RU2735807C2 - Способ получения фармацевтической композиции, включающей производное хинолина или его соль - Google Patents

Способ получения фармацевтической композиции, включающей производное хинолина или его соль Download PDF

Info

Publication number
RU2735807C2
RU2735807C2 RU2018128416A RU2018128416A RU2735807C2 RU 2735807 C2 RU2735807 C2 RU 2735807C2 RU 2018128416 A RU2018128416 A RU 2018128416A RU 2018128416 A RU2018128416 A RU 2018128416A RU 2735807 C2 RU2735807 C2 RU 2735807C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
obtaining
present
total weight
wetting agent
Prior art date
Application number
RU2018128416A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018128416A (ru
RU2018128416A3 (ru
Inventor
Юнь ЛУ
Синьхуа ЧЖАН
Чэньян ВАНЬ
Original Assignee
Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Publication of RU2018128416A publication Critical patent/RU2018128416A/ru
Publication of RU2018128416A3 publication Critical patent/RU2018128416A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2735807C2 publication Critical patent/RU2735807C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

Настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции, содержащей производное хинолина или его соль. Более конкретно, настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции, содержащей (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамид или его фармацевтически приемлемую соль. Этот способ включает применение смачивающего агента, содержащего по меньшей мере один органический растворитель, для влажного гранулирования в процессе получения фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция, полученная этим способом, имеет равномерное распределение частиц по размерам в процессе способа получения и характеристики быстрого и равномерного растворения. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 11 пр., 8 ил.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций и особенно относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент с химическим названием (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамид или его фармакологически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. В процессе способа получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению проводят влажное гранулирование с использованием смачивающего агента, содержащего по меньшей мере один органический растворитель. Фармацевтическая композиция, полученная способом по настоящему изобретению, имеет равномерное распределение частиц по размерам в процессе способа получения и характеристики быстрого и равномерного растворения.
Предшествующий уровень техники
CN 102471312 B раскрывает низкомолекулярное соединение (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамид, которое имеет структуру, показанную в формуле I.
Figure 00000001
Оно известно в качестве низкомолекулярного ингибитора рецепторной тирозинкиназы, который ингибирует рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа (ERBB2). Оно может ковалентно связываться с сайтом связывания АТФ киназного домена EGFR и ERBB2 в клетках, предотвращать образование гомогенных и гетерогенных димеров EGFR и ERBB2 в опухолевых клетках, ингибировать его собственное фосфорилирование и блокировать активацию нисходящего сигнального пути, тем самым ингибируя рост опухолевых клеток. Оно может быть клинически использовано для лечения различных опухолей, таких как рак желудка, рак легких и рак молочной железы, и т.д.
В CN 102933574 В раскрыта форма малеатной соли соединения формулы I, которая имеет больше преимуществ в отношении растворимости, биодоступности и фармакокинетики по сравнению с другими солями и с самим соединением формулы I.
В CN 103974949 В раскрыта кристаллическая форма I дималеатной соли соединения формулы I. Эта кристаллическая форма обладает хорошей кристаллической стабильностью и химической стабильностью, и может быть использована при получении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с тирозинкиназой рецептора EGFR или с тирозинкиназой рецептора HER-2.
Однако, при приготовлении твердой фармацевтической композиции с (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамидом или его фармацевтически приемлемой солью при растворении в воде активного ингредиента локально создается высокая вязкость. Это не благоприятно для приготовления фармацевтической композиции, а также вызывает снижение скорости растворения лекарственного средства и неравномерную скорость растворения фармацевтической композиции у разных индивидуумов.
Сущность изобретения
Задачей настоящего изобретения является предложение способа получения быстро и равномерно растворяющейся фармацевтической композиции. Такой способ получения фармацевтической композиции является простым и более подходящим для крупномасштабного производства.
Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему стадии:
смешивания активного ингредиента (R,E)-N-(4-(3-xлop-4-(пиpидин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамида или его фармакологически приемлемой соли со смачивающим агентом и гранулирования.
Фармакологически приемлемая соль может быть гидрохлоридной солью, малеатной солью, гидробромидной солью, п-толуолсульфонатной солью, метансульфонатной солью, сульфатной солью или этансульфонатной солью, предпочтительно - малеатной солью и более предпочтительно - дималеатной солью. Активный ингредиент может присутствовать в количестве 5-70%, предпочтительно 10-50% и более предпочтительно 20-40 мас. % относительно общей массы композиции.
В способе получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением во время процесса гранулирования смачивающий агент можно окончательно удалить путем сушки. Смачивающий агент может содержать по меньшей мере один органический растворитель и может также содержать воду, где органический растворитель может представлять собой органический растворитель с низкой токсичностью, предпочтительно этанол и ацетон, и т.д., и более предпочтительно - этанол. Органический растворитель может присутствовать в количестве 20-100%, предпочтительно 50-95% и более предпочтительно 50-80 мас. % относительно общей массы смачивающего агента.
Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением также включает сушку полученных гранул, а затем их таблетирование в таблетки или заполнение ими капсул для получения пероральных твердых композиций, которые удобны для клинического применения.
В способе получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция может содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, например наполнитель, разрыхлитель, связующее, лубрикант и тому подобное.
Наполнитель может представлять собой одно или более, выбранное из микрокристаллической целлюлозы, гидрофосфата кальция, маннита, предварительно желатинизированного крахмала и лактозы и т.д. Наполнитель присутствует в количестве около 5-80 мас. % относительно общей массы композиции.
Связующее может представлять собой одно или более, выбранное из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и метилцеллюлозы и т.д. Связующее присутствует в количестве приблизительно 0,5-15 мас. % относительно общей массы композиции.
Разрыхлитель может представлять собой одно или более, выбранное из низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, натрийкарбоксиметилкрахмала и сшитого поливинилпирролидона, и предпочтительно - сшитого поливинилпирролидона. Разрыхлитель присутствует в количестве 2-20%, предпочтительно - 4-15% и более предпочтительно - 6-10 мас. % относительно общей массы композиции.
Лубрикант может представлять собой одно или более, выбранное из талька, стеарата магния, стеарата цинка, глицерилбегената, лаурилсульфата натрия, гидрогенизированного растительного масла и коллоидного диоксида кремния, и т.д. Лубрикант присутствует в количестве приблизительно 0,5-5 мас. % относительно общей массы композиции.
В способе получения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением один или более эксципиентов (например, наполнитель, разрыхлитель и связующее) могут быть смешаны вместе со смачивающим агентом и активным ингредиентом с последующим гранулированием и сушкой; или гранулы, полученные путем смешивания активного ингредиента со смачивающим агентом, сушат с последующим добавлением одного или более эксципиентов; или часть эксципиентов можно смешать вместе с активным ингредиентом и смачивающим агентом, а другую часть добавляют после гранулирования и сушки. Предпочтительно наполнитель, разрыхлитель, связующее, активный ингредиент и смачивающий агент смешивают вместе с последующим гранулированием и сушкой, затем добавляют лубрикант.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему стадии:
смешивания активного ингредиента (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамида или его фармакологически приемлемой соли со смачивающим агентом, гранулирования, сушки полученных гранул и таблетирования их в таблетки или заполнения ими капсул, причем смачивающий агент может быть смешанным растворителем из этанола и воды, где этанол может присутствовать в количестве 50-80 мас. % относительно общей массы смачивающего агента, и фармацевтическая композиция может также содержать:
1) 2-20 мас. % разрыхлителя, где разрыхлитель представляет собой сшитый поливинилпирролидон;
2) 5-80 мас. % наполнителя, где наполнитель представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из лактозы и микрокристаллической целлюлозы;
3) 0,5-15 мас. % связующего, где связующее представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы; и
4) 0,5-5 мас. % лубриканта, где лубрикант представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния и талька.
Процентное содержание каждого компонента зависит от общей массы фармацевтической композиции.
Согласно способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, по сравнению с чистой водой, смачивающий агент, содержащий органический растворитель с низкой токсичностью, такой как этанол и т.д., является более идеальным в отношении распределения частиц по размерам для гранул, полученных влажным гранулированием. После того, как из гранул получают пероральный твердый препарат, растворение активного ингредиента происходит более быстро, полно и равномерно, что значительно способствует проявлению эффективности лекарственного средства.
Фармацевтическая композиция, полученная способом согласно настоящему изобретению, быстро растворяется и имеет значительную эффективность, и может быть использована для лечения рака, такого как рак желудка, рак легкого или рак молочной железы, и т. д.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показано распределение частиц по размерам Примеров 1-5 и Сравнительного Примера 1.
На фиг. 2 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Сравнительного Примера 1 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 3 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 1 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 4 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 2 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 5 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 3 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 6 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 4 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 7 показаны профили растворения нескольких образцов таблеток Примера 5 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
На фиг. 8 показаны профили растворения таблеток Примеров 6-11 в растворе соляной кислоты 0,1 моль/л.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение далее подробно описано в следующих примерах и экспериментальных примерах. Эти примеры и экспериментальные примеры приведены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Примеры 1-5, Сравнительный Пример 1
Малеатную соль (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамида (далее называемую соединением А), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон и сшитый поливинилпирролидон смешивали в соотношении, показанном в Таблице 1. Влажное гранулирование проводили с использованием в качестве смачивающего агента соответствующего количества очищенной воды, 20 мас. %-ного раствора этанола в воде, 50 мас. %-ного раствора этанола в воде, 80 мас. %-ного раствора этанола в воде, 93,75 мас. %-ного раствора этанола в воде и безводного этанола, соответственно. Гранулы сушили до тех пор, пока содержание влаги не составляло менее 2%, и затем проводили сухое перемалывание. Добавляли рецептурное количество стеарата магния и смесь смешивали с использованием вращающегося смесителя. 100 г полученных полностью смешанных гранул отделяли для просеивания, а остальные гранулы таблетировали и покрывали с получением таблеток.
Figure 00000002
Figure 00000003
Единицы: массовые %
Экспериментальный Пример 1: Испытание на просеивание 100 г отделенных гранул, полученных в примерах 1-5 и сравнительном примере 1, встряхивали и просеивали с использованием сит с размером ячейки 50 меш и 100 меш. В качестве смачивающего агента в Сравнительном примере 1 использовали очищенную воду; в полученных гранулах присутствует много крупных частиц и мелкого порошка, а распределение частиц по размерам является нежелательным. В примерах 1-5 использовали смачивающие агенты, содержащие этанол; в полученных гранулах присутствует меньше мелких частиц и мелкого порошка, а распределение частиц по размерам является более однородным. Результаты на просеивание показаны на фиг. 1.
Экспериментальный пример 2: Испытание на растворение
Скорости растворения таблеток примеров 1-5 и сравнительного примера 1 определяли с помощью второго способа (способа с использованием лопастной мешалки) испытания скорости растворения, описанного в приложении к тому II Китайской фармакопеи (издание 2010 года). Испытание на растворение проводили с использованием 900 мл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты в качестве среды для растворения при 37 плюс/минус 0,5°С и со скоростью лопастной мешалки 50 об/мин. Результаты показывают, что при использовании в качестве смачивающего агента, соответственно, 20 мас. %-ного раствора этанола в воде, 50 мас. %-ного раствора этанола в воде, 80 мас. %-ного раствора этанола в воде, 93,75 мас. %-ного раствора этанола в воде и безводного этанола в примерах 1-5, полученные гранулы имеют желательное распределение частиц по размерам, и растворение соединения А является быстрым и полным. При использовании очищенной воды в качестве смачивающего агента в Сравнительном примере 1 в полученных таблетках однородность растворения соединения А была низкой. Смачивающие агенты, содержащие этанол, использовали в качестве смачивающих агентов в примерах 1-5, в полученных таблетках однородность растворения соединения А является хорошей.
Профили растворения показаны на фиг. 2-7, a R1-R6, показанные на фигурах, представляют образцы Таблеток 1-6, подвергнутые испытанию.
Примеры 6-11
Соединение А, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон и сшитый поливинилпирролидон смешивали в соотношении, показанном в таблице 2. Влажное гранулирование проводили с использованием соответствующего количества 93,75 мас. %-ного водного раствора этанола в качестве смачивающего агента. Гранулы сушили до тех пор, пока содержание влаги не составляло менее 2%, и затем проводили сухое перемалывание. Добавляли рецептурное количество стеарата магния и смесь смешивали с использованием вращающегося смесителя. Полученные полностью смешанные гранулы таблетировали и покрывали с получением таблеток.
Figure 00000004
Единицы: массовые %
Экспериментальный Пример 3: Испытание на растворение Скорости растворения таблеток Примеров 6-11 определяли с помощью второго способа (способа с использованием лопастной мешалки) испытания скорости растворения, описанного в приложении к тому II Китайской фармакопеи (издание 2010 года). Испытание на растворение проводили с использованием 900 мл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты в качестве среды для растворения при 37 плюс/минус 0,5°С и со скоростью лопастной мешалки 50 об/мин. Результаты показывают, что в таблетках Примеров 6-9, которые содержат разрыхлители в разных соотношениях, и в таблетках Примеров 10 и 11, которые содержат соединение А в разных соотношениях, растворение соединения А является быстрым и полным.
Профили растворения показаны на фиг. 8.

Claims (16)

1. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадии смешивания активного ингредиента (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамида или его фармакологически приемлемой соли со смачивающим агентом, выбранным из этанола и смешанного растворителя из этанола и воды, и гранулирования, где фармацевтическая композиция также включает наполнитель, связующее, разрыхлитель и лубрикант, и разрыхлитель выбран из группы, состоящей из низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, кроскармеллозы натрия, натрийкарбоксиметилкрахмала и сшитого поливинилпирролидона.
2. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно включает стадии сушки полученных гранул и затем таблетирования их в таблетки или заполнение ими капсул.
3. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, где этанол присутствует в количестве 20-100 мас. %, предпочтительно - 50-95 мас. % и более предпочтительно - 50-80 мас. % относительно общей массы смачивающего агента.
4. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, где активный ингредиент присутствует в количестве 5 мас. % - 70 мас. %, предпочтительно - 10 мас. % - 50 мас. % и более предпочтительно - 20-40 мас. % относительно общей массы композиции.
5. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, где фармакологически приемлемая соль представляет собой малеатную соль и предпочтительно - дималеатную соль.
6. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что наполнитель представляет собой одно или более из микрокристаллической целлюлозы, гидрофосфата кальция, маннита, предварительно желатинизированного крахмала и лактозы, и наполнитель предпочтительно присутствует в количестве 5-80 мас. % относительно общей массы композиции.
7. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что связующее представляет собой одно или более из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и метилцеллюлозы, и связующее предпочтительно присутствует в количестве 0,5-15 мас. % относительно общей массы композиции.
8. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что разрыхлитель присутствует в количестве 2-20 мас. %, предпочтительно - 4-15 мас. % и более предпочтительно - 6-10 мас. % относительно общей массы композиции.
9. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, отличающийся тем, что лубрикант представляет собой одно или более из талька, стеарата магния, стеарата цинка, глицерилбегената, лаурилсульфата натрия, гидрогенизированного растительного масла и коллоидного диоксида кремния, и лубрикант предпочтительно присутствует в количестве приблизительено 0,5-5 мас. % относительно общей массы композиции.
10. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадии: смешивания активного ингредиента (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)-пропенамида или его фармакологически приемлемой соли со смачивающим агентом, гранулирования, сушки полученных гранул и таблетирования их в таблетки или заполнения ими капсул, где смачивающий агент представляет собой смешанный растворитель из этанола и воды, где этанол присутствует в количестве 50-80 мас. % относительно общей массы смачивающего агента, и фармацевтическая композиция также включает:
1) 2-20 мас. % разрыхлителя, где разрыхлитель представляет собой сшитый поливинилпирролидон;
2) 5-80 мас. % наполнителя, где наполнитель представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из лактозы и микрокристаллической целлюлозы;
3) 0,5-15 мас. % связующего, где связующее представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы; и
4) 0,5-5 мас. % лубриканта, где лубрикант представляет собой одно или более, выбранное из группы, состоящей из стеарата магния и талька.
11. Фармацевтическая композиция, полученная способом, охарактеризованным в любом из пп. 1-10.
12. Применение фармацевтической композиции, охарактеризованной в п. 11, для получения лекарственного средства для лечения рака, предпочтительно рака желудка, рака легкого или рака молочной железы.
RU2018128416A 2016-01-27 2017-01-23 Способ получения фармацевтической композиции, включающей производное хинолина или его соль RU2735807C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610057228 2016-01-27
CN201610057228.3 2016-01-27
PCT/CN2017/072156 WO2017129088A1 (zh) 2016-01-27 2017-01-23 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物的制备方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018128416A RU2018128416A (ru) 2020-02-27
RU2018128416A3 RU2018128416A3 (ru) 2020-04-21
RU2735807C2 true RU2735807C2 (ru) 2020-11-09

Family

ID=59397365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018128416A RU2735807C2 (ru) 2016-01-27 2017-01-23 Способ получения фармацевтической композиции, включающей производное хинолина или его соль

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10722469B2 (ru)
EP (1) EP3378479B1 (ru)
JP (1) JP6937308B2 (ru)
KR (1) KR20180103090A (ru)
CN (2) CN108938586B (ru)
AU (1) AU2017211737B2 (ru)
BR (1) BR112018014544A2 (ru)
CA (1) CA3008701A1 (ru)
CY (1) CY1123149T1 (ru)
DK (1) DK3378479T3 (ru)
ES (1) ES2811031T3 (ru)
HK (1) HK1243357A1 (ru)
HR (1) HRP20201155T1 (ru)
HU (1) HUE050255T2 (ru)
LT (1) LT3378479T (ru)
MX (1) MX2018008862A (ru)
PL (1) PL3378479T3 (ru)
PT (1) PT3378479T (ru)
RS (1) RS60747B1 (ru)
RU (1) RU2735807C2 (ru)
SI (1) SI3378479T1 (ru)
TW (1) TWI720115B (ru)
WO (1) WO2017129088A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021500363A (ja) * 2017-10-24 2021-01-07 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． キノリン誘導体を含む医薬組成物
WO2019178868A1 (zh) * 2018-03-23 2019-09-26 无锡双良生物科技有限公司 一种药物组合物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101824029A (zh) * 2009-03-05 2010-09-08 厦门艾德生物医药科技有限公司 酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其用途
CN102675287A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
CN103974949A (zh) * 2012-07-12 2014-08-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL371125A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-13 Pfizer Products Inc. Methods for wet granulating azithromycin
US20060039968A1 (en) * 2002-10-08 2006-02-23 Ramalingam Manikandan Gabapentin tablets and method for their preparation
EP1417958A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-12 Pari GmbH Wet granulation process
CN102020639A (zh) * 2009-09-14 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 6-氨基喹唑啉或3-氰基喹啉类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20130150386A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of lung cancer
CN103987700B (zh) * 2012-03-09 2016-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
NZ772411A (en) * 2015-01-30 2022-05-27 Vertex Pharma Crystalline forms of c21h22ci2n4o2

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101824029A (zh) * 2009-03-05 2010-09-08 厦门艾德生物医药科技有限公司 酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其用途
CN102675287A (zh) * 2011-03-11 2012-09-19 江苏恒瑞医药股份有限公司 (e)-n-[4-[[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙-2-烯酰胺的可药用的盐、其制备方法及其在医药上的应用
CN103974949A (zh) * 2012-07-12 2014-08-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Чуешов В.И., Промышленная технология лекарств, т. 2, стр.339-344, 379, 404, 2002 г., Харьков, Изд-во НФАУ. *

Also Published As

Publication number Publication date
PL3378479T3 (pl) 2020-11-02
HK1243357A1 (zh) 2018-07-13
KR20180103090A (ko) 2018-09-18
CY1123149T1 (el) 2021-10-29
EP3378479A4 (en) 2018-12-19
PT3378479T (pt) 2020-07-20
US10722469B2 (en) 2020-07-28
US20190054025A1 (en) 2019-02-21
JP2019503373A (ja) 2019-02-07
BR112018014544A2 (pt) 2018-12-11
HRP20201155T1 (hr) 2020-10-30
CA3008701A1 (en) 2017-08-03
SI3378479T1 (sl) 2020-10-30
EP3378479A1 (en) 2018-09-26
CN107405345A (zh) 2017-11-28
TWI720115B (zh) 2021-03-01
DK3378479T3 (da) 2020-08-03
CN108938586A (zh) 2018-12-07
HUE050255T2 (hu) 2020-11-30
TW201726138A (zh) 2017-08-01
AU2017211737A1 (en) 2018-08-02
RU2018128416A (ru) 2020-02-27
RS60747B1 (sr) 2020-10-30
LT3378479T (lt) 2020-09-10
ES2811031T3 (es) 2021-03-10
RU2018128416A3 (ru) 2020-04-21
MX2018008862A (es) 2018-09-07
EP3378479B1 (en) 2020-06-17
WO2017129088A1 (zh) 2017-08-03
AU2017211737B2 (en) 2022-04-28
CN108938586B (zh) 2021-05-14
JP6937308B2 (ja) 2021-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201729812A (zh) 一種含有ｊａｋ激酶抑制劑或其可藥用鹽的醫藥組成物
AU2014240104B2 (en) Heterocyclic compounds and their uses
TW202112376A (zh) 一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法
CA2662265A1 (en) Imatinib compositions
EP2799072A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising an antibiotic from the quinolone family and method for the production thereof
WO2017028660A1 (zh) 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物
RU2735807C2 (ru) Способ получения фармацевтической композиции, включающей производное хинолина или его соль
CN110769825B (zh) 一种含有喹啉衍生物的药物组合物
CN108354909B (zh) 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物
EP3478271A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a non-purine selective inhibitor of xanthine oxidase and method for the preparation thereof
EP2803353B1 (en) Compositions of Imatinib