CN117257746A - 一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其特征在于：按重量份数计，包括片芯，所述片芯包括，替沃扎尼盐酸盐100份，阻滞剂30～60份，崩解剂和/或渗透压促进剂40～80份，助溶剂40～90份，致孔剂8～15份。本发明通过将替沃扎尼盐酸盐制备成渗透泵控释片，该替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片能实现零级释放，24h累积释放度>96％，从而提高替沃扎尼在体内的生物利用度，减少替沃扎尼口服固体制剂的服用次数或服用剂量。
Description
技术领域
本发明涉及药物缓控释剂技术领域，尤其涉及一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片及其制备方法和应用。
背景技术
替沃扎尼一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效。替沃扎尼的化学名为N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N'-(5-甲基-3-异恶唑基)脲，其作用的主要靶点为血管内皮生长因子VEGFR1、2、3，通过抑制这三种血管内皮生长因子受体，从而发挥治疗肾脏细胞肿瘤患者的作用。被EMA认定为治疗肾细胞癌的罕见病药物，据预测，该药上市后必将成为重磅炸弹药物。AVEO Oncology2021年3月宣布，美国食品和药物管理局(FDA)已批准靶向抗癌药Fotivda(商品名)，该药是一种口服、下一代血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于治疗接受过2种或2种以上系统治疗方案的复发性或难治性晚期肾细胞癌(RCC)成人患者。AEVO公司将Fotivda推向市场，Fotivda的推荐剂量为1.34mg，每天口服一次，可与或不与食物同服，每28天一个周期中，服药21天、停药7天，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。替沃扎尼与索拉非尼相比具有的优势：替沃扎尼是VEGFR-1/2/3的一种强有力的、高度选择性的抑制剂，旨在优化阻断潜力，同时尽量减少非靶点效应；并且与索拉非尼相比，它的半衰期要长得多，允许每天服用一次。中国专利CN106822041A公开了一种一种抗癌新药Tivozanib口服缓释微丸及其制备方法，该口服缓释微丸由以下重量份数的各原料组成：Tivozanib药物2～60份，稀释剂10～90份，粘合剂1～25份，缓释材料1～45份，致孔剂0.5～10份，增塑剂0.5～10份，抗粘剂0.5～30份。
该缓释微丸通过口服达到抗癌目的，然而尽管药物制剂每天服用一次，但是药物的毒性仍然较大，同时其释放速率相对不稳定，受到胃肠道环境的影响较大，因此，开发替沃扎尼缓控释制剂，有利于提高药物的生物利用度，将具有深远的社会意义和潜在的市场价值。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片及其制备方法和应用，以解决现有口服缓释微丸药物毒性大、释放速率不稳定的问题。
本发明的技术方案是这样实现的：
第一方面，本发明提供了一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，包括片芯，按重量份数计，
所述片芯包括，
替沃扎尼盐酸盐100份，
阻滞剂30～60份，
崩解剂和/或渗透压促进剂40～80份，
助溶剂40～90份，
致孔剂8～15份。
替沃扎尼盐酸盐是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其能够选择性地抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)的活性，阻断肿瘤血管生成和生长过程；能够抑制肿瘤细胞的增殖，减少肿瘤的体积；同时还具有长时间的半衰期，可以提供持续的抗肿瘤效果。以替沃扎尼盐酸盐作为活性成分，将其制备成渗透泵控释片可通过渗透泵控释技术控制药物的释放速率，进而可实现持续、稳定的药物释放，使药物在体内维持一定的浓度。相比于现有的口服制剂，将替沃扎尼盐酸盐制备成渗透泵控释片可减少药物的频繁给药，减少药物的峰值浓度和波动，同时还能提供长效治疗，减少药物的总剂量，进而降低药物的副作用和毒性。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述片芯还包括稀释剂、黏合剂和润滑剂中的一种或多种，按重量份数计，所述稀释剂为20～65份，黏合剂为15～30份，润滑剂为3～8份。稀释剂可调整药物的含量，促使每片控释片中的药物剂量符合标准；黏合剂用于粘合片芯中的各个组分，增加控释片的稳定性和机械强度；润滑剂用于减少片剂在制备过程中的粘附和粘结，提高其流动性。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述稀释剂包括可压性淀粉、乳糖、环糊精、淀粉中的一种或多种，所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油中的一种或多种，所述黏合剂包括羟丙甲纤维素、环糊精、乳糖中的一种或多种。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述阻滞剂包括聚环氧乙烷、海藻酸钠、卡波姆、混合脂肪酸甘油酯的一种或多种；所述助溶剂包括聚乙二醇系列、泊洛沙姆系列中的一种或多种；所述致孔剂包括聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、聚乙二醇200、木糖醇、山梨醇中的一种或多种。
本发明中，阻滞剂用于控制药物的释放速率，延长药物的释放时间，从而实现渗透泵控释的效果；助溶剂用于提高药物的溶解度，促使药物能够更好的溶解在片剂中，从而实现均匀的药物分布和释放；致孔剂用于形成孔隙结构，增加控释片的孔隙度，从而促进药物的释放。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述崩解剂包括羧甲基纤维素钠、交联羧甲淀粉钠、聚维酮系列、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，和/或，所述渗透压促进剂包括碳酸钠、硫酸钠、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或多种。崩解剂用于控制控释片的崩解速率，促使药物能够逐渐释放出来；渗透压促进剂用于增加控释片内部的渗透压，促进药物的渗透和释放。
在以上技术方案的基础上，优选的，还包括包衣，所述包衣与所述片芯的质量比为1.4～2.3:30。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述包衣包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1000，所述醋酸纤维素的质量浓度为4％～8％，聚乙二醇1000质量浓度为0.5％～1.2％。
本发明中，包衣一方面可以保护片芯中的药物免受外界环境的影响，如湿气、光线和温度变化等，从而提高药物的稳定性和保存期限；还可以通过控制药物的释放速率，实现渗透泵控释的效果。另一方面，包衣可以改善药物的口服可行性，减少药物的刺激性和不良反应；同时还可以减少药物与其他成分的相互作用，降低药物的降解和失活。以丙酮溶解醋酸纤维素和聚乙二醇1000形成包衣液，其中丙酮作为溶剂，用于将其他成分溶解并形成包衣涂层；醋酸纤维素作为包衣材料具有良好的膜形成性和稳定性；聚乙二醇1000作为包衣材料，可增加涂层的柔软性和稳定性。
在以上技术方案的基础上，优选的，还包括释药孔，所述释药孔直径为226～520μm。通过限制释药孔的直径，较小的释药孔直径会限制药物的渗透速率，从而降低药物的释放速度，有助于延长药物的释放时间，使药物能够持续地释放到体内，维持稳定的血药浓度；同时较小的释药孔直径可以实现更为均匀和稳定的药物释放，减少药物的突发释放和波动，提高药物的控制性和预测性。
第二方面，本发明提供了如上所述的一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片的制备方法，包括以下步骤：
S1、将替沃扎尼盐酸盐与稀释剂、阻滞剂、崩解剂和/或渗透压促进剂、助溶剂、致孔剂按比例混合，过筛，混合均匀，加入黏合剂制软材，过筛制粒，干燥7～9h，加入润滑剂压制成片芯；
S2、按包衣的组成和比例配制包衣液，采用包衣液对片芯进行包衣处理，包衣液流速为0.4～0.56ml/min,包衣温度35～40℃，包衣增重5％～11％，然后用激光在包衣片上制备释药孔，得到替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片。
第三方面，本发明提供了如上所述的一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片用于制备治疗肾癌、肝癌胰腺癌的药物的应用。
本发明的一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片及其制备方法和应用相对于现有技术具有以下有益效果：
本发明通过将替沃扎尼盐酸盐制备成渗透泵控释片，该替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片能实现零级释放，24h累积释放度>96％，从而提高替沃扎尼在体内的生物利用度，减少替沃扎尼口服固体制剂的服用次数或服用剂量；将其制备成渗透泵控释片可通过渗透泵控释技术控制药物的释放速率，进而可实现持续、稳定的药物释放，使药物在体内维持一定的浓度；相比于现有的口服制剂，将替沃扎尼盐酸盐制备成渗透泵控释片可减少药物的频繁给药，减少药物的峰值浓度和波动，同时还能提供长效治疗，减少药物的总剂量，进而降低药物的副作用和毒性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明的实施例1的释药曲线图；
图2为本发明的实施例2的释药曲线图；
图3为本发明的实施例3的释药曲线图；
图4为本发明的实施例4的释药曲线图；
图5为本发明的实施例5的释药曲线图；
图6为本发明的实施例6的释药曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
为使得本领域技术人员能够更加清楚的了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或者按照试剂公司所推荐的条件：下述实施例中所用的试剂、耗材等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
实施例1
本实施例提供了一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其组成包括：
以及包衣，包衣包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1000，其中醋酸纤维素的质量浓度为5％，聚乙二醇1000质量浓度为0.8％。
将替沃扎尼盐酸盐、聚环氧乙烷(分子量为5万)、聚维酮、泊洛沙姆、聚乙二醇400和淀粉混合，过30目筛，混合均匀，用乳糖为粘合剂制软材，30目筛制粒，在50℃烘箱干燥7-9h，过30目筛，得干颗粒，所得的干颗粒加滑石粉压制成片芯。包衣：用丙酮溶解醋酸纤维素和聚乙二醇1000，其中醋酸纤维素质量浓度为5％，聚乙二醇1000质量浓度为0.8％，配制得到包衣液，包衣锅对片芯包衣，包衣液流速为0.5ml/min,包衣温度37℃，包衣增重8％，然后用激光在包衣片上打一释药孔，释药孔直径350μm，即得替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片。
实施例2
本实施例提供了一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其组成包括：
以及包衣，包衣包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1000，其中醋酸纤维素的质量浓度为8％，聚乙二醇1000质量浓度为1.2％。
将替沃扎尼盐酸盐、聚环氧乙烷(分子量为5万)、聚维酮、泊洛沙姆、聚乙二醇400和淀粉混合，过30目筛，混合均匀，用乳糖为粘合剂制软材，30目筛制粒，在50℃烘箱干燥7-9h，过30目筛，得干颗粒，所得的干颗粒加滑石粉压制成片芯。包衣：用丙酮溶解醋酸纤维素和聚乙二醇1000，其中醋酸纤维素质量浓度为8％，聚乙二醇1000质量浓度为1.2％，配制得到包衣液，包衣锅对片芯包衣，包衣液流速为0.4ml/min,包衣温度35℃，包衣增重5％，然后用激光在包衣片上打一释药孔，释药孔直径226μm，即得替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片。
实施例3
本实施例提供了一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其组成包括：
以及包衣，包衣包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1000，其中醋酸纤维素的质量浓度为5％，聚乙二醇1000质量浓度为0.8％。
将替沃扎尼盐酸盐、聚环氧乙烷(分子量为5万)、聚维酮、泊洛沙姆、聚乙二醇400和淀粉混合，过30目筛，混合均匀，用乳糖为粘合剂制软材，30目筛制粒，在50℃烘箱干燥7-9h，过30目筛，得干颗粒，所得的干颗粒加滑石粉压制成片芯。包衣：用丙酮溶解醋酸纤维素和聚乙二醇1000，其中醋酸纤维素质量浓度为5％，聚乙二醇1000质量浓度为0.8％，配制得到包衣液，包衣锅对片芯包衣，包衣液流速为0.56ml/min,包衣温度40℃，包衣增重11％，然后用激光在包衣片上打一释药孔，释药孔直径520μm，即得替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片。
实施例4
本实施例提供了一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其组成包括：
以及包衣，包衣包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1000，其中醋酸纤维素的质量浓度为5％，聚乙二醇1000质量浓度为0.8％。
将替沃扎尼盐酸盐、聚环氧乙烷(分子量为5万)、聚维酮、泊洛沙姆、聚乙二醇400和淀粉混合，过30目筛，混合均匀，用乳糖为粘合剂制软材，30目筛制粒，在50℃烘箱干燥7-9h，过30目筛，得干颗粒，所得的干颗粒加滑石粉压制成片芯。包衣：用丙酮溶解醋酸纤维素和聚乙二醇1000，其中醋酸纤维素质量浓度为5％，聚乙二醇1000质量浓度为0.8％，配制得到包衣液，包衣锅对片芯包衣，包衣液流速为0.5ml/min,包衣温度37℃，包衣增重11％，然后用激光在包衣片上打一释药孔，释药孔直径226μm，即得替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片。
实施例5
本实施例提供了一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其组成和制备步骤同实施例1，区别在于：释药孔直径520μm。
实施例6
本实施例提供了一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其组成和制备步骤同实施例1，区别在于：释药孔直径226μm。
释放度检测
实施例1～6均按中国药典溶出度与释放度测定法中第一法(转篮法)测定，以水为介质，分别于0h、1h、2h、3h、5h、7h、9h、12h、16h、18h、24h取样，过滤，作为供试品溶液。另精密称取替沃扎尼对照品，溶解，作为对照品溶液，高效液相测定，计算累积释放度。
高效液相色谱条件：色谱柱：WelchUltimate XB-C18(5μm,250*4.6mm)；仪器型号：福立FL2200；波长：254nm；流动相：甲醇：水(80：20)；进样量：20μl；流速：1ml/min。
图1示出了实施例1制备得到的替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片的释药曲线，其释药曲线符合零级释放，24h累计释放度为98.1％；图2示出了实施例2制备得到的替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片的释药曲线，其释药曲线符合零级释放，24h累计释放度为96.4％；图3示出了实施例3制备得到的替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片的释药曲线，其释药曲线符合零级释放，24h累计释放度为97.1％；图4示出了实施例4制备得到的替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片的释药曲线，其释药曲线符合零级释放，24h累计释放度为98.6％；图5示出了实施例5制备得到的替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片的释药曲线，其释药曲线符合零级释放，24h累计释放度为98.7％；图6示出了实施例6制备得到的替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片的释药曲线，其释药曲线符合零级释放，24h累计释放度为96.9％。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其特征在于：按重量份数计，包括片芯，
所述片芯包括，
替沃扎尼盐酸盐100份，
阻滞剂30～60份，
崩解剂和/或渗透压促进剂40～80份，
助溶剂40～90份，
致孔剂8～15份。
2.如权利要求1所述的一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其特征在于：所述片芯还包括稀释剂、黏合剂和润滑剂中的一种或多种，按重量份数计，所述稀释剂为20～65份，黏合剂为15～30份，润滑剂为3～8份。
3.如权利要求2所述的一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其特征在于：所述稀释剂包括可压性淀粉、乳糖、环糊精、淀粉中的一种或多种，所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油中的一种或多种，所述黏合剂包括羟丙甲纤维素、环糊精、乳糖中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其特征在于：所述阻滞剂包括聚环氧乙烷、海藻酸钠、卡波姆、混合脂肪酸甘油酯的一种或多种；所述助溶剂包括聚乙二醇系列、泊洛沙姆系列中的一种或多种；所述致孔剂包括聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、聚乙二醇200、木糖醇、山梨醇中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其特征在于：所述崩解剂包括羧甲基纤维素钠、交联羧甲淀粉钠、聚维酮系列、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，和/或，所述渗透压促进剂包括碳酸钠、硫酸钠、甘露醇、乳糖、蔗糖中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其特征在于：还包括包衣，所述包衣与所述片芯的质量比为1.4～2.3:30。
7.如权利要求1所述的一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其特征在于：所述包衣包括丙酮、醋酸纤维素和聚乙二醇1000，所述醋酸纤维素的质量浓度为4％～8％，聚乙二醇1000质量浓度为0.5％～1.2％。
8.如权利要求1所述的一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片，其特征在于：还包括释药孔，所述释药孔直径为226～520μm。
9.如权利要求1～8任一项所述的一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、将替沃扎尼盐酸盐与稀释剂、阻滞剂、崩解剂和/或渗透压促进剂、助溶剂、致孔剂按比例混合，过筛，混合均匀，加入黏合剂制软材，过筛制粒，干燥7～9h，加入润滑剂压制成片芯；
S2、按包衣的组成和比例配制包衣液，采用包衣液对片芯进行包衣处理，包衣液流速为0.4～0.56ml/min,包衣温度35～40℃，包衣增重5％～11％，然后用激光在包衣片上制备释药孔，得到替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片。
10.如权利要求1～8任一项所述的一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片用于制备治疗肾癌、肝癌胰腺癌的药物的应用。
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| CN202311237924.9A CN117257746A (zh) | 2023-09-25 | 2023-09-25 | 一种替沃扎尼盐酸盐渗透泵控释片及其制备方法和应用 |
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