BR102013004720A2 - Composição farmacêutica, e, processo para a preparação de uma composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. O pedido de patente se refere a composições farmacêuticas para administração oral compreendendo montelucaste ou seu sal e levocetirizina ou seu sal.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”

CAMPO DA INVENÇÃO O pedido de patente se refere a composições farmacêuticas para administração oral compreendendo montelucaste ou seu sal e levocetirizina ou seu sal.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O montelucaste de sódio, o ingrediente ativo em SINGULAIR ® é um antagonista de receptor de leucotrieno oralmente ativo que inibir o receptor cisteinil leucotrieno CysLTi · Ele é um pó branco a branco indefinido higroscópico, opticamente ativo. O montelucaste de sódio é disponível como comprimidos de Singulair® revestidos com película de 10 mg, comprimidos de Singulair® mastigáveis de 4 mg e 5 mg, e saches de grânulos orais de SINGULAIR ® de 4 mg. Ele é indicado para o tratamento de asma, broncoconstrição induzida por exercícios (EIB) e rinite alérgica. Montelucaste de sódio e compostos relacionados são descritos em EP 480 717. WO 95/18107 descreve um método para a preparação de montelucaste de sódio cristalino.

O dicloridrato de levocetirizina é o componente ativo de comprimidos de XYZAL® e solução oral. Ele é um pó branco, cristalino, e é solúvel em água. Levocetirizina, o enantiômero ativo de levocetirizina, é um anti-histamínico; seus efeitos principais são mediados via inibição seletiva de receptores de Hi. Ele é indicado para o tratamento de rinite alérgica de estação, rinite alérgica perene e urticária idiopática crônica.

WO 2010/107404 descreve vários estudos clínicos que demonstram que o efeito de levocetirizina e montelucaste ocorre em tratamentos anti-alérgicos e anti-inflamatórios.

WO 2010/107404 descreve o problema de estabilidade em forma de dosagem combinada de levocetirizina e montelucaste; montelucaste sendo higroscópico; WO 2010/107404 sugere o uso de diluente não higroscópico como manitol na formulação. No entanto, o uso de manitol para aumentar a estabilidade de montelucaste resulta em decomposição de levocetirizina. Assim, ele provê um comprimido de bicamadas, com montelucaste e levocetirizina incorporados em camadas separadas.

WO 2009/122187 e WO 2012/064034 também descrevem comprimido em bicamadas com montelucaste e levocetirizina incorporados em camadas separadas.

Para preparar uma forma de dosagem de combinação montelucaste e levocetirizina estável, as publicações anteriores (como descrito acima) propuseram a separação de montelucaste e levocetirizina em camadas separadas para obter uma forma de dosagem. De modo surpreendente, a presente invenção provê composições farmacêuticas usando montelucaste de sódio e dicloridrato de levocetirizina, sem existir uma necessidade para preparar uma formulação de múltiplas camadas, por incorporação de montelucaste e levocetirizina em camadas separadas. As composições também demonstram uma estabilidade notável. É também descrito um método simples e econômico apropriado para a produção em larga escala de uma combinação de montelucaste e levocetirizina. As composições da presente invenção podem ser usadas para tratar várias doenças alérgicas e inflamatórias como, rinite alérgica de estação, rinite alérgica perene, sinusite alérgica, dermatite atópica, urticária, asma alérgica, asma mediada por aspirina e asma mediada por exercícios.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção se refere a composições farmacêuticas

para administração oral compreendendo montelucaste e levocetirizina. Os inventores descobriram que levocetirizina e montelucaste podem ser formulados em uma forma de dosagem unitária única, e ainda ser estável.

Em uma forma de realização, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dose fixa para administração oral compreendendo: a) montelucaste ou seu sal, b) levocetirizina ou seu sal, c) um excipiente farmaceuticamente aceitável compreendendo lactose, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, hidroxipropil celulose e misturas 5 dos mesmos. Em um aspecto, montelucaste está presente em uma quantidade de cerca de 10,4 mg e levocetirizina está presente em uma quantidade de cerca de 5,0 mg. Em outro aspecto, montelucaste está presente na forma de montelucaste de sódio e levocetirizina está presente na forma de dicloridrato de levocetirizina. Em um aspecto, a composição está na forma de uma 10 combinação de dose fixa. Em outro aspecto, a composição está na forma de um comprimido revestido com película. Em outro aspecto, a celulose microcristalina e fosfato de cálcio dibásico anidro estão presentes em uma relação em peso de 1:1.

Em outra forma de realização, a presente invenção provê a 15 composição farmacêutica de dose fixa, que permanece estável após armazenamento a cerca de 25°C e cerca de 60% de umidade relativa por pelo menos 12 meses. Em ainda outro aspecto, a referida composição contém não mais do que 2%, ou preferivelmente não mais que 0,6% de impureza de sulfóxido (com base no teor total de montelucaste).

Em outra forma de realização, a presente invenção se refere a

uma composição farmacêutica, comprimido, para administração oral compreendendo:

a) montelucaste de sódio em uma quantidade de cerca de 10,4

mg,

b) dicloridrato de levocetirizina em uma quantidade de cerca

de 5,0 mg e

c) um excipiente farmaceuticamente aceitável compreendendo lactose monoidratada, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, croscarmelose sódica, hidroxipropil celulose ou misturas dos mesmos. Em um outro aspecto específico desta forma de realização, a composição de comprimido compreende lactose monoidratada em uma quantidade de 35- 45% peso/peso, celulose microcristalina em uma quantidade de 15-30 % peso/peso, fosfato de cálcio dibásico anidro em uma quantidade de 15-25% 5 peso/peso, croscarmelose sódica em uma quantidade de 1-5% peso/peso e hidroxipropil celulose em uma quantidade de 1-5% peso/peso. Em ainda outro aspecto, a referida composição de comprimido contém não mais do que 2% de impureza de sulfóxido (com base no teor total de montelucaste). Preferivelmente, eles não contêm mais do que 0,6% de impureza de sulfóxido.

Em outro aspecto desta forma de realização, a presente invenção provê as referidas composições que permanecem estáveis após armazenamento em cerca de 25°C e cerca de 60% e umidade relativa durante pelo menos 12 meses.

Em outra forma de realização, a presente invenção se refere a

um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de montelucaste ou seu sal e levocetirizina ou seu sal, compreendendo as etapas de:

a) misturar montelucaste de sódio, lactose monoidratada, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro e croscarmelose

sódica,

b) dissolver hidroxipropil celulose em um solvente para formar uma solução de aglutinante;

c) granular a mistura de etapa a) usando a solução de aglutinante da etapa b);

d) misturar os grânulos de etapa c) com dicloridrato de

levocetirizina, croscarmelose sódica e celulose microcristalina,

e) lubrificar a mistura de etapa d) com estearato de magnésio;

f) comprimir o produto da etapa e) para formar comprimidos;

g) opcionalmente revestir os comprimidos de etapa f) ou mistura lubrificada de etapa e) e encher a mesma nas cápsulas.

Em outra forma de realização, a presente invenção se refere a um método de tratamento de condição alérgica e/ou inflamatória em um indivíduo em necessidade do mesmo, o referido método compreendendo a 5 administração ao mesmo de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das formas de realização acima, em que montelucaste ou seu sal e levocetirizina ou seu sal estão presentes em uma quantidade eficaz. Em um aspecto desta forma de realização, a condição alérgica e/ou inflamatória é selecionada dentre um grupo consistindo de rinite alérgica de estação, rinite 10 alérgica perene, sinusite alérgica, dermatite atópica, urticária, asma alérgica, asma mediada por aspirina e asma mediada por exercícios e resfriados. Preferivelmente, a condição é rinite alérgica de estação.

Em outra forma de realização, a invenção se refere ao uso de montelucaste ou seu sal em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 15 mg e levocetirizina ou seu sal em uma quantidade de cerca de 0,25 mg a cerca de 10 mg para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma condição alérgica e/ou inflamatória. Em um aspecto desta forma de realização, a condição alérgica e/ou inflamatória é selecionada dentre um grupo consistindo de rinite alérgica de estação, rinite alérgica 20 perene, sinusite alérgica, dermatite atópica, urticária, asma alérgica, asma mediada por aspirina e asma mediada por exercícios e resfriados. Preferivelmente, a condição é rinite alérgica de estação.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção se refere às composições farmacêuticas para administração oral compreendendo montelucaste ou seu sal e levocetirizina ou seu sal.

Os termos usados aqui são definidos como a seguir. Se uma condição especificada no presente pedido e uma definição especificada depois em um pedido não provisório reivindicando prioridade do presente pedido provisório estiverem em conflito, a definição do pedido não provisório deve controlar o significado dos termos.

O termo “montelucaste” como usado aqui, salvo mencionado de outro modo, significa ácido (R-(E)]-1-[[[1 [3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil)fenil]-3-[2-(l-hidroxi-l-metiletil) feniljpropil] tio] metil] ciclopropanoacético ou um sal do mesmo.

0 termo “levocetirizina” como usado aqui, salvo mencionado de outro modo, significa ácido (R)-[2-[[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-lpiperazinil]etóxi]acético ou um sal do mesmo.

O termo “composição farmacêutica” como usado aqui, significa formas como grânulos, comprimido, cápsula, pós e outros. O termo “composição farmacêutica” é sinônimo de ‘formulação” e “forma de dosagem”.

O termo “ingrediente ativo” (usado de modo interpermutável com “ativo” ou “substância ativa” ou “fármaco”) como usado aqui inclui montelucaste, levocetirizina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

O termo “excipiente farmaceuticamente aceitável” como usado aqui significa qualquer um dos componentes de uma composição farmacêutica diferente dos ativos e os que são aprovados pelas autoridades regulatórias ou são geralmente considerados como seguros para uso humano ou animal.

O termo “sal” ou “sal farmaceuticamente aceitável” como usado aqui, significa os sais que estão dentro do escopo do julgamento médico substancial para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação e resposta alérgica, de acordo com uma relação razoável de benefício para risco, e eficaz para seu uso pretendido. Os sais de adições de ácido representativos incluem cloridrato, dihidrocloridrato, bromidrato, sulfato, bissulfato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, mesilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, ascorbato, glucoheptanato, lactobionato, e sais lauril sulfato. Os sais de metal alcalino ou alcalino-terroso representativos incluem os sais de sódio, cálcio, potássio e magnésio.

O termo “%” como usado aqui, salvo mencionado de outro modo, significa % em peso da composição farmacêutica.

O termo “tratar” ou “tratamento” como usado aqui significa a profilaxia, alívio, prevenção, melhora ou supressão de um distúrbio.

O termo “indivíduo” inclui mamíferos como humanos e outros

animais, como animais domésticos (por exemplo, animais domésticos incluindo gatos e cães) e animais não domésticos (como selvagens). Preferivelmente, o indivíduo é humano.

O termo “composição estável” ou “formulação estável” ou “composição farmacêutica estável” como usado aqui significa a composição farmacêutica tendo níveis significativamente menores de qualquer uma dentre impureza de sulfóxido, impureza de isômero cis, impureza C ou impureza G.

O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” como usado aqui significa uma quantidade de um ingrediente ativo 20 que, quando administrada a um indivíduo para o tratamento de uma condição alérgica e/ou inflamatória, produz um benefício terapêutico pretendido em um indivíduo. A quantidade terapeuticamente eficaz de montelucaste ou seu sal a ser administrada por dia está na faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg. Preferivelmente, de cerca de 1 mg a cerca de 30 mg. A quantidade 25 terapeuticamente eficaz de levocetirizina ou seu sal a ser administrada por dia está na faixa de cerca de 0,25 mg a cerca de 10 mg. Preferivelmente de cerca de 0,25 mg a cerca de 5 mg.

Em uma forma de realização, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dose fixa para administração oral compreendendo montelucaste ou seu sal e levocetirizina ou seu sal e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

Em uma forma de realização, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de dose fixa para administração oral compreendendo: a) montelucaste ou seu sal, b) levocetirizina ou seu sal e c) um excipiente farmaceuticamente aceitável compreendendo lactose, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, hidroxipropil celulose ou misturas dos mesmos. Em um aspecto, montelucaste está presente em uma quantidade de cerca de 10,4 mg e levocetirizina está presente em uma quantidade de cerca de 5,0 mg. Em outro aspecto, montelucaste está presente na forma de montelucaste de sódio e levocetirizina está presente na forma de dicloridrato de levocetirizina. Em um aspecto, a composição está na forma de combinação de dose fixa. Em outro aspecto, a composição está na forma de um comprimido revestido com película. Em outro aspecto, a celulose microcristalina e fosfato de cálcio dibásico anidro estão presentes em uma relação em peso de 1:1.

A composição farmacêutica apropriada pode estar na forma de grânulos, comprimidos, cápsulas, pós e outros. Em outro aspecto desta forma de realização, a composição farmacêutica é um comprimido ou uma cápsula. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis apropriados

podèm ser qualquer um dos componentes de uma composição farmacêutica diferente dos ativos e que são aprovados por autoridades regulatórias ou são geralmente considerados como seguros para uso humano ou animal.

Em uma forma de realização, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica em comprimido de dose fixa para administração oral compreendendo

- montelucaste ou seu sal,

- levocetirizina ou seu sal,

- pelo menos um desintegrante em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 20%,

- pelo menos um aglutinante em uma quantidade de cerca de

0,5% a cerca de 20% e

- pelo menos um diluente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 75%.

Os desintegrantes incluem mas não são limitados a croscarmelose sódica, sódio microcristalino, amido, amido de milho, amido de batata, amido pregelatinizado, glicolato de amido de sódio, polivinilpirrolidona, crospovidona, ácido algínico, alginato de sódio, argilas, 10 resinas de troca iônica e sistemas efervescentes (por exemplo, carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de potássio, carbonato de cálcio). O desintegrante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 20%. Mais preferivelmente em uma quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 7 %.

Os aglutinantes apropriados incluem mas não são limitados a

amido, amido de batata, amido de milho, amido de trigo, sacarose, glicose, dextrose, lactose, maltodextrina, gomas naturais e sintéticas, gelatina, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidropipropil metil celulose, carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, 20 polivinilpirrolidona, polietileno glicóis e ceras. O aglutinante pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 20%. Os aglutinantes podem ser usados diretamente ou como uma solução aquosa ou não aquosa preparada usando solventes apropriados.

Os diluentes apropriados incluem mas não são limitados a 25 lactose, celulose microcristalina, amido, amido pré-gelatinizado, amido modificado, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, caulim, celulose em pó, dextrose, dextratos, dextrina, sacarose, maltose, frutose, manitol, sorbitol e xilitol. Além dos acima, as composições farmacêuticas pode conter também diluentes como lubrificantes, antiaderentes, ou agentes de deslizamento. Os lubrificantes, antiaderentes, ou agentes de deslizamento apropriados incluem mas não são limitados a estearato de magnésio, estearato 5 de cálcio, estareato de alumínio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, álcoois graxos, beenato de glicerila, óleo mineral, parafinas, óleos vegetais hidrogenados, polietileno glicóis, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio e talco, ceras microcristalinas, glicerídeos, óleo mineral leve, silicatos, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, aluminossilicato de 10 magnésio, e alumino-metassilicato de magnésio.

Outras cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes e excipientes adicionais apropriados que podem ser usados são descritos em Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 2a. Ed. American Pharmaceutical Association, “The Theory and practice of Industrial Pharmacy”, 2a. ed, 15 Lachman, Leon, 1976; Pharmaceutical Dosage forms: Tablets Volume 1, 2a. ed. Lieberman, Hebert A. et al, 1989, “Modem Pharmaceutics”, Banker, Gilbert e Rhodes, Christopher T, 1979, e “Remington’s Pharmaceutical Sciences” 15a. ed. 1975, todos sendo incorporados aqui por referência.

Em uma forma de realização, a presente invenção se refere a 20 uma composição farmacêutica em comprimido para administração oral compreendendo montelucaste de sódio em uma quantidade de cerca de 10,4 mg e dicloridrato de levocetirizina em uma quantidade de cerca de 5,0 mg e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outro aspecto desta forma de realização, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica em 25 comprimido para administração oral compreendendo montelucaste de sódio em uma quantidade de cerca de 10,4 mg e dicloridrato de levocetirizina em uma quantidade de cerca de 5,0 mg e um excipiente farmaceuticamente aceitável compreendendo lactose monoidratada, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, croscarmelose sódica, hidroxipropil celulose ou misturas dos mesmos. Em outro aspecto específico desta forma de realização, a referida composição farmacêutica em comprimido, além de montelucaste de sódio e dicloridrato de levocetirizina compreende lactose monoidratada em uma quantidade de 35-45% em peso, celulose microcristalina em uma quantidade de 15-30% em peso, fosfato de cálcio dibásico anidro, em uma quantidade de 15-25% em peso, croscarmelose sódica em uma quantidade de 1-5% em peso e hidroxipropil celulose em uma quantidade de 1-5% em peso.

As impurezas conhecidas de montelucaste e levocetirizina são observadas nas formulações da presente invenção. No entanto os níveis de impurezas estão bem abaixo dos limites sob condições de estabilidade. Estas impurezas são:

Impurezas relacionadas com montelucaste

1. Impureza de sulfóxido, isto é, ácido [l-[[[l-[3-[(E)-2-(7- cloro quinolin-2-il) etenil]fenilJ-3-[2-(2-hidroxipropan-2-il) fenil]propil] sulfinil]metil]ciclopropil]acético,

2. Impureza cis-isômero, isto é ([l-[[[(lR)-l-[3-[(Z)-2-(7- cloroquinolin-2-il) etenil]fenil]-3-[2-(2-hidroxipropan-2-il)fenil]propil] sulfanil]metil] ciclopropil] acético).

Impurezas relacionadas com levocetirizina

1. Impureza C isto é (ácido (RS)-2-[2-[4-[(2- clorofenil)fenilmetil)piperazin-1-il]etoxi]acético e

2. Impureza G isto é (2-[4-[(RS)-(4-clorofenil)-fenil-metil] piperazin-l-il)].

Estas impurezas foram detectadas em níveis bem abaixo quando comprimidos de montelucaste de sódio e de dicloridrato de levocetirizina foram mantidos a 30°C e 75% de umidade relativa e 25°C e 60% de umidade relativa durante 12 meses. Os comprimidos foram encontrados como sendo estáveis, mesmo quando montelucaste de sódio e dicloridrato de levocetirizina foram interdispersos com cada outro.

Em uma forma de realização, a presente invenção provê as composições farmacêuticas de dose fixa para administração oral compreendendo a) montelucaste ou seu sal, b) levocetirizina ou seu sal, e c)

5 um excipiente farmaceuticamente aceitável compreendendo lactose, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, croscarmelose sódica, hidroxipropil celulose, ou suas misturas, que permanecem estáveis após armazenamento em cerca de 25°C e 60% de umidade relativa durante pelo menos 12 meses. Em outro aspecto, as referidas composições contém não 10 mais do que 2% de impureza de sulfóxido. Preferivelmente, elas contém não mais que 0,6% de impureza de sulfóxido.

Outra forma de realização se refere a um comprimido farmacêutico, composição para administração oral compreendendo a) montelucaste de sódio em uma quantidade de cerca de 10,4 mg, b) 15 dicloridrato de levocetirizina em uma quantidade de cerca de 5,0 mg e c) um excipiente farmaceuticamente aceitável compreendendo lactose monoidratada, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, croscarmelose sódica, hidroxipropil celulose ou suas misturas, que permanecem estáveis após armazenamento a cerca de 25°C e cerca de 60% de 20 umidade relativa durante pelo menos 12 meses. Em ainda outro aspecto, as referidas composições contém não mais do que 2% de impureza de sulfóxido. Preferivelmente, elas contém não mais do que 0,6% de impureza de sulfóxido.

Outra forma de realização se refere a uma composição farmacêutica em comprimidos como por qualquer umas das formas de 25 realização acima para administração oral compreendendo montelucaste de sódio em uma quantidade de cerca de 10,4 mg e dicloridrato de levocetirizina em uma quantidade de cerca de 5,0 mg e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição contém não mais do que 0,5% da impureza de cis-isômero. Preferivelmente, ela contém não mais do que 0,06% de impureza de cis-isômero.

Outra forma de realização se refere a uma composição farmacêutica em comprimidos como por qualquer umas das formas de realização acima para administração oral compreendendo montelucaste de

sódio em uma quantidade de cerca de 10,4 mg e dicloridrato de levocetirizina em uma quantidade de cerca de 5,0 mg e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição contém não mais do que 1% da impureza C. Preferivelmente, ela contém não mais do que 0,25% de impureza C.

Outra forma de realização se refere a uma composição

farmacêutica em comprimidos como por qualquer umas das formas de realização acima para administração oral compreendendo montelucaste de sódio em uma quantidade de cerca de 10,4 mg e dicloridrato de levocetirizina em uma quantidade de cerca de 5,0 mg e um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição contém não mais do que 1% da impureza G. 15 Preferivelmente, ela contém não mais do que 0,5% de impureza G.

Em outra forma de realização, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de montelucaste ou seu sal e levocetirizina ou seu sal, compreendendo as etapas de: a) misturar montelucaste de sódio, lactose monoidratada, celulose 20 microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro e croscarmelose sódica, b) dissolver hidroxipropil celulose em um solvente para formar uma solução de aglutinante; c) granular a mistura de etapa a) usando a solução de aglutinante da etapa b); d) misturar os grânulos de etapa c) com dicloridrato de levocetirizina, croscarmelose sódica e celulose microcristalina, e) lubrificar a 25 mistura de etapa d) com estearato de magnésio; f) comprimir o produto da etapa e) para formar comprimidos; g) opcionalmente revestir os comprimidos de etapa f) ou mistura lubrificada de etapa e) e encher a mesma nas cápsulas.

A mistura e granulação podem ser realizadas em equipamento apropriado como misturador-granulador em alta velocidade e um secador de leito fluido. Os comprimidos podem ser prensados em uma máquina de formação de comprimidos de posto único ou múltiplo apropriada, usando prensas apropriadas. Várias outras variações de formação de comprimidos ou técnicas de preparação de cápsulas como conhecidas dos versados podem ser usadas, para preparar as composições da invenção.

Os comprimidos ou grânulos como mencionados acima podem ser opcionalmente revestidos com revestimentos solúveis em água com base em polímeros solúveis em água selecionados dentre éteres de celulose como tipos de baixa viscosidade de hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil 10 celulose, hidroxietil celulose, metil celulose, álcool polivinílico, carboximetilcelulose sódica, copolímeros de álcool polivinílico e polietileno glicol. Este revestimento pode ainda opcionalmente conter ingredientes como estabilizadores, agentes-anti-pegajosidade, plastificantes, pigmentos e colorantes. O revestimento pode melhorar a aparência física como cor e lisura 15 da superfície. O revestimento pode ser realizado em equipamento como recipientes de revestimento perfurados e não perfurados e revestidores de leito fluido.

Em outra forma de realização, a presente invenção se refere a um método de tratamento de condição alérgica e/ou inflamatória em um 20 indivíduo em necessidade do mesmo, o referido método compreendendo a administração ao mesmo de uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das formas de realização acima, para administração oral compreendendo uma quantidade eficaz de montelucaste ou seu sal e uma quantidade eficaz de levocetirizina ou seu sal. A quantidade terapeuticamente 25 eficaz de montelucaste ou seu sal a ser administrada por dia está na faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 mg e preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 30 mg. A quantidade terapeuticamente eficaz de levocetirizina ou seu sal a ser administrada por dia está na faixa de cerca de 0,25 mg a cerca de 10 mg e preferivelmente de cerca de 0,25 mg a cerca de 5 mg. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser usadas para tratar as condições alérgicas e/ou inflamatórias incluindo mas não são limitadas a rinite alérgica de estação, rinite alérgica perene, sinusite alérgica, dermatite atópica, urticária, asma alérgica, asma mediada por aspirina, asma mediada por exercícios e resfriado.

Em outra forma de realização, a presente invenção se refere a um método de tratamento de condição alérgica e/ou inflamatória em um indivíduo em necessidade do mesmo, o referido método compreendendo a administração ao indivíduo de uma composição farmacêutica para 10 administração oral compreendendo montelucaste de sódio em uma quantidade de cerca de 10,4 mg e dicloridrato de levocetirizina em uma quantidade de cerca de 5,0 mg. A composição é preferivelmente um comprimido ou uma cápsula. Estas composições podem ser usadas para tratar condições alérgicas e/ou inflamatórias incluindo mas não são limitadas a rinite alérgica de 15 estação, rinite alérgica perene, sinusite alérgica, dermatite atópica, urticária, asma alérgica, asma mediada por aspirina, asma mediada por exercícios e resfriado.

Em outra forma de realização, a invenção se refere ao uso de montelucaste ou seu sal em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a cerca de 50 20 mg e levocetirizina ou seu sal em uma quantidade de cerca de 0,25 mg a cerca de IOmg para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de uma condição alérgica e/ou inflamatória. Em um aspecto desta forma de realização, a condição alérgica e/ou inflamatória é selecionada dentre o grupo consistindo de rinite alérgica de estação, rinite alérgica perene, 25 sinusite alérgica, dermatite atópica, urticária, asma alérgica, asma mediada por aspirina, asma mediada por exercícios e resfriado. Preferivelmente a condição é rinite alérgica de estação.

Os seguintes exemplos são providos para permitir ao versado na arte praticar a invenção e são apenas ilustrativos da invenção. Os exemplos não devem ser lidos como limitando o escopo da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Composição compreendendo montelucaste e levocetirizina Tabela 1

SN Ingredientes mg/comp. 1. Montelucaste de sódio 10,4 2. Lactose monoidratada 83,6 3. Celulose microcristalina 42,0 4. Fosfato de cálcio dibásico anidro 42,0 5. Croscarmelose sódica 3,0 6. Hidroxipropil celulose 4,0 7. Água purificada Os 8. Dicloridrato de levocetirizina 5,0 9. Celulose microcristalina 5,0 10. Croscarmelose sódica 3,0 11. Estearato de magnésio 2,0 12. Amarelo Opadiy 13B52204 6,0 Peso total de comprimido 206,0 Processo de fabricação:

a) Montelucaste de sódio, lactose monoidratada, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro e croscarmelose sódica foram peneirados e subsequentemente misturados em um misturador granulador de velocidade elevada.

b) Hidroxipropil celulose foi dissolvido em água para formar

uma solução aglutinante.

c) A mistura de etapa a) foi granulada usando a solução aglutinante de etapa b).

d) Os grânulos de etapa c) foram secados e dimensionados.

e) Dicloridrato de levocetirizina, croscarmelose sódica e

celulose microcristalina foram peneiradas.

f) Os grânulos de etapa d) foram misturados com o dicloridrato de levocetirizina, croscarmelose sódica e celulose microcristalina peneirados de etapa e).

g) A mistura de etapa f) foi lubrifícada com estearato de

magnésio.

h) O produto de etapa g) foi comprimido em uma máquina de formar comprimidos e revestido com uma solução de revestimento de amarelo Opadry 13Β52204.

Estudo de estabilidade:

Lotes diferentes dos comprimidos de exemplo 1) foram submetidos a condições de 30°C e 75% de umidade relativa e 25°C e 60% de umidade relativa durante 12 meses. As amostras de comprimidos foram tomadas no início, 3, 6, 9 e 12 meses para análise por cromatografia líquida de alto desempenho para estimativa quantitativa das impurezas.

A quantidade de impurezas de sulfóxido e isômero cis nas amostras de comprimidos foi determinada.

Os níveis de impureza CeG nos comprimidos foram obtidos

para início, 3, 6, 9 e 12 meses de amostras de estabilidade mantidos a 30 0C e 75% de umidade relativa e 25 0C e 60% de umidade relativa; realizando HPLC.

Tabela 2: Resultados de estudos de estabilidade para comprimidos de exemplo 1) mantidos a 30 0C e 75% de umidade relativa:

Limites Impurezas relacionadas com montelucaste Impurezas relacionadas com levocetirizina Impureza SF Isômero cis Impurezas Impureza-C Impureza-G Impurezas totais totais NMT NMT NMT NMT 1,0% NMT 1,0% NMT 2,0% 1,0% 0,5% 2,0% Inicial ND 0,01% 0,20% ND 0,09% 0,19% 6M 0,12% 0,01% 0,36% 0,01% 0,10% 0,26% 12M 0,53% 0,04% 0,95% 0,01% 0,12% 0,29% NMT = não mais do que; ND = não detectado; SF = sulfóxido

Tabela 3: Resultados de estudos de estabilidade para comprimidos de

exemplo 1) mantidos a 25°C e 60% de umidade relativa.

Limites Impurezas relacionadas com montelucaste Impurezas relacionadas com levocetirizina Impureza SF Isômero cis Impurezas Impureza-C Impureza-G Impurezas totais totais NMT NMT NMT NMT 1,0% NMT 1,0% NMT 2,0% 1,0% 0,5% 2,0% Inicial ND 0,01% 0,20% ND 0,09% 0,19% 6M 0,11% 0,06% 0,40% ND 0,09% 0,21% 12M 0,25% 0,05% 0,54% 0,01% 0,11% 0,24% NMT = não mais do que; SF = sulfóxido

Como é evidente a partir dos resultados acima os comprimidos

de exemplo 1) são estáveis. A impureza do sulfóxido, impureza do isômero cis, impureza C e impureza G estavam bem dentro dos limites mesmo após manter os mesmos a 30°C e 75% de umidade relativa ou a 25°C e 60% de umidade relativa durante 12 meses de teste de estabilidade.

Apesar da invenção aqui ter sido descrita com referência às formas de realização particulares, deve ser entendido que estas formas de realização são apenas ilustrativas dos princípios e aplicação da presente invenção. Assim, deve ser entendido que numerosas modificações podem ser feitas às formas de realização ilustrativas.

Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados neste pedido são aqui incorporados por referência na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado aqui por referência.

Claims (8)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica para administração oral, caracterizada pelo fato de compreender a) montelucaste ou seu sal em uma quantidade de cerca de 10,4 mg; b) levocetirizina ou seu sal em uma quantidade de 5,0 mg, lactose monoidratada, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro, croscarmelose sódica, e hidroxipropil celulose.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que montelucaste está presente na forma de montelucaste de sódio.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que levocetirizina está presente na forma de dicloridrato de levocetirizina.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de combinação de dose fixa.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a composição está na forma de comprimido.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o comprimido é revestido com película.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a celulose microcristalina e o fosfato de cálcio dibásico anidro estão presentes em uma razão em peso de 1:1.

8. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de montelucaste ou seu sal e levocetirizina ou seu sal, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: a) misturar montelucaste de sódio, lactose monoidratada, celulose microcristalina, fosfato de cálcio dibásico anidro e croscarmelose sódica, b) dissolver hidroxipropil celulose em um solvente para formar uma solução de aglutinante; c) granular a mistura de etapa a) usando a solução de aglutinante da etapa b); d) misturar os grânulos de etapa c) com dicloridrato de levocetirizina, croscarmelose sódica e celulose microcristalina, e) lubrificar a mistura de etapa d) com estearato de magnésio; f) comprimir o produto da etapa e) para formar comprimidos; g) opcionalmente revestir os comprimidos de etapa f) ou mistura lubrificada de etapa e) e encher a mesma nas cápsulas.