JP2017095441A

JP2017095441A - アジルサルタン含有医薬組成物、医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法、及びアジルサルタンの安定化剤

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Publication number: JP2017095441A
Application number: JP2016197210A
Authority: JP
Inventors: 大介杉浦; Daisuke Sugiura
Original assignee: Elmed Eisai Co Ltd
Current assignee: Elmed Eisai Co Ltd
Priority date: 2015-11-16
Filing date: 2016-10-05
Publication date: 2017-06-01
Anticipated expiration: 2036-10-05
Also published as: JP6883401B2

Abstract

【課題】経時的な安定性に優れたアジルサルタン含有医薬組成物、医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法、及びアジルサルタンの安定化剤を提供すること。【解決手段】アジルサルタンと、可塑性を有する物質とを含み、前記可塑性を有する物質が、クエン酸トリエチルであるアジルサルタン含有医薬組成物、医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法であって、アジルサルタンと、可塑性を有する物質とを接触させる工程を含み、前記医薬組成物における前記可塑性を有する物質が、クエン酸トリエチルである医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法、並びに、アジルサルタンを含有する医薬組成物に用いられ、可塑性を有する物質を含有するアジルサルタンの安定化剤であって、前記医薬組成物において、前記可塑性を有する物質が、クエン酸トリエチルであるアジルサルタンの安定化剤である。【選択図】なし

Description

本発明は、アジルサルタン含有医薬組成物、医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法、及びアジルサルタンの安定化剤に関する。

アジルサルタンは、下記構造式で表される化合物である（化学名：２−Ｅｔｈｏｘｙ−１−｛［２’−（５−ｏｘｏ−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏ−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ｝−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）。アジルサルタンは、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬であり、高血圧症の治療薬として知られている。

これまでに、アジルサルタンを含有する医薬組成物として、アジルサルタンと、低融点油脂状物質と、低粘度結合剤とを含有してなる固形医薬組成物が提案されている（例えば、特許文献１参照）。この提案では、低融点油脂状物質を配合することによりアジルサルタンの経時的な分解を抑制し、安定性を高めた製剤の薬物溶出性を改善するために、低粘度結合剤が製剤中に添加されている。

しかしながら、前記提案でも、アジルサルタンの経時的な安定性は十分とは言えず、更なる安定性の向上が強く求められているのが現状である。

国際公開２００８／０１８５６９号

本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、経時的な安定性に優れたアジルサルタン含有医薬組成物、医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法、及びアジルサルタンの安定化剤を提供することを目的とする。

前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞アジルサルタンと、可塑性を有する物質とを含み、前記可塑性を有する物質が、クエン酸トリエチルであることを特徴とするアジルサルタン含有医薬組成物である。
＜２＞医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法であって、
アジルサルタンと、可塑性を有する物質とを接触させる工程を含み、
前記医薬組成物における前記可塑性を有する物質が、クエン酸トリエチルであることを特徴とする医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法である。
＜３＞アジルサルタンを含有する医薬組成物に用いられ、可塑性を有する物質を含有するアジルサルタンの安定化剤であって、
前記医薬組成物において、前記可塑性を有する物質が、クエン酸トリエチルであることを特徴とするアジルサルタンの安定化剤である。

本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、経時的な安定性に優れたアジルサルタン含有医薬組成物、医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法、及びアジルサルタンの安定化剤を提供することができる。

（アジルサルタン含有医薬組成物）
本発明のアジルサルタン含有医薬組成物は、アジルサルタンと、可塑性を有する物質とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。

＜アジルサルタン＞
前記アジルサルタンは、下記構造式で表される化合物である（化学名：２−Ｅｔｈｏｘｙ−１−｛［２’−（５−ｏｘｏ−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏ−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ−４−ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ｝−１Ｈ−ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−７−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）。
前記アジルサルタンは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。

前記アジルサルタン含有医薬組成物における前記アジルサルタンの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、５質量％〜４０質量％などが挙げられる。

＜可塑性を有する物質＞
前記可塑性を有する物質としては、クエン酸トリエチルを含む限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記可塑性を有する物質は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。

前記可塑性を有する物質として、クエン酸トリエチルを含有させることにより、アジルサルタンの経時的な安定性をより向上することができる。

前記アジルサルタン含有医薬組成物における前記可塑性を有する物質の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．３質量％以上が好ましく、０．５質量％〜１．５質量％がより好ましく、０．５質量％〜１．２質量％が特に好ましい。前記可塑性を有する物質の含有量が、０．３質量％未満であると、アジルサルタンの安定性が低下することがあり、１．２質量％を超えると、前記アジルサルタン含有医薬組成物が錠剤である場合、硬度が低下することがある。一方、前記可塑性を有する物質の含有量が、前記特に好ましい範囲内であると、錠剤に必要な硬度を維持でき、かつ、アジルサルタンの安定性にも優れるという点で有利である。

前記可塑性を有する物質の前記アジルサルタンに対する量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記アジルサルタン１００質量部に対して、１質量部〜６０質量部が好ましく、０．７５質量部〜３０質量部がより好ましく、１．２５質量部〜２０質量部が特に好ましい。

＜その他の成分＞
前記アジルサルタン含有医薬組成物におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、糖類、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、矯味剤、香料などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記アジルサルタン含有医薬組成物におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記アジルサルタン含有医薬組成物におけるその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

−糖類−
前記糖類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、乳糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−結合剤−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−滑沢剤−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−崩壊剤−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−矯味剤−
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することがでfvき、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

−香料−
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。

前記アジルサルタン含有医薬組成物の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠等の錠剤などが挙げられる。

前記アジルサルタン含有医薬組成物が錠剤である場合、その硬度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４．０ｋｇＦ以上であることが好ましい。

前記アジルサルタン含有医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、造粒工程と、打錠工程と、必要に応じて更にその他の工程とを含む方法により製造することが好ましい。

前記造粒工程は、前記アジルサルタンと、前記可塑性を有する物質と、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを造粒し、アジルサルタン含有造粒物を得る工程である。
前記造粒の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、湿式造粒法などが挙げられる。
前記湿式造粒法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、流動層造粒法、撹拌造粒法、押出し造粒法、噴霧造粒法などが挙げられる。これらの中でも、攪拌造粒法、流動層造粒法が好ましい。
前記造粒の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

前記打錠工程は、前記アジルサルタン含有造粒物と、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分との混合粉末（以下、「打錠用粉末」と称することがある）を打錠し、素錠を得る工程である。
前記打錠の方法の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ロータリー式打錠機を用いる方法などが挙げられる。
前記打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記アジルサルタン含有造粒物を乾燥する乾燥工程、前記アジルサルタン含有造粒物を整粒する整粒工程、前記アジルサルタン含有造粒物と、必要に応じて前記その他の成分から選択された成分とを混合し、打錠用粉末とする打錠用粉末調製工程、前記素錠にコーティング溶液を塗布し、フィルムコーティング錠を得るフィルムコーティング工程などが挙げられる。
前記その他の工程の方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。

本発明のアジルサルタン含有医薬組成物は、前記可塑性を有する物質を含むので、アジルサルタン含有医薬組成物の経時的な安定性に優れる。
したがって、本発明は、前記可塑性を有する物質を用いることを特徴とするアジルサルタン含有医薬組成物の安定化方法にも関する。

（医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法）
本発明の医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法は、接触工程を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の工程を含む。

＜接触工程＞
前記接触工程は、アジルサルタンと、可塑性を有する物質とを接触させる工程である。
前記接触工程では、前記アジルサルタン、及び前記可塑性を有する物質以外のその他の成分が存在していてもよい。

−アジルサルタン−
前記アジルサルタンは、上記した本発明のアジルサルタン含有医薬組成物の＜アジルサルタン＞の項目に記載したものと同様である。

−可塑性を有する物質−
前記可塑性を有する物質は、上記した本発明のアジルサルタン含有医薬組成物の＜可塑性を有する物質＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。

−その他の成分−
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のアジルサルタン含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。

−接触−
前記接触の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のアジルサルタン含有医薬組成物の＜製造方法＞の項目に記載した方法により、接触させる方法などが挙げられる。

＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。

本発明の医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法によれば、アジルサルタンの経時的な安定性の低下を改善することができる。

（アジルサルタンの安定化剤）
本発明のアジルサルタンの安定化剤は、アジルサルタンを含有する医薬組成物に用いられるものであって、可塑性を有する物質を含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。

＜可塑性を有する物質＞
前記可塑性を有する物質は、上記した本発明のアジルサルタン含有医薬組成物の＜可塑性を有する物質＞の項目に記載したものと同様であり、好ましい態様も同様である。

＜その他の成分＞
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した本発明のアジルサルタン含有医薬組成物の＜その他の成分＞の項目に記載したものなどが挙げられる。

本発明のアジルサルタンの安定化剤によれば、アジルサルタンの経時的な安定性の低下を改善することができる。

以下、試験例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

（試験例１−１）
以下のようにして、下記表１の処方の打錠用粉末を製造した。
アジルサルタン（ＺｈｅｊｉａｎｇＴｉａｎｙｕＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社製）、乳糖（Ｐｈａｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＦＥｐｈａｒｍａ社製）、及びコーンスターチ（コーンスターチＷ、日本コーンスターチ株式会社製）を秤量し、混合した。
得られた混合物に対し、流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）６ｇを水３２．４ｇに溶解させた水溶液を給気温度７５℃において噴霧して造粒し、乾燥した。
得られた造粒物に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）と、ステアリン酸マグネシウムとを添加して混合し、打錠用粉末を得た。

（試験例１−２）
以下のようにして、下記表１の処方の錠剤を製造した。
前記試験例１−１で得られた打錠用粉末を、万能材料試験装置（オートグラフ、株式会社島津製作所製）と、直径８．０ｍｍの杵及び臼とを用いて、圧力８，０００Ｎで打錠し、１錠あたり１２０ｍｇの錠剤を得た。

（試験例２−１）
前記試験例１−１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）６ｇを水３２．４ｇに溶解させた水溶液を用いていた点を、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）６ｇと、クエン酸トリエチル（シトロフレックス−２、森村商事株式会社製）１．２ｇとを水３２．４ｇに溶解させた水溶液に代え、下記表１に記載の処方とした以外は、前記試験例１−１と同様にして、打錠用粉末を得た。

（試験例２−２）
前記試験例１−２において、前記試験例１−１で得られた打錠用粉末を用いていた点を、前記試験例２−１で得られた打錠用粉末に代え、下記表１に記載の処方とした以外は、前記試験例１−２と同様にして、１錠あたり１２０ｍｇの錠剤を得た。

＜評価１＞
前記試験例１−１〜試験例２−２で得られた打錠用粉末又は錠剤を以下の保存条件で１週間〜２週間保存した後、アジルサルタンの類縁物質の量、即ち、アジルサルタンの分解物質の量を、以下のようにしてＨＰＬＣを用いて測定した。アジルサルタンの類縁物質の量（％）は、ＨＰＬＣのアジルサルタン原薬に由来する全ピーク面積中の類縁物質のピーク面積の％で表した。結果を表３−１〜表３−３に示す。

−保存条件−
・４℃（密封）
・５０℃、相対湿度９０％（開放）
・６０℃（開放）

−アジルサルタンの類縁物質の量の測定−
−−試料溶液の調製−−
得られた打錠用粉末、又は錠剤に、９０％アセトニトリルを加えて、２０ｍＬとした。
得られた各溶液を０．４５μｍフィルター（商品名：Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＨ、ミリポア社製）を用いてろ過したものを、ＨＰＬＣに供する試料溶液とした。

−−ＨＰＬＣ条件−−
装置：日立Ｃｈｒｏｍａｓｔｅｒ５０００シリーズ
カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、２５℃
注入量：１０μＬ
検出：ＵＶ２５０ｎｍ
流量：１．５ｍＬ／分間
収集時間：６０分間
バッファー：１０ｍＭリン酸二水素カリウム、リン酸でｐＨ３．０に調整した。
移動相Ａ：バッファー：アセトニトリル＝６５：３５（体積比）の混液
移動相Ｂ：バッファー：アセトニトリル＝３０：７０（体積比）の混液
グラジエントプログラム：下記表２に記載

保存条件が、「４℃（密封）」の場合の結果を表３−１に示す。

保存条件が、「５０℃、相対湿度９０％（開放）」の場合の結果を表３−２に示す。なお、表３−２中、初期（０週間）の値は、４℃（密封）で１週間保存したものの値である。

保存条件が「６０℃（開放）」の場合の結果を表３−３に示す。なお、表３−３中、初期（０週間）の値は、４℃（密封）で１週間保存したものの値である。

表３−１〜表３−３の結果から、打錠用粉末よりも錠剤において、保存期間中のアジルサルタンの類縁物質の量の増加が大きいことが確認された。したがって、アジルサルタンを含有する組成物は、打錠により不安定化することがわかった。
また、試験例１−２、及び試験例２−２の結果から、錠剤中にクエン酸トリエチルを含有させることで、経時的なアジルサルタンの類縁物質の増加を抑制することができ、アジルサルタンを安定化できることが確認された。

（試験例３−１）
以下のようにして、下記表４の処方の錠剤を製造した。
アジルサルタン（ＺｈｅｊｉａｎｇＴｉａｎｙｕＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社製）、乳糖（Ｐｈａｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＦＥｐｈａｒｍａ社製）、及びコーンスターチ（コーンスターチＷ、日本コーンスターチ株式会社製）を秤量し、混合した。
得られた混合物に対し、流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）６ｇを水５４ｇに溶解させた水溶液を給気温度７５℃において噴霧して造粒し、乾燥した。
得られた造粒物を目開き７１０μｍの篩で篩過し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）と、ステアリン酸マグネシウム（大平化学産業株式会社製）とを添加して混合し、打錠用粉末を得た。
前記打錠用粉末を、ロータリー式打錠機（機種名：ＶＩＲＧＯ、株式会菊水製作所製）と、直径７．０ｍｍの杵及び臼とを用いて、圧力６，０００Ｎで打錠し、１錠あたり１１８．８ｍｇの錠剤を得た。

（試験例３−２）
前記試験例３−１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）６ｇを水５４ｇに溶解させた水溶液を用いていた点を、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）６ｇと、クエン酸トリエチル（シトロフレックス−２、森村商事株式会社製）１．２ｇとを水５４ｇに溶解させた水溶液に代え、下記表４に記載の処方とした以外は、前記試験例３−１と同様にして、打錠用粉末を得た。
前記打錠用粉末を、ロータリー式打錠機（機種名：ＶＩＲＧＯ、株式会菊水製作所製）と、直径７．０ｍｍの杵及び臼とを用いて、圧力６，０００Ｎで打錠し、１錠あたり１２０ｍｇの錠剤を得た。

（試験例３−３）
前記試験例３−２において、クエン酸トリエチル（シトロフレックス−２、森村商事株式会社製）１．２ｇを、マクロゴール６０００（ポリエチレングリコール６０００、三洋化成工業株式会社製）１．２ｇに代え、下記表４に記載の処方とした以外は、前記試験例３−２と同様にして、錠剤を得た。

（試験例３−４）
前記試験例３−２において、クエン酸トリエチル（シトロフレックス−２、森村商事株式会社製）１．２ｇを、グリセリン（和光純薬工業株式会社製）１．２ｇに代え、下記表４に記載の処方とした以外は、前記試験例３−２と同様にして、錠剤を得た。

（試験例３−５）
前記試験例３−２において、クエン酸トリエチル（シトロフレックス−２、森村商事株式会社製）１．２ｇを、ラウリル硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）１．２ｇに代え、下記表４に記載の処方とした以外は、前記試験例３−２と同様にして、錠剤を得た。

＜評価２＞
前記試験例３−１〜試験例３−５で得られた錠剤を６０℃（開放）で１週間〜２週間保存した後、アジルサルタンの類縁物質の量、即ち、アジルサルタンの分解物質の量を、上記＜評価１＞と同様の方法で測定した。結果を表５に示す。なお、表５中、初期（０週間）の値は、４℃（密封）で１週間保存したものの値である。

表５の結果から、可塑性を有する物質の中でも、特にクエン酸トリエチルを錠剤中に含有させた場合に、経時的なアジルサルタンの類縁物質の増加を抑制することができ、アジルサルタンを安定化できることが確認された。

＜評価３＞
前記試験例３−１〜試験例３−５で得られた錠剤を以下の保存条件で２週間保存した後、錠剤の崩壊時間を、日本薬局方（日局）の崩壊試験法により測定した。結果を表６に示す。

表６の結果から、６０℃（開放）の条件下では、可塑性を有する物質の中でも、特にクエン酸トリエチルを錠剤中に含有させた場合に、速い崩壊性を示すことが確認された。

（試験例４−１）
以下のようにして、下記表７の処方の錠剤を製造した。
アジルサルタン（ＡＺＬ−ＨＭ１００−ＴＰ２、株式会社トクヤマ製）、乳糖（Ｐｈａｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＦＥｐｈａｒｍａ社製）、及びコーンスターチ（コーンスターチＷ、日本コーンスターチ株式会社製）を秤量し、混合した。
得られた混合物に対し、流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）１２ｇを水１０８ｇに溶解させた水溶液を給気温度７５℃において噴霧して造粒し、乾燥した。
得られた造粒物を目開き７１０μｍの篩で篩過し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）と、ステアリン酸マグネシウム（大平化学産業株式会社製）とを添加して混合し、打錠用粉末を得た。
前記打錠用粉末を、ロータリー式打錠機（機種名：ＶＩＲＧＯ、株式会菊水製作所製）と、直径７．０ｍｍの杵及び臼とを用いて、圧力６，０００Ｎで打錠し、１錠あたり１２０ｍｇの錠剤を得た。

（試験例４−２）
前記試験例４−１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）１２ｇを水１０８ｇに溶解させた水溶液を用いていた点を、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）１２ｇと、クエン酸トリエチル（シトロフレックス−２、森村商事株式会社製）０．２４ｇとを水１０８ｇに溶解させた水溶液に代え、下記表７に記載の処方とした以外は、前記試験例４−１と同様にして、錠剤を得た。

（試験例４−３）
前記試験例４−２において、クエン酸トリエチル（シトロフレックス−２、森村商事株式会社製）を０．２４ｇ用いていた点を、０．７２ｇに変え、下記表７に記載の処方とした以外は、前記試験例４−２と同様にして、錠剤を得た。

（試験例４−４）
前記試験例４−２において、クエン酸トリエチル（シトロフレックス−２、森村商事株式会社製）を０．２４ｇ用いていた点を、１．２ｇに変え、下記表７に記載の処方とした以外は、前記試験例４−２と同様にして、錠剤を得た。

（試験例４−５）
前記試験例４−２において、クエン酸トリエチル（シトロフレックス−２、森村商事株式会社製）を０．２４ｇ用いていた点を、１．６８ｇに変え、下記表６に記載の処方とした以外は、前記試験例４−２と同様にして、錠剤を得た。

（試験例４−６）
前記試験例４−２において、クエン酸トリエチル（シトロフレックス−２、森村商事株式会社製）を０．２４ｇ用いていた点を、３．６ｇに変え、下記表７に記載の処方とした以外は、前記試験例４−２と同様にして、錠剤を得た。

＜評価４＞
前記試験例４−１〜試験例４−６で得られた錠剤を６０℃（開放）で１週間〜２週間保存した後、アジルサルタンの類縁物質の量、即ち、アジルサルタンの分解物質の量を、上記＜評価１＞と同様の方法で測定した。結果を表８に示す。なお、表８中、初期（０週間）の値は、４℃（密封）で１週間保存したものの値である。

表８の結果から、錠剤中のクエン酸トリエチルの含有量が増加する程、経時的なアジルサルタンの類縁物質の増加を抑制することができ、アジルサルタンを安定化できることが確認された。

＜評価５＞
前記試験例４−１〜試験例４−６で得られた錠剤を６０℃（開放）で２週間保存した後、錠剤の硬度をロードセル式錠剤硬度計（ポータブルチェッカーＰＣ−３０型、岡田精工株式会社製）で測定し、以下の評価基準に基づき評価した。結果を表９に示す。

−評価基準−
「○」：硬度が４ｋｇＦ以上
「△」：硬度が４ｋｇＦ未満

表９の結果から、錠剤中のクエン酸トリエチルの含有量が１．５質量％以上である場合、錠剤の硬度が低下することが確認された。

（試験例５−１）
以下のようにして、下記表１０の処方の錠剤を製造した。
ロサルタンカリウム（化学名：Ｍｏｎｏｐｏｔａｓｓｉｕｍ５−｛［４’−（２−ｂｕｔｙｌ−４−ｃｈｌｏｒｏ−５−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１Ｈ−ｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｂｉｐｈｅｎｙｌ−２−ｙｌ｝−１Ｈ−ｔｅｔｒａｚｏｌ−１−ｉｄｅ、ダイト株式会社製）、乳糖（Ｐｈａｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＦＥｐｈａｒｍａ社製）、及びコーンスターチ（コーンスターチＷ、日本コーンスターチ株式会社製）を秤量し、混合した。
得られた混合物に対し、流動層造粒装置（ＭＰ−０１、株式会社パウレック製）を用いて、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）６ｇを水５４ｇに溶解させた水溶液を給気温度７５℃において噴霧して造粒し、乾燥した。
得られた造粒物を目開き７１０μｍの篩で篩過し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣＬＨ２１、信越化学工業株式会社製）と、ステアリン酸マグネシウム（大平化学産業株式会社製）とを添加して混合し、打錠用粉末を得た。
前記打錠用粉末を、ロータリー式打錠機（機種名：ＶＩＲＧＯ、株式会菊水製作所製）と、直径７．０ｍｍの杵及び臼とを用いて、圧力６，０００Ｎで打錠し、１錠あたり１２０ｍｇの錠剤を得た。

（試験例５−２）
前記試験例５−１において、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）６ｇを水５４ｇに溶解させた水溶液を用いていた点を、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達株式会社製）６ｇと、クエン酸トリエチル（シトロフレックス−２、森村商事株式会社製）１．２ｇとを水５４ｇに溶解させた水溶液に代え、下記表１０に記載の処方とした以外は、前記試験例５−１と同様にして、錠剤を得た。

＜評価６＞
前記試験例５−１及び試験例５−２で得られた錠剤を４℃（密封）又は６０℃（開放）で７週間保存した後、ロサルタンカリウムの類縁物質の量、即ち、ロサルタンカリウムの分解物質の量を、以下のようにしてＨＰＬＣを用いて測定した。ロサルタンカリウムの類縁物質の量（％）は、ＨＰＬＣのロサルタンカリウム原薬に由来する全ピーク面積中の類縁物質のピーク面積の％で表した。結果を表１２に示す。

−ロサルタンカリウムの類縁物質の量の測定−
−−試料溶液の調製−−
得られた錠剤１錠をそれぞれ５０ｍＬメスフラスコにとり、メタノール約４０ｍＬを加えて、時々振り混ぜながら５分間超音波処理を行い、更によく振り混ぜた後、メタノールを加えて正確に５０ｍＬとした。
得られた各溶液を、０．４５μｍフィルター（Ｍｉｌｌｅｘ−ＬＨ）を用いてろ過したものを、ＨＰＬＣに供する試料溶液とした。

−−ＨＰＬＣ条件−−
装置：日立Ｃｈｒｏｍａｓｔｅｒ５０００シリーズ
カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３５μｍ、４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、２５℃
注入量：１５μＬ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
流量：１．０ｍＬ／分間
サンプル温度：４℃
収集時間：４５分間
移動相Ａ：薄めたリン酸（１→１０００）（リン酸を１，０００倍希釈し、０．１体積％としたもの）
移動相Ｂ：アセトニトリル
グラジエントプログラム：下記表１１に記載

表１２の結果から、アジルサルタンでは安定化効果が認められたクエン酸トリエチルを、アジルサルタンと同様に高血圧症の治療薬として知られているアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬であるロサルタンカリウムに含有させた場合、６０℃の保存条件において、ロサルタンカリウムの類縁物質の増加を抑制することができず、ロサルタンカリウムを安定化することはできなかった。
そのため、クエン酸トリエチルを用いることによるアジルサルタンの安定化効果は、両者の組合せに特有の効果であると考えられる。

Claims

アジルサルタンと、可塑性を有する物質とを含み、前記可塑性を有する物質が、クエン酸トリエチルであることを特徴とするアジルサルタン含有医薬組成物。
医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法であって、
アジルサルタンと、可塑性を有する物質とを接触させる工程を含み、
前記医薬組成物における前記可塑性を有する物質が、クエン酸トリエチルであることを特徴とする医薬組成物におけるアジルサルタンの安定化方法。
アジルサルタンを含有する医薬組成物に用いられ、可塑性を有する物質を含有するアジルサルタンの安定化剤であって、
前記医薬組成物において、前記可塑性を有する物質が、クエン酸トリエチルであることを特徴とするアジルサルタンの安定化剤。