TWI739756B - 一種含有喹啉衍生物或其鹽的醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種含有喹啉衍生物或其鹽的醫藥組成物。具體而言，本發明涉及一種醫藥組成物，含有4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺或其藥理學上可接受的鹽，以及鹼性胺基酸或葡甲胺，和/或選自碳酸鉀、碳酸氫鉀中的至少一種化合物；且所述的組成物中不含微晶纖維素。本發明的醫藥組成物具有溶出迅速、穩定性良好的特點。

Description

一種含有喹啉衍生物或其鹽的醫藥組成物
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種含有喹啉衍生物4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺或其鹽的醫藥組成物，該組成物具有溶出迅速、穩定性良好的特點。
WO2002032872公開了一種喹啉衍生物4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺，已知其具有抑制參與腫瘤增殖的其他促血管生成和致癌信號通路相關RTK，還能夠選擇性抑制血管內皮生長因數(VEGF)受體的激酶活性，臨床上可用於甲狀腺癌、肺癌、黑色素瘤等多種腫瘤的治療。
但是，在將4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺或其藥學上可接受的鹽製備成醫藥組成物時，在濕、熱存在的條件下，藥物發生分解，同時醫藥組成物吸濕，造成藥物溶出度下降。
專利CN101001629A公開了含有4-[3-氯-4-(環丙基胺 基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺或其藥學上可接受的鹽的組合物，採用氧化鎂等鹼性無機化合物來解決藥物的降解問題，同時採用矽酸類化合物來解決藥物的溶出度下降問題。但是矽酸類化合物用量較大，矽酸類化合物密度極小，在生產中極易飄揚，造成對操作人員呼吸系統的傷害。同時在混合過程中，由於其密度與其他輔料相差較大，可能會造成物料混合不均勻的風險，給製劑工業化大生產造成困難。
本發明的目的在於提供一種穩定性良好同時溶出迅速的醫藥組成物，並且該醫藥組成物製備工藝簡單，更適合工藝化大生產。
本發明提供的醫藥組成物包括活性藥物成分和鹼性物質。活性藥物成分為4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺或其藥理學上可接受的鹽，且該醫藥組成物不含微晶纖維素。
鹼性物質包括下述物質的一種或幾種：(1)鹼性胺基酸，(2)葡甲胺，(3)碳酸鉀或碳酸氫鉀中的至少一種化合物；其中，鹼性胺基酸較佳選自賴胺酸、精胺酸和組胺酸中的一種或幾種。
在本發明較佳的實施方案中，該鹼性物質為精胺酸或葡甲胺中的至少一種化合物與碳酸鉀或碳酸氫鉀中的至少 一種化合物的混合物。
在本發明特別較佳的實施方案中，該鹼性物質為精胺酸或葡甲胺中的至少一種化合物與碳酸氫鉀的混合物。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，該鹼性物質為精胺酸與葡甲胺的混合物。
當本發明的鹼性物質是兩種物質的混合物時，該兩種混合物的比例沒有特別限制，在較佳的實施方案中，它們的重量比例可以在1：0.1至1：10之間，較佳1：0.5至1：2之間，最佳1：1。
該鹼性物質的含量不受限制，只要含少量的上述鹼性物質，即可起到提高溶出，增加穩定性的效果。為了製劑的方便，在本發明較佳的實施方案中，該鹼性物質的含量範圍可以是基於組成物總重量計0.5%-90%；較佳1%-50%；更佳1-35%；最佳5-20%。
本發明的醫藥組成物中，該活性成分的藥理學上可接受的鹽可以選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽或乙磺酸鹽。基於組成物的總重量，該活性成分的含量範圍可以是基於組成物總重量計0.5%-30%；較佳1%-25%；最佳1-15%。
本發明提供的醫藥組成物可以含有填充劑，例如磷酸氫鈣、甘露醇、預膠化澱粉、乳糖等一種或多種。基於組成物的總重量，該填充劑含量為約5%至80%。
本發明提供的醫藥組成物可以含有崩解劑，其中崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基 纖維素及交聯聚維酮中的一種或多種。基於組成物的總重量，該崩解劑含量為約1%至30%。
本發明提供醫藥組成物可以含有黏合劑，該黏合劑可選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素等一種或多種，基於組成物的總重量，該黏合劑含量為約0.5至15%。
本發明提供的醫藥組成物還可包含一種或多種潤滑劑，有助於灌裝膠囊或壓片。潤滑劑可選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、膠體二氧化矽等。基於組成物的總重量，該潤滑劑的含量為約0.5%至5%。
在本發明較佳的實施方案中，該組成物由以下成分組成：(1)4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺或其藥理學上可接受的鹽；(2)鹼性物質；(3)填充劑；(4)崩解劑；(5)黏合劑(6)潤滑劑。
在最佳的實施方案中，該組成物以下成分組成：(1)4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺或其藥理學上可接受的鹽；(2)精胺酸，5%至20%； (3)碳酸氫鉀，10%至40%；(4)甘露醇，30%至60%；(5)低取代羥丙基纖維素，1%至10%；(6)羥丙基纖維素，1%至5%；(7)滑石粉，1%至5%。
本發明的醫藥組成物可以採用本領域常見的方法製備，例如高剪切濕法製粒、乾法製粒、一步製粒等方法製備醫藥組成物顆粒，然後灌裝膠囊，製備硬膠囊劑。
本發明提供的不含微晶纖維素的醫藥組成物具有更高的穩定性，減少了新的雜質的產生，且具有很好的溶出性能。
第1圖顯示實施例1至3的膠囊在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第2圖顯示實施例4至6的膠囊在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第3圖顯示比較例1至比較例3的膠囊在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第4圖顯示實施例3的膠囊以及溫度40℃、相對濕度75%放置後在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第5圖顯示實施例6的膠囊以及溫度40℃、相對濕度75%放置後在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第6圖顯示比較例1的膠囊以及溫度40℃、相對濕度75%放置後在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第7圖顯示比較例2的膠囊以及溫度40℃、相對濕度75%放置後在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第8圖顯示比較例3的膠囊以及溫度40℃、相對濕度75%放置後在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
藉由以下實施例和實驗例進一步詳細說明本發明。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限制本發明的範圍。
實施例1至3
將4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺的甲磺酸鹽(以下簡稱為化合物A)、精胺酸、碳酸氫鉀、D-甘露醇、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素，按表1中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，以純化水為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於2%)進行乾整粒，加入處方量的滑石粉，採用旋轉總混機進行混合。將得到的總混顆粒灌裝膠囊，製備膠囊劑。
Figure 105125414-A0101-12-0007-1
實施例4至6
將4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺的甲磺酸鹽(以下簡稱為化合物A)、精胺酸、碳酸鉀、D-甘露醇、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素，按表2中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，以純化水為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於2%)進行乾整粒，加入處方量的滑石粉，採用旋轉總混機進行混合。將得到的總混顆粒灌裝膠囊，製備膠囊劑。
Figure 105125414-A0101-12-0008-2
比較例1至3
將4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺的甲磺酸鹽(以下簡稱為化合物A)精胺酸、碳酸氫鉀或碳酸鉀、D-甘露醇、微晶纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素，按表3中的比例，採用高速剪切製粒機進行濕法製粒，以純化水為潤濕劑，對濕軟材進行濕整粒及乾燥處理，然後將乾顆粒(水分小於2%)進行乾整粒，加入處方量的滑石粉，採用旋轉總混機進行混合。將得到的總混顆粒灌裝膠囊，製備比較例1至3的膠囊劑。
Figure 105125414-A0101-12-0009-3
實驗例1：溶出實驗
根據中國藥典2010版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例1至6的膠囊劑進行溶出度測定。使用900ml的0.1mol/L鹽酸溶液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，配方中含精胺酸與碳酸鉀或碳酸氫鉀的實施例1至6的膠囊劑中，化合物A溶出迅速完全。
溶出曲線圖見第1圖、第2圖。
實驗例2：溶出實驗
根據中國藥典2010版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對比較例1至3的膠囊劑進行溶出度測定。使用900ml的0.1mol/L鹽酸溶液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，處方中不含鹼性輔料的比較例1，化合物A溶出緩慢；處方中含有精胺酸、碳酸鉀或碳酸氫鉀的比較例2與比較例3的膠囊劑中，化合物A溶出迅速完全，說明微晶纖維素的加入不影響藥物的溶出。
溶出曲線圖見第3圖。
實驗例3：穩定性研究
將實施例3、6的膠囊劑和比較例1至3的膠囊劑，採用高密度聚乙烯包裝，置於溫度40℃、相對濕度75%的環境下放置1個月、2個月、3個月、6個月，然後採用HPLC法測定降解物的生成，採用中國藥典2010版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對放置後的樣品測定溶出度。
降解物測定結果表明，實施例3(含精胺酸與碳酸氫鉀)、實施例6(含精胺酸與碳酸鉀)的膠囊劑中，降解物沒有增加，比較例1不含鹼性輔料，降解物隨放置時間的延長而明顯增加，比較例2和比較例3含鹼性輔料和微晶纖維素，溫度40℃、相對濕度75%的環境下放置1個月後產生新的雜質1，該雜質隨放置時間的延長而明顯增加，其他降解物沒有增加。(見表4至8)
溶出度結果表明，實施例3(含精胺酸與碳酸氫鉀)、實施例6(含精胺酸與碳酸鉀)的膠囊劑中，化合物A的溶出 度在溫度40℃、相對濕度75%的環境下放置後與初期相比仍沒有明顯下降，溶出完全。比較例1(無鹼性輔料)的膠囊劑中，化合物A初期與在溫度40℃、相對濕度75%的環境下放置後的溶出均不完全，比較例2、比較例3的膠囊劑中，化合物A的溶出度在溫度40℃、相對濕度75%的環境下放置後與初期相比仍沒有明顯下降，溶出完全(見第4圖至第8圖)，說明微晶纖維素的加入不影響溶出，但產生雜質1。
Figure 105125414-A0101-12-0011-6
Figure 105125414-A0101-12-0012-5
Figure 105125414-A0101-12-0013-7
Figure 105125414-A0101-12-0014-8
Figure 105125414-A0101-12-0014-9
由於本案的圖為實驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (23)

  1. 一種醫藥組成物，含有4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺或其藥理學上可接受的鹽，以及鹼性物質，該鹼性物質為精胺酸與選自碳酸鉀或碳酸氫鉀中的至少一種化合物的混合物，重量比為1：0.5-1：2；其中，該組成物不含微晶纖維素，鹼性物質的含量為基於組成物總重量計1%至50%。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物，其中該鹼性物質的含量為基於組成物總重量計1至35%。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的醫藥組成物，其中該鹼性物質的含量為基於組成物總重量計5至20%。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的醫藥組成物，其中含有崩解劑。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的醫藥組成物，其中崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素及交聯聚維酮中的一種或多種。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的醫藥組成物，該組成物由如下成分組成：1)4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺或其藥理學上可接受的鹽；2)鹼性物質；3)填充劑；4)崩解劑； 5)黏合劑6)潤滑劑。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物，其中該填充劑選自磷酸氫鈣、甘露醇、預膠化澱粉、乳糖中的一種或多種。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的醫藥組成物，其中該填充劑含量為基於組成物總重量計5%至80%。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的醫藥組成物，其中該填充劑含量為基於組成物總重量計30%至60%。
  10. 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物，其中該崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素及交聯聚維酮中的一種或多種。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的醫藥組成物，其中該崩解劑含量為基於組成物的總重量計1%至30%。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的醫藥組成物，其中該崩解劑含量為基於組成物的總重量計1%至10%。
  13. 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物，其中該黏合劑選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素中的一種或多種。
  14. 如申請專利範圍第13項所述的醫藥組成物，其中該黏合劑含量為基於組成物的總重量計0.5至15%。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的醫藥組成物，其中該黏合劑含量為基於組成物的總重量計1%至5%。
  16. 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物，其中該潤滑 劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、膠體二氧化矽。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的醫藥組成物，其中該潤滑劑，基於組成物的總重量，其含量為基於組成物的總重量計0.5%至5%。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物，其中該潤滑劑，基於組成物的總重量，其含量為基於組成物的總重量計1%至5%。
  19. 如申請專利範圍第6項所述的醫藥組成物，其特徵在於由以下成分組成：1)4-[3-氯-4-(環丙基胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺或其藥理學上可接受的鹽；2)精胺酸，5%至20%；3)碳酸氫鉀，10%至40%；4)甘露醇，30%至60%；5)低取代羥丙基纖維素，1%至10%；6)羥丙基纖維素，1%至5%；7)滑石粉，1%至5%。
  20. 如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的醫藥組成物，其中藥理學上可接受的鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽或乙磺酸鹽。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的醫藥組成物，其中藥理學上可接受的鹽為甲磺酸鹽。
  22. 一種申請專利範圍第1至21項中任意一項所述的醫藥 組成物的用途，其係用在製備治療癌症的藥物。
  23. 如申請專利範圍第22項所述的用途，其中該癌症為甲狀腺癌、肺癌或黑色素瘤。
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