JP6076406B2 - カンデサルタンシレキセチル製剤 - Google Patents
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Description
ところで、結晶性のカンデサルタン シレキセチルは、それ自体は温度、湿度、光に対して安定であるが、錠剤化した場合、製造工程における圧力、摩擦、熱等により結晶の歪みが生じ、これにより、経日的な分解物増加、含量低下が加速される旨の報告がなされている。(特許文献2)
特許文献2では、ポリエチレングリコール6000、ステアリールアルコール、ショ糖脂肪酸エステル及びソルビタン脂肪酸エステル等の低融点油脂状物質を配合することで、顕著に有効成分であるカンデサルタン シレキセチルの分解が抑えられ、錠剤の保存安定性が向上した旨、報告している。
一方、特許文献3では、錠剤化の間の劣化に対しカンデサルタン シレキセチルを適切に安定化させる目的でカラゲナンを配合した医薬組成物を報告している。
また、特許文献4では、非イオン性界面活性剤を含んで成る生物学的利用能が改善されたカンデサルタン シレキセチル製剤を報告している。
このように製剤を安定化することは、製品の品質担保に非常に重要であり、製品価値を高めることにも繋がる。
即ち、本発明は 結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩にクエン酸トリエチル、カルナウバロウ及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された添加物を配合した経口用固形医薬組成物に関する。
また、本発明は、結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩にクエン酸トリエチル、カルナウバロウ及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された添加物を配合した錠剤の製造法に関する。
本発明組成物としては好ましくは次の組成物が挙げられる。
(1)
(a)結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩、
(b)賦形剤、
(c)結合剤、
(d)滑沢剤、
(e)クエン酸トリエチル、カルナウバロウ及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された添加物を
配合してなる経口用固形医薬組成物。
(2)
錠剤である上記(1)記載の組成物。
(3)
結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩を組成物中、1〜10重量%含有する上記(1)又は(2)記載の組成物。
(4)
クエン酸トリエチル、カルナウバロウ及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された添加物を組成物中、0.5〜15重量%含有する上記(1)〜(3)記載の組成物。
(5)
賦形剤が、乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトール、結晶セルロースから選択されるものを含む上記(1)〜(4)記載の組成物。
(6)
結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンから選択されるものを含む上記(1)〜(5)記載の組成物。
(7)
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである上記(1)〜(6)記載の組成物。
(8)
添加物として、更に崩壊剤を配合する上記(1)〜(7)記載の組成物。
(9)
崩壊剤がカルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムカルメロース、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又はカルボキシメチルスターチナトリウムから選択されるものを含む上記(8)記載の組成物。
(10)添加物として、更に酸化鉄等の着色剤を配合する(1)〜(9)記載の組成物。
まず、結晶性のカンデサルタン シレキセチル又はその塩、賦形剤、結合剤、並びにクエン酸トリエチル、カルナウバロウ及びラウリル硫酸ナトリウムから選択された添加物を混合し、水を加え造粒する。
得られた造粒物を乾燥、整粒する。ここで得られた顆粒に滑沢剤を加え混合後、打錠する。更に得られた錠剤にフィルムコーテイングを施すことも可能である。
また、本発明の経口用固形医薬組成物は公知の直打法や乾式造粒法で製造することもできる。
表4、7に示すように結晶性のカンデサルタン シレキセチルに、クエン酸トリエチル、カルナウバロウ又はラウリル硫酸ナトリウムを配合した実施例1〜3記載の本発明の経口用固形医薬組成物(錠剤)は、クエン酸トリエチル、カルナウバロウ又はラウリル硫酸ナトリウムを配合しない比較例1、2記載の錠剤に対し、安定性が優れていることが判明した。
従って、本発明の経口用固形医薬組成物は、成形による経日的な分解が抑制された保存安定な向上された製剤である。
なお、本発明の経口用固形医薬組成物は、有効成分としてカンデサルタン シレキセチルのみ含有するものの他、有効成分がカンデサルタン シレキセチルと持続的Ca拮抗剤(アムロジピン)や利尿薬(ヒドロクロロチアジド)等との配合剤も本発明に含まれる。
次に実施例、比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
結晶性のカンデサルタン シレキセチル1g、乳糖水和物20g、ヒドロキシプロピルセルロース1gを小型粉砕機にて混合し、水2g、クエン酸トリエチル1gを加えて造粒後、箱型乾燥機にて乾燥し、篩にて整粒した。得られた顆粒に対して、ステアリン酸マグネシウムを0.3%加えて混合し、単発打錠機にて7.0mmφ、重量138.4mgであり、包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる硬度の錠剤を得た。
実施例1の処方を表1に示す。
結晶性のカンデサルタン シレキセチル1g、乳糖水和物20g、ヒドロキシプロピルセルロース1g、カルナウバロウ1gを小型粉砕機にて混合し、水2gを加えて造粒後、箱型乾燥機にて乾燥し、篩にて整粒した。得られた顆粒に対して、ステアリン酸マグネシウムを0.3%加えて混合し、単発打錠機にて7.0mmφ、重量138.4mgであり、包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる硬度の錠剤を得た。
実施例2の処方を表2に示す。
結晶性のカンデサルタン シレキセチル1g、乳糖水和物21g、ヒドロキシプロピルセルロース1gを小型粉砕機にて混合し、水2gを加えて造粒後、箱型乾燥機にて乾燥し、篩にて整粒した。得られた顆粒に対して、ステアリン酸マグネシウムを0.3%加えて混合し、単発打錠機にて7.0mmφ、重量138.4mgであり、包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる硬度の錠剤を得た。
比較例1の処方を表3に示す。
(試験方法)
実施例1、2及び比較例1で得られた錠剤を40℃で、1週間及び2週間保存後、主分解物であるデスエチル体の有効成分であるカンデサルタン シレキセチルに対する割合(%)を液体クロマトグラフィーで測定した。液体クロマトグラフィー条件は以下のとおりである。
カラム:内径3.9mm、長さ15cmのODSカラム
移動相A:アセトニトリル/水/酢酸(100)混液(57:43:1)
移動相B:アセトニトリル/水/酢酸(100)混液(90:10:1)
試験結果を表4に示す。
表4から明らかなように、クエン酸トリエチル又はカルナウバロウを配合した実施例1及び2記載の本発明組成物(錠剤)は、比較例1記載の錠剤に比べて安定性が優れていることが判明した。
結晶性のカンデサルタン シレキセチル0.5g、乳糖水和物10g、ヒドロキシプロピルセルロース0.5g、ラウリル硫酸ナトリウム0.5gを小型粉砕機にて混合し、水1gを加えて造粒後、箱型乾燥機にて乾燥し、篩にて整粒した。得られた顆粒に対して、ステアリン酸マグネシウムを0.3%加えて混合し、単発打錠機にて7.0mmφ、重量138.4mgであり、包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる硬度の錠剤を得た。
実施例3の処方を表5に示す。
結晶性のカンデサルタン シレキセチル0.5g、乳糖水和物10.5g、ヒドロキシプロピルセルロース0.5gを小型粉砕機にて混合し、水1gを加えて造粒後、箱型乾燥機にて乾燥し、篩にて整粒した。得られた顆粒に対して、ステアリン酸マグネシウムを0.3%加えて混合し、単発打錠機にて7.0mmφ、重量138.4mgであり、包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる硬度の錠剤を得た。
比較例2の処方を表6に示す。
(試験方法)
実施例3及び比較例2で得られた錠剤を40℃で、1週間及び2週間保存後、主分解物であるデスエチル体の有効成分であるカンデサルタン シレキセチルに対する割合(%)を液体クロマトグラフィーで測定した。液体クロマトグラフィー条件は以下のとおりである。
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移動相B:アセトニトリル/水/酢酸(100)混液(90:10:1)
試験結果を表7に示す。
表7から明らかなように、ラウリル硫酸ナトリウムを配合した実施例3記載の本発明組成物(錠剤)は、比較例2記載の錠剤に比べて安定性が優れていることが判明した。
Claims (11)
- 結晶性のカンデサルタン シレキセチル、乳糖水和物、ヒドロキシプロピルセルロース
、クエン酸トリエチル、ステアリン酸マグネシウムからなり、結晶性のカンデサルタン
シレキセチル6.0、乳糖水和物120.0、ヒドロキシプロピルセルロース6.0、ク
エン酸トリエチル6.0、ステアリン酸マグネシウム0.4の質量比で含有する錠剤。 - 成形による経日的な分解が抑制され、40℃で1週間保存した後のデスエチル体の生成
がカンデサルタン シレキセチルの0.03%以下に抑制された、請求項1に記載の錠剤
。 - 成形による経日的な分解が抑制され、40℃で2週間保存した後のデスエチル体の生成
がカンデサルタン シレキセチルの0.05%以下に抑制された、請求項1又は2に記載
の錠剤。 - 包装工程や輸送中の衝撃に耐えられる硬度を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記
載の錠剤。 - 総重量が138.4mgである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の錠剤。
- 直径が7.0mmである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の錠剤。
- さらにフィルムコーティングを有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の錠剤。
- (a)結晶性のカンデサルタン シレキセチル 1g、
(b)乳糖水和物 20g、及び
(c)ヒドロキシプロピルセルロース 1g
を混合し、
(d)水 2g、
(e)クエン酸トリエチル 1g
を加えて造粒後、乾燥し、整粒し、得られた顆粒に、当該顆粒に対して0.3%の
(f)ステアリン酸マグネシウム
を加えて混合した後に打錠する錠剤の製造法。 - 総重量が138.4mgである、請求項8に記載の錠剤の製造法。
- 直径が7.0mmである、請求項8又は9に記載の錠剤の製造法。
- さらにフィルムコーティングを施す、請求項8〜10のいずれか一項に記載の錠剤の製
造法。
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