JP2015515498A - 新規製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、吸湿性マトリックスをベースとした組成物、その調製プロセス、および疾病の治療におけるその使用に関する。
Description
本発明は、固定用量多剤混合製剤、その調製プロセス、および疾病の治療におけるその使用に関する。
S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートなどのエステル、アミドまたはチオエステル官能性を示す活性な医薬成分は湿気に敏感であることが多く、頻繁に多種多様な一般的に使用される医薬賦形剤との化学的不適合性を示し、よって脂質をベースとしたドラッグデリバリーシステムなどの典型的な組成物のアプローチは考慮できない。吸湿性高分子マトリックスへの薬物の取り込みは、化学的並びに物理的安定性のために非常に重要であり得る。固体剤形における賦形剤による湿気の吸収は、含まれる活性医薬が水中で加水分解に感受性の官能基の存在により不安定である場合、考慮すべき安定性の問題を引き起こし得る。理論的には吸湿性高分子は組成物中の湿気に結合することができ、よって加水分解から活性な医薬成分を保護するが、かなり多量の高分子がこれを達成するために必要とされ、これにより通常、即放性錠剤組成物のキャッピングまたはクラッキングが引き起こされる。従って、適切な組成物および一次包装の両方によって、保存中の湿気の吸収を防ぐことが通常必須である。
本発明による組成物の製造は、ろう状の粘度を有する疎水性で水に不安定な化合物を含む過去の組成物と比べて、驚くべきほどにより良好な流動性を示す。例えば、本発明による組成物は、極端なファンネルフローを示さない。
第1の局面において、本発明は、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート(ろう状の粘度を有する疎水性で水に不安定な化合物)、スーパー崩壊剤およびアトルバスタチンを含む組成物を提供する。
第2の局面において、本発明は、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート(ろう状の粘度を有する疎水性で水に不安定な化合物)、スーパー崩壊剤、アトルバスタチンおよび800g/L未満の容積密度を有する少なくとも2つの希釈剤を含む組成物を提供する。
本発明はまた、心血管疾患の治療を必要とする哺乳動物に、本発明によって提供される治療有効量の組成物を投与することによって、哺乳動物の心血管疾患を治療または予防するための方法を提供する。
本発明はさらに、心血管疾患を治療または予防するための組成物を提供する。心血管疾患の治療または予防に使用するための本発明による組成物もまた本発明の一部である。
吸湿性マトリックスをベースとした組成物は、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートなどのろう状の粘度を有する疎水性で加水分解に感受性の化合物を化学的に安定化させ、そして前記組成物を含む錠剤の物理的特性を安定化させるのに有用である。
特記しない限り、明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は以下に示される意味を有する:
「容積密度」という用語は、ゆったりとした圧縮されていない物質の密度の測定値を指し、物質の容量は粒子間で捕捉された空気を含む。容積密度は、欧州薬局方に従ってメスシリンダーで測定される。
「希釈剤」という用語は、錠剤またはカプセル剤のサイズを膨らませる賦形剤を指し、これにより生産は実用的なものとなり、そして消費者にとっては使用が簡便となる。適切な希釈剤としては、例えば、薬学的に許容される充填剤、例えば微結晶セルロース(例えばAvicel(登録商標))、微粒子化クロスポビドン、セルロース粉末、噴霧乾燥乳糖、無水乳糖、乳糖一水和物、二塩基性リン酸カルシウム、糖、糖アルコール、コーンスターチ、デンプン、アルファー化デンプン、コロイド状二酸化ケイ素、多糖、およびその混合物が挙げられる。
「疎水性」という用語は、水に不溶性であるか、湿気を容易に吸収しないか、または水によって悪影響を受けないこと(水と混合できないか、または水に対する親和性が殆どないかのいずれか)を意味する。別の言葉で言えば、疎水性薬物または化合物は、水中に自発的に分散しない。特に疎水性とは、logP>3を意味する。logPは測定されるか、または実験データが存在しない場合には、Moriguchi (S. Moriguchi, S. Hirono, I. Nakagome, H. Hirano, (1994). "Comparison of reliability of log P values for drugs calculated by several methods" Chem Pharm Bull1994, 42 : 976-978)によって開発されたモデルに従ってclogPとして計算される。
「吸湿性高分子賦形剤」という用語は、室温(例えば約25℃)で50%という低い相対的湿度でさえ例えば吸収または吸着によって湿気を取り込む高分子賦形剤(群)を意味する。湿気の取り込みは、例えば、室温における動的水蒸気吸着によって測定される。一例として吸湿性は、欧州薬局方第6版(2008)、第5.11章に開示された方法に従って測定することができる。動的水蒸気吸着技術は、製品の周辺の水蒸気の濃度を変化させることによって生じる質量の変化を測定する。適切な「吸湿性高分子賦形剤」はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉末、カルボキシメチルデンプン、デンプン、アルファー化デンプン、またはその混合物である。特に、「吸湿性高分子賦形剤」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロース、および微粒子化架橋ポリビニルピロリドンを指す。室温(例えば約25℃)における「水不溶性吸湿性高分子」の例としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシポリメチレン、エチルセルロース、酢酸セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉末、およびデンプンが挙げられる。
「スーパー崩壊剤」という用語は、水との接触時に非常に急速に膨張する崩壊剤を指す。一般的に言えば、スーパー崩壊剤は、通常の崩壊剤の一部の量を使用して同じ効果を得ることができる崩壊剤である。スーパー崩壊剤の例としては、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロースナトリウムとしても知られる)、デンプングリコール酸ナトリウム、および架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドンとしても知られる)が挙げられる。クロスカルメロースナトリウムはFMC社から商標名Ac-Di-Sol(登録商標)で、Avebe社から商標名Primellose(登録商標)で市販されている。デンプングリコール酸ナトリウムは、Penwest Pharmaceuticals社から商標名Explotab(登録商標)で、Avebe社から商標名Primojel(登録商標)で市販されている。クロスポビドンは、BASF社から商標名Kollidon(登録商標)CLで、International Specialty Chemicals社から商標名Polyplasdone(登録商標)で市販されている。クロスカルメロースも、Mingtai Chemical社から商標名DISOLCEL(登録商標)で、J. Rettenmaier & Sohne GmbH + Co (JRS)から商標名Vivasol(登録商標)で市販されている。最も好ましいスーパー崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンである。
「水に不安定」という用語は、エステル、アミドまたはチオエステルのような加水分解に感受性の官能基の存在を意味する。
「ろう状の粘度」という用語は、ガラス転移温度(Tg)が25℃未満であることを意味する。
「薬学的に許容される金属塩」という用語は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、鉄塩または亜鉛塩を指す。
「PVA」および「PVOH」という用語は同義語であり、これはポリビニルアルコールを指し、これは特に、ヒドロキシル基を有するポリビニル樹脂であり、ポリ酢酸ビニル(重合した酢酸ビニル)のケン化を通して得られる。より特定すると、ポリビニルアルコールは日本合成(Gohsenol)から得られる。
S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートはまたチオイソ酪酸S−(2−{[1−(2−エチル−ブチル)−シクロヘキサンカルボニル]−アミノ}−フェニル)エステル、ダルセトラピブまたは式I
で示される化合物としても知られる。
で示される化合物としても知られる。
アトルバスタチンは、[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸、(2R−trans)5−(4−フルオロフェニル)−2−(1−メチルエチル)−N,4−ジフェニル−1−[2−(テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2Hピラン−2−イル)エチル−1H−ピロール−3−カルボキシアミドとしても知られる、アトルバスタチンの薬学的に許容される塩および/または水和物、アトルバスタチン酸または式(II’)
で示される化合物、薬学的に許容される塩および/または水和物を指す。アトルバスタチンは、特に、[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸の薬学的に許容される塩および/または水和物を指す。薬学的に許容される塩は、一ナトリウム塩、一カリウム塩、ヘミカルシウム塩、N−メチルグルカミン塩、ヘミマグネシウム塩、またはヘミ亜鉛塩、特にヘミカルシウム塩またはヘミマグネシウム塩、より特定するとヘミカルシウム塩から選択される。より特定すると、アトルバスタチンは、[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩としても知られる[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、または[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸のカルシウム塩(2:1)を指す。その化学構造は、式(II):
によって示され得る。
で示される化合物、薬学的に許容される塩および/または水和物を指す。アトルバスタチンは、特に、[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸の薬学的に許容される塩および/または水和物を指す。薬学的に許容される塩は、一ナトリウム塩、一カリウム塩、ヘミカルシウム塩、N−メチルグルカミン塩、ヘミマグネシウム塩、またはヘミ亜鉛塩、特にヘミカルシウム塩またはヘミマグネシウム塩、より特定するとヘミカルシウム塩から選択される。より特定すると、アトルバスタチンは、[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩としても知られる[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、または[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸のカルシウム塩(2:1)を指す。その化学構造は、式(II):
によって示され得る。
さらにより特定すると、アトルバスタチンは、[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸のカルシウム塩(2:1)三水和物、最も特定すると国際公開公報第9703959号に開示された結晶形Iを指す。結晶形Iは、約9.2、9.5、10.3、10.6、11.9、12.2、17.2、19.5、21.6、22.0、22.7、23.3、23.7、24.4、28.9および29.2±0.2°にピークを有するX線粉末回折パターンによって、特に、11.9、17.1および21.6(±0.2°)の2θ回折角度で観察されたXRPDピークによって特徴付けられる。
アトルバスタチンカルシウムは、現在、リピトール(登録商標)として販売されている。リピトールアトルバスタチンは、欧州特許第1061073 B1号、欧州特許第0409281 B1号、欧州特許第0848705B1号、欧州特許第1148049 B1号、欧州特許第0247633B1号および国際公開公報第9416693号に記載されている。
アトルバスタチンは、ミクロソーム酵素HMG−CoA還元酵素の合成可逆的阻害剤である。アトルバスタチンは、通常、10〜80mg/日の投与量範囲で活性ヒドロキシ酸のカルシウム塩として経口投与される。アトルバスタチン酸は、ヒトにおいてインビボでそのラクトンへと変換され、これらの2つの形態はほぼ同じAUC(曲線下面積)を有するようである。
経口投与用のリピトール(登録商標)錠剤は、10mg、20mg、40mgまたは80mgのアトルバスタチンおよび以下の賦形剤:炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート80、シメチコンエマルジョン、タルク、および二酸化チタンを含む。さらに、リピトール(登録商標)はカンデリラワックスを含んでいてもよい。
アトルバスタチンは、熱、湿気、低いpH環境および光に対して感受性であるので不安定である。酸性環境において、アトルバスタチンはラクトンへと分解される。さらに、アトルバスタチンは、UVまたは蛍光灯に曝されると、急速に分解する。アトルバスタチンは、コア層、ダルセトラピブ層またはアトルバスタチン層に使用される賦形剤または/およびダルセトラピブのような他の成分の分子部分との接触によって不安定化され得る。それ故、安定化手段が、効果的な製剤投与に必要とされ得る。
本発明の別の態様において、少なくとも1つの薬学的に許容される安定化添加剤が存在する。特に、薬学的に許容される安定化添加剤はアトルバスタチンの近くに存在する。より特定すると、薬学的に許容される安定化添加剤は、アトルバスタチンを含む活性コーティングまたはアトルバスタチン層に存在する。特に、薬学的に許容される安定化添加剤は、アルカリ土類金属塩、例えば、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、または水酸化アルミナマグネシウム、またはその混合物から選択される。より特定すると、薬学的に許容される安定化添加剤は炭酸カルシウムである。
本発明の別の態様において、活性コーティング中にポリエチレングリコールは存在しない。
本発明によると、前記組成物は、アトルバスタチンおよびダルセトラピブの良好な溶出速度、特に、アトルバスタチンおよびダルセトラピブの単剤療法組成物に類似した溶出速度を維持する必要がある。特に、本発明による組成物は、単剤療法の参照錠剤と類似したダルセトラピブおよびアトルバスタチンの露出を生じる。
より特定すると、本発明のより特定の態様によると、前記組成物は、単剤療法の参照錠剤、アトルバスタチンおよびダルセトラピブに類似した不純物プロファイルを示す。
炭酸カルシウムは、ダルセトラピブおよび/またはダルセトラピブのいくつかの不純物との幾分の不適合性を示す。それはイソ酪酸の形成を増加させ、続いてアトルバスタチンからのラクトンの形成を増加させる。
炭酸カルシウムが活性コーティングに存在しない場合、アトルバスタチンの溶出速度が増加し、続いてダルセトラピブの溶出が増加する。
特記しない限り、全ての比率は、組成物の全重量に対する重量%で示される。
S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートは、ヒト(de Grooth et al., Circulation, 105, 2159-2165 (2002))およびウサギ(Shinkai et al., J. Med. Chem., 43, 3566-3572 (2000); Kobayashi et al., Atherosclerosis, 162, 131-135 (2002);およびOkamoto et al., Nature, 406 (13), 203-207 (2000))においてCETP活性の阻害剤であることが示された。S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートは、ヒト(de Grooth et al.、上記)およびウサギ(Shinkai et al.、上記; Kobayashi et al.、上記; Okamoto et al.、上記)における血漿中HDLコレステロールを増加させることが示された。さらに、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートは、ヒト(de Grooth et al.、上記)およびウサギ(Okamoto et al.、上記)においてLDLコレステロールを減少させることが示された。さらに、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートはウサギにおいてアテローム性動脈硬化症の進行を阻害する(Okamoto et al.、上記)。S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、並びに、前記化合物を製造および使用する方法は、欧州特許第1020439号、Shinkai et al., J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000)または国際公開公報第2007/051714号、国際公開公報第2008/074677号または国際公開公報第2011/000793号に記載されている。
特定の態様において、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートは、結晶形または非晶形で、より特定すると結晶形で、固体である。特定の態様において、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートは結晶形Aである。
結晶形Aは、約7.9°、8.5°、11.7°、12.7°、17.1°、18.0°、18.5°、20.2°、22.1°、24.7°±0.2°においてピークを有するX線粉末回折パターンによって、特に7.9°、11.7°、17.1°、18.5°(±0.2°)の2θ回折角度で観察されるXRPDピークによって特徴付けられる。
前記組成物を使用して、哺乳動物、特にヒト(すなわち男性または女性のヒト)における、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症(例えば高脂血症)、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成術の再狭窄、高血圧、心血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、急性冠症候群、高脂タンパク血症、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症を含むがそれらに限定されない、心血管疾患を治療または予防することができる。前記組成物を使用して、心血管罹患率および死亡率を減少させることができる。
従って、本発明は、哺乳動物における心血管疾患の治療または予防のための方法を提供し、前記方法は、哺乳動物(特にそれを必要とする哺乳動物)に、治療有効量の組成物を投与することを含む。哺乳動物は特にヒト(すなわち男性または女性のヒト)である。ヒトは、任意の人種(例えば白人または東洋人)であり得る。心血管疾患は、特に、哺乳動物における、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成術の再狭窄、高血圧、および糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症からなる群より選択される。より特定すると、心血管疾患は、心血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、急性冠症候群、低αリポ蛋白血症、高βリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、高トリグリセリド血症、高脂タンパク血症、末梢血管疾患、狭心症、虚血、および心筋梗塞からなる群より選択される。
本発明の特定の態様において、前記組成物は、a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを含むコア、およびb) アトルバスタチンを含む活性コーティングを含むか、または、前記組成物は、a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを含む1つの層(本明細書においてはダルセトラピブ層と称される)およびb) アトルバスタチンを含む別の層(本明細書においてはアトルバスタチン層と称される)を含む。特に、アトルバスタチンを含む活性コーティングは、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートと接触しない。
本発明のある態様において、前記組成物は、特に二重層錠剤の形態または活性コーティング錠剤における、固定用量の錠剤である。
本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して10重量%〜69重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜60重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを含む。
本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して1重量%〜10重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して5重量%〜10重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜8重量%のスーパー崩壊剤を含む。
本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して30重量%〜70重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して30重量%〜60重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜50重量%の800g/L未満の容積密度を有する少なくとも2つの希釈剤を含む。
特定の態様において、本発明は、
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して10重量%〜69重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜60重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して1重量%〜10重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して5重量%〜10重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜8重量%のスーパー崩壊剤、および
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して30重量%〜70重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して30重量%〜60重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜50重量%の800g/L未満の容積密度を有する少なくとも2つの希釈剤;および
b) − アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して10重量%〜69重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜60重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して1重量%〜10重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して5重量%〜10重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜8重量%のスーパー崩壊剤、および
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して30重量%〜70重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して30重量%〜60重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜50重量%の800g/L未満の容積密度を有する少なくとも2つの希釈剤;および
b) − アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、スーパー崩壊剤は吸湿性高分子賦形剤である。特に、スーパー崩壊剤としての吸湿性高分子賦形剤はクロスカルメロースナトリウムである。
特定の態様において、本発明は、
a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− クロスカルメロースナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− クロスカルメロースナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、
a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;および
− クロスカルメロースナトリウムを含む、コアすなわちダルセトラピブ層;および
b) アトルバスタチンを含む活性コーティングまたはアトルバスタチン層
を含む、組成物を提供する。
a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;および
− クロスカルメロースナトリウムを含む、コアすなわちダルセトラピブ層;および
b) アトルバスタチンを含む活性コーティングまたはアトルバスタチン層
を含む、組成物を提供する。
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物はさらに、少なくとも1つの追加の吸湿性高分子賦形剤を、特にコアすなわちダルセトラピブ層に含む。
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物はさらに、少なくとも2つの吸湿性高分子賦形剤を、特にコアすなわちダルセトラピブ層に含む。
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物はさらに、少なくとも3つの吸湿性高分子賦形剤(その2つは、800g/L未満の容積密度を有する希釈剤である)を、特にコアすなわちダルセトラピブ層に含む。
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して10重量%〜69重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを含む。
本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して10重量%〜69重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜60重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを含む。
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して1重量%〜10重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して5重量%〜10重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して5重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウムを含む。より特定すると、ある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して5重量%〜7重量%のクロスカルメロースナトリウムを含む。
本明細書において定義されたようなある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも30重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して44重量%〜50重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して46重量%〜48重量%の吸湿性高分子賦形剤を含み、吸湿性高分子賦形剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロースおよび微粒子化架橋ポリビニルピロリドンである。
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも30重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して34重量%〜44重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜44重量%の吸湿性高分子賦形剤を含む。
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも30重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して34重量%〜44重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜44重量%の追加の吸湿性高分子賦形剤を含む。
特定の態様において、本発明は、
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して10重量%〜69重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜60重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して1重量%〜10重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して5重量%〜10重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウムおよび
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して30重量%〜90重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して34重量%〜44重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜44重量%の吸湿性高分子賦形剤;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して10重量%〜69重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜60重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して1重量%〜10重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して5重量%〜10重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウムおよび
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して30重量%〜90重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して34重量%〜44重量%、より特定するとコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜44重量%の吸湿性高分子賦形剤;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
吸湿性高分子賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび微粒子化架橋ポリビニルピロリドンから選択される。
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、前記組成物は、
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウム、
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して32重量%〜41重量%の水不溶性吸湿性高分子;および
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜5重量%の水溶性吸湿性高分子;および
b) アトルバスタチン
を含む。
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウム、
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して32重量%〜41重量%の水不溶性吸湿性高分子;および
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜5重量%の水溶性吸湿性高分子;および
b) アトルバスタチン
を含む。
本明細書において定義されたようなある態様において、吸湿性高分子賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉末、カルボキシメチルデンプン、デンプン、およびアルファー化デンプンから選択される
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、吸湿性高分子賦形剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび微粒子化架橋ポリビニルピロリドンである。
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、2つの希釈剤は吸湿性高分子賦形剤である。特に、希釈剤としての吸湿性高分子賦形剤は、エチルセルロース、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉末、デンプン、アルファー化デンプンである。
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、少なくとも2つの吸湿性高分子賦形剤が存在する。
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、スーパー崩壊剤および少なくとも1つの希釈剤または少なくとも2つの希釈剤は、吸湿性高分子賦形剤である。より特定すると、少なくともスーパー崩壊剤および希釈剤の1つは、吸湿性高分子賦形剤である。
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、スーパー崩壊剤および2つの希釈剤は吸湿性高分子賦形剤である。
本明細書において定義されたような本発明のある態様において、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも30重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して44重量%〜50重量%の吸湿性高分子賦形剤が存在する。
本発明のある態様において、スーパー崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。特に、本発明は、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して6重量%以下のクロスカルメロースナトリウムを含む。
本発明は、a) 少なくとも1つの吸湿性高分子、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC)、カルボキシポリメチレン(カルボマー)、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン(微粒子化クロスポビドン)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロースナトリウム、CMC Na)、カルボキシメチルセルロースカルシウム(クロスカルメロースカルシウム、CMC Ca)、架橋カルボキシメチルセルロース(架橋CMC)、微結晶セルロース(MCC)、ケイ化微結晶セルロース(ケイ化MCC)、セルロース粉末、カルボキシメチルデンプン(デンプングリコール酸ナトリウム)、デンプン(トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、タピオカデンプン)、アルファー化デンプンまたはその組合せからなる、化学防御的な吸湿性高分子マトリックス錠剤に包埋された、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して特に40重量%以上の量の、疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤である少なくともS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、およびb) アトルバスタチン
を含む、物理的に安定な組成物を提供する。
を含む、物理的に安定な組成物を提供する。
本発明は、a) 少なくとも1つの吸湿性高分子、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)、ヒドロキシエチルメチルセルロース(HEMC)、カルボキシポリメチレン(カルボマー)、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン(微粒子化クロスポビドン)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(クロスカルメロースナトリウム、CMC Na)、カルボキシメチルセルロースカルシウム(クロスカルメロースカルシウム、CMC Ca)、架橋カルボキシメチルセルロース(架橋CMC)、微結晶セルロース(MCC)、ケイ化微結晶セルロース(ケイ化MCC)、セルロース粉末、カルボキシメチルデンプン(デンプングリコール酸ナトリウム)、デンプン(トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、タピオカデンプン)、アルファー化デンプンまたはその組合せからなる、化学防御的な吸湿性高分子マトリックス錠剤に包埋された、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して特に40重量%以上の量の、疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤である少なくともS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを含むコアすなわちダルセトラピブ層;およびb) アトルバスタチンを含む第2層または外層
を含む、物理的に安定な組成物を提供する。
を含む、物理的に安定な組成物を提供する。
特に、本発明は、a) ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロースおよび微粒子化架橋ポリビニルピロリドンからなる化学防御的な吸湿性高分子マトリックス錠剤に包埋された少なくともS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;および
b) アトルバスタチン
を含む、物理的に安定な組成物を提供する。
b) アトルバスタチン
を含む、物理的に安定な組成物を提供する。
本発明は、a) ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロースおよび微粒子化架橋ポリビニルピロリドンからなる化学防御的な吸湿性高分子マトリックス錠剤に包埋された、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して特に40重量%以上の量の少なくともS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、およびb) アトルバスタチンを含む、物理的に安定な組成物を提供する。
通常、湿気に敏感な活性医薬成分を、HPMC、HPC、PVP、クロスポビドン、CMC、架橋CMCおよびMCなどの多量の吸湿性高分子と接触させることは、物理的安定性にとって重要であると考えられる。
驚くべきことに、疎水性で加水分解に感受性のCETP阻害剤であるS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートの場合、逆の効果が観察され得ることが判明した。以下を含む吸湿性高分子マトリックスに活性体を包埋することによって、活性な医薬成分および即放性錠剤の両方を安定化させることが可能であった:
さらに、驚くべきことに、疎水性化合物の存在下、吸湿性高分子の量を、コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して10〜20重量%のその通常の範囲から、30重量%超まで増加させても、予想されたような即放性錠剤組成物のキャッピングまたはクラッキングが起こらなかったことが判明した。それ故、疎水性化合物は、錠剤のコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して30重量%超が吸湿性高分子賦形剤からなる場合に、即放性錠剤の亀裂の形成を防ぐ。
別の態様において、本発明は、
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート(疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤);および
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも30重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して44重量%〜50重量%の重量組成の吸湿性高分子賦形剤;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート(疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤);および
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも30重量%、特にコアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して44重量%〜50重量%の重量組成の吸湿性高分子賦形剤;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜45重量%の水不溶性の吸湿性高分子;および
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜5重量%の水溶性の吸湿性高分子;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%〜45重量%の水不溶性の吸湿性高分子;および
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜5重量%の水溶性の吸湿性高分子;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート(疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤);および
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも30重量%、特に44重量%〜50重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、および微粒子化架橋ポリビニルピロリドン;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート(疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤);および
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも30重量%、特に44重量%〜50重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、および微粒子化架橋ポリビニルピロリドン;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート(疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤);
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウム;および
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して35重量%〜44重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび微粒子化クロスポビドン;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート(疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤);
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウム;および
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して35重量%〜44重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび微粒子化クロスポビドン;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート(疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤);
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して12重量%未満の微粒子化クロスポビドン;および
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して35重量%〜44重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート(疎水性で水に不安定なコレステリルエステル転送タンパク質(CETP)阻害剤);
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して12重量%未満の微粒子化クロスポビドン;および
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して35重量%〜44重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、
a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
−クロスカルメロースナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
−クロスカルメロースナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、
a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− 微結晶セルロース;
− 微粒子化クロスポビドン;
− ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
− クロスカルメロースナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− 微結晶セルロース;
− 微粒子化クロスポビドン;
− ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
− クロスカルメロースナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、
a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− マンニトール;
− 微粒子化クロスポビドン;
− ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
− クロスカルメロースナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− マンニトール;
− 微粒子化クロスポビドン;
− ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
− クロスカルメロースナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、
a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− マンニトール;
− 微粒子化クロスポビドン;
− ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
− クロスカルメロースナトリウム;
− 微結晶セルロース;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− マンニトール;
− 微粒子化クロスポビドン;
− ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
− クロスカルメロースナトリウム;
− 微結晶セルロース;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して24重量%〜26重量%の微結晶セルロース;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して11重量%〜12重量%の微粒子化クロスポビドン;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜6重量%のクロスカルメロースナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して24重量%〜26重量%の微結晶セルロース;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して11重量%〜12重量%の微粒子化クロスポビドン;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜6重量%のクロスカルメロースナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して24重量%〜26重量%の微結晶セルロース;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して11重量%〜12重量%の微粒子化クロスポビドン;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜6重量%のクロスカルメロースナトリウム;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して0〜1重量%のステアリン酸マグネシウム;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して0〜1重量%のコロイド状二酸化ケイ素;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して0〜1重量%のフマル酸ステアリルナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
a) − コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して24重量%〜26重量%の微結晶セルロース;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して11重量%〜12重量%の微粒子化クロスポビドン;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜5重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜6重量%のクロスカルメロースナトリウム;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して0〜1重量%のステアリン酸マグネシウム;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して0〜1重量%のコロイド状二酸化ケイ素;
− コアすなわちダルセトラピブ層の全重量に対して0〜1重量%のフマル酸ステアリルナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、組成物を提供する。
本発明のある態様において、活性コーティングは、
− 活性コーティングの全重量に対して3重量%〜55重量%のアトルバスタチン;
− 活性コーティングの全重量に対して10重量%〜50重量%の、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体またはコポビドン(ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体)またはその組合せから選択されるフィルム形成高分子;
− 活性コーティングの全重量に対して0重量%〜50重量%の充填剤、例えば乳糖一水和物または微結晶セルロース;
− 活性コーティングの全重量に対して0重量%〜5重量%の可塑剤、例えばトリアセチン、クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール;
− 活性コーティングの全重量に対して0重量%〜45重量%の流動促進剤/固着防止剤、例えばタルカム、モノステアリン酸グリセリンまたはその他;
− 活性コーティングの全重量に対して0重量%〜2重量%の増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはヒドロキシエチルセルロースまたはその他;
− 活性コーティングの全重量に対して0重量%〜25重量%の着色剤、例えば二酸化チタン、酸化鉄、または任意の他の着色剤またはその混合物
を含む。
− 活性コーティングの全重量に対して3重量%〜55重量%のアトルバスタチン;
− 活性コーティングの全重量に対して10重量%〜50重量%の、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフト共重合体またはコポビドン(ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体)またはその組合せから選択されるフィルム形成高分子;
− 活性コーティングの全重量に対して0重量%〜50重量%の充填剤、例えば乳糖一水和物または微結晶セルロース;
− 活性コーティングの全重量に対して0重量%〜5重量%の可塑剤、例えばトリアセチン、クエン酸トリエチルまたはポリエチレングリコール;
− 活性コーティングの全重量に対して0重量%〜45重量%の流動促進剤/固着防止剤、例えばタルカム、モノステアリン酸グリセリンまたはその他;
− 活性コーティングの全重量に対して0重量%〜2重量%の増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムまたはヒドロキシエチルセルロースまたはその他;
− 活性コーティングの全重量に対して0重量%〜25重量%の着色剤、例えば二酸化チタン、酸化鉄、または任意の他の着色剤またはその混合物
を含む。
本発明のある態様において、活性コーティングは、
− アトルバスタチン:
− ポリビニルアルコール;
− クロスカルメロースナトリウム;
− トリアセチン;
− タルカム;および
− シメチコン
を含む。
本発明のある態様において、活性コーティングは、
− アトルバスタチン:
− ポリビニルアルコール;
− クロスカルメロースナトリウム;
− トリアセチン;
− タルカム;および
− シメチコン
を含む。
− アトルバスタチン:
− ポリビニルアルコール;
− クロスカルメロースナトリウム;
− トリアセチン;
− タルカム;および
− シメチコン
を含む。
本発明のある態様において、活性コーティングは、
− アトルバスタチン:
− ポリビニルアルコール;
− クロスカルメロースナトリウム;
− トリアセチン;
− タルカム;および
− シメチコン
を含む。
本発明のある態様において、活性コーティングは、
− 活性コーティングの全重量に対して45重量%〜55重量%のアトルバスタチン;
− 活性コーティングの全重量に対して10重量%〜30重量%のポリビニルアルコール;
− 活性コーティングの全重量に対して0重量%〜5重量%のクロスカルメロースナトリウム;
− 活性コーティングの全重量に対して0重量%〜1重量%のトリアセチン;
− 活性コーティングの全重量に対して5重量%〜40重量%、より特定すると10重量%〜25重量%、最も特定すると18重量%〜22重量%のタルカム;および
− 活性コーティングの全重量に対して3重量%〜8重量%、より特定すると4.5重量%〜5.5重量%のシメチコン
を含む。
− 活性コーティングの全重量に対して45重量%〜55重量%のアトルバスタチン;
− 活性コーティングの全重量に対して10重量%〜30重量%のポリビニルアルコール;
− 活性コーティングの全重量に対して0重量%〜5重量%のクロスカルメロースナトリウム;
− 活性コーティングの全重量に対して0重量%〜1重量%のトリアセチン;
− 活性コーティングの全重量に対して5重量%〜40重量%、より特定すると10重量%〜25重量%、最も特定すると18重量%〜22重量%のタルカム;および
− 活性コーティングの全重量に対して3重量%〜8重量%、より特定すると4.5重量%〜5.5重量%のシメチコン
を含む。
本発明のある態様において、前記組成物は、
a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− 微結晶セルロース;
− 微粒子化クロスポビドン;
− ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
− クロスカルメロースナトリウム;および
b) − アトルバスタチン;
− ポリビニルアルコール;
− クロスカルメロースナトリウム;
− トリアセチン;
− タルカム;および
− シメチコン
を含む。
a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− 微結晶セルロース;
− 微粒子化クロスポビドン;
− ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
− クロスカルメロースナトリウム;および
b) − アトルバスタチン;
− ポリビニルアルコール;
− クロスカルメロースナトリウム;
− トリアセチン;
− タルカム;および
− シメチコン
を含む。
本発明による別の態様において、アトルバスタチンを含む活性コーティングは、
− 5.41、10.82、21.65または43.28mgのアトルバスタチン;
−0.6〜4.8mg(0.18〜1.44mg)1のシメチコン懸濁液USP(30%の固体);
− 20.00〜60.00mgのPVA EG−05PW;
− 0.00〜40.00mgの乳糖一水和物;
− 2.00〜6.00mgのトリアセチン;
− 18.00〜54.00mgのタルカム;および
− 0.00〜0.50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム
を含む。
− 5.41、10.82、21.65または43.28mgのアトルバスタチン;
−0.6〜4.8mg(0.18〜1.44mg)1のシメチコン懸濁液USP(30%の固体);
− 20.00〜60.00mgのPVA EG−05PW;
− 0.00〜40.00mgの乳糖一水和物;
− 2.00〜6.00mgのトリアセチン;
− 18.00〜54.00mgのタルカム;および
− 0.00〜0.50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム
を含む。
本発明による別の態様において、アトルバスタチンを含むアトルバスタチン層は、
− アトルバスタチン;
− 乳糖;
− 微結晶セルロース;
− クロスカルメロースナトリウム;
− 炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムまたは酸化マグネシウム;
− ヒドロキシプロピルセルロース(HPC);
− ポリソルベート80;および
− ステアリン酸マグネシウム
を含む。
− アトルバスタチン;
− 乳糖;
− 微結晶セルロース;
− クロスカルメロースナトリウム;
− 炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムまたは酸化マグネシウム;
− ヒドロキシプロピルセルロース(HPC);
− ポリソルベート80;および
− ステアリン酸マグネシウム
を含む。
本発明のある態様において、アトルバスタチン層は、
− アトルバスタチン層の全重量に対して1重量%〜18重量%のアトルバスタチン;
− アトルバスタチン層の全重量に対して5重量%〜50重量%の乳糖一水和物;
− アトルバスタチン層の全重量に対して10重量%〜55重量%の微結晶セルロース;
− アトルバスタチン層の全重量に対して3重量%〜15重量%のクロスカルメロースナトリウム;
− アトルバスタチン層の全重量に対して3重量%〜50重量%の薬学的に許容される安定化添加剤、特にCaCO3またはMgCO3またはMgO;
− アトルバスタチン層の全重量に対して0.3重量%〜5重量%のヒドロキシプロピルセルロース;
− アトルバスタチン層の全重量に対して0〜1重量%のポリソルベート80:および
− アトルバスタチン層の全重量に対して0〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム
を含む。
− アトルバスタチン層の全重量に対して1重量%〜18重量%のアトルバスタチン;
− アトルバスタチン層の全重量に対して5重量%〜50重量%の乳糖一水和物;
− アトルバスタチン層の全重量に対して10重量%〜55重量%の微結晶セルロース;
− アトルバスタチン層の全重量に対して3重量%〜15重量%のクロスカルメロースナトリウム;
− アトルバスタチン層の全重量に対して3重量%〜50重量%の薬学的に許容される安定化添加剤、特にCaCO3またはMgCO3またはMgO;
− アトルバスタチン層の全重量に対して0.3重量%〜5重量%のヒドロキシプロピルセルロース;
− アトルバスタチン層の全重量に対して0〜1重量%のポリソルベート80:および
− アトルバスタチン層の全重量に対して0〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウム
を含む。
特定の態様において、本明細書の組成物は、特にポリマーコーティング、例えばHPMCおよびHPCまたはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール(Kollicoat(登録商標)IR)またはポリビニルアルコールをベースとしたコート(PVAをベースとしたコート)を用いて、特に30mgまたはそれ以下のPVAをベースとしたコート、より特定すると20mgのPVAをベースとしたコートを用いてフィルムコーティングされている。
特定の態様において、本明細書の組成物は、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体(Kollidon(登録商標)VA64としても知られるPVP VA 64)、クエン酸トリエチル、タルカムおよび二酸化チタンでフィルムコーティングされている。
フィルム形成高分子、可塑剤、充填剤および着色添加剤の代わりに、Opadry II clearのようなすぐに使用できる混合物を使用することもできる。
本発明のある態様において、ダルセトラピブを含むコアは、隔離層によって、アトルバスタチンを含む活性コーティングから隔離されている。特に、隔離層は、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む。別の態様において、隔離層は、ビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体(Kollidon(登録商標)VA64としても知られるPVP VA64)、トリアセチンおよびタルカムを含む。
本発明のある態様において、前記組成物は、図4で示されているようなシールコートまたはフィルムコートを含む。特に、シールコートは、ポリビニルアルコール、トリアセチン、二酸化チタンおよびタルカムを含む。
本発明のある態様において、前記組成物は薬学的組成物である。
薬学的組成物は、例えば、丸剤、カプセル剤または錠剤の形状であり得、各々が、予め決められた量のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートおよびアトルバスタチンを含み、特に、嚥下しやすくするために散剤または顆粒剤の形状でコーティングされ得る。特に、薬学的組成物は、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、アトルバスタチンおよび本明細書において使用および記載されている錠剤の成分を含む、錠剤の形状である。経口投与のために、細粒剤または顆粒剤は、希釈剤、分散剤および/または界面活性剤を含み得、例えば、乾燥状態でカプセル剤または分包剤(sachet)で、または錠剤で存在し得、結合剤および潤滑剤が含まれ得る。成分、例えば甘味剤、芳香剤、保存剤、懸濁化剤、増粘剤および/または乳化剤も、薬学的組成物に存在し得る。
本発明のある態様において、前記組成物は、100mg〜600mgのS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを含む。特に、前記組成物は、150mg〜450mgのS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを含む。より特定すると、前記組成物は、250mg〜350mgのS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを含む。最も特定すると、前記組成物は250mg〜350mgのS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを含む。
本発明のある態様において、前記組成物は300mgのS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートおよび5mg、10mg、20mgまたは40mgのアトルバスタチンを含む。
本発明の別の態様において、前記組成物は、小児使用のために25mg〜300mgのS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを含む。特に小児用組成物は、75mg〜150mgのS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを含む。
本発明の別の態様において、前記組成物は小児使用のために150mgのS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートおよび5mg、10mgまたは20mgのアトルバスタチンを含む。
CETP阻害剤は、任意の適切な投与量(例えば、治療有効量を達成する)で哺乳動物に投与することができる。例えば、患者に投与するための治療有効量の化合物Iの適切な投与量は、1日あたり約100mg〜約1800mgである。望ましい投与量は、特に、1日あたり約300mg〜約900mgである。好ましい投与量は1日あたり約600mgである。
別の態様において、本発明は、治療有効量のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートおよびアトルバスタチンおよび組成物の重量に対して少なくとも30重量%の吸湿性高分子賦形剤を含む組成物、「添付文書」としても知られる処方情報、ブリスターパッケージまたは瓶(高密度ポリエチレンまたはガラス製)および容器を含む、キットを提供する。処方情報は、特にS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートのバイオアベイラビリティを向上させるために、食物と共にS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを投与することに関する患者への提言を含む。より特定すると、処方情報は、特にS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートのバイオアベイラビリティを向上させるために、食物と共にS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートおよびアトルバスタチンを投与することに関する患者への提言を含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されているような組成物、「添付文書」としても知られる処方情報、ブリスターパッケージまたは瓶(高密度ポリエチレンまたはガラス製)および容器を含む、キットを提供する。処方情報は、特にS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートのバイオアベイラビリティを向上させるために、食物と共にS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを投与することに関する患者への提言を含む。より特定すると、処方情報は、特にS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートのバイオアベイラビリティを向上させるために、食物と共にS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートおよびアトルバスタチンを投与することに関する患者への提言を含む。
別の態様において、本発明は、治療有効量のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートおよびアトルバスタチン、および組成物の重量に対して少なくとも30重量%の吸湿性高分子賦形剤を含む組成物、処方情報、ブリスターパッケージまたは瓶および容器を含む、キットを提供する。特定の態様において、本発明は、本明細書に記載されているようなキットを提供し、処方情報は、食物と共にS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを投与することに関する患者への提言を含む。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載されているような組成物を含む錠剤を提供する。
別の態様において、本発明は、心血管疾患の治療または予防のための医薬品を調製するための本明細書に記載されているような組成物を提供し、特に、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートは、100mg〜1800mg、特に300mg〜900mg、より特定すると600mgの1日量で投与され、より特定するとS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートは食物と共に投与される。
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、前記組成物の調製プロセスを提供する:
a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程;
b) 工程a)に従って得られた顆粒上に、水中、または10重量%〜30重量%のエタノール/70重量%〜90重量%の水中の0.5重量%以下のHPMCを噴霧する工程;
c) 顆粒を乾燥させる工程;
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程;
e) 錠剤を圧縮する工程;
f) 隔離層を用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、隔離層は、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む;
g) 活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、トリアセチン、タルカム、シメチコンおよび場合によりクロスカルメロースナトリウムを含む。
a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程;
b) 工程a)に従って得られた顆粒上に、水中、または10重量%〜30重量%のエタノール/70重量%〜90重量%の水中の0.5重量%以下のHPMCを噴霧する工程;
c) 顆粒を乾燥させる工程;
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程;
e) 錠剤を圧縮する工程;
f) 隔離層を用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、隔離層は、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む;
g) 活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、トリアセチン、タルカム、シメチコンおよび場合によりクロスカルメロースナトリウムを含む。
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、前記組成物の調製プロセスを提供する:
a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程;
b) 工程a)に従って得られた顆粒上に、水中、または10重量%〜30重量%のエタノール/70重量%〜90重量%の水中の0.5重量%以下のHPMCを噴霧する工程;
c) 顆粒を乾燥させる工程;
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程;
e) 錠剤を圧縮する工程;
f) 隔離層を用いてフィルムコーティングする工程、特に、隔離層は、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む;
g) 活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、トリアセチン、タルカム、および場合によりシメチコンおよび/または場合によりクロスカルメロースナトリウムを含む;および
h) シールコーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、シールコーティングは、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカム、場合により二酸化チタンおよび/または着色剤を含む。
a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程;
b) 工程a)に従って得られた顆粒上に、水中、または10重量%〜30重量%のエタノール/70重量%〜90重量%の水中の0.5重量%以下のHPMCを噴霧する工程;
c) 顆粒を乾燥させる工程;
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程;
e) 錠剤を圧縮する工程;
f) 隔離層を用いてフィルムコーティングする工程、特に、隔離層は、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む;
g) 活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、トリアセチン、タルカム、および場合によりシメチコンおよび/または場合によりクロスカルメロースナトリウムを含む;および
h) シールコーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、シールコーティングは、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカム、場合により二酸化チタンおよび/または着色剤を含む。
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、本明細書に記載されているような組成物の調製プロセスを提供する:
a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、微粒子化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび場合によりヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程;
b) 工程a)に従って得られた顆粒上に、水中、または10重量%〜30重量%のエタノール/70重量%〜90重量%の水中、より特定すると20重量%のエタノール/80重量%の水中の0.5重量%以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースを噴霧する工程;
c) 顆粒を乾燥させる工程;
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程;
e) 錠剤を圧縮する工程;
f) 隔離層を用いてフィルムコーティングする工程、特に、隔離層は、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む;
g) 活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、トリアセチン、タルカム、および場合によりシメチコンおよび/またはクロスカルメロースナトリウムを含む;
h) シールコーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、シールコーティングは、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカム、場合により二酸化チタンおよび/または着色剤を含む。
a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、微粒子化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび場合によりヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程;
b) 工程a)に従って得られた顆粒上に、水中、または10重量%〜30重量%のエタノール/70重量%〜90重量%の水中、より特定すると20重量%のエタノール/80重量%の水中の0.5重量%以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースを噴霧する工程;
c) 顆粒を乾燥させる工程;
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程;
e) 錠剤を圧縮する工程;
f) 隔離層を用いてフィルムコーティングする工程、特に、隔離層は、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む;
g) 活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、トリアセチン、タルカム、および場合によりシメチコンおよび/またはクロスカルメロースナトリウムを含む;
h) シールコーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、シールコーティングは、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカム、場合により二酸化チタンおよび/または着色剤を含む。
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、本明細書に記載されているような組成物の調製プロセスを提供する:
a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、微粒子化クロスポビドン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程;
b) 工程a)に従って得られた顆粒上に、水中、または10重量%〜30重量%のエタノール/70重量%〜90重量%の水中、より特定すると20重量%のエタノール/80重量%の水中の0.5重量%以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースを噴霧する工程;
c) 顆粒を乾燥させる工程;および
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程;
e) 錠剤を圧縮する工程;
f) 隔離層を用いてフィルムコーティングする工程、特に、隔離層は、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む;
g) 活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、トリアセチン、タルカム、および場合によりシメチコンおよび/またはクロスカルメロースナトリウムを含む;
h) シールコーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、シールコーティングは、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカム、場合により二酸化チタンおよび/または着色剤を含む。
a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、微粒子化クロスポビドン、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程;
b) 工程a)に従って得られた顆粒上に、水中、または10重量%〜30重量%のエタノール/70重量%〜90重量%の水中、より特定すると20重量%のエタノール/80重量%の水中の0.5重量%以下のヒドロキシプロピルメチルセルロースを噴霧する工程;
c) 顆粒を乾燥させる工程;および
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程;
e) 錠剤を圧縮する工程;
f) 隔離層を用いてフィルムコーティングする工程、特に、隔離層は、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む;
g) 活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、トリアセチン、タルカム、および場合によりシメチコンおよび/またはクロスカルメロースナトリウムを含む;
h) シールコーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、シールコーティングは、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカム、場合により二酸化チタンおよび/または着色剤を含む。
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、本明細書に記載されているような前記組成物の調製プロセスを提供する:
a) ろう状の粘度を有する水に不安定な化合物、微粒子化クロスポビドン、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを混合および造粒する工程;
b) 工程a)に従って得られた顆粒上に、10重量%〜30重量%のエタノール/70重量%〜90重量%の水中、より特定すると20重量%のエタノール/80重量%の水中のヒドロキシプロピルメチルセルロースを噴霧する工程;
c) 顆粒を乾燥させる工程;
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程;
e) 錠剤を圧縮する工程;
f) 隔離層を用いてフィルムコーティングする工程、特に、隔離層はポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む;
g) 活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、トリアセチン、タルカム、および場合によりシメチコンおよび/またはクロスカルメロースナトリウムを含む;
h) シールコーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、シールコーティングは、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカム、場合により二酸化チタンおよび/または着色剤を含む。
a) ろう状の粘度を有する水に不安定な化合物、微粒子化クロスポビドン、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを混合および造粒する工程;
b) 工程a)に従って得られた顆粒上に、10重量%〜30重量%のエタノール/70重量%〜90重量%の水中、より特定すると20重量%のエタノール/80重量%の水中のヒドロキシプロピルメチルセルロースを噴霧する工程;
c) 顆粒を乾燥させる工程;
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程;
e) 錠剤を圧縮する工程;
f) 隔離層を用いてフィルムコーティングする工程、特に、隔離層はポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカムを含む;
g) 活性コーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、活性コーティングは、アトルバスタチン、ポリビニルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、トリアセチン、タルカム、および場合によりシメチコンおよび/またはクロスカルメロースナトリウムを含む;
h) シールコーティングを用いて水性フィルムコーティングする工程、特に、シールコーティングは、ポリビニルアルコール、トリアセチンおよびタルカム、場合により二酸化チタンおよび/または着色剤を含む。
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、ダルセトラピブ層の調製プロセスを提供する:
a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程;
b) 工程a)に従って得られた顆粒上に、水中、または10重量%〜30重量%のエタノール/70重量%〜90重量%の水中の0.5重量%以下のHPMCを噴霧する工程;
c) 顆粒を乾燥させる工程;
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程。
a) S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを混合および造粒する工程;
b) 工程a)に従って得られた顆粒上に、水中、または10重量%〜30重量%のエタノール/70重量%〜90重量%の水中の0.5重量%以下のHPMCを噴霧する工程;
c) 顆粒を乾燥させる工程;
d) 微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウムを、工程c)に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程。
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、アトルバスタチン層の調製プロセスを提供する:
a) 以下の各成分[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸カルシウム塩(2:1)三水和物、乳糖、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたは酸化マグネシウム、およびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、それらを一緒に混合して、乾燥粉末ブレンドを得る工程;
b) 工程a)に従って得られた乾燥粉末ブレンド上に、水中のHPCおよびポリソルベート80を噴霧することによって、高せん断造粒機で造粒する工程;
c) 得られた顆粒を湿式ふるいにかけ、顆粒を乾燥させる工程;
d) 0.9mmのふるいに通して顆粒を乾式ふるいにかけ、微結晶セルロース(5mgおよび10mgの用量強度のアトルバスタチンのために)、クロスカルメロースナトリウム、乳糖(5mgおよび10mgの用量強度のアトルバスタチンのために)およびステアリン酸マグネシウムを、工程c)に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程。
a) 以下の各成分[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸カルシウム塩(2:1)三水和物、乳糖、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたは酸化マグネシウム、およびクロスカルメロースナトリウムをふるいにかけ、それらを一緒に混合して、乾燥粉末ブレンドを得る工程;
b) 工程a)に従って得られた乾燥粉末ブレンド上に、水中のHPCおよびポリソルベート80を噴霧することによって、高せん断造粒機で造粒する工程;
c) 得られた顆粒を湿式ふるいにかけ、顆粒を乾燥させる工程;
d) 0.9mmのふるいに通して顆粒を乾式ふるいにかけ、微結晶セルロース(5mgおよび10mgの用量強度のアトルバスタチンのために)、クロスカルメロースナトリウム、乳糖(5mgおよび10mgの用量強度のアトルバスタチンのために)およびステアリン酸マグネシウムを、工程c)に従って得られた乾燥顆粒とブレンドする工程。
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、本発明による組成物の調製プロセスを提供する:
a) ダルセトラピブ層の工程d)から得られたブレンドおよびアトルバスタチン層の工程d)から得られたブレンドを圧縮する工程;および
b) 工程a)で得られた圧縮錠剤をフィルムコーティングする工程。
a) ダルセトラピブ層の工程d)から得られたブレンドおよびアトルバスタチン層の工程d)から得られたブレンドを圧縮する工程;および
b) 工程a)で得られた圧縮錠剤をフィルムコーティングする工程。
製造プロセス:
本明細書において、API1は、ろう状の粘度を有する疎水性で水に不安定な化合物である、活性物質のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを指す。API2は、実施例2〜70において、活性物質の[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸カルシウム塩(2:1)三水和物を指す。実施例1〜70において、API1は、結晶形の式(I’)で示されるS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを指す。
本明細書において、API1は、ろう状の粘度を有する疎水性で水に不安定な化合物である、活性物質のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを指す。API2は、実施例2〜70において、活性物質の[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸カルシウム塩(2:1)三水和物を指す。実施例1〜70において、API1は、結晶形の式(I’)で示されるS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを指す。
本発明の組成物は、API1が実質的に結晶形で保持されるような(非晶形の疎水性API1の量は、10重量%を超えない)、任意の公知のプロセスに従って調製され得る。さらに、本発明の組成物は、API1が実質的に結晶形で保持されるような(実質的に非晶形でろう状の粘度を有する疎水性で水に不安定な化合物の量は、10重量%を超えない)、任意の公知のプロセスに従って調製され得る。
本発明の組成物は、API2が実質的に結晶形で保持されるような(非晶形のAPI2の量は、10重量%を超えない)、任意の公知のプロセスに従って調製され得る。さらに、本発明の組成物は、API2が実質的に結晶形で保持されるような(非晶形のAPI2の量は、10重量%を超えない)、任意の公知のプロセスに従って調製され得る。
本発明に従ってコアすなわちダルセトラピブ層組成物を調製するためのプロセスは、以下の工程を含み得る:
1) ヒドロキシプロピルメチルセルロース(全ヒドロキシプロピルメチルセルロースの0.5重量%)を、20重量%のエタノールおよび80重量%の水に、常に撹拌しながら溶解する工程;
2) ボトムドライブのインペラーを有する造粒機(高せん断ミキサー:例えばDiosna(登録商標))のバーティカルグラニュレーターに、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、微粒子化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび残りのヒドロキシプロピルメチルセルロースをローディングする工程;
3) インペラーおよびチョッパーを使用して乾燥顆粒成分を混合する工程;
4) インペラーおよびチョッパーを使用して常に混合しながら顆粒液の噴霧によって、顆粒を加湿する工程;
5) インペラーおよびチョッパーを使用して湿った顆粒を練る工程;
6) 湿った顆粒を放出し、それを10mm平方のふるいの装着された円錐ミル[例えばFrewitt(登録商標)(回転インペラ―を有するスクリーニングミル)]上でふるいにかけ、それを流動層乾燥機にローディングする工程;
7) 3.5%重量以下の最終LOD(乾燥減量)に到達するまで、60℃以下の吸気温度を用いて流動層乾燥機(例えばGlatt(登録商標))で顆粒を乾燥する工程;
8) 乾燥した顆粒を放出し、1.5mmの丸い穴の開いたふるいの装着された衝撃式製粉機(例えば、Frewitt(登録商標)(回転ハンマーを有する衝撃式製粉機))を使用してそれを製粉する工程;
9) 外相の成分(例えば微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウム)を、1mmの丸い穴の開いたふるいの装着されたふるいを通して顆粒に加える工程;
10) ビンブレンダー(例えばTumblemix(登録商標)(ビンブレンダーにおけるタンブルブレンド))において全成分をブレンドする工程;
11) 低い圧縮力(約6kN)で回転式錠剤プレス機(例えばKorsch(登録商標)(パワーアシスト))で錠剤を圧縮する工程。
1) ヒドロキシプロピルメチルセルロース(全ヒドロキシプロピルメチルセルロースの0.5重量%)を、20重量%のエタノールおよび80重量%の水に、常に撹拌しながら溶解する工程;
2) ボトムドライブのインペラーを有する造粒機(高せん断ミキサー:例えばDiosna(登録商標))のバーティカルグラニュレーターに、S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート、微粒子化クロスポビドン、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび残りのヒドロキシプロピルメチルセルロースをローディングする工程;
3) インペラーおよびチョッパーを使用して乾燥顆粒成分を混合する工程;
4) インペラーおよびチョッパーを使用して常に混合しながら顆粒液の噴霧によって、顆粒を加湿する工程;
5) インペラーおよびチョッパーを使用して湿った顆粒を練る工程;
6) 湿った顆粒を放出し、それを10mm平方のふるいの装着された円錐ミル[例えばFrewitt(登録商標)(回転インペラ―を有するスクリーニングミル)]上でふるいにかけ、それを流動層乾燥機にローディングする工程;
7) 3.5%重量以下の最終LOD(乾燥減量)に到達するまで、60℃以下の吸気温度を用いて流動層乾燥機(例えばGlatt(登録商標))で顆粒を乾燥する工程;
8) 乾燥した顆粒を放出し、1.5mmの丸い穴の開いたふるいの装着された衝撃式製粉機(例えば、Frewitt(登録商標)(回転ハンマーを有する衝撃式製粉機))を使用してそれを製粉する工程;
9) 外相の成分(例えば微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素およびフマル酸ステアリルナトリウム)を、1mmの丸い穴の開いたふるいの装着されたふるいを通して顆粒に加える工程;
10) ビンブレンダー(例えばTumblemix(登録商標)(ビンブレンダーにおけるタンブルブレンド))において全成分をブレンドする工程;
11) 低い圧縮力(約6kN)で回転式錠剤プレス機(例えばKorsch(登録商標)(パワーアシスト))で錠剤を圧縮する工程。
本発明による活性コーティング組成物を調製するプロセスは、以下の工程を含み得る:
本発明による積層錠剤組成物を調製するプロセスは、以下の工程を含み得る:
12) ポリビニルアルコールを水の一部に分散させることによって、隔離層のためのコーティング懸濁液を調製する工程;
13) タルカムをもう一つの部分の水にホモジナイゼーションによって分散させる工程;
14) 12)で得られた水中に溶解したPVA、13)で得られた水中に懸濁したタルカム、トリアセチンおよび全ての残りの水の混合物を調製する工程;
15) 11)で得られた錠剤を、穴の開いたコーティングドラムにローディングする工程;
16) 40〜45℃の排気温度に到達するまで、穴の開いたドラム中で錠剤を予備加熱する工程;
17) 14)で得られた隔離層のコーティング懸濁液を、穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながら錠剤上に噴霧する工程;
18) 穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながらフィルムコーティング錠剤を乾燥する工程;
19) ポリビニルアルコールを水の一部に分散させることによって、活性コーティング層のためのコーティング懸濁液を調製する工程;
20) シメチコン、アトルバスタチンおよびタルカムを、もう一つの部分の水にホモジナイゼーションによって分散させる工程;
21) 19)で得られた水中に溶解したPVA、20)で得られたアトルバスタチンを含む懸濁液、トリアセチンおよび全ての残りの水の混合物を調製する工程;
22) 21)で得られた活性コーティング層のコーティング懸濁液を、穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながら錠剤上に噴霧する工程;
23) 穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながらフィルムコーティング錠剤を乾燥させる工程;
24) ポリビニルアルコールを水の一部に分散させることによって、シールコートのためのコーティング懸濁液を調製する工程;
25) タルカム、二酸化チタンおよび/または任意の着色剤を、もう一つの部分の水にホモジナイゼーションによって分散させる工程;
26) 24)で得られた水中に溶解したPVA、25)で得られた懸濁液、トリアセチンおよび全ての残りの水の混合物を調製する工程;
27) 26)で得られたシールコートのコーティング懸濁液を、穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながら錠剤上に噴霧する工程;
28) 穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながらフィルムコーティング錠剤を乾燥させる工程:
29) フィルムコーティング錠剤を放出する工程;
30) フィルムコーティング錠剤に刻印を付す工程。
12) ポリビニルアルコールを水の一部に分散させることによって、隔離層のためのコーティング懸濁液を調製する工程;
13) タルカムをもう一つの部分の水にホモジナイゼーションによって分散させる工程;
14) 12)で得られた水中に溶解したPVA、13)で得られた水中に懸濁したタルカム、トリアセチンおよび全ての残りの水の混合物を調製する工程;
15) 11)で得られた錠剤を、穴の開いたコーティングドラムにローディングする工程;
16) 40〜45℃の排気温度に到達するまで、穴の開いたドラム中で錠剤を予備加熱する工程;
17) 14)で得られた隔離層のコーティング懸濁液を、穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながら錠剤上に噴霧する工程;
18) 穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながらフィルムコーティング錠剤を乾燥する工程;
19) ポリビニルアルコールを水の一部に分散させることによって、活性コーティング層のためのコーティング懸濁液を調製する工程;
20) シメチコン、アトルバスタチンおよびタルカムを、もう一つの部分の水にホモジナイゼーションによって分散させる工程;
21) 19)で得られた水中に溶解したPVA、20)で得られたアトルバスタチンを含む懸濁液、トリアセチンおよび全ての残りの水の混合物を調製する工程;
22) 21)で得られた活性コーティング層のコーティング懸濁液を、穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながら錠剤上に噴霧する工程;
23) 穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながらフィルムコーティング錠剤を乾燥させる工程;
24) ポリビニルアルコールを水の一部に分散させることによって、シールコートのためのコーティング懸濁液を調製する工程;
25) タルカム、二酸化チタンおよび/または任意の着色剤を、もう一つの部分の水にホモジナイゼーションによって分散させる工程;
26) 24)で得られた水中に溶解したPVA、25)で得られた懸濁液、トリアセチンおよび全ての残りの水の混合物を調製する工程;
27) 26)で得られたシールコートのコーティング懸濁液を、穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながら錠剤上に噴霧する工程;
28) 穴の開いたコーティングドラムを常に回転させながらフィルムコーティング錠剤を乾燥させる工程:
29) フィルムコーティング錠剤を放出する工程;
30) フィルムコーティング錠剤に刻印を付す工程。
本発明の他の特徴および態様は、以下の実施例から明らかとなり、これらの実施例はその意図する範囲を制限するのではなく本発明を説明するために示されている。
実施例1〜46およびプラセボ実施例Aは、上記の一般的なプロセスに従って調製され、実施例AのAPI1はマンニトールで置換されている。実施例47〜70は、上記の一般的なプロセスに従って調製された。実施例22〜30、36〜46、および62〜70は全て、20mgのPVAをベースとしたコートでフィルムコーティングされた(例えば、Opadry(登録商標)例えばOpadry II white 85F18422)。
実施例B:
実施例1および実施例Aに従って産生された2つの錠剤をスライスし、そのX線写真を収集した。両方の図が、測定中に生じた全てのX線スライスを重層して、3次元錠剤を再構築したものを示す。図1は、いかなる欠陥も示さず平滑な表面を示すが、図2は多くの亀裂を有する。これらの亀裂はまた、肉眼でも検出可能である。
実施例1および実施例Aに従って産生された2つの錠剤をスライスし、そのX線写真を収集した。両方の図が、測定中に生じた全てのX線スライスを重層して、3次元錠剤を再構築したものを示す。図1は、いかなる欠陥も示さず平滑な表面を示すが、図2は多くの亀裂を有する。これらの亀裂はまた、肉眼でも検出可能である。
実施例C:
S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート結晶形AのXRPDパターンを、STOE STADIP回折計(Cu Kアルファ放射線源、一次モノクロメーター、位置敏感型検出器、2θ角度範囲3°〜42°、およそ60分間の全測定時間)を用いて透過ジオメトリーで周囲条件で記録した。試料を調製し、物質をさらに加工する(例えば研磨またはふるいにかける)ことなく分析した。
S−[2−([[1−(2−エチルブチル)シクロヘキシル]カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート結晶形AのXRPDパターンを、STOE STADIP回折計(Cu Kアルファ放射線源、一次モノクロメーター、位置敏感型検出器、2θ角度範囲3°〜42°、およそ60分間の全測定時間)を用いて透過ジオメトリーで周囲条件で記録した。試料を調製し、物質をさらに加工する(例えば研磨またはふるいにかける)ことなく分析した。
Claims (32)
- a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− クロスカルメロースナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む組成物。 - a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− クロスカルメロースナトリウム
を含むコアまたは1つの層;および
b) アトルバスタチンを含む活性コーティングまたは別の層
を含む、請求項1記載の組成物。 - a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− クロスカルメロースナトリウム
を含むコア;および
b) アトルバスタチンを含む活性コーティング
を含む、請求項1または2記載の組成物。 - a) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− クロスカルメロースナトリウム
を含む1つの層;および
b) アトルバスタチンを含む別の層
を含む、請求項1または2記載の組成物。 - 少なくとも1つの追加の吸湿性高分子賦形剤をさらに含み、特に吸湿性高分子賦形剤がコアまたはダルセトラピブ層に存する、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも2つの吸湿性高分子賦形剤をさらに含み、特に吸湿性高分子賦形剤がコアまたはダルセトラピブ層に存する、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
- 少なくとも3つの追加の吸湿性高分子賦形剤をさらに含み、その2つが800g/L未満の容積密度を有する希釈剤であり、特に吸湿性高分子賦形剤がコアまたはダルセトラピブ層に存する、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
- a) − コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して50重量%超のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して40重量%超の水不溶性の吸湿性高分子;
− コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%超の水溶性吸湿性高分子;
− 6%未満の他の賦形剤;および
b) アトルバスタチン
を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。 - a) − コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウム;
− コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して32重量%〜41重量%の水不溶性吸湿性高分子;
− コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して4重量%〜5重量%の水溶性吸湿性高分子;および
b) アトルバスタチン
を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。 - 吸湿性高分子賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、微粒子化架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、セルロース粉末、カルボキシメチルデンプン、デンプン、アルファー化デンプンから選択される、請求項2〜9のいずれか一項記載の組成物。
- S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートが結晶形である、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
- 活性コーティングが、
a) アトルバスタチン;
b) ポリビニルアルコール;
c) クロスカルメロースナトリウム;
d) トリアセチン;
e) タルカム;および
f) シメチコン
を含む、請求項2〜11のいずれか一項記載の組成物。 - 活性コーティングがコアから隔離層によって隔離されている、請求項2〜12のいずれか一項記載の組成物。
- アトルバスタチンを含む別の層が、
− アトルバスタチン;
− 乳糖;
− 微結晶セルロース;
− クロスカルメロースナトリウム;
− 炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムまたは酸化マグネシウム;
− ヒドロキシプロピルセルロース(HPC);
− ポリソルベート80;および
− ステアリン酸マグネシウム
を含む、請求項2〜11のいずれか一項記載の組成物。 - アトルバスタチンが、[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−1−ヘプタン酸カルシウム塩(2:1)三水和物、最も特定すると結晶形Iである、請求項1〜14のいずれか一項記載の組成物。
- 吸湿性高分子賦形剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび微粒子化架橋ポリビニルピロリドンである、請求項2〜15のいずれか一項記載の組成物。
- b) − S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− 微結晶セルロース;
− 微粒子化クロスポビドン;
− ヒドロキシプロピルメチルセルロース;
− クロスカルメロースナトリウム;および
b) アトルバスタチン
を含む、請求項1〜16のいずれか一項記載の組成物。 - a) コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエート;
− 4重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウム;
− 35重量%〜44重量%のヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースおよび微粒子化クロスポビドン;および
b) アトルバスタチン
を含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の組成物。 - 前記組成物が錠剤の剤形である、請求項1〜18のいずれか一項記載の組成物。
- コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して10重量%〜69重量%、特に40重量%〜60重量%、より特定すると48重量%〜55重量%のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートを含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
- コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して1重量%〜10重量%、特に5重量%〜10重量%、より特定すると4重量%〜8重量%のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
- 30%〜70%、特に30%〜60%、より特定すると40%〜50%の800g/L未満の容積密度を有する少なくとも2つの希釈剤を含む、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- コアまたはダルセトラピブ層の全重量に対して少なくとも30重量%、特に34重量%〜44重量%、より特定すると40重量%〜44重量%の吸湿性高分子賦形剤が存する、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
- 吸湿性高分子賦形剤が、室温で50%という低い相対的湿度でさえ吸収または吸着によって湿気を取り込む高分子賦形剤である、請求項2〜11のいずれか一項記載の組成物。
- 心血管疾患を治療または予防するための請求項1〜24のいずれか一項記載の組成物。
- 心血管疾患の治療または予防に使用するための請求項1〜24のいずれか一項記載の組成物。
- 心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症(例えば高脂血症)、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成術の再狭窄、高血圧、心血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、急性冠症候群、高脂タンパク血症、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症である、請求項25または26のいずれか一項記載の組成物。
- 請求項1〜24のいずれか一項の組成物を含む錠剤。
- 心血管疾患の治療または予防のための医薬品を調製するための請求項1〜24のいずれか一項の組成物の使用。
- 心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症(例えば高脂血症)、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再潅流障害、血管形成術の再狭窄、高血圧、心血管疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、急性冠症候群、高脂タンパク血症、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒血症である、請求項29記載の使用。
- 100mg〜1800mg、特に300mg〜900mg、より特定すると600mgの1日量のS−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートが投与される、請求項30記載の使用。
- S−[2−([[1−(2−エチルブチル)−シクロヘキシル]−カルボニル]アミノ)フェニル]2−メチルプロパンチオエートが食物と共に投与される、請求項30または31のいずれか記載の使用。
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