JP2019535696A - ピリドン誘導体の医薬組成物およびその製造方法 - Google Patents

ピリドン誘導体の医薬組成物およびその製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明はピリドン誘導体の医薬組成物およびその製造方法を提供する。具体的には、本発明はピリドン誘導体またはその製剤的に許容される塩を含有する医薬組成物およびその製造方法を提供する。該医薬組成物が、活性成分2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその製剤的に許容される塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。該医薬組成物の溶出は良好である。

Description

本発明は医薬製剤の分野に属し、具体的には2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその薬剤的に許容される塩を含有する医薬組成物およびその製造方法に関する。
黒色腫は最も攻撃的な種類の皮膚癌であり、皮膚疾患の中で最も多い死因である。米国国立癌研究所の推定によると、2013年には76,690人のアメリカ人が黒色腫と診断され、9,480人がこの病気で死亡すると推定されている。黒色腫患者の約半数は変異したBRAFタンパク質キナーゼ遺伝子を保有している。この異常な突然変異は黒色腫の増殖と拡大を促進する可能性があり、V600が大部分を占めている。残念ながら、2011年以前にはサイトトキシンダカルバジンを用いた化学療法は悪性黒色腫の主な治療法であった。ダカルバジンは、重大な副作用があるだけでなく、約10％の奏効率しか持たないDNAアルキル化薬である。1年間の生存率は約36％に過ぎない。2011年に2つの画期的な新薬、YervoyとZelborafの発売により、黒色腫治療の状況が変化した。米国食品医薬品局（FDA）は、2013年5月29日にGlaxoSmithKline（GSK）が開発した進行性または切除不能な黒色腫の治療用新薬Mekinist(トラメチニブ)を承認した。メキニストは単剤の内服用錠剤として最初のMEK阻害剤であり、切除不可能な黒色腫またはBRAF V600EやV600K突然変異を有する転移性黒色腫に罹患している成人患者の治療に適している。BRAF V600E突然変異は転移性黒色腫における全てのBRAF V600突然変異の約85％を占め、またV600K突然変異は転移性黒色腫における全てのBRAF V600突然変異の約10％を占めている。322人の患者を対象としたメキニストの治験では、化学療法を受けた患者と比較してメキニスト治療を受けた患者の生存期間が3.3ヶ月延長された。
特許文献１はMEK阻害剤トラメチニブの経口固形製剤を開示している。安定性、固形製剤の溶出率およびin vivo投与時のトラメチニブ溶媒和物の脱溶媒和によって引き起こされる有害な薬力学の問題を解決するため、該固形製剤に用いられる賦形剤は実質的に水を含まない。
特許文献２はトラメチニブおよび可溶化剤を含有する粉末製剤を開示している。in vivo投与時の粉末製剤の溶出率およびトラメチニブ溶媒和物の脱溶媒和の問題を解決するため、該可溶化剤がシクロデキストリン系の製剤補助材料から選択される。
特許文献３はMEK活性の阻害剤として特にがん治療に有用な2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその薬剤的に許容される塩を開示している。特許文献４は2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドｐ-トルエンスルホネート（化合物Ａ）の結晶形Ｉおよびその製造方法を開示している。
Figure 2019535696
溶解度の低い医薬的活性な化合物形態は、高品質な固形医薬組成物または固形製剤（錠剤、顆粒剤、および微粉末剤など）の製造において多くの課題に直面する可能性がある。化合物Ａおよびその塩の溶解度は低く、満足できる溶出率を有する組成物を提供するために、そのような課題をどのように解決するかについて上記の文献はいずれにも言及していない。
CN103998041A CN104902876A WO2015058589 WO2016155473
本発明の概要
本発明は、活性成分として2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその薬剤的に許容される塩、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する経口固形医薬組成物を提供する。該医薬組成物の特性が改良され、迅速な溶出、良好な安定性ならびに許容できる溶出率および崩壊率を有している。それらは安全かつ有効な薬物療法を保証することに寄与している。また、該医薬組成物の製造方法は簡便であり、工業生産により適している。
本発明の一つの実施態様において、該活性成分は、該医薬組成物の重量に対して0.01〜10重量％、好ましくは0.1〜5重量％、また0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.7、3.9、4.1、4.3、4.5、4.7、4.9および5.0重量％の量で存在することができる。
さらに、該経口固形医薬組成物における本発明の活性成分2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの重量が、単位当たりの経口固形医薬組成物100 mg（100 mg/単位）に対して0.125 mg、0.5 mg、1 mgおよび2 mgであり、または、該医薬組成物における本発明の活性成分の薬剤的に許容される塩（例えば、ｐ-トルエンスルホネート）の重量が、0.168 mg、0.674 mg、1.348 mgおよび2.694 mgである。
さらに、本発明のヒドロキシプロピルメチルセルロースは、該医薬組成物の重量に対して0.5〜10重量％、好ましくは1〜5重量％、また1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9 および5.0重量％、より好ましくは1.5〜3重量％の量で存在する。
さらに、該経口固形医薬組成物における本発明のヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量が、単位当たりの経口固形医薬組成物100 mg（100 mg/単位）に対して2.0 mg、2.1 mg、2.2 mg、2.3 mg、2.4 mg、2.5 mg、2.6 mg、2.7 mg、2.8 mg、2.9 mg および3.0 mgである。
医薬組成物が良好な溶出特性を有することを確実にするために、本発明の医薬組成物中の活性成分は、所望の粒径を得るため製造の前に微粉化される必要がある。一つの実施態様において、90％の該活性成分の粒子の粒径（これはD90またはd(0.9)として表すことができる）は50 μm以下であり、また50、45、40、35、30、25、20、15、10、9、8、7、6、5、4、3、2および1 μmであり、好ましくは10 μm以下である。
本発明の医薬組成物は、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤およびコーティング剤から成る群より選択される少なくとも１つの製剤補助材料も含有してもよい。
本発明の用語「該医薬組成物の重量に対して」は、活性成分または他の種類の製剤補助材料の使用量範囲の計算は、コーティング剤を含まない錠剤コアの重量に基づいていることを意味する。詳細については実施例１を参照されたい。
充填剤は、錠剤を組み立てるために加工することができる実用的な大きさの体積を提供する。充填剤は該加工にも寄与し、固形製剤の流動性、圧縮性および硬度のような医薬組成物の物理的性質を改良することができる。医薬組成物に用いられる充填剤の量が多く、また充填剤が活性成分（または活性化合物）と直接に接触していることから、充填剤と活性成分との相互作用は当業者にとって特に興味深いことである。本発明の充填剤は当業者に公知のものかまたは決められるものであり、好ましくはマンニトール、ラクトース、微結晶性セルロース、アルファ化デンプンおよびカルシウムヒドロホスフェートの少なくとも１つであってもよいが、これらに限定されない。本発明の充填剤は、該医薬組成物の重量に対して30〜95重量％、好ましくは50〜94重量％、また50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、76、80、82、86、88、89、90、91、92、93および94重量％の量で存在する。
さらに、該経口固形医薬組成物における本発明の充填剤の重量が、単位当たりの経口固形医薬組成物100 mg（100 mg/単位）に対して80 mg、81 mg、82 mg、83 mg、84 mg、85 mg、86 mg、87 mg、88 mg、89 mg、90 mg、91 mg、92 mg、93 mgおよび94 mgである。
本発明の一つの実施態様において、充填剤は、好ましくはマンニトールおよび微結晶性セルロースから成る群より選択される少なくとも１つである。さらに、本発明の医薬組成物は、充填剤としてマンニトールおよび微結晶性セルロースを用いる。ここで、マンニトールと微結晶性セルロースとの重量比は1.5：1〜10：1である。錠剤の製造過程におけるパンチ詰まりの現象をさらに改良するため、マンニトールと微結晶性セルロースとの重量比は1.8：1〜4：1であり、また1.9:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.4:1、3.6:1、3.8:1および4:1であってもよい。
投与後の該医薬組成物の破壊または崩壊を促進するため崩壊剤が用いられる。本発明の崩壊剤は当業者に公知のものかまたは決められるものである。これは、デンプン、セルロース、ガム、架橋ポリマーおよび発泡剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルファ化デンプン、加工コーンスターチ、クロスカルビロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウムHV、メチルセルロース、微結晶性セルロース、セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、天然スポンジ、陽イオン交換樹脂であってもよいが、これらに限定されない。好ましくはクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群より選択される少なくとも１つである。また、本発明の崩壊剤は、該医薬組成物の重量に対して2〜15重量％、また2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5および15重量％の量で存在する。
加工を容易にし、製剤の材料が製造装置に付着するのを防ぎ、粒子間の摩擦を減らし、製剤の流速を改良し、また製剤が製造装置から排出されるのを助けるため、通常では潤滑剤が用いられる。本発明の潤滑剤は当業者に公知のものかまたは決められるものである。これは、タルク、ステアリン酸（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛など）、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、流動パラフィン、ラウリルリン酸ナトリウム、ロイシン、フマル酸ステアリルナトリウムであってもよいが、これらに限定されない。好ましくはステアリン酸マグネシウム。ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバワックスおよびフマル酸ステアリルナトリウムから成る群より選択される少なくとも１つである。また、本発明の潤滑剤は、該医薬組成物の総重量に対して0.1〜5重量％、また0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4、4.2、4.4、4.6、4.8および5重量％、好ましくは0.5〜3重量％の量で存在する。
本発明の一つの実施態様は、
a) 0.1〜5重量％の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその薬剤的に許容される塩、
b) 2〜15重量％の崩壊剤、
c) 50〜94重量％の充填剤、
d) 1.5〜3重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、
e) 任意に0.5〜3重量％の潤滑剤
を含有する医薬組成物を提供する。
ここで、該充填剤が、好ましくはマンニトールおよび微結晶性セルロースから成る群より選択される少なくとも１つである。該崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群より選択される少なくとも１つである。該潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバワックスおよびフマル酸ステアリルナトリウムから成る群より選択される少なくとも１つである。
さらに、該充填剤が、マンニトールを微結晶性セルロースと混合することによって得られる。該２つの製剤補助材料の重量比は、1.5：1〜10：1であり、好ましくは1.8：1〜4：1である。
具体的な実施態様において、本発明の医薬組成物はコーティング剤を含むこともできる。該コーティング剤（非部位特異的剥離コーティング）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ポリ酢酸ビニル樹脂またはポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アクリル酸エチル-メタクリル酸メチル共重合体分散物、糖アルコールを含む糖類、白糖、マンニトールペースト、またはOpadry（商品名）であってもよいが、これらに限定されない。好ましくはOpadryである。
本発明は次の工程を含む本発明の医薬組成物の製造方法も提供する。１）1-((6-ブロモキノリン-4-イル)チオ)シクロブチルカルボン酸またはその薬剤的に許容される塩を崩壊剤および任意に充填剤、結合剤、潤滑剤および流動促進剤から成る群より選択される少なくとも１つの製剤補助材料と混合し、２）工程１）で得られた混合物を顆粒化し、続いて得られた顆粒を打錠するか、またはそれらをカプセルに充填する、または工程１）で得られた混合物を直接に打錠するか、または工程１）で得られた混合物を直接にカプセルに充填する。さらに、該顆粒化の工程に続いてコーティング工程がある。コーティング剤はOpadry、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはポリビニルアルコールであり、好ましくはOpadryである。
本発明に用いられる顆粒化の方法は、湿式造粒または乾式造粒であってもよい。湿式造粒の方法を用いた場合、流動床造粒または高速剪断湿式造粒を採用することができる。
本発明の具体的な実施態様において、高速剪断造粒法の工程は以下の通りである。
１）2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその薬剤的に許容される塩を充填剤および崩壊剤と混合し、
２）工程１）の混合物にヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液を加え、軟質材料を調製する。次いで該軟質材料を湿式粉砕し、それを乾燥して粉砕し、
３）工程２）で得られた顆粒に潤滑剤を加え、それらを混合し、
４）工程３）で得られた混合物を錠剤に圧縮する。
本発明の具体的な実施態様において、流動床造粒法の工程は以下の通りである。
１）2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその薬剤的に許容される塩を充填剤および崩壊剤と混合し、
２）工程１）で得られた粉末混合物を流動化させた後、該粉末混合物の表面にヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液を噴霧する。次いでそれらを乾燥して粉砕し、
３）工程２）で得られた顆粒に潤滑剤を加え、それらを混合し、
４）工程３）で得られた混合物を錠剤に圧縮する。
本発明の好ましい実施態様において、顆粒化の方法として高速剪断造粒法および流動床造粒法が採用される。
本発明は、活性成分2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその薬剤的に許容される塩、マンニトールおよび微結晶性セルロースを含有する経口固形医薬組成物も提供する。ここで、マンニトールと微結晶性セルロースとの重量比は1.5:1〜10：1である。これにより該医薬組成物が大きく改良される。さらに、マンニトールと微結晶性セルロースとの重量比は1.8:1〜4:1であり、1.9:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.4:1、3.6:1、3.8:1および4:1であってもよい。また、本発明の経口固形医薬組成物において、マンニトールおよび微結晶性セルロースは、該医薬組成物の重量に対して、いずれも30〜95重量％、好ましくは50〜94重量％、また50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、76、80、82、86、88、89、90、91、92、93および94重量％の量で存在する。
さらに、固形医薬組成物における本発明の充填剤の該経口重量は、単位当たりの経口固形医薬組成物100 mg（100 mg/単位）に対して80 mg、81 mg、82 mg、83 mg、84 mg、85 mg、86 mg、87 mg、88 mg、89 mg、90 mg、91 mg、92 mg、93 mgおよび94 mgである。
本発明の経口固形医薬組成物（固形製剤）は、錠剤、顆粒剤、粉末剤（細かい顆粒を含む）またはカプセルであってもよい。該固形製剤は広く知られている製造方法により得ることができる。造粒後の最終乾燥顆粒の最大含水量を3％以下に制御し、次いで該顆粒をカプセルに充填するかまたは顆粒として直接包装する。剤形が錠剤である場合、最終の生錠剤の含水量が3％未満（3％以下）になるように、打錠の過程において打錠環境の湿度を制御する。最終の組成物の含水量が3％未満になるように、最終の組成物を真空乾燥法で処理する。
本発明の医薬組成物が錠剤である場合、上記のようにして得られた顆粒を圧縮することにより錠剤を製造することができる。圧縮の圧力は適切な範囲内で決めることができ、好ましくは1〜10 kNである。また、錠剤の形状は特に限定されないが、好ましくはレンズ状、円盤状、円形、楕円形（カプレットなど）、涙滴状、または多角形（三角形、菱形など）である。製造された錠剤は、パンコーターを通してコーティング剤の懸濁液／溶液を噴霧することによってコーティングすることができる。コーティングが完了した後、最終錠剤の含水量は乾燥工程によって3％以下に制御される。乾燥温度は40〜80℃、好ましくは50〜60℃であってもよい。乾燥方法は、通常のオーブン乾燥または真空乾燥により行うことができる。
本発明の医薬組成物が顆粒剤である場合、上記のようにして得られた顆粒は直接に用いることができ、または適切な技術によって所望の顆粒に顆粒化することができる。さらに、このように製造された顆粒は、コーティング剤の懸濁液／溶液を噴霧することによってコーティングすることができる。
本発明の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドの薬剤的に許容される塩はｐ-トルエンスルホネートである。
本発明の医薬組成物の溶出率は、中国薬局方2015年版第4巻の一般規則0931に記載されている溶出率試験の第二法（パドル法）に従って測定する。本発明の組成物の溶出試験は、溶出媒体としてpH6.8リン酸緩衝液、好ましくはpH6.8リン酸緩衝液1000 mlを用いて、37±0.5℃およびパドル速度50 rpmで行われる。45分間までの溶出率は90％以上であり、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％および100％以上であってもよい。また、好ましくは94％以上である。
さらに、30分間までの溶出率は80％以上であり、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％および100％以上であってもよい。また、好ましくは85％以上である。
本発明の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドは特許文献３及び４に記載の方法で得ることができる。本発明において用いられるラクトース、微結晶性セルロースなどの製剤補助材料は全て市販により入手可能である。
pH6.8リン酸緩衝液における実施例１の錠剤の溶出プロファイルを示す。 pH6.8リン酸緩衝液における実施例２の錠剤の溶出プロファイルを示す。 pH6.8リン酸緩衝液における実施例４の錠剤の溶出プロファイルを示す。
本発明の詳細な説明
以下の実施例および実験例を用いて本発明をさらに詳細に説明する。これらの実施例および実験例はただ説明を目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。
表１に示した比率に従って、2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドｐ-トルエンスルホネート（以下、化合物Ａと称する）、マンニトール、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを高速剪断造粒機により湿式造粒した。湿潤剤としてポビドンK30の5％水溶液またはヒドロキシプロピルメチルセルロースの3％もしくは4％水溶液を用いた。湿った軟質材料を湿式粉砕して乾燥し、次いで該乾燥顆粒（水分含有量は3％未満）を乾式粉砕した。処方量のステアリン酸マグネシウムを加え、該顆粒とよく混合した。得られた全ての混合顆粒を錠剤に圧縮した。
Figure 2019535696
 実験例１〜４の錠剤の溶出率を中国薬局方2015年版第4巻の一般規則0931に記載されている溶出率試験の第二法（パドル法）に従って測定した。該溶出試験は、溶出媒体として1000 mlのpH6.8リン酸緩衝液を用いて、37±0.5℃およびパドル速度50 rpmで実施した。その結果、実験例１における化合物Ａの溶出は遅くかつ不完全であり、実験例２および３における化合物Ａの溶出は迅速ではあるが、不完全であり、また、実施例４における化合物Ａの溶出は迅速かつ完全であることが示されている。該溶出データを下の表２に示し、該溶出プロファイルを図１に示す。
Figure 2019535696
表３に示した比率に従って、2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドｐ-トルエンスルホネート（以下、化合物Ａと称する）、マンニトール、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを高速剪断造粒機により湿式造粒した。湿潤剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースの4％水溶液を用いた。該湿った軟質材料を湿式粉砕して乾燥し、次いで該乾燥顆粒（水分含有量は3％未満）を乾式粉砕した。処方量のステアリン酸マグネシウムを加え、該顆粒とよく混合した。得られた全ての混合顆粒を錠剤に圧縮した。
Figure 2019535696
 実験例４〜７の錠剤の溶出率を中国薬局方2015年版第4巻の一般規則0931に記載されている溶出率試験の第二法（パドル法）に従って測定した。該溶出試験は、溶出媒体として1000 mlのpH6.8リン酸緩衝液を用いて、37±0.5℃およびパドル速度50 rpmで実施した。その結果、実験例４〜７における溶出が完全であることが示されている。該溶出データを下の表４に示し、該溶出プロファイルを図２に示す。
Figure 2019535696
2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドｐ-トルエンスルホネート（以下、化合物Ａと称する）をそれぞれ80メッシュの篩で篩過し、Mconeジェットミルで微粉化した（微粉化圧力：4 bar、試料導入圧力：6 bar）。Malvernレーザー粒径分析器（Mastersizer 2000）を用いて粒径を直接に測定した。その結果を下の表５に示す。
Figure 2019535696
表１に示した実験例４の比率に従って、実施例３の方法に従って処理された2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドｐ-トルエンスルホネート（以下、化合物Ａと称する）、マンニトール、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを高速剪断造粒機により湿式造粒した。湿潤剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースの4％水溶液を用いた。湿った軟質材料を湿式粉砕して乾燥し、次いで該乾燥顆粒（水分含有量は3％未満）を乾式粉砕した。処方量のステアリン酸マグネシウムを加え、該顆粒とよく混合した。得られた全ての混合顆粒を錠剤に圧縮した。
実施例４の錠剤の溶出率を中国薬局方2015年版第4巻の一般規則0931に記載されている溶出率試験の第二法（パドル法）に従って測定した。該溶出試験は、溶出媒体として1000 mlのpH6.8リン酸緩衝液を用いて、37±0.5℃およびパドル速度50 rpmで実施した。その結果、ジェットミルによって微粉化された原料の粒径は80メッシュ篩によって篩過された原料のそれより小さく、10 μm以下であり、80メッシュ篩によって篩過された原料から製造された試料の溶出は不完全であり、ジェットミルによって微粉化された原料から製造された試料の溶出率は、80メッシュの篩によって篩過された原料から製造された試料の溶出率より明らかに速く、溶出は完全であることが示されている。該溶出データを下の表６に示し、該溶出プロファイルを図３に示す。
Figure 2019535696
表１に示した比率に従って、2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドｐ-トルエンスルホネート（以下、化合物Ａと称する）、マンニトール、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを高速剪断造粒機により湿式造粒した。湿潤剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースの3％水溶液を用いた。湿った軟質材料を湿式粉砕して乾燥し、次いで該乾燥顆粒（水分含有量は3％未満）を乾式粉砕した。処方量のステアリン酸マグネシウムを加え、該顆粒とよく混合した。得られた全ての混合顆粒を錠剤に圧縮した。
Figure 2019535696
 実験例２では微結晶性セルロースの量が少なく、錠剤の製造過程においてパンチ詰まりの現象が発生した。実験例５では微結晶性セルロースの量が増え、パンチ詰まりの現象が改善された。実験例３ではパンチ詰まりの現象は全く発生しなかった。

Claims (16)

  1. 活性成分として2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその薬剤的に許容される塩、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する、経口固形医薬組成物であって、該活性成分の含量は、好ましくは0.01〜10％であり、より好ましくは0.1〜5％である、経口固形医薬組成物。
  2. 該ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、該医薬組成物の重量に対して0.5〜10重量％、好ましくは1〜5重量％、より好ましくは1.5〜3重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 該医薬組成物がさらに充填剤を含有し、該充填剤が、マンニトール、ラクトース、微結晶性セルロース、アルファ化デンプンおよびカルシウムヒドロホスフェートから成る群より選択される少なくとも１つであり、好ましくはマンニトールおよび微結晶性セルロースから成る群より選択される少なくとも１つであり、より好ましくは該充填剤がマンニトールおよび微結晶性セルロースを含有し、また、最も好ましくはマンニトールと微結晶性セルロースとの重量比が、1.5：1〜10：1であり、最も好ましくは1.8：1〜4：1であることを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 該充填剤が、該医薬組成物の重量に対して30〜95重量％、好ましくは50〜94重量％の量で存在することを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 該医薬組成物が、さらに崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤およびコーティング剤から成る群より選択される少なくとも１つの製剤補助材料を含有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 該崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群より選択される少なくとも１つであり、好ましくは該医薬組成物の重量に対して2〜15重量％の量で存在することを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 該潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバワックスおよびフマル酸ステアリルナトリウムから成る群より選択される少なくとも１つであり、好ましくは該医薬組成物の重量に対して0.1〜5重量％、より好ましくは0.5〜3重量％の量で存在することを特徴とする、請求項５に記載の医薬組成物。
  8. 該活性成分の薬剤的許容される塩がｐ-トルエンスルホネートであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 次の成分を含有する経口固形医薬組成物。
    a) 0.1〜5重量％の2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその薬剤的に許容される塩、
    b) 2〜15重量％の崩壊剤、ここで、該崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから成る群より選択される少なくとも１つであり、
    c) 50〜94重量％の充填剤、ここで、該充填剤がマンニトールおよび微結晶性セルロースから成る群より選択される少なくとも１つであり、
    d) 1.5〜3重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および
    e) 0.5〜3重量％の潤滑剤、ここで、該潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバワックスおよびフマル酸ステアリルナトリウムから成る群より選択される少なくとも１つである。
  10. 該充填剤がマンニトールと微結晶性セルロースから成り、好ましくはマンニトールと微結晶性セルロースの重量比が1.5：1〜10：1であり、より好ましくは1.8：1〜4：1であることを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 活性成分として2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその薬剤的に許容される塩、マンニトールおよび微結晶性セルロースを含有する経口固形医薬組成物であって、マンニトールと微結晶性セルロースとの重量比が1.5：1〜10：1であり、好ましくは1.8：1〜4：1である、経口固形医薬組成物。
  12. 該活性成分の含有量が0.01〜10％、好ましくは0.1〜5％であり、マンニトールおよび微結晶性セルロースが、該医薬組成物の重量に対していずれも30〜95重量％、好ましくは50〜94重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 該医薬組成物がさらにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有し、好ましくは該ヒドロキシプロピルメチルセルロースが該医薬組成物の重量に対して0.5〜10重量％、好ましくは1〜5重量％、より好ましくは1.5〜3重量％の量で存在することを特徴とする、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
  14. 該医薬組成物の溶出率が中国薬局方2015年版第4巻の一般規則0931に記載されている溶出率試験の第二法（パドル法）に従って測定し、45分間までの該活性成分の溶出率が90％以上であり、好ましくは94％以上であることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 30分間までの該活性成分の溶出率が80％以上であり、好ましくは85％以上であることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. １）2-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-メチル-4-((6-メチルピリジン-3-イル)オキシ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドまたはその製剤的に許容される塩を崩壊剤および任意に充填剤、結合剤、潤滑剤および流動促進剤から成る群より選択される少なくとも１つの製剤補助材料と混合する工程、および２）工程１）で得られた混合物を顆粒化し、続いて得られた顆粒を打錠するかまたはそれらをカプセルに充填し、または工程１）で得られた混合物を直接に打錠するか、または工程１）で得られた混合物を直接にカプセルに充填する工程を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。








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