TWI760067B - 固態口服醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於一種固態口服醫藥組成物，包括：一第一活性成分，為匹伐斯他汀(pitavastatin)或其醫藥上可接受的鹽類；一第二活性成分，為依澤替米貝(ezetimibe)或其醫藥上可接受的鹽類；以及至少一賦形劑，包括稀釋劑、穩定劑、崩解劑、黏著劑、甜味劑、潤滑劑、助流劑、香料、著色劑、或其組合。

Description

固態口服醫藥組成物
本揭露關於一種固態口服醫藥組成物，尤指一種同時包括匹伐斯他汀或其醫藥上可接受的鹽類與依澤替米貝或其醫藥上可接受的鹽類於單一劑型中的固態口服醫藥組成物。
所謂腦心血管疾病包含有中風、心臟疾病、高血壓及高血脂症等。這些疾病近年來已成為各先進國家的頭號殺手，在台灣地區因腦心血管疾病死亡人數高居國內十大死因的第二及四位。
高血脂症是引發心臟血管疾病的重要危險因子，血液中因膽固醇及氧化脂肪的堆積，造成血管孔徑變小，心臟必須要額外增加力量來輸送血液，會使血壓加大、心臟收縮壓增加，使得週邊的血管壓力增加，導致左心室的肥大，血壓異常增高，甚至還會造成動脈粥狀硬化的危險。
不良的生活習慣是造成高血脂的重要因素，良好規律的運動習慣有助於增加體內的好膽固醇(高密度脂蛋白; HDL)、降低血液中膽固醇濃度，當血脂值已超過標準且無法單靠飲食和運動達到治療目標時，就需要藥物控制。目前，匹伐斯他汀或其他斯他汀藥物為常用的降血脂藥物。
近年來在降血脂的臨床治療上，漸漸發現僅使用單一種降血脂藥物恐不足以達到令人滿意的控制血脂的效果。因此，目前已有研究將匹伐斯他汀或其他斯他汀藥物與依澤替米貝合併使用，以期可提高治療效果。
然而，兩種藥物分別以不同劑型進行服藥，對於患者而言，不但服用上較不方便外，也容易有劑量上可能控制不當的問題。有鑑於此，目前亟需發展一種單一劑型中同時包含兩種藥物，以解決上述問題，並提高治療效果。
本揭露提供一種固態口服醫藥組成物，其單一劑型中同時包括匹伐斯他汀或其醫藥上可接受的鹽類與依澤替米貝或其醫藥上可接受的鹽類，以用於治療或預防心血管疾病(例如：動脈粥狀硬化)或相關病症上。
本揭露的固態口服醫藥組成物，包括：一第一活性成分，為匹伐斯他汀或其醫藥上可接受的鹽類；一第二活性成分，為依澤替米貝或其醫藥上可接受的鹽類；以及至少一賦形劑，包括稀釋劑、穩定劑、崩解劑、黏著劑、甜味劑、潤滑劑、助流劑、香料、著色劑、或其組合。
於本揭露的固態口服醫藥組成物中，其單一劑型中同時包括匹伐斯他汀或其醫藥上可接受的鹽類與依澤替米貝或其醫藥上可接受的鹽類。經研究顯示，當兩種藥物合併使用時，有助於急性冠心症(ACS)病人的治療上；且相較於僅服用匹伐斯他汀鈣鹽，可有效降低急性冠心症病人的低密度膽固醇(LDL)及總膽固醇(TC)。除外，有研究指出，相較於僅服用斯他汀藥物，血脂異常的急性冠心症病人的谷固醇量較低；而谷固醇量增加會造成冠心症的病人的冠心症發作的風險提高。再者，尚有研究指出，當兩種藥物合併使用時，可有效預防餵食高膽固醇的腎切除手術的小鼠中的腎衰竭；其中，依澤替米貝可藉由抑制膽固醇吸收達到腎臟保護效果，而匹伐斯他汀鈣鹽則可透過增加NO產生來改善腎臟損傷。此外，更有研究指出，當服用依澤替米貝10 mg/天與匹伐斯他汀鈣鹽2 mg/天，可透過減少總膽固醇(TC)及三酸甘油脂(TG)，而提升慢性腎病患者的尿蛋白降低效果。
然而，當兩種藥物分別以不同劑型進行服藥，對於患者而言，不但服用上較不方便外，也容易有劑量上可能控制不當的問題。有鑑於此，本揭露所提供的固態口服醫藥組成物，提供了單一的固態口服劑型，可一次服用具有適當劑量的兩種藥物，除了對於藥劑調配上更加快速外，也可提升病人服藥的便利性。
於本揭露的固態口服醫藥組成物中，第一活性成分可為匹伐斯他汀之鈣鹽；而第二活性成分可為依澤替米貝。
於本揭露的固態口服醫藥組成物中，第一活性成分的劑量可介於0.5 mg至5 mg之間，例如，約為2 mg。
於本揭露的固態口服醫藥組成物中，第二活性成分的劑量可介於5 mg至20 mg之間，例如，約為10 mg。
於本揭露的固態口服醫藥組成物中，賦形劑可包括一穩定劑，其可為氧化鎂(magnesium oxide)、矽酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)、氫氧化鉀(potassium hydroxide)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸鈉(sodium carbonate)、氫氧化鈉(sodium hydroxide)、碳酸鈣(calcium carbonate)、氫氧化銨(ammonium hydroxide)、乙二醇胺(diethanolamine)、或其組合。前述的穩定劑為一鹼性穩定劑，其可有效穩定匹伐斯他汀或其醫藥上可接受的鹽類，特別是可有效穩定匹伐斯他汀之鈣鹽。
於本揭露的固態口服醫藥組成物中，賦形劑可包括另一穩定劑，其可為檸檬酸(citric acid)、醋酸(acetic acid)、酒石酸(tartaric acid)、乳酸(lactic acid)、磷酸二氫鈉(sodium phosphate monobasic)、或其組合。前述的穩定劑為一酸性穩定劑，其可有效穩定依澤替米貝或其醫藥上可接受的鹽類，特別是可有效穩定依澤替米貝。
本揭露的固態口服醫藥組成物的型態可為本技術領域常見的型態，例如錠劑、顆粒或膠囊。當為錠劑或顆粒時，錠劑或顆粒可包括一保護層，保護層的材料可為一聚合物，例如：聚乙烯吡咯烷酮(povidone)。此外，保護層的層數並無特殊限制，可為單層或複數層保護層。
於本揭露的一實施態樣中，固態口服醫藥組成物的劑型為一單層錠劑，其包括前述的第一活性成分、第二活性成分及賦形劑。舉例來說，單層錠劑中包括2 mg的匹伐斯他汀之鈣鹽、10 mg的依澤替米貝及適當的賦形劑。
於本揭露的另一實施態樣中，固態口服醫藥組成物的劑型為一雙層錠劑，其中一層包括前述的第一活性成分及賦形劑，而另一層包括前述的第二活性成分及賦形劑。在此，兩層中的賦形劑可相同或不同，端看設計而定。舉例來說，其中一層包括2 mg的匹伐斯他汀之鈣鹽及適當的賦形劑，而另一層包括10 mg的依澤替米貝及適當的賦形劑。
於本揭露的另一實施態樣中，固態口服醫藥組成物的劑型可為一膠囊，其中，前述的第一活性成分及第二活性成分可分開製備成兩種獨立的錠劑或顆粒，再將適當劑量的兩種獨立的錠劑或顆粒，填充於一膠囊中。
於本揭露的另一實施態樣中，固態口服醫藥組成物的劑型可為一膠囊，其中一第一錠劑及一第二錠劑包含於膠囊中。其中，第一錠劑可包括前述的第一活性成分及賦形劑，而第二錠劑可包括前述第二活性成分及賦形劑。在此，第一錠劑及第二錠劑中的賦形劑可相同或不同，端看設計而定。舉例來說，第一錠劑可包括2 mg的匹伐斯他汀之鈣鹽及適當的賦形劑，而第二錠劑可包括10 mg的依澤替米貝及適當的賦形劑。
於本揭露的另一實施態樣中，固態口服醫藥組成物的劑型可為一膠囊，其中一第一顆粒及一第二顆粒包含於膠囊中。其中，第一顆粒可包括前述的第一活性成分及賦形劑，而第二顆粒可包括前述的第二活性成分及賦形劑。在此，第一顆粒及第二顆粒中的賦形劑可相同或不同，端看設計而定。舉例來說，包含於第一膠囊中的第一顆粒，可包括總劑量約為2 mg的匹伐斯他汀之鈣鹽及適當的賦形劑；包含於第二膠囊中的第二顆粒，可包括總劑量約為10 mg的依澤替米貝及適當的賦形劑。
於本揭露的一實施態樣中，第一顆粒可為由第一活性成分及賦形劑直接造粒所形成，而第一顆粒可為由第二活性成分及賦形劑直接造粒所形成。因此，第一顆粒及第二顆粒可為不具有特殊結構的顆粒。
於本揭露的另一實施態樣中，固態口服醫藥組成物的劑型可為一膠囊，其中一第一微粒及一第二微粒包含於膠囊中。其中，第一微粒可為一具有核殼結構的微粒，其可包括：一第一核心；一第一含藥層，設於第一核心上且包括前述的第一活性成分及賦形劑；以及一第一保護層，設於第一含藥層上且包括一聚合物。其中，第一含藥層是包覆第一核心的整個表面，而第一保護層則是包覆第一含藥層的整個表面。第一活性成分可為匹伐斯他汀之鈣鹽。賦形劑可為前述的鹼性穩定劑。於本揭露的一實施例中，所使用的鹼性穩定劑可為氧化鎂；但本揭露並不僅限於此，可依照設計而改變。此外，匹伐斯他汀之鈣鹽與鹼性穩定劑的重量比可介於20:1至1:1、15:1至2:1、10:1至3:1或7:1至3:1之間。
此外，第二微粒也可為一具有核殼結構的微粒，其可包括：一第二核心；一第二含藥層，設於第二核心上且包括第二活性成分及賦形劑；以及一第二保護層，設於第二含藥層上且包括一聚合物。其中，第二含藥層是包覆第二核心的整個表面，而第二保護層則是包覆第二含藥層的整個表面。第二活性成分可為依澤替米貝。賦形劑可為前述的酸性穩定劑。於本揭露的一實施例中，所使用的酸性穩定劑可為檸檬酸；但本揭露並不僅限於此，可依照設計而改變。此外，依澤替米貝與酸性穩定劑的重量比可介於150:1至30:1、120:1至50:1、110:1至70:1或100:1至80:1之間。
其中，第一核心及第二核心可分別做為一載體，以承載第一含藥層及第二含藥層。在此，第一核心或第二核心可為一圓粒(或稱微丸；pellet)。舉例來說，第一核心或第二核心可為由蔗糖及/或澱粉及/或微晶纖維素所形成的球狀體；其球狀體大小可介於1700μm至250μm、1000μm至355μm或850μm至500μm之間。
此外，第一保護層及第二保護層可分別保護第一核心及第二核心不被外界應力所破壞。在此，用於第一保護層或第二保護層的聚合物種類並無特殊限制，舉例來說可為聚乙烯吡咯烷酮。此外，以第一保護層或第二保護層的重量為基準，聚乙烯吡咯烷酮的使用量可為1%至50%、5%至30%、10%至25%或15%至20%之間。
於本揭露的再一實施例中，前述的不具有特殊結構的第一顆粒及第二顆粒可與前述具有核殼結構的第一微粒及第二微粒合併使用。舉例來說，不具有特殊結構的第一顆粒與具有核殼結構的第二微粒可同時包含於一膠囊中；反之亦然。
本揭露除了提供前述的固態口服醫藥組成物外，更提供前述的固態口服醫藥組成物的用途，用於治療或預防心血管疾病，例如粥狀動脈硬化。
此外，本揭露更提供一治療或預防心血管疾病的方法，包括：提供前述固態口服醫藥組成物至一所需的主體。所需的主體為需要治療或預防心血管疾病的主體。
於本揭露中，用於「治療」指涉將固態口服醫藥組成物給予或應用於個體，以達成痊癒、改善、減緩、改變、醫治、改進、或影響疾病、病徵、或體質。
以下係藉由具體實施例說明本揭露之實施方式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地了解本揭露之其他優點與功效。本揭露亦可藉由其他不同的具體實施例加以施行或應用，本說明書中的各項細節亦可針對不同觀點與應用，在不悖離本創作之精神下進行各種修飾與變更。除非文中另有說明，否則說明書及所附申請專利範圍中所使用之單數形式「一」及「該」包括一或複數個體。
應注意的是，在本文中，除了特別指明者之外，具備「一」元件不限於具備單一的該元件，而可具備一或更多的該元件。
此外，在本文中，除了特別指明者之外，「第一」、「第二」等序數，只是用於區別具有相同名稱的多個元件，並不表示它們之間存在位階、層級、執行順序、或製程順序。一「第一」元件與一「第二」元件可能一起出現在同一構件中，或分別出現在不同構件中。序數較大的一元件的存在不必然表示序數較小的另一元件的存在。
在本文中，除了特別指明者之外，所謂的特徵甲「或」（or）或「及/或」（and/or）特徵乙，是指甲單獨存在、乙單獨存在、或甲與乙同時存在；所謂的特徵甲「及」（and）或「與」（and）或「且」（and）特徵乙，是指甲與乙同時存在；所謂的「包括」、「包含」、「具有」、「含有」，是指包括但不限於此。
此外，在本文中，除了特別指明者之外，一數值可涵蓋該數值的±10%的範圍，特別是該數值±5%的範圍。除了特別指明者之外，一數值範圍是由較小端點數、較小四分位數、中位數、較大四分位數、及較大端點數所定義的多個子範圍所組成。
本揭露將藉由實施例更具體地說明，但該等實施例並非用於限制本揭露之範疇。除非特別指明，於下列製備例、實施例與比較例中，溫度為攝氏溫度，份數及百分比係以重量計。重量份數和體積份數之關係就如同公斤和公升之關係。
溶離方法及實驗
溶離試驗所使用的介質，係根據USP法配置，其含有0.1N HCl、pH 4.5之磷酸鹽緩衝溶液或pH 6.8之磷酸鹽緩衝溶液。將0.3%之聚山梨醇酯80 (Tween 80)添加至介質中，以幫助活性成分的溶解。溶離試驗的條件如下。溶離樣品是以HPLC進行分析。 儀器：具有沉降片的USP apparatus II (Paddle Method) 介質：0.1N HCl、pH 4.5之磷酸鹽緩衝溶液或pH 6.8之磷酸鹽緩衝溶液 體積：900 mL 溫度：37±0.5°C 濾紙：10 μm HDPE 全速濾紙濾嘴(full flow filter tips) 樣品體積：10 mL 時間：5、10、15、20、30、45分鐘
實施例1：單層錠劑
成分：匹伐斯他汀之鈣鹽(10 mg)、依澤替米貝(50 mg)、乳糖一水合物(Lactose monohydrate) (629 mg)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose；MCC) (308 mg)、十二烷基硫酸鈉(Sodium Lauryl Sulfate；SLS) (10 mg)、羧甲基澱粉鈉(Sodium Starch Glycolate； SSG) (90 mg)、交聯維酮(Crospovidone) (30 mg)、硬脂酸鎂(Magnesium Stearate) (8 mg)、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone) (45 mg)、95%乙醇(18 mg)、水(72 mg)。其中，乙醇與水會於乾燥步驟中移除。
製備步驟
分別將匹伐斯他汀之鈣鹽、依澤替米貝、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、羧甲基澱粉鈉及聚乙烯吡咯烷酮置入於一適當容器中。將45 mg之聚乙烯吡咯烷酮溶於18 mg的乙醇及72 mg的水中，以製備一黏著溶液。
將匹伐斯他汀之鈣鹽及依澤替米貝與經整粒機的30目數篩網過篩之SLS、MCC及SSG混合後，而後旋轉混合物100次。將混合物與乳糖混和。將所有材料轉移至一造粒機，並以高剪力混合器混合7分鐘，葉輪(impeller)轉速為215 rpm。
經由前述混和步驟後，加入前述製備的黏著溶液至混合器中，並進行造粒，切碎機(chopper)轉速為3400 rpm，而葉輪轉速為215 rpm。將所得的濕式顆粒於40至60°C下進行乾燥。將乾燥的顆粒與過篩的交聯維酮及硬脂酸鎂混合。最後，以旋轉打錠機進行壓錠，所得的錠劑10的示意圖如圖1所示，其重量為每單位300 mg +15 mg，錠劑的硬度控制在8至11 kp之間。此外，每一錠劑的匹伐斯他汀之鈣鹽含量約為2 mg，依澤替米貝的含量約為10 mg。
以前述的溶離試驗進行檢測，測試結果如下表1及2所示。
表1
藥物 於不同時間釋放至含有0.1 N HCl及0.3% Tween 80介質的百分比
5分鐘 10分鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘
匹伐斯他汀之鈣鹽 79% 84% 86% 89% 90%
依澤替米貝 56% 70% 77% 86% 91%
表2
藥物 於不同時間釋放至含有pH 6.8之磷酸鹽緩衝溶液及0.3% Tween 80介質的百分比
5分鐘 10分鐘 15分鐘 30分鐘 45分鐘
匹伐斯他汀之鈣鹽 69% 90% 95% 97% 98%
依澤替米貝 54% 77% 86% 94% 96%
實施例2：雙層錠劑
匹伐斯他汀之鈣鹽層之成分：匹伐斯他汀之鈣鹽(24 mg)、乳糖一水合物(732 mg)、微晶纖維素(732 mg)、氧化鎂(Magnesium Oxide；MgO)(96 mg)、羧甲基澱粉鈉(192 mg)、交聯維酮(76.8 mg)、硬脂酸鎂(9.6 mg)、聚乙烯吡咯烷酮(57.6 mg)、95%乙醇(57.6 mg)、水(57.6 mg)。其中，乙醇與水會於乾燥步驟中移除。
依澤替米貝層之成分：依澤替米貝(120 mg)、乳糖一水合物(720 mg)、微晶纖維素(950.4 mg)、十二烷基硫酸鈉(24 mg)、羧甲基澱粉鈉(38.4 mg)、硬脂酸鎂(9.6 mg)、聚乙烯吡咯烷酮(57.6 mg)、95%乙醇(57.6 mg)及水(57.6 mg) 。其中，乙醇與水會於乾燥步驟中移除。
匹伐斯他汀之鈣鹽顆粒之製備
分別將匹伐斯他汀之鈣鹽、乳糖一水合物、微晶纖維素、氧化鎂、羧甲基澱粉鈉、交聯維酮、硬脂酸鎂及聚乙烯吡咯烷酮置入一適當容器中。將57.6 mg的聚乙烯吡咯烷酮溶於由57.6 mg的乙醇及57.6 mg的水的溶液中，以製備一黏著溶液。
在此，使用幾何稀釋法進行製備。將匹伐斯他汀之鈣鹽與經整粒機的30目數篩網過篩之MgO、部分的MCC及部分的SSG混合。將所有材料以圓筒混合器旋轉混合100次。將混合物與經整粒機的30目數篩網過篩之乳糖混合。將所有材料轉移至一造粒機，並以高剪力混合器混合7分鐘，葉輪轉速為215 rpm。
接著，進行造粒，切碎機轉速為3400 rpm，而葉輪轉速為215 rpm。於2分鐘內加入前述製備的黏著溶液至造粒機中，並以直立式攪拌機攪拌3分鐘。將所得的濕式顆粒於50°C下進行乾燥，直到顆粒內的水含量少於2.0%；在此，是以IR濕氣分析儀於105°C下乾燥15分鐘，並測量其水分流失。
於乾燥後，將乾燥的顆粒與剩下的MCC、剩下的SSC及交聯維酮混合，並以桶狀混合器混合300次。而後，將混合顆粒與硬脂酸鎂以桶狀混合器混合60次，以進行潤滑步驟。
依澤替米貝顆粒之製備
分別將依澤替米貝、乳糖一水合物、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及聚乙烯吡咯烷酮置入一適當容器中。將57 mg的聚乙烯吡咯烷酮溶於由57 mg的乙醇及57 mg的水的溶液中，以製備一黏著溶液。
將依澤替米貝與經整粒機的30目數篩網過篩之SLS、SSG及部分的MCC混合，並將所有材料置於桶狀混合器中旋轉混合100次。將混合物與經整粒機的30目數篩網過篩之乳糖混合。將所有材料轉移至一造粒機，並以高剪力混合器混合7分鐘，葉輪轉速為215 rpm。
接著，進行造粒，切碎機轉速為3400 rpm，而葉輪轉速為215 rpm。於2分鐘內加入前述製備的黏著溶液至造粒機中，並以直立式攪拌機攪拌3分鐘。將所得的濕式顆粒於50°C下進行乾燥，直到顆粒內的水含量少於2.0%；在此，是以IR濕氣分析儀於105°C下乾燥15分鐘，並測量其水分流失。
於乾燥後，將乾燥的顆粒與剩下的MCC混合，並以桶狀混合器混合300次。而後，將混合顆粒與硬脂酸鎂以桶狀混合器混合60次，以進行潤滑步驟。
將前述所得的匹伐斯他汀之鈣鹽顆粒及依澤替米貝顆粒，以雙側旋轉打錠機壓錠成雙層錠劑，所得的錠劑的示意圖如圖2所示，包括：一匹伐斯他汀之鈣鹽層11及一依澤替米貝層12。雙層錠劑的重量為每單位320mg±16mg，錠劑的硬度控制在9至13 kp之間。此外，每一錠劑的匹伐斯他汀之鈣鹽含量約為2mg，依澤替米貝的含量約約為10mg。
以前述的溶離試驗進行檢測，測試結果如下表3及4所示。
Figure 110101784-A0305-02-0015-1
Figure 110101784-A0305-02-0015-2
實施例3：含有兩錠劑之膠囊
匹伐斯他汀之鈣鹽錠劑之成分：匹伐斯他汀之鈣鹽(10mg)、乳糖一水合物(454mg)、預糊化澱粉(Pregelatinized Starch)(54mg)、矽酸鋁鎂(11mg)、 硬脂酸鎂(3mg)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose；HPMC)(9mg)、95%乙醇(40mg)、水(40mg)。其中，乙醇與水會於乾燥步驟中移除。
依澤替米貝錠劑之成分：依澤替米貝(50mg)、乳糖一水合物(190mg)、微晶纖維素(190mg)、十二烷基硫酸鈉(10mg)、預糊化澱粉(50mg)、硬脂酸鎂(3mg)、羥丙基甲基纖維素(8mg)、95%乙醇(37mg)及水(37mg)。其中，乙醇與水會於乾燥步驟中移除。
匹伐斯他汀之鈣鹽顆粒及依澤替米貝顆粒以實施例2相似方法製備。
將所得的匹伐斯他汀之鈣鹽顆粒以旋轉打錠機進行壓錠，而可得到單層錠劑，其重量為每單位120mg±6mg，錠劑的硬度控制在4至6 kp之間。 此外，將所得的依澤替米貝顆粒也以旋轉打錠機進行壓錠，而可得到單層錠劑，其重量為每單位100mg±5mg，錠劑的硬度控制在3至6 kp之間。最後，將所得的匹伐斯他汀之鈣鹽錠劑與依澤替米貝錠劑置於明膠膠囊中，所得的膠囊的示意圖如圖3所示，包括：一匹伐斯他汀之鈣鹽錠11a、一依澤替米貝錠12a及一膠囊13。此外，每一膠囊的匹伐斯他汀之鈣鹽含量約為2mg，依澤替米貝的含量約為10mg。
實施例4：含有不同顆粒之膠囊
將實施例2所得的匹伐斯他汀之鈣鹽顆粒及依澤替米貝顆粒直接於明膠膠囊中，所得的膠囊的示意圖如圖4所示，包括：一匹伐斯他汀之鈣鹽顆粒11b、一依澤替米貝顆粒12b及一膠囊13。此外，每一膠囊的匹伐斯他汀之鈣鹽含量約為2mg，依澤替米貝的含量約為10mg。
實施例5：含有不同微粒之膠囊
於本實施例中，匹伐斯他汀之鈣鹽微粒及依澤替米貝微粒分別具有如圖6的結構。如圖6所示，本實施例所使用的活性成份微粒包括：一核心21；一含藥層22，設於核心21上且包覆核心21所有表面；以及一保護層23，設於含藥層22上且包覆含藥層22所有表面。於本實施例中，核心21為一圓粒；而含藥層22則為包含匹伐斯他汀之鈣鹽或依澤替米貝的層。
匹伐斯他汀之鈣鹽微粒之製備
含藥層：將匹伐斯他汀之鈣鹽(9mg)均勻分散於含有甘露醇(Mannitol)(24mg)、聚乙烯吡咯烷酮(8mg)、氧化鎂(2mg)、十二烷基硫酸鈉(2mg)的水溶液中，攪拌並均質至懸浮液無團塊。
保護層：將甘露醇(47mg)、聚乙烯吡咯烷酮(15mg)、滑石(Talc)(27mg)、黃色氧化鐵(0.5mg)於水中混合均勻。
使用流動床設備進行微粒包覆，將預熱好的設備加入糖球(選用蔗糖為原料的圓粒)後，待產品溫度大於35℃以上，使用配置好的含藥層懸浮液，開始進行含藥層的包覆作業。後續包覆微粒製程中利用入風溫度及入風風量進行調整控制產品溫度於不超過60℃。待結束含藥層包覆作業後，接著使用配置好的保護層懸浮液，進行保護層的包覆作業，接續上一個包覆作業，至包護層懸浮液耗盡。將包覆完成的微粒乾燥後，將含2mg匹伐斯他汀之鈣鹽微粒充填入於一膠囊內。
依澤替米貝微粒之製備
含藥層：將依澤替米貝(36mg)均勻分散於含有甘露醇(80mg)、聚乙烯吡咯烷酮(27mg)、無水檸檬酸(Anhydrous Citric Acid)(0.4mg)、十二烷基硫酸鈉(0.4mg)的水溶液中，攪拌並均質至懸浮液無團塊。
保護層：將甘露醇(38mg)、聚乙烯吡咯烷酮(13mg)、滑石(15mg)、十二烷基硫酸鈉(7mg)於水中混合均勻。
使用流動床設備進行圓粒(糖球)包覆，將預熱好的設備加入糖球後，待產品溫度大於35℃以上，使用配置好的含藥層懸浮液，開始進行含藥層的包覆作業。後續包覆微粒製程中利用入風溫度及入風風量進行挑整控制產品溫度不超過60℃。待結束含藥層包覆作業後，接著使用配置好的保護層懸浮液，進行保護層的包覆作業，接續上一個包覆作業，至包護層懸浮液耗盡。將包覆完成的微粒乾燥後，將含10mg依澤替米貝微粒充填入於已充填含2mg匹伐斯他汀之鈣鹽顆粒之膠囊內。
本實施例所得的含有匹伐斯他汀之鈣鹽微粒及依澤替米貝微粒於明膠膠囊中的組成物，其示意圖如圖5所示，包括：一匹伐斯他汀之鈣鹽微粒11c、一依澤替米貝微粒12c及一膠囊13。此外，每一膠囊的匹伐斯他汀之鈣鹽含量約為2mg，依澤替米貝的含量約為10mg。
以前述的溶離試驗進行檢測。於本實施例中，溶離試驗的介質有三種，分別為含有0.1N HCl及0.3% Tween 80之介質、含有pH 4.5之磷酸鹽緩衝溶液及0.3% Tween 80之介質、及含有pH 6.8之磷酸鹽緩衝溶液及0.3% Tween 80之介質。測試結果分別如下表5至7所示。
Figure 110101784-A0305-02-0019-3
Figure 110101784-A0305-02-0019-4
Figure 110101784-A0305-02-0019-5
匹伐斯他汀之鈣鹽之穩定性試驗
匹伐斯他汀之鈣鹽較為不穩定；因此，本揭露藉由添加一鹼性穩定劑(在此，為氧化鎂)，以穩定匹伐斯他汀之鈣鹽。試驗以錠劑作為比對樣品，其成分如實施例1所示。
在此，將樣品置於鋁箔泡殼包裝(Alu-alu blister)中，並置於55℃及75%RH環境中；結果如下表8所示。
Figure 110101784-A0305-02-0020-6
Note：藥物含量(%)=(安定樣品的藥物含量/初始樣品的藥物含量)x 100%
依澤替米貝之穩定性試驗
在此，亦測量具有酸性穩定劑(在此，為檸檬酸)之依澤替米貝微粒的穩定度，此試驗以實施例5的膠囊劑型作為比對樣品。將含有依澤替米貝微粒的膠囊置於40℃及75%RH下、及55℃及75%RH下，並使用高效液相層析儀(Waters Alliance HPLC system)於UV 245nm光譜下偵測，利用液相層析管柱(Hypersil Gold C18)分析不純物的含量。處方及其結果如下表9所示。
表9
微粒處方成分及 劑型中各成分含量 劑型中的 檸檬酸含量 儲存條件 最高 不純物(%) 總 不純物 (%)
糖球, 100.0 mg/unit 依澤替米貝, 10.0 mg/unit 甘露醇, 32.9 mg/unit 聚乙烯吡咯烷酮, 11.0 mg/unit 十二烷基硫酸鈉, 2.0 mg/unit 滑石, 4.1 mg/unit 0 mg/unit 初始 0.05 0.1
5天/ 55 oC 0.62 0.8
1個月/ 40 oC 0.07 0.2
0.10 mg/unit 初始 0.04 0.1
5天/ 55 oC 0.18 0.2
1個月/ 40 oC 0.07 0.1
糖球, 100.0 mg/unit 依澤替米貝, 10.0 mg/unit 甘露醇, 32.2 mg/unit * 聚乙烯吡咯烷酮, 10.7 mg/unit 聚山梨醇酯80, 2.0 mg/unit 滑石, 5.0 mg/unit 0.05 mg/unit 初始 0.06 0.2
5天/ 55 oC 0.20 0.4
1個月/ 40 oC 0.05 0.1
0.10 mg/unit 初始 0.05 0.2
5天/ 55 oC 0.18 0.4
1個月/ 40 oC 0.06 0.2
0.20 mg/unit 初始 0.06 0.2
5天/ 55 oC 0.22 0.4
1個月/ 40 oC 0.05 0.2
0.35 mg/unit 初始 0.06 0.1
5天/ 55 oC 0.37 0.4
1個月/ 40 oC 0.12 0.2
0.70 mg/unit 初始 0.06 0.1
5天/ 55 oC 0.40 0.5
1個月/ 40 oC 0.09 0.1
備註: 產品不純物規格: 最高不純物 - NMT0.2% 及總不純物 - NMT1.0% *隨著檸檬酸含量增加，處方內的甘露醇相對的減少，以維持每單位總重。
匹伐斯他汀之鈣鹽與依澤替米貝之複合劑型之穩定性試驗
將本揭露實施例5所製備的匹伐斯他汀之鈣鹽與依澤替米貝之複合劑型置於鋁箔泡殼包裝，並置於25 oC及60% RH環境中進行長時間測試，並測量匹伐斯他汀之鈣鹽與依澤替米貝的每單位藥物含量(Assay)及不純物(Impurities)穩定性。結果如下表10及11所示。
表10
藥物 藥物含量 (%)
初始 3個月 6個月 9個月 12個月
匹伐斯他汀之鈣鹽 98.2 96.4 97 95 96.5
依澤替米貝 100 99.5 101 102.9 99.7
表11
藥物 不純物 不純物(%)
初始 3個月 6個月 9個月 12個月
匹伐斯他汀之鈣鹽 主要 0.02 0.03 0.09 0.08 0.05
總和 0.02 0.03 0.09 0.13 0.05
依澤替米貝 主要 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06
總和 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06
上述實驗證實，本揭露所提供的固態口服醫藥組成物，藉由添加適當的穩定劑，而具有極佳的穩定性。
儘管本發明已透過多個實施例來說明，應理解的是，只要不背離本發明的精神及申請專利範圍所主張者，可作出許多其他可能的修飾及變化。
10         錠劑 11         匹伐斯他汀之鈣鹽層 11a        匹伐斯他汀之鈣鹽錠 11b        匹伐斯他汀之鈣鹽顆粒 11c        匹伐斯他汀之鈣鹽微粒 12         依澤替米貝層 12a        依澤替米貝錠 12b        依澤替米貝顆粒 12c        依澤替米貝微粒 13         膠囊 21         核心 22         含藥層 23         保護層
圖1為本揭露實施例1的固態口服醫藥組成物的示意圖。 圖2為本揭露實施例2的固態口服醫藥組成物的示意圖。 圖3為本揭露實施例3的固態口服醫藥組成物的示意圖。 圖4為本揭露實施例4的固態口服醫藥組成物的示意圖。 圖5為本揭露實施例5的固態口服醫藥組成物的示意圖。 圖6為本揭露實施例5的第一及第二顆粒的剖面示意圖。
無。
21 核心 22 含藥層 23 保護層

Claims (13)

  1. 一種固態口服醫藥組成物，包括：一第一活性成分，為匹伐斯他汀(pitayastatin)或其醫藥上可接受的鹽類；一第二活性成分，為依澤替米貝(ezetimibe)或其醫藥上可接受的鹽類；一鹼性穩定劑，為氧化鎂(magnesium oxide)、矽酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)、氫氧化鉀(potassium hydroxide)、碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)、碳酸鈉(sodium carbonate)、氫氧化鈉(sodium hydroxide)、碳酸鈣(calcium carbonate)、氫氧化銨(ammonium hydroxide)、乙二醇胺(diethanolamine)、或其組合；一酸性穩定劑，為檸檬酸(citric acid)、醋酸(acetic acid)、酒石酸(tartaric acid)、乳酸(lactic acid)、磷酸二氫鈉(sodium phosphate monobasic)、或其組合；以及至少一賦形劑，包括稀釋劑、穩定劑、崩解劑、黏著劑、甜味劑、潤滑劑、助流劑、香料、著色劑、或其組合。
  2. 如請求項1所述的固態口服醫藥組成物，其中該第一活性成分為匹伐斯他汀之鈣鹽。
  3. 如請求項1所述的固態口服醫藥組成物，其中該第二活性成分為依澤替米貝。
  4. 如請求項1所述的固態口服醫藥組成物，其中該第一活性成分的劑量介於0.5mg至5mg之間。
  5. 如請求項1所述的固態口服醫藥組成物，其中該第二活性成分的劑量介於5mg至20mg之間。
  6. 如請求項1所述的固態口服醫藥組成物，其為一錠劑。
  7. 如請求項6所述的固態口服醫藥組成物，其為一單層錠劑，且該單層錠劑包括該第一活性成分、該第二活性成分、該鹼性穩定劑、該酸性穩定劑及該賦形劑。
  8. 如請求項6所述的固態口服醫藥組成物，其為一雙層錠劑，且該雙層錠劑的其中一層包括該第一活性成分、該鹼性穩定劑及該賦形劑，而該雙層錠劑的另一層包括該第二活性成分、該酸性穩定劑及該賦形劑。
  9. 如請求項1所述的固態口服醫藥組成物，其為一膠囊，其中該膠囊包括一第一錠劑及一第二錠劑，該第一錠劑包括該第一活性成分、該鹼性穩定劑及該賦形劑，而該第二錠劑包括該第二活性成分、該酸性穩定劑及該賦形劑。
  10. 如請求項1所述的固態口服醫藥組成物，其為一膠囊，其中該膠囊包括一第一顆粒及一第二顆粒，該第一顆粒包括該第一活性成分、該鹼性穩定劑及該賦形劑，而該第二顆粒包括該第二活性成分、該酸性穩定劑及該賦形劑。
  11. 如請求項1所述的固態口服醫藥組成物，其為一膠囊，其中該膠囊包括一第一微粒及一第二微粒，該第一微粒包括：一第一核心；一第一含藥層，設於該第一核心上且包括該第一活性成分、該鹼性穩定劑及該賦形劑；以及一第一保護層，設於該第一含藥層上且包括聚乙烯吡咯烷酮(povidone)；該第二微粒包括： 一第二核心；一第二含藥層，設於該第二核心上且包括該第二活性成分、該酸性穩定劑及該賦形劑；以及一第二保護層，設於該第二含藥層上且包括聚乙烯吡咯烷酮。
  12. 如請求項11所述的固態口服醫藥組成物，其中該鹼性穩定劑為氧化鎂。
  13. 如請求項11所述的固態口服醫藥組成物，其中該酸性穩定劑為檸檬酸。
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