KR20160079178A

KR20160079178A - 실로도신을 포함하는 고형 경구제제

Info

Publication number: KR20160079178A
Application number: KR1020140190123A
Authority: KR
Inventors: 임진수; 조아영; 문진욱
Original assignee: 주식회사 종근당
Priority date: 2014-12-26
Filing date: 2014-12-26
Publication date: 2016-07-06

Abstract

본 발명은 실로도신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, D-만니톨 및 친수성 활택제를 포함하는 고형 경구제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 용해보조제를 사용하지 않고도 실로도신의 용출성을 확보할 수 있는 조성을 제공함으로써 대용량 생산시 비용을 절감하는 효과를 기대할 수 있다.

Description

실로도신을 포함하는 고형 경구제제 {Solid Preparation Comprising Silodosin for Oral Administration}

본 발명은 용해보조제를 포함하지 않고도 난용성 약물인 실로도신의 용출성을 확보할 수 있는 약제학적 제제에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 실로도신 {1-(3-하이드록시프로필)-5-[(2R)-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸아미노]프로필]인돌린-7-카르복스아마이드; KMD-3213}은 선택적인 요도평활근 수축억제 작용을 하여 배뇨장애 치료제로 쓰이며, 일본 깃세이제약에서 개발되어 트루패스(Thrupas)라는 상표명의 캡슐제로 판매되고 있다.

[화학식 1]

실로도신은 산성의 액에는 비교적 용해성이 높지만, 중성의 물에는 난용성을 나타내는 난용성 약물로 알려져 있다.

실로도신과 같은 난용성 약물을 포함하는 경구 고형제제에서는 활성성분을 어떻게 효율적으로 체내에 흡수시킬지가 대단히 중요한 문제이다. 이 때문에 제조 로트 간의 함량균일성 및 의약품 동등성을 확보하는 것이 중요하게 요구된다. 약사법에 따르면, 일정 수준의 품질과 의약품 동등성의 관리 기준으로서 고형제제의 붕해성 및 용출성의 시험 방법이 규정되어 있고, 의약품은 그들의 시험에 의거하여 설정된 규격에 적합하여야 한다.

최근에는 용출시험이 의약품 동등성을 예측하는 수단으로서 중요시되게 되어 있고, 특히 난용성 약제에서는 붕해성보다도 용출성이 의의 있는 품질 특성으로 여겨지고 있다.

이러한 용출시험은 생물학적 동등성 확보의 점에서 가능한 한 많은 시험 조건에서 행하는 편이 바람직하지만, 현실적으로는 어렵기 때문에 생물학적 비동등성을 가장 파악하기 쉬운 시험 조건에서 시험된다. 용출시험의 시험액으로서는 생리학적 변동 범위의 pH 시험액 (pH 1∼7) 또는 물이 이용되지만, 통상, 용출속도가 느린, 즉 용출성이 나쁜 시험액 쪽이 제제간의 차를 검출하기 쉽다. 또한, 물은 pH가 변동하기 쉽다는 결점을 가지는 한편, 처방, 제법의 차에 예민하게 반응하기 쉬운 시험액이다.

실로도신의 경우 산성의 액에는 비교적 용해성이 높지만, 중성의 물에는 난용인 것으로부터, 물에 있어서의 용출시험이 가장 생물학적 비동등성을 파악하기 쉬운 조건이라고 할 수 있다. 따라서, 실로도신을 유효성분으로서 함유하는 경구고형제제에 대해서는, 물에 있어서의 용출특성이 양호한 제제가 요구된다.

실로도신을 포함하는 경구 고형제제에 있어서는, 대한약전(제10개정) 일반시험법 용출시험법 제2법(패들법)에서, 물을 시험액으로 하고, 회전수를 50회/분으로 하는 용출시험에 있어서 적어도 T85%가 30분 이하인 것이 바람직하고, T85%가 15분 이하인 것이 가장 바람직하다.

또한, 효과적인 약물의 흡수를 위해서 위장관을 대표할 수 있는 pH 1.2, 4.0, 6.8 액에서도 용출성이 양호한 것이 더욱 좋다. 이에 실로도신을 유효성분으로서 함유하는 경구 고형제제에 대해서는, pH 1.2, 4.0, 6.8 액에서 대한약전 일반시험법 용출시험법 제2법(패들법)에서, 회전수를 50회/분으로 하는 용출시험에 있어서 적어도 T85%가 30분 이하인 것이 바람직하고, T85%가 15분 이하인 것이 가장 바람직하다.

그러나, 본 발명의 약제학적 제제에 활성성분으로서 함유되는 실로도신은 부착성이 강하고, 또 정전기를 띠기 쉽고, 특히 건식법으로 제조할 경우 제제 제조에 있어서의 분쇄, 교반 혼합, 조립 등의 조작에 있어서의 물리적 자극에 의해 용이하게 대전하고, 분쇄물, 혼합물 또는 조립물의 유동성이 낮아지고, 조작성이 나쁘고, 더군다나 충전량이 흩어져서 활성성분 함유량의 정밀도가 낮아지는 등의 문제를 발생시키기 쉬운 특성을 가지고 있다.

캡슐제 및 정제의 경우, 조작성이나 충전 정밀도 등을 확보하기 위하여, 충전 공정 또는 타정 공정에 있어서 활택제가 첨가된다. 특히 본 발명의 경구고형의약에 활성성분으로서 함유되는 실로도신은 부착성이 강하기 때문에 활택제의 첨가가 필수적이지만, 이 활택제의 첨가에 의해서 용출시간이 지연되는 문제점이 있다.

대한민국 등록특허 제1072909호는 용해보조제인 계면활성제(라우릴 황산나트륨)를 포함함으로써 실로도신의 용출시간이 저하되는 문제점을 해결하고자 하였다. 그러나, 상기 특허의 제제는 계면활성제를 사용해야 비로소 원하는 용출율을 달성할 수 있는 단점이 존재한다.

이에 본 발명자들은 계면활성제를 전혀 사용할 필요가 없어 공정이 단순하고 제조원가를 절감할 수 있으면서, 상기 특허의 제제와 생물학적 동등성이 있는 경구 고형제제를 개발하기 위해 예의 연구를 진행하였다.

대한민국 등록특허 제1072909호

본 발명의 목적은 용해보조제를 전혀 사용하지 않고도 우수한 용출성을 보이는 실로도신을 포함하는 경구 고형제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 위 작용효과를 달성하는 동시에 제제균일성이 우수한 고형 경구제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 발명자들은 실로도신을 유효성분으로 포함하는 기존의 고형 경구제제(대한민국 등록특허 제1072909호에 개시된 제제)에서 용해보조제로 사용된 계면활성제를 제거하여 공정을 단순화하고 대량생산시 비용절감이 가능한 조성물 변경에 관하여 오랜 기간 동안 다양한 연구를 수행하였다.

이에 본 발명의 발명자들은 상기 특허에서 통상의 제제화 방법과 달리 계면활성제가 필요한 원인이 활택제인 스테아르산마그네슘을 사용함에 따른 용출저하를 해결하기 위한 것으로 파악하고, 계면활성제의 도움 없이도 용출률이 우수한 제제를 개발하기 위한 연구를 진행하였다.

실로도신의 용출률과 관련하여 문제되고 있는 활택제는 고형 경구제제, 특히 캡슐 및 정제의 대량 생산 시 충전 및 타정 장해를 억제하는데 중요한 역할을 하기 때문에 필수적으로 사용되어야 한다. 특히, 상기 등록특허에서 활택제로 사용된 스테아르산마그네슘은 적은 양으로도 활택효과가 좋아 제약산업에서 널리 사용되고 있으나, 스테아르산마그네슘은 소수성(hydrophobic) 물질이기 때문에 사용량 또는 혼합방법이 제한된다. 그러나, 실로도신 함유 고형 경구제제의 경우 실로도신의 강한 부착성 때문에 활택제로 스테아르산마그네슘을 사용시 1.0 중량% 이상 과량 포함해야 하며, 이에 따라 용출률이 저하되는 문제점이 있다. 이를 해결하기 위하여 상기 등록특허는 계면활성제인 라우릴 황산나트륨으로 보완하였다. 그러나, 상기 등록특허의 제제는 통상적인 제제화 과정에서 흔히 사용되지 않는 첨가제를 더 부가함으로써, 제조공정이 보다 복잡하고 제조단가가 증가하는 문제점이 있다.

본 발명의 실로도신을 포함하는 고형 경구제제는 계면활성제를 부가하지 않고서도 용출률이 우수한 고형 경구제제를 제공한다. 이하에서는 이에 대하여 구체적으로 살핀다.

본 발명의 고형 경구제제는 실로도신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 당알코올 및 친수성 활택제를 포함한다.

본 발명에 있어서, 희석제는 통상적으로 사용하는 락토스 대신 친수성 희석제인 당알코올을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 구체예에 따르면, 상기 당알코올은 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 말티톨, 이소말트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 D-만니톨을 선택하여 사용할 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, 활택제는 스테아르산마그네슘과 같은 소수성 활택제를 사용하지 않고 친수성 활택제를 사용하는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 상기 친수성 활택제는 푸마르산스테아릴나트륨을 사용할 수 있다.

상기 친수성 활택제는 제제 총 중량에 대하여 약 0.4 내지 약 3.0 중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 약 0.8 내지 약 1.6 중량%로 포함되는 것이 보다 바람직하며, 약 1.0 내지 약 1.2 중량%로 포함되는 것이 가장 바람직하다. 친수성 활택제를 상기 수치범위로 포함할 경우에 고형 경구제제의 원활한 충전 및 빠른 붕해성을 확보하여 원하는 용출성을 얻을 수 있는 효과를 얻을 수 있다. 또한, 활택제를 고함량으로 포함하는 경우에도 계면활성제의 도움 없이 원하는 용출성을 달성할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 고형 경구제제는 전호화전분(pregelatinized starch)을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명의 고형 경구제제는 실로도신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부; D-만니톨 20 내지 50 중량부; 전호화전분 5 내지 20 중량부; 및 친수성 활택제 0.1 내지 1 중량부를 포함할 수 있다.

본 발명에 있어서, 실로도신의 약제학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 산 부가염, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 옥살산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 말론산, 말레산, 말산, 젖산, 아디프산, 벤조산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 글루타민산, 아스파르트산 등의 유기산과의 산 부가염일 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, 실로도신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량은 환자의 성별, 연령, 체중, 질환의 정도 등에 따라 적절하게 결정되지만, 대략 성인 1일당 1 내지 50 mg, 바람직하게는 4 내지 20 mg의 범위에서 투여할 수 있다.

본 발명의 고형 경구제제는, 용출률을 저하시키는 것이 아니라면 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 본 발명의 약제학적 제제의 총 중량에 대하여 5 내지 90 중량%로 포함될 수 있다. 상기 첨가제의 예로는 충진제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 안정화제, pH 조절제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 것이면 어느 것이나 사용될 수 있다.

본 발명의 고형 경구제제는 실로도신의 선택적인 요도평활근 수축억제 작용을 통하여 배뇨장애 치료용으로 사용될 수 있다. 또한, 배뇨장애 치료용도로 사용될 수 있는 다른 활성성분과 조합하여 투여할 수 있다.

본 발명의 고형 경구제제는 정제 또는 캡슐일 수 있다. 바람직하게는, 캡슐일 수 있다.

본 발명의 고형 경구제제는 제약 분야의 통상의 기술자에게 널리 알려진 공지 기술에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는 습식 과립화를 통하여 제조할 수 있다. 캡슐의 경우, 먼저 실로도신, D-만니톨을 혼합한 후 분쇄하고, 여기에 전호화전분을 넣고 혼합한다. 여기에 정제수를 적절하게 투입하여 연합하고 건조한 후 체에 체과하여 습식 과립물을 만든다. 여기에 푸마르산스테아릴나트륨을 혼합하고 공캡슐에 충전하여 제조할 수 있다.

본 발명의 구체예에 따르면, 상기 과립의 조제시, 분쇄 및 정립에 사용된 스크린의 크기가 0.6 내지 1.0 mm인 것이 바람직하며, 0.8 mm인 것이 가장 바람직하다. 이에 따라, 상기 과립의 비용적이 1.6 내지 2.0 ml/g인 것이 바람직하며, 1.7 내지 1.9 ml/g인 것이 보다 바람직하다. 이는 제제의 총중량이 매우 작은 경우(200 mg 이하) 자동충전시 질량편차가 크게 발생함에 따라 제제균일성 확보가 어려운 문제점을 해결하기 위함이며, 본 발명의 고형 경구제제에 있어서 과립의 비용적이 상기 수치범위인 경우에 충전시 질량편차가 가장 적다.

본 발명의 고형 경구제제는 대한민국 등록특허 제1072909호와 달리 용해보조제로서 라우릴황산나트륨을 포함하지 않으면서도 우수한 용출성을 달성하여, 상기 문헌의 제제보다 제조공정이 단순하며, 제조비용을 크게 절감할 수 있다.

본 발명의 고형 경구제제는 용해보조제를 사용하지 않으면서도 우수한 용출성을 나타낸다.

또한, 본 발명의 고형 경구제제는 제제균일성이 우수하다.

도 1은 계면활성제와 붕해제에 따른 실로도신의 용출성 변화를 나타낸 그래프이다(비교예 1 내지 6).
도 2는 푸마르산스테아릴나트륨이 첨가되었을 때 실로도신의 용출성 변화를 나타낸 그래프이다(실시예 1, 비교예 6 및 7).
도 3는 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량을 변경하였을 때 실로도신의 용출성 변화를 나타낸 그래프이다(실시예 1 내지 5).
도 4a 내지 도 4d는 시판중인 대조약과 실시예 1의 pH 1.2, 4.0, 6.8 및 물에서의 비교 용출시험 결과 그래프이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 및 실험예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 및 실험예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

실시예 1 : 본 발명에 따른 캡슐의 제조

본 발명에 따른 실로도신 캡슐은 하기 [표 1]의 조성으로 아래의 제조방법을 통해 제조한다.

[표 1]

1) 과립의 조제

D-만니톨을 0.8 mm 스크린이 장착된 코밀로 분쇄한 후 혼합기에 넣고 여기에 실로도신을 넣고 혼합한 후, 0.8 mm 스크린이 장착된 코밀로 분쇄하였다. 분쇄물을 연합기에 넣고 여기에 정제수를 가하여 연합하였다. 연합물을 건조기에 넣고 55 ℃에서 2시간 건조한 후 0.8 mm 스크린이 장착된 코밀로 정립하여 과립을 제조하였다.

과립의 비용적 : 1.8 ml/g

2) 최종 혼합

정립된 1)의 과립을 혼합기에 넣고 여기에 푸마르산스테아릴나트륨을 넣어 혼합하였다.

3) 충전

2)의 혼합물을 캡슐에 충전하여 실로도신 4.0 mg을 함유하는 캡슐제를 제조하였다.

비교예 1 내지 7 : 본 발명의 범위 밖의 캡슐의 제조

하기 [표 2]의 조성으로 제조하였으며, 과립의 제조는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 첨가된 계면활성제와 붕해제는 최종혼합에 투입하였다.

[표 2]

실시예 2 내지 5 : 본 발명에 따른 캡슐의 제조

하기 [표 3]의 조성으로 제조하였으며, 과립의 제조는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하되, 첨가된 푸마르산스테아릴나트륨의 양을 변동하여 투입하였다.

[표 3]

실험예 1 : 계면활성제 및 붕해제에 따른 용출성 개선효과 확인

1) 실험 목적

대한민국 등록특허 제1072909호에 개시된 계면활성제 라우릴황산나트륨과 다른 계면활성제 및 붕해제에 따른 용출성 개선효과를 확인하기 위하여 비교예 1 내지 6을 대상으로 용출시험을 실시하였다.

2) 용출시험방법

대한민국약전 용출시험법 중 제2법(패들법)에 따라 다음과 같이 시험한다. 모든 조작은 직사광선을 피하고 차광용기를 사용하여 실시한다.

A. 표준액의 조제

실로도신 표준품 20 mg을 정밀히 달아 100 mL 용량 플라스크에 넣고 0.1 mol/L 염산 용액으로 녹인 다음 표선한 액 2 mL를 취하여 100 mL 용량 플라스크에 넣고 0.1 mol/L 염산 용액으로 표선한 다음 여과한 액을 표준액으로 한다.

B. 검액의 조제

비교예 1 내지 6의 6 캡슐을 1 캡슐씩 싱커를 사용하여 다음의 용출시험조건에 따라 용출시험을 실시한 후 용출 개시 후 15 분이 경과한 시점에서 용출액 10 mL를 취한 후 여과한 액 4 mL와 0.5 mol/L 염산 1 mL를 혼합한 액을 검액으로 한다.

C. 용출시험조건

- 용출법 : 대한민국약전 용출시험법 제2법(패들법)

- 시험액 : 물, 900 mL

- 용출온도 : 37 ± 0.5 ℃

- 회전속도 : 50 rpm

- 용출시험 시간 : 15 분

D. 기기작동조건

- 칼럼 : Inertsil ODS 4 (4.6 × 150 mm, 5 ㎛) 또는 이와 동등한 컬럼

- 이동상 : 인산이수소나트륨 시액주 1)과 아세토니트릴의 혼합액(60 : 40)

- 주입량 : 50 μL

- 유량 : 1.5 mL/min

- 검출기 : 자외부흡광광도계 (측정파장 : 270 nm)

- 칼럼온도 : 40 ℃

4) 실험 결과

용출시험 결과는 도 1에 도시하였다.

도 1에 도시된 바와 같이, 대한민국 등록특허 제1072909호에 개시된 조성의 캡슐(비교예 1)은 T85%가 15분 이하로 용출속도가 우수함을 확인할 수 있었다. 다만, 상기 캡슐은 계면활성제인 라우릴 황산나트륨을 반드시 포함해야 하는 단점이 있다.

다른 계면활성제 또는 일반적인 붕해제를 포함하고 있는 비교예 2 내지 5는 T85%가 30분을 초과하여 제품으로서 사용할 수 없음이 확인되었다.

또한, 스테아르산마그네슘과 푸마르산스테아릴나트륨을 모두 포함하고 있는 비교예 6은 T85%가 30분 이하이나 15분을 초과하여 비교예 1보다는 용출속도가 좋지 못하다. 다만, 푸마르산스테아릴나트륨을 활택제로 사용함으로써 용출속도를 개선할 수 있는 가능성을 발견하였다.

실험예 2 : 푸마르산스테아릴나트륨에 의한 용출성 개선 효과 확인

1) 실험 목적

푸마르산스테아릴나트륨만을 활택제로 사용하거나 푸마르산스테아릴나트륨 및 스테아르산마그네슘을 함께 활택제로 사용하거나 푸마르산스테아릴나트륨과 계면활성제 폴록사머 188을 사용한 경우 용출률과의 상관관계를 파악하기 위하여, 실시예 1, 비교예 6 및 비교예 7을 비교하였다. 실험방법은 실험예 1과 동일하다.

2) 실험 결과

용출시험 결과는 도 2에 도시하였다.

도 2에 도시된 바와 같이, 푸마르산스테아릴나트륨 만을 활택제로 사용한 실시예 1은 T85%가 15분 이하로서 용출속도가 매우 우수하다.

반면, 비교예 6 및 7은 T85%가 30분 이하에 근접하였으나 15분을 초과하여 실시예 1보다 열악함을 확인하였다.

따라서, 푸마르산스테아릴나트륨은 다른 활택제 또는 계면활성제와 사용하지 않고 단독으로 사용할 때 용출속도가 가장 우수함을 발견하였다.

실험예 3 : 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량에 따른 용출성 확인

1) 실험 목적

푸마르산스테아릴나트륨만을 활택제로 사용하며, 그 투입량을 변동하여 투입량과 용출률과의 상관관계를 파악하기 위하여, 실시예 1 내지 5를 비교하였다. 실험방법은 실험예 1과 동일하다.

2) 실험 결과

용출시험 결과는 도 3에 도시하였다.

도 3에 도시된 바와 같이, 푸마르산스테아릴나트륨을 활택제로 사용한 경우는 투입양의 변동과 상관없이 T85%가 15분 이하로서 용출속도가 매우 우수하다.

따라서, 실로도신 고형 경구제제는 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량을 0.5 내지 1.6 중량%로 포함한다면 용출속도가 우수함을 발견하였다.

실험예 4 : 대조약과 동등한 용출성 확인

1) 실험 목적

푸마르산스테아릴나트륨만을 활택제로 사용하여 제조한 실시예 1과 대조약(트루패스 4mg 캡슐, 제조번호 : 13033)과의 생물학적 동등성을 확인하기 위하여, 상기 대조약과 푸마르산스테아릴나트륨만을 활택제로 사용하여 제조한 실시예 1의 용출률을 비교하였다.

2) 실험 방법

물 및 pH 1.2, 4.0, 6.8에서 실시예 1 및 대조약에 대한 용출시험을 진행하였다. 용출시험방법은 실험예 1과 동일하나, 단 시험액을 각각 물 및 pH 1.2, 4.0, 6.8 으로 진행하였다.

3) 실험 결과

용출시험 결과는 도 4a 내지 4d에 도시하였다.

도 4a 내지 4c에 도시된 바와 같이, pH 1.2, 4.0, 6.8에서 실시예 1은 대조약보다 오히려 용출률이 우수하였으며, 도 4d에 도시된 바와 같이, 물에서 거의 흡사한 용출률을 나타내었다.

따라서, 본 발명에 따른 고형 경구제제는 대조약과 생물학적 동등성이 있다.

Claims

실로도신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, D-만니톨 및 친수성 활택제를 포함하는 고형 경구제제.
제1항에 있어서, 상기 친수성 활택제는 푸마르산스테아릴나트륨인 고형 경구제제.
제1항에 있어서, 전호화전분(pregelatinized starch)을 더 포함하는 고형 경구제제.
제1항에 있어서, 상기 친수성 활택제는 총 중량에 대하여 0.4 내지 3.0 중량%로 포함되는 고형 경구제제.
제4항에 있어서, 상기 친수성 활택제는 총 중량에 대하여 0.5 내지 1.6 중량%로 포함되는 고형 경구제제.
제1항에 있어서,
실로도신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 1 중량부;
D-만니톨 20 내지 50 중량부;
전호화전분 5 내지 20 중량부; 및
친수성 활택제 0.1 내지 1 중량부
를 포함하는 고형 경구제제.
제3항에 있어서, 상기 실로도신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, D-만니톨 및 전호화전분은 과립에 포함되고, 상기 친수성 활택제는 상기 과립과 혼합되는 것인 고형 경구제제.
제1항에 있어서, 상기 과립의 조제시 분쇄 및 정립에 사용된 스크린의 크기가 0.6 내지 1.0 mm 인 고형 경구제제.
제8항에 있어서, 상기 과립의 비용적이 1.6 내지 2.0 ml/g 인 고형 경구제제.
제9항에 있어서, 상기 과립의 비용적이 1.7 내지 1.9 ml/g 인 고형 경구제제.
제1항에 있어서, 상기 제제는 캡슐인 고형 경구제제.