TWI720115B - 一種含有喹啉衍生物或其鹽的醫藥組成物的製備方法 - Google Patents

一種含有喹啉衍生物或其鹽的醫藥組成物的製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明提供了一種含有喹啉衍生物或其鹽的醫藥組成物的製備方法。具體而言，本發明提供了一種含有(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺或其藥理學上可接受的鹽的醫藥組成物的製備方法，包括在本發明所述的醫藥組成物的製備過程中，使用含有至少一種有機溶劑的潤濕劑進行濕法製粒。採用本發明所述方法製備的醫藥組成物具有製備過程中的顆粒分佈均勻，組成物溶出迅速而且均一的特點。

Description

一種含有喹啉衍生物或其鹽的醫藥組成物的製備方法
本發明屬於藥物製劑領域，具體涉及一種醫藥組成物的製備方法，所述組成物含有化學名為(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺的活性藥物或其藥理學上可接受的鹽及至少一種藥學上可接受的賦形劑，在本發明所述的醫藥組成物的製備過程中，使用含有至少一種有機溶劑的潤濕劑進行濕法製粒。採用本發明所述方法製備的醫藥組成物具有製備過程中的顆粒分佈均勻，組成物溶出迅速而且均一的特點。
CN102471312B公開了一種小分子化合物(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺，該化合物具有式I所示的結構，
Figure 106102384-A0101-12-0002-2
已知其為小分子受體酪胺酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因數受體(EGFR)和人表皮因數受體2(ERBB2)。其可以與細胞內EGFR和ERBB2的激酶區的ATP結合位點共價結合，阻止腫瘤細胞內EGFR和ERBB2的同質和異質二聚體形成，抑制其自身的磷酸化，阻斷下游信號通路的啟動，從而抑制腫瘤細胞生長。臨床上可用於胃癌、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤的治療。
CN102933574B公開了式I化合物的馬來酸鹽形式，其相對於其他鹽和式I化合物本身在溶解度以及生物利用度和藥物代謝動力學方面更具優勢。
CN103974949B公開了式I化合物二馬來酸鹽的I型結晶。該晶型具有良好的晶型穩定性和化學穩定性，可用於製備治療與EGFR受體酪胺酸激酶或HER-2受體酪胺酸激酶有關的疾病的藥物。
但是，在將(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺或其藥學上可接受的鹽製備成藥物固體組成物時，由於活性成分溶解於水後在局部產生較大的黏性，不利於製成藥物製劑，同時也造成了藥物溶出度下降且不 同個體的藥物製劑溶出速度不均一。
本發明的目的在於提供一種製備出溶出迅速、均一的醫藥組成物的方法，並且該醫藥組成物製備技術簡單，更適合技術化大生產。
本發明提供了一種醫藥組成物的製備方法，包括：將活性藥物(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺或其藥理學上可接受的鹽與潤濕劑混合並製粒。
其中藥理學上可接受的鹽可以是鹽酸鹽、馬來酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽或乙磺酸鹽，較佳為馬來酸鹽，更優選二馬來酸鹽。基於組成物的總重量，該活性成分的含量範圍可以是基於該醫藥組成物總重量劑計5%-70%，較佳為10%-50%，更佳為20-40%。
在本發明提供的醫藥組成物的製備方法中，在製粒過程中，潤濕劑最後可藉由乾燥過程去除。該潤濕劑可包含至少一種有機溶劑，還可包含水，其中有機溶劑可以是低毒性的有機溶劑，較佳為乙醇、丙酮等，更佳為乙醇。基於潤濕劑的總重量，該有機溶劑的含量可以是20~100%，較佳為50~95%，更佳為50~80%。
本發明提供了的醫藥組成物的製備方法，還包括將製得顆粒乾燥，然後壓片製成片劑或灌裝製成膠囊，獲得便於臨床給藥的口服固體製劑。
在本發明提供的醫藥組成物的製備方法中，醫藥組成物中可以含有一種或多種藥學上可接受的賦形劑，例如填充劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑等。
該填充劑可以是微晶纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇、預膠化澱粉、乳糖等中的一種或多種。基於組成物的總重量，該填充劑含量為約5-80%。
該黏合劑可以是羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素等中的一種或多種，基於組成物的總重量，該黏合劑含量為約0.5-15%。
該崩解劑可以是低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種，其中較佳為交聯聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑的含量為基於組成物總重量的2-20%，較佳為4-15%，更佳為6-10%。
該潤滑劑可以是滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、膠體二氧化矽等中的一種或多種。基於該醫藥組成務的總重量，潤滑劑的含量為約0.5-5%。
在本發明提供的醫藥組成物的製備方法中，賦形劑中的一種或多種(例如填充劑、崩解劑、黏合劑)可以與潤濕劑以及活性成分一起混合後製粒，然後乾燥；或者在將僅有活性成分與潤濕劑混合製得的顆粒乾燥後加入一種或多種賦形劑；也可以將賦形劑的一部分與活性成分以及潤濕劑一起混合而另一部分在製粒乾燥後加入。較佳地，將填充劑、崩解劑以及黏合劑與活性成分以及潤濕劑一起混 合，然後製粒乾燥，再加入潤滑劑。
本發明還提供了一種醫藥組成物的製備方法，包括：將活性藥物(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺或其藥理學上可接受的鹽與潤濕劑混合，製粒，乾燥，壓片製成片劑或灌裝製成膠囊，其中，該潤濕劑可以是乙醇與水的混合溶劑，該乙醇的含量可以是基於潤濕劑的總重量的50~80%，該醫藥組成物還可以包含：1)2-20wt%的崩解劑，該崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮；2)5-80wt%的填充劑，該填充劑選自乳糖和微晶纖維素中的一種或多種；3)0.5-15wt%的黏合劑，該黏合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素及羥丙基纖維素中的一種或多種；4)0.5-5wt%的潤滑劑，該潤滑劑選自硬脂酸鎂和滑石粉的一種或多種。
其中，該各組分的含量百分比均以醫藥組成物總重量計。
根據本發明提供的醫藥組成物的製備方法，相較於純水，包含了乙醇等低毒性有機溶劑的潤濕劑在濕法製粒時製備出的顆粒粒徑分佈更加理想，製成口服固體製劑後，活性藥物溶出更加迅速完全而且均一，更有利於藥物發揮藥效。
藉由本發明提供的製備方法製得的醫藥組成物溶出迅 速，起效顯著，可用於胃癌、肺癌或乳腺癌等癌症的治療。
第1圖顯示實施例1~5以及比較例1顆粒粒徑分情況。
第2圖顯示比較例1多片樣品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第3圖顯示實施例1多片樣品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第4圖顯示實施例2多片樣品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第5圖顯示實施例3多片樣品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第6圖顯示實施例4多片樣品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第7圖顯示實施例5多片樣品在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
第8圖顯示實施例6~11的片劑在0.1mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線。
藉由以下實施例和實驗例進一步詳細說明本發明。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限制本發明的範圍。
實施例1~5，比較例1
以表1的處方比例，將(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基 吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺的馬來酸鹽(以下簡稱為化合物A)、乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮混合，分別以適量純化水、20wt%乙醇的水溶液、50wt%乙醇的水溶液、80wt%乙醇的水溶液、93.75wt%乙醇的水溶液和無水乙醇為潤濕劑濕法製粒，乾燥至水分小於2%進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，採用旋轉總混機進行混合。將得到的總混顆粒分裝100g用於篩分，其餘顆粒壓片、包衣，製備成片劑。
Figure 106102384-A0101-12-0007-4
實驗例1：篩分實驗
選取50目、100目篩網對實施例1~5以及比較例1得到的100g分裝顆粒進行震盪篩分。比例較例1用純化水作 為潤濕劑，製備的顆粒，大顆粒和細粉均較多，粒徑分佈不理想，實施例1~5使用含有乙醇的潤濕劑，製備的顆粒粒徑分佈較均一，大顆粒和細粉均較少。
篩分結果見第1圖。
實驗例2：溶出實驗
根據中國藥典2010版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例1~5和比較例1的片劑進行溶出度測定。使用900ml的0.1mol/L鹽酸溶液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，實施例1~5用20wt%乙醇、50wt%乙醇、80wt%乙醇的水溶液、93.75wt%乙醇、無水乙醇作為潤濕劑，製備的顆粒，粒徑分佈較理想，化合物A溶出迅速完全。比例較例1用純化水作為潤濕劑，製成的片劑中，化合物A溶出均一性不好。實施例1~5使用含有乙醇的潤濕劑，製成的片劑中，化合物A溶出均一性較好。
溶出曲線圖見第2圖至第7圖，圖中所示R1~R6為試驗樣品片1~片6。
實施例6~11
以表2的處方比例，將化合物A、乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚乙烯吡咯烷酮混合，以適量93.75wt%乙醇的水溶液為潤濕劑進行濕法製粒，乾燥至水分小於2%進行乾整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，採用旋轉總混機進行混合。將得到的總混顆粒壓片、包衣，製備成片劑。
Figure 106102384-A0101-12-0009-5
實驗例3：溶出實驗
根據中國藥典2010版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例6~11的片劑進行溶出度測定。使用900ml的0.1mol/L鹽酸溶液作為溶出介質，並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。結果表明，處方中含有不同比例崩解劑的實施例6~9的片劑和處方中含有不同比例化合物A的實施例10、11的片劑中，化合物A溶出迅速完全。
溶出曲線圖見第8圖。
Figure 106102384-A0101-11-0003-1

Claims (17)

  1. 一種醫藥組成物的製備方法，包括：將活性藥物(R,E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基胺基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙烯醯胺或其藥理學上可接受的鹽與潤濕劑混合並製粒的步驟，還包括將製得顆粒乾燥，然後壓片製成片劑或灌裝製成膠囊的步驟，其中該濕潤劑為乙醇與水的混合溶剂，該乙醇的含量為基於濕潤劑總重量計的50-95wt%，該活性藥物的含量為基於醫藥組成物總重量的10%-50%，該醫藥組成物包含崩解劑，該崩解劑的含量為基於醫藥組成物總重量的2-20%。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物的製備方法，其中該活性藥物的含量為基於該醫藥組成物總重量的20至40%。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物的製備方法，其中該藥理學上可接受的鹽為馬來酸鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的醫藥組成物的製備方法，其中該藥理學上可接受的鹽為二馬來酸鹽。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物的製備方法，其中該醫藥組成物包含填充劑。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的醫藥組成物的製備方法，其中該填充劑為微晶纖維素、磷酸氫鈣、甘露醇、預膠化澱粉和乳糖中的一種或多種。
  7. 如申請專利範圍第5項所述的醫藥組成物的製備方法， 其中該填充劑的含量為基於該醫藥組成物總重量計的5至80%。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物的製備方法，其中該醫藥組成物包含黏合劑。
  9. 如申請專利範圍第8項所述的醫藥組成物的製備方法，其中該黏合劑為羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素中的一種或多種。
  10. 如申請專利範圍第8項所述的醫藥組成物的製備方法，其中該黏合劑的含量為基於該醫藥組成物總重量計的0.5至15%。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物的製備方法，其中該崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的醫藥組成物的製備方法，其中該醫藥組成物包含潤滑劑。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的製備方法，其中該潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、膠體二氧化矽中的一種或多種。
  14. 如申請專利範圍第12項所述的醫藥組成物的製備方法，其中該潤滑劑的含量為基於該醫藥組成物總重量計的0.5至5%。
  15. 一種經由申請專利範圍第1至14項中任一項所述的製備方法得到的醫藥組成物。
  16. 一種申請專利範圍第15項所述的醫藥組成物在製備治療癌症的藥物中的用途。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的用途，其中該癌症為胃癌、肺癌或乳腺癌。
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