TWI507192B - 新穎之ｃｅｔｐ（１）調配物 - Google Patents

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Description

新穎之CETP(1)調配物
本發明係關於基於吸濕基質之調配物、其製備方法及其在治療疾病中之用途。
顯示酯、醯胺或硫酯官能性之活性醫藥成份常常對水分敏感，且時常顯示與各種通常所用醫藥賦形劑之化學不相容性，因此不能考慮諸如基於脂質之藥物遞送系統等典型調配物途徑。由於化學以及物理穩定性，將藥物物質併入吸濕聚合物基質中可極為關鍵。當所含活性醫藥由於存在水解敏感官能團而在水中不穩定時，藉由固體劑型中之賦形劑吸附水分可導致相當多之穩定性問題。儘管在理論上吸濕聚合物能夠結合調配物中之水分，從而保護活性醫藥成份免於水解，但需要相當高數量之聚合物來達成此目的，此通常導致立即釋放錠劑調配物頂裂或破裂。因此，通常有必要在儲存期間藉由適宜調配物及初級包裝二者來防止水分吸附。
令人驚奇地，本發明組合物之製造顯示比包括具有蠟質稠度且疏水之水不穩定化合物之先前組合物好之流動性。例如，本發明組合物未展示極端之漏斗流動(funnel flow)。
在第一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包括具有蠟質稠度且疏水之水不穩定化合物及超級崩解劑。
在第二態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包括具有蠟質稠度且疏水之水不穩定化合物、超級崩解劑及至少兩種容積密度低於800 g/L之稀釋劑。
本發明亦提供用於治療或預防哺乳動物之心血管病症之方法，其藉由向需要該治療之哺乳動物投與治療有效量之本發明所提供醫藥組合物來實施。
本發明進一步提供用於治療或預防心血管病症之調配物。本發明用於治療或預防心血管病症之組合物亦係本發明之一部分。
基於吸濕基質之調配物用於以化學方式穩定具有蠟質稠度之疏水且水解敏感化合物(例如膽固醇酯轉運蛋白抑制劑(CETP抑制劑))，且用於穩定包括該調配物之錠劑之物理性質。
除非另有說明，否則本說明書及申請專利範圍中所用之以下術語具有下文所給含義：
術語「容積密度」係指鬆散、未壓實物質之密度量測值，其中該物質之體積包含粒子間所截留之空氣。根據歐洲藥典(European Pharmacopeia)，在量筒中量測容積密度。
術語「稀釋劑」係指賦形劑，其佔據錠劑或膠囊之尺寸，使其便於生產且便於消費者使用。適宜稀釋劑包含(例如)醫藥上可接受之填充劑，例如微晶纖維素(例如)、微粉化交聯聚維酮(crospovidone micronized)、纖維素粉末、噴霧乾燥之乳糖、無水乳糖、單水合乳糖、磷酸氫鈣、糖、糖醇、玉米澱粉、澱粉、預糊化澱粉、膠態二氧化矽、多醣及其混合物。
術語「疏水」意指不溶於水、不易吸收水分、或會受到水之不利影響；與水不相容或對水幾乎不具親和力。換言之，疏水藥物或化合物不會自發地分散於水中。具體而言，疏水意指logP>3。logP係量測值，或在沒有實驗數據之情況下，根據Moriguchi研發之模型計算為clogP(S. Moriguchi、S. Hirono、I. Nakagome、H. Hirano,(1994).「Comparison of reliability of log P values for drugs calculated by several methods」Chem Pharm Bull 1994 ,42 : 976-978)。
術語「吸濕聚合物賦形劑」意指即使在低至50%之相對濕度下，於室溫(例如約25℃)下，藉由(例如)吸收或吸附獲得水分之聚合物賦形劑。藉由(例如)室溫下之動態蒸氣吸附法，來量測水分吸收。例如，可依照在歐洲藥典-第6版(2008)，第5.11章中所揭示之方法來量測吸濕性。動態蒸氣吸附技術可量測因產品周圍蒸氣濃度改變而產生之質量變化。適宜「吸濕聚合物賦形劑」係羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、聚羧乙烯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、乙酸纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、微粉化交聯聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、纖維素粉末、羧甲基澱粉、澱粉、預糊化澱粉或其混合物。特定而言，「吸濕聚合物賦形劑」係指羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及微粉化交聯聚乙烯吡咯啶酮。於室溫(例如約25℃)下之「水不溶性吸濕聚合物」之實例包含低取代羥丙基纖維素、聚羧乙烯、乙基纖維素、乙酸纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、微粉化交聯聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、纖維素粉末及澱粉。
術語「超級崩解劑」係指與水接觸後極快速膨脹之崩解劑。一般而言，超級崩解劑係可以正常崩解劑之一分數量使用而獲得相同效應之崩解劑。超級崩解劑之實例包含交聯羧甲基纖維素鈉(cross-linked carboxymethyl cellulose sodium，亦稱croscarmellose sodium)、羥乙酸澱粉鈉及交聯聚乙烯吡咯啶酮(亦稱交聯聚維酮)。交聯羧甲基纖維素鈉係自FMC公司以商標名Ac-Di-Sol且自Avebe公司以商標名購得。羥乙酸澱粉鈉係自Penwest Pharmaceuticals公司以商標名且自Avebe公司以商標名購得。交聯聚維酮係自BASF公司以商標名CL且自International Specialty Chemicals公司以商標名購得。交聯羧甲基纖維素亦係自Mingtai Chemical有限公司以商標名且自J. Rettenmaier & Shne GmbH公司(JRS)以商標名購得。最佳超級崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉及交聯聚維酮。
術語「水不穩定」意指存在諸如酯、醯胺或硫酯等水解敏感官能團。
術語「蠟質稠度」意指玻璃轉化溫度(Tg)低於25℃。
術語「鹵基」意指氯、溴、碘或氟。
「芳基」意指單價單環或二環芳香族烴部分。更具體而言，術語芳基包含(但不限於)苯基、1-萘基、2-萘基及諸如此類，其每一者均可經取代或未取代。
「(C2 -C6 )烯基」係指2至6個碳原子、特定而言2至4個碳原子之具有至少一個雙鍵之直鏈或支鏈。烯基之實例包含乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基及第三丁烯基。
「(C1 -C8 )烷基」係指具有1至8個碳原子之具支鏈或直鏈烴鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基及庚基。較佳者係(C1 -C6 )烷基。
「鹵基-(C1 -C8 )烷基」係指經一或多個鹵素原子、較佳經1至3個鹵素原子取代之上文所定義烷基。更佳之鹵基-(C1 -C8 )烷基係氯-及氟-(C1 -C8 )烷基。
「芳烷基」係指式-Rbc -Rbd 之部分，其中Rbd 係芳基且Rbc 係本文所定義之(C1 -C6 )伸烷基。
「(C1 -C6 )烷氧基」意指式-ORab 之部分，其中Rab 係本文所定義之(C1 -C6 )烷基部分。烷氧基部分之實例包含(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基及諸如此類。
「(C3 -C8 )環烷基」係指單一飽和碳環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
「C3 -C8 環烷基C1 -C8 烷基」係指經一個上文所定義(C3 -C8 )環烷基取代之上文所定義烷基。
「醯基」意指式-C(O)-Rag 、-C(O)-ORag 、-C(O)-OC(O)Rag 或-C(O)-NRag Rah 之基團，其中Rag 係氫、本文所定義之(C1 -C6 )烷基、鹵基(C1 -C6 )烷基或胺基，且Rah 係氫或本文所定義之(C1 -C6 )烷基。
除非另有說明，否則所有百分數均以組合物總重量之重量百分比給出。
在特定實施例中，具有蠟質稠度且疏水之水不穩定化合物係CETP抑制劑硫酯衍生物，例如彼等在EP 1020439 A1中所揭示者。具體硫酯化合物包含彼等具有(例如)式I化合物者：
其中R　係C1 -C8 烷基、C2 -C6 烯基、鹵基C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷基C1 -C8 烷基、芳基、芳烷基或具有1至3個氮、氧或硫原子之5員或6員雜環基團，X1 、X2 、X3 及X4 獨立地為氫、鹵素、C1 -C8 烷基、鹵基C1 -C8 烷基、C1 -C6 烷氧基、氰基、硝基、醯基或芳基，Y　係-CO-或-SO2 ；且Z　係氫、C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基或C3 -C8 環烷基C1 -C8 烷基。
在本發明之更佳實施例中，CETP抑制劑硫酯衍生物係硫代異丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-環己烷羰基]-胺基}-苯基)酯，亦稱為2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯、達塞曲匹(dalcetrapib)或式I’化合物
已顯示2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]酯係人類(de Grooth等人，Circulation,105,2159-2165(2002))及兔(Shinkai等人，J. Med. Chem.,43,3566-3572(2000)；Kobayashi等人，Atherosclerosis,162,131-135(2002)；及Okamoto等人，Nature,406(13),203-207(2000))中CETP活性之抑制劑。已顯示2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]酯增加人類(de Grooth等人，見上文)及兔(Shinkai等人，見上文；Kobayashi等人，見上文；Okamoto等人，見上文)之血漿HDL膽固醇。此外，已顯示2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]酯減少人類(de Grooth等人，見上文)及兔(Okamoto等人，見上文)之LDL膽固醇。另外，2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]酯抑制兔(Okamoto等人)之動脈粥樣硬化之進展。2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]酯、以及製造及使用該化合物之方法闡述於EP專利EP1020439、Shinkai等人，J. Med. Chem. 43:3566-3572(2000)或WO 2007/051714、WO 2008/074677或WO 2011/000793中。
在較佳實施例中，CETP抑制劑硫酯衍生物(例如式I或I’化合物)係呈結晶或非晶形形式、更佳呈結晶形式之固體。在特定實施例中，2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯呈結晶形式A。
形式A之特徵在於在約7.9°、8.5°、11.7°、12.7°、17.1°、18.0°、18.5°、20.2°、22.1°、24.7°±0.2°處具有峰之X射線粉末繞射圖，特定而言在於在7.9°、11.7°、17.1°、18.5°(±0.2°)之繞射角2θ處所觀測之XRPD峰。
醫藥組合物可用於治療或預防哺乳動物、尤其人類(即男性或女性)之心血管病症，其包含(但不限於)動脈粥樣硬化、周圍血管疾病、異常血脂症(例如，高血脂症)、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、家族性高膽固醇血症、心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術再狹窄、高血壓、心血管疾病、冠狀動脈心臟病、冠狀動脈疾病、高脂蛋白血症、糖尿病之血管併發症、肥胖症或內毒血症。
因此，本發明提供用於治療或預防哺乳動物之心血管病症之方法，該方法包括向哺乳動物(較佳有需要之哺乳動物)投與治療有效量之醫藥組合物。哺乳動物較佳係人類(即男性或女性)。人類可為任一種族(例如，高加索人(Caucasian)或東方人(Oriental))。心血管病症較佳選自由哺乳動物之以下疾病組成之群：動脈粥樣硬化、周圍血管疾病、異常血脂症、高β-脂蛋白血症、低α-脂蛋白血症、高膽固醇血症、高三酸甘油脂血症、家族性高膽固醇血症、心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、中風、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形術再狹窄、高血壓、及糖尿病之血管併發症、肥胖症或內毒血症。更佳地，心血管病症選自由以下組成之群：心血管疾病、冠狀動脈心臟病、冠狀動脈疾病、低α-脂蛋白血症、高β-脂蛋白血症、高膽固醇血症、高血脂症、動脈粥樣硬化、高血壓、高三酸甘油脂血症、高脂蛋白血症、周圍血管疾病、心絞痛、局部缺血及心肌梗塞。
在本發明之某些實施例中，醫藥組合物包括：10重量%至69重量%、較佳40重量%至60重量%、更佳48重量%至55重量%之具有蠟質稠度且疏水之水不穩定化合物。
在本發明之某些實施例中，醫藥組合物包括：1重量%至10重量%、較佳5重量%至10重量%、更佳4重量%至8重量%之超級崩解劑。
在本發明之某些實施例中，醫藥組合物包括30重量%至70重量%、較佳30重量%至60重量%、更佳40重量%至50重量%之至少兩種容積密度低於800 g/L之稀釋劑。
在特定實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包括：
- 10重量%至69重量%、較佳40重量%至60重量%、更佳48重量%至55重量%之具有蠟質稠度且疏水之水不穩定化合物，
- 1重量%至10重量%、較佳5重量%至10重量%、更佳4重量%至8重量%之超級崩解劑，及
- 30重量%至70重量%、較佳30重量%至60重量%、更佳40重量%至50重量%之至少兩種容積密度低於800 g/L之稀釋劑。
在本文所定義之本發明某些實施例中，超級崩解劑係吸濕聚合物賦形劑。特定而言，作為超級崩解劑之吸濕聚合物賦形劑係交聯羧甲基纖維素鈉。
在特定實施例中，本發明提供組合物，其包括：
a) 2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯，及
b)交聯羧甲基纖維素鈉。
在本文所定義之本發明某些實施例中，組合物進一步包括至少一種其他吸濕聚合物賦形劑。
在本文所定義之本發明某些實施例中，組合物進一步包括至少兩種吸濕聚合物賦形劑。
在本文所定義之本發明某些實施例中，組合物進一步包括至少三種吸濕聚合物賦形劑，其中兩者係容積密度低於800 g/L之稀釋劑。
在本文所定義之本發明某些實施例中，組合物包括10重量%至69重量%之2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯。
在本發明之某些實施例中，醫藥組合物包括：10重量%至69重量%、較佳40重量%至60重量%、更佳48重量%至55重量%之2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯。
在本文所定義之本發明某些實施例中，組合物包括1重量%至10重量%、較佳5重量%至10重量%、更佳5重量%至8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉。更特定而言，在某一實施例中，組合物包括5重量%至7重量%之交聯羧甲基纖維素鈉。
在本文所定義之本發明某些實施例中，組合物包括至少30重量%之吸濕聚合物賦形劑，特定而言44重量%至50重量，更特定而言46重量%至48重量%，其中吸濕聚合物賦形劑係羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及微粉化交聯聚乙烯吡咯啶酮。
在本文所定義之本發明某些實施例中，組合物包括至少30重量%之吸濕聚合物賦形劑，較佳34重量%至44重量%，更佳40重量%至44重量%。
在本文所定義之本發明某些實施例中，組合物包括至少30重量%之其他吸濕聚合物賦形劑，較佳34重量%至44重量%，更佳40重量%至44重量%。
在特定實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包括：
- 10重量%至69重量%、較佳40重量%至60重量%、更佳48重量%至55重量%之2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯；
-1重量%至10重量%、較佳5重量%至10重量%、更佳4重量%至8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉，及
- 30重量%至90重量%、較佳34重量%至44重量%、更佳40重量%至44重量%之吸濕聚合物賦形劑；
其中吸濕聚合物賦形劑選自羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及微粉化交聯聚乙烯吡咯啶酮。
在本文所定義之本發明某些實施例中，組合物包括：
a) 48重量%至55重量%之2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯；
b) 4重量%至8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉；
c) 32重量%至41重量%之水不溶性吸濕聚合物；及
d) 4重量%至5重量%之水溶性吸濕聚合物。
在本文所定義之本發明某些實施例中，其中吸濕聚合物賦形劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、聚羧乙烯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、乙酸纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚乙烯吡咯啶酮、微粉化交聯聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、纖維素粉末、羧甲基澱粉、澱粉及預糊化澱粉。
在本文所定義之本發明某些實施例中，其中吸濕聚合物賦形劑係羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及微粉化交聯聚乙烯吡咯啶酮。
在另一實施例中，本發明提供用於製備組合物之方法，其包括以下步驟：
a)將2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯、交聯聚維酮、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及羥丙基甲基纖維素混合並製粒；
b)將存於水中或存於10重量%至30重量%乙醇/70重量%至90重量%水中之至多0.5重量%之HPMC噴霧至根據步驟a)所獲得之顆粒上；
c)乾燥該等顆粒；及
d)將微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂醯富馬酸鈉與根據根據步驟c)所獲得之乾燥顆粒摻和。
在本文所定義之本發明某些實施例中，兩種稀釋劑係吸濕聚合物賦形劑。特定而言，作為稀釋劑之吸濕聚合物賦形劑係乙基纖維素、微粉化交聯聚乙烯吡咯啶酮、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、纖維素粉末、澱粉、預糊化澱粉。
在本文所定義之本發明某些實施例中，存在至少兩種吸濕聚合物賦形劑。
在本文所定義之本發明某些實施例中，超級崩解劑及稀釋劑中之至少一者、或至少兩種稀釋劑係吸濕聚合物賦形劑。更佳地，至少該超級崩解劑及該等稀釋劑中之一者係吸濕聚合物賦形劑。
在本文所定義之本發明某些實施例中，該超級崩解劑及兩種稀釋劑係吸濕聚合物賦形劑。
在本文所定義之本發明某些實施例中，存在至少30重量%之吸濕聚合物賦形劑，較佳44重量%至50重量%。
在本發明之某些實施例中，超級崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉。特定而言，本發明包括至多6重量%之交聯羧甲基纖維素鈉。
本發明提供物理穩定之醫藥組合物，其中每單位包含較佳40重量%或更多之包埋於化學保護性吸濕聚合物基質錠劑中之至少一種疏水且水不穩定之膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑或其組合，該化學保護性吸濕聚合物基質錠劑由至少一種吸濕聚合物組成，例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、聚羧乙烯(卡波姆(Carbomer))、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、乙酸纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯聚維酮)、微粉化交聯聚乙烯吡咯啶酮(微粉化交聯聚維酮)、羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素鈉，CMC Na)、羧甲基纖維素鈣(交聯羧甲基纖維素鈣，CMC Ca)、交聯羧甲基纖維素(交聯CMC)、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(矽化MCC)、纖維素粉末、羧甲基澱粉(羥乙酸澱粉鈉)、澱粉(玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、米澱粉、小麥澱粉、木薯澱粉)、預糊化澱粉或其組合。
本發明提供物理穩定之醫藥組合物，其中每單位包含較佳40重量%或更多之包埋於化學保護性吸濕聚合物基質錠劑中之至少2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯或其組合，該化學保護性吸濕聚合物基質錠劑由至少一種吸濕聚合物組成，例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、聚羧乙烯(卡波姆)、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、乙酸纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯聚維酮)、微粉化交聯聚乙烯吡咯啶酮(微粉化交聯聚維酮)、羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素鈉，CMC Na)、羧甲基纖維素鈣(交聯羧甲基纖維素鈣，CMC Ca)、交聯羧甲基纖維素(交聯CMC)、微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(矽化MCC)、纖維素粉末、羧甲基澱粉(羥乙酸澱粉鈉)、澱粉(玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、米澱粉、小麥澱粉、木薯澱粉)、預糊化澱粉或其組合。
特定而言，本發明提供物理穩定之醫藥組合物，其包括包埋於化學保護性吸濕聚合物基質錠劑中之至少一種疏水且水不穩定之膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑，該化學保護性吸濕聚合物基質錠劑由羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及微粉化交聯聚乙烯吡咯啶酮組成。
特定而言，本發明提供物理穩定之醫藥組合物，其包括包埋於化學保護性吸濕聚合物基質錠劑中之至少2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯，該化學保護性吸濕聚合物基質錠劑由羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及微粉化交聯聚乙烯吡咯啶酮組成。
本發明提供物理穩定之醫藥組合物，其包括以每單位較佳40重量%或更多之量包埋於化學保護性吸濕聚合物基質錠劑中之至少2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯，該化學保護性吸濕聚合物基質錠劑由羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及微粉化交聯聚乙烯吡咯啶酮組成。
通常認為，使水分敏感之活性醫藥成份與大量吸濕聚合物(例如HPMC、HPC、PVP、交聯聚維酮、CMC、交聯CMC及MC)接觸對於物理穩定性很關鍵。
已驚奇地發現，在疏水且水解敏感之CETP抑制劑之情形中將觀察到相反效應。藉由將活性醫藥成份包埋於吸濕聚合物基質中來穩定活性醫藥成份及立即釋放錠劑係可能的，其包括：
此外，已驚奇地發現，在疏水化合物之存在下，將吸濕聚合物之量自10重量%至20重量%之通常範圍增加至超過30重量%不會導致立即釋放錠劑調配物原本所預期之頂裂或破裂。因此，當超過30重量%之錠劑係由吸濕聚合物賦形劑組成時，疏水化合物防止立即釋放錠劑形成裂紋。
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包括：
a) 48重量%至55重量%之CETP抑制劑硫酯衍生物；及
b)以組合物重量計，至少30%之吸濕聚合物賦形劑，較佳44重量%至50重量%。
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包括：
a) 48重量%至55重量%之CETP抑制劑硫酯衍生物；
b) 40重量%至45重量%之水不溶性吸濕聚合物；
c) 4重量%至5重量%之水溶性吸濕聚合物。
在本發明之某些實施例中，至少兩種容積密度低於800 g/L之稀釋劑係微晶纖維素及甘露醇。
在本發明之某些實施例中，至少兩種容積密度低於800 g/L之稀釋劑係微晶纖維素及微粉化交聯聚維酮。
在本發明之某些實施例中，微晶纖維素及甘露醇以約9:1至1:1之重量比存在。
在本發明之某些實施例中，微晶纖維素及微粉化交聯聚維酮以約5:1至5:3之重量比存在。
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包括：
-　48重量%至55重量%之CETP抑制劑硫酯衍生物；及
-　至少30重量%、較佳44重量%至50重量%之羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及微粉化交聯聚乙烯吡咯啶酮。
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包括：
a) 48重量%至55重量%之CETP抑制劑硫酯衍生物；
b) 4重量%至8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉；及
c) 35重量%至44重量%之羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及微粉化交聯聚維酮。
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包括：
a) 48重量%至55重量%之CETP抑制劑硫酯衍生物；
b)少於12重量%之微粉化交聯聚維酮；及
c) 35重量%至44重量%之羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉。
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包括：
a) CETP抑制劑硫酯衍生物，更特定而言2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯；
b)交聯羧甲基纖維素鈉。
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包括：
a) CETP抑制劑硫酯衍生物，更特定而言2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯；
b)微晶纖維素；
c)微粉化交聯聚維酮；
d)羥丙基甲基纖維素；及
e)交聯羧甲基纖維素鈉。
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包括：
a) CETP抑制劑硫酯衍生物，更特定而言2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯；
b)甘露醇；
c)微粉化交聯聚維酮；
d)羥丙基甲基纖維素；
e)交聯羧甲基纖維素鈉。
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包括：
a) CETP抑制劑硫酯衍生物，更特定而言2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯；
b)甘露醇；
c)微粉化交聯聚維酮；
d)羥丙基甲基纖維素；
e)交聯羧甲基纖維素鈉；
f)微晶纖維素。
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包括：
a) 48重量%至55重量%之CETP抑制劑硫酯衍生物、更特定而言2-乙基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯；
b) 24重量%至26重量%之微晶纖維素；
c) 11重量%至12重量%之微粉化交聯聚維酮；
d) 4重量%至5重量%之羥丙基甲基纖維素；
e) 4重量%至6重量%之交聯羧甲基纖維素鈉。
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包括：
a) 48重量%至55重量%之CETP抑制劑硫酯衍生物、更特定而言2-乙基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯；
b) 24重量%至26重量%之微晶纖維素；
c) 11重量%至12重量%之微粉化交聯聚維酮；
d) 4重量%至5重量%之羥丙基甲基纖維素；
e) 4重量%至6重量%之交聯羧甲基纖維素鈉；
f) 0重量%至1重量%之硬脂酸鎂；
g) 0重量%至1重量%之膠態二氧化矽；
h) 0重量%至1重量%之硬脂醯富馬酸鈉。
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包括：
a) 48重量%至55重量%之CETP抑制劑硫酯衍生物、更特定而言2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯；
b) 10重量%至14重量%之甘露醇；
c) 8重量%至12重量%之微粉化交聯聚維酮；
d) 2重量%至6重量%之羥丙基甲基纖維素；
e) 5%至9%交聯羧甲基纖維素鈉。
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包括：
a) 48重量%至55重量%之CETP抑制劑硫酯衍生物、更特定而言2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯；
b) 10重量%至14重量%之甘露醇；
c) 8重量%至12重量%之微粉化交聯聚維酮；
d) 2重量%至6重量%之羥丙基甲基纖維素；
e) 5重量%至9重量%之交聯羧甲基纖維素鈉；
f) 11重量%至15重量%之微晶纖維素。
在本發明之某些實施例中，組合物係醫藥組合物。
醫藥組合物可呈(例如)丸劑、膠囊或錠劑形式，每一者含有預定量之CETP抑制劑硫酯且特定而言經包衣以便於吞嚥；呈粉末或顆粒形式。特定而言，醫藥組合物呈錠劑形式，其包括CETP抑制劑硫酯衍生物及本文所使用並闡述之錠劑組份。為經口投與，精細粉末或顆粒可含有稀釋劑、分散劑及/或表面活性劑，且可(例如)以乾燥狀態存在於膠囊或藥囊中、或存在於其中可含有黏合劑及潤滑劑之錠劑中。諸如甜味劑、矯味劑、防腐劑、懸浮劑、增稠劑及/或乳化劑等組份亦可存在於醫藥組合物中。
在特定實施例中，本文組合物經基於聚乙烯醇之包衣(基於PVA之包衣)、特定而言經20 mg或更少之基於PVA之包衣、更特定而言經15 mg基於PVA之包衣進行膜包衣。
在本發明之某些實施例中，組合物包括100 mg至600 mg之2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯。特定而言，組合物包括150 mg至450 mg之2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯。更特定而言，組合物包括250 mg至350 mg之2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯。最特定而言，組合物包括250 mg至350 mg之2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯。
在本發明之另一實施例中，用於兒科之組合物包括25 mg至300 mg之2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯。特定而言，兒科用組合物包括75 mg至150 mg之2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯。
CETP抑制劑可以任何適宜劑量(例如以達成治療有效量)投與給哺乳動物。例如，用於投與給患者之治療有效量之化合物I之適宜劑量將在每天大約100 mg至約1800 mg之間。期望劑量較佳為每天約300 mg至約900 mg。較佳劑量為每天約600 mg。
在另一實施例中，本發明提供套組，其包括包含治療有效量之CETP抑制劑硫酯衍生物及以組合物重量計至少30重量%之吸濕聚合物賦形劑之醫藥組合物、處方資訊(亦稱為「散頁(leaflet)」)、發泡包裝或瓶子(HDPE或玻璃)及容器。處方資訊較佳包含對患者關於CETP抑制劑硫酯衍生物(例如式(I’)化合物)與食物一起投與(尤其)以改良CETP抑制劑硫酯衍生物之生物可用度之建議。
在另一實施例中，本發明提供套組，其包括本文所述組合物、處方資訊(亦稱為「散頁」)、發泡包裝或瓶子(HDPE或玻璃)及容器。處方資訊較佳包含對患者關於CETP抑制劑硫酯衍生物(例如式(I’)化合物)與食物一起投與(尤其)以改良CETP抑制劑硫酯衍生物之生物可用度之建議。
在另一實施例中，本發明提供套組，其包括包含治療有效量之2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯及以組合物重量計至少30重量%之吸濕聚合物賦形劑之組合物、處方資訊、發泡包裝或瓶子及容器。在特定實施例中，本發明提供本文所述套組，其中處方資訊包含對患者關於2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯與食物一起投與之建議。
在另一實施例中，本發明提供包括本文所述組合物之錠劑。
在另一實施例中，本發明提供本文所述用於製備用於治療或預防心血管病症之醫藥之組合物，特定而言，其中2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯以100 mg至1800 mg、特定而言300 mg至900 mg、更特定而言600 mg之日劑量投與，更特定而言其中2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯與食物一起投與。在另一實施例中，本發明提供用於製備本文所述組合物之方法，其包括以下步驟：
a)具有蠟質稠度之水不穩定化合物、微粉化交聯聚維酮、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及視需要羥丙基甲基纖維素混合並製粒；
b)存於水中或存於10重量%至30重量%乙醇/70重量%至90重量%水中、更特定而言存於20重量%乙醇/80重量%水中之至多0.5重量%之羥丙基甲基纖維素噴霧至根據步驟a)所獲得之顆粒上；
c)燥該等顆粒；及
d)微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂醯富馬酸鈉與根據步驟c)所獲得之乾燥顆粒摻和。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本文所述組合物之方法，其包括以下步驟：
a)有蠟質稠度之水不穩定化合物、微粉化交聯聚維酮、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉及羥丙基甲基纖維素混合並製粒；
b)存於水中或存於10重量%至30重量%乙醇/70重量%至90重量%水中、更特定而言存於20重量%乙醇/80重量%水中之至多0.5重量%之羥丙基甲基纖維素噴霧至根據步驟a)所獲得之顆粒上；
c)燥該等顆粒；及
d)微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂醯富馬酸鈉與根據步驟c)所獲得之乾燥顆粒摻和。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本文所述組合物之方法，其包括以下步驟：
a)具有蠟質稠度之水不穩定化合物、微粉化交聯聚維酮、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉混合並製粒；
b)存於10重量%至30重量%乙醇/70重量%至90重量%水中、更特定而言存於20重量%乙醇/80重量%水中之羥丙基甲基纖維素噴霧至根據步驟a)所獲得之顆粒上；
c)燥該等顆粒；及
d)微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂醯富馬酸鈉與根據步驟c)所獲得之乾燥顆粒摻和。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本文所述組合物之方法，其包括以下步驟：
a)具有蠟質稠度之水不穩定化合物、微粉化交聯聚維酮、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及羥丙基甲基纖維素混合並製粒；
b)由10重量%至30重量%乙醇/70重量%至90重量%水、更特定而言由20重量%乙醇/80重量%水組成之製粒流體噴霧至根據步驟a)所獲得之顆粒上；
c)燥該等顆粒；
d)微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂醯富馬酸鈉與根據步驟c)所獲得之乾燥顆粒摻和；
e)縮錠劑；
f)用60℃之入口空氣預加熱錠劑，直至達到約43℃之錠劑溫度為止；
g)包衣懸浮液Opadry噴霧至錠劑上；及
h)持續旋轉下在穿孔包衣盤中乾燥該等膜包衣錠劑。
製程：
在本文中，API係指具有蠟質稠度且疏水之水不穩定化合物之活性物質，特定而言係指CETP抑制劑硫酯衍生物，更特定而言係指式(I)或(I’)之CETP抑制劑硫酯衍生物。在實例1至45中，API係指呈結晶形式之式(I’)硫代異丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-環己烷羰基]-胺基}-苯基)酯。
本發明組合物可根據使得API實質上維持結晶形式(呈非晶形之疏水API之量不超過10重量%)之任一已知方法製得。此外，本發明組合物可根據使得API實質上維持結晶形式(實質上呈非晶形之具有蠟質稠度且疏水之水不穩定API之量不超過10重量%)之任一已知方法製得。
用於製備本發明醫藥組合物之方法可包括以下步驟：
1)　持續攪拌下，將羥丙基甲基纖維素(總羥丙基甲基纖維素之0.5重量%)溶解於20重量%乙醇及80重量%水中；
2)　具有蠟質稠度且疏水之水不穩定化合物、微粉化交聯聚維酮、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及羥丙基甲基纖維素之剩餘部分裝載具有底部驅動葉輪之垂直製粒機(高剪切混合器：例如Diosna)；
3)　使用葉輪及切碎機混合乾燥顆粒組份；
4)　使用葉輪及切碎機在持續混合下藉由製粒流體噴霧濕潤顆粒；
5)　使用葉輪及切碎機捏合潤濕之顆粒；
6)　排出潤濕顆粒，經安裝有10 mm方孔篩之錐形磨機(例如Frewitt(具有旋轉葉輪之篩分磨機))將其篩分並將其裝載至流化床乾燥器中；
7)　在入口空氣溫度60℃之流化床乾燥器(例如Glatt)中乾燥顆粒，直至達到3.5重量%之最終LOD(乾燥損失(loss on drying))為止；
8)　排出乾燥之顆粒，並使用安裝有1.5 mm圓穿孔篩之衝擊式磨機(例如Frewitt(具有旋轉錘之衝擊式磨機))對其進行碾磨；
9)　在安裝有1 mm圓穿孔篩之篩網上將外部相之組份(例如微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂醯富馬酸鈉)添加至顆粒；
10)　在箱式摻和機(例如Tumblemix(在箱式摻和機中進行翻滾摻和))中摻和所有組份；
11)　在旋轉式壓錠機(例如Korsch(電力輔助))上以低壓縮力(約6 kN)壓縮錠劑；
12)　在持續攪拌下藉由將Opadry完整包衣系統懸浮於水中製備包衣懸浮液；
13)　將錠劑裝載至穿孔包衣盤中；
14)　在穿孔包衣盤(例如Glatt(穿孔包衣系統))之持續旋轉下利用60℃之入口空氣預加熱錠劑，直至達到約43℃之錠劑溫度為止；
15)　在穿孔包衣盤持續旋轉下將包衣懸浮液噴霧至錠劑上；
16)　在持續旋轉下在穿孔包衣盤中乾燥膜包衣錠劑；
17)　排出膜包衣錠劑。
另一選擇為，例如，對於具有羥丙基甲基纖維素6cp之組合物而言，用於製備本發明醫藥組合物之方法可包括以下步驟：
1)　在持續攪拌下將所有羥丙基甲基纖維素溶解於20重量%乙醇及80重量%水中；
2)　用具有蠟質稠度且疏水之水不穩定化合物、微粉化交聯聚維酮、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉裝載具有底部驅動葉輪之垂直製粒機(高剪切混合器：例如Diosna)；
3)　使用葉輪及切碎機混合乾燥顆粒組份；
4)　使用葉輪及切碎機在持續混合下藉由製粒流體噴霧使顆粒濕潤；
5)　使用葉輪及切碎機捏合潤濕之顆粒；
6)　排出潤濕顆粒，經安裝有10 mm方孔篩之錐形磨機(例如Frewitt(具有旋轉葉輪之篩分磨機))將其篩分並將其裝載至流化床乾燥器中；
7)　在入口空氣溫度60℃之流化床乾燥器(例如Glatt)中乾燥顆粒，直至達到3.5重量%之最終LOD(乾燥損失)為止；
8)　排出乾燥之顆粒並使用安裝有1.5 mm圓穿孔篩之衝擊式磨機(例如Frewitt(具有旋轉錘之衝擊式磨機))對其進行碾磨；
9)　經安裝有1 mm圓穿孔篩之篩網將外部相之組份(例如微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂醯富馬酸鈉)添加至顆粒；
10)　在箱式摻和機(例如Tumblemix(在箱式摻和機中進行翻滾摻和))中摻和所有組份；
11)　在旋轉式壓錠機(例如Korsch(電力輔助))上以低壓縮力(約6 kN)壓縮錠劑；
12)　在持續攪拌下藉由將Opadry完整包衣系統懸浮於水中製備包衣懸浮液；
13)　將錠劑裝載至穿孔包衣盤中；
14)　在穿孔包衣盤(例如Glatt(穿孔包衣系統))持續旋轉下利用60℃之入口空氣預加熱錠劑，直至達到約43℃之錠劑溫度為止；
15)　在穿孔包衣盤持續旋轉下將包衣懸浮液噴霧至錠劑上；
16)　在持續旋轉下在穿孔包衣盤中乾燥膜包衣錠劑；
17)　排出膜包衣錠劑。
藉助以下實例，本發明之其他特徵及實施例將變得顯而易見，給出該等實例用於說明本發明而非限制本發明之預定範圍。
根據上文所述一般方法製備實例1至42及安慰劑實例A，其中對於實例A，API用甘露醇替代。實例1至42均利用20 mg基於PVA之包衣(例如Opadry)進行膜包衣。
實例B：
將根據實例1及實例A產生之兩種錠劑切片並收集其X射線照片。兩個圖均代表在量測期間所生成所有X射線片之疊加以重現3D錠劑。在圖1未顯示任何缺陷而是顯示平滑表面的同時，圖2具有大量裂紋。人眼亦可偵測到該等裂紋。
實例C：
在周圍條件下以透射幾何學利用STOE STADI P繞射儀(Cu K α輻射源，主要單色器，位置靈敏偵測器，角度範圍3°至42° 2θ，大約60分鐘之總量測時間)記錄2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯結晶形式A之XRPD圖案。製備樣品並在未進一步處理(例如研磨或篩選)該物質之情況下進行分析。
圖1係根據實例1所產生錠劑之所有X射線片之3D重現。
圖2係安慰劑實例A之錠劑之所有X射線片之3D重現。
圖3圖解說明2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環己基]羰基]胺基)苯基]酯結晶形式(亦稱為形式A)之X射線粉末繞射圖案。
(無元件符號說明)

Claims (7)

  1. 一種組合物，其包括：a)48重量%至55重量%之2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯；b)4重量%至8重量%之交聯羧甲基纖維素鈉；及c)35重量%至44重量%之羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及微粉化交聯聚維酮。
  2. 如請求項1之組合物，其包括：a)48重量%至55重量%之2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯；b)24重量%至26重量%之微晶纖維素；c)11重量%至12重量%之微粉化交聯聚維酮；d)4重量%至5重量%之羥丙基甲基纖維素；e)4重量%至6重量%之交聯羧甲基纖維素鈉。
  3. 如請求項1或2之組合物，其包括：a)48重量%至55重量%之2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯；b)24重量%至26重量%之微晶纖維素；c)11重量%至12重量%之微粉化交聯聚維酮；d)4重量%至5重量%之羥丙基甲基纖維素；e)4重量%至6重量%之交聯羧甲基纖維素鈉；f)0重量%至1重量%之硬脂酸鎂；g)0重量%至1重量%之膠態二氧化矽；h)0重量%至1重量%之硬脂醯富馬酸鈉。
  4. 如請求項1或2之組合物，其中該組合物呈錠劑形式。
  5. 如請求項1或2之組合物，其中2-甲基硫代丙酸S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-環己基]-羰基]胺基)苯基]酯呈結晶形式。
  6. 如請求項1或2之組合物，其用於治療或預防心血管病症。
  7. 一種錠劑，其包括如請求項1至5中任一項之組合物。
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