JP2022007461A

JP2022007461A - トルバプタン含有口腔内崩壊錠

Info

Publication number: JP2022007461A
Application number: JP2020110463A
Authority: JP
Inventors: 結佳里長田; Yukari Osada; 賢辻井; Masaru Tsujii; 勝豊岡; Masaru Toyooka; 優佑松; Yusuke Matsu
Original assignee: Daito KK
Current assignee: Daito KK
Priority date: 2020-06-26
Filing date: 2020-06-26
Publication date: 2022-01-13

Abstract

【課題】有効成分としてトルバプタンを含有する口腔内崩壊錠であって、製剤からの有効成分であるトルバプタンの溶出遅延が改善された口腔内崩壊錠を提供すること。
【解決手段】有効成分としてトルバプタン、及び添加剤としてＤ－マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、クロスポビドン、スクラロース、ステアリン酸マグネシウム並びに結合剤を含有するトルバブタン含有口腔内崩壊錠において、結合剤としてポリビニルアルコール（部分けん化物）を用いたことを特徴とする口腔内崩壊錠であり、当該結合剤を、製剤全重量を基準として０．８～１．５重量％用いるものである口腔内崩壊錠である。
【選択図】なし

Description

本発明は、トルバプタンを含有する口腔内崩壊錠に関する。

下記化学式：

で示されるトルバプタンタンは、心不全や肝硬変における体液貯留及び常染色体優位多発性嚢胞腎の進行抑制のために用いられる選択的競合的バソプレシン受容体拮抗薬であり、臨床的に、鬱血性心不全、肝硬変に伴う体液貯留の改善、常染色体雄性多発性嚢胞腎の進行抑制等に使用されている薬物である（非特許文献１）。

ところで、鬱血性心不全、肝硬変の患者には比較的に高齢者が多いこともあり、嚥下障害がある患者も少なくないことから、少量の水、又は水なしで服用することができる口腔内崩壊錠も開発されている。

臨床的に使用されているトルバプタン含有口腔内崩壊錠は、例えば、有効成分であるトルバプタンと共に、添加剤としてＤ－マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース及びトウモロコシデンプンである賦形剤、崩壊剤としてクロスポビドン、甘味剤としてスクラロース、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムと共に、結合剤であるポリビニルアルコール（完全けん化物）が配合されている（非特許文献２）。

しかしながら現在臨床的に使用されているトルバプタン含有口腔内崩壊錠は、熱苛酷条件下での保存において早期から製剤から有効成分であるトルバプタンの溶出遅延が生じていることが判明し、臨床的効果を向上させるためには、溶出遅延が改善されたトルバプタン含有口腔内崩壊錠の開発が望まれていた。

そのため、特許文献１においては、（ａ）トルバプタンと、（ｂ）ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種の成分と、（ｃ）Ｄ－マンニトール及び乳糖からなる群から選択される少なくとも１種の成分と、（ｄ）軽質無水ケイ酸とを含有する口腔内崩壊錠が提案されている。

本発明者らも、トルバプタン含有口腔内崩壊錠における有効成分であるトルバプタンの溶出性の改善の検討を鋭意行ったところ、口腔内崩壊錠における配合成分について、結合剤として使用されているポリビニルアルコールについて、従来の口腔内崩壊錠で使用されている完全けん化物としてのポリビニルアルコールに代えて、部分けん化物のポリビニルアルコールを使用したところ、溶出遅延が改善されることを新規に見出し、本発明を完成させるに至った。

特開２０１９－０１９１２５号公報

サムスカ（登録商標）錠医薬品インタビューフォーム２０１９年１１月改訂（第１９版）サムスカ（登録商標）ＯＤ錠添付文書

したがって、本発明は有効成分としてトルバプタンを含有する口腔内崩壊錠において、製剤からの有効成分であるトルバプタンの溶出遅延が改善された口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。

かかる課題を解決するための本発明は、その基本的態様として、
（１）有効成分としてトルバプタン、及び添加剤として賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含有するトルバプタン含有口腔内崩壊錠において、結合剤としてポリビニルアルコール（部分けん化物）を用いたことを特徴とする口腔内崩壊錠である。

より具体的に本発明は、
（２）有効成分としてのトルバプタンが製剤全重量を基準として７～２０重量％含有する上記（１）に記載の口腔内崩壊錠；
（３）賦形剤が、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース及びトウモロコシデンプンである上記（１）に記載の口腔内崩壊錠；
（４）崩壊剤が、クロスポビドンである上記（１）に記載の口腔内崩壊錠；
（５）滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである上記（１）に記載の口腔内崩壊錠；
（６）さらに甘味剤を含有する上記（１）に記載の口腔内崩壊錠；
（７）甘味剤が、スクラロースである上記（６）に記載の口腔内崩壊錠；
である。

最も具体的な本発明は、有効成分としてのトルバプタンを製剤全重量を基準として７～２０重量％含有し、添加する添加剤が製剤全重量を基準として、Ｄ－マンニトールを６５～７５重量％、結晶セルロースを１０～１５重量％、トウモロコシデンプンを２～５重量％、クロスポビドンを３～７重量％、スクラロースを０．１～１重量％、ステアリン酸マグネシウムを０．５～１．５重量％含有し、結合剤としてのポリビニルアルコール（部分けん化物）が０．８～１．５重量％である口腔内崩壊錠；
である。

本発明は、具体的には、トルバプタン含有口腔内崩壊錠において、添加剤であるＤ－マンニトール、結晶セルロース、トウモロコシデンプン等の賦形剤、崩壊剤としてのクロスポビドンと共に、結合剤として添加するポリビニルアルコールとして従来の口腔内崩壊錠に添加されているポリビニルアルコール（完全けん化物）に代えてポリビニルアルコール（部分けん化物）を配合する点に特徴があるものであって、かかる部分けん化物のポリビニルアルコールを配合することにより、製剤からの有効成分であるトルバプタンの溶出遅延が改善されるものであり、その臨床的効果は著しいものといえる。

本発明が提供するトルバプタン含有口腔内崩壊錠において、有効成分としてトルバプタンの含有量は、臨床的に使用されている口腔内崩壊錠（サムスカ（登録商標）ＯＤ錠）と同様に、製剤中７．５ｍｇ、１５ｍｇ或いは３０ｍｇ含有させるのが良い。したがって、これらの有効量を含有するそれぞれの製剤の全重量により異なるが、製剤全重量に対して７～２０重量％含有するのが良い。

賦形剤として添加されるＤ－マンニトールにあっては、製剤全重量を基準として６５～７５重量％、結晶セルロースにあっては１０～１５重量％、トウモロコシデンプンにあっては２～５重量％程度含有させるのが良い。
また、本発明は口腔内崩壊錠であることから崩壊剤を含有させるのが良く、崩壊剤としてクロスポビドンを３～７重量％程度含有させるのが良い、

本発明が提供する口腔内崩壊錠にあっては、特に添加剤として含有させる結合剤として部分けん化物であるポリビニルアルコールを用いるものであるが、当該ポリビニルアルコール（部分けん化物）の配合量は、製剤全重量を基準として０．８～１．５重量％とするのが良い。

結合剤としてかかるポリビニルアルコール（部分けん化物）を用いることにより、調製された口腔内崩壊錠から有効成分であるトルバプタンの溶出の改善が図られ、口腔内崩壊錠としての所望の特性が発揮されるのである。

本発明が提供する口腔内崩壊錠の調製にあっては、その特性を阻害しない限り、製剤学的に汎用されている種々の添加物を配合することも可能であり、また上記した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤以外に汎用的に使用されている他の賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等を選択し使用することも可能である。

本発明が提供する口腔内崩壊錠の調製にあっては、通常の製剤学的に行われている秤量、混合、造粒、乾燥、整粒、打錠等の製造工程を用いて、調製することができる（後記実施例を参照）。

以下に、本発明を実施例として、具体的配合例に基づく処方及び製造法を記載することにより、詳細に説明する。

実施例１／比較例１
下記表に基づく、トルバプタン１５ｍｇ含有の口腔内崩壊錠（製剤全重量：１７０ｍｇ）として、実施例１並びに比較例１の錠剤を調製した。
なお、下記実施例はトルバプタン１５ｍｇ含有錠剤であるが、７．５ｍｇ含有錠剤並びに３０ｍｇ含有錠剤も、同様に調整されることはいうまでもない。

（注）ＰＶＡ：ポリビニルアルコール

製造方法
以下の工程（作業条件／方法）により調製した。

１．各原料を秤量した。
２．ポリビニルアルコール（部分けん化物）を精製水に分散し、約５０℃まで昇温させ、溶解したものを結合液とした。
３．流動層造粒乾燥機に造粒部の原料を投入し、結合液を噴霧して造粒、乾燥した。
４．乾燥末をパワーミルへ投入し、破砕した。
５．破砕した整粒末とステアリン酸マグネシウムを混合した。
６．ロータリー打錠機を用い、Φ８．０ｍｍ、質量約１７０ｍｇの錠剤を得た。

試験例：保存条件下における錠剤からのトルバプタンの溶出率の検討
上記で調製した実施例１及び比較例１の口腔内崩壊錠をガラス瓶に入れ、密栓して保管用検体とした。
＜保管条件＞
保管条件は、６０℃として、１週間及び２週間保管後、錠剤からのトルバプタンの溶出挙動を確認した。

＜溶出試験＞
日本薬局方溶出試験法第２法に準じ、試験液として溶出試験第２液９００ｍＬを用い、保管前後の溶出を測定した。
その結果を下記第２表に示した。

上記表中に示した結果からも明らかなように、結合剤としてポリビニルアルコール（完全けん化物）を使用した口腔内崩壊錠（比較例１の錠剤）よりも、ポリビニルアルコール（部分けん化物）を使用した本発明の口腔内崩壊錠（実施例１の錠剤）のほうが、保存後のトルバプタンの溶出遅延の抑制ができることが示された。
なお、トルバプタン７．５ｍｇ並びに３０ｍｇ含有口腔内崩壊剤にあっても同様の結果であった。

以上記載のように、本発明はトルバプタン含有口腔内崩壊錠の調製において、結合剤としてポリビニルアルコール（部分けん化物）を用いることにより、従来の結合剤としてのポリビニルアルコール（完全けん化物）を用いたものに比較してトルバプタンの錠剤からの溶出遅延が改善されており、臨床上極めて有用な口腔内崩壊錠を提供できる点で、産業上の利用性は多大なものである。

Claims

有効成分としてトルバプタン、及び添加剤として賦形剤、崩壊剤、結合剤及び滑沢剤を含有するトルバプタン含有口腔内崩壊錠において、結合剤としてポリビニルアルコール（部分けん化物）を用いたことを特徴とする口腔内崩壊錠。
有効成分としてのトルバプタンが製剤全重量を基準として７～２０重量％含有する請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
賦形剤が、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース及びトウモロコシデンプンである請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
崩壊剤が、クロスポビドンである請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
さらに甘味剤を含有する請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
甘味剤が、スクラロースである請求項６に記載の口腔内崩壊錠。
添加する添加剤が製剤全重量を基準として、Ｄ－マンニトールを６５～７５重量％、結晶セルロースを１０～１５重量％、トウモロコシデンプンを２～５重量％、クロスポビドンを３～７重量％、スクラロースを０．１～１重量％、ステアリン酸マグネシウムを０．５～１．５重量％含有し、結合剤としてのポリビニルアルコール（部分けん化物）が０．８～１．５重量％である請求項１に記載の口腔内崩壊錠。