MX2008013374A - Composiciones farmaceuticas estables de derivados del acido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxilico. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas estables de derivados del acido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxilico.

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Abstract

Se proporcionan composiciones farmacéuticas estables que comprenden del 2,5% al 20% de un derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico en peso de la composición y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición preferentemente tiene un peso total de 100 mg. También se proporcionan composiciones farmacéuticas estables que comprenden un derivado del ácido 2-aza-biciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico en una concentración estabilizadora eficaz y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. También se proporcionan métodos para mejorar la estabilidad de una composición farmacéutica y métodos para tratar la hipertensión administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones farmacéuticas estables de la invención.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS ESTABLES DE DERIVADOS DEL ÁCIDO 2-AZA-BICICLO[3.3.0] -OCTANO-3-CARBOXÍLICO Referencia Cruzada a Solicitudes de Patentes Relacionadas Esta solicitud de patente reivindica prioridad del Acta Estadounidense N° 60/793.495, presentada el 19 de abril de 2006, y Acta N° 60/802.121, presentada el 22 de mayo de 2006, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia en su totalidad .
Campo de la Invención Esta invención se relaciona con composiciones estables de derivados del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxílico y con métodos para su preparación.
Antecedentes de la Invención Ramipril, quinapril, moexipril, enalapril, perindopril y trandolapril son ejemplos de derivados del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxílico usados en formulaciones farmacéuticas. Ramipril, que tiene el nombre químico éster 1-etílico del ácido (2S, 3aS, 6aS )- 1 [( S ) -N- [( S )- 1 - carboxi - 3 - fenil -propil] alanil] octa- hidrociclopenta [b] pirrol - 2 -carboxi1 ico , es un profármaco de ramiprilat, la forma activa de este inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (ACE) .
Ramipril y ciertos otros inhibidores de ACE son fármacos antihipertensivos eficaces, pero suelen ser susceptibles a la degradación. Ramipril se degrada en dos productos principales: dicetopiperazina (DKP) y ramiprilat . La descomposición durante la fabricación y el almacenamiento puede afectar en forma adversa la eficacia del producto farmacológico o puede hacer que el producto farmacológico se desvíe de los requisitos de pureza o potencia regulatorios . En consecuencia es deseable aumentar la estabilidad de las formulaciones de derivados del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano- 3 - carboxíl ico .
Las siguientes figuras ilustran las estructuras químicas de algunos ejemplos de derivados del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxí lico y sus degradantes de forma activa correspondientes además de DKP.
Ramipril Ramiprilat La Patente Europea N° 280.999 Bl y 317.878 Bl, las Patentes Estadounidenses N° 6.417.196; 4.830.853 y 4.793.998 y la Solicitud de Patente Estadounidense Acta N° 10/877.027 , m incorporadas en la presente como referencia en su totalidad, parecen enfrentar la estabilidad de estos derivados, que resalta la necesidad continua de estabilizar dichos compuestos.
Las referencias del campo suelen enseñar el agregado de diversos ingredientes o pasos del proceso para mejorar la estabilidad del ingrediente activo. Se cree que la presente invención puede proporcionar un aditivo o un efecto estabilizador adicional, además de cualquier estabilización que se alcanzaría usando aditivos o pasos del proceso enseñados en el arte. Por ejemplo, se informa que algunas tabletas disponibles comercialmente , tales como las tabletas Altace® de King Pharmaceuticals , se estabilizan mediante un aditivo alcalino y/o partículas recubiertas con celulosa.
Extracto de la invención La invención se relaciona con composiciones farmacéuticas estables que comprenden un derivado del ácido 2-aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxí lico y una cantidad de mineral de ingredientes inactivos o no terapéuticos.
En una realización, la invención comprende una composición farmacéutica estable que comprende del 2,5% al 20% de un derivado del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxí lico en peso de la composición y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición preferentemente tiene un peso total inferior a 100 mg .
En otra realización, la invención comprende un método para mejorar la estabilidad de una composición que comprende combinar una concentración estabilizadora eficaz de un derivado del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxí lico con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición preferentemente tiene un peso total menor de 100 mg .
En otra realización, la invención comprende una composición farmacéutica estable que comprende un derivado del ácido 2-aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxilico en una concentración estabilizadora eficaz y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también comprende una composición farmacéutica estable que comprende 1,25 mg de ramipril y que tiene un peso total de 50 mg; que comprende 2,5 mg de ramipril y que tiene un peso total de 50 mg; que comprende 5 mg de ramipril y que tiene un peso total de 50 mg; que comprende 10 mg de ramipril y que tiene un peso total de 50 mg .
En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas estables de la invención presentan por lo menos una, y preferentemente la totalidad de las siguientes características: (a) menos del 2% (preferentemente menos del 1%) de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un raes; (b) menos del 3% (preferentemente menos del 2%) de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; (c) menos del 3,5% (preferentemente menos del 3%) de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses; (d) menos del 2% (preferentemente menos del 1%) en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (e) menos del 3% (preferentemente menos del 2%) en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o (f) menos del 3,5% (preferentemente menos del 3%) en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses. La invención también comprende un método para tratar la hipertensión en un mamífero que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones de la invención.
Descripción Detallada de la Invención El término "en peso", a menos que se especifique de otro modo, significa en peso de la composición total.
El término "derivado" se refiere a un derivado del ácido 2-aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxí lico . Los derivados del ácido 2-aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxílico incluyen, por ejemplo, ramipril, quinapril, moexipril, enalapril, perindopril y trandolapril.
El término "DKP" se refiere a dicetopiperazina . El término "degradante de forma activa" se refiere a los compuestos activos en los cuales se degradan los derivados del ácido 2-aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxílico . Estos derivados tienden a degradarse en DKP y un degradante de forma activa correspondiente. Por ejemplo, el degradante de forma activa para ramipril es ramiprilat, quinaprilat para quinapril, moexipril para moexiprilat, enalaprilat para enalapril, perindoprilat para perindopril, trandolaprilat para trandolapril, etc.
La cantidad de la DKP presente se determina como un porcentaje en peso del derivado antes de la degradación del derivado. La estabilidad de las composiciones de la presente invención se puede caracterizar por la cantidad total de la DKP presente después del almacenamiento, o por la cantidad convertida del derivado en DKP después del almacenamiento.
La invención se relaciona con composiciones farmacéuticas estables que comprenden un derivado del ácido 2-aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxílico y por lo menos un ingrediente inactivo o no terapéutico. Por ejemplo, para una composición que comprende 1,25 mg del derivado, se alcanza mayor estabilidad a un peso total de 50 mg (es decir, un 2,5% del derivado está presente en peso de la composición total) que una composición que tiene una dosis de 1,25 mg a un peso total de 100 mg (1,25% del derivado) . En forma similar, una composición que comprende 2,5 mg del derivado presentaría mayor estabilidad a un peso total de 50 mg (5% del derivado) que una composición que tiene una dosis de 2,5 mg a un peso total de 100 mg (2,5% del derivado), etc.
Las composiciones farmacéuticas estables de la invención resisten la degradación del ingrediente activo cuando se almacenan. Por ejemplo, después de la exposición a condiciones de almacenamiento "aceleradas", tale como a 40°C y al 70% de humedad relativa (RH) , la invención demuestra mayor estabilidad que las composiciones farmacéuticas que no tienen del 2,5% al 20% de un derivado del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0 ] -octano- 3 -carboxí 1 ico en peso de la composición y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable .
Como se usa en la presente, una composición farmacéutica "estable" es una composición farmacéutica que presenta por lo menos una y preferentemente todas las siguientes características: (a) menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; (c) menos del 3,5% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses; (d) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o menos del 3,5% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
La estabilidad mejorada lograda reduciendo la cantidad de ingredientes inactivos de acuerdo con la presente invención es aparente aún en la ausencia de cualquier ingrediente específico para mejorar la estabilidad del ingrediente activo. Aunque no estamos ligados por la teoría, se cree que el efecto estabilizador alcanzado por la presente invención puede ser un aditivo a cualquier efecto estabilizador que se obtendría agregando cualquier otro estabilizador conocido en el arte.
En una realización, la invención comprende una composición farmacéutica estable que comprende del 2,5% al 20% de un derivado del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxí lico en peso de la composición y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición preferentemente tiene un peso total inferior a 100 mg .
Preferentemente, la composición farmacéutica estable tiene un peso total de 50 mg a 75 mg. Más preferentemente, la composición tiene un peso total de 50 mg .
Preferentemente, la composición farmacéutica estable comprende el 2,5%, el 5%, el 10% o el 20% de un derivado del ácido 2-aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxí lico en peso de la composición.
La composición farmacéutica estable puede comprender 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, o 10 mg del derivado. Preferentemente, la composición farmacéutica estable que comprende 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg, o 10 mg del derivado tiene un peso total de 50 mg .
En una realización preferida, la composición farmacéutica estable presenta por lo menos una, preferentemente la totalidad, de las siguientes características: (a) menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o menos del 3,5% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses .
Preferentemente, menos del 1%, más preferentemente menos del 0,5%, de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes. Preferentemente, menos del 2%, más preferentemente menos del 1%, de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad durante dos meses. Preferentemente, menos del 3%, más preferentemente menos del 2%, de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses. En una realización preferida, la composición farmacéutica estable presenta por lo menos una, y preferentemente la totalidad, de las siguientes características: (a) menos del 1% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica estable presenta por lo menos una, y preferentemente la totalidad, de las siguientes características: (a) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C y bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o (c) menos del 3,5% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bjo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
Preferentemente, menos del 1%, más preferentemente menos del 0,5% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes. Preferentemente, menos del 2%, más preferentemente menos del 1% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses. Preferentemente, menos del 3%, más preferentemente menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
En una realización preferida, la composición farmacéutica estable presenta por lo menos una, y preferentemente la totalidad, de las siguientes características: (a) menos del 1% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; o (b) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o (c) menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
El derivado del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxí lico puede incluir por lo menos uno de ramipril, quinapril, moexipril, enalapril, perindopril o trandolapril . Preferentemente, el derivado incluye ramipril.
La composición farmacéutica estable generalmente está en una forma de dosificación unitaria sólida, por ejemplo, en forma de tableta, cápsula o polvo. Preferentemente, la composición farmacéutica estable está en forma de cápsula. Cuando la composición farmacéutica estable está en la forma de una cápsula de gelatina dura, el peso de la cápsula de gelatina dura en sí normalmente no se toma en cuenta como parte del peso de la composición. En cambio, los ingredientes con los cuales se llena la cápsula constituyen el peso de la composición.
Preferentemente, el excipiente farmacéuticamente acéptale comprende por lo menos uno de almidón pregelatinizado, lactosa anhidra, povidona, o lauril fumarato de sodio. En una realización preferida, la composición farmacéutica estable comprende almidón pregelatinizada y lactosa anhidra. Preferentemente, el almidón pregelatinizado y la lactosa anhidra están presentes en una relación de 1:5 a 5:1. Por ejemplo, la composición farmacéutica estable puede contener almidón pregelatinizado y lactosa anhidra cada uno en un 20 a 60 por ciento, preferentemente del 40 al 60 por ciento y más preferentemente, del 50 por ciento en peso de la composición. Preferentemente, cada uno del almidón pregelatinizado y la lactosa anhidra están en la forma de partículas que pasan a través de un tamiz de 150 micrones . Más preferentemente, del 90 al 100 por ciento de las partículas de almidón pregelatinizado pasan a través de un tamiz de 150 micrones. Más preferentemente, del 40 al 65 por ciento de las partículas de lactosa anhidra pasan a través de un tamiz de 150 micrones. La presencia de las partículas de almidón pregelatinizado y las partículas de lactosa anhidra produce una mejor fluidez de la mezcla final y también aumenta la homogeneidad del ingrediente activo en la composición.
En una realización, la composición farmacéutica estable comprende almidón pregelatinizado, lactosa anhidra, y estearil fumarato de sodio. En otra realización, la composición farmacéutica estable comprende almidón pregelatinizado, lactosa anhidra, povidona, y estearil fumarato de sodio.
La composición farmacéutica estable puede comprender también por lo menos un ingrediente activo adicional, por ejemplo, un agente diurético tal como hidroclorotiazida .
La invención también comprende una composición farmacéutica estable que comprende un derivado del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxílico en una concentración estábil i zadora eficaz y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, preferentemente en donde la composición tiene un peso total menor de 100 mg.
Como se usa en la presente, una "concentración estábil i zadora eficaz de un derivado del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0'] -octano-3 -carboxílico" es una concentración del derivado que produce, en la ausencia de cualquier aditivo estabilizador, una composición que presenta por lo menos una, y preferentemente la totalidad, de las siguientes características: (a) menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; (c) menos del 3,5% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses; menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; menos del 3% en peso del derivado se convierte en diceopiperazina después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o menos del 3,5% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
La concentración estabilizadora eficaz mínima de un derivado depende de la cantidad total de la composición, donde las composiciones de mayor tamaño generalmente requieren un porcentaje más alto del derivado para alcanzar una o más de las características de degradación provistas anteriormente. Un experto en el arte puede determinar fácilmente si una concentración de un derivado es una "concentración estabilizadora eficaz" ensayando el perfil de degradación del derivado en una composición libre de cualquier aditivo estabilizador, tal como aquellos ejemplificados en la presente.
En una realización preferida, menos del 1% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes. En otra realización preferida, menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses. En otra realización preferida, menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses .
En otra realización preferida, menos del 1% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes. En otra realización preferida, menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses. En otra realización preferida, menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
Preferentemente, la composición farmacéutica estable tiene un peso total menor de 100 mg, más preferentemente de 50 mg a 75 mg, y más preferentemente de 50 mg .
Preferentemente, la composición farmacéutica estable comprende el 2,5%, 5%, 10% o 20% de un derivado del ácido 2-aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxílico en peso de la composición.
En una realización preferida, la composición farmacéutica estable comprende 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg del derivado. Preferentemente, la composición que comprende 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg del derivado tiene un peso total de 50 mg .
La invención también comprende métodos para mejorar la estabilidad de una composición farmacéutica. En una realización, la invención comprende un método para mejorar la estabilidad de una composición farmacéutica que comprende combinar una concentración estábil i zadora eficaz de un derivado del ácido 2-aza-biciclo [3.3.0 ] -octano- 3 - carboxíl ico con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición preferentemente tiene un peso total menor de 100 mg . Preferentemente, el método para mejorar la estabilidad produce las composiciones farmacéuticas estables de la invención. Por ejemplo, el método puede producir una composición donde menos del 1% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes. También preferentemente, El método produce una composición donde menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses. El método también puede producir una composición donde menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
El método también puede producir una composición donde menos del 1% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes. También preferentemente, el método produce una composición donde menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses. El método también puede producir una composición donde menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
Preferentemente, el método produce una composición que presenta por lo menos una, y preferentemente la totalidad, de las siguientes características: (a) menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o (c) menos del 3,5% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses .
Más preferentemente, el método produce una composición que presenta por lo menos una y preferentemente la totalidad de las siguientes características: (a) menos del 1% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses; Preferentemente, el método produce una composición que presenta por lo menos una, y preferentemente la totalidad de las siguientes características: (a) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o (c) menos del 3,5% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
Más preferentemente, el método produce una composición que presenta por lo menos una, y preferentemente la totalidad, de las siguientes características: (a) menos del 1% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o (c) menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
En otra realización, la invención comprende una composición farmacéutica estable que comprende 1,25 mg de ramipril y que tiene un peso total de 50 mg; que comprende 2,5 mg de ramipril y que tiene un peso total de 50 mg ; que comprende 5 mg de ramipril y que tiene un peso total de 50 mg; o que comprende 10 mg de ramipril y que tiene un peso total de 50 mg .
Se puede usar cualquier método convencional conocido en el arte para preparar las composiciones farmacéuticas estables de la invención. Preferentemente, el método comprende por lo menos uno de mezcla en seco, granulación en seco o granulación húmeda.
La composición normalmente se procesa en una forma de dosificación sólida, preferentemente en la forma de una tableta, cápsula o polvo. Los procesos de fabricación de tabletas convencionales se pueden emplear, por ejemplo, formando una tableta a partir de una mezcla deseada de ingredientes en la forma apropiada usando una prensa para tabletas convencional . La formulación de tabletas y las técnicas de procesamiento son generalmente conocidas en el campo. Los métodos de formulación de cápsulas también son comúnmente conocidas en el arte.
Las composiciones farmacéuticas estables de la presente invención también pueden contener ingredientes inactivos tales como diluyentes, portadores, rellenos, agentes volumini zadores , ligantes, desintegradores, inhibidores de la desintegración, aceleradores de la absorción, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes tensoactivos , agentes saborizantes , conservantes, antioxidantes, agentes tampones, y cualquier otro excipiente comúnmente usado en la industria farmacéutica.
Los diluyentes aumentan el volumen de una composición farmacéutica sólida y pueden hacer a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición más fácil de manipular para el paciente y para su médico. Los diluyentes usados en la composición incluyen diluyentes usados comúnmente en composiciones farmacéuticas sólidas. Los diluyentes incluyen, en forma no taxativa, carbonato de calcio, fosfato de calcio (dibásico o tribásico), sulfato de calcio, dextratos, dextrina, excipiente de dextrosa, fructosa, caolín, lactitol, lactosa anhidra, lactosa monohidratada , maltosa, manitol, sorbitol, sucrosa, almidón, almidón pregelatinizado, talco y similares.
Los portadores para su uso en las composiciones pueden incluir, en forma no taxativa, lactosa, azúcar blanco, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón adicional, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, ácido silícico, y similares.
Los ligantes contribuyen a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos. Los ligantes usados en la composición incluyen ligantes comúnmente usados en composiciones farmacéuticas sólidas. Los ligantes incluyen, en forma no taxativa, acacia, ácido algínico, carbómero, carboximetilcelulosa de sodio, dextrina, etilcelulosa , gelatina, glucosa, goma guar, hidroxipropilcelulosa , maltosa, metilcelulosa , povidona, almidón, gelatina, metilcelulosa, óxido de polietileno y similares.
Los desintegradores pueden aumentar la disolución. Ejemplos de desintegradores son almidón, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada (por ejemplo, croscarmelosa de sodio, almidón entrecruzado disponible con la marca registrada Ac-Di-Sol de FMC Corp., Philadelphia , Pa . ) , arcillas (por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio), celulosa microcristalina (tal como aquellas disponibles con la marca registrada Avicel de FMC Corp. o la marca registrada Emcocel de Mendell Corp., Carmel, NY) , alginatos, gomas, surfactantes , mezclas efervescentes, silicato de aluminio hidroso, polivinilpirrolidona entrecruzada (disponible comercialmente con la marca registrada PVP-XL de International Specialty Products, Inc.) y otros conocidos en el arte.
Los inhibidores de la desintegración pueden incluir, en forma no taxativa, azúcar blanco, estearina, manteca de coco, aceites hidrogenados, y similares. Los aceleradores de la absorción pueden incluir, en forma no taxativa, base de amonio cuaternario, laurilsulfato de sodio y similares.
Los agentes humectantes pueden incluir, en forma no taxativa, glicerina, almidón, y similares. Los agentes de adsorción usados incluyen, en forma no taxativa, almidón, lactosa, caolín, bentonita, ácido silícico coloidal y similares.
Se puede agregar un lubricante a la composición para facilitar el procesamiento, por ejemplo, para reducir la adhesión al equipo usado durante el procesamiento, y para facilitar el desprendimiento del producto desde un punzón o troquel durante la fabricación de tabletas. Los lubricantes usados en la composición incluyen aquellos usados comúnmente en composiciones farmacéuticas sólidas, que incluyen, por ejemplo, estearato de calcio, behenato de glicerilo, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol , estearil fumarato de sodio, ácido esteárico, talco, aceite vegetal, lauril sulfato de sodio, y estearato de zinc.
Se pueden agregar deslizantes para mejorar la fluidez de una composición sólida no compactada y mejorar la precisión de dosificación. Los deslizantes usados en la composición incluyen deslizantes usados comúnmente en composiciones farmacéuticas sólidas, que incluyen, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, y fosfato de calcio tribásico.
Los agentes saborizantes y los mejoradores del sabor hacen a la forma de dosificación más agradable al paladar para el paciente. Los agentes saborizantes y mejoradores del sabor comunes para productos farmacéuticos que se pueden incluir en la composición de la presente invención incluyen por ejemplo, maltol, vainilla, etil vainilla, mentol , ácido cítrico, ácido fumárico, etil maltol y ácido tartárico.
Las tabletas se pueden recubrir con materiales de recubrimiento conocidos comúnmente tales como tabletas recubiertas con azúcar, tabletas recubiertas con una película de gelatina, tabletas recubiertas con recubrimientos entéricos, tabletas recubiertas con películas, tabletas de capa doble, y tabletas de varias capas. Las cápsulas se pueden recubrir con una cápsula hecha, por ejemplo, de gelatina y optativamente contienen un plastif icador tal como glicerina y sorbitol y un agente opacante o colorante.
Las composiciones también se pueden colorar usando cualquier colorante farmacéuticamente aceptable para mejorar la apariencia y/o facilitar la identificación del producto y el nivel de dosificación unitario por el paciente. Los agentes colorantes pueden incluir dióxido de titanio y/o colorantes adecuados para alimentos tales como aquellos denominados colorantes FD & C y agentes colorantes naturales tales como extracto de cáscara de uva, polvo rojo de remolacha, beta caroteno, bijol, carmín, cúrcuma, paprika, etc.
Los agentes edulcorantes tales como sorbitol, sacarina, sacarina de sodio, sucrosa, aspartamo, fructosa, manitol y azúcar invertido se pueden agregar para mejorar el sabor. Los conservantes y los agentes quelantes tales como alcohol, benzoato de sodio, hidroxi tolueno butilado, hidroxianisol butilado y ácido etilendiamino tetraacético y se pueden agregar a niveles seguros para mejorar la estabilidad de almacenamiento.
Como se describió anteriormente, las composiciones de la invención se pueden preparar mediante mezcla en seco, granulación en seco o granulación húmeda. En la granulación húmeda algunos o la totalidad de los ingredientes activos y los excipientes en forma de polvo se mezclan y luego se mezclan nuevamente en la presencia de un líquido, normalmente agua, que hace que los polvos se agrumen en gránulos. El granulado se tamiza y/o se muele, se seca y luego se tamiza y/o se muele al tamaño de las partículas deseado. Con el granulado luego se pueden fabricar tabletas o se pueden agregar otros excipientes antes de la fabricación de tabletas, tales como un deslizante y/o un lubricante. Las formas de dosificación purificadas de la invención incluyen una tableta, cápsula o polvo.
Como una alternativa para la granulación en seco, una composición mezclada se puede comprimir directamente en una forma de dosificación compactada usando técnicas de compresión directa. La compresión directa produce una tableta más uniforme sin gránulos . Los excipientes que se adecúan particularmente bien a la fabricación de tabletas mediante compresión directa incluyen celulosa microcristalina , lactosa secada por aspersión, fosfato de dicalcio dihidratado y sílice coloidal. El uso correcto de éstos y otros excipientes en la fabricación de tabletas por compresión directa es conocido para quienes pertenecen al arte y tienen experiencia y aptitudes en desafíos de formulación particulares de la fabricación de tabletas por compresión directa .
Una cápsula se puede preparar convencionalmente tal como mediante mezcla. Una llenado de cápsulas de la presente invención puede comprender cualquiera de las mezclas mencionadas y granulados que se describen con referencia a la fabricación de tabletas, excepto que no se los somete a un paso de fabricación de tabletas final.
Cuando se forma la composición farmacéutica en una forma de pildora, se puede usar cualquier excipiente comúnmente conocido en el arte. Por ejemplo, los portadores incluyen, en forma no taxativa, lactosa, almidón, manteca de coco, aceites vegetales endurecidos, caolín, talco, y similares. Los ligantes usados incluyen, en forma no taxativa, goma arábiga en polvo, goma de tragacanto en polvo, gelatina, etanol, y similares. Los agentes desintegradores usados incluyen, en forma no taxativa, agar, laminalia, y similares.
La invención también comprende un método para tratar la hipertensión en un mamífero que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones de la invención. La cantidad del derivado o la sal farmacéuticamente aceptable de él contenido en una composición de la invención para tratar la hipertensión no se restringe específicamente; sin embargo, la dosis debe ser suficiente para tratar, mejorar o reducir la condición. La dosificación de la composición farmacéutica para tratar la hipertensión de acuerdo con la presente invención depende del método de uso, de la edad, del sexo, peso y condición del paciente.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención también se define con referencia a los siguientes ejemplos que describen el análisis de los cristales y procesos para la fabricación de los cristales de la invención. Será evidente para los expertos en el arte que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS Ejemplos 1-2: Cápsulas de Ramipril 1,25 mg Los ingredientes de la Tabla 1 se mezclan y se llenan cápsulas de gelatina dura. La cápsula contienen gelatina, dióxido de titanio y colorante.
Tabla 1 Ingrediente Ejemplo 1 Ejemplo 2 (comparati o) mg/cápsula mg/cápsula Ramipril 1,25 1,25 Almidón pregelatinizado 23 ,35 47, 95 Lactosa anhidra 25, 0 50, 0 Estearil fumarato de sodio 0,4 0 , 8 Total 50,0 100,0 Ejemplos 3-4: Cápsulas de Ramipril 2,5 mg Los ingredientes enumerados en la Tabla 2 se mezclan y se llenan cápsulas .
Tabla 2 Ingrediente Ejemplo 3 Ejemplo 4 (comparativo) mg/cápsula mg/cápsula Ramipril 2,5 2,5 Almidón pregelatinizado 22 , 1 46,7 Lactosa anhidra 25, 0 50, 0 Estearil fumarato de sodio 0,4 0, 8 Total 50,0 100,0 Ejemplos 5-6: Tabletas de Trandolapril 1 mg Los ingredientes enumerados en la Tabla 3 se mezclan y comprimen en tabletas.
Tabla 3 Ingrediente Ejemplo 5 Ejemplo 6 (comparativo) mg/cápsula mg/cápsula Trandolapril 1,0 1,0 Almidón pregelatinizado 10 20 , 0 Lactosa anhidra 35,7 72 , 4 Povidona 2,5 5,0 Color 0 , 05 0,1 Estearil fumarato de sodio 0, 75 1, 5 Total 50,0 100,0 Resultados de Estabilidad Se realizó un ensayo de estabilidad empaquetando las cápsulas del Ejemplo 1, del Ejemplo 2 y las cápsulas comercialmente disponibles Altace® 1,25 mg y 2,5 mg en frascos de HDPE (polietileno de alta densidad) y almacenándolos a 40°C bajo un 75% de humedad relativa.
Según Physician' s Desk Reference 2006 ed. , los ingredientes inactivos de Altace son almidón pregelatinizado NF, gelatina y dióxido de titanio. Altace 1,25 mg se provee en una cápsula de gelatina dura amarilla y la cápsula contiene óxido de hierro amarillo. Altace 2,5 se provee en una cápsula de gelatina dura naranja y la cápsula contiene amarillo D&C N°10 y rojo FD&C N° 40. El peso total de las cápsulas de Altace 1,25 mg y 2,5 mg se midió que era 125 mg .
Ejemplo 1 Ejemplo 2 Altace 1,25 Altace 2 , 5 mg mg Ramipril (mg) 1,25 1,25 1,25 2,5 Peso total 50 , 0 100 , 0 125 125 (mg) Después del almacenamiento durante 1, 2 y 3 meses (M) , la cantidad de ramiprilat y DKP presente se midió mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento (HPLC) usando los siguientes parámetros: Columna: Zorbax SB C-8, 5µp?, 250 x 4,6 mm Fase Móvil: Tampón ajustado a pH 2,00 con acetonitrilo (65:35 V/V) Velocidad de Flujo: 1,0 mL/minuto Detección: UV, ?= 215 nm Temperatura de la Columna: 60 °C Temperatura de la Muestra: 4°C Volumen de la Inyección: 50 µ? Los resultados de estabilidad se muestran en las Tablas 4 y 5.
Tabla 4 Formulaciones de Cápsulas de Ramipril - Cantidad Total de DKP Ejemplo Cantidad total Cantidad total Cantidad total de DKP después de DKP después de DKP después de 1M (%) de 2M (%) de 3M (%) 1 1,0 2 , 0 3,5 1,25 mg 2 2,9 5, 9 8,3 1,25 mg Altace 2 , 5 3,7 4,9 1,25 mg Altace 2,5 mg 2 , 0 2 , 8 3,7 La cantidad de DKP convertida se extrapola restando la cantidad de DKP inicial estimada a la cantidad total de DKP presente después del almacenamiento.
Tabla 5 Formulaciones de Cápsulas de Ramipril : Cantidad de DKP Convertida Ejemplo Cantidad de Cantidad Cantidad Cantidad DKP inicial convertida convertida convertida (%) después de después de después de 1M (%) 2M (%) 3M (%) 1 0, 07 0,9 1,9 3,4 1,25 mg 2 0 , 07 2 , 8 5, 8 8 , 2 1,25 mg Altace 1,25 1,2 1,3 2,5 3,7 mg Altace 2,5 1,0 1,0 1,8 2,7 mg Como se muestra en las Tablas 4 y 5, el Ejemplo 1 que tiene 2,5% en peso de ramipril contiene menos DKP que el Ejemplo 2, que contiene 1,25% en peso de ramipril. Además, la cantidad de DKP convertida después del almacenamiento se mucho menor en el Ejemplo 1 que en el Ejemplo 2. En consecuencia, la cantidad de DKP presente y la cantidad de DKP convertida se reducen cuando el ingrediente activo en el Ejemplo 1 constituye una proporción mayor de la composición que el Ejemplo 2, aún cuando los ingredientes sean idénticos.

Claims (45)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica estable que comprende del 2,5% al 20% de un derivado del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxílico en peso de la composición y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición tiene un peso total menor de 100 mg .
2. La composición farmacéutica estable de acuerdo con reivindicación 1, en donde la composición tiene un peso total 50 mg a 75 mg .
3. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición tiene un peso total de 50 mg.
4. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende un 2,5% de un derivado del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxílico en peso de la composición.
5. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende el 5% de un derivado del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxí lico en peso de la composición .
6. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende un 10% de un derivado del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxílico en peso de la composición .
7. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la composición comprende 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg del derivado.
8. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la composición presenta por lo menos una de las siguientes características: (a) menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% de una dicetopiparazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o (c) menos del 3,5% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
9. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la composición presenta por lo menos una de las siguientes características: (a) menos del 1% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o (c) menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
10. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde: (a) menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; y (c) menos del 3,5% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
11. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la composición presenta por lo menos una de las siguientes características: (a) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 755 de humedad relativa durante dos meses; o (c) menos del 3,5% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
12. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la composición presenta por lo menos una de las siguientes características: (a) menos del 1% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; o (b) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o (c) menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
13. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde: (a) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; y (c) menos del 3,5% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
14. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el derivado del ácido 2-aza-biciclo [3.3.0 ] -octano- 3 -carboxí 1 ico incluye por lo menos uno de ramipril, quinapril, moexipril, enalapril, perindopril o trandolapril .
15. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el derivado del ácido 2-aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxílico incluye ramipril.
16. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde la composición está en forma de tableta, cápsula, o polvo.
17. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde la composición está en forma de cápsula.
18. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable es por lo menos uno de almidón pregelatinizado, lactosa anhidra, povidona, o estearil fumarato de sodio.
19. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde la composición comprende almidón pregelatinizado, lactosa anhidra, y estearil fumarato de sodio .
20. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde la composición también comprende por lo menos un agente diurético .
21. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en donde la composición también comprende hidroclorotiazida .
22. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en donde: (a) menos del 1% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; y (c) menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
23. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en donde: (a) menos del 1% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; y (c) menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
24. Un método para mejorar la estabilidad de una composición farmacéutica que comprende una concentración estabilizadora eficaz de un derivado del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxílico con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde la composición tiene un peso total menor de 100 mg .
25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la composición comprende el 2,5% del derivado del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxílico en peso de la composición.
26. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 o 25, en donde la composición comprende 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg del derivado.
27. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24-26, en donde la composición presenta por lo menos una de las siguientes características: (a) menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; (c) menos del 3,5% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
28. El método de acuerdo con cualquier de las reivindicaciones 24-27, en donde la composición presenta por lo menos una de las siguientes características: (a) menos del 1% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o (c) menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
29. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24-28, en donde: (a) menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; y (c) menos del 3,5% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
30. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24-29, en donde: (a) menos del 1% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; y (c) menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
31. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24-30, en donde la composición presenta por lo menos una de las siguientes características: (a) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 755 de humedad relativa durante dos meses; o (c) menos del 3,5% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
32. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24-31, en donde la composición presenta por lo menos una de las siguientes características: (a) menos del 1% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; o (b) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o (c) menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
33. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24-32, en donde: (a) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; y (c) menos del 3,5% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
34. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24 -33 , en donde : (a) menos del 1% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; y (c) menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
35. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24-34, en donde le método comprende al menos uno de mezcla en seco, granulación en seco o granulación húmeda.
36. Una composición farmacéutica estable preparada mediante el método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 24-35.
37. Una composición farmacéutica estable que comprende un derivado del ácido 2 -aza-biciclo [3.3.0] -octano-3 -carboxí lico en una concentración estabilizadora eficaz y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde: (a) menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; (c) menos del 3,5% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
38. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 37, en donde: (a) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 755 de humedad relativa durante dos meses; o (c) menos del 3,5% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
39. La composición farmacéutica estable de acuerdo con la reivindicación 37 o 38, en donde: (a) menos del 1% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40 °C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; (b) menos del 2% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; (c) menos del 3% de una dicetopiperazina en peso del derivado antes de la degradación está presente después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
40. La composición farmacéutica estable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37-39, en donde: (a) menos del 1% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante un mes; o (b) menos del 2% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante dos meses; o (c) menos del 3% en peso del derivado se convierte en dicetopiperazina después del almacenamiento a 40°C bajo un 75% de humedad relativa durante tres meses.
41. Una composición farmacéutica estable que comprende 1,25 mg de ramipril, en donde la composición tiene un peso total de 50 mg .
42. Una composición farmacéutica estable que comprende 2,5 mg de ramipril, en donde la composición tiene un peso total de 50 mg .
43. Una composición farmacéutica estable que comprende 5 mg de ramipril, en donde la composición tiene un peso total de 50 mg .
44. Una composición farmacéutica estable que comprende 10 mg de ramipril, en donde la composición tiene un peso total de 50 mg .
45. Un método para tratar la hipertensión en un mamífero que lo necesita que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23 y 37-44.
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