KR20010052557A - 산화마그네슘을 사용한, ａｃｅ 억제제 함유 조성물의안정화 - Google Patents

산화마그네슘을 사용한, ａｃｅ 억제제 함유 조성물의안정화 Download PDF

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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
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Abstract

본 발명은 산화마그네슘의 존재에 의해 안정화된 ACE 억제제 함유 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, ACE 억제제, 퀴나프릴은 안정화제로서 산화마그네슘을 필수적으로 포함하는 제약 조성물로 제조될 때 특정 형태의 분해로부터 보호된다. 또한, ACE 억제제 함유 조성물의 제조 중에, 특히 습식 과립화에 의한 처리 중에 산화마그네슘의 존재에 의해 양호한 가공 조건으로 된다.

Description

산화마그네슘을 사용한, ＡＣＥ 억제제 함유 조성물의 안정화 {Stabilization of Composition Containing ACE Inhibitors Using Magnesium Oxide}
항고혈압로서 유용한 특정 ACE (앤지오텐신 전환 효소) 억제제는 특정 유형의 분해에 민감하다. 구체적으로, 퀴나프릴 및 구조적으로 연관된 약물은 (1) 치환된 디케토피페라진을 형성하는, 내부 친핵성 공격에 의한 고리화, (2) 측쇄 에스테르기의 가수분해, 및 (3) 종종 불필요하게 착색된 생성물을 형성하는 산화에 의해 분해될 수 있다.
미국 특허 제4,743,450호에는 상기 논의한 유형의 ACE 억제제를 함유한 안정한 조성물이 안정화제로서 특정 첨가제를 사용하여 제조될 수 있는 것으로 개시되어 있다. 구체적으로, 이 특허에는 주기율표 I족 및 II족 금속의 무기염이 특정 유형의 분해에 민감한 ACE 억제제 함유 제제의 안정화제로서 작용하는 것이 개시되어 있다. 탄산마그네슘이 바람직한 안정화제로서 교시되어 있다.
일종의 ACE 억제제, 퀴나프릴 HCl은 상표명 아쿠프릴(ACCUPRIL:등록상표)로 시판되고, 그 제제 중에 수산화탄산마그네슘을 사용한다. 수산화탄산마그네슘은 산화마그네슘을 약 40% 내지 42% 함유한다.
수산화탄산마그네슘은 퀴나프릴의 유효한 안정화제로서 작용하지만, 제약 제제 중에 수산화탄산마그네슘을 사용하는 것은 특정한 단점을 나타낸다. 수산화탄산마그네슘은 그의 열등한 압축성, 성형성, 및 유동성으로 인해 정제로 제형화되기 어려운 백색의 부피가 큰 분말이다. ACE 억제제 함유 조성물의 제형화에 수산화탄산마그네슘을 사용할 때의 난점은, 이 조성물을 습식 과립화 방법을 사용하여 제조할 경우 두드러진다.
습식 과립화에 의해 정제화시키기 위한 과립의 제조 방법은 가장 오래된 방법이면서 여전히 가장 널리 사용되는 방법이다. 건식 압축 방법이 사용가능한 방법으로 되기 전에, 습식 과립화 방법은 모든 실용적인 목적상 사용가능한 유일한 방법이었다. 그러나, 이 방법은 상당한 재료 취급, 뿐만 아니라 몇가지 가공 단계를 포함하는 노동집약적 방법이어서 비용이 많이 든다. 일반적으로, 이 방법은 혼합된 분말상 정제 성분 (적어도 약간의 적정화 보조제를 포함함)에 이 성분을 균일하고 습윤성이고 응집성인 늘어지지 않는 괴로 전환시키는 양과 방식으로 과립화 유체를 혼입하고, 이어서 일반적으로 이 괴를 체별기를 통과시킴으로써 상당히 균일한 크기의 습윤성 과립으로 형성시키는 것을 다만 포함한다. 이후, 습윤 과립을 건조시키고 재체별하여 응집체를 파쇄시키고, 마지막으로 다른 정제화 보조제와 혼합시켜서 즉시 정제화시킬 수 있는 과립을 만든다.
주목할 점은, 습식 과립화 방법에서 활성 물질 이외의 정제 성분은 또한 통상적으로 다른 약물학적으로 불활성인 물질, 확실하게는 정제화 보조제 및 가능하제는 부피 조정제를 포함한다는 것이다. 이들 정제화 보조제 중 일부는 과립화 유체가 혼입되기 전에 혼합된 분말상 성분에 포함될 수 있고, 추가의 정제화 보조제는 과립이 형정된 후 과립이 정제화기를 통과하기 전에 과립의 표면, 그리고 과립 중간에 적용될 수 있다.
습식 과립화 방법의 특징인 노동과 비용 문제는, 수산화탄산마그네슘과 같은 화합물이 퀴나프릴 HCl과 같은 ACE 억제제와 혼합될 때 공통적이다. 제조업자는 수산화탄산마그네슘을 가공할 때, 수산화탄산마그네슘 배합물의 저밀도에 기인하는 배치 크기의 제한; 15분 이상의 과립화 시간; 상이한 로트 (lot)의 수산화탄산마그네슘을 사용할 때의 15 내지 37분에 걸치는 과립화 시간의 가변성; 23 내지 29% 범위의 초기 건조 손실량 (건조 손실량 ("LOD", Loss On Drying)은 생성물 중의 물 또는 용매의 양을 결정하기 위해 열을 사용하는 수분 결정 시험에 따른 양임)을 기초로 한 과립화 종료점과 잠재적인 긴 건조 시간을 얻기 위한 다량의 물에 대한 필요성; 및 유동성의 제한과 같은 몇가지 속도 제한 단계를 경험하였다.
수산화탄산마그네슘은 또한 원료와 관련하여 제조업자들에게 문제가 된다.
수산화탄산마그네슘과 같은 화합물의 안정화 효과를 희생시키지 않으면서 ACE 억제제 함유 제제의 습식 과립화 가공 조건을 개선시킬 수 있다면 해당 기술 분야를 개선시킨 것으로 이해할 수 있다.
＜발명의 개요＞
본 발명에 이르러 상기 논의한 유형의 ACE 억제제를 함유한 안정한 조성물은 제1 고리화 안정화제로서 산화마그네슘을 사용하여 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 일 실시태양에서, 제약 조성물은 ACE 억제제, 퀴나프릴 HCl과, 산화마그네슘을 필수적으로 포함하는 안정화제를 배합시켜서 제조된다. 산화마그네슘의 사용은 ACE 억제제의 고리화 분해를 최소화시킬 뿐만 아니라, 또한 습식 과립화 방법에 의해 ACE 억제제 제제를 제약 조성물로 향상시킨다. 바람직한 실시태양에서, 제약 조성물은 ACE 억제제와 산화마그네슘을 필수적으로 포함하는 안정화제 뿐만 아니라 ACE 억제제의 가수분해 최소화제, 예를 들어 당류, 이뇨제, 인산이칼슘 또는 ACE 억제제에 대해 가수분해 최소화 효과를 갖는 공지된 충전제를 배합함으로써 제조된다. 보다 바람직하게는, 제약 조성물은 락토오스 88.3 중량%와 함께 산화마그네슘 5.8 중량%와 퀴나프릴 히드로클로라이드 5.8 중량%를 배합시킴으로써 제조되어, 60 ℃에서 10일 동안 산화, 가수분해 및 고리화에 의한 분해에 내성이 있는 조성물이 얻어진다.
다른 실시태양에서, 산화마그네슘으로 안정화된 ACE 억제제 함유 조성물의 제조 방법이 개시된다. 이 방법은 ACE 억제제를 산화마그네슘을 필수적으로 포함하는 안정화제 적량 및 가수분해를 최소화하는 당류와 같은 1종 이상의 가수분해 최소화제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 바람직한 실시태양에서, 이 방법은 퀴나프릴 HCl을 산화마그네슘을 필수적으로 포함하는 안정화제 적량과 1종 이상의 당류와 접촉시켜서 혼합물을 형성하는 단계, 및 이 혼합물을 습식 과립화 처리하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법은 안정화 첨가제를 함유하지 않는 조성물에 비해 몇가지 장점이 있다. 주로, 본 발명의 조성물에 함유된 활성 성분 또는 약물은 고리화 및 가수분해로부터 실질적으로 보호된다. 또한, 이런 종의 ACE 억제제가 제제화되어 상당한 시간 동안 정치될 때 때때로 일어나는 변색이 최소화되거나 완전히 제거된다. 따라서, 검출가능한 산화에 의한 변색을 경험하지 않는 안정한 정제화된 퀴나프릴 제제가 제조될 수 있다.
보다 큰 저장 안정성을 갖는다는 것 이외에, 본 발명의 제제는 약물 배합물 중에 사용하기에 보다 적합하게 된다.
본 발명의 제제는 수산화탄산마그네슘이 존재할 필요가 없고 수산화탄산마그네슘의 고유한 모든 단점이 나타나지 않는다는 사실로 인해 더욱 유리하다. 주 안정화제로서 산화마그네슘과 함께 ACE 억제제를 함유하는 조성물을 제조함으로써, 습식 과립화 방법에 의한 가공법이 개선된다. 비용 및 노동을 감소시키는 개선점으로는, 산화마그네슘 제제의 고밀도에 기인하는 배치 크기의 증가; 4.5 내지 5분 또는 그 이하의 과립화 시간; 상이한 로트의 산화마그네슘을 사용할 때의 과립화 시간 (0.5 내지 1분)의 가변성 감소; 5 내지 8% 범위의 초기 건조 손실량을 기초로 한 과립화 종료점과 보다 짧은 건조 시간을 얻기 위한 물의 양 감소; 및 유동성의 향상을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 이점 및 다른 이점은 하기 발명의 상세한 설명을 숙고함으로써 명백해질 것이다.
본 발명은 산화마그네슘의 존재에 의해 안정화된 ACE 억제제 함유 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, ACE 억제제, 퀴나프릴은 안정화제로서 산화마그네슘을 필수적으로 포함하는 제약 조성물로 제조될 때 특정 형태의 분해로부터 보호된다. 또한, ACE 억제제 함유 조성물 제조 중에, 특히 습식 과립화에 의한 처리 중에 산화마그네슘의 존재에 의해 양호한 가공 조건으로 된다.
본 발명은 하기에 관한 것이다:
I. (a) 고리화, 가수분해, 및(또는) 변색되기 쉬운 ACE 억제제를 포함하는 약물 성분 유효량,
(b) 고리화, 가수분해 및(또는) 변색을 지연시키는데 적합한 산화마그네슘 (산화마그네슘은 조성물의 고리 안정화제 주성분임) 및 가수분해 최소화제 유효량
을 함유하는 제약 조성물.
II. (a) 고리화, 가수분해 및(또는) 변색을 지연시키는데 적합한 산화마그네슘 (산화마그네슘은 조성물의 고리 안정화제 주성분임) 및 가수분해 최소화제 유효량과 약물을 접촉시키는 단계를 포함하는 ACE 억제제 약물의 안정화 방법.
III. (a) ACE 억제제 적량, 및
(b) 투여형의 고리화, 가수분해 및(또는) 변색을 지연시키는 산화마그네슘 (산화마그네슘은 투여형의 고리 안정화제 주성분으로서 작용함) 및 가수분해 최소화제 적량을 제제 중에 포함시키는 단계를 포함하는 제약 투여형의 제조 방법.
바람직하게는, 본 발명에 따라 제조되고 사용되는 조성물 및 방법은 또한 안정화 첨가제의 작용을 간섭하지 않는 1종 이상의 물질을 함유한다. 일반적으로, 스테아르산마그네슘, 수소화 식물성유 및 활석과 같은 윤활제, 젤라틴과 같은 결합제 및(또는) 폴리프라스돈과 같은 붕해제가 적합하다.
약물 성분
본 발명의 조성물은 1종 이상의 ACE 억제제, 및 임의로 1종 이상의 다른 약물 또는 유용한 물질을 함유한다. 본 발명에 사용될 수 있는 ACE 억제제는 항고혈압 특성을 갖는 공지된 임의의 화합물 군이다.
바람직한 화합물 군은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상기 식에서,
A는 존재하지 않거나, 융합된 5-, 6-, 또는 7-원 지환족 고리 또는 융합된 벤젠 고리 (이 고리는 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 4의 알콕시기 1 또는 2개에 의해 치환됨)이고,
n은 0 또는 1이고,
R은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이다.
바람직하게는, A는 존재하지 않거나, 융합된 5- 또는 6-원 지환족 고리 또는 융합된 벤젠 고리 (이 고리는 치환되지 않거나 메톡시기 2개에 의해 치환됨)이고,
n은 0 또는 1이고,
R은 수소 또는 에틸이다.
에날라프릴, 퀴나프릴, 또는 인돌라프릴, 그의 상응하는 유리산 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산 부가염 또는 염기염이 특히 유용하다. 이런 유형의 화합물은, 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제4,344,949호, 동 제4,374,829호 및 동 제4,425,355호에 개시되어 있다.
최종 조성물의 약물 총량은 약 1% 내지 약 70%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 25%, 가장 바람직하게는 약 5% 내지 약 8%이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 언급된 모든 퍼센트는 조성물 총중량을 기준으로 한 중량%이다.
본 발명의 제약 제제의 일일 투여량은 투여형의 속성, 약물의 속성, 그리고 약물 배합물 중의 상호작용 유형 및 정도에 좌우된다. 즉, 각 환자의 치료 필요성 및 처방 의사의 판단에 따라 사용될 투여량이 규정된다. 그러나, 일반적으로, 임의의 약물 또는 약물 배합물에 대한 제조업자의 상세한 기재가 투여에 대한 유용한 지침이 된다. 적합한 투여량을 확인하기 위하여 문헌 [Physicians' Desk Reference] 또는 다른 적합한 출판물을 참고할 수 있다.
상기에도 불구하고, 퀴나프릴 및 에날라프릴의 전형적인 투여량은 단위 투여량 당 약 1 mg 내지 약 80 mg이다.
본 조성물에 ACE 억제제 이외에 사용될 수 있는 적합한 약물 카테고리는 광범위하게 다양하고 일반적으로 임의의 안정한 약물 배합물을 나타낸다. 예시적인 카테고리 및 특정예는 하기와 같다:
(a) 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드,
(b) 진해제, 예를 들어 덱스트로메토르판, 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 노스카핀, 카베타페탄 시트레이트, 및 클로페디아놀 히드로클로라이드,
(c) 항히스타민제, 예를 들어 클로르페니라민 말레에이트, 페닐다민 타르트레이트, 피릴아민 말레에이트, 도실아민 숙시네이트, 및 페닐톨록사민 시트레이트,
(d) 소염제, 예를 들어 페닐레페드린 히드로클로라이드, 페닐프로파놀아민 히드로클로라이드, 슈도에페드린 히드로클로라이드, 및 에페드린,
(e) 각종 알칼로이드, 예를 들어 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 및 모르폴린,
(f) 광물질 보충제, 예를 들어 염화칼륨 등.
본 명세서에 사용된 약제 및(또는) 다른 유용 물질은 각종의 물질 및 제약학적으로 허용되는 그의 염, 예를 들의 그의 산 부가염으로부터 선택될 수 있다. 약물이 그의 약제적 효능을 유지하는 한 유기염 및 무기염 둘다가 사용될 수 있다. 산염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 오르토인산염, 벤조산염, 말레산염, 타르타르산염, 숙신산염, 시트르산염, 실리실산염, 황산염, 아세트산염 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이들의 혼합물도 사용할 수 있다.
ACE 억제제와 배합하여 사용되는 바람직한 약물 군으로는 아드레날린 작용 억제제, 이뇨제, 칼슘 억제제 등을 들 수 있다.
안정화제
상기 논의한 특정 약물에 의해 나타나는 고리화 및 가수분해 안정성은 적합한 양, 즉 유효량의 산화마그네슘을 당류와 같은 ACE 억제제의 가수분해 최소화제와 함께 사용함으로써 극복될 수 있다. 추가의 안정화제가 본 발명에 존재할 수 있으나, 산화마그네슘의 안정화 효과에 비하여 ACE 억제제 제제에 미치는 추가의 안정화제의 고리화 안정화 효과는 최소이다. 산화마그네슘이 물과 공기에 노출됨으로써 얻어질 수 있는 소량의 탄산마그네슘도, 제제에 존재하는 산화마그네슘의 안정화 효과에 비교할 때 ACE 억제제 제제에 미치는 안정화 효과는 최소이다.
산화마그네슘, 또는 하소 마그네시아는 이스라엘의 데드 시 페리클라스 (Dead Sea Periclase), 독일의 로만 (Lohmann), 또는 모르톤 (Morton) 인터내셔날과 같은 회사로부터 시판된다. 이 화합물은 광물 페리클라스 (periclase)로서 자연 중에 존재한다. 마그네사이트 광석으로부터 산화마그네슘을 상업적으로 제조하는 것은 미국 특허 제3,320,029호에 기재되어 있다.
산화마그네슘은 모두가 본 발명의 범위에 속하는 많은 상업적 등급으로 이용할 수 있다. 산화마그네슘의 바람직한 2가지 형태로는 매우 부피가 큰 형태 ("Light"로 명명됨)와 조밀한 형태 ("Heavy"로 명명됨)가 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 안정화된 ACE-억제제 조성물은 고리화 안정화제로서 산화마그네슘을 필수적으로 포함한다. 사용되는 산화마그네슘의 양은 총 조성물의 약 1% 내지 90%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 50%, 가장 바람직하게는 약 1% 내지 약 10%이다. 일반적으로, ACE 억제제 성분의 고리화 분해를 효과적으로 지연시키거나 막는 임의의 양이 사용될 수 있다.
가수분해 최소화제
본 발명의 가수분해 최소화제는 가수분해에 의한 분해로부터 ACE 억제제를 보호하는 작용을 한다. 본 발명의 제약 조성물 및 방법에 사용되는 가수분해 최소화제는 조성물 중의 산화마그네슘의 작용을 간섭하지 않도록 산화마그네슘과 혼화성이 있는 물질이다. 일반적으로, 가수분해 최소화제는 금속 함유 성분 또는 약물 성분의 작용을 현저히 간섭할 수 있는 기를 함유하지 않는 물질이다. 본 발명의 바람직한 가수분해 최소화제는 만니톨, 락토오스, 및 기타 당과 같은 당류, 이뇨제, 인산이칼슘, 히드로클로로 티아지드, 및 ACE 억제제에 가수분해 최소화 효과를 미치는 공지된 충전제이다. 당류가 가장 바람직하고, 혼합물도 사용할 수 있다.
일반적으로, 존재하는 가수분해 최소화제의 양은 총 조성물의 약 10% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 50% 내지 약 95%, 가장 바람직하게는 약 70% 내지 약 90%이다.
투여형
본 발명의 조성물은 단독으로 또는 당업계에 공지된 부형제, 희석제, 및 담체와 같은 다른 성분을 함유하는 조성물의 일부로서 환자에게 투여될 수 있다. 조성물은 경구, 직장내, 비경구 (정맥내, 근육내, 또는 피하), 조내, 질내, 복막내, 낭내, 국소적으로 (분말제, 연고제, 또는 적제), 또는 구강내 또는 비내 분무에 의해 사람과 동물에게 투여될 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 제약 제제의 최종 형태는 매우 다양하다. 경구 투여형, 즉 정제, 알약, 및 캡슐제가 바람직하다. 고상, 반고상 및 액상 제제가 제조될 수 있다. 그러나, 고상이 매우 바람직하다. 본 조성물에 사용될 수 있는 임의의 부형제는 또한 조성물 중의 산화마그네슘의 작용을 간섭하지 않도록 반드시 산화마그네슘과 혼화성이 있는 물질이다.
비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용되는 무균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 또는 유제 및 무균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 무균 분말제를 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 크레모포르 (Cremophor) EL (피마자유 및 산화에틸렌의 유도체; 미조리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케이칼 코퍼레이션 제품), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 유 (예를 들어 올리브유), 및 에틸 올레에이트와 같은 주사용 유기 에스테르를 들 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어 렉시틴과 같은 제피를 사용함으로써, 분산액의 경우에 요구되는 입도를 유지함으로써, 그리고 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.
이 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용은 각종의 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 사용하여 확실하게 방지된다. 또한, 등장제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직하다. 주사용 제약형의 연장 흡수는, 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 이루어질 수 있다.
경구 투여용 고상 투여형의 예로는 캡슐, 정제, 환제, 분말제, 및 과립제를 들 수 있다. 이런 고상 투여형에는, 활성 화합물이 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 1종 이상의 불활성인 통상의 부형제 (또는 담체) 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토오스, 슈크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산; (b) 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 아르기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로오스, 및 아라비아 고무; (c) 희석제, 예를 들어 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들어 우무, 감자 또는 타피오카 전부, 아르긴산, 특성 복합 규산염, 개질화 전분, 폴리비닐피롤리돈 (가교- 또는 비가교-결합), 및 개질된 셀룰로오스 유도체, (e) 용액 지연제, 예를 들어 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트; (i) 윤활제, 예를 들어 활석, 수소화 식물성유, 스테아르산아연, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고상 폴리에틸렌 글리콜, 황산라우릴나트륨; (j) 안료; 및 (k) 착색제 또는 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우에 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고상 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐 중에 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제, 및 과립제와 같은 고상 투여형은 장용피와 같은 제피 및 외피, 그리고 당업계에 공지된 다른 피를 사용하여 제조될 수 있다. 고상 투여형은 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에 활성 화합물 또는 화합물들을 방출시키는 조성물로 될 수 있다. 사용될 수 있는 봉매 조성물의 예로는 중합성 물질 및 왁스가 있다. 활성 화합물은 또한 적합하게는 1종 이상의 상기 부형제를 포함하는 미소 캡슐화 형태일 수 있다.
경구 투여용 액상 투여형은 제약학적으로 허용되는 유제, 용액제, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 조성물 이외에, 액상 투여형은 당업계에 공통적으로 사용되는 물 또는 기타 용매와 같은 불활성 희석제, 용매화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수배유, 올리브유, 피마자유 및 참기름, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 크레모포르 EL (피마자유와 산화에틸렌의 유도체; 미조리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 코포레이션 제품), 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이 물질들의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 우무 및 트래거캔스 고무, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물과 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 좌약 왁스와 같은 상온에서는 고상이나 체온에서는 액상이어서 직장 또는 질 강에서 용융되어 활성 성분을 방출시키는 적합한 비염증성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있는 좌약이다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 투여형은 연고제, 분말제, 분무제, 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 무균 환경에서 생리학적으로 허용되는 담체 및 필요에 따라 임의의 보존제, 완충제, 또는 촉진제와 혼합된다. 안과 제제, 안연고, 안분말제 및 안용액제는 모두 본 발명의 범주에 속하는 것으로 생각된다.
상기한 ACE 억제제 함유 조성물은 본 명세서에 참고로 인용된 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR), 제47판 (1993)]에 기재된 치료량만큼, 또는 당업자에게 알려진 유용한 치료량만큼 사용된다.
조성물은 추천되는 최대 임상 투여량만큼 또는 이보다 소량 투여될 수 있다. 바람직한 치료 반응을 얻기 위한 본 발명의 조성물 중의 활성 화합물 투여량은 투여 경로, 질병 심도, 및 환자의 반응에 따라 변할 것이다. 특정 환자에 대한 최적 투여량 결정법은 당업자에게 공지되어 있다.
방법
본 발명은 약물 유효량과 고리화, 가수분해 및(또는) 변색을 지연시키는데 적합한 산화마그네슘 (산화마그네슘은 조성물의 고리화 안정화제 주성분임) 및 가수분해 최소화제 유효량을 접촉시키는 단계를 포함하는 ACE 억제제 약물의 안정화 방법에 관한 것이다. 약물과 산화마그네슘을 접촉시키는 당업자에게 알려진 임의의 기술이 사용될 수 있지만, 습식 과립화 방법이 바람직하다. 산화마그네슘의 존재에 의해 ACE 억제제 함유 조성물의 습식 과립화 방법이 개선된다. 본 발명의 방법의 장점에 대해서는 이미 알려진 수산화탄산마그네슘 제제와 본 발명의 산화마그네슘 제제를 비교한 하기 실시예 6에서 자세히 논의될 것이다. 본 발명의 방법의 장점을 요약하면 다음과 같다:
(1) 산화마그네슘 제제의 농후함 및 통용되는 장치를 사용한 배치 크기 증가;
(2) 과립화 시간의 감소, 약 4.5 내지 약 5분 또는 그 이하의 과립화 시간;
(3) 과립화 시간의 가변성 감소, 상이한 로트의 산화마그네슘을 사용할 때의 0.5 내지 1분 범위의 가변성;
(4) 과립화 종료점과 보다 짧은 잠재적 건조 시간을 얻기 위한 물의 양 감소, 필요한 물의 양: 약 50% 이하, 건조 시간: 약 7분
(5) 5 내지 8% 범위의 초기 LOD;
(6) 유동성 또는 리포오즈(repose) 시험각의 향상, 산화마그네슘 제제는 유동성 또는 32˚의 리포오즈 각을 가짐.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은
(1) ACE 억제제, 가수분해 최소화제 및 산화마그네슘 적량을 함께 배합하는 단계,
(2) 상기 배합물에 과립화 유체를 첨가하여 습윤 괴를 형성하는 단계,
(3) 상기 과립을 건조하는 단계, 및
(4) 상기 과립을 제약학적으로 불활성인 부형제와 배합하는 단계를 포함하는, ACE 억제제와 가수분해 최소화제 유효량을 포함하고, 고리화 안정화제로서 산화마그네슘 유효량을 필수적으로 포함하는 안정화된 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
이 방법은 또한 제약학적으로 불활성인 부형제를 첨가하기 전에 건조 과립을 체별하는 임의 단계를 더 포함한다. 형성된 과립 약제는 이어서 추가의 통상의 방법으로 가공되어 다양한 고상 투여형이 형성된다. 고상 투여형은 이어서 통상의 방법에 의해 최종 투여형으로 가공될 수 있다.
부형제가 사용되는 퍼센트는 중요하지 않다. 일반적으로, 그 양은 약물 및 안정화제 성분에 대해 주어진 양 (붕해제: 총 조성물의 약 1% 내지 약 15%; 윤활제: 총 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%; 및 결합제: 총 조성물의 약 1% 내지 약 10% )과 일치한다. 즉, 부형제는 조성물의 나머지 부분을 구성한다.
약물 제제는 즉각적인 방출 프로파일, 느린 방출 프로파일, 또는 서방형 방출 프로파일, 또는 이들의 임의 조합에 적합할 수 있다. 즉, 30분 내에 초기 부하 투여량을 제공하고, 이어서 4 내지 12 시간 동안 잔류 약물이 서방형 방출되도록 적합화된 제제가 생각된다. 서방형 및 즉각적인 방출 제제가 바람직하다. 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 한 당업자가 가할 수 있는 합리적인 변형을 가할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시태양을 예시하는 것으로서, 명세서나 특허청구범위의 범위를 어떠한 식으로든 제한하려는 것이 아니다.
＜실시예 1＞
하기 재료를 습식 과립화 방법에 의해 가공하여 20 mg 정제를 제조하였다.
퀴나프릴 히드로클로라이드 21.7 mg
산화마그네슘 21.7 mg
락토오스 254.3 mg
젤라틴 6.4 mg
폴리플라스돈 12.8 mg
스테아르산마그네슘 3.2 mg
＜실시예 2＞
안정화제를 첨가하지 않고 하기 재료를 습식 과립화 방법에 의해 가공하여 5 mg 정제를 제조하였다.
퀴나프릴 히드로클로라이드 5.425 g
락토오스 무수물 119.575 g
미정질 셀룰로오스 14.775 g
이나트륨 EDTA 0.225 g
스테로텍스 HM 1.500 g
실로이드 244 실리카겔 3.000 g
스테아르산 4.500 g
아스코르브산 USP 1.000 g
물, 정제 USP 2.250 g
＜실시예 3＞
본 발명의 안정화제를 첨가하지 않고 하기 재료를 습식 과립화 방법에 의해 가공하여 20 mg 정제를 제조하였다.
퀴나프릴 히드로클로라이드 21.7 mg
수산화탄산마그네슘 125.0 mg
락토오스 33.3 mg
젤라틴 10.0 mg
폴리플라스돈 8.0 mg
스테아르산마그네슘 2.0 mg
＜실시예 4＞
실시예 1 및 3에서 제조된 정제의 안정성을 60 ℃에서 10일 동안 시험하였다. 데이타는 안정화제를 함유하지 않는 유사 제제 (실시예 2) 또는 수산화탄산마그네슘을 함유하는 유사 제제 (실시예 3)와 비교할 때 산화마그네슘의 사용은 퀴나프릴 HCl 조성물과 같은 ACE 억제제 함유 조성물을 효과적으로 안정화시킨다는 것을 나타낸다. 데이타는 수산화탄산마그네슘 뿐만 아니라 산화마그네슘이 ACE 억제제 함유 조성물을 안정화시키고, 또한 만족스러운 압축성을 얻기 위하여 산화마그네슘 제제 (젤라틴:약 2%)가 수산화탄산마그네슘 제제 (젤라틴: 약 5%)보다 젤라틴을 덜 필요로 한다는 것을 나타낸다.
퀴나프릴 (%)초기/10일 분해 산물 (%)
디케토피페라진 가수분해 산물
실시예 1 98.7/98.9 -- --
실시예 2a,b 68.1 32.4 ＜1
실시예 3 97.7/96.1 -- --
a최초 퀴나프릴 함량 퍼센트b60 ℃에서 1달 후 분석을 수행하였다.
＜실시예 5＞
산화마그네슘 함유 퀴나프릴 제제와 수산화탄산마그네슘 함유 퀴나프릴 제제를 제조하여 습식 과립화 방법과 비교하였다. 하기 성분을 배합하여 제제 (MgO 1.5 kg 및 MgCO31.5 kg)를 제조하였다.
퀴나프릴 HCl 162.5 g 101.7 g
산화마그네슘 -- 101.7 g
탄산마그네슘 937.5 g --
수산화물
락토오스 250.0 g 1191.6 g
젤라틴 75.0 g 30.0 g
폴리플라스돈 60.0 g 60.0 g
스테아르산마그네슘 15.0 g 15.0 g
결과
ㆍ산화마그네슘 제제는 수산화탄산마그네슘 제제에 비해 농후하였다. 산화마그네슘 제제 2.5 kg은 수산화탄산마그네슘 제제 1.5 kg과 비교할 때 10 L Gral에서 과립화될 수 있었다. 젤라틴 용액을 첨가하기 전 배합물의 벌크 밀도는 퀴나프릴/산화마그네슘의 경우에는 0.70 g/mL이고, 퀴나프릴/수산화탄산마그네슘의 경우에는 0.27 g/mL였다.
ㆍ과립화 시간은 수산화탄산마그네슘 제제 (15 내지 37분)에 비해 산화마그네슘 제제 (4.5 내지 5분)가 더 짧았다.
ㆍ과립화 시간의 가변성이 감소하였다; 상이한 로트의 수산화탄산마그네슘을 사용한 경우는 약 15 내지 17분이고, 상이한 로트의 산화마그네슘을 사용한 경우는 0.5 내지 1분이었다.
ㆍ과립화 종결점에 도달하기 위해 사용된 물의 양이 감소하였다; 산화마그네슘이 수산화탄산마그네슘 제제에 비해 물을 50% 적게 사용하였다.
ㆍ산화마그네슘 제제의 초기 LOD는 5% 내지 8% 범위인데 비해, 수산화탄산마그네슘 제제의 초기 LOD는 23% 내지 29%였다.
ㆍ산화마그네슘 제제 (7분)는 수산화탄산마그네슘 제제 (15-18분)보다 빨리 건조되었다.
ㆍ산화마그네슘 제제의 경우에는 수산화탄산마그네슘 제제와 달리 그 내부에 수분 함유 집합체가 관찰되지 않았기 때문에 제2 습식 분쇄 단계를 행하지 않았다.
ㆍ유동성 또는 리포오스 시험 각은 산화마그네슘 제제 (리포오스 각 32°)가 탄산마그네슘 제제(리포오스 각 35°)에 비해 우수한 유동성을 가짐을 나타내었다.
ㆍ5/10 mg 및 20/40 mg 농도의 퀴나프릴 HCl을 얻기 위하여 2개의 제제가 필요한 것에 비해 4개 농도 (5, 10, 20 및 40 mg)의 퀴나프릴 HCl을 얻거나 제조하기 위해서는 산화마그네슘을 함유한 제제는 단 하나가 필요하였다.

Claims (17)

  1. (a) 고리화, 가수분해, 및 변색되기 쉬운 ACE 억제제를 적량 포함하는 약물 성분,
    (b) 산화마그네슘을 필수적으로 포함하는, 고리화 및 변색을 지연시키기 위한 안정화제 적량, 및
    (c) 가수분해를 억제하는 가수분해 최소화제 적량
    을 함유하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, (a) 성분이 퀴나프릴 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산 부가염인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, (a) 성분이 1종 이상의 부가 약물을 함유하는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 산화마그네슘이 조성물 중에 존재하는 유일한 알칼리 토금속염인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, (b) 성분이 제제 총 중량 당 산화마그네슘을 약 1% 내지 약 90% 함유하는 것인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, (c) 성분이 1종 이상의 만니톨 및 락토오스를 함유하는 것인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 결합제, 붕해제, 및 윤활제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질을 또한 함유하는 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 가수분해 최소화제가 당류인 조성물.
  9. (a) 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산 부가염,
    (b) 산화마그네슘을 필수적으로 포함하는, 고리화 및 변색을 지연시키기 위한 안정화제 적량, 및
    (c) 가수분해를 억제하는 당류 적량
    을 함유하는 제약 조성물.
    ＜화학식 1＞
    상기 식에서,
    A는 존재하지 않거나, 융합된 5-, 6-, 또는 7-원 지환족 고리 또는 융합된 벤젠 고리 (이 고리는 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 4의 알콕시기 1 또는 2개에 의해 치환됨)이고,
    n은 0 또는 1이고,
    R은 수소 또는 탄소수 1 내지 5의 알킬이다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물 (a)는 A가 존재하지 않거나, 융합된 5- 또는 6-원 지환족 고리 또는 융합된 벤젠 고리 (이 고리는 치환되지 않거나 메톡시기 2개에 의해 치환됨)이고, n은 0 또는 1이고, R은 수소 또는 에틸인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산 부가염인 조성물.
  11. 제9항에 있어서, (a) 성분이 퀴나프릴 히드로클로라이드인 조성물.
  12. 제1항의 조성물을 함유하는 정제.
  13. 제11항의 조성물을 함유하는 정제.
  14. (a) 주 안정화제로서, 고리화를 지연시키기 위한 산화마그네슘 적량, 및 (b) 1종 이상의 당류와 약물을 접촉시키는 단계를 포함하는(comprising), 고리화에 대해 ACE 억제제 약물을 안정화시키는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 약물이 퀴나프릴, 에날라프릴, 및 인돌라프릴, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 산 부가염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, ACE 억제제, 가수분해 최소화제 및 산화마그네슘 적량을 함께 배합하는 단계,
    상기 배합물에 과립화 유체를 첨가하여 습윤 괴를 형성하는 단계,
    상기 과립을 건조하는 단계, 및
    상기 과립을 제약학적으로 불활성인 부형제와 배합하는 단계를 더 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 제약학적으로 불활성인 부형제를 첨가하기 전에 건조된 과립을 먼저 체별하는 단계를 더 포함하는 방법.
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