CN106551935A

CN106551935A - 含有乐伐替尼的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN106551935A
Application number: CN201510618600.9A
Authority: CN
Inventors: 赵俊; 陈祥峰; 杜有国; 陈健
Original assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-09-24
Filing date: 2015-09-24
Publication date: 2017-04-05
Anticipated expiration: 2035-09-24
Also published as: CN106551935B

Abstract

本发明提供一种乐伐替尼的药物组合物，包括如下重量配比的组分：甲磺酸乐伐替尼1％～20％，无水磷酸氢钙20～60％，填充剂10～55％，崩解剂5％～35％，粘合剂0～10％，润滑剂0.5～5％。优选地，无水磷酸氢钙的粒径为200～600目或者D₉₀约为20～75μm。所述药物组合物具有良好的稳定性，溶出度在15min内达到90％以上，有效提高生物利用度，并且易于制备，适合工业化生产。

Description

含有乐伐替尼的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有乐伐替尼的药物组合物及其制备方法。

背景技术

Lenvatinib，中文名称：乐伐替尼、兰伐替尼，化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，结构如式I所示，

乐伐替尼是日本卫材公司开发的一种多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性；还可抑制纤维母细胞生长因子受体FGFR1、2、3、和4，血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)，KIT和RET。乐伐替尼于2015年2月获美国FAD批准，适用为有局部地复发或转移，进展性，放射性碘-难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。

现有技术中关于乐伐替尼的制剂报道为原研公司的两件专利，其中：

CN200580026468.7公开了一种乐伐替尼片剂，包含稳定剂，如氧化镁、氧化钙、碳酸钠、或碳酸氢钠等；以及凝胶化防止剂，如轻质二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、或硅铝酸镁等，解决原料溶解凝胶化而导致的溶出偏低问题，然而该组合物的稳定性存在一定问题。

CN201080030508.6公开了一种乐伐替尼胶囊剂，包含碳酸镁或碳酸钙，使用湿法制粒制备颗粒，控制水分2％以下，使用羟丙甲纤维素进行胶囊的制备，所得组合物的稳定性得到改善，但释放度检测发现所述胶囊剂在前15分钟释放缓慢。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种含有乐伐替尼的药物组合物，其具有良好的稳定性和均一性，溶出度在15min内可达到90％以上，有效提高生物利用度，并且易于制备，适合工业化生产。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种乐伐替尼的药物组合物，包括如下重量配比的组分：

所述填充剂选自但不限于微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、预胶化淀粉、硫酸钙等；优选为微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种。所述填充剂含量可以是药物组合物的5～35％范围的任意值，优选10～30％，例如10％、15％、20％、25％、30％等的任意值或区间。

所述崩解剂选自但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉、聚克立林钾等；优选为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。所述崩解剂含量可以是药物组合物的5～35％范围的任意值，优选10～30％，例如10％、15％、20％、25％、30％等。

所述粘合剂选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮类、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠等；优选为聚乙烯吡咯烷酮类(如聚维酮K30)、羟丙基纤维素、淀粉浆和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述粘合剂含量可以是药物组合物的0～10％范围的任意值，例如2％、4％、6％、8％等。或者，药物组合物中不含有粘合剂时，本领域技术人员可以根据需要，使用其他方法制粒，例如使用适量乙醇或乙醇溶液等进行制粒，都属于本领域的公知技术。

所述润滑剂选自但不限于滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、硬脂富马酸钠等；优选为滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁中的一种或多种。所述润滑剂含量可以是药物组合物的1～5％范围的任意值，例如2％、3％、4％等。

在一种示范性实施方式中，所述乐伐替尼的药物组合物，包括如下重量配比的组分：

此外，本发明的药物组合物中，所述无水磷酸氢钙可选地进行微粉化处理，优选地进行微粉化处理，无水磷酸氢钙的粒径为约200～600目，或者D₉₀约为20μm～75μm。例如，粒径200目(D₉₀≤75μm)、300目(D₉₀≤48μm)、400目(D₉₀≤38μm)、500目(D₉₀≤25μm)、600目(D₉₀≤23μm)，所述药物组合物不但具有较快的溶出行为，且具有更好的均一性。

本发明的药物组合物可制备成片剂、胶囊等各种剂型，优选胶囊。

在一种示范性实施方式中，提供一种利用上述药物组合物制备乐伐替尼制剂的方法：将甲磺酸乐伐替尼、无水磷酸氢钙、填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂溶液或润湿剂制粒，颗粒干燥至水分小于2％后，整粒，加入润滑剂混合均匀，灌制胶囊或压片。

在另一种示范性实施方式中，提供一种利用上述药物组合物制备乐伐替尼制剂的方法：将甲磺酸乐伐替尼与无水磷酸氢钙采用研磨混法制备成40～80目的颗粒，再与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，灌制胶囊或压片。

本发明人在乐伐替尼制剂的研究过程中意外发现，当药物组合物中加入无水磷酸氢钙时，不但可以维持原料药和组合物的稳定性，并且显著增加原料药的溶出度，15min内溶出可达到90％以上，明显优于现有的含有碳酸钙或碳酸镁的乐伐替尼制剂；更深入的研究发现，无水磷酸氢钙的粒径为200目～600目时，可明显改善药物组合物的均一性；此外，本发明的含有无水磷酸氢钙的药物组合物即使在长期放置后，依旧能够具有较好的溶出行为，明显优于现有制剂。

具体实施方式

本发明人在研究过程中通过大量试验、筛选和验证得到本发明的技术方案。以下实施例提供了部分试验作为说明示例，有助于了解本发明的特点和优点，但应理解的是，所提供的实施例仅是解释本发明的目的，不应视为对本发明保护范围的限制。实施例中使用的材料和试剂均为普通市售产品，主要材料包括：

无水磷酸氢钙(默克)，微晶纤维素(PH-101NF标准型)，D-甘露醇(甘露醇，默克)，预胶化淀粉(Pregelatinized Starch卡乐康)，交联羧甲基纤维素钠(VIVASOL德国JRS)，羧甲淀粉钠(DST，永日化学)，羟丙基纤维素(HPC，日本曹达)，低取代羟丙基纤维素(L-HPC，信越化学)，聚维酮K30(Povidone K30 BASF)

溶出度检测方法：根据中国药典2010版二部附录ⅩC第二法，采用大杯桨法在下述条件下进行试验。溶出液：0.1mol/L盐酸溶液900mL，桨转速50rpm，温度37℃。

含量均匀度检测方法：参照中国药典2010版二部附录ⅩE含量均匀度检查法进行检测。

实施例1无水磷酸氢钙对甲磺酸乐伐替尼胶囊溶出度的影响

本实施例考察和说明无水磷酸氢钙对甲磺酸乐伐替尼胶囊溶出度的影响。

按照下表1所示的处方制备甲磺酸乐伐替尼胶囊，并测定溶出度，结果如表2所示。

制备方法：将处方量的甲磺酸乐伐替尼、无水磷酸氢钙、填充剂、崩解剂投入流化床中混合均匀，使用95％乙醇进行制粒，干燥至水分小于2％后出料，对干燥后颗粒进行整粒，再加入润滑剂混合均匀后灌制胶囊。

表1处方1～6的组分及用量

表2处方1～6的溶出度测定结果

实验结果显示，处方中无水磷酸氢钙的含量低于处方总重量的30％时，原料药溶出度很低，难以满足制剂中对溶出度的要求；无水磷酸氢钙的含量占处方总重量的30％以上时，溶出度得到明显提高；无水磷酸氢钙的含量为处方总重量的30％～50％，此时15min内溶出度达到90％以上；无水磷酸氢钙的含量进一步增加至60％，溶出度无明显提高。综合考虑制剂生产的可行性，无水碳酸氢钙的含量优选为处方总重量的30％～50％。

实施例2无水磷酸氢钙粒径对胶囊溶出度和均匀度的影响

本实施例考察和说明无水磷酸氢钙粒径对胶囊溶出度和颗粒均匀度的影响。

按照下表3所示的处方制备甲磺酸乐伐替尼胶囊。其中处方7、10中无水磷酸氢钙的粒径约为80目(相当于D₉₀≤180μm)，处方8、9、11、12中无水磷酸氢钙的粒径约为200目(相当于D₉₀≤75μm)。

制备方法一(处方7、8、10、11)：将处方量的甲磺酸乐伐替尼、无水磷酸氢钙、填充剂、崩解剂投入流化床中混合均匀，用5％聚维酮K30乙醇溶液进行制粒，干燥至水分小于2％后出料，对干燥后颗粒进行整粒，再加入润滑剂混合均匀后灌制胶囊。

制备方法二(处方9、12)：将处方量的甲磺酸乐伐替尼与无水磷酸氢钙采用研磨混合方法制备成40-80目的颗粒，再与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后灌制胶囊。

表3处方7～12的组分及用量

本实施例检测处方溶出度发现，各处方15min内均能溶出90％以上，并无明显差异，但无水磷酸氢钙的粒径较大时，各时间点溶出量之间RSD很大，制剂的均一性较差；而无水磷酸氢钙粒径控制在约200目时，各时间点溶出量之间RSD均不超过5％；表明无水磷酸氢钙的粒径影响制剂产品的均一性。

本实施例进一步考察上述处方的含量均匀度，结果如表4所示。

表4含量均匀度考察结果

上表4的结果进一步证实，无水磷酸氢钙的粒径影响制剂产品的均一性。对于5mg和12.5mg的处方，80目左右的无水磷酸氢钙制备的处方含量均匀度(A+1.8S)均大于15，而200目左右无水磷酸氢钙制备的处方含量均匀度(A+1.8S)均小于15，表明较小粒径的无水磷酸氢钙有利于提高制剂产品的均一性。综合考虑生产可行性，无水磷酸氢钙粒径可以是约200目～600目。

实施例3甲磺酸乐伐替尼胶囊的制备

处方13：

制备方法：类似实施例1。无水磷酸氢钙经微粉化处理，粒径约为400目。

实施例4甲磺酸乐伐替尼胶囊的制备

处方14：

制备方法：类似实施例1。无水磷酸氢钙经微粉化处理，粒径约为200目。

对比例1甲磺酸乐伐替尼胶囊的制备

处方：

制备方法：类似实施例1。

对比例2甲磺酸乐伐替尼胶囊的制备

处方：

制备方法：类似实施例2方法一。

对比例3甲磺酸乐伐替尼胶囊的制备

处方：

制备方法：类似实施例1。

测试例1甲磺酸乐伐替尼胶囊的溶出度考察

本测试例考察上述甲磺酸乐伐替尼胶囊的溶出度。结果如表5所示。

表5溶出度测定结果

实验结果显示，对比例1的处方包含常规崩解剂，但溶出非常缓慢，最终溶出度仍较低，难以满足制剂要求；对比例2和3中含有碳酸盐类可以促进溶出，虽然45min内可达到90％以上，但开始的15min内的溶出很低；本发明的处方中加入无水磷酸氢钙，显著促进原料药的溶出，15min内溶出可达到90％以上，远高于对比例。

测试例2甲磺酸乐伐替尼胶囊的含量均匀度考察

本测试例考察上述甲磺酸乐伐替尼胶囊的含量均匀度。结果如表6所示。

表6含量均匀度测定结果

实验结果显示，本发明的乐伐替尼药物组合物具有较好的均一性。

测试例3甲磺酸乐伐替尼胶囊的稳定性考察

本测试例考察上述甲磺酸乐伐替尼胶囊的稳定性(25℃，RH60％)。结果如表7所示。

表7稳定性测定结果

实验结果显示，本发明的乐伐替尼药物组合物稳定性高，且优于对比例，表明无水磷酸氢钙不但可以提高药物的溶出，并且有利于改善制剂的稳定性。

本发明的乐伐替尼药物组合物溶出快，含量均匀度能够较好的控制，且能长期保持良好的稳定性和溶出速度，制备方便，适合于放大生产，工艺具有较高的效率和很好的可控性。上述实施例仅是示例说明，任何本领域技术人员均可在不违背本发明的精神及范畴的前提下，对上述实施例进行修饰与改变，例如对填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等辅料进行常规替换、增加或删除，均属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种乐伐替尼的药物组合物，所述药物组合物包括如下重量配比的组分：

2.如权利要求1所述的药物组合物，包括如下重量配比的组分：

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、预胶化淀粉和硫酸钙；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉和聚克立林钾；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮类、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆和羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇和硬脂富马酸钠。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮类、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁中的一种或多种。

5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述无水磷酸氢钙的粒径范围为200～600目。

6.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药物组合物制备成片剂或胶囊。

7.如权利要求1或2所述的药物组合物，包括如下重量配比的组分：

8.一种制备权利要求1或2所述的药物组合物的方法，其中将甲磺酸乐伐替尼、无水磷酸氢钙、填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂制粒，颗粒干燥至水分小于2％后，整粒，加入润滑剂混合均匀，灌制胶囊或压片。

9.一种制备权利要求1或2所述的药物组合物的方法，其中将甲磺酸乐伐替尼与无水磷酸氢钙采用研磨混合法制备成40～80目的颗粒，再与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，灌制胶囊或压片。