JP2013541572A - S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート及びクロスカルメロースナトリウムを含む組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Rは、C1−C8アルキル、C2−C6アルケニル、ハロC1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルC1−C8アルキル、アリール、アラルキル又は1〜3個の窒素、酸素又は硫黄原子を有する5員もしくは6員の複素環式基であり、
X1、X2、X3及びX4は、独立に、水素、ハロゲン、C1−C8アルキル、ハロC1−C8アルキル、C1−C6アルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル又はアリールであり、
Yは、−CO−又は−SO2であり;そして
Zは、水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル又はC3−C8シクロアルキルC1−C8アルキルである]の化合物を有するそれらを包含する。
の化合物である。
− 10重量%〜69重量%、好ましくは40重量%〜60重量%、より好ましくは48重量%〜55重量%のロウ状粘稠性を有する疎水性で水に不安定な化合物、
− 1重量%〜10重量%、好ましくは5重量%〜10重量%、より好ましくは4重量%〜8重量%の超崩壊剤及び
− 30重量%〜70%重量、好ましくは30重量%〜60重量%、より好ましくは40重量%〜50重量%の、800g/L未満のかさ密度を有する、少なくとも2種の希釈剤
を含む医薬組成物を提供する。
a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート及び
b) クロスカルメロースナトリウム
を含む組成物を提供する。
− 10重量%〜69重量%、好ましくは40重量%〜60重量%、より好ましくは48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
− 1重量%〜10重量%、好ましくは5重量%〜10重量%、より好ましくは4重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウム及び
− 30重量%〜90重量%、好ましくは34重量%〜44重量%、より好ましくは40重量%〜44重量%の吸湿性ポリマー賦形剤を含み、
ここで、吸湿性ポリマー賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及び微粉化架橋性ポリビニルピロリドンから選択される、医薬組成物を提供する。
a) 48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
b) 4重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウム;
c) 32重量%〜41重量%の水不溶性の吸湿性ポリマー;及び
d) 4重量%〜5重量%の水溶性の吸湿性のポリマーを含む。
a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合及び造粒する工程;
b) 水中又はエタノール10%〜30重量%/水70%〜90重量%中の最大0.5重量%のHPMCを、工程a)に従って得た造粒物上に噴霧する工程;
c) 造粒物を乾燥させる工程;そして
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得た乾燥造粒物と配合する工程。
a) 48重量%〜55重量%のCETP阻害剤チオエステル誘導体;及び
b) 組成物重量に対し、少なくとも30%、好ましくは44重量%〜50重量%の吸湿性ポリマー賦形剤を含む組成物を提供する。
a) 48重量%〜55重量%のCETP阻害剤チオエステル誘導体;
b) 40重量%〜45重量%の水不溶性の吸湿性ポリマー;
c) 4重量%〜5重量%の水溶性の吸湿性ポリマーを含む組成物を提供する。
− 48重量%〜55重量%のCETP阻害剤チオエステル誘導体;及び
− 少なくとも30重量%、好ましくは44重量%〜50重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース及び微粉化架橋性ポリビニルピロリドンを含む組成物を提供する。
a) 48重量%〜55重量%のCETP阻害剤チオエステル誘導体;
b) 4重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウム;及び
c) 35重量%〜44重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及び微粉化クロスポビドンを含む組成物を提供する。
a) 48重量%〜55重量%のCETP阻害剤チオエステル誘導体;
b) 12重量%より少ない微粉化クロスポビドン;及び
c) 35重量%〜44重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
a) CETP阻害剤チオエステル誘導体、より特にはS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
b) クロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
a) CETP阻害剤チオエステル誘導体、より特にはS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
b) 微結晶セルロース;
c) 微粉化クロスポビドン;
d) ヒドロキシプロピルメチルセルロース;及び
e) クロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
a) CETP阻害剤チオエステル誘導体、より特にはS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
b) マンニトール;
c) 微粉化クロスポビドン;
d) ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
e) クロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
a) CETP阻害剤チオエステル誘導体、より特にはS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
b) マンニトール;
c) 微粉化クロスポビドン;
d) ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
e) クロスカルメロースナトリウム;
f) 微結晶セルロースを含む組成物を提供する。
a) 48重量%〜55重量%のCETP阻害剤チオエステル誘導体、より特にはS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−エチルプロパンチオアート;
b) 24重量%〜26重量%の微結晶セルロース;
c) 11重量%〜12重量%の微粉化クロスポビドン;
d) 4重量%〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
e) 4重量%〜6重量%のクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
a) 48重量%〜55重量%のCETP阻害剤チオエステル誘導体、より特にはS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−エチルプロパンチオアート;
b) 24重量%〜26重量%の微結晶セルロース;
c) 11重量%〜12重量%の微粉化クロスポビドン;
d) 4重量%〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
e) 4重量%〜6重量%のクロスカルメロースナトリウム;
f) 0〜1重量%のステアリン酸マグネシウム;
g) 0〜1重量%のコロイド状二酸化ケイ素;
h) 0〜1重量%のフマル酸ステアリルナトリウムを含む組成物を提供する。
a) 48重量%〜55重量%のCETP阻害剤チオエステル誘導体、より特にはS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
b) 10重量%〜14重量%のマンニトール;
c) 8%〜12重量%の微粉化クロスポビドン;
d) 2重量%〜6重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
e) 5%〜9%のクロスカルメロースナトリウムを含む組成物を提供する。
a) 48重量%〜55重量%のCETP阻害剤チオエステル誘導体、より特にはS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート
b) 10重量%〜14重量%のマンニトール;
c) 8%〜12重量%の微粉化クロスポビドン;
d) 2重量%〜6重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
e) 5重量%〜9重量%のクロスカルメロースナトリウム;
f) 11重量%〜15重量%の微結晶セルロースを含む組成物を提供する。
a) ロウ状粘稠性を有する水に不安定な化合物、微粉化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び場合によりヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合及び造粒する工程;
b) 水中又はエタノール10重量%〜30重量%/水70重量%〜90重量%中、より特にはエタノール20重量%/水80重量%中の最大0.5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、工程a)に従って得た造粒物上に噴霧する工程;
c) 造粒物を乾燥させる工程;そして
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得た乾燥造粒物と配合する工程
を含む方法を提供する。
a) ロウ状粘稠性を有する水に不安定な化合物、微粉化クロスポビドン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合及び造粒する工程;
b) 水中又はエタノール10重量%〜30重量%/水70重量%〜90重量%中、より特には、エタノール20重量%/水80重量%中の最大0.5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、工程a)に従って得た造粒物上に噴霧する工程;
c) 造粒物を乾燥させる工程;そして
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得た乾燥造粒物と配合する工程
を含む、本明細書において記載したとおりの本組成物の調製方法を提供する。
a) ロウ状粘稠性を有する水に不安定な化合物、微粉化クロスポビドン、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを混合及び造粒する工程;
b) エタノール10%〜30重量%/水70%〜90重量%、より特にはエタノール20重量%/水80重量%中のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、工程a)に従って得た造粒物上に噴霧する工程;
c) 造粒物を乾燥させる工程;そして
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得た乾燥造粒物と配合する工程
を含む、本明細書において記載したとおりの組成物の調製方法を提供する。
a) ロウ状粘稠性を有する水に不安定な化合物、微粉化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合及び造粒する工程;
b) エタノール10重量%〜30重量%/水70重量%〜90重量%、より特にはエタノール20重量%/水80重量%からなる造粒液(granulation fluid)を、工程a)に従って得た造粒物上に噴霧する工程;
c) 造粒物を乾燥させる工程;
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得た乾燥造粒物と配合する工程;
e) 錠剤を打錠する工程;
f) 錠剤を、≦60℃の流入空気で、錠剤温度がおよそ43℃に達するまで、予熱する工程;
g) コーティング懸濁液Opadry(登録商標)を錠剤に噴霧する工程;そして
h) フィルムコーティングした錠剤を、多孔コーティングパン(perforated coating パン)内で、定速回転下で乾燥させる工程;
を含む、本明細書において記載したとおりの組成物の調製方法を提供する。
本明細書において、APIは、ロウ状粘稠性を有する疎水性で水に不安定な化合物、特にCETP阻害剤チオエステル誘導体、より特には式(I)又は(I’)のCETP阻害剤チオエステル誘導体である、活性物質を指す。実施例1〜45において、APIは、結晶質形態の、式(I’)のチオイソ酪酸S−(2−{[1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニル]−アミノ}−フェニル)エステルを指す。
1) エタノール20重量%及び水80重量%中に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(全ヒドロキシプロピルメチルセルロースの0.5重量%)を、一定撹拌下で溶解する工程;
2) 底部駆動の攪拌羽根を有する造粒機(高速せん断混合機:例えば、Diosna(登録商標))、縦型造粒機に、ロウ状粘稠性を有する疎水性で水に不安定な化合物、微粉化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの残りを投入する工程;
3) 攪拌羽根及びチョッパーを用いて、乾燥造粒成分を混合する工程;
4) 攪拌羽根及びチョッパーを用いた一定撹拌下、造粒液を噴霧することにより、造粒物を増湿する工程;
5) 攪拌羽根及びチョッパーを用いて、湿潤した造粒物を混練する工程;
6) 湿潤造粒物を送り出し、それを10平方mmスクリーン付きコニカルミル[例えば、Frewitt(登録商標)(回転攪拌羽根付きスクリーニングミル)]で選別し;そして流動床乾燥器に投入する工程
7) 流動床乾燥器(例:Glatt(登録商標))中の造粒物を、温度≦60℃の流入空気で、最終LOD(乾燥による損失)が≦3.5重量%に達するまで乾燥する工程;
8) 乾燥させた造粒物を送り出し、そして、1.5mm円の穿孔スクリーンを付けた衝撃式ミル(例えば、Frewitt(登録商標)(回転ハンマー付衝撃式ミル)を用いて粉砕する工程;
9) 外相(例えば、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウム)の成分を、1mm円穿孔スクリーンを付けた篩にかけて造粒物に加える工程
10) 全成分を、ビンブレンダー中、例えば、Tumblemix(登録商標)(ビンブレンダー中の回転配合)で配合する工程;
11) 錠剤を、ロータリー打錠機(例えば、Korsch(登録商標)(電動アシスト式)上で、小さい打錠力(およそ6kN)で打錠する工程;
12) 水中にOpadry(登録商標)完全コーティング系を一定撹拌下で懸濁することにより、コーティング懸濁液を調製する工程;
13) 穿孔付きコーティングパンに錠剤を投入する工程;
14) 錠剤を、穿孔付きコーティングパン(例えば、Glatt(登録商標)(穿孔付きコーティング系))の定速回転下で、≦60℃の流入空気で、錠剤温度が約43℃に達するまで、余熱する工程;
15) 穿孔付きコーティングパンの定速回転下、コーティング懸濁液を錠剤上に噴霧する工程;
16) フィルムコーティングした錠剤を、定速回転下、穿孔付きコーティングパン中で乾燥させる工程;
17) フィルムコーティングした錠剤を送り出す工程
を含みうる。
1) 全ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、エタノール20重量%及び水80重量%中に、一定撹拌下で溶解する工程;
2) 底部駆動の攪拌羽根を有する造粒機(高速せん断混合機:例えば、Diosna(登録商標))、縦型造粒機に、ロウ状粘稠性を有する疎水性で水に不安定な化合物、微粉化クロスポビドン、微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを投入する工程;
3) 攪拌羽根及びチョッパーを用いて、乾燥造粒成分を混合する工程;
4) 攪拌羽根及びチョッパーを用いた一定撹拌下、造粒液を噴霧することにより、造粒物を増湿する工程;
5) 攪拌羽根及びチョッパーを用いて、湿潤した造粒物を混練する工程;
6) 湿潤造粒物を送り出し、それを10平方mmスクリーン付きコニカルミル(例えば、Frewitt(登録商標)(回転攪拌羽根付きスクリーニングミル))で選別し;そして流動床乾燥器に投入する工程
7) 流動床乾燥器(例:Glatt(登録商標))中の造粒物を、流入空気温度≦60℃で、最終LOD(乾燥による損失)が≦3.5重量%に達するまで乾燥する工程;
8) 乾燥させた造粒物を送り出し、そして、1.5mm円の穿孔スクリーンを付けた衝撃式ミル(例えば、Frewitt(登録商標)(回転ハンマー付衝撃式ミル))を用いて粉砕する工程;
9) 外相(例えば、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウム)の成分を、1mm円穿孔スクリーン付きの篩にかけて造粒物に加える工程;
10) 全成分を、ビンブレンダー中、例えば、Tumblemix(登録商標)(ビンブレンダー中の回転配合)で配合する工程;
11) 錠剤を、ロータリー打錠機(例えば、Korsch(登録商標)(電動アシスト式))上で、小さい打錠力(およそ6kN)で打錠する工程;
12) Opadry(登録商標)完全コーティング系を、一定撹拌下で水中に懸濁することにより、コーティング懸濁液を調製する工程;
13) 穿孔付きコーティングパンに錠剤を投入する工程;
14) 錠剤を、穿孔付きコーティングパン(例えば、Glatt(登録商標)(穿孔付きコーティング系))の定速回転下で、≦60℃の流入空気で、錠剤温度が約43℃に達するまで、余熱する工程;
15) 穿孔付きコーティングパンの定速回転下、コーティング懸濁液を錠剤上に噴霧する工程;
16) フィルムコーティングした錠剤を、定速回転下、穿孔付きコーティングパン中で乾燥させる工程;
17) フィルムコーティングした錠剤を送り出す工程
を含みうる。
実施例1及び実施例Aに従って製造した2種の錠剤をスライスし、それらのX線画像を回収した。両図は、測定中に得られた全X線スライスを重ね合わせ、3D錠剤を再構築したものを表す。図1は、何ら欠陥のない滑らかな表面を示しているが、図2には、多くのひび割れがある。これらのひび割れは、人の目でも検出可能である。
S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート結晶質形態AのXRPDパターンを、周囲条件下、STOE STADI P回折計(CuKアルファ放射源、第一級モノクロメーター、位置感応検出器、角度範囲3°〜42°2θ、全測定時間約60分間)を用いて、透過幾何学を用いて記録した。サンプルを調製し、そして、さらに加工(例えば、粉砕又はふるい分け)することなく、物質を分析した。
Claims (45)
- a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート及び
b) クロスカルメロースナトリウム
を含む組成物。 - 少なくとも1種の追加の吸湿性ポリマー賦形剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 少なくとも2種の追加の吸湿性ポリマー賦形剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
- 少なくとも3種の追加の吸湿性ポリマー賦形剤をさらに含み、そのうちの2種が、800g/L未満のかさ密度を有する希釈剤である、請求項1記載の組成物。
- S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアートを10重量%〜69重量%含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
- S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアートを40重量%〜60重量%含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
- S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアートを48重量%〜55重量%含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- クロスカルメロースナトリウムを1重量%〜10重量%含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
- クロスカルメロースナトリウムを5重量%〜10重量%含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
- クロスカルメロースナトリウムを5重量%〜8重量%含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- クロスカルメロースナトリウムを5重量%〜7重量%含む、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
- 800g/L未満のかさ密度を有する少なくとも2種の希釈剤を30重量%〜70重量%含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
- 800g/L未満のかさ密度を有する少なくとも2種の希釈剤を30重量%〜60重量%含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
- 800g/L未満のかさ密度を有する少なくとも2種の希釈剤を40重量%〜50重量%含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
- 吸湿性ポリマー賦形剤が少なくとも30重量%存在する、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
- 追加の吸湿性ポリマー賦形剤が34重量%〜44重量%存在する、請求項2〜11又は15のいずれか一項記載の組成物。
- 追加の吸湿性ポリマー賦形剤が40重量%〜44重量%存在する、請求項2〜11、15又は16のいずれか一項記載の組成物。
- 吸湿性ポリマー賦形剤が、室温で50%という低い相対湿度でさえ、吸収又は吸着により水分を吸い上げるポリマー賦形剤である、請求項2〜17のいずれか一項記載の組成物。
- a) 50重量%を超えるS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
b) 40重量%を超える水不溶性の吸湿性ポリマー;
c) 4重量%を超える水溶性の吸湿性ポリマー;及び
d) 6重量%より少ないその他の賦形剤
を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。 - a) 48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
b) 4重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウム;
c) 32重量%〜41重量%の水不溶性の吸湿性ポリマー;及び
d) 4重量%〜5重量%の水溶性の吸湿性ポリマー
を含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の組成物。 - 吸湿性ポリマー賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセタート、ポリビニルピロリドン、架橋性ポリビニルピロリドン、微粉化架橋性ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋性カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉体、カルボキシメチルデンプン、デンプン、アルファ化デンプンから選択される、請求項2〜20のいずれか一項記載の組成物。
- 吸湿性ポリマー賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及び微粉化架橋性ポリビニルピロリドンである、請求項2〜21のいずれか一項記載の組成物。
- a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
b) 微結晶セルロース;
c) 微粉化クロスポビドン;
d) ヒドロキシプロピルメチルセルロース;及び
e) クロスカルメロースナトリウム
を含む、請求項1〜22のいずれか一項記載の組成物。 - a) 48重量%〜55重量%のCETP阻害剤チオエステル誘導体;及び
b) 少なくとも30重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース及び微粉化架橋性ポリビニルピロリドン
を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。 - a) CETP阻害剤チオエステル誘導体、より特にはS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
b) マンニトール;
c) 微粉化クロスポビドン;
d) ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
e) クロスカルメロースナトリウム;
f) 微結晶セルロース
を含む、請求項1〜24のいずれか一項記載の組成物。 - a) 48重量%〜55重量%の−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
b) 4重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウム;及び
c) 35重量%〜44重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース及び微粉化クロスポビドン、
を含む、請求項1〜23のいずれか一項記載の組成物。 - a) 48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
b) 24重量%〜26重量%の微結晶セルロース;
c) 11重量%〜12重量%の微粉化クロスポビドン;
d) 4重量%〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
e) 4重量%〜6重量%のクロスカルメロースナトリウム
を含む、請求項1〜23又は26のいずれか一項記載の組成物。 - a) 48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
b) 24重量%〜26重量%の微結晶セルロース;
c) 11重量%〜12重量%の微粉化クロスポビドン;
d) 4重量%〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
e) 4重量%〜6重量%のクロスカルメロースナトリウム;
f) 0〜1重量%のステアリン酸マグネシウム;
g) 0〜1重量%のコロイド状二酸化ケイ素;
h) 0〜1重量%のフマル酸ステアリルナトリウム
を含む、請求項1〜23、26又は27のいずれか一項記載の組成物。 - 800g/L未満のかさ密度を有する少なくとも2種の希釈剤が、微結晶セルロース及びマンニトールである、請求項1〜14のいずれか一項記載の組成物。
- 800g/L未満のかさ密度を有する少なくとも2種の希釈剤が、微結晶セルロース及び微粉化クロスポビドンである、請求項1〜14のいずれか一項記載の組成物。
- 組成物が、錠剤の形態である、請求項1〜30のいずれか一項記載の組成物。
- S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアートが、結晶質形態である、請求項1〜31のいずれか一項記載の組成物。
- 心血管障害を治療又は予防するための、請求項1〜32のいずれか一項記載の組成物。
- 心血管障害の治療又は予防における使用のための、請求項1〜32のいずれか一項記載の組成物。
- 心血管障害が、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症(例えば、脂質異常症)、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、循環器疾患、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、高脂タンパク血症、糖尿病の血管合併症、肥満症又は内毒素血症である、請求項33又は34のいずれか一項記載の組成物。
- 請求項1〜32のいずれか一項記載の組成物を含む錠剤。
- 心血管障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜32のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 心血管障害が、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常症(例えば、脂質異常症)、高βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後再狭窄、高血圧、循環器疾患、冠動脈性心疾患、冠動脈疾患、高脂タンパク血症、糖尿病の血管合併症、肥満症又は内毒素血症である、請求項37記載の使用。
- S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアートが、1日用量100mg〜1800mg、特に300mg〜900mg、より特には600mgで投与される、請求項38記載の使用。
- S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアートが、食物と一緒に投与される、請求項38又は39のいずれか記載の使用。
- 下記の工程:
a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート、微粉化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合及び造粒する工程;
b) 水中又はエタノール10重量%〜30重量%/水70重量%〜90重量%中の最大0.5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロースを、工程a)に従って得た造粒物上に噴霧する工程;
c) 造粒物を乾燥させる工程;そして
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得た乾燥造粒物と配合する工程
を含む組成物の調製方法。 - 治療的有効量のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート及び組成物重量に対し少なくとも30重量%の吸湿性ポリマー賦形剤を含む組成物、処方情報、ブリスターパッケージ又はボトル及び容器を含むキット。
- 処方情報が、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアートの食物と一緒の投与についての患者への助言を含む、請求項42記載のキット。
- 組成物が、
a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオアート;
b) 微結晶セルロース;
c) 微粉化クロスポビドン;
d) ヒドロキシプロピルメチルセルロース;及び
e) クロスカルメロースナトリウム
を含む、請求項42又は43記載のキット。 - 先に記載の発明。
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