JP2021500363A - キノリン誘導体を含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(R,E)−N−(4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ)−3−シアノ−7−エトキシキノリン−6−イル)−3−(1−メチルピロリジニル−2−イル)−アクリルアミドマレイン酸塩(以下、化合物Aと称する。)、ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、および架橋ポリビニルピロリドンを表1の処方比に従って混合し、湿潤剤として適量の20重量%水性エタノール、無水エタノール、および93.75重量%水性エタノール、を用いて湿式造粒を行った。湿潤粒子を流動床に入れ、送風機流量を5〜15m3/分、吸気温度を50〜70℃、原料温度を20〜55℃、乾燥時間を10〜30分に設定した。水分が2%未満になるまで動的乾燥を行い、乾式造粒を行い、規定量のステアリン酸マグネシウムを添加し、ロータリーミキサーで混合した。得られた混合粒子の全量を圧縮し、コーティングして錠剤を調製した。
実施例1〜5の錠剤の溶解速度は、中国薬局方2015(第4巻)通則0931第二法に従って測定した。溶媒として0.1mol/L塩酸溶液900mLを用い、パドル速度50rpm、37±0.5℃で溶解試験を行った。結果は、実施例1〜5の動的乾燥プロセスによって調製された粒子中の化合物Aが迅速かつ完全に溶解したことを示す。溶解実験の結果を表2に示し、溶解曲線の比較図を図1〜5に示す。
R,E)−N−(4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ)−3−シアノ−7−エトキシキノリン−6−イル)−3−(1−メチルピロリジニル−2−イル)−アクリルアミドマレイン酸塩(以下、化合物Aと称する。)、ラクトース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドンおよび架橋ポリビニルピロリドンを表3の処方比に従って混合し、湿潤剤として適量の20重量%水性エタノール、無水エタノール、および93.75重量%水性エタノールを用いて湿式造粒を行った。湿った粒子を吹付け空気乾燥炉に入れ、50〜60℃に設定した乾燥温度で60〜180分間乾燥し、粒子を30分ごとにひっくり返した。水分が2%未満になるまで静的乾燥を行い、乾式造粒を行い、規定量のステアリン酸マグネシウムを添加し、ロータリーミキサーで混合した。得られた混合粒子の全量を圧縮し、コーティングして錠剤を調製した。
比較例1〜5の錠剤の溶解速度は、中国薬局方2015(第4巻)通則0931第二法に従って測定した。溶媒として0.1mol/L塩酸溶液900mLを用い、パドル速度50rpm、37±0.5℃で溶解試験を行った。結果は、静的乾燥プロセスによって調製された比較例1〜5の錠剤中の化合物Aの溶解速度が、動的乾燥プロセスによって調製された実施例の同じ処方を有する錠剤の溶解速度よりも有意に低いことを示す。溶解実験の結果を表4に示し、溶解曲線の比較図を図1〜5に示す。
Claims (14)
- 活性成分(R,E)−N−(4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ)−3−シアノ−7−エトキシキノリン−6−イル)−3−(1−メチルピロリジニル−2−イル)−アクリルアミドまたはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、活性成分と、湿潤剤と、崩壊剤、充填剤、結着剤、または潤滑剤から任意に選択される少なくとも一つの医薬賦形剤と、を混合する工程、造粒する工程、動的乾燥する工程、および任意に、潤滑剤と混合した後に錠剤に圧縮またはカプセルに充填する工程、によって得られる医薬組成物。
- 前記湿潤剤は、エタノール、メタノール、アセトン、イソプロパノール、および水から選択される少なくとも一つ、好ましくは、エタノール、メタノール、および水から選択される少なくとも一つである請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、および架橋ポリビニルピロリドンからなる群から選択され、前記崩壊剤の含有量は、好ましくは、組成物の総重量に基づいて2〜20%である請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記充填剤は、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、マンニトール、アルファ化デンプン、およびラクトースからなる群から選択され、前記充填剤の含有量は、前記組成物の総質量に基づいて、好ましくは5〜80%である請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記結着剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、およびメチルセルロースからなる群から選択され、前記結着剤の含有量は、組成物の総質量に基づいて、好ましくは0.5〜15%である請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ラウリルスルホン酸ナトリウム、水添野菜油、およびコロイダルシリカからなる群から選択され、前記潤滑剤の含有量は、組成物の全重量に基づいて、好ましくは0.5〜5%である請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記動的乾燥は、撹拌乾燥および流動乾燥から選択され、好ましくは流動乾燥である請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記造粒の方法は、高速せん断造粒法または流動床噴霧造粒法採用する請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記薬理学的に許容される塩は、マレイン酸塩であり、好ましくはジマレイン酸塩である請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記活性成分の含有量は、組成物の総重量に基づいて5〜70%、好ましくは10〜50%である請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1)2〜20重量%の崩壊剤、前記崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドンである、
2)5〜80重量%の充填剤、前記充填剤は、ラクトースおよび微結晶セルロースの少なくとも一つから選択される、
3)0.5〜15重量%の結着剤、前記結着剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースのうちの少なくとも一つから選択される、ならびに、
4)0.5〜5重量%の潤滑剤、前記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクのうちの少なくとも一つから選択される、
を含む請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 0.1mol/L塩酸溶液媒体の条件下で、医薬組成物中の活性成分の溶解率(%)が30分で85%以上、好ましくは90%以上に達する請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- a)有効成分(R,E)−N−(4−(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニルアミノ)−3−シアノ−7−エトキシキノリン−6−イル)−3−(1−メチルピロリジニル−2−イル)−アクリルアミドまたはその薬理学的に許容される塩と、崩壊剤、充填剤、結着剤、または滑沢剤から任意に選択される少なくとも1種の医薬賦形剤とを混合する工程、
b)湿式造粒用湿潤剤を添加する工程、
c)好ましくは流動乾燥である動的乾燥工程、および
d)滑沢剤を添加し、錠剤への圧縮または混合後のカプセルへの充填を行う工程、
を含む請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。 - 癌を治療するための医薬を調製するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項13に記載の方法によって調製される医薬組成物の使用であって、前記癌は、好ましくは胃癌、肺癌または乳癌である使用。
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