CN113491695A - 一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用 - Google Patents

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李洪
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Abstract

本发明提供了一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用。本发明公开了一种仑伐替尼药物组合物，其包含以下组分：活性药物和碳酸氢钙，所述的活性药物为如式I所示的4‑[3‑氯‑4‑(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]‑7‑甲氧基‑6‑喹啉甲酰胺或其药学上可接受的盐。本发明制备的仑伐替尼药物组合物溶出度好、在15分钟就可以达到90％以上的溶出度，稳定性好，制备工艺简单，适合于工业化生产。

Description

一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用
本申请要求申请人于2020年3月18日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为202010190116.1，发明名称为“一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用”的在先申请的优先权。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用。
背景技术
LENVIMA(仑伐替尼)，化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。仑伐替尼是一个多靶点的药物，是卫材研发的一种口服多RTK抑制剂，抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK(包括血小板衍生生长因子[PDGF]的受体PDGFR，KIT和RET)外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体(VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3)和成纤维生长因子(FGF)受体(FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR3)的激酶活性。仑伐替尼2015年2月在美国获批上市，2015年5月获日本PMDA批准上市，2015年5月获EMEA批准上市。
CN 200580026468.7公开了一种仑伐替尼片剂，包含稳定剂，如氧化镁、氧化钙、无水碳酸钠或碳酸氢钠等；以及凝胶化防止剂，如轻质二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁或硅铝酸镁等，解决原料药溶出过程中凝胶化而导致溶出不完全的问题，然而该组合物的稳定性存在一定问题。
CN 201080030508.6公开了一种仑伐替尼胶囊剂，包含碳酸钙和碳酸镁，使用湿法制粒制备颗粒，使用羟丙甲纤维素胶囊壳进行灌装，所得组合物的稳定性得到改善。但据CN106551935A报道，该组合物溶出度在前15min较低。
PCT专利申请WO 2006/030826公开了将仑伐替尼作为药效成分制成药物组合物时，在加湿、加热保存条件下，会发生分解，此外，当药物组合物吸湿时，组合物表面会发生凝胶化，产生极强的粘性，导致仑伐替尼溶出延缓，影响药物的起效与吸收。为克服此类问题，已上市的日本卫材公司的LENVIMATM使用仑伐替尼与碳酸钙的组合物，碳酸钙是泡腾片中的一种常规辅料，口服进入胃肠道中，在胃酸的作用下会产生大量的气泡，使得仑伐替尼分子间彼此分隔，阻止其凝胶化。但是，口服碳酸钙可能引起便秘和胃胀气，不适宜老年人以及有胃溃疡等胃部疾病的患者直接服用(参见《药用辅料手册》(郑俊民等主译)第四版第86页“碳酸钙”部分)，而这样的患者可能在肿瘤患者中占相当大的比例。
目前，急需寻找一种溶出完全、稳定性好、适合成药、工艺简单、适合于工业化生产的仑伐替尼制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中仑伐替尼制剂存在溶出效果不理想、稳定性差、制备工艺复杂、不适合于工业化生产等缺陷，而提供了一种仑伐替尼药物组合物、其制备方法及应用。本发明制备的仑伐替尼药物组合物溶出度好、在15分钟就可以达到90％以上的溶出度，稳定性好，制备工艺简单，适合于工业化生产。
本发明提供了一种仑伐替尼药物组合物，其包含以下组分：活性药物和碳酸氢钙，所述的活性药物含有如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺和/或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0002939467550000021
优选地，所述仑伐替尼药物组合物，其包含以下组分：活性药物和碳酸氢钙，所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0002939467550000022
优选地，所述仑伐替尼药物组合物还包含稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种、两种或更多种。
本发明提供了一种仑伐替尼药物组合物，优选包含以下组分：1％～30％活性药物，10％～50％碳酸氢钙，10％～50％稀释剂，10％～30％崩解剂，0～5％粘合剂，0.5％～5％润滑剂；所述的活性药物含有如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺和/或其药学上可接受的盐；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure BDA0002939467550000031
优选地，所述仑伐替尼药物组合物，优选包含以下组分：1％～30％活性药物，10％～50％碳酸氢钙，10％～50％稀释剂，10％～30％崩解剂，0～5％粘合剂，0.5％～5％润滑剂；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药学上可接受的盐；所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure BDA0002939467550000032
根据本发明的实施方案，所述的如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺药学上可接受的盐优选为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐。
根据本发明的实施方案，所述的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉(如玉米淀粉)、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、改性淀粉(如预胶化淀粉)和微晶纤维素(如硅化微晶纤维素)中的一种或多种；优选为乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种。例如为甘露醇和淀粉的混合物、淀粉和乳糖的混合物、甘露醇和/或微晶纤维素。
根据本发明的实施方案，所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、羧甲纤维素钙和羧甲纤维素中的一种或多种。示例性为低取代羟丙基纤维素。
根据本发明的实施方案，所述的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和共聚维酮中的一种或多种。示例性为羟丙基纤维素。
根据本发明的实施方案，所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯和微粉硅胶中的一种或多种。示例性为滑石粉。
根据本发明的实施方案，所述的仑伐替尼药物组合物中，所述的活性药物的含量优选1％～10％，例如2％、4％、4.9％、5％、10％、15％、20％、25％、30％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
根据本发明的实施方案，所述的仑伐替尼药物组合物中，所述的碳酸氢钙的含量优选10.0％～50.0％，还优选15.0％～40.0％，例如10.0％、20.0％、33.0％、40.0％、50.0％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
根据本发明的实施方案，所述的仑伐替尼药物组合物中，所述的稀释剂的含量优选15.0％～50.0％，还优选20.0％～40.0％，例如17.0％、19.1％、22.0％、24.1％、25.0％、30.0％、31.1％、35.0％、44.1％、45.0％、49.1％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
根据本发明的实施方案，所述的仑伐替尼药物组合物中，所述的崩解剂的含量优选20.0％～30.0％，例如15.0％、20.0％、25.0％、30.0％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
根据本发明的实施方案，所述的仑伐替尼药物组合物中，所述的粘合剂的含量优选1.0％～4.0％，例如0.5％、1.0％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.5％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
根据本发明的实施方案，所述的仑伐替尼药物组合物中，所述的润滑剂的含量优选1.0％～4.0％，例如0.5％、1.0％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.5％或上述任意两个数值两两组合范围内的任一点值。
根据本发明的实施方案，所述的仑伐替尼药物组合物，优选包括以下组分：1.0％～10.0％活性药物，10.0％～50.0％碳酸氢钙，15.0％～50.0％稀释剂，20.0％～30.0％崩解剂，1.0％～4.0％粘合剂，1.0％～4.0％润滑剂；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure BDA0002939467550000051
根据本发明的实施方案，所述的仑伐替尼药物组合物，进一步优选包括以下组分：4.9％活性药物，10.0％～50.0％碳酸氢钙，15.0％～50.0％稀释剂，20.0％～30.0％崩解剂，3.0％粘合剂，3.0％润滑剂；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure BDA0002939467550000052
本发明还提供了一种仑伐替尼药物组合物，其由以下组分组成：1.0％～30.0％活性药物，10.0％～50.0％碳酸氢钙，10.0％～50.0％稀释剂，10.0％～30.0％崩解剂，0～5.0％粘合剂，0.5％～5.0％润滑剂；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药学上可接受的盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure BDA0002939467550000053
优选地，所述稀释剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述润滑剂为滑石粉。
根据本发明的实施方案，所述的仑伐替尼药物组合物，优选由以下组分组成：1.0％～10.0％活性药物，10.0％～50.0％碳酸氢钙，15.0％～50.0％稀释剂，20.0％～30.0％崩解剂，1.0％～4.0％粘合剂，1.0％～4.0％润滑剂；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure BDA0002939467550000061
优选地，所述稀释剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述润滑剂为滑石粉。
根据本发明的实施方案，所述的仑伐替尼药物组合物，进一步优选由以下组分组成：4.9％活性药物，10.0％～50.0％碳酸氢钙，15.0％～50.0％稀释剂，20.0％～30.0％崩解剂，3.0％粘合剂，3.0％润滑剂；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure BDA0002939467550000062
优选地，所述稀释剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述润滑剂为滑石粉。
根据本发明的实施方案，所述的仑伐替尼药物组合物，再进一步优选以下任一配方：
配方一：4.9％活性药物，33.0％碳酸氢钙，15.1％微晶纤维素，16.0％甘露醇，25.0％低取代羟丙基纤维素，3.0％羟丙基纤维素，3.0％滑石粉；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure BDA0002939467550000071
配方二：4.9％活性药物，10.0％碳酸氢钙，25.1％微晶纤维素，24.0％甘露醇，30.0％低取代羟丙基纤维素，3.0％羟丙基纤维素，3.0％滑石粉；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure BDA0002939467550000072
配方三：4.9％活性药物，20.0％碳酸氢钙，22.1％微晶纤维素，22.0％甘露醇，25.0％低取代羟丙基纤维素，3.0％羟丙基纤维素，3.0％滑石粉；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure BDA0002939467550000073
配方四：4.9％活性药物，40.0％碳酸氢钙，12.1％微晶纤维素，12.0％甘露醇，25.0％低取代羟丙基纤维素，3.0％羟丙基纤维素，3.0％滑石粉；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure BDA0002939467550000081
配方五：4.9％活性药物，50.0％碳酸氢钙，10.1％微晶纤维素，9.0％甘露醇，20.0％低取代羟丙基纤维素，3.0％羟丙基纤维素，3.0％滑石粉；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure BDA0002939467550000082
根据本发明的实施方案，所述的仑伐替尼药物组合物优选为固体制剂，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、缓释剂或滴丸；优选地，所述缓释剂为缓释微丸胶囊或缓释片剂。
本发明还提供了所述的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：将活性药物、碳酸氢钙、稀释剂和崩解剂进行混合，得到预混物；
步骤2：将步骤1得到的预混物与粘合剂进行制粒和干燥，得到干颗粒；
步骤3：将步骤2得到的干颗粒进行干整粒，然后再与润滑剂进行混合，得到所述的药物组合物。
根据本发明的实施方案，所述活性药物、稀释剂、崩解剂和润滑剂均具有如上文所示的选择和用量。
根据本发明的实施方案，所述碳酸氢钙具有如上文所示的用量。
根据本发明的实施方案，步骤1中，所述的湿法制粒可以在湿法制粒机中进行。
根据本发明的实施方案，步骤2中，所述的干颗粒的水分小于2％，所述的百分比是指水的重量占干颗粒总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，步骤3中，所述的混合可以在三维混合机中进行。
根据本发明的实施方案，步骤3得到的药物组合物还可以进行胶囊灌装，得到胶囊剂。
本发明还提供了所述的仑伐替尼药物组合物的制备方法制得的仑伐替尼药物组合物。
本发明还提供一种仑伐替尼药物制剂，所述制剂含有上述仑伐替尼药物组合物。
根据本发明的实施方案，所述制剂可以为固体制剂，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、缓释剂或滴丸；优选地，所述缓释剂为缓释微丸胶囊或缓释片剂。
根据本发明的实施方案，所述仑伐替尼药物制剂在15min时的溶出度不低于90％，例如大于90％。优选地，所述溶出度为仑伐替尼药物制剂以盐酸溶液作为溶出介质所得的数据。
本发明还提供上述仑伐替尼药物制剂的制备方法，所述制备方法包括所述药物组合物制剂化。
优选地，所述仑伐替尼药物制剂的制备方法包括上述药物组合物的制备。
优选地，所述药物制剂的制备方法包括：将上述药物组合物制备方法中的步骤3得到的药物组合物进行胶囊灌装，得到胶囊剂。
本发明还提供了所述的药物组合物和/或制剂在制备治疗和/或预防肿瘤相关疾病的药物中的应用。优选地，所述肿瘤相关疾病可以为甲状腺癌、非小细胞性肺癌、黑色素瘤、喉咽癌、食道癌、胃癌、大肠癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、肉瘤、骨肉瘤、血管瘤、恶性淋巴瘤、骨髓性白血病、神经瘤、神经胶质瘤等。
本发明还提供一种预防和/或治疗上述肿瘤相关疾病的方法，包括将所述药物组合物和/或制剂给予需要的患者，例如人。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的有益效果
本发明可提供一种稳定性良好，且溶出度在15min内可达到90％以上的仑伐替尼药物组合物，并且该药物组合物制备工艺简单，适合工艺化大生产。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1-5
步骤1：将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(式I化合物)的甲磺酸盐(以下简称化合物A，参考CN1478078A报道的方法制备得到，纯度：99.83％)、微晶纤维素、碳酸氢钙、低取代羟丙基纤维素、甘露醇，按表1中比例，采用高速湿法制粒机进行混合，得到预混物；
步骤2：以羟丙基纤维素的水溶液(羟丙基纤维素的浓度为12％)为粘合剂，将步骤1得到的预混物与粘合剂进行制粒及干燥处理，得到干颗粒；
步骤3：将步骤2得到的干颗粒(水分＜2％)进行干整粒，然后加入处方量滑石粉，采用三维混合机进行混合，得到仑伐替尼药物组合物。将得到的仑伐替尼药物组合物进行胶囊灌装，得到胶囊剂。
表1实施例1-5各组份比例表
Figure BDA0002939467550000101
实施例6
步骤1：将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐(以下简称化合物A)、微晶纤维素、磷酸氢钙、低取代羟丙基纤维素、甘露醇，按表2中比例，采用高速湿法制粒机进行混合，得到预混物；
步骤2：以羟丙基纤维素的水溶液为粘合剂，将步骤1得到的预混物与粘合剂进行制粒及干燥处理，得到干颗粒；
步骤3：将步骤2得到的干颗粒(水分＜2％)进行干整粒，然后加入处方量滑石粉，采用三维混合机进行混合，得到仑伐替尼药物组合物。将得到的仑伐替尼药物组合物进行胶囊灌装，得到胶囊剂。
表2对比例1各组分比例表
成分 比例(％，重量百分比)
化合物A 4.9
微晶纤维素 15.1
甘露醇 16.0
磷酸氢钙 33.0
低取代羟丙基纤维素 25.0
羟丙基纤维素 3.0
滑石粉 3.0
总计 100
实施例7
步骤1：将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐(以下简称化合物A)、微晶纤维素、磷酸钙、低取代羟丙基纤维素、甘露醇，按表3中比例，采用高速湿法制粒机进行混合，得到预混物；
步骤2：以羟丙基纤维素的水溶液为粘合剂，将步骤1得到的预混物与粘合剂进行制粒及干燥处理，得到干颗粒；
步骤3：将步骤2得到的干颗粒(水分＜2％)进行干整粒，然后加入处方量滑石粉，采用三维混合机进行混合，得到仑伐替尼药物组合物。将得到的仑伐替尼药物组合物进行胶囊灌装，得到胶囊剂。
表3实施例7各组分比例表
Figure BDA0002939467550000111
Figure BDA0002939467550000121
实施例8
步骤1：将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐(以下简称化合物A)、微晶纤维素、柠檬酸钙、低取代羟丙基纤维素、甘露醇，按表4中比例，采用高速湿法制粒机进行混合，得到预混物；
步骤2：以羟丙基纤维素的水溶液为粘合剂，将步骤1得到的预混物与粘合剂进行制粒及干燥处理，得到干颗粒；
步骤3：将步骤2得到的干颗粒(水分＜2％)进行干整粒，然后加入处方量滑石粉，采用三维混合机进行混合，得到仑伐替尼药物组合物。将得到的仑伐替尼药物组合物进行胶囊灌装，得到胶囊剂。
表4实施例8各组分比例表
成分 比例(％，重量百分比)
化合物A 4.9
微晶纤维素 15.1
甘露醇 16.0
柠檬酸钙 33.0
低取代羟丙基纤维素 25.0
羟丙基纤维素 3.0
滑石粉 3.0
总计 100
实施例9
步骤1：将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐(以下简称化合物A)、微晶纤维素、柠檬酸钙、氢氧化钙、低取代羟丙基纤维素、甘露醇，按表5中比例，采用高速湿法制粒机进行混合，得到预混物；
步骤2：以羟丙基纤维素的水溶液为粘合剂，将步骤1得到的预混物与粘合剂进行制粒及干燥处理，得到干颗粒；
步骤3：将步骤2得到的干颗粒(水分＜2％)进行干整粒，然后加入处方量滑石粉，采用三维混合机进行混合，得到仑伐替尼药物组合物。将得到的仑伐替尼药物组合物进行胶囊灌装，得到胶囊剂。
表5实施例9各组分比例表
成分 比例(％，重量百分比)
化合物A 4.9
微晶纤维素 15.1
甘露醇 16.0
柠檬酸钙 32.1
氢氧化钙 0.9
低取代羟丙基纤维素 25.0
羟丙基纤维素 3.0
滑石粉 3.0
总计 100
实施例10
步骤1：将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐(以下简称化合物A)、微晶纤维素、葡萄糖酸钙、低取代羟丙基纤维素、甘露醇，按表6中比例，采用高速湿法制粒机进行混合，得到预混物；
步骤2：以羟丙基纤维素的水溶液为粘合剂，将步骤1得到的预混物与粘合剂进行制粒及干燥处理，得到干颗粒；
步骤3：将步骤2得到的干颗粒(水分＜2％)进行干整粒，然后加入处方量滑石粉，采用三维混合机进行混合，得到仑伐替尼药物组合物。将得到的仑伐替尼药物组合物进行胶囊灌装，得到胶囊剂。
表6实施例10各组分比例表
成分 比例(％，重量百分比)
化合物A 4.9
微晶纤维素 15.1
甘露醇 16.0
葡萄糖酸钙 33.0
低取代羟丙基纤维素 25.0
羟丙基纤维素 3.0
滑石粉 3.0
总计 100
实施例11
将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐(以下简称化合物A)、微晶纤维素、磷酸氢钙、无水碳酸钠、低取代羟丙基纤维素、甘露醇，按表7中比例，采用高速湿法制粒机进行混合，得到预混物；
步骤2：以羟丙基纤维素的水溶液为粘合剂，将步骤1得到的预混物与粘合剂进行制粒及干燥处理，得到干颗粒；
步骤3：将步骤2得到的干颗粒(水分＜2％)进行干整粒，然后加入处方量滑石粉，采用三维混合机进行混合，得到仑伐替尼药物组合物。将得到的仑伐替尼药物组合物进行胶囊灌装，得到胶囊剂。
表7实施例11各组分比例表
Figure BDA0002939467550000141
Figure BDA0002939467550000151
比较例1
步骤1：将4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐(以下简称化合物A)、微晶纤维素、碳酸钙、低取代羟丙基纤维素、甘露醇，按表8中比例，采用高速湿法制粒机进行混合，得到预混物；
步骤2：以羟丙基纤维素的水溶液为粘合剂，将步骤1得到的预混物与粘合剂进行制粒及干燥处理，得到干颗粒；
步骤3：将步骤2得到的干颗粒(水分＜2％)进行干整粒，然后加入处方量滑石粉，采用三维混合机进行混合，得到仑伐替尼药物组合物。将得到的仑伐替尼药物组合物进行胶囊灌装，得到胶囊剂。
表8比较例1各组分比例表
成分 比例(％，重量百分比)
化合物A 4.9
微晶纤维素 15.1
甘露醇 16.0
碳酸钙 33.0
低取代羟丙基纤维素 25.0
羟丙基纤维素 3.0
滑石粉 3.0
总计 100
实验例1：溶出试验
根据中国药典2020版溶出度测定第二法(桨法)，对实施例1-11和比较例1的胶囊剂进行溶出度测定。使用900ml的0.1N(当量浓度)盐酸溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下，以50rpm的转速进行溶出试验。溶出度数据见表9和表10。
表9实施例1-6溶出度数据表
Figure BDA0002939467550000161
表10实施例7-11和比较例1的溶出度数据表
Figure BDA0002939467550000162
溶出度结果表明：实施例1-5(碳酸氢钙)、实施例6(磷酸氢钙)和实施例9(柠檬酸钙+氢氧化钙)中化合物A均能快速溶出，其中实施例1-5在15min溶出均能达到90％以上。实施例7(磷酸钙)、实施例8(柠檬酸钙)、实施例10(葡萄糖酸钙)和实施例11(磷酸氢钙+无水碳酸钠)中化合物A不能完全溶出，且在溶出过程中出现凝胶化现象。比较例1中化合物A在15min溶出只能达到80％以上。
实验例2：稳定性研究
将实施例1-5、实施例6、实施例9和比较例1的胶囊剂放置于40℃/75％RH环境中六个月，采用HPLC法测定降解产物的生成。稳定性数据见表11、12和13。
HPLC测定方法为：
Figure BDA0002939467550000171
梯度法具体过程：
Figure BDA0002939467550000172
表11实施例1-6、实施例9及对比例1的降解杂质(RRT＝0.69)表
Figure BDA0002939467550000173
Figure BDA0002939467550000181
表12实施例1-6、实施例9及比较例1的降解杂质(RRT＝0.96)表
Figure BDA0002939467550000182
表13实施例1-6、实施例9及对比例1的总杂表
Figure BDA0002939467550000183
Figure BDA0002939467550000191
稳定性结果表明：实施例1-5(碳酸氢钙)中，降解产物(RRT＝0.69)、降解产物(RRT＝0.96)和总杂没有显著增加，实施例6(磷酸氢钙)和实施例9(柠檬酸钙+氢氧化钙)中降解产物有明显增加。比较例1中降解产物(RRT＝0.69)、降解产物(RRT＝0.96)和总杂明显增加。
综上所述，本发明采用碳酸氢钙作为仑伐替尼药物组合物的稳定剂，与比较例1(即原研制剂，以碳酸钙作为稳定剂)质量相当，但是降解杂质明显减少。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种仑伐替尼药物组合物，其特征在于，包含以下组分：活性药物和碳酸氢钙，所述的活性药物含有如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0002939467540000011
优选地，所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的仑伐替尼药物组合物，其特征在于，所述组合物还包含稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种、两种或更多种；
优选地，所述组合物包含以下组分：1％～30％活性药物，10％～50％碳酸氢钙，10％～50％稀释剂，10％～30％崩解剂，0～5％粘合剂，0.5％～5％润滑剂；所述的活性药物含有如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药学上可接受的盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure FDA0002939467540000012
优选地，所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺或其药学上可接受的盐；
优选地，所述的如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺药学上可接受的盐为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐。
优选地，所述的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉(如玉米淀粉)、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、改性淀粉(如预胶化淀粉)和硅化微晶纤维素中的一种或多种；
和/或，
所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂、羧甲纤维素钙和羧甲纤维素中的一种或多种；
和/或，
所述的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和共聚维酮中的一种或多种；
和/或，
所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯和微粉硅胶中的一种或多种。
优选地，所述的仑伐替尼药物组合物中，所述的活性药物的含量为1.0％～10.0％；
和/或，
所述的仑伐替尼药物组合物中，所述的碳酸氢钙的含量为10.0％～50.0％；
和/或，
所述的仑伐替尼药物组合物中，所述的稀释剂的含量为15.0％～50.0％；
和/或，
所述的仑伐替尼药物组合物中，所述的崩解剂的含量为20.0％～30.0％；
和/或，
所述的仑伐替尼药物组合物中，所述的粘合剂的含量为1.0％～4.0％；
和/或，
所述的仑伐替尼药物组合物中，所述的润滑剂的含量为1.0％～4.0％。
3.如权利要求1或2所述的仑伐替尼药物组合物，其特征在于：所述的仑伐替尼药物组合物，包括以下组分：1.0％～10.0％活性药物，10.0％～50.0％碳酸氢钙，15.0％～50.0％稀释剂，20.0％～30.0％崩解剂，1.0％～4.0％粘合剂，1.0％～4.0％润滑剂；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure FDA0002939467540000031
优选地，所述的仑伐替尼药物组合物，包括以下组分：4.9％活性药物，10.0％～50.0％碳酸氢钙，15.0％～50.0％稀释剂，20.0％～30.0％崩解剂，3.0％粘合剂，3.0％润滑剂；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure FDA0002939467540000032
优选地，所述稀释剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述润滑剂为滑石粉。
4.如权利要求1-3任一项所述的仑伐替尼药物组合物，其特征在于：所述的仑伐替尼药物组合物选自以下任一配方：
配方一：4.9％活性药物，33.0％碳酸氢钙，15.1％微晶纤维素，16.0％甘露醇，25.0％低取代羟丙基纤维素，3.0％羟丙基纤维素，3.0％滑石粉；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure FDA0002939467540000033
配方二：4.9％活性药物，10.0％碳酸氢钙，25.1％微晶纤维素，24.0％甘露醇，30.0％低取代羟丙基纤维素，3.0％羟丙基纤维素，3.0％滑石粉；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure FDA0002939467540000041
配方三：4.9％活性药物，20.0％碳酸氢钙，22.1％微晶纤维素，22.0％甘露醇，25.0％低取代羟丙基纤维素，3.0％羟丙基纤维素，3.0％滑石粉；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure FDA0002939467540000042
配方四：4.9％活性药物，40.0％碳酸氢钙，12.1％微晶纤维素，12.0％甘露醇，25.0％低取代羟丙基纤维素，3.0％羟丙基纤维素，3.0％滑石粉；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure FDA0002939467540000043
配方五：4.9％活性药物，50.0％碳酸氢钙，10.1％微晶纤维素，9.0％甘露醇，20.0％低取代羟丙基纤维素，3.0％羟丙基纤维素，3.0％滑石粉；所述的活性药物为如式I所示的4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的甲磺酸盐，所述的百分比是指重量百分比，所述的重量百分比是指单一组分的重量占组合物总重量的百分比；
Figure FDA0002939467540000051
5.如权利要求1-4任一项所述的仑伐替尼药物组合物，其特征在于：所述的仑伐替尼药物组合物为固体制剂。
优选地，所述的固体制剂为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、缓释剂或滴丸。
6.如权利要求1-4任一项所述的仑伐替尼药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将活性药物、碳酸氢钙、稀释剂和崩解剂进行混合，得到预混物；
步骤2：将步骤1得到的预混物与粘合剂进行制粒和干燥，得到干颗粒；
步骤3：将步骤2得到的干颗粒进行干整粒，再与润滑剂进行混合，得到所述的药物组合物。
7.一种仑伐替尼药物制剂，其特征在于，所述制剂含有权利要求1-4任一项所述的仑伐替尼药物组合物。
优选地，所述制剂为固体制剂，例如胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、缓释剂或滴丸。
优选地，所述仑伐替尼药物制剂在15min时的溶出度不低于90％。
8.权利要求7所述仑伐替尼药物制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括所述药物组合物制剂化。
优选地，所述仑伐替尼药物制剂的制备方法包括权利要求6所述药物组合物的制备方法。
优选地，所述药物制剂的制备方法包括：将权利要求6所述药物组合物制备方法中的步骤3得到的药物组合物进行胶囊灌装，得到胶囊剂。
9.如权利要求1-4任一项所述的仑伐替尼药物组合物或权利要求6所述的制剂，在制备治疗和/或预防肿瘤相关疾病的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述肿瘤相关疾病为甲状腺癌、非小细胞性肺癌、黑色素瘤、喉咽癌、食道癌、胃癌、大肠癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤、肉瘤、骨肉瘤、血管瘤、恶性淋巴瘤、骨髓性白血病、神经瘤或神经胶质瘤。
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