EA025649B1

EA025649B1 - Таблетка, содержащая s-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоат и кроскарамеллозу натрия

Info

Publication number: EA025649B1
Application number: EA201390622A
Authority: EA
Inventors: Михела Крабихлер; Бернар Мейер; Карстен Винценбург
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2010-11-04
Filing date: 2011-10-31
Publication date: 2017-01-30
Also published as: EP2635263B1; ZA201302954B; BR112013010704B8; CN105833283A; ES2553279T3; SG190025A1; TWI507192B; IL225780A0; JP5676005B2; AU2011325235A8; EP2635263A1; US9107836B2; TW201300104A; MX2013004584A; US20120115946A1; KR20130083922A; JP2013541572A; IL225780B; UA110117C2; BR112013010704A2

Abstract

Изобретение относится к таблетке, содержащей для ингибирования СЕТР, содержащей: a) от 48 до 55 мас.% S-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоата; b) от 24 до 26 мас.% микрокристаллической целлюлозы; c) от 11 до 12 мас.% микронизированного кросповидона; d) от 4 до 5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; е) от 4 до 6 мас.% кроскармеллозы натрия, и её применению для лечения сердечно-сосудистых нарушений.

Description

Изобретение относится к препарату на основе гигроскопичной матрицы, к способу его получения и к его применению при лечении заболеваний.

В связи с тем, что активные фармацевтические ингредиенты, включающие сложноэфирную, амидную или тиоэфирную функциональную группу, часто чувствительны к влаге и часто проявляют химическую несовместимость с широким спектром общепринято применяемых фармацевтических наполнителей, обычные подходы к приготовлению препаратов, такие как системы доставки лекарственного средства на основе липидов, не могут быть рассмотрены. Включение лекарственного вещества в гигроскопичную полимерную матрицу может быть опасно как в связи с химической, так и в связи с физической стабильностью. Поглощение влаги наполнителями в твердых лекарственных формах может привести к значительным проблемам, связанным со стабильностью, если содержащийся в них активный фармацевтический ингредиент нестабилен в воде в связи с наличием функциональной группы, чувствительной к гидролизу. Хотя теоретически гигроскопичные полимеры способны к связыванию влаги в препарате, защищая, таким образом, активный фармацевтический ингредиент от гидролиза, для достижения этой защиты нужно достаточно большое количество полимера, что обычно приводит к закупориванию или растрескиванию таблеточного препарата быстрого высвобождения. Поэтому обычно необходимо предотвращать поглощение влаги в процессе хранения, как соответствующего препарата, так и первичной упаковки.

При получении композиции согласно настоящему изобретению наблюдается неожиданно лучшая текучесть, чем при получении прежних композиций, включающих гидрофобное, неустойчивое к воде соединение, имеющее восковую консистенцию. Например, композиция согласно настоящему изобретению не проявляет избыточный воронкообразный поток.

В первом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая гидрофобное, неустойчивое к воде соединение, имеющее восковую консистенцию, и суперразрыхлитель.

Во втором аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая гидрофобное, неустойчивое к воде соединение, имеющее восковую консистенцию, суперразрыхлитель и по меньшей мере два разбавителя, имеющих насыпную плотность до уплотнения ниже 800 г/л.

В изобретении также предложен способ лечения или предупреждения сердечно-сосудистого расстройства у млекопитающего путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, разработанной изобретением.

В изобретении также предложен препарат для лечения или предупреждения сердечно-сосудистого расстройства. Композиция согласно настоящему изобретению для применения при лечении или предупреждении сердечно-сосудистого расстройства также составляет часть изобретения.

Препарат на основе гигроскопичной матрицы полезен для химической стабилизации гидрофобного и чувствительного к гидролизу соединения, имеющего восковую консистенцию, например ингибитора транспортного белка холестериновых эфиров (СЕТР, сНо1с51сгу1 С51сг 1тап8£ет рго1еш ίηΗίΗίΙΟΓ). а также для стабилизации физических свойств таблетки, содержащей этот препарат.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 представляет собой трехмерную реконструкцию всех рентгеновских срезов таблетки, полученной согласно примеру 1;

фиг. 2 - трехмерную реконструкцию всех рентгеновских срезов таблетки, соответствующей плацебо примера А;

на фиг. 3 проиллюстрирована порошковая рентгеновская дифрактограмма 8-[2-([[1-(2этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоата кристаллической формы, также известной как форма А.

Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и в формуле изобретения, имеют приведенные ниже значения.

Термин насыпная плотность до уплотнения относится к измерению плотности сыпучего, неуплотненного вещества, где объем вещества включает воздух, захваченный между частицами. Насыпную плотность до уплотнения измеряют в градуированном цилиндре в соответствии с Европейской фармакопеей.

Термин разбавитель относится к наполнителю, дополняющему размер таблетки или капсулы, делающему ее практичной для получения и удобной для применения потребителем. Подходящие разбавители включают, например, фармацевтически приемлемые объемообразующие агенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза (например, Ауюе1®), микронизированный кросповидон, целлюлозный порошок, лактозу, высушенную распылением, безводную лактозу, моногидрат лактозы, двухосновный фосфат кальция, сахара, сахарные спирты, кукурузный крахмал, крахмал, прежелатинизированный крахмал, коллоидный диоксид кремния, полисахариды и их смеси.

Термин гидрофобный означает нерастворимый в воде, с трудом поглощающий влагу или подверженный вредному воздействию воды; либо несовместимый с водой, либо обладающий низким сродством к ней. Иными словами, гидрофобное лекарственное средство или соединение не должно спонтанно диспергироваться в воде. Конкретно термин гидрофобный означает, что 1одР составляет более 3. 1одР измеряют или, в отсутствие экспериментальных данных, вычисляют как с1одР согласно модели, разработанной Моригучи (8. МопдисЫ, δ. Ηίτοηο, I. №кадоте. Н. Ниапо (1994). Сошрапкоп о£ теЬаЪПЬу о£ 1од Р уа1ие8 £от бтидк са1си1а!еб Ъу 8еуета1 шеШобк СЬет. РЬагт. Ви11. 1994, 42: 976-978).

- 1 025649

Термин гигроскопичный полимерный наполнитель (наполнители) означает полимерный наполнитель (наполнители), который поглощает влагу, например, путем абсорбции или адсорбции, даже при столь низкой относительной влажности, как 50%, при комнатной температуре (например, приблизительно 25°С). Поглощение влаги измеряют, например, с помощью динамической сорбции паров при комнатной температуре. В качестве примера гигроскопичность можно измерить способом, описанным в 6-м издании Европейской фармакопеи (2008), глава 5.11. Методом динамической сорбции паров измеряют изменение массы, производимое в результате изменения концентрации пара, окружающего препарат. Подходящими гигроскопичными полимерными наполнителями являются гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, карбоксиполиметилен, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, поливинилпирролидон, сшитый поливинилпирролидон, микронизированный сшитый поливинилпирролидон, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, сшитая карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза, целлюлозный порошок, карбоксиметилкрахмал, крахмал, прежелатинизированный крахмал или их смесь. В частности, гигроскопичные полимерные наполнители относятся к гидроксипропилметилцеллюлозе, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозе и микронизированному сшитому поливинилпирролидону. Примеры нерастворимых в воде гигроскопичных полимеров при комнатной температуре (например, примерно 25°С) включают низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиполиметилен, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, сшитый поливинилпирролидон, микронизированный сшитый поливинилпирролидон, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозный порошок и крахмал.

Термин суперразрыхлитель относится к разрыхлителям, которые очень быстро расширяются при контакте с водой. Вообще говоря, суперразрыхлителями являются разрыхлители, которые можно применять в частичном количестве по сравнению с количеством обычных разрыхлителей, чтобы получить такой же эффект. Примеры суперразрыхлителей включают натриевую соль сшитой карбоксиметилцеллюлозы (также известную как кроскармелоза натрия), натриевую соль гликолята крахмала и сшитый поливинилпирролидон (также известный как кросповидон). Кроскармелоза натрия имеется в продаже от ЕМС Согр. под торговым названием Лс-Όί-δοΙ® и от ЛуеЬе Согр. под торговым названием РЕтеЕозе®. Натриевая соль гликолята крахмала имеется в продаже от Репетез! РЕагтасеиЕсак Со. под торговым названием Ехр1о1аЬ® и от ЛуеЬе Согр. под торговым названием Рпто)е1®. Кросповидон имеется в продаже от ВЛ8Е Согр. под торговым названием КоШбоп® СЬ и от 1п1егпаЕопа1 5рес1аНу СЕетюак Согр. под торговым названием Ро1ур1азбопе®. Кроскармелоза также имеется в продаже от МигдПЕ СЕетюа1 Со. Ыб. под торговым названием ПКОЬСЕЬ® и от 1. Ке!!епта1ег & §оппе ОтЬН + Со (ТК.8) под торговым названием У|уа8о1®. Наиболее предпочтительными суперразрыхлителями являются кроскармелоза натрия и кросповидон.

Термин неустойчивый к воде означает наличие чувствительной к гидролизу функциональной группы, такой как сложный эфир, амид или тиоэфир.

Термин восковая консистенция означает температуру стеклоперехода (Тд) ниже 25°С.

Если не указано иное, все процентные содержания определены в процентах по массе от общей массы композиции.

В конкретной форме осуществления гидрофобное, неустойчивое к воде соединение, имеющее восковую консистенцию, представляет собой ингибитор СЕТР в форме тиоэфирного производного, такой как раскрыто в ЕР 1020439 А1.

В более предпочтительной форме осуществления настоящего изобретения ингибитор СЕТР в форме тиоэфирного производного представляет собой §-(2-{[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбонил]амино}фенил)эфир тиоизомасляной кислоты, также известный как §-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоат, далцетрапиб или соединение, имеющее формулу I'

Показано, что 8-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоат является ингибитором активности СЕТР у людей (бе Огоо!Е е! а1., С1гси1аЕоп, 105, 2159-2165 (2002)) и кроликов (§Ешка1 е! а1., 1. Меб. СЕет., 43, 3566-3572 (2000); КоЬауазЫ е! а1., А!Еего8с1его818, 162, 131-135 (2002); и Окато!о е! а1., Ыа!иге, 406 (13), 203-207 (2000)). Показано, что 8-[2-([[1-(2этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоат повышает уровень холестерина ЛНВП (липопротеинов высокой плотности) в плазме у людей (бе Огоо!Е е! а1., см. выше) и у кроликов (§Ыпка1 е! а1., см. выше; КоЬауазЫ е! а1., см. выше; Окато!о е! а1., см. выше). Кроме того, показано, что

- 2 025649

8-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоат снижает уровень холестерина ЛННП (липопротеинов низкой плотности) в плазме у людей (йе ОтооШ с1 а1., см. выше) и кроликов (ОкатоЮ е1 а1., см. выше). Дополнительно 8-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоат ингибирует прогрессирование атеросклероза у кроликов (ОкатоЮ е1 а1., см. выше). §-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоат, а также способы получения и применение этого соединения, описан в патенте ЕР № ЕР1020439, 5>1йпк;и е1 а1., I. Мей. Сйет. 43:3566-3572 (2000) или АО 2007/051714, АО 2008/074677 или АО 2011/000793.

В предпочтительной форме осуществления ингибитор СЕТР в форме тиоэфирного производного (например, соединение, имеющее формулу I или I'), представляет собой твердое вещество в кристаллической или аморфной форме, более предпочтительно в кристаллической форме. В конкретной форме осуществления §-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоат находится в кристаллической форме А.

Форма А характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой (ПРД), имеющей пики приблизительно при 7,9, 8,5, 11,7, 12,7, 17,1, 18,0, 18,5, 20,2, 22,1, 24,7° ±0,2°, в частности пиками ПРД, наблюдаемыми при угле дифракции 2 Тета 7,9, 11,7, 17,1, 18,5° (±0,2°).

Фармацевтическую композицию можно применять для лечения или предупреждения сердечнососудистого расстройства, включающего, но не ограниченного ими, атеросклероз, периферическое сосудистое заболевание, дислипидемию (например, гиперлипидемию), гипербеталипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейную гиперхолестеринемию, стенокардию, ишемию, сердечную ишемию, удар, инфаркт миокарда, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, гипертензию, сердечно-сосудистое заболевание, коронарную болезнь сердца, заболевание коронарных артерий, гиперлипопротеинемию, сосудистые осложнения диабета, ожирения или эндотоксемии у млекопитающего, в частности у человека (т.е. мужчины или женщины).

Соответственно, в изобретении предложен способ лечения или профилактики сердечно-сосудистого расстройства у млекопитающего, включающий введение млекопитающему (предпочтительно млекопитающему, нуждающемуся в этом) терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции. Млекопитающее предпочтительно представляет собой человека (т.е. мужчину или женщину). Человек может принадлежать к любой расе (например, к европеоидной расе или монголоидной расе). Предпочтительно сердечно-сосудистое расстройство выбрано из группы, состоящей из атеросклероза, периферического сосудистого заболевания, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии, гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, стенокардии, ишемии, сердечной ишемии, удара, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, ангиопластического рестеноза, гипертензии и сосудистых осложнений диабета, ожирения или эндотоксемии у млекопитающего. Более предпочтительно сердечно-сосудистое расстройство выбрано из группы, состоящей из сердечно-сосудистого заболевания, коронарной болезни сердца, заболевания коронарных артерий, гипоальфалипопротеинемии, гипербеталипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии, гипертриглицеридемии, гиперлипопротеинемии, периферического сосудистого заболевания, стенокардии, ишемии и инфаркта миокарда.

В одном воплощении в настоящем изобретении предложена таблетка для ингибирования СЕТР, содержащая:

a) от 48 до 55 мас.% §-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоата;

b) от 24 до 26 мас.% микрокристаллической целлюлозы;

c) от 11 до 12 мас.% микронизированного кросповидона; й) от 4 до 5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы;

е) от 4 до 6 мас.% кроскармеллозы натрия.

В определенных формах осуществления настоящего изобретения таблетка содержит:

b) от 2 до 26 мас.% микрокристаллической целлюлозы;

е) от 4 до 6 мас.% кроскармеллозы натрия;

ί) от 0 до 1 мас.% стеарата магния;

д) от 0 до 1 мас.% коллоидного диоксида кремния;

1) от 0 до 1 мас.% стеарилфумарата натрия.

В определенных формах осуществления изобретения §-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоат находится в кристаллической форме.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено применение таблетки, как здесь определено, для лечения или предупреждения сердечно-сосудистого расстройства, представляющего собой атеросклероз, периферическое сосудистое заболевание, дислипидемию, такую как гиперлипидемию, гипербеталипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию,

- 3 025649 семейную гиперхолестеринемию, стенокардию, ишемию, сердечную ишемию, инсульт, инфаркт миокарда, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, гипертензию, коронарную болезнь сердца, заболевание коронарных артерий, гиперлипопротеинемию, сосудистые осложнения диабета, ожирения или эндотоксемии.

Обычно приведение чувствительного к влаге активного фармацевтического ингредиента в контакт с большим количеством гигроскопичных полимеров, таких как ГПМЦ, ГПЦ, ПВП, кросповидон, КМЦ, сшитая КМЦ и МЦ, считают опасным для физической стабильности.

Неожиданно было обнаружено, что в случае гидрофобного, чувствительного к гидролизу ингибитора СЕТР можно наблюдать противоположный эффект. Стабилизация обоих веществ, активного ингредиента и таблетки быстрого высвобождения возможна путем заключения активного ингредиента в гигроскопичную полимерную матрицу, состоящую из следующих веществ:

Ингредиент	Относительное количество сердцевины таблетки [%)
Ингибитор СЕТР в форме тиоэфира	> 50%
Нерастворимый в воде гигроскопичный	> 40%
полимер
Водорастворимый гигроскопичный полимер	>4%
Другие наполнители	<6%

Кроме того, было неожиданно обнаружено, что увеличение количества гигроскопичных полимеров по сравнению с его обычным диапазоном от 10-20 до более чем 30 мас.% в присутствии гидрофобного соединения не приводит к закупориванию или растрескиванию препарата в виде таблетки быстрого высвобождения, как можно было бы ожидать. Таким образом, гидрофобное соединение предотвращает образование трещин таблетки быстрого высвобождения, если более чем 30 мас.% таблетки состоит из гигроскопичных полимерных наполнителей.

В другой форме осуществления в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая:

a) от 48 до 55 мас.% ингибитора СЕТР в форме тиоэфирного производного; и

b) по меньшей мере 30, предпочтительно от 44 до 50 мас.% гигроскопичных полимерных наполнителей от массы композиции.

a) от 48 до 55 мас.% ингибитора СЕТР в форме тиоэфирного производного;

b) от 40 до 45 мас.% нерастворимого в воде гигроскопичного полимера;

c) от 4 до 5 мас.% водорастворимого гигроскопичного полимера.

В определенных формах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере два разбавителя, имеющие насыпную плотность до уплотнения ниже 800 г/л, представляют собой микрокристаллическую целлюлозу и маннит.

В определенных формах осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере два разбавителя, имеющие насыпную плотность до уплотнения ниже 800 г/л, представляют собой микрокристаллическую целлюлозу и микронизированный кросповидон.

В определенных формах осуществления настоящего изобретения массовое отношение микрокристаллической целлюлозы и маннита составляет приблизительно от 9:1 до 1:1.

В определенных формах осуществления настоящего изобретения массовое отношение микрокристаллической целлюлозы и микронизированного кросповидона составляет приблизительно от 5:1 до 5:3.

В другой форме осуществления в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая от 48 до 55 мас.% ингибитора СЕТР в форме тиоэфирного производного; и по меньшей мере 30, предпочтительно от 44 до 50 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, микрокристаллической целлюлозы и микронизированного сшитого поливинилпирролидона.

b) от 4 до 8 мас.% кроскармеллозы натрия; и

c) от 35 до 44 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и микронизированного кросповидона.

b) менее 12 мас.% микронизированного кросповидона; и

c) от 35 до 44 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы и кроскармеллозы натрия.

a) ингибитор СЕТР в форме тиоэфирного производного, более конкретно 8-[2-([[1-(2этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоат;

b) кроскармеллозу натрия.

- 4 025649

b) микрокристаллическую целлюлозу;

c) микронизированный кросповидон; ά) гидроксипропилметилцеллюлозу; и е) кроскармеллозу натрия.

b) маннит;

c) микронизированный кросповидон; ά) гидроксипропилметилцеллюлозу; е) кроскармеллозу натрия.

b) маннит;

c) микронизированный кросповидон; ά) гидроксипропилметилцеллюлозу; е) кроскармеллозу натрия;

£) микрокристаллическую целлюлозу.

a) от 48 до 55 мас.% ингибитора СЕТР в форме тиоэфирного производного, более конкретно 8-[2([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-этилпропантиоата;

c) от 11 до 12 мас.% микронизированного кросповидона; ά) от 4 до 5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы;

е) от 4 до 6 мас.% кроскармеллозы натрия.

е) от 4 до 6 мас.% кроскармеллозы натрия;

£) от 0 до 1 мас.% стеарата магния;

д) от 0 до 1 мас.% коллоидного диоксида кремния; й) от 0 до 1 мас.% стеарилфумарата натрия.

a) от 48 до 55 мас.% ингибитора СЕТР в форме тиоэфирного производного, более конкретно 8-[2([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоата;

b) от 10 до 14 мас.% маннита;

c) от 8 до 12 мас.% микронизированного кросповидона; ά) от 2 до 6 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы;

е) от 5 до 9% кроскармеллозы натрия.

b) от 10 до 14 мас.% маннита;

е) от 5 до 9 мас.% кроскармеллозы натрия;

£) от 11 до 15 мас.% микрокристаллической целлюлозы.

В определенных формах осуществления настоящего изобретения композиция представляет собой фармацевтическую композицию.

Фармацевтическая композиция может находиться, например, в форме пилюли, капсулы или таблетки, где каждая форма содержит предопределенное количество ингибитора СЕТР в форме тиоэфира, и, в частности, содержит покрытие для облегчения приема внутрь, а также в форме порошка или гранул. В частности, фармацевтическая композиция находится в форме таблетки, содержащей ингибитор СЕТР в форме тиоэфирного производного и компоненты таблетки, применяемые и описанные в настоящем изобретении. Для перорального введения тонкоизмельченные порошки или гранулы могут содержать разба- 5 025649 вители, диспергаторы и/или поверхностно-активные агенты и могут находиться, например, в капсулах или саше в сухом состоянии, либо в таблетках, где можно включать связующие или смазывающие вещества. В фармацевтической композиции могут также находиться такие ингредиенты, как подсластители, корригенты, консерванты, суспендирующие агенты, загустители и/или эмульгаторы.

В конкретной форме осуществления композиция описанная в настоящем изобретении, покрыта пленочным покрытием на основе поливинилового спирта (покрытием на основе ПВС), в частности покрытием на основе 20 мг или менее ПВС, более конкретно покрытием на основе 15 мг ПВС.

В определенных формах осуществления настоящего изобретения композиция содержит от 100 до 600 мг §-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоата. В частности, композиция содержит от 150 до 450 мг §-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2метилпропантиоата. Более конкретно композиция содержит от 250 до 350 мг §-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоата. Наиболее конкретно композиция содержит от 250 до 350 мг §-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоата.

В другой форме осуществления настоящего изобретения композиция для применения для детского возраста содержит от 25 до 300 мг §-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2метилпропантиоата. В частности, композиция для применения для детского возраста содержит от 75 до 150 мг §-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоата.

Ингибитор СЕТР можно вводить млекопитающему в любой подходящей дозировке (например, для достижения терапевтически эффективного количества). Например, подходящая доза терапевтически эффективного количества соединения I для введения пациенту будет составлять приблизительно от 100 до приблизительно 1800 мг в сутки. Желаемая доза предпочтительно составляет приблизительно от 300 до приблизительно 900 мг в сутки. Предпочтительная доза составляет приблизительно 600 мг в сутки.

В другой форме осуществления в изобретении предложен набор, включающий фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество ингибитора СЕТР в форме тиоэфирного производного и по меньшей мере 30 мас.% гигроскопичных полимерных наполнителей от массы композиции, указания по применению препарата, также известные как листок-вкладыш, блистерную упаковку или бутылку (из ПЭВП (полиэтилена высокой плотности) или стекла) и контейнер. Указания по применению препарата предпочтительно включают рекомендации для пациента по введению ингибитора СЕТР в форме тиоэфирного производного (например, соединения, имеющего формулу (I')) при приеме пищи, в частности, для улучшения биодоступности ингибитора СЕТР в форме тиоэфирного производного.

В другой форме осуществления в изобретении предложен набор, включающий композицию, как описано в настоящем изобретении, указания по применению препарата, также известные как листоквкладыш, блистерную упаковку или бутылку (из ПЭВП (полиэтилена высокой плотности) или стекла) и контейнер. Указания по применению препарата предпочтительно включают рекомендации для пациента по введению ингибитора СЕТР в форме тиоэфирного производного (например, соединения, имеющего формулу (I')) при приеме пищи, в частности, для улучшения биодоступности ингибитора СЕТР в форме тиоэфирного производного.

В другой форме осуществления в изобретении предложен набор, включающий композицию, содержащую терапевтически эффективное количество 8-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоата и по меньшей мере 30 мас.% гигроскопичных полимерных наполнителей от массы композиции, указания по применению препарата, блистерную упаковку или бутылку и контейнер. В конкретной форме осуществления в изобретении предложен набор, как описано в настоящем изобретении, где указания по применению препарата включают рекомендации для пациента по введению 8-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоата при приеме пищи.

В другой форме осуществления в изобретении предложена таблетка, включающая композицию, как описано в настоящем изобретении.

В другой форме осуществления в изобретении предложена композиция, как описано в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для лечения или предупреждения сердечнососудистого расстройства, в частности, где 8-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]2-метилпропантиоат вводят в суточной дозе от 100 до 1800 мг, в частности от 300 до 900 мг, более конкретно 600 мг, более предпочтительно, где 8-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]2метилпропантиоат вводят при приеме пищи. В другой форме осуществления в настоящем изобретении предложен способ получения композиции, как описано в настоящем изобретении, включающий следующие стадии:

a) смешивание и гранулирование неустойчивого к воде соединения, имеющего восковую консистенцию, микронизированного кросповидона, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия и необязательно гидроксипропилметилцеллюлозы;

b) распыление на грануляты, полученные согласно стадии а), 0,5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы в воде или в смеси 10-30 мас.% этанола/70-90 мас.% воды, более предпочтительно в смеси 20 мас.% этанола/80 мас.% воды;

c) высушивание гранулятов; и

- 6 025649

Б) смешивание микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния и стеарилфумарата натрия с сухими гранулятами, полученными согласно стадии с).

В другой форме осуществления в настоящем изобретении предложен способ получения композиции, как описано в настоящем изобретении, включающий следующие стадии:

a) смешивание и гранулирование неустойчивого к воде соединения, имеющего восковую консистенцию, микронизированного кросповидона, маннита, кроскармеллозы натрия и гидроксипропилметилцеллюлозы;

c) высушивание гранулятов; и

a) смешивание и гранулирование неустойчивого к воде соединения, имеющего восковую консистенцию, микронизированного кросповидона, микрокристаллической целлюлозы и кроскармеллозы натрия;

b) распыление на грануляты, полученные согласно стадии а), 0,5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси 10-30 мас.% этанола/70-90 мас.% воды, более предпочтительно в смеси 20 мас.% этанола/80 мас.% воды;

c) высушивание гранулятов; и

a) смешивание и гранулирование неустойчивого к воде соединения, имеющего восковую консистенцию, микронизированного кросповидона, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия и гидроксипропилметилцеллюлозы;

b) распыление на грануляты, полученные согласно стадии а), грануляционной жидкости, состоящей из смеси 10-30 мас.% этанола/70-90 мас.% воды, более конкретно из смеси 20 мас.% этанола/80 мас.% воды;

c) высушивание гранулятов;

Б) смешивание микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния и стеарилфумарата натрия с сухими гранулятами, полученными согласно стадии с);

е) прессование таблеток;

ί) подогрев таблеток входящим воздухом температуры не более 60°С до достижения температуры таблеток приблизительно 43°С;

д) распыление на таблетки суспензии для покрытия Опадрай®; и

Б) Высушивание таблеток, покрытых пленкой, при постоянной вращении в перфорированном барабане для нанесения покрытия.

Способ получения.

В данном описании АФИ относится к активному веществу, представляющему собой гидрофобное, неустойчивое к воде соединение, имеющее восковую консистенцию, в частности, к ингибитору СЕТР в форме тиоэфирного производного, более конкретно к ингибитору СЕТР в форме тиоэфирного производного, имеющему формулу (I) или (I'). В примерах 1-45 АФИ относится к §-(2-{[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбонил]амино}фенил)эфиру тиоизомасляной кислоты, имеющему формулу (I'), в кристаллической форме.

Композиция по настоящему изобретению может быть получена любым известным способом, результатом которого является поддержание АФИ, по существу, в кристаллической форме (количество гидрофобного АФИ в аморфной форме не превышает 10 мас.%. Кроме того, композиция по настоящему изобретению может быть получена любым известным способом, результатом которого является поддержание АФИ, по существу, в кристаллической форме (количество гидрофобного, неустойчивого к воде соединения, имеющего восковую консистенцию, по существу, в аморфной форме не превышает 10 мас.%).

Способ получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может включать следующие стадии:

1) растворение гидроксипропилметилцеллюлозы (0,5 мас.% от общего количества гидроксипропилметилцеллюлозы) в смеси 20 мас.% этанола и 80 мас.% воды при постоянном перемешивании;

2) загрузка гидрофобного, неустойчивого к воде соединения, имеющего восковую консистенцию, микронизированного кросповидона, микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия и остальной части гидроксипропилметилцеллюлозы в гранулятор (мешалку с большими сдвиговыми уси- 7 025649 лиями, например Ωίοδοα®), представляющего собой вертикальный гранулятор с лопастной мешалкой с нижним приводом;

3) смешивание ингредиентов сухого гранулята с использованием лопастной мешалки и измельчителя;

4) увлажнение гранулята путем распыления грануляционной жидкости при постоянном перемешивании с использованием лопастной мешалки и измельчителя;

5) замешивание увлажненного гранулята с использованием лопастной мешалки и измельчителя;

6) выгрузка влажного гранулята, просеивание его через конусную мельницу [например, Рге\\й1® (просеивающая мельница с вращающейся лопастной мешалкой)], оборудованную ситом с квадратными отверстиями диаметром 10 мм, и загрузка его в сушилку с псевдоожиженным слоем;

7) высушивание гранулята в сушилке с псевдоожиженным слоем (например, С1ай®) при температуре входящего воздуха не более 60°С до достижения конечного значения ЙОЭ (потеря в массе при высушивании; 1οδδ οη бгущд) не более 3,5 мас.%;

8) выгрузка высушенного гранулята и измельчение его с использованием ударной мельницы, оборудованной ситом с округлыми отверстиями диаметром 1,5 мм (например, Рге\\й1® (ударная мельница с вращающимся молотком);

9) добавление к грануляту ингредиентов внешней фазы (например, микрокристаллической целлюлозы, коллоидного диоксида кремния и стеарилфумарата натрия) и нанесение на сито, оборудованное округлыми отверстиями диаметром 1 мм;

10) смешивание всех ингредиентов в бункерный смеситель (например, ТитЫеш1х® (смешивание переворачиванием в бункерном смесителе));

11) прессование таблеток на роторном таблеточном прессе с низким усилием прессования (приблизительное кН) например, Кощей® (сусилителем);

12) приготовление суспензии для покрытия путем суспендирования полной системы покрытия Опадрай® в воде при постоянном перемешивании;

13) загрузка таблеток в перфорированный барабан для нанесения покрытия;

14) подогрев таблеток входящим воздухом температуры не более 60°С до достижения температуры таблеток приблизительно 43°С при постоянном вращении в перфорированном барабане для нанесения покрытия (например, С1ай® (перфорированная система покрытия));

15) распыление суспензии для покрытия на таблетки при постоянном вращении в перфорированном барабане для нанесения покрытия;

16) высушивание таблеток с пленочным покрытием при постоянном вращении в перфорированном барабане для нанесения покрытия;

17) выгрузка таблеток с пленочным покрытием.

Альтернативно, в качестве примера для композиции с гидроксипропилметилцеллюлозой 6 сП, способ получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению может включать следующие стадии:

1) растворение всей гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси 20 мас.% этанола и 80 мас.% воды при постоянном перемешивании;

2) загрузка гидрофобного, неустойчивого к воде соединения, имеющего восковую консистенцию, микронизированного кросповидона, микрокристаллической целлюлозы и кроскармеллозы натрия в гранулятор (мешалку с большими сдвиговыми усилиями, например, Όίοδηα®), представляющего собой вертикальный гранулятор с лопастной мешалкой с нижним приводом;

7) высушивание гранулята в сушилке с псевдоожиженным слоем (например, С1ай®) при температуре входящего воздуха не более 60°С до достижения конечного значения ЙОЭ (потеря в массе при высушивании; 1οδδ οη йгушд) не более 3,5 мас.%;

10) смешивание всех ингредиентов в бункерный смеситель (например, ТитЫет1х® (смешивание переворачиванием в бункерном смесителе));

11) прессование таблеток на роторном таблеточном прессе с низким усилием прессования (прибли- 8 025649 зительное кН) например, Когксй® (с усилителем);

17) выгрузка таблеток с пленочным покрытием.

Другие признаки и формы осуществления изобретения станут очевидными на основании приведенных ниже примеров, которые приведены, скорее, для иллюстрации изобретения, чем для ограничения его предназначенного объема.

Примеры 1-42 и пример плацебо А были получены в соответствии с описанными выше общими методами, где АФИ для примера А заменен маннитом. Все примеры 1-42 были покрыты 20 мг пленочного покрытия на основе ПВС (например, Опадрай®).

Пример 1

	Масса/ единица	Количество/ единица	гигроскопичный	полимер
Ингредиент	[МГ]	[%1	Нерастворимый в воде	Водо- раствори мый
АФИ	300,00	52,54	н/о	Н/О
Микрокристалли-
ческая целлюлоза	66	11,56	+
(Тип 101) Микронизированный кросповидон	66,00	11,56	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	24,00	4,20		+
КМЦЫа	34,00	5,95	+
Коллоидный диоксид кремния	3,00	0,53	н/о	Н/О
Стеарилфумарат натрия Микрокристалли-	3,00	0,53	н/о	Н/О
ческая целлюлоза	75,00	13,35	+
(Тип 102)
Вся таблетка	571,00	100.00
Количество гигроскопичных			42,21%	4,20%
полимеров
Общее количество
гигроскопичных			46,41%
полимеров

- 9 025649

Пример 2

Пример 3

Пример 4

	Масса/ единица	Количество/ единица	гигроскопичный полимер
Ингредиент	[МГ]	[%]	Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	53,33	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 101)	66,00	11,74	+
Микронизированный кросповидон	66,00	11,74	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	24,00	4,27		+
КМЦЫа	28,00	4,98	*
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,53	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,35	+
Вся таблетка	562,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			41,81%	4,27%
Общее количество гигроскопичных полимеров			46,08%

Ингредиент	Масса/ единица [мг]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	53,10	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (тип 101)	66,00	11,66	+

Микронизированный кросповидон	66,00	11,66	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	24,00	4,25		+
КМЦЫа	26,00	4,96	+
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,53	Н/О	Н/О
Стеарат магния	3,00	0,53	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (тип 102)	75,00	13,27	+
Вся таблетка	565,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			41,59%	4,25%
Общее количество гигроскопичных полимеров			45,84%

Ингредиент	Масса/ единица [МГ]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	53,10	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 101)	66,00	11,68	+
Микронизированный кросповидон	66,00	11,68	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	24,00	4,25		+
КМЦЫа	28,00	4,96	+
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,53	Н/О	Н/О
Коллоидный диоксид кремния	3,00	0,53	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,27	+
Вся таблетка	565,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			41,59%	4,25%
Общее количество гигроскопичных полимеров			45,84%

- 10 025649

Пример 5

Ингредиент	Масса/ единица [мг]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо-раство- римый
АФИ	300,00	52,82	н/о	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 101)	66,00	11,62	+
Микронизированный кросповидон	66,00	11,62	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	24,00	4,23		+
КМЦЫа	34,00	5,99	+
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,53	н/о	н/о
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,20	+
Вся таблетка	568,00	100,00
Количество
гигроскопичных			42,43%	4,23%
полимеров
Общее количество
гигроскопичных			46,65%
полимеров

Пример 6

	Масса/ единица	Количество/ единица	гигроскопичный полимер
Ингредиент				Водо-
			Нераствори-
	[мг]	[%]		раство-
			мый в воде
				римый

АФИ

Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 101) Микронизированный кросповидон ГПМЦ (2910 3 сП) КМЦЫа

Стеарилфумарат

300,00

66,00

24,00

34,00

3,00

52,54

11,56

4,20

5,95

0,53

натрия Коллоидный диоксид кремния Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	3,00 75,00	0,53 13,13	н/о +	Н/О
Вся таблетка	571,00	100,00
Количество
гигроскопичных			42,21%	4,20%
полимеров
Общее количество
гигроскопичных			46,41%
полимеров

- 11 025649

Пример 7

Ингредиент	Масса/ единица [мг]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	52,34	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 101)	66,00	11,51	+
Микронизированный кросповидон	66,00	11,51	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	24,00	4,19		+
КМЦ Иа	36,20	6,32	+
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,52	Н/О	Н/О
Коллоидный диоксид кремния	3,00	0,52	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,08	+
Вся таблетка	573,20	100,00
Количество
гигроскопичных			42,43%	4,19%
полимеров Общее количество гигроскопичных			46,62%

полимеров

Пример 8

Масса/ Количество/ гигроскопичный полимер единица единица

Ингредиент	[мг]	[%]	Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	51,99	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,00	+
Микронизированный кросповидон	60,00	10,40	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	24,00	4,16		+
Маннит	72,00	12,48	Н/О	Н/О
КМЦ Ыа	40,00	6,93	+
Коллоидный диоксид кремния	3,00	0,52	Н/О	Н/О
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,52	Н/О	Н/О
Вся таблетка	577,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			30,33%	4,16%
Общее количество гигроскопичных полимеров			34,49%

Пример 9

Ингредиент	Масса/ единица [МГ]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	55,58	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 101)	67,00	12,41	+
Микронизированный кросповидон	67,00	12,41	+

- 12 025649

ГПМЦ (2910 3 СП) Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102) КМЦ № Глицерилбегенат	18,00 50,00 27,00 10,80	3,33	+ Н/О
9,26 5,00 2,00	♦ н/о
Вся таблетка	539,80	100,00
Количество гигроскопичных
		39,09%	3,33%
полимеров Общее количество
		42,42%
гигроскопичных полимеров

Пример 10

Ингредиент	Масса/ единица [МГ]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	50,77	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 101)	67,00	11,34	+
Микронизированный кросповидон	67,00	11,34	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	18,00	3,05		+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	100,00	16,92	+
КМЦ №	27,00	4,57	+
Глицерилбегенат	11,85	2,01	н/о	н/о
Вся таблетка	590,85	100,00
Количество гигроскопичных полимеров [%] Общее количество			44,17%	3,05%
гигроскопичных полимеров			47,22%
[%]

Пример 11

Масса/ Количество/

Ингредиент гигроскопичный полимер единица единица

	[мг]	[%]	Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	53,10	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 101)	69,00	12,21	+
Микронизированный кросповидон	69,00	12,21	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	21,00	3,72		+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,27	+
КМЦИа	23,00	4,95	+
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,53	Н/О	Н/О
Вся таблетка	565,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров [%] Общее количество			42,64%	3,72%
гигроскопичных полимеров			46,36%
[%]

- 13 025649

Пример 12

Пример 13

Пример 14

Ингредиент	Масса/ единица [мг]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	53,67	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 101)	69,00	12,34	+
Микронизированный кросповидон	69,00	12,34	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	21,00	3,76		+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,42	+
КМЦИа	22,00	3,94	+

Стеарилфумарат натрия	3,00	0,54	Н/О	Н/О
Вся таблетка	559,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			42,04%	3,76%
Общее количество гигроскопичных полимеров			45,80%

	Масса/ единица	Количество/ единица	гигроскопичный полимер
Ингредиент	[МГ]	[%]	Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	52,91	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 101)	69,00	12,17	*
Микронизированный кросповидон	69,00	12,17	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	21,00	3,70		+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,23	+
КМЦЫа	22,00	3,88	+
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,53	Н/О	Н/О
Тальк	3,00	1,41	Н/О	Н/О
Вся таблетка	567,00	100,00

Количество гигроскопичных полимеров Общее количество гигроскопичных полимеров

45,15%

Ингредиент	Масса/ единица [мг]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	53,38	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая	66,00	11,74	+
целлюлоза (Тип 101) Микронизированный кросповидон	66,00	11,74	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	24,00	4,27		+
КМЦ Ыа	28,00	4,98	+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 200)	75,00	13,35	*
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,53	Н/О	Н/О
Вся таблетка	562,00	100,00

Количество гигроскопичных ^г 41,81% 4,27% полимеров

Общее количество

46,09% гигроскопичных полимеров

- 14 025649

Пример 15

Ингредиент	Масса/ единица [МГ]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	53,38	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 101)	66,00	11,74	+
Микронизированный кросповидон	66,00	11,74	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	24,00	4,27		+
КМЦ №	28,00	4,98	+
Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза (Тип Рговок 5МСС 90)	75,00	13,35	+
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,53	Н/О	Н/О
Вся таблетка	562,00	100,00

Количество гигроскопичных

41,81% 4,27% полимеров

Общее количество

46.09% гигроскопичных полимеров

Пример 16

Пример 17

Ингредиент

Масса/ единица [мг]

Количество/ единица [%] гигроскопичным полимер

Нерастворимый в воде

Водорастворимый

АФИ	300,00	54,84	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 101) Микронизированный кросповидон ГПМЦ (2910 6 сП)	90,00 119,80 18,00	16,45 21,90 3,29	+ +	+
Тальк	18,00	3,29	Н/О	Н/О
Стеарат магния	1,20	0,22	Н/О	Н/О
Вся таблетка	547,00	100,00

Ингредиент	Масса/ единица [мг]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	55,66	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 101)	90,00	16,70	+
Микронизированный кросповидон	119,80	22,23	+
ГПМЦ (2910 6 сП)	18,00	3,34		+
Глицерилбегенат	11,20	2,08	Н/О	Н/О
Вся таблетка Количество гигроскопичных полимеров	539,0	100,00	38,92%	3,34%
Общее количество			42,26%
гигроскопичных полимеров

- 15 025649

Пример 18

Ингредиент	Масса/ единица 1мг)	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	55,72	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 101)	100,00	18,57	*
Микронизированный кросповидон	59,20	11,00	*
ГПМЦ (2910 6 сП)	18,00	3,34		+
Низкозамещенная ГПЦ	50,00	9,29	+
Глицерилбегенат	11,20	2,08	н/о	Н/О
Вся таблетка	538,40	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			38,86%	3,34%
Общее количество гигроскопичных полимеров			42,20%

Пример 19

Ингредиент	Масса/ единица [МГ]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	55,66	Н/О	н/о
Маннит	100,00	13,55	Н/О	н/о
Микронизированный кросповидон	59.80	11,09	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	18,00	3,34		+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 200)	50,00	9,28	+
Глицерилбегенат	11,20	2,08	н/о	н/о
Вся таблетка	539,00	100,00

Количество гигроскопичных

31,73% 12,62% полимеров

Общее количество

44,34% гигроскопичных полимеров

Пример 20

Ингредиент	Масса/ единица [мг]	Количество/ единица РЧ	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо-раство- римый
АФИ	300,00	55,66	Н/О	Н/О
Маннит	100,00	18,55	н/о	н/о
Микронизированный
	59,80	11,09	+
кросповидон
ГПМЦ (2910 3 сП)	18,00	3,34		+
Микрокристаллическая
	50,00	9,28
целлюлоза (Тип 200)
Стеарилфумарат натрия	11,20	2,08	н/о	н/о
Вся таблетка	539.00	100,00
Количество гигроскопичных			31,73%	12,62%
полимеров
Общее количество			44,34%
гигроскопичных полимеров

- 16 025649

Пример 21

Ингредиент	Масса/ единица [МГ]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	56,56	Н/О	Н/О
Маннит	100,00	18,85	н/о	н/о
Микронизированный кросповидон	59,80	11,27	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	18,00	3,39		+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 200)	50,00	9,43	+
Стеарилфумарат натрия	2,65	0,50	н/о	н/о
Вся таблетка	530,45	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			30,62%	12,82%
Общее количество гигроскопичных полимеров			43,44%	I

Пример 22

Ингредиент	Масса/ единица [МГ]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	56,60	Н/О	Н/О
Маннит	100,00	18,87	Н/О	Н/О
Микронизированный	59,80	11,28	+
кросповидон
ГПМЦ (2910 ЗсП)	18,00	3,40		*
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 200)	50,00	9,43	+
Стеарилфумарат натрия	2,24	0,42	н/о	Н/О
Вся таблетка	530,04	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			30,57%	12,83%
Общее количество гигроскопичных полимеров			43,40%

Пример 23

Ингредиент	Масса/ единица [мг]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нераство римый в воде	Водораство римый
АФИ	300,00	56,56	Н/О	Н/О
Маннит	100,00	18,85	Н/О	Н/О
Микронизированный кросповидон	59,80	11,27	+
ГПМЦ (2910 ЗсП)	18,00	3,39		+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 200)	25,00	4,71	+
Низкозамещенная ГПЦ	25,00	4,71	+
Стеарилфумарат натрия	2,65	0,50	Н/О	Н/О
Вся таблетка	530,45	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			20,70%	3,39%
Общее количество гигроскопичных полимеров			24,09%

- 17 025649

Пример 24

Пример 25

Пример 26

Ингредиент	Масса/ единица [МГ]	Количество/е диница [%]	гигроскоп и чный полимер
Нераст- воримый в воде	Водораст- воримый
АФИ	300,00	55,17	Н/О	Н/О
Маннит	100,00	18,39	Н/О	Н/О
Микронизированный кроеповидон	59,80	11,00	*
ГПМЦ (2910 6 сП)	18,00	3,31		+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 200)	50,222	9,223	+
Тальк	4,78	0,88	Н/О	Н/О
Глицерилбегенат	11,20	2,06	Н/О	Н/О
Вся таблетка	544,00	100,04
Количество гигроскопичных полимеров			20,19%	3,31%
Общее количество гигроскопичных полимеров			23,50%

	Масса/	Количество/	гигроскопичный
	единица	единица	полимер
Ингредиент			Нераство
				Водораство
	[МГ]	[%]	римый в
				римый
			воде
АФИ	300,00	55,66	Н/О	Н/О
Маннит	100,00	13,55	Н/О	Н/О
Микронизированный
	59,80	11.09	+
кроеповидон
ГПМЦ (2910 6 сП)	18,00	3,34		+
Микрокристаллическая	50,00	9,28	+
целлюлоза (Тип 200)
Глицерилбегенат	11,20	2,08	Н/О	Н/О
Вся таблетка	539,00	100,00

20.37%

23.71%

3.34%

	Масса/	Количество/	гигроскопичный
	единица	единица	полимер
Ингредиент			Нераство-
			Водораство
	[МГ]	[»/.]	римый в
			римый
			воде

АФИ	300,00	55,66	Н/О	Н/О
Маннит	100,00	18,55	Н/О	Н/О
Микронизированный кроеповидон	59,80	11,09	+
ГПМЦ (2910 6 сП)	18,00	3,34		+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 200)	50,00	9,28	+
Стеарилфумарат натрия	11,20	2,08	Н/О	Н/О
Вся таблетка	539,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			20,37%	3,34%
Общее количество гигроскопичных полимеров			23,71%

- 18 025649

Пример 27

Ингредиент	Масса/ единица [мг]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нераство римый в воде	Водораство римый
АФИ	300,00	55,70	Н/О	Н/О
Маннит	73,00	13,55	Н/О	Н/О
Микронизированный кросповидон	59,80	11,10
ГПМЦ (2910 3 сП)	18,00	3,34		*
КМЦ Ча	27,00	5,01	+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	50,00	9,28	+
Глицерилбегенат	10,80	2,01	Н/О	Н/О
Вся таблетка	538,60	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			25,40%	3,34%
Общее количество гигроскопичных полимеров			28,74%

Пример 28

Ингредиент	Масса/ единица [мг]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нераство римый в воде	Водораство римый
АФИ	300,00	50,88	Н/О	Н/О
Маннит	73,00	12,38	Н/О	Н/О
Микронизированный кросповидон	59,80	10,14	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	18,00	3,05		+
КМЦ №	27.00	4.58	+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	100,00	16,96	+
Глицерилбегенат	11,80	2,00	Н/О	Н/О
Вся таблетка	589,60	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			31,68%	3,05%
Общее количество гигроскопичных полимеров			34,74%

Пример 29

	Масса/	Количество/	гигроскопичный
	единица	единица	полимер
Ингредиент	[мг]	[%]	Нераство Водораство римый в римый воде

АФИ	300,00	52,63	Н/О	Н/О
Маннит	73,00	12,81	Н/О	Н/О
Микронизированный кросповидон	60,00	10,53	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	18,00	3,16		+
КМЦ Ыа	27,00	4,74	+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,16	+
Глицерилбегенат	17,00	2,98	Н/О	Н/О
Вся таблетка	570,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			28,42%	3.16%
Общее количество гигроскопичных полимеров			31,58%

- 19 025649

Пример 30

Пример 31

Пример 32

	Масса/	Количество/	гигроскопичный
	единица	единица	полимер
Ингредиент	[МГ]	[%]	Нераство римый в воде	Водораство римый
АФИ	300,00	50,34	Н/О	Н/О
Маннит	73,00	12,25	н/о	Н/О
Микронизированный кросповидон	60,00	10,07	+
ГПМЦ (2910 3 СП)	18,00	3,02		+
КМЦЫа	27,00	4,53	+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	100,00	16,78	+
Глицерилбегенат	18,00	3,02	н/о	Н/О
Вся таблетка	596,00	100,00

Количество гигроскопичных

31,38% 3,02% полимеров

Общее количество

34,40% гигроскопичных полимеров

Ингредиент	Масса/ единица [мг]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нераство римый в воде	Водораство римый
АФИ	300,00	55,66	НЮ	Н/О
Маннит	94,60	17,55	НЮ	н/о
Микронизированный кросповидон	60,00	11,13	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	18,00	3,34		♦
КМЦЫа	5,40	1,00	+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	50,00	9,28	+
Глицерилбегенат	11,00	2,04	НЮ	н/о
Вся таблетка	539,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			21,41%	3,34%
Общее количество гигроскопичных полимеров			24,75%

Ингредиент	Масса/ единица [МГ]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нераство римый в воде	Водораство римый
АФИ	300,00	55,66	НЮ	Н/О
Маннит	83,80	15,55	Н/О	Н/О
М икрон изи рован ный кросповидон	60,00	11,13	+
ГПМЦ (2910 3 СП)	18,00	3,34		+
КМЦЫа	16,20	3,01	+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	50,00	9,28	+
Глицерилбегенат	11,00	2,04	НЮ	Н/О
Вся таблетка	539,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			23,42%	3,34%
Общее количество гигроскопичных полимеров			26,76%

- 20 025649

Пример 33

Пример 34

Пример 35

Пример 36

Ингредиент	Масса/ единица [МГ]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нераство римый в воде	Водораство римый
АФИ	300,00	55,66	Н/О	Н/О
Маннит	100,00	18,55	н/о	Н/О
Микронизированный
	59,20	10,98	+
кросповидон
ГПМЦ (2910 6 сП)	18,00	3,34		+
Низкозамещенная ГПЦ	50,00	9,28	+
Глицерилбегенат	11,20	2,08	н/о	Н/О
Вся таблетка	539,00	100,00

Количество гигроскопичных

20,26 3,34 полимеров

Общее количество

23,60 гигроскопичных полимеров

Ингредиент	Масса/ единица [МГ]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нераство римый в воде	Водораство римый
АФИ	300,00	54,84	Н/О	Н/О
Маннит	100,00	18,28	Н/О	Н/О
Микронизированный кросповидон	59,80	10,93	+
ГПМЦ (2910 6 сП)	18,00	3.29		+
Низкозамещенная ГПЦ	50,00	9,14	+
Тальк	18,00	3,29	Н/О	н/о
Стеарат магния	1,20	0,22	н/о	н/о
Вся таблетка	547,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			20,07%	3,29%
Общее количество гигроскопичных полимеров			23,36%

Ингредиент	Масса/ единица [мг]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нераство римый в воде	Водораство римый
АФИ	300,00	53,38	Н/О	Н/О
Маннит	72,00	12,81	Н/О	Н/О
М и кро н из и рова н ны й кросповидон	60,00	10,68	+
ГПМЦ (2910 3 СП)	24,00	4,27		+
КМЦЫа	28,00	4,98	+
М и кро кри сталл иче ска я целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,35	+
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,53	Н/О	Н/О
Вся таблетка	562,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			29,01%	4,27%
Общее количество гигроскопичных полимеров			33,28%

Ингредиент	Масса/ единица [МГ]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нераство римый в воде	Водораство римый
АФИ	300,00	51,99	Н/О	Н/О

- 21 025649

Пример 37

Пример 38

Маннит	72,00	12,48	н/о	Н/О
Микронизированный кросповидон	60,00	10,40	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	24,00	4,16		+
КМЦЫа	40,00	6,93	+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,00	+
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,52	н/о	Н/О
Коллоидный диоксид кремния	3,00	0,52	н/о	н/о
Вся таблетка	577,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			30,33%	4,16%
Общее количество гигроскопичных полимеров			34,49%
	Масса/	Количество/	гигроскопичный
	единица	единица	полимер
Ингредиент	[мг]	[%]	Нераство римый в воде	Водораство римый
АФИ	300,00	52,82	Н/О	Н/О
Маннит	72,00	12,68	н/о	Н/О
Микронизированный кросповидон	60,00	10,56	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	24,00	4,23		+
КМЦЫа	28,00	4,93	+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,20	+
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,53	н/о	Н/О
КМЦЫа	6,00	1,06	+
Вся таблетка Количество гигроскопичных полимеров	568,00	100,00	29,75%	4,23%
Общее количество гигроскопичных полимеров			33,98%
	Масса/	Количество/	гигроскопичный
	единица	единица	полимер
Ингредиент	[МГ]	[%]	Нераство римый в воде	Водораство римый
АФИ	300,00	53,38	Н/О	Н/О
Маннит	72,00	12,81	Н/О	Н/О
Микронизированный кросповидон	60,00	10,68	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	24,00	4,27		+
КМЦЫа	28,00	4,98	+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,35	+
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,53	н/о	Н/О
Вся таблетка	562,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			29,00%	4,27%
Общее количество гигроскопичных полимеров			33,27%

- 22 025649

Пример 39

Пример 40

Пример 41

Ингредиент	Масса/ единица [мг]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нераство римый в воде	Водораство римый
АФИ	300,00	53,10	Н/О	Н/О
Маннит	78,00	13,31	н/о	Н/О
Микронизированный кросповидон	60,00	10,62	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	21,00	3,72		+
КМЦЫа	22,00	3,89
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,27	+
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,53	н/о	Н/О
КМЦЫа	6,00	1,06	+
Вся таблетка	565,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			28,85%	3,72%
Общее количество гигроскопичных полимеров			32,57%

Ингредиент	Масса/ единица [МГ]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	53,16	НЮ	Н/О
Маннит	83,30	14,85	НЮ	Н/О
Микронизированный кросповидон	60,00	10,63	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	13.00	3,19		+
СМС Ыа	16,20	2,87	+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75.00	13,29	+
Стеарилфумарат натрия	11,30	2,00	НЮ	н/о
Вся таблетка	564,30	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			26,79%	3,19%
Общее количество гигроскопичных			29,98%
полимеров

Ингредиент	Масса/ единица [МГ]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300.00	53.93	НЮ	НЮ
Маннит	83,80	15,03	НЮ	НЮ
Микронизированный кросповидон	60,00	10.80	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	18,00	3,24		+
СМС Ыа	16.20	2,91	+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 102)	75,00	13,49	+
Стеарилфумарат натрия	2,80	0,50	ню	НЮ
Вся таблетка	555,80	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			27,20%	3,24%
Общее количество гигроскопичных			30,44%

полимеров

- 23 025649

Пример 42

Ин градиент	Масса/ единица [мг]	Количество/ единица [%]	гигроскопичный полимер
Нерастворимый в воде	Водо- раство- римый
АФИ	300,00	60,12	н/о	Н/О
Микронизированный кросповидон	119,80	24,01	+
ГПМЦ (2910 3 сП)	18,00	3,61		+
Микрокристаллическая целлюлоза (Тип 200)	50,00	10,02	+
Стеарилфумарат натрия	11,20	2,24	н/о	Н/О
Вся таблетка	499,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			34,03%	3,61%
Общее количество гигроскопичных			37,64%
полимеров

Пример А

Ингредиент	Масса/ единица	Количество/ единица	гигроскопичный полимер
[мг]	[%]	Нерастворимый в воде	Водораство- римый
Маннит	300,00	52,54	Н/О	Н/О
Микрокристаллическая	141,00	24,69	+
целлюлоза
Микронизированный	66,00	11,56	+
кросповидон
ГПМЦ	24,00	4,20		+
КМЦ N3	34,00	5,95	+
Коллоидный диоксид	3,00	0,53	н/о	н/о
кремния
Стеарилфумарат натрия	3,00	0,53	н/о	н/о

Вся таблетка	571,00	100,00
Количество гигроскопичных полимеров			42,21%	4,20%
Общее количество гигроскопичных полимеров			46,41%

Пример В.

Две таблетки, полученные согласно примеру 1 и А, нарезали слоями и снимали их рентгеновские изображения. Чтобы реконструировать трехмерную таблетку, на обеих фигурах представлено наложение друг на друга всех рентгеновских срезов, которые были получены в процессе измерения. Если на фиг. 1 не видны какие-либо дефекты, а видна гладкая поверхность, на фиг. 2 видно множество трещин. Эти трещины также могут быть обнаружены человеческим глазом.

Пример С.

Дифрактограммы ПРД §-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоата кристаллической формы А снимали в условиях окружающей среды при геометрии пропускания с помощью дифрактометра δΤΘΕ 8ΤΑΌΙ Р (источник излучения Си К альфа, первичный монохроматор, позиционно-чувствительный детектор, угловой диапазон от 3 до 42° 2 Тета, общее время измерения приблизительно 60 мин). Образцы готовили и анализировали без дополнительной обработки (например, измельчения или просеивания) вещества.

2 Тета/*	Относительная интенсивность/ %
7,9	36,3
8,5	16,2
11,7	30,7
12,7	17,1
17,1	41,6

2 Тета/⁰	Относительная интенсивность/ %
18	14,6
18,5	100
20,2	27,2
22,1	33,7
24,7	11,9

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Таблетка для ингибирования СЕТР, содержащая:

a) от 48 до 55 мас.% 8-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2метилпропантиоата;

c) от 11 до 12 мас.% микронизированного кросповидона;

- 24 025649

ά) от 4 до 5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; е) от 4 до 6 мас.% кроскармеллозы натрия.

2. Таблетка по п.1, содержащая:

a) от 48 до 55 мас.% 8-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]-2-метилпропантиоата;

е) от 4 до 6 мас.% кроскармеллозы натрия; ί) от 0 до 1 мас.% стеарата магния; д) от 0 до 1 мас.% коллоидного диоксида кремния; й) от 0 до 1 мас.% стеарилфумарата натрия.

3. Таблетка по любому из пп.1, 2, где 8-[2-([[1-(2-этилбутил)циклогексил]карбонил]амино)фенил]2-метилпропантиоат находится в кристаллической форме.

4. Применение таблетки по любому из пп.1-3 для лечения или предупреждения сердечнососудистого расстройства, представляющего собой атеросклероз, периферическое сосудистое заболевание, дислипидемию, такую как гиперлипидемию, гипербеталипопротеинемию, гипоальфалипопротеинемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, семейную гиперхолестеринемию, стенокардию, ишемию, сердечную ишемию, инсульт, инфаркт миокарда, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, гипертензию, коронарную болезнь сердца, заболевание коронарных артерий, гиперлипопротеинемию, сосудистые осложнения диабета, ожирения или эндотоксемии.