WO2019124358A1 - 粒子径制御によるプレガバリンの化学的安定性の改善方法 - Google Patents
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Abstract
レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積50%粒子径(d50)が15.0μm以上、体積基準測定における累積90%粒子径(d90)が50.0μm以上である粒子径分布をもつことを特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を用いる、固形製剤の製造方法。
Description
本発明は、原薬としてプレガバリンを含有する製剤に関するものであり、其の保存条件下における原薬の化学的な安定性を改善するための詳細な方法を開示するものである。
プレガバリン(一般名)は、化学名が(3S)-3-アミノメチル-5-メチルヘキサン酸と記される、γ-アミノ酪酸(GABA)の誘導体である。プレガバリンは、神経障害性疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛の治療に有用な薬剤である。(非特許文献1等参考)。
現在、プレガバリンはカプセル剤又は口腔内崩壊錠の剤形で日本国内の医療現場に提供されている。プレガバリンを含有する製剤の処方や製造方法は以下の特許文献1~7等の先行文献で紹介されており、製剤中のプレガバリンの化学的な安定性を確保することが困難であることが指摘されている。
本発明者は、上記の先行文献に対して、製剤中に含まれるプレガバリンの化学的な安定性を改善する新たな技術の開発を目指して検討を重ねた。
「リリカ(登録商標) カプセル OD錠 25mg・75mg・150mg」医薬品インタビューフォーム 2017年6月改訂(第10版)
本発明は、プレガバリンの化学的な安定性が改善された固形製剤を製造するための技術的手段を提供することを目的とするものである。
本発明者は、上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、プレガバリンの粒子径分布等(粒子径分布又は体積平均径)を所定の範囲に制御した場合には、プレガバリンの化学的な安定性等が予想外に顕著に優れていることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。
本発明は、粒子径分布等を所定の範囲に制御したプレガバリン又は其れを用いる製剤の製造法であり、其の好ましい構成は以下(1)~(8)において記述されるものである。
(1)レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積50%粒子径(d50)が9.0μm以上(好ましくは15.0μm以上)、体積基準測定における累積90%粒子径(d90)が30.0μm以上(好ましくは50.0μm以上)、好ましくは体積基準測定における累積10%粒子径(d10)が3.0μm以上(好ましくは5.0μm以上)である粒子径分布を有すること(又は体積平均径が13.0μm以上、好ましくは22.0μmであること)を特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を用いる、固形製剤の製造方法。
(2)固形製剤が錠剤(好ましくは口腔内崩壊錠)である、前記(1)に記載の製造方法。
(3)前記(1)に記載の粒子径分布を有するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を造粒(好ましくは溶融造粒等の乾式造粒)する工程を含む、前記(1)又は(2)に記載の製造方法。
(4)前記(1)に記載の粒子径分布を有するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を脂肪酸エステル(好ましくはグリセリン脂肪酸エステル)等の低融点油脂と共に乾式造粒(好ましくは溶融造粒)する工程を含む、前記(3)に記載の製造方法。
(5)プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物であって、当該造粒物の全重量部に対して90.0重量部以上のプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含有するものを製造する工程を含む、前記(3)又は(4)に記載の製造方法。
(6)プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物、賦形剤及び滑沢剤を共に混合して得られた混合物を打錠する工程を含む、前記(3)~(5)のいずれかに記載の製造方法。
(7)レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積50%粒子径(d50)が15.0μm以上、かつ体積基準測定における累積90%粒子径(d90)が50.0μm以上である粒子径分布を有することを特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を配合してなる固形製剤。
(8)レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積50%粒子径(d50)が15.0μm以上、かつ体積基準測定における累積90%粒子径(d90)が50.0μm以上である粒子径分布を有することを特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩と低融点油脂(好ましくは脂肪酸エステル)とを含む造粒物を配合してなる前記(7)に記載の固形製剤。
(1)レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積50%粒子径(d50)が9.0μm以上(好ましくは15.0μm以上)、体積基準測定における累積90%粒子径(d90)が30.0μm以上(好ましくは50.0μm以上)、好ましくは体積基準測定における累積10%粒子径(d10)が3.0μm以上(好ましくは5.0μm以上)である粒子径分布を有すること(又は体積平均径が13.0μm以上、好ましくは22.0μmであること)を特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を用いる、固形製剤の製造方法。
(2)固形製剤が錠剤(好ましくは口腔内崩壊錠)である、前記(1)に記載の製造方法。
(3)前記(1)に記載の粒子径分布を有するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を造粒(好ましくは溶融造粒等の乾式造粒)する工程を含む、前記(1)又は(2)に記載の製造方法。
(4)前記(1)に記載の粒子径分布を有するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を脂肪酸エステル(好ましくはグリセリン脂肪酸エステル)等の低融点油脂と共に乾式造粒(好ましくは溶融造粒)する工程を含む、前記(3)に記載の製造方法。
(5)プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物であって、当該造粒物の全重量部に対して90.0重量部以上のプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含有するものを製造する工程を含む、前記(3)又は(4)に記載の製造方法。
(6)プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物、賦形剤及び滑沢剤を共に混合して得られた混合物を打錠する工程を含む、前記(3)~(5)のいずれかに記載の製造方法。
(7)レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積50%粒子径(d50)が15.0μm以上、かつ体積基準測定における累積90%粒子径(d90)が50.0μm以上である粒子径分布を有することを特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を配合してなる固形製剤。
(8)レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積50%粒子径(d50)が15.0μm以上、かつ体積基準測定における累積90%粒子径(d90)が50.0μm以上である粒子径分布を有することを特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩と低融点油脂(好ましくは脂肪酸エステル)とを含む造粒物を配合してなる前記(7)に記載の固形製剤。
本発明によれば、プレガバリンの化学的な安定性等がより改善された固形製剤及び其の製造方法を提供することができる。
本発明の一実施形態に係る固形製剤は、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する。以下に、該固形製剤及び其の製造方法について詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。尚、本明細書において、「~」を用いて数値範囲を示す場合、その両端の数値を含むものとする。
<固形製剤の形態>
本実施形態に係る固形製剤の剤形は、医療現場に提供される上で、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤等であることが好ましく、錠剤がより好ましく、素錠(フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。)が更に好ましい。
本実施形態に係る固形製剤の剤形は、医療現場に提供される上で、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤等であることが好ましく、錠剤がより好ましく、素錠(フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。)が更に好ましい。
前記の錠剤は、素錠のまま、或いはコーティング剤を含むフィルムコーティング層で素錠を被覆してフィルムコーティング錠とした上で医療現場に提供される。錠剤の形状は、円形錠、円形R錠、円形隅角錠、円形2段R錠や異形錠(楕円錠等)等のいずれの形状であってもよい。
錠剤の剤形は、口腔内崩壊錠であることが好ましく、素錠である口腔内崩壊錠がより好ましい。口腔内崩壊錠は、口腔内で迅速に崩壊する錠剤として普通錠と区別して提供されるものであって、口腔内崩壊時間が60秒未満のものであり、40秒未満のものが好ましい。
<原薬>
本実施形態に係る固形製剤は、プレガバリンの化学的な安定性等の観点から、粒子径分布等を所定の範囲に制御したプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を原薬として使用することを特徴とする。
本実施形態に係る固形製剤は、プレガバリンの化学的な安定性等の観点から、粒子径分布等を所定の範囲に制御したプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を原薬として使用することを特徴とする。
プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の、体積基準測定における累積10%粒子径(d10)は、3.0μm以上が好ましく、5.0μm以上がより好ましく、6.0μm以上が更に好ましく、7.0μm以上が特に好ましい。また、錠剤の製造上等の実用的な面からは、50.0μm以下が好ましく、45.0μm以下がより好ましく、35.0μm以下が更に好ましく、25.0μm以下が特に好ましい。
プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の、体積基準測定における累積50%粒子径(d50)は、9.0μm以上であり、15.0μm以上が好ましく、20.0μm以上がより好ましく、30.0μm以上が更に好ましく、40.0μm以上が特に好ましい。また、錠剤の製造上等の実用的な面からは、250.0μm以下が好ましく、220.0μm以下がより好ましく、150.0μm以下が更に好ましく、100.0μm以下が特に好ましい。
プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の、体積基準測定における累積90%粒子径(d90)は、30.0μm以上であり、50.0μm以上が好ましく、80.0μm以上がより好ましく、110.0μm以上が更に好ましく、140.0μm以上が特に好ましい。また、錠剤の製造上等の実用的な面からは、600.0μm以下が好ましく、550.0μm以下がより好ましく、400.0μm以下が更に好ましく、300.0μm以下が特に好ましい。
プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の体積平均径は、13.0μm以上が好ましく、22.0μm以上がより好ましく、45.0μm以上が更に好ましく、57.0μm以上が特に好ましい。また、錠剤の製造上等の実用的な面からは、400.0μm以下が好ましく、350.0μm以下がより好ましく、290.0μm以下が更に好ましく、200.0μm以下が特に好ましい。
本実施形態において使用されるプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩は、粒子径分布又は体積平均径が下記比較例1のものより大きいことが好ましく、上記の粒子径分布又は体積平均径を有することがより好ましく、上記の粒子径分布及び体積平均径を共に有することが更に好ましい。尚、本実施形態において、上記粒子径分布及び体積平均径は、レーザー回析・散乱法によって測定することが可能であり、其の詳細な測定条件は、下記実施例に記載される乾式測定のものに従うことが可能である。
本実施形態に係る固形製剤は、原薬としてプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含有するものであり、他の原薬を含まない単剤であることが好ましい。
本実施形態における「プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩」としては、その遊離形態(両性イオン)並びにその製薬学的に許容される錯体、塩、溶媒和物、水和物、及び多型体を含む、任意の製薬学的に許容されるプレガバリンの形態を利用し得る。塩には、ヘミ塩(hemisalts)を含む、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれるがこれらに限定されない。
製薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸(例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等)から得られる非毒性塩、並びに有機酸(例えば、脂肪族モノ-及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等)から得られる非毒性塩が含まれ得る。潜在的に有用な塩には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、カプリル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモエート、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸塩等が含まれる。
製薬学的に許容される塩基付加塩には、金属カチオン(例えば、アルカリ金属カチオン又はアルカリ土類金属カチオン)及びアミンを含む塩基から得られる非毒性塩が含まれ得る。潜在的に有用な塩の例には、アルミニウム、アルギニン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、N-メチルグルカミン、オラミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛等が含まれるがこれらに限定されない。
プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩は、固形製剤(好ましくは素錠)の全重量に対して、好ましくは10.0~90.0重量%、より好ましくは20.0~80.0重量%、更に好ましくは20.0~60.0重量%、更に好ましくは25.0~50.0重量%、特に好ましくは25.0~40.0重量%の範囲内で当該固形製剤中に含有される。固形製剤が錠剤である場合の1錠あたりのプレガバリンの含量としては、例えば、25mg、75mg、150mgが挙げられる。
<添加剤>
本実施形態に係る固形製剤を製造するために、医薬品の製造において一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等の製薬学的に許容される添加剤も使用することができる。また、添加剤として低融点油脂を使用することが好ましい。尚、本明細書において、各種添加剤(賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、低融点油脂等)の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるものであって、結果的にも其の添加剤としての役割が発揮されたものと解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
本実施形態に係る固形製剤を製造するために、医薬品の製造において一般的に使用されている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等の製薬学的に許容される添加剤も使用することができる。また、添加剤として低融点油脂を使用することが好ましい。尚、本明細書において、各種添加剤(賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、低融点油脂等)の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるものであって、結果的にも其の添加剤としての役割が発揮されたものと解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
<賦形剤>
賦形剤として、具体的には、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、D-マンニトール、イソマルト、エリスリトール、デンプン(トウモロコシデンプン等)、シクロデキストリン等から選ばれ、好ましくはD-マンニトール及び/又はデンプンである。これらの賦形剤は、1種単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。
賦形剤として、具体的には、乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、D-マンニトール、イソマルト、エリスリトール、デンプン(トウモロコシデンプン等)、シクロデキストリン等から選ばれ、好ましくはD-マンニトール及び/又はデンプンである。これらの賦形剤は、1種単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。
固形製剤(好ましくは素錠)の全重量に対する賦形剤の含有量は、10.0重量%以上が好ましく、20.0重量%以上がより好ましく、25.0重量%以上が更に好ましく、30.0重量%以上が更に好ましく、40.0重量%以上が特に好ましい。また、該含有量は、90.0重量%以下が好ましく、80.0重量%以下がより好ましく、75.0重量%以下が更に好ましく、70.0重量%以下が更に好ましく、65.0重量%以下が特に好ましい。
<結合剤>
結合剤として、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等を挙げる事ができる。これらの結合剤は、1種単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。
結合剤として、具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等を挙げる事ができる。これらの結合剤は、1種単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。
固形製剤(好ましくは素錠)の全重量に対する結合剤の含有量は、0.1重量%以上が好ましく、0.2重量%以上がより好ましく、0.5重量%以上が更に好ましく、1.0重量%以上が特に好ましい。また、該含有量は、10.0重量%以下が好ましく、8.0重量%以下がより好ましく、5.0重量%以下が更に好ましく、4.0重量%以下が特に好ましい。尚、固形製剤が乾式造粒法(好ましくは溶融造粒法)によって製造される場合は、結合剤の含有量は1.0重量%未満(好ましくは0.1重量%未満)であってもよく、結合剤を含有しなくてもよい。
<崩壊剤>
崩壊剤として、具体的には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等を挙げる事ができる。これらの崩壊剤は、1種単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。
崩壊剤として、具体的には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等を挙げる事ができる。これらの崩壊剤は、1種単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。
固形製剤(好ましくは素錠)の全重量に対する崩壊剤の含有量は、1.0重量%以上が好ましく、2.0重量%以上がより好ましく、2.5重量%以上が更に好ましく、3.0重量%以上が特に好ましい。また、該含有量は、20.0重量%以下が好ましく、15.0重量%以下がより好ましく、12.0重量%以下が更に好ましく、10.0重量%以下が特に好ましい。
<滑沢剤>
滑沢剤として、具体的には、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。これらの滑沢剤は、1種単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。
滑沢剤として、具体的には、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。これらの滑沢剤は、1種単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。
固形製剤(好ましくは素錠)の全重量に対する滑沢剤の含有量は、0.1重量%以上が好ましく、0.2重量%以上がより好ましく、0.5重量%以上が更に好ましく、0.8重量%以上が更に好ましく、1.0重量%以上が特に好ましい。また、該含有量は、5.0重量%以下が好ましく、4.0重量%以下がより好ましく、3.0重量%以下が更に好ましく、2.5重量%以下が更に好ましく、2.0重量%以下が特に好ましい。
<低融点油脂>
本実施形態において使用される低融点油脂は、融点が20~90℃のものが好ましく、30~85℃のものがより好ましく、40~80℃のものが更に好ましく、45~69℃のものが特に好ましい。低融点油脂は高融点油脂と比べて有効成分と均一に配合可能なものであり、その結果、有効成分であるプレガバリンの分解等が抑制されたより安定な固形製剤を得ることができる。低融点油脂の具体例としては、例えば、高級脂肪酸(炭素数が例えば10~40、好ましくは12~26)及び其の塩、高級アルコール(炭素数が例えば10~40、好ましくは12~26)、炭化水素類(パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等)、脂肪酸エステル、硬化油(硬化ヒマシ油、硬化大豆油、硬化ナタネ油、硬化綿実油等)、アルキレンオキサイドの重合体(ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等)等が挙げられ、脂肪酸エステルが好ましく、多価アルコールの脂肪酸エステルがより好ましい。これらの低融点油脂は、1種単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。
本実施形態において使用される低融点油脂は、融点が20~90℃のものが好ましく、30~85℃のものがより好ましく、40~80℃のものが更に好ましく、45~69℃のものが特に好ましい。低融点油脂は高融点油脂と比べて有効成分と均一に配合可能なものであり、その結果、有効成分であるプレガバリンの分解等が抑制されたより安定な固形製剤を得ることができる。低融点油脂の具体例としては、例えば、高級脂肪酸(炭素数が例えば10~40、好ましくは12~26)及び其の塩、高級アルコール(炭素数が例えば10~40、好ましくは12~26)、炭化水素類(パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス等)、脂肪酸エステル、硬化油(硬化ヒマシ油、硬化大豆油、硬化ナタネ油、硬化綿実油等)、アルキレンオキサイドの重合体(ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等)等が挙げられ、脂肪酸エステルが好ましく、多価アルコールの脂肪酸エステルがより好ましい。これらの低融点油脂は、1種単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。
本明細書において「多価アルコールの脂肪酸エステル」とは、多価アルコールの有する水酸基の一部又は全部が脂肪酸(好ましくは炭素数が12~26の脂肪酸)でエステル化された化合物を意味する。「多価アルコールの脂肪酸エステル」の多価アルコール部分としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール、ペンタンジオール等のアルキレングリコール;ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のポリアルキレングリコール;グリセリン、ソルビトール、ソルビタン、ペンタエリスリトール、ショ糖等の糖類等が挙げられ、グリセリンが好ましい。「多価アルコールの脂肪酸エステル」の具体例としては、例えば、エチレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビトール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、グリセリン脂肪酸エステルが好ましく、モノ脂肪酸(C12-26)グリセリルがより好ましく、モノステアリン酸グリセリンが特に好ましい。これらの多価アルコールの脂肪酸エステルは、1種単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。
固形製剤(好ましくは素錠)の全重量に対する低融点油脂の含有量は、0.1重量%以上が好ましく、0.5重量%以上がより好ましく、1.0重量%以上が更に好ましく、1.5重量%以上が更に好ましく、2.0重量%以上が特に好ましい。また、該含有量は、10.0重量%以下が好ましく、8.0重量%以上がより好ましく、6.0重量%以下が更に好ましく、5.0重量%以下が更に好ましく、4.8重量%以下が特に好ましい。
<造粒物>
本実施形態に係る固形製剤は、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物を含有するものであることが好ましい。当該造粒物は、固形製剤(好ましくは素錠)の全重量に対して、好ましくは10.0~90.0重量%、より好ましくは20.0~80.0重量%、更に好ましくは30.0~70.0重量%、特に好ましくは40.0~60.0重量%の範囲で当該固形製剤中に含有される。
本実施形態に係る固形製剤は、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物を含有するものであることが好ましい。当該造粒物は、固形製剤(好ましくは素錠)の全重量に対して、好ましくは10.0~90.0重量%、より好ましくは20.0~80.0重量%、更に好ましくは30.0~70.0重量%、特に好ましくは40.0~60.0重量%の範囲で当該固形製剤中に含有される。
また、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物は、当該造粒物の全重量に対して、好ましくは70.0~99.0重量%、より好ましくは75.0~98.0重量%、更に好ましくは80.0~97.0重量%、更に好ましくは85.0~96.0重量%、特に好ましくは90.0~95.0重量%のプレガバリンを含有するように得られる。
<造粒方法>
本実施形態に係る固形製剤の製造においては、上記の粒子径分布等を有するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を用いて造粒がなされることが好ましい。本実施形態における造粒方法として乾式造粒法(破砕造粒法、溶融造粒法等)又は湿式造粒法(流動層造粒法、攪拌造粒法、押出し造粒法等)が挙げられる。なかでも乾式造粒法が好適に用いられ、溶融造粒法がより好ましい。
本実施形態に係る固形製剤の製造においては、上記の粒子径分布等を有するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を用いて造粒がなされることが好ましい。本実施形態における造粒方法として乾式造粒法(破砕造粒法、溶融造粒法等)又は湿式造粒法(流動層造粒法、攪拌造粒法、押出し造粒法等)が挙げられる。なかでも乾式造粒法が好適に用いられ、溶融造粒法がより好ましい。
前記の造粒方法によって、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩(更に任意で添加剤)と低融点物質とを均一に配合し、造粒物(好ましくは乾式造粒物、より好ましくは溶融造粒物)を形成することが好ましい態様として挙げられる。粒子径分布等を前記の範囲に制御したプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩と低融点油脂とを含む造粒物を形成することにより、プレガバリンの化学的安定性がより改善された固形製剤(好ましくは錠剤)を製造することができる(実施例1及び実施例3~5参照)。
乾式造粒法は、湿式造粒法とは異なり、水やアルコール等の溶液を加えずに造粒することを特徴とするものである。溶融造粒法は、撹拌造粒機や流動層造粒機等に薬物(プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩)及び低融点油脂を投入(併せて他の添加剤を投入してもよい。)し、これを混合しながら加温することによって低融点油脂を溶解させ、最後に冷却することで造粒物を形成するものである。溶融造粒時には、低融点油脂の融点以上の温度(通常40~100℃、好ましくは50~90℃、より好ましくは60~80℃、更に好ましくは70~80℃)まで加温される。
低融点油脂は、造粒物の全重量に対して、好ましくは1.0~30.0重量%、より好ましくは2.0~20.0重量%、更に好ましくは3.0~18.0%、更に好ましくは4.0~15.0%、特に好ましくは4.5~12.0%の範囲で当該造粒物中に含有される。
造粒物中の、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の配合量に対する低融点油脂の配合量(低融点油脂の配合量/プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の配合量)は、0.010以上が好ましく、0.020以上がより好ましく、0.030以上が更に好ましく、0.040以上が特に好ましい。また、造粒物中の、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の配合量に対する低融点油脂の配合量(低融点油脂の配合量/プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の配合量)は、0.40以下が好ましく、0.20以下がより好ましく、0.18以下が更に好ましく、0.15以上が更に好ましく、0.12以下が特に好ましい。
<錠剤の製造方法>
本実施形態に係る錠剤は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。
本実施形態に係る錠剤は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。
まず、原薬及び低融点油脂等を攪拌しながら加温することで溶融造粒を行い、造粒物を製造する。そして、得られた造粒物を整粒した後に、賦形剤及び滑沢剤等と混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤(素錠)とする。素錠を打錠して製造する際の打圧は、好ましくは600~1400kgfの範囲内の任意の数値から選ばれる。更に所望によって、得られた素錠にフィルムコーティング層を施してもよい。
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本実施形態に係る錠剤を含むPTPシート製品を得ることができる。前記包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するために、乾燥機能を有した素材を用いてPTPシート製品を製造したり、PTPシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を使用することが可能である。
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。以下の実施例、比較例に記載のプレガバリンの粒子径はレーザー回析・散乱法によって測定した。測定は乾式測定にて、試料屈折率:1.60の条件で行った、
(実施例1)
粒子径分布:d10=8.0μm/d50=44.8μm/d90=153μm;体積平均径:63.6μmであるプレガバリンからなる粉末。
粒子径分布:d10=8.0μm/d50=44.8μm/d90=153μm;体積平均径:63.6μmであるプレガバリンからなる粉末。
(実施例2)
粒子径分布:d10=43.2μm/d50=212μm/d90=534μm;体積平均径:259μmであるプレガバリンからなる粉末。
粒子径分布:d10=43.2μm/d50=212μm/d90=534μm;体積平均径:259μmであるプレガバリンからなる粉末。
(比較例1)
粒子径分布:d10=2.4μm/d50=7.5μm/d90=25.2μm;体積平均径:11.1μmであるプレガバリンからなる粉末。
粒子径分布:d10=2.4μm/d50=7.5μm/d90=25.2μm;体積平均径:11.1μmであるプレガバリンからなる粉末。
(実施例3)
粒子径分布:d10=8.0μm、d50=44.8μm、d90=153μm;体積平均径:63.6μmであるプレガバリン250.0g、及びモノステアリン酸グリセリン(理研ビタミン(株)製のリケマールS-100P、融点:63~68℃)12.5gの粉末を撹拌造粒機(VG01型/(株)パウレック製)に投入し、温度70℃になるまで加温してモノステアリン酸グリセリンを融解させ、当該温度を維持しながら5分間攪拌(ブレード回転数:290回転/分、クロススクリュー回転数:3500回転/分)させ、その後温度40℃になるまで冷却し、溶融造粒物を得た。得られた溶融造粒物は24メッシュの篩で整粒した。
粒子径分布:d10=8.0μm、d50=44.8μm、d90=153μm;体積平均径:63.6μmであるプレガバリン250.0g、及びモノステアリン酸グリセリン(理研ビタミン(株)製のリケマールS-100P、融点:63~68℃)12.5gの粉末を撹拌造粒機(VG01型/(株)パウレック製)に投入し、温度70℃になるまで加温してモノステアリン酸グリセリンを融解させ、当該温度を維持しながら5分間攪拌(ブレード回転数:290回転/分、クロススクリュー回転数:3500回転/分)させ、その後温度40℃になるまで冷却し、溶融造粒物を得た。得られた溶融造粒物は24メッシュの篩で整粒した。
得られた整粒物23.6g、PEARLITOL(登録商標)Flash(ロケットジャパン(株)製)32.8gをポリエチレン製の袋にて混合した後、更にステアリン酸マグネシウム(太平化学産業(株)製)0.6gを加えて混合して混合物を得た。この混合物をロータリー式打錠機(Vera5/(株)菊水製作所製)を用いて打圧1000kgfで打錠し、1錠質量が約190mg、直径8.0mm、厚さ3.5mmの錠剤(素錠、円形・角丸平錠)を得た。
*PEARLITOL(登録商標)Flashは、D-マンニトールとトウモロコシデンプンから成る添加剤である。
*PEARLITOL(登録商標)Flashは、D-マンニトールとトウモロコシデンプンから成る添加剤である。
(実施例4)
「モノステアリン酸グリセリン12.5g」を「モノステアリン酸グリセリン20.0g」に、「得られた整粒物23.6g」を「得られた整粒物24.3g」に、「1錠質量が約190mg」を「1錠質量が約192mg」に代替したこと以外は実施例3と同様にして錠剤を得た。
「モノステアリン酸グリセリン12.5g」を「モノステアリン酸グリセリン20.0g」に、「得られた整粒物23.6g」を「得られた整粒物24.3g」に、「1錠質量が約190mg」を「1錠質量が約192mg」に代替したこと以外は実施例3と同様にして錠剤を得た。
(実施例5)
「モノステアリン酸グリセリン12.5g」を「モノステアリン酸グリセリン25.0g」に、「得られた整粒物23.6g」を「得られた整粒物24.8g」に、「1錠質量が約190mg」を「1錠質量が約194mg」に代替したこと以外は実施例3と同様にして錠剤を得た。
「モノステアリン酸グリセリン12.5g」を「モノステアリン酸グリセリン25.0g」に、「得られた整粒物23.6g」を「得られた整粒物24.8g」に、「1錠質量が約190mg」を「1錠質量が約194mg」に代替したこと以外は実施例3と同様にして錠剤を得た。
実施例3~5で得られる錠剤の処方を下記の表1に一覧して示す(数値単位はmg)。表1中の数値は小数点以下を四捨五入した。
(試験例1:異なる粒子径をもつプレガバリンに係る安定性試験)
実施例1、2及び比較例1の各プレガバリン粉末の、製造直後及び温度50℃相対湿度75%の開放条件下で17日間保存した後の、プレガバリン由来の類縁体(ラクタム体)の生成量{プレガバリン及び総類縁体の全体量に対する割合(%)}を、高速液体クロマトグラフィー法(定量方法は面積百分率法を使用した。)によって測定した。上記の測定結果を基に、各条件下で保存した前後の総類縁体の増加量(%)(差分)を求めた結果(小数点第4位以下は四捨五入した。)を下記の表2に示す。
実施例1、2及び比較例1の各プレガバリン粉末の、製造直後及び温度50℃相対湿度75%の開放条件下で17日間保存した後の、プレガバリン由来の類縁体(ラクタム体)の生成量{プレガバリン及び総類縁体の全体量に対する割合(%)}を、高速液体クロマトグラフィー法(定量方法は面積百分率法を使用した。)によって測定した。上記の測定結果を基に、各条件下で保存した前後の総類縁体の増加量(%)(差分)を求めた結果(小数点第4位以下は四捨五入した。)を下記の表2に示す。
(試験例2:錠剤化されたプレガバリンに係る安定性試験)
実施例3~5の各錠剤の、製造直後及び温度50℃相対湿度75%の開放条件下で7日間保存した後の、プレガバリン由来の類縁体(ラクタム体)の生成量{プレガバリン及び総類縁体の全体量に対する割合(%)}を、高速液体クロマトグラフィー法(定量方法は面積百分率法を使用した。)によって測定した。上記の測定結果を基に、各条件下で保存した前後の総類縁体の増加量(%)(差分)を求めた結果(小数点第4位以下は四捨五入した。)を下記の表3に示す。
実施例3~5の各錠剤の、製造直後及び温度50℃相対湿度75%の開放条件下で7日間保存した後の、プレガバリン由来の類縁体(ラクタム体)の生成量{プレガバリン及び総類縁体の全体量に対する割合(%)}を、高速液体クロマトグラフィー法(定量方法は面積百分率法を使用した。)によって測定した。上記の測定結果を基に、各条件下で保存した前後の総類縁体の増加量(%)(差分)を求めた結果(小数点第4位以下は四捨五入した。)を下記の表3に示す。
表2より、粒子径(特にd50及びd90又は体積平均径)が相対的により小さい比較例1のプレガバリン粉末よりも、当該粒子径が相対的により大きい実施例1、2のプレガバリン粉末の方が、過酷条件下で保存後のプレガバリン由来の類縁体の生成量が顕著に低減されることが明らかになった。よって本発明においては、比較例1のものよりも大きい粒子径を有するプレガバリンを用いることが特に望まれることが新たに示唆された。
また表3より、当該粒子径が相対的に大きいプレガバリンを用いて錠剤を製造した場合においても、過酷条件下で保存後のプレガバリン由来の類縁体の生成量は十分に低いことが確かめられた。よって本発明の、粒子径分布等を所定の範囲に制御したプレガバリン又は其れを用いる製剤の製造方法は、プレガバリンの化学的安定性が顕著に改善するものであることが新たに示唆された。
本発明は、製剤中のプレガバリンの過酷な保存条件下における化学的な安定性が顕著に改善される効果を有しているため、高品質なプレガバリンを含有する固形製剤を製造して、医療現場に提供することを可能にする。
Claims (10)
- レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積50%粒子径(d50)が15.0μm以上、かつ体積基準測定における累積90%粒子径(d90)が50.0μm以上である粒子径分布を有することを特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を用いる、固形製剤の製造方法。
- 請求項1に記載の粒子径分布を有するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を造粒する工程を含む、請求項1に記載の製造方法。
- 請求項1に記載の粒子径分布を有するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を乾式造粒する工程を含む、請求項2に記載の製造方法。
- 請求項1に記載の粒子径分布を有するプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を低融点油脂と共に溶融造粒する工程を含む、請求項2に記載の製造方法。
- プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物であって、当該造粒物の全重量部に対して90.0重量部以上のプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含有するものを製造する工程を含む、請求項2~4のいずれか一項に記載の製造方法。
- プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を含む造粒物、賦形剤及び滑沢剤を共に混合して得られた混合物を打錠する工程を含む、請求項2~5のいずれか一項に記載の製造方法。
- レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積50%粒子径(d50)が15.0μm以上、かつ体積基準測定における累積90%粒子径(d90)が50.0μm以上である粒子径分布を有することを特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩を配合してなる固形製剤。
- レーザー回折・散乱法を用いて測定される、体積基準測定における累積50%粒子径(d50)が15.0μm以上、かつ体積基準測定における累積90%粒子径(d90)が50.0μm以上である粒子径分布を有することを特徴とするプレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩と低融点油脂とを含む造粒物を配合してなる請求項7に記載の固形製剤。
- 低融点油脂が脂肪酸エステルである請求項8に記載の固形製剤。
- 造粒物中の、プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の配合量に対する低融点油脂の配合量(低融点油脂の配合量/プレガバリン又は其の製薬学的に許容される塩の配合量)が0.010~0.18である請求項8又は9に記載の固形製剤。
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122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
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