물.
제55항에 있어서, 고체 투여형인 제약 조성물.
제55항에 있어서, 경구 투여형인 제약 조성물.
제55항에 있어서, 정제, 캐플릿 또는 캡슐인 제약 조성물.
제59항에 있어서, 정제인 제약 조성물.
제55항에 있어서, 라미프릴이 약 1.25 mg 내지 25 mg의 양인 제약 조성물.
제55항에 있어서, 라미프릴이 약 10 mg 내지 20 mg의 양인 제약 조성물.
제55항에 있어서, 라미프릴이 약 10 mg 또는 20 mg의 양인 제약 조성물.
제55항에 있어서, 라미프릴이 코팅된 라미프릴인 제약 조성물.
라미프릴을 배합제와 혼합하는 것을 포함하고, 여기서, 라미프릴이 배합제에 의해 코팅되는 제약 조성물의 제조 방법.
제65항에 있어서, 라미프릴의 약 50 내지 100%가 배합제로 코팅된 제약 조성물.
제65항에 있어서, 라미프릴의 약 75 내지 100%가 배합제로 코팅된 제약 조성물.
제65항에 있어서, 라미프릴의 약 95 내지 100%가 배합제로 코팅된 제약 조성물.
라미프릴을 먼저 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 스테아레이트, 스테아릴 알콜, 마크로골 스테아레이트 에테르, 팔미토스테아레이트, 에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 세틸 알콜, 라우릴 알콜, 아밀로펙틴, 폴록시머 및 이들의 조합으로부터 선택되는 배합제와 예비 혼합하거나 함께 밀링하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
제69항에 있어서, 희석제, 윤활제, 붕해제 또는 이들의 조합을 첨가하는 것을 추가로 포함하는 제조 방법.
제69항에 있어서, 라미프릴을 배합제와 함께 정제로 압축하는 것을 추가로 포함하는 제조 방법.
제69항에 있어서, 배합제가 글리세릴 베헤네이트인 제조 방법.
제69항에 있어서, 배합제가 0.1 중량% 이상인 제조 방법.
제69항에 있어서, 배합제가 1 중량% 이상인 제조 방법.
제69항에 있어서, 배합제가 4 중량% 이상인 제조 방법.
제69항에 있어서, 라미프릴이 코팅된 라미프릴인 제조 방법.
제69항에 있어서, 조성물이 고체 투여형인 제조 방법.
제69항에 있어서, 조성물이 경구 투여형인 제조 방법.
제69항에 있어서, 조성물이 정제, 캐플릿 또는 캡슐인 제조 방법.
제79항에 있어서, 조성물이 정제인 제조 방법.
제69항에 있어서, 라미프릴이 약 0.1 mg 내지 50 mg의 양인 제조 방법.
제69항에 있어서, 라미프릴이 약 1.25 mg 내지 25 mg의 양인 제조 방법.
제69항에 있어서, 라미프릴이 약 10 mg 내지 20 mg의 양인 제조 방법.
제69항에 있어서, 라미프릴이 약 10 mg 또는 20 mg의 양인 제조 방법.
라미프릴 및 글리세릴 베헤네이트를 예비 혼합 및/또는 함께 밀링하는 단계; 및 라미프릴 및 글리세릴 베헤네이트를 미세결정 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 소듐과 혼합하는 단계를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
제85항의 방법에 의해 제조된 생성물.
제1항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 심혈관 장애의 치료 방법.
제87항에 있어서, 심혈관 장애가 고혈압, 심부전증, 울혈성 심부전증, 심근 경색, 죽상경화성 심혈관 질환, 무증상 좌심실 기능이상, 만성 신부전증 또는 당뇨성 또는 고혈압 신장병증인 치료 방법.